KR20160011205A

KR20160011205A - 히드로코티손을 포함하는 조성물

Info

Publication number: KR20160011205A
Application number: KR1020157035705A
Authority: KR
Inventors: 히엡 화탄; 리차드 로스; 마틴 휘터커; 노베르트 포엘링거; 아네트 그레이브
Original assignee: 다이어널 리미티드
Priority date: 2013-05-17
Filing date: 2014-05-12
Publication date: 2016-01-29
Also published as: GB201516973D0; HUE050917T2; GB2527233B; US9649280B2; BR112015028025A8; RU2015150303A3; KR102219919B1; PT2978414T; RU2015150303A; ZA201507210B; NZ712756A; CN105120848B; GB201308933D0; US20160081942A1; CN105120848A; CY1123284T1; JP6371379B2; LT2978414T; AU2014267041B2; WO2014184525A1

Abstract

본 개시는 소아 또는 중년의 개체에서 부신기능부전증(adrenal insufficiency)의 치료에 유용한 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

히드로코티손을 포함하는 조성물{COMPOSITION COMPRISING HYDROCORTISONE}

본 발명은 히드로코티손을 포함하는 약학적 조성물 및 이의 소아 또는 중년의 개체에서 부신기능부전증의 치료 용도에 관한 것이다.

부신부전(adrenal failure)은 성인 인구의 약 1/10,000 및 유아의 1/16,000에서 발생한다. 이는 일차 부신부전(예를 들어, 부신에 대한 자가면역 손상에 따라 발생하는 애디슨 병) 또는 결핵; 또는 뇌하수체 종양 또는 수술에 의해 야기될 수 있는 뇌하수체부전으로 인해 발생하는 이차 부신부전 때문이다. 일차 부신부전에서, 뇌하수체에서 유래한 ACTH 수준이 높을 것이고 이차 부신부전에서 ACTH 수준은 부적절하게 낮다. 삼차 부신부전은 부신부전의 또 다른 흔한 원인으로서, 화학 요법, 류마티스성 관절염 및 천식에 사용되는 것과 같은 스테로이드 치료법에 의해서 정상의 뇌하수체-부신 축(pituitary-adrenal axis)의 저해를 유도한다. 부신부전에 따른 추가적 병태는 알도스테론의 증가된 분비로부터 기인한 글루코코르티코이드-치료가능의 알도스테론증(glucocorticoid-remediable aldosteronism, GRA)이다. 따라서, 부신부전은 상대적으로 흔한 병태이고 많은 환자는 장기적 스테로이드 대체 치료를 받아야 한다.

어린이, 성인 및 중년의 치료를 위한 투여 요법이 많은 변수 예컨대 발달 단계 및 생리학적 상태에 의존하여 다양할 것임이 분명하다.

예를 들어, 부신기능부전증을 앓고 있는 어린이의 치료는 여러 이유로 문제가 있고 부신부전을 앓고 있는 성인 개체를 치료하는데 사용되는 치료 요법은 비-성인[예를 들어, 신생아(neonates), 유아(infants), 어린이(small child) 및 사춘기 이전 청소년(pre-pubescent child)]에 적용하는 경우 동등하지 않다. 소아(paediatric) 부신기능부전증의 치료는 특정 문제를 가지며 유아 투약의 약리 역학 및 약동학 문제를 다루는 약학적 제제를 필요로 한다. 간 마이크로솜 효소(hepatic microsomal enzyme) 과정은 하나, 둘 또는 그 이상의 약물 용량의 대체 투여량 및 투여 요법이 요구되는 영아의 경우 완전히 발달되지 않았다. 간에서 제거되는 약물에 있어서, 어린이에서부터 성인에 이르기까지 약물 제거율에서 점진적인 증가가 있으며, 용량 및 투여 요법에 대한 세심한 관찰이 필요하다.

통용되는 히드로코티손의 제제(preparation)는 특히 소아 집단에서 코티솔 결핍을 적절히 대체할 수 없는데, 왜냐하면 사용되는 제제가 융통성 있는 (낮은) 용량 히드로코티손으로 생리학적 수준의 코티솔을 재생산하도록 허용하지 않기 대문이다. 예를 들어, 보통 신생아에서, 부신기능부전증 진단 후, 영국에서 처방된 일반적인 용량의 히드로코티손은 3개의 동일 용량으로 나뉘어서 7.5mg/일(즉 3 x 2.5mg/일)이다. 그러나, 영국 및 유럽 대부분에서 통상적으로 얻을 수 있는 가장 작은 히드로코티손 정제(tablet)는 10mg 히드로코티손이다(5mg 히드로코티손 - 미국 내의 Cortef^®). 이러한 정제는 종종 이등분 및/또는 사등분 또는 분쇄되며 필요한 용량을 제공하기 위해서 재포장된다. 10mg 히드로코티손 정제를 얻을 수 있는 경우, 정제를 사등분 이상으로 정확하게 나누는 것이 힘들기 때문에 2.5mg 용량이 보통 얻을 수 있는 가장 작은 용량이다. 5mg 히드로코티손 정제를 얻을 수 있는 경우, 1.25mg 용량이 보통 얻을 수 있는 가장 작은 용량이다.

영국에서, 소아 임상의 및 환자는 일일 용량 7.5mg은 신생아(0-28 일), 유아(1-24 개월) 및 어린이(2-6 살)에게 너무 많은 것이며 질병이 적절하게 조절되는 것이 아니라 과잉 치료되는 것으로 믿는다. 예를 들어 글루코코르티코이드 예컨대 히드로코티손을 이용한 과잉 치료는 발달 동안 매우 저조한 성장, 나쁜 체중-조절 및 대사적 문제로 어린이가 고통받는 것을 의미한다. 유아기에서 이러한 글루코코르티코이드의 과잉 치료의 한가지 결과는 어린이가 그들의 완전한 유전적인 잠재적 키에 도달하지 못하고, 사춘기(및 성인이 되며)에 낮은 골밀도로 고통받으며 비만의 위험에 있고 성인 생활에서 증가된 심혈관 위험 요소와 함께 좋지 않은 대사성 프로파일을 갖는다는 것이다.

약물의 용해도가 좋지 않으면 용량의 균질성을 유도할 수 있는 현탁액(suspension) 전달 방법의 사용이 필요하기 때문에, 유아에게 분쇄된 히드로코티손 정제가 복용량 불일치를 야기할 수 있다. 개별 사례는, 분쇄된 정제의 경구 투여 후에 좋지 않은 안드로겐 조절과 관련된 과량의 코티솔 수준 또는 낮은 코티솔 수준을 갖는 선천성부신과다형성의 적절하지 못한 조절을 보여준다. 또한, 유아 및 어린이는 히드로코티손의 맛을 좋아하지 않아 투여가 어렵고 복약 준수가 신뢰성이 없게 된다. 이들 정제의 안정성에 대한 생체 이용률/약리 역학을 조사하는 연구는, 분할이, 차선의 치료임을 보여주었는데, 특히 가장 영향을 받기 쉬운 환자들, 신생아 및 유아에서 그 같은 치료의 효율 및 윤리에 의문이 들게 한다.

정상 및 건강하게 성장하는 어린이에 필요한 수준으로 히드로코티손을 전달함에 있어서 일반적인 문제는: (a) 통용되어 얻을 수 있는 정제 제제는 히드로코티손에 대하여 정확하고, 낮은 용량 적정(dose titration)을 할 수 없게 하고, (b) 이러한 정제 제제는, 현탁액 전달을 촉진하기 위해 분쇄될 때, 복용량 균질성이 좋지 않고, 유동기한이 극히 제한되어(4℃에서 1개월 이하) 냉장 저장을 필요로 하고 최종 사용을 복잡하게 한다는 것이다. 더욱이, 약물 치료를 받는 개체가 섭취하자마자 활성 성분을 맛볼 수 있게 되면 미리 규정된 복약 요법에 따르기를 거부할 수 있다. 이는 특히 정제 또는 캡슐을 삼키는데 문제가 있을 수 있는 소아 및 중년에 있어서 더욱 그러하다. 이는 또한, 하루 동안 여러 약물을 투여할 경우에도 문제이다.

부신기능부전증이 있는 모든 환자가 제한된 용량 적정 능력으로 인해서 과량의 글루코코르티코이드를 섭취하는 것으로 점점 증가하여 인식되고 있다. 이 같은 과량의 글루코코르티코이드는 부신기능부전증이 있는 환자에서 사망률 증가와 관련된다. 성인에서, 최적의 치료는 가중치를 둔 적어도 하루 3회 용량을 필요로 한다. 총 일일 용량은 10mg 내지 30mg 범위에서 다양하게 변하고, 아침에 많은 용량이 요구되기 때문에, 현재 용량 제제는 적절한 적정이 가능하지 않고 하루중의 다른 시간대에서 환자가 과량으로 섭취 또는 너무 적게 섭취할 수 있다.

PCT 명세서 [WO2013/072707]에서, 우리는 실질적으로 속방출되고, 미감이 있으며, 소아 환자에서 부신기능부전증의 치료에 유용한 히드로코티손 제제를 개시한다. 본 발명의 개시는 WO2013/072707에 개시되지 않고 향상된 특성을 갖는 추가적인 제제에 관한 것이다. 우리는 또한 소아 또는 중년 개체에서 향상된 질병 조절, 향상된 수용(compliance) 및 감소된 부작용 프로파일을 나타내는 투여 방법을 개시한다.

본 발명의 태양에 따라, 유효량의 히드로코티손 및 결합제를 포함하는 마이크로 입자 담체 및 상기 마이크로 입자 담체와 접촉하는 밀봉 폴리머 층(sealing polymer layer):을 포함하며 여기서 밀봉 폴리머 층은 마이크로 입자 담체와 맛 차단 폴리머 층(taste masking polymer layer)을 분리하는 것인 경구 투여용 약학적 조성물을 제공한다.

소아 개체는 신생아(0-28 일), 유아(1-24 개월), 어린이(2-6 살) 및 사춘기 전의 어린이[7-14 살]을 포함한다. 중년(elderly) 개체는 약 60세 이상을 포함한다.

본 발명의 바람직한 구현예에서 유효량의 히드로코티손은 단위 용량 당 약 0.25mg w/w 내지 30mg w/w 히드로코티손이다.

바람직하게 상기 유효량은 단위 용량 당 약 0.25mg w/w, 0.5mg w/w, 1.0mg w/w, 2.0mg w/w, 5.0mg w/w, 10mg w/w, 20mg w/w 또는 30mg w/w 이다.

본 발명의 바람직한 구현예에서 상기 담체는 마이크로 결정 셀룰로오스 입자를 포함하고 여기서 상기 입자의 직경은 350-500 μm 이다.

바람직하게, 상기 입자의 직경은 350 μm, 375μm, 400μm, 425μm, 450μm, 475μm 또는 500μm:로 구성된 군으로부터 선택된다.

바람직하게 결합제는 조성물의 0.60-0.70% w/w, 바람직하게는 약 0.67% w/w 이다.

본 발명의 바람직한 구현예에서 결합제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스이다.

바람직하게, 밀봉 층은 히드록시프로필메틸렐룰로오스를 포함한다.

본 발명의 바람직한 구현예에서 밀봉 층은 조성물의 15-25% w/w이다.

바람직하게, 상기 밀봉 층은: 조성물의 15% w/w, 16% w/w, 17% w/w, 18% w/w, 19% w/w, 20% w/w, 21% w/w, 22% w/w, 23% w/w, 24%w/w 또는 25% w/w이다.

바람직하게, 밀봉 층은 조성물의 약 20% w/w 이다.

본 발명의 바람직한 구현예에서 상기 밀봉 층은 약 18% w/w 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 약 2% 마그네슘 스테아레이트를 포함하거나 필수적으로 구성된다.

약물의 맛 차단 또는 풍미 향상은 당업계에 알려져 있고 전형적으로 활성 성분의 맛을 차단하는 분자/폴리머를 사용하거나 향료 첨가 음식 또는 음료에 약물을 첨가함으로써 맛을 숨기는 것을 포함한다. 맛 차단 분자의 예는 소아 집단에서의 사용과 호환되고 일반적으로 잘 알려진 Handbook of Excipients [2010]으로부터 선택될 수 있다. 대안으로 또는 추가로 활성 성분의 맛 차단은 향료 첨가 음료 또는 음식의 사용, 예를 들어, 제제와 설탕 맛이 나는 음료, 예컨대 과일 주스, 향료 첨가 물 또는 코디얼(cordial), 반-고체 음식 예컨대 소스, 예컨대 사과 소스, 야채 추출물 예컨대 Marmite^®, 유제품 예컨대 요거트, 크렘 프레쉬(creme fraiche), 크림의 조합을 포함한다. 신생아, 유아 및 어린이에 투여될 때, 조성물은 캡슐을 열고 조성물을 현탁액같은 수성 또는 반-수성 비히클에 직접 첨가함으로써 투여된다. 조성물 및 비히클 조합은 용량표시가 된 스푼(일회용/재-사용 가능)에 의해서, 미리 채워진 스푼을 통해서, 주사기를 통해서, 점적기를 통해서, 빨대를 통해서, 또는 용량-특정 방법을 통해서 투여될 수 있다.

본 발명의 바람직한 구현예에서 맛 차단 폴리머 층은 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 에틸셀룰로오스의 조합이다.

본 발명의 바람직한 구현예에서 맛 차단 폴리머 층은 조성물의 0.5%-1.5% w/w로 제공된다. 바람직하게, 맛 차단 폴리머 층은 조성물의 약 1% w/w로 제공된다.

본 발명의 바람직한 구현예에서 히드록시프로필메틸셀룰로오스가 조성물의 약 0.2% w/w로 제공되고 에틸셀룰로오스가 조성물의 약 0.8% w/w로 제공된다.

본 발명의 대안적으로 바람직한 구현예에서 맛 차단 층 내 에틸셀룰로오스 대 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 비율은 4:1이다.

본 발명의 바람직한 구현예에서 상기 조성물은:

i) 80-81% w/w 이상의 마이크로 입자로 필수적으로 구성되고, 상기 마이크로 입자는 직경이 350-500μm인 담체;

ⅱ) 담체와 접촉하고, 0.64-0.66% w/w 이상의 히드로코티손 및 0.64-0.66% w/w 이상의 히드록시프로필메틸셀룰로오스로 필수적으로 구성되는 약물 층;

ⅲ) 상기 약물 층과 접촉하고, 14-16% w/w 이상의 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 1.0-2.0% w/w 이상의 마그네슘 스테아레이트로 필수적으로 구성되는 밀봉 층; 및

ⅳ) 상기 밀봉 층과 접촉하고, 0.14-0.16% w/w 이상의 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 0.58-0.62% w/w 이상의 에틸셀룰로오스 및 0.20-0.25% w/w 이상의 마그네슘 스테아레이트로 필수적으로 구성되는 맛 차단 층을 포함한다.

바람직하게, 상기 조성물은:

i) 81% w/w 마이크로 입자로 구성되는 담체;

ⅱ) 담체와 접촉하고, 0.66% w/w 히드로코티손 및 0.66% w/w 히드록시프로필메틸셀룰로오스로 구성되는 약물 층;

ⅲ) 상기 약물 층과 접촉하고, 15% w/w 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 1.5% 마그네슘 스테아레이트로 구성되는 밀봉 층; 및

ⅳ) 상기 밀봉 층과 접촉하고, 0.15% w/w 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 0.61% w/w 이상의 에틸셀룰로오스 및 0.23% w/w 이상의 마그네슘 스테아레이트로 구성되는 맛 차단 층을 포함한다.

본 발명의 바람직한 구현예에서 조성물은 실질적으로 히드로코티손을 즉시 방출하도록 조절된다.

바람직하게, 히드로코티손은 구강 내 수성 조건 하에서 약 5분 전에 실질적으로 방출되지 않는다.

본 발명의 바람직한 구현예에서 히드로코티손은 삼킨 후에 방출된다.

본 발명의 추가적인 태양에 따라 본 발명에 따른 부신부전의 치료용 조성물이 제공된다.

바람직하게 부신기능부전증(adrenal insufficiency)은 일차 또는 이차 또는 삼차 부신부전(adrenal failure), 선천성부신과다형성(congenital adrenal hyperplasia), 후발성 선천성부신과다형성, 다낭성난소부전, 글루코코르티코이드-치료 알도스테론증(GRA):으로 구성된 군으로부터 선택된 병태에 의해 야기된다.

본 발명의 바람직한 구현예에서 부신기능부전증은 선천성부신과다형성에 의해 야기된다.

경구 투여에 적합한 조성물은 각각 미리 결정된 양의 활성 성분을 포함하는 개별 단위, 예컨대 캡슐, 정제, 작은 정제, 로젠지로 존재할 수 있다.

본 발명의 바람직한 구현예에서 상기 조성물은 정제 또는 캡슐; 바람직하게는 캡슐이다.

다른 조성물은 수성 액체 또는 비-수성 액체 내 현탁액을 포함한다. 경구 투여용 액체 투여 형태는 약학적으로 허용가능한 유제(emulsions), 용액, 현탁액(suspensions), 시럽 및 엘릭시르제(elixirs)를 포함한다. 활성 화합물뿐만 아니라, 액체 투여 형태는 당업계에서 흔하게 사용되는 불활성 희석제 예컨대 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알코올(tetrahydrofurfuryl alcohol), 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 불활성 희석제뿐만 아니라, 경구 조성물은 또한 보조제(adjuvant) 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제 및 방향제를 포함할 수 있다. 활성 화합물뿐만 아니라, 현탁액은 현탁제 예컨대 에톡시화 이소스테아릴 알코올(ethoxylated isostearyl alcohols), 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 마이크로결정 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록사이드, 벤토나이트, 아가-아가, 및 트래거캔스(tragacanth) 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.

히드로코티손이 투여될 때 제제(preparation)는 약학적으로 허용가능한 제제로 투여된다. 이러한 제제는 통상적으로 약학적으로 허용가능한 농도의 염, 완충제, 보존제 및 호환 담체를 포함할 수 있다.

물론, 이러한 양은 치료되는 특정 병태, 병태의 정도, 나이, 신체 조건, 크기 및 체중을 포함하는 개별 환자의 변수, 치료 기간, (있다면) 현재 진행 중인 치료법의 성질, 및 건강 주치의의 지식 및 경험 내에서의 요인에 의존할 것이다. 이러한 요인은 당업자에게 잘 알려져 있고 단지 관습적인 실험으로 다루어질 수 있다. 사용되는 개별 성분 또는 이들의 조합의 최대 용량이, 즉, 정상적인 의학적 판단에 따른 최대 안전 용량인 것이 일반적으로 바람직하다.

사용되는 히드로코티손 제제는 환자에게 투여하기에 적합한 질량 또는 부피 단위로 요구되는 반응을 생성하기 위한 유효량의 약물을 포함한다.

개체에 투여되는 히드로코티손의 용량은 다른 변수, 특히 개체의 상태, 그들의 신체 표면적, 및 그들의 체중에 따라 선택될 수 있다. 다른 요인은 요구되는 치료 기간을 포함한다. 초기 적용 용량에서 개체의 반응이 불충분한 경우, 더 많은 용량(또는 상이한, 더 국소적인 전달 경로에 의해서 효과적으로 높은 용량)이 환자 내성(patient tolerance)이 허용하는 정도까지 적용될 수 있다.

인간을 제외한 포유동물에 대한 히드로코티손 제제의 투여(예를 들어 시험 목적 또는 수의학적 치료 목적)는, 투여량이 치료되는 동물의 크기에 따라 변하지만 상기 기술된 바와 같이 실질적으로 동일한 조건 하에서 수행된다. 동물에서 스테로이드 치료는 염증, 관절염, 및 암뿐만 아니라 부신기능부전증의 임의의 원인에도 사용된다. 본원에 사용된 바와 같이, 개체는 포유동물, 바람직하게는 인간이며, 비-인간 영장류, 소, 말, 돼지, 양, 염소, 개, 고양이 또는 설치류를 포함한다.

투여될 때, 히드로코티손 제제는 약학적으로 허용가능한 양으로 투여되고 약학적으로 허용가능한 조성물로 투여된다. 용어 “약학적으로 허용가능한”은 활성 성분의 생물학적 활성의 유효성을 방해하지 않는 비-독성 물질을 의미한다. 이러한 제제는 통상적으로 염, 완충제, 보존제, 호환 담체, 및 선택적으로 다른 치료제를 포함할 수 있다. 약으로 사용되는 경우, 염은 약학적으로 허용가능해야 하지만, 비-약학적으로 허용가능한 염은 통상적으로 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 제조에 사용될 수 있고 본 발명의 범위에서 배제되는 것은 아니다. 이러한 약리학적 및 약학적으로 허용가능한 염은, 이에 제한되는 것은 아니나, 하기의 산으로부터 제조될 수 있다: 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 말레산, 아세트산, 살리실산, 구연산, 포름산, 말론산, 숙신산 등. 또한, 약학적으로 허용가능한 염은 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염, 예컨대 나트륨염, 칼륨염 또는 칼슘염으로 제조될 수 있다.

히드로코티손 제제는 필요에 따라, 약학적으로 허용가능한 담체와 조합될 수 있다. 용어 “약학적으로 허용가능한 담체”는, 본원에서 인간에게 투여되기에 적합하고 전형적으로 불활성인 하나 또는 그 이상의 양립가능한 고체 또는 액체 충전제, 희석제 또는 캡슐화제를 의미한다. 용어 “담체”는 유기 또는 무기 성분, 천연물 또는 합성물을 나타내고, 활성 성분과 조합되어 적용을 촉진시킨다. 약학적 조성물의 성분은 또한, 서로 요구되는 약학적 효과에 실질적으로 손상을 주는 상호반응이 없는 방식으로 히드로코티손과 혼합될 수 있다.

다입자 코어 매트릭스(multiparticulate core matrix)는 약학적으로 허용가능한 부형제와 조합되고, 약학적으로 허용가능한 부형제는: (a) 충전제(filler) 예컨대 락토오스, 마니토오스, 인산 이칼슘, 마이크로결정 셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 전분, 미리 젤라틴화된 전분, (b) 결합제 예컨대 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 아세테이트, (c) 분말 흐름 증진제(powder flow enhancer) 예컨대 이산화 실리콘 콜로이드 (d) 윤활제 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 퓨마레이트 (e) 붕해제(disintegrant) 예컨대 글리콜산 전분 나트륨(sodium starch glycollate) 및 폴리비닐 피롤리돈 및 (f) 점착 방지제 예컨대 활석 (g) 맛 차단제 예컨대 수크로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 뷰티레이트, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 알코올, 폴리메타릴레이트(polymetharylates)를 포함할 수 있다.

본 발명의 추가적 태양에 따라 하루에 한번 이상 부신기능부전증 치료가 필요한 개체에 본 발명에 따른 유효량의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는: 소아 개체에서 부신기능부전증의 조절을 위한 치료 요법이 제공된다.

본 발명의 바람직한 방법에서 상기 조성물은 약 6시간 간격으로 하루에 3 내지 4회 투여된다.

정의

"결합제(binding agent)": 정제 과립(tablet granulations) 내 분말 입자의 부착을 야기하는데 사용되는 물질, 예컨대 알긴산, 카복시메틸셀룰로오스, 나트륨 압축성 자당(sodium compressible sugar), 에틸셀룰로오스 젤라틴, 액체 글루코오스, 메틸셀룰로오스, 포비돈(povidone), 미리 젤라틴화된 전분(pregelatinized starch).

"마이크로 입자 담체 (micro-particulate carrier)": 그 표면에 원하는 약물이 용해되고, 포획되고, 그 표면을 캡슐화하고 또는 그 표면에 부착되어 마이크로 입자 매트릭스로 되는 1-1000㎛ 범위 크기의 입자 분산체(particulate dispersion) 또는 고체 입자로 정의된다.

"밀봉 폴리머 코팅(sealing polymer coat)": 소모 효과(attritional effect)를 방지하기 위한 습기 차단제 및 단단한 정제 표면을 제공한다. 코팅 물질은 당(sugar), 왁스, 셸락, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 유기산, 아미노알킬 아릴 폴리머 또는 폴리비닐스티렌 화합물을 포함한다.

"속방출 (immediate release)": 투여 즉시 또는 투여 후 짧은 시간 이내에 증가, 지연 또는 연장된 방출 효과(release effect) 없이 활성 성분(들)을 방출하는 투여 형태.

본 명세서의 발명의 상세한 설명 및 특허청구범위에서, 단어 "포함한다" 및 "함유한다" 및 이들의 변형 예컨대 "포함하는", "포함하고" 는 “포함하지만 거기에 한정되는 것은 아니다"를 의미하며, 다른 모이어티(moiety), 첨가제, 성분, 정수 또는 단계를 배제하는 의도 (그리고 배제하는 것)는 아니다.

본 명세서의 발명의 상세한 설명 및 특허청구범위에서, 단수는 문맥상 복수임을 요구하지 않는 한 복수를 포함한다. 특히, 구체적인 언급이 없을 때, 문맥상 다르게 요구되지 않는 한, 이는 단수뿐만 아니라 복수를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

본 발명의 구현예가는 단지 예시적으로 그리고 하기의 도면, 재료 및 방법을 참조하여 기술될 것이다:

도 1은 덱사메타손 억제 성인 개체에 투여된 히드로코티손의 용량 비례에 대한 도이고;
도 2는 용량이 혈장 농도 아래 면적에 정비례함을 나타낸다. R²= 0.9972;
도 3은 용량이 C_max에 정비례함을 나타낸다. R²= 0.9966.

재료 및 방법

용해 방법론(Dissolution methodology)

히드로코티손 속방출 다-입자(Hydrocortisone Immediate Release multi-particulate)의 용해 시험은 두 개의 연속적인 순차 매질 변경을 갖는, 총 900mL의 용해 매질 및 75 rpm 속도의 패들(paddle)을 포함하는, USP 장치 Ⅱ(패들)를 사용하여 수행하였다. 초기 용해는 700mL의 모방 위액(USP, pH1.2) 내에서 2시간 동안 수행하였다.

히드로코티손 어세이 (Assay of Hydrocortisone)

용해 평가 중 다-입자 내 및 방출된 히드로코티손의 농도를 하기의 방법을 사용하여 결정하였다. 히드로코티손 용액을 테트라히드로퓨란/물(20:80 v/v)을 포함하는 이동 상 용액(mobile phase solution)에 희석하였다. 그 결과로 얻은 용액을 45℃에서 평형이 된, Phenomenex Luna 컬럼 C18(2), 5㎛, 150mm x 4.6mm로 세팅된 HPLC 에 주입하였다. 시료를 1.5mL/분의 유속(flow rate)의 테트라히드로퓨란/물(20:80 v/v)을 이동 상으로 하는 등용매 조건을 사용하여 수행하였다. 254nm의 파장에서 UV로 검출하였다.

소아 환자를 위한 투여 요법

유아에서 히드로코티손은 보통 하루에 12 내지 18 mg/m2 체표면적의 용량으로 투여된다. 치료의 초기 단계에서, 유아는 유의적으로 향상된 부신 호르몬을 감소시키기 위해서 25 mg/m2/일 까지의 히드로코티손이 필요할 수 있다. 이러한 용량 범위는, 신생아에서는 7 내지 9 mg/m2 체표면적 및 어린이 및 청소년에서는 6 내지 7 mg/m2 체표면적으로 측정된, 정상 유아 및 어린이의 일일 코티솔 분비율을 초과하는 것이다. 치료는 보통 3 내지 4회의 용량으로 나누어진다. 미성숙한 유아에서는 0.25mg을 하루에 4회에 걸쳐 6시간 간격으로 투여할 수 있다. 정상 몸집의 신생아에서는 0.5mg 내지 1.0mg을 하루에 3회 또는 4회에 걸쳐 (6시간 간격으로) 사용할 수 있다. 6살 까지의 유아 및 어린이에게 하루에 3회 1.0 내지 2.0mg을 투여할 수 있고 첫번째 투여는 기상 후, 두번째 투여는 점심에 그리고 세번째 투여는 저녁에 할 수 있고; 아침에 보통 더 많이 투여된다. 청소년에게도 동일하나 하루 총 용량은 체표면적에 따라서 5 내지 20mg까지 증가할 수 있다. 투여 요법은 표 1에 기술된 바와 같이 하루에 3번이 가장 좋을 것이다.

성인 개체에서 투여 요법

건강한 성인 개체에서 코티솔 수준을 연구하기 위해서 합성 글루코코르티코이드 덱사메타손을 이용해서 내인성 코티솔 수준을 억제하는 것이 필요하다. 덱사메타손은 뇌하수체로부터 ACTH 방출을 감소시키고 따라서 부신으로부터 억제된 코티솔 방출을 유도한다. ACTH 방출이 억제되었는지 확인하기 위해서 IMP 투여 전에 ACTH 시료를 모았다. 덱사메타손 투여는 각 5회의 치료 기간(7일 이상으로 분리됨)마다 14시간 이상 효력이 발생하기 때문에, 이러한 비-연속적 투여 요법이 부신 억제의 위험을 유도하지 않을 것으로 생각되었고 덱사메타손의 총 용량은 코티솔 분비 시험에서 임상 시험에 사용된 것보다 적었다.

~100분인 히드로코티손의 반감기(t_1/2)에 기초해서 최소 7일의 약물유실기간(wash out period)이 적절한 것으로 생각된다. 이러한 약물유실기간은 또한 호르몬 수준을 정상으로 돌아오게 하는데 충분한 것으로 생각된다.

각각의 임상 시험용 의약품(investigational medicinal product; IMP)을 임의 교차 방법으로 각 개체에 투여했다. 각각의 개체는 2일차 아침 ~07.00시에 그들의 예정된 IMP를 받았다(금식). 치료를 표 4에 개시된 바와 같이 투여하였다.

히드로코티손 속방출(hydrocortisone immediate release) 캡슐을 개봉하고, 전체 내용물(다입자 과립)을 투약 스푼에 꺼내고, 개체의 혀 뒤로 투여하고 200mL 물(치료제를 삼키기 위한 100mL 및 세척을 위한 100mL)과 함께 삼켰다. 히드로코티손 정제는 전체가 200mL 물과 함께 삼켜진다. 각각의 개체는 또한 1일차 약 22.00시에, 그리고 2일차 약 06.00시 및 약 12.00시에 1 mg 덱사메타손을 받는다(내인성 코티솔 생성을 억제하기 위함). 모든 용량은 200mL 물과 함께 투여된다.

연구에서 용량의 선별

히드로코티손 속방출은 소아 집단에 사용하기 위한 속방출 히드로코티손의 새로 개발된 제제이다. 선택된 제제는 캡슐 내 저장된 건조 히드로코티손 다입자 제제이고 캡슐 내용물(다입자)은 직접 환자의 입으로 투여되거나 또는 (건조) 스푼에 올려진 후 환자의 입으로 투여된다.

이러한 제제 전략의 장점은 다음과 같다:

·다입자는 0.5mg, 1mg, 2mg 및 5mg 농도의 융통성 있는 용량을 제공한다.

·다입자는 다른 용량에 대해 다른 색의 캡슐로 나타낼 수 있고, 따라서 투여 오류의 위험을 최소화한다.

·정확하고, 완전한 투여 - 환자가 필요한 전체 용량을 받을 것이다.

·다입자는 섭취될 때 맛 차단 및 빠른 용해를 가능하게 하는 수용성 층을 가질 수 있다.

·장기 안정성(잠재적으로 월/년).

·액체 비히클과 양립 가능성의 문제가 없음.

4 투여 단위가 예상된다: 0.5mg, 1mg, 2mg 및 5mg. 이러한 범위는 태어난지 6 년 미만의 어린이가 필요한 용량을 포함하기에 적절한 것으로 선택되었다. 소아 집단에서 측정하기 전에, 신규한 제제의 상대적인 생체 이용률 및 결정적인 PK 변수의 측정이 가능하도록, 히드로코티손 속방출을 건강한 성인 개체에서 연구하였다.

본 발명의 신규한 제제의 PK와 시장에 나와 있는 속방출 10mg 히드로코티손 정제의 PK를 비교하기 위해서 10mg 용량의 히드로코티손 속방출을 사용하였다. 10mg 용량의 히드로코티손은 임상 세팅에 사영된 표준 용량이다. 건강한 성인 개체에서 코티솔 수준을 연구하기 위해서 시장에 나와 있는 합성 글루코코르티코이드 덱사메타손을 사용해서 내인성 코티솔 수준을 억제하는 것이 필요하다. 1mg 용량의 덱사메타손은 임상 세팅에 사용된 표준 투여의 종기 용량보다 낮다.

각 개체에 대한 투여의 시기

IMP 용량을 각 치료 기간 동안 2일차 약 07:00시에 투여했다(개체 사이의 투여 간격을 고려).

덱사메타손 1mg을 1일차 ~22:00시 및 2일차 ~06:00시 및 ~12:00시에 경구로 투여하였다.

개체는 각 치료 기간의 1일차 ~19:00시부터 2일차 08:00시까지 금식이 요구된다.

혈청 코티솔 측정

연구 기간 동안 PK 혈액 시료 채혈을 2일차 투여-전(-1시간 및 -0.5시간) 및 투여 후 0시간(07:00시), 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 9, 10, 11 및 12 시간에 수행하였다.

혈청 코티솔 수준을 결정하기 위한 혈액 시료(2.7mL)를 각 시각에 팔의 정맥으로부터 채혈하여 보통의 채혈 튜브에 모으고, 분석 전까지 약 -20℃의 동결 상태로 유지하였다. 공동-투여된 덱사메타손을 특이적으로 체크하는 적합한 방법을 사용해서 시료를 분석하였다.

다음과 같이 종기의 PK를 결정하였다: 최대 혈장 농도(Cmax); Cmax가 발생하는 시간(tmax); 최종까지 관찰된 농도의 시간까지 농도-시간 커브 아래의 면적(AUC) (AUC0-t) 및 무한대로 추정된 시간까지 농도-시간 커브 아래의 면적(AUC0-inf).

혈장 ACTH

혈장 ACTH 수준을 결정하기 위한 혈액 시료(2.7mL)를 각 시점에 팔의 정맥으로부터 차갑게 한 Sarsted K3 에틸렌-디아민-테트라아세트산(EDTA) Monovette® 로 모으고, 분석 전까지 -20℃의 동결 상태로 유지하였다. 시료를 채취한 뒤 30일 이내에 적합한 방법을 사용해서 혈액 시료를 분석하였다. ACTH 수준을 측정하기 위한 혈액 시료를 2일차 0시간(~07:00시)에 모았다.

통계학적 방법:

평균 혈청 코티솔 농도-시간 커브를 개체로부터 유래한 개인의 치료 프로파일을 배제하도록 조절하였고 여기서 투여-전 코티솔은 부적절한 억제를 나타낸다.

실시예 1

히드로코티손 속방출이 히드로코티손과 생물학적 등가성이 있는지 결정하기 위하여 10mg 등가 선량(equivalent dose)을 재료 및 방법에 기술된 바와 같이 개체에 주었다. 표 5에 나타낸 바와 같이, 10mg 히드로코티손 속방출은 기준 히드로코티손 제제에 대해 생물학적 등가성이 있는 것으로 고려된다. 또한 t_max 및 t_1/2는 10mg 히드로코티손 속방출과 기준 히드로코티손 사이에 유사하였고, 유사한 반감기에서(t_1/2이 각각 1.34시간 및 1.31시간), t_max 및 t_1/2 각각 0.75 시간 및 1.0 시간(p=0.4772)으로, 이는 흡수율과 t_1/2에 차이가 없음을 나타낸다.

연구 기간, 순서 및 치료의 고정된 효과 및 개체(순서)(t_max 제외)의 임의의 효과의 혼합된 효과 ANOVA를 사용해서 결과를 얻었다. Campbell 및 Gardner 및 [a] Wilcoxon Matched Paris 시험 방법을 사용해서 t_max 결과를 얻었다.

실시예 2

다른 농도의 히드로코티손 속방출의 투여 및 PK 값과 ACTH 혈청 수준의 결정에 의해서 히드로코티손 속방출의 용량 비례를 시험하였다. 표 6에에 나타내고 도 1에 그래프에 의해서 도식화한 것과 같이, 4 용량의 히드로코티손 속방출을 용량-비례에 대해 시험했을 때, 0.5mg-10mg 용량 범위의 C_max, AUC₀ _-t 및 AUC₀ _- _inf가 선형으로 증가하는 것으로 나타났다(표 1, 도 1). 유사하게, ACTH 혈청 수준은 시간에 따라 선형 비율로 감소한다.

C_max 및 AUCs에 대한 결과를 로그-변환된 용량의 고정된 효과 및 개체의 임의의 효과의 로그-변환된 데이터로 ANOVA를 사용해서 얻었다.

실시예 3

약리역학적 변수 예컨대 제거(clearance) 또는 생체 이용률을 결정하기 위해서 혈장 농도 시간 커브의 아래 면적(AUC) 및 C_max를 시간 경과에 따라 결정하였다. 도 2 및 3에 나타낸 바와 같이, 값이 단백질 결합에 대해 조절된 후 AUC와 C_max는 각각 용량에 정비례(R²=0.9972 및 R²=0.9966)한다.

히드로코티손 속방출 마이크로 입자 과립은 인간 자원봉사자에게 투여된 경우 안전하고, 수용성이 좋으며 중립적인 맛을 나타낸다.

Claims

경구 투여용 약학적 조성물로서, 조성물은 유효량의 히드로코티손 및 결합제를 포함하는 마이크로 입자 담체 및 상기 마이크로 입자 담체에 접촉하는 밀봉 폴리머 층(sealing polymer layer)을 포함하며, 여기서 밀봉 폴리머 층은 마이크로 입자 담체와 맛 차단 폴리머 층(taste masking polymer layer)을 분리하는 것인, 경구 투여용 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 유효량의 히드로코티손은 단위 용량 당 약 0.25mg w/w 내지 30mg w/w 히드로코티손인, 조성물.
제2항에 있어서, 상기 유효량은 단위 용량 당 약 0.25mg w/w, 0.5mg w/w, 1.0mg w/w, 2.0mg w/w, 5.0mg w/w, 10mg w/w, 20mg w/w 또는 30mg w/w인, 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 담체가 마이크로결정 셀룰로오스 입자를 포함하고, 여기서 상기 입자의 직경이 350-500μm인, 조성물.
제4항에 있어서, 상기 입자의 직경은 350μm, 375μm, 400μm, 425μm, 450μm, 475μm 또는 500μm로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 조성물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 결합제가 조성물의 0.60-0.70% w/w인, 조성물.
제6항에 있어서, 결합제가 약 0.66% w/w인, 조성물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 결합제가 히드록시프로필메틸셀룰로오스인, 조성물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 밀봉 층이 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함하는, 조성물.
제9항에 있어서, 밀봉 층이 조성물의 12-25% w/w인, 조성물.
제10항에 있어서, 상기 밀봉층이 조성물의 12% w/w, 13%w/w, 14% w/w, 15% w/w, 16% w/w, 17% w/w, 18% w/w, 19% w/w, 20% w/w, 21% w/w, 22% w/w, 23% w/w, 24%w/w 또는 25% w/w인, 조성물.
제11항에 있어서, 밀봉 층이 조성물의 약 15% w/w인, 조성물.
제12항에 있어서, 상기 밀봉 층이 조성물의 약 15% w/w 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 약 1.5% w/w 마그네슘 스테아레이트를 포함하는, 조성물.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 맛 차단 폴리머 층은 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 에틸셀룰로오스의 조합인, 조성물.
제14항에 있어서, 맛 차단 폴리머 층이 조성물의 0.5%-1.5% w/w로 제공되는, 조성물.
제15항에 있어서, 맛 차단 폴리머 층이 조성물의 약 0.98% w/w로 제공되는, 조성물.
제16항에 있어서, 히드록시프로필메틸셀룰로오스가 약 0.15% w/w로 제공되고 에틸셀룰로오스가 조성물의 약 0.60% w/w로 제공되는, 조성물.
제15항에 있어서, 맛 차단 층 내의 에틸셀룰로오스 대 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 비율이 4:1인, 조성물.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
i) 80-81% w/w 이상의 마이크로 입자로 필수적으로 구성되고, 상기 마이크로 입자는 직경이 350-500μm인 담체;
ⅱ) 담체와 접촉하고, 0.64-0.66% w/w 이상의 히드로코티손 및 0.64-0.66% w/w 이상의 히드록시프로필메틸셀룰로오스로 필수적으로 구성되는 약물 층;
ⅲ) 상기 약물 층과 접촉하고, 14-16% w/w 이상의 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 1.0-2.0% w/w 이상의 마그네슘 스테아레이트로 필수적으로 구성되는 밀봉 층; 및
ⅳ) 상기 밀봉 층과 접촉하고, 0.14-0.16% w/w 이상의 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 0.58-0.62% w/w 이상의 에틸셀룰로오스 및 0.20-0.25% w/w 이상의 마그네슘 스테아레이트로 필수적으로 구성되는 맛 차단 층을 포함하는, 약학적 조성물.
제19항에 있어서, 상기 조성물은
ⅰ) 81% w/w 마이크로 입자로 구성되는 담체;
ⅱ) 담체와 접촉하고, 0.66% w/w 히드로코티손 및 0.66% w/w 히드록시프로필메틸셀룰로오스로 구성되는 약물 층;
ⅲ) 상기 약물 층과 접촉하고, 15% w/w 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 1.5% 마그네슘 스테아레이트로 구성되는 밀봉 층; 및
ⅳ) 상기 밀봉 층과 접촉하고, 0.15% w/w 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 0.61% w/w 이상의 에틸셀룰로오스 및 0.23% w/w 이상의 마그네슘 스테아레이트로 구성되는 맛 차단 층을 포함하는, 약학적 조성물.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 히드로코티손의 실질적인 속방출을 위해 조절된, 조성물.
제21항에 있어서, 히드로코티손이 구강 내 수성 조건 하에서 약 5분 전에 실질적으로 방출되지 않는 것인, 조성물.
제21항에 있어서, 히드로코티손이 삼켜진 후 방출되는 것인, 조성물.
제23항에 있어서, 상기 조성물에 포함된 70% 이상의 히드로코티손이 삼켜지고 15분 후에 방출되는 것인, 조성물.
제23항에 있어서, 상기 조성물에 포함된 90% 이상의 히드로코티손이 삼켜진 후 60분 후에 방출되는 것인, 조성물.
제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 부신기능부전증(adrenal insufficiency)의 치료에 사용되는 것인, 조성물.
제26항에 있어서, 부신기능부전증은 일차 또는 이차 또는 삼차 부신부전(adrenal failure), 선천부신과다형성, 후발성 선천성부신과다형성, 다낭성난소부전, 글루코코르티코이드-치료 알도스테론증(GRA)으로 구성된 군으로부터 선택된 병태에 의해 야기되는 것인, 조성물.
제27항에 있어서, 부신기능부전증은 선천성부신과다형성에 의해 야기되는 것인, 조성물.
부신기능부전증의 치료가 필요한 개체에게 1일 1회 이상 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 유효량의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 소아 개체에서 부신기능부전증을 조절하기 위한 치료 요법.
제29항에 있어서, 상기 조성물이 약 6시간 간격으로 1일 3 내지 4회 투여되는, 치료 요법.