KR20150140853A

KR20150140853A - Coating

Info

Publication number: KR20150140853A
Application number: KR1020157033645A
Authority: KR
Inventors: 데이비드 프랭클린 파라; 카뎀 가야드 알-라미; 제프리 모틀리
Original assignee: 스미쓰 앤드 네퓨 피엘씨; 바이엘 머티리얼사이언스 아게
Priority date: 2007-08-07
Filing date: 2008-08-07
Publication date: 2015-12-16
Also published as: AU2008285487B2; AU2014277686A1; US20110236458A1; JP2015013182A; JP2017042634A; BRPI0815649A2; CN101861175B; BRPI0815649A8; EP2185212A2; WO2009019477A3; AU2014277686B2; CN101861175A; AU2008285487A1; AU2016210726A1; GB0715376D0; JP2010535563A; CA2695942A1; KR20100066435A; WO2009019477A2; AU2008285487B9

Abstract

본 발명은 이식 의료 기기용 코팅 조성물, 의료 기기 코팅 방법 및 상기 조성물로 코팅된 기기에 관한 것이다.The present invention relates to a coating composition for implantable medical devices, a method for coating a medical device, and a device coated with the composition.

Description

코팅 {COATING}Coating {COATING}

스텐트는, 서구 사회에서 가장 흔한 사망 원인인 관상동맥 질환으로 인해 혈관이 막힌 환자에서 이를 개방상태로 유지하기 위해 동맥에 이식되는 소형의 팽창성 금속 튜브이다. 비피복 금속 스텐트(bare metal stent)는 때때로 다시 막혀서(재협착) 이를 다시 개방시키기 위해 재-중재술(re-intervention) 절차를 필요로 한다.The stent is a small, intumescent metal tube that is implanted in an artery to keep it open in patients with vascular occlusion due to coronary artery disease, the most common cause of death in western society. A bare metal stent occasionally requires re-intervention procedures to be closed again (restenosis) and reopen it.

약물-용출 스텐트 (때때로, "코팅된" 또는 "약제처리된(medicated)" 스텐트라고 불림)는 재협착 (다시 좁아짐)의 과정을 방해하는 것으로 알려진 약제(약물)로 코팅된 보통의 금속 스텐트이다. 재협착은 원인이 다양한데, 이는 매우 복잡한 과정이며, 이를 방지하기 위한 해결책도 마찬가지로 복잡하다. 그러나, 지금까지 수집된 데이터에서, 약물-용출 스텐트는 재협착을 20 내지 30％ 범위에서 한 자릿수로 감소시키는데 매우 성공적이었다.A drug-eluting stent (sometimes referred to as a "coated" or "medicated" stent) is a common metal stent coated with a drug (drug) that is known to interfere with the process of restenosis (again narrowing) . Restenosis has a variety of causes, which is a very complex process, and the solution to prevent it is equally complex. However, in the data collected so far, drug-eluting stents have been very successful in reducing restenosis by one digit in the range of 20-30%.

스텐트 이식 후에 혈액이 새로운 기기에 반응하여 걸쭉해지고 새로이 확장된 동맥을 막는 것 (혈전증)을 예방하기 위해, 환자는 아스피린 외에 항-응고 약물 또는 항-혈전 약물, 예컨대 클로피도그렐(clopidogrel) 또는 티클로피딘(ticlopidine) (브랜드명은 플라빅스(Plavix)와 티클리드(Ticlid)임)을 스텐트시술 후 6개월 동안 또는 그 이상 복용해야 한다. 이상적으로는, 이 기간 동안 부드럽고 얇은 내피 세포 층 (혈관의 내부 층(inner lining))이 스텐트 상에서 성장하며, 그 기기는 동맥내로 포획되어 응고 경향을 감소시킨다.In order to prevent blood stagnation in response to new devices after stent implantation and to prevent new expanded arteries from clogging (thrombosis), the patient must take anti-coagulant drugs or anti-thrombotic drugs such as clopidogrel or ticlopidine ) (Brand names Plavix and Ticlid) should be taken for 6 months or more after stenting. Ideally, during this period, a smooth, thin endothelial cell layer (the inner lining of the blood vessel) grows on the stent, and the device is trapped into the artery to reduce the coagulation tendency.

약물-용출 스텐트의 임상적 성공 및 상업적 성공에도 불구하고, 최근의 증거들은 이들이 높은 비율의 후기 단계 혈전증, 스텐트 말단에서의 혈전 형성 (이는 50％ 초과의 경우에 급성 심장 마비 또는 사망을 초래함)을 야기함을 시사하였다. 다수의 내과의는 혈전 형성이 스텐트를 코팅하는 세포독성 약물 또는 약물을 전달하기 위해 사용되는 일부 중합체로 인한 혈관의 치유 지연 때문인 것이라 생각한다. 이러한 우려에 대하여, 일부 내과의들은 비피복 금속 스텐트를 사용하는 것을 이행하지 않고 있는데, 이 경우 후기 스텐트 혈전증이 대단한 문제인 것으로 보이지 않는다. Despite the clinical success and commercial success of drug-eluting stents, recent evidence indicates that they have a high rate of late stage thrombosis, thrombus formation at the stent end, which leads to acute heart failure or death in excess of 50% . Many physicians believe that thrombus formation is due to delayed healing of blood vessels due to some cytotoxic drug coating the stent or some polymer used to deliver the drug. In response to this concern, some physicians have not implemented the use of uncoated metal stents, which suggests that late stent thrombosis is not a major problem.

약물-용출 스텐트용으로 사용되는 생체재흡수성(bioresorbable) 코팅의 대부분은 폴리(락티드), 폴리(글리콜리드) 또는 두 가지의 공중합체 (폴리(락티드-코-글리콜리드))에 기초한다. 약물 용출 프로파일은 주로 중합체의 친수성 / 소수성의 제어 (전형적으로, 락티드:글리콜리드 비율로 결정됨)에 의해 제어된다. 불행히도, 동일한 친수성 / 소수성의 균형이 또한 분해 속도를 제어한다. 이는 현재 중합체 코팅에서 약물 용출 프로파일이 본질적으로 분해 프로파일과 연관되어 있음을 의미한다. 따라서, 각각의 새로운 약물은 적절한 용출 프로파일을 획득하기 위해 광범위한 중합체 재구성이 요구될 수 있다. 이는 개발 및 규제 기간의 장기화를 초래할 수 있다.Most of the bioresorbable coatings used for drug-eluting stents are based on poly (lactide), poly (glycolide) or two copolymers (poly (lactide-co-glycolide) . The drug elution profile is primarily controlled by the control of the hydrophilicity / hydrophobicity of the polymer (typically determined by the lactide: glycolide ratio). Unfortunately, the same hydrophilic / hydrophobic balance also controls the rate of degradation. This means that the drug elution profile in the current polymer coating is essentially associated with the degradation profile. Thus, each new drug may require extensive polymer reconstitution to obtain an appropriate dissolution profile. This can lead to prolonged development and regulatory periods.

스텐트 상의 코팅과 관련된 다른 문제는 중합체를 금속 표면에 부착시키는 것이다. 대부분의 중합체 코팅은 보통의 금속 표면에 강하게 부착되지 않을 것이며, 스텐트가 혈관 내측에 배치되는 경우 코팅이 박리될 수 있다.Another problem associated with coatings on stents is the attachment of polymers to metal surfaces. Most polymer coatings will not adhere strongly to normal metal surfaces and the coating can peel off if the stent is placed in the vascular region.

그 결과, 현재의 안정한 (비-재흡수성) 코팅을 대신하여 생체재흡수성 코팅을 갖는 새로운 세대의 약물-용출 스텐트에 대한 요구가 존재한다. 이러한 방식에서는, 스텐트가 코팅으로부터 그의 약물 탑재물을 전달할 수 있지만, 일단 약물이 전달되면 코팅이 재흡수되어 스텐트가 후기 스텐트 혈전증의 가능성이 낮은 비피복 금속 스텐트로 효과적으로 복귀된다.As a result, there is a need for a new generation of drug-eluting stents with bio-resorbable coatings instead of the current stable (non-resorbable) coatings. In this manner, the stent can deliver its drug load from the coating, but once the drug is delivered, the coating is reabsorbed and the stent is effectively returned to the uncovered metal stent with a low likelihood of late stent thrombosis.

<발명의 요약>SUMMARY OF THE INVENTION [

본 발명의 한 측면에 따르면, 중합체, 및 헥산산, 옥탄산, 데칸산, 라우르산, 미리스트산, 크로톤산, 4-펜텐산, 2-헥센산, 운데실렌산, 페트로셀렌산, 올레산, 에루스산, 2,4-헥사디엔산, 리놀레산, 리놀렌산, 벤조산, 히드로신남산, 4-이소프로필벤조산, 이부프로펜, 리시놀레산, 아디프산, 수베르산, 프탈산, 2-브로모라우르산, 2,4-히드록시도데칸산, 부티르산, 모노부티린, 2-헥실데칸산, 2-부틸옥탄산, 2-에틸헥산산, 2-메틸발레르산, 3-메틸발레르산, 4-메틸발레르산, 2-에틸부티르산, 트랜스-베타-히드로뮤콘산, 이소발레르산 무수물, 헥산산 무수물, 데칸산 무수물, 라우르산 무수물, 미리스트산 무수물, 4-펜텐산 무수물, 올레산 무수물, 리놀레산 무수물, 벤조산 무수물, 폴리(아젤라산 무수물), 2-옥텐-1-일 숙신산 무수물 및 프탈산 무수물로 이루어진 군으로부터 선택된 산 또는 그의 유도체인 1종 이상의 첨가제를 포함하고, 추가로 1종 이상의 약물을 포함하는 조성물인, 이식 의료 기기용 생체재흡수성 코팅 조성물이 제공된다.According to one aspect of the present invention there is provided a process for the preparation of a polymer comprising reacting a polymer and a polymer selected from the group consisting of hexanoic acid, octanoic acid, decanoic acid, lauric acid, myristic acid, crotonic acid, 4-pentenoic acid, 2-hexenoic acid, undecylenic acid, , Erucic acid, 2,4-hexadiene acid, linoleic acid, linolenic acid, benzoic acid, hydrocinnamic acid, 4-isopropylbenzoic acid, ibuprofen, ricinoleic acid, adipic acid, suberic acid, phthalic acid, 2- But are not limited to, acid, 2,4-hydroxydodecanoic acid, butyric acid, monobutyrin, 2-hexyldecanoic acid, 2-butyloctanoic acid, 2- Butyric acid anhydride, hexanoic acid anhydride, decanoic anhydride, lauric acid anhydride, myristic acid anhydride, 4-pentenoic acid anhydride, oleic acid anhydride, linoleic acid anhydride, Anhydride, benzoic anhydride, poly (azelaic anhydride), 2-octen-1-ylsuic acid anhydride and phthalic anhydride. There is provided a bioresorbable coating composition for an implantable medical device, wherein the composition is a composition comprising at least one additive selected from the group consisting of an acid or derivative thereof and at least one drug.

본 발명의 코팅 조성물은 약물-용출 생체재흡수성 코팅이다. 첨가제의 사용은, 특정 중합체 종(species)의 분해 프로파일과 용출 프로파일 사이의 연관성을 적어도 부분적으로 분리시키고, 분해 및 용출 프로파일의 제어를 가능케 한다.The coating composition of the present invention is a drug-eluting bioerosorbable coating. The use of an additive at least partially isolates the association between the dissolution profile and the dissolution profile of a particular polymer species and allows control of dissolution and dissolution profiles.

본 발명자들은, 중합체와 충분히 혼화성이고 침출되지 않을 것인 특정 첨가제를 균일하게 블렌딩함으로써 중합체, 특히 락트산 중합체의 분해 속도를 제어하는 것이 가능함을 발견하였다. 블렌딩 공정은 간단하며, 이식 의료 기기 상의 코팅물로 사용될 수 있는 안정한 중합체 블렌드를 생성하며, 여기서 코팅은 그의 물리적 강도를 유지함은 물론이고 예상가능한 방식으로 생체분해될 것이다.The inventors have found that it is possible to control the rate of decomposition of polymers, especially lactic acid polymers, by uniformly blending certain additives which are sufficiently miscible with the polymer and will not be leached. The blending process is simple and produces a stable polymer blend that can be used as a coating on an implantable medical device where the coating will be biodegraded in a predictable manner as well as maintaining its physical strength.

본 발명의 실시양태에서, 중합체 블렌드 중의 중합체는 폴리에스테르, 폴리(트리메틸렌 카르보네이트), 폴리디옥사논, 폴리알케노에이트, 폴리히드록시부티레이트, 폴리오르토에스테르, 및 이들의 임의의 적절한 공중합체 또는 블렌드로 이루어진 군으로부터 선택된다. In an embodiment of the present invention, the polymer in the polymer blend is selected from the group consisting of polyesters, poly (trimethylene carbonate), polydioxanone, polyalkenoate, polyhydroxybutyrate, polyorthoesters, Lt; RTI ID = 0.0 > blend < / RTI >

적절한 폴리에스테르의 예에는, 폴리 α-히드록시산, 예컨대 폴리(락트산) 및 폴리(글리콜리드)가 포함된다. 적절한 폴리에스테르의 추가 예에는 폴리(카프로락톤)이 있다. Examples of suitable polyesters include poly [alpha] -hydroxy acids such as poly (lactic acid) and poly (glycolide). A further example of a suitable polyester is poly (caprolactone).

본 발명의 추가 실시양태에서, 락트산 중합체는 단독중합체(homopolymer)로서, 예를 들어 폴리(L-락티드) (PLLA), 폴리(D,L-락티드) (PDLLA)의 단독중합체로서, 또는 공중합체로서, 예를 들어 폴리(L-락티드-코-글리콜리드) (PLLA co GA) 및 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) (PDLLA co GA)로서 존재할 수 있다.In a further embodiment of the invention, the lactic acid polymer is a homopolymer, for example as a homopolymer of poly (L-lactide) (PLLA), poly (D, L-lactide) For example, poly (L-lactide-co-glycolide) (PLLA co GA) and poly (D, L-lactide-co-glycolide) (PDLLA co GA).

본 발명의 실시양태에서, 락트산 중합체 또는 공중합체는 카프로락톤과 중합된다. 구체적으로, 공중합체는 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드-코-카프로락톤)이다. In an embodiment of the present invention, the lactic acid polymer or copolymer is polymerized with caprolactone. Specifically, the copolymer is poly (D, L-lactide-co-glycolide-co-caprolactone).

예를 들어, PLLA는 느린 약물 방출 프로파일 및 긴 분해 시간을 갖는 매우 소수성인 중합체이다. 첨가제를 중합체 코팅 조성물에 혼입시키는 것은 분해 속도를 가속화시키고, 약물 용출 프로파일을 변형시킨다. For example, PLLA is a highly hydrophobic polymer with a slow drug release profile and long degradation times. Incorporation of the additives into the polymer coating composition accelerates the rate of degradation and modifies the drug elution profile.

또한, 조성물은 그와 블렌딩된 기타 중합체 성분을 함유할 수 있다. In addition, the composition may contain other polymer components blended therewith.

첨가제 농도는, 중합체와 충분히 혼화성이어야 하며 중합체로부터 침출되지 않도록 선택된다.The additive concentration should be sufficiently miscible with the polymer and selected so as not to leach out of the polymer.

본원에서 사용된 용어 "충분히 혼화성"은, 0.5 mm 두께의 중합체 시트(sheet)를 육안으로 검사하는 경우 그 시트가 균일하게 투명하거나, 또는 시트가 불투명한 경우 불투명도가 균일한 것을 의미한다.As used herein, the term " fully miscible "means that when the 0.5 mm thick polymer sheet is visually inspected, the sheet is uniformly transparent, or the opacity is uniform if the sheet is opaque.

본원에서 사용된 용어 "중합체로부터 침출되지 않음"은 얇은 (두께 < 1 mm) 샘플을 과량의 PBS (인산염 완충 식염수 용액)에 담그는 경우, 1주 후 첨가된 첨가제의 적어도 절반이 샘플 중에 남아있게 하는 것으로 정의된다.As used herein, the term "not leached from polymer" means that when a thin (thickness <1 mm) sample is immersed in excess of PBS (phosphate buffered saline solution), at least half of the additive added after one week remains in the sample .

적절하게, 조성물은 첨가제를 조성물의 10 중량％ 이하, 통상적으로 5 중량％ 이하, 그리고 보다 더 통상적으로 2 중량％ 이하의 양으로 함유한다.Suitably, the composition contains the additive in an amount of up to 10 wt%, usually up to 5 wt%, and more typically up to 2 wt% of the composition.

또한, 선택된 첨가제의 양은 원하는 분해 속도에 따라 달라질 것이다. 생체내 분해는 우선, 점점 더 작은 분자량의 단위를 형성하는 중합체 쇄의 가수분해 절단에 의해 실질적으로 단량체만 남을 때까지 일어난다. 이후, 단량체는 대사되어 체내로 흡수된다. 질량 감소가 일어나는 것은 오로지 분해의 마지막 단계이다.In addition, the amount of the selected additive will vary depending on the desired rate of degradation. In vivo degradation occurs primarily by virtue of the hydrolytic cleavage of the polymer chain forming a unit of increasingly smaller molecular weight, until substantially only the monomer remains. Then, the monomer is metabolized and absorbed into the body. It is only the final stage of decomposition that mass reduction occurs.

본 발명자들은 본 발명에 사용하기 바람직한 첨가제가 라우르산임을 발견하였다. 이는 산 그 자체로 사용될 수 있거나, 또는 바람직하게는 유도체로서, 예를 들어 무수물로서 사용될 수 있다.The present inventors have found that the preferred additive for use in the present invention is lauric acid. It can be used as the acid itself, or preferably as a derivative, for example as an anhydride.

바람직한 조성물은 라우르산 또는 그의 유도체를 조성물의 10 중량％ 이하, 보다 통상적으로 5 중량％ 이하, 그리고 보다 더 통상적으로 2 중량％ 이하의 양으로 함유할 것이다.A preferred composition will contain the lauric acid or derivative thereof in an amount of up to 10% by weight, more usually up to 5% by weight, and more usually up to 2% by weight of the composition.

중합체 성분으로 폴리락트산을 포함하는 조성물의 다양한 분해 속도를 하기 표에 나타내었다 (여기서, 첨가제는 중합체 성분의 2 중량％로 사용됨).The various rates of degradation of the compositions comprising polylactic acid as the polymer component are shown in the following table, wherein the additive is used at 2% by weight of the polymer component.

첨가제additive 분해 속도 (일Decomposition rate (days ^-1-One ))

헥산산 -0.0565Hexanoic acid -0.0565

옥탄산 -0.0448Octanoic acid -0.0448

데칸산 -0.0472Decanoic acid -0.0472

라우르산 -0.0326Lauric acid -0.0326

미리스트산 -0.0281Myristic acid -0.0281

크로톤산 -0.0489Crotonic acid -0.0489

4-펜텐산 -0.05674-pentenoic acid -0.0567

2-헥센산 -0.07132-hexenoic acid -0.0713

운데실렌산 -0.07Undecylenic acid -0.07

페트로셀렌산 -0.0542Petroselenic acid -0.0542

올레산 -0.0442Oleic acid -0.0442

에루스산 -0.0315Erusan -0.0315

2,4-헥사디엔산 -0.06182,4-hexadiene acid -0.0618

리놀레산 -0.0488Linoleic acid -0.0488

리놀렌산 -0.0589Linolenic acid -0.0589

벤조산 -0.0798Benzoic acid -0.0798

히드로신남산 -0.0737Hydrocinnamic acid -0.0737

4-이소프로필벤조산 -0.07284-Isopropylbenzoic acid -0.0728

이부프로펜 -0.051Ibuprofen -0.051

리시놀레산 -0.061Ricinoleic acid -0.061

아디프산 -0.0373Adipic acid -0.0373

수베르산 -0.0311Subersan -0.0311

프탈산 -0.0855Phthalic acid -0.0855

2-브로모라우르산 -0.07692-bromorauric acid -0.0769

2,4-히드록시도데칸산 -0.03182,4-hydroxydodecanoic acid -0.0318

모노부티린 -0.0347Monobutyrin -0.0347

2-헥실데칸산 -0.03392-hexyldecanoic acid -0.0339

2-부틸옥탄산 -0.04672-butyloctanoic acid -0.0467

2-에틸헥산산 -0.04732-ethylhexanoic acid -0.0473

2-메틸발레르산 -0.04112-methylvaleric acid -0.0411

3-메틸발레르산 -0.05873-methylvaleric acid -0.0587

4-메틸발레르산 -0.05534-methylvaleric acid -0.0553

2-에틸부티르산 -0.0532-ethylbutyric acid -0.053

트랜스-베타-히드로뮤콘산 -0.039Trans-beta-hydromuconic acid -0.039

이소발레르산 무수물 -0.0628Isovaleric acid anhydride -0.0628

헥산산 무수물 -0.0919Hexanoic anhydride -0.0919

데칸산 무수물 -0.0807Decanoic anhydride -0.0807

라우르산 무수물 -0.0698Lauric anhydride -0.0698

미리스트산 무수물 -0.0626Myristic acid anhydride -0.0626

4-펜텐산 무수물 -0.08884-pentenoic anhydride -0.0888

올레산 무수물 -0.0504Oleic acid anhydride -0.0504

리놀레산 무수물 -0.0696Linoleic anhydride -0.0696

벤조산 무수물 -0.0817Benzoic anhydride -0.0817

폴리(아젤라산 무수물) -0.0784Poly (azelaic anhydride) -0.0784

2-옥텐-1-일 숙신산 무수물 -0.10122-octen-1-ylsuccinic anhydride -0.1012

프탈산 무수물 -0.0841Phthalic anhydride -0.0841

본 발명의 특정 실시양태에서, 중합체 성분은 PLLA이고, 첨가제는 중합체 성분의 10 중량％ 이하, 5 중량％ 이하, 그리고 통상적으로 2 중량％ 이하의 양의 라우르산 또는 그의 유도체이다.In certain embodiments of the invention, the polymer component is PLLA and the additive is lauric acid or a derivative thereof in an amount of up to 10 weight percent, up to 5 weight percent, and typically up to 2 weight percent of the polymer component.

본 발명의 추가 실시양태는, 분해 속도를 제어할 뿐만 아니라 첨가제-유도성 분해 과정의 개시를 지연시킬 첨가제의 공급을 제공한다. 이러한 지연은, 적절하게는 첨가제의 산성 형태로 전환가능한 첨가제의 사용에 의해 달성될 수 있다. 적절한 유도체는 생체내 환경에서 상응하는 산으로 가수분해될 산 무수물이다. 바람직한 무수물로는, 적절하게는 중합체 블렌드의 5 중량％ 이하, 보다 적절하게는 2 중량％ 이하, 그리고 통상적으로 1 중량％ 이하의 양의 라우르산 무수물 및 벤조산 무수물이 포함된다.A further embodiment of the present invention provides the provision of an additive that not only controls the rate of degradation but also delays the initiation of the additive-induced degradation process. This delay can be achieved by the use of additives which can be suitably converted into the acidic form of the additive. Suitable derivatives are acid anhydrides which will be hydrolyzed to the corresponding acid in vivo. Preferred anhydrides include suitably lauric anhydride and benzoic anhydride in an amount of up to 5% by weight, more suitably up to 2% by weight, and usually up to 1% by weight of the polymer blend.

"약물"은 본원에서 질환의 치료, 치유, 예방 또는 진단에 사용되거나, 신체적 또는 정신적 웰빙(well-being)을 달리 증진시키는데 사용되는 임의의 화학 물질로 정의된다. 본 발명의 코팅 조성물에 혼입시키기 위한 적절한 약물 유형의 예로는 항-염증제, 세포독성제, 혈관생성제(angiogenic agent), 골생성제(osteogenic agent), 면역억제제, 항-응고제, 항-혈소판제, 항균제 또는 항생제가 포함된다."Drug" is defined herein as any chemical used to treat, cure, prevent, or diagnose a disease, or otherwise enhance physical or mental well-being. Examples of suitable drug types for incorporation into the coating compositions of the present invention include, but are not limited to, anti-inflammatory agents, cytotoxic agents, angiogenic agents, osteogenic agents, immunosuppressive agents, anti-coagulants, Antibiotics or antibiotics.

적절한 항-혈소판제로는 브리스톨 마이어스-스큅(Bristol Myers-Squibb)에서 플라빅스(Plavix(상표명))로 시판되는 클로피도그렐, 및 사노피-아벤티스(Sanofi-Aventis)에서 티클리드(Ticlid(상표명))로 시판되는 티클로피딘이 포함된다.Suitable anti-platelet agents include clopidogrel, which is marketed as Plavix (trademark) in Bristol Myers-Squibb, and clopidogrel, available from Sanofi-Aventis as Ticlid (trademark) Ticlopidine.

적절한 면역억제제로는 에이.지 사이언티픽 인크.(A.G Scientific Inc.)로부터 구입가능한 시롤리무스(Sirolimus)로도 공지된 라파마이신이 포함된다.Suitable immunosuppressive agents include rapamycin, also known as Sirolimus, available from A.G. Scientific Inc.

적절한 항생제로는 겐타마아신 및 반카마이신이 포함된다.Suitable antibiotics include, but are not limited to, gentamycin and vancomycin.

본 발명의 실시양태에서, 첨가제는 또한 약물이다. 예를 들어, 모노부티린은 중합체의 분해 속도를 변형시키기 위한 첨가제로서 사용될 수 있고, 반면 그의 본래의 혈관생성 및 골생성 특성은 또한 대상체를 치료하는데 사용될 수도 있다.In an embodiment of the invention, the additive is also a drug. For example, monobutyrin can be used as an additive to modify the rate of degradation of the polymer, while its native angiogenesis and bone formation properties may also be used to treat the subject.

본 발명의 추가 측면에 따라, 본 발명에 따른 조성물의 제1 코팅을 갖는 이식 의료 기기를 제공한다. 제1 코팅 조성물은 기기에 직접적으로 도포될 수 있다. 별법으로, 제1 코팅 조성물은 기기의 표면에 간접적으로 도포된다. 의료 기기에의 제1 코팅 조성물의 이러한 간접적 도포는, 표면의 적어도 일부의 관능화를 통해 중합체에 결합하기 적절한 관능기를 제공하는 것일 수 있다. 예를 들어, 관능화는 제1 코팅 조성물이 기기의 표면에 공유적으로 결합/커플링되도록 할 수 있다.According to a further aspect of the invention there is provided an implantable medical device having a first coating of a composition according to the invention. The first coating composition may be applied directly to the instrument. Alternatively, the first coating composition is applied indirectly to the surface of the device. This indirect application of the first coating composition to the medical device may be to provide a functional group suitable for bonding to the polymer through functionalization of at least a portion of the surface. For example, the functionalization may allow the first coating composition to covalently bond / couple to the surface of the device.

대부분의 중합체 코팅은 보통의 금속 표면에 강력하게 부착되지 않을 것이고, 상기 코팅은 박리되는 경향을 갖는다. 관능화는, 의료 기기의 표면에의 중합체 코팅의 부착을 증진시키고, 박리의 위험을 최소화시킨다.Most polymer coatings will not adhere strongly to ordinary metal surfaces, and the coatings tend to peel off. The functionalization enhances adhesion of the polymer coating to the surface of the medical device and minimizes the risk of exfoliation.

금속 표면에의 중합체 코팅의 부착을 증진시키기 위해, 화학적 가교(chemical bridge)를 사용하여 둘을 함께 연결시킨다. 관능화 과정의 제1 단계에서, 금속 표면의 본래의 관능기와 잘 반응하는 화학물질을 선택한다. 이는 금속성 표면 상의 옥시드, 히드록시드, 에폭시드 또는 임의의 여타 표면 옥시드와 반응하여 강력한 결합을 형성하면서, 반면에 나머지 분자는 여타 종과 자유롭게 반응하도록 한다.To enhance adhesion of the polymer coating to the metal surface, the two are connected together using a chemical bridge. In the first step of the functionalization process, a chemical that reacts well with the original functional groups on the metal surface is selected. This reacts with oxides, hydroxides, epoxides or any other surface oxide on the metallic surface to form strong bonds while the remaining molecules are free to react with other species.

제1 반응 단계에 사용하기 적절한 화학물질로는 화학식 (RO)₃Si(R¹X)의 알콕시실란 (여기서, R은 메틸 또는 에틸을 나타내고, R¹은, 하나 이상의 메틸렌 기가 -NH- 또는 -O-에 의해 대체될 수 있는 C₂-C₁₀ 알킬, C₂-C₁₀ 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬, C₂-C₁₀ 아르알킬, 또는 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴을 나타내고, X는 아미노, 히드록실, 카르복실산 또는 산 무수물을 나타냄)이 포함된다. 바람직하게는, R¹은 하나 이상의 메틸렌 기가 -NH-에 의해 임의로 대체된 C₂-C₁₀ 알킬을 나타내고, X는 -NH₂를 나타내고, 적절한 하도제(priming agent)의 예는 N-[3-(트리메톡시실릴)프로필]에틸렌디아민이다.Suitable chemicals for use in the first reaction step include alkoxysilanes of the formula (RO) ₃ Si (R ¹ X) wherein R represents methyl or ethyl, R ¹ represents one or more methylene groups -NH- or - C ₂ -C ₁₀ alkyl, C ₂ -C ₁₀ cycloalkyl or cycloalkylalkyl, C ₂ -C ₁₀ aralkyl, or monocyclic or bicyclic aryl which may be substituted by O-, X represents amino, Hydroxyl, carboxylic acid or acid anhydride). Preferably, R ¹ represents C ₂ -C ₁₀ alkyl in which one or more methylene groups are optionally replaced by -NH-, X represents -NH ₂ , and examples of suitable priming agents are N- [3 - (trimethoxysilyl) propyl] ethylenediamine.

제2 단계에서, 제1 화학물질의 관능기/반응기와 용이하게 반응하며, 또한 중합체 내의 산소 함유 기, 예를 들어 히드록실, 메톡시 및 에톡시 기와 반응할 수 있는 관능기를 갖는 또다른 화학물질을 선택한다. 이에 따라, 강력한 결합이 두 분자 사이에 형성되고, 중합체는 관능화된 표면에 커플링된다. 이러한 방식으로, 강력한 화학적 결합이 관능화된 표면과 중합체 사이에 달성되어, 금속 표면에의 중합체의 부착을 증진시킨다.In the second step, another chemical substance which readily reacts with the functional group / reactant of the first chemical and also has functional groups capable of reacting with oxygen-containing groups such as hydroxyl, methoxy and ethoxy groups in the polymer Select. Thus, a strong bond is formed between the two molecules, and the polymer is coupled to the functionalized surface. In this way, strong chemical bonding is achieved between the functionalized surface and the polymer, enhancing the adhesion of the polymer to the metal surface.

한쪽 말단 상에 알콕시실릴 기를 갖고 다른쪽 말단 상에 이소시아네이트를 갖는 임의의 화학물질이 제2 반응 단계에 사용하기에 적절하다. 적절한 화학물질의 예는 3-(트리에톡시실릴)프로필이소시아네이트이다.Any chemical having an alkoxysilyl group on one end and an isocyanate on the other end is suitable for use in the second reaction step. An example of a suitable chemical is 3- (triethoxysilyl) propyl isocyanate.

도 1 및 2는 관능화 과정을 설명한다.Figures 1 and 2 illustrate the functionalization process.

본 발명의 추가 실시양태에서, 제2 코팅 조성물은 기기 표면의 적어도 일부와 제1 코팅 사이에 제공된다. 이러한 제2 코팅 조성물을 "타이-코트(tie-coat)"로 지칭한다. 이 조성물은, 제1 코팅 조성물의 중합체 성분과 유사하거나 동일한 화학적 조성의 저 분자량 중합체를 포함한다. 제2 코팅 조성물의 중합체는 제1 코팅 조성물의 중합체 성분과의 강력한 부착을 형성할 수 있는 임의의 중합체일 수 있다.In a further embodiment of the present invention, the second coating composition is provided between at least a portion of the device surface and the first coating. This second coating composition is referred to as a "tie-coat ". The composition comprises a low molecular weight polymer of a chemical composition similar or identical to the polymer component of the first coating composition. The polymer of the second coating composition may be any polymer capable of forming a strong adhesion with the polymer component of the first coating composition.

본 발명의 실시양태에서, 제1 및 제2 코팅 조성물은 제2 관능화 단계로부터의 트리에톡시 기와 반응하기 위해 -OH 기를 함유한다.In an embodiment of the present invention, the first and second coating compositions contain -OH groups to react with the triethoxy groups from the second functionalization step.

예를 들어, 제1 코팅의 중합체 성분은 PLLA (MW 125k)일 수 있고, 제2 코팅의 중합체 성분은 PDLLA co GA (MW 5-15k)일 수 있다.For example, the polymer component of the first coating may be PLLA (MW 125k) and the polymer component of the second coating may be PDLLA co GA (MW 5-15k).

제2 코팅 조성물은 기기의 표면에 직접적으로 도포될 수 있고, 이어서 제1 코팅 조성물이 제2 코팅 조성물에 도포될 수 있다. 별법으로, 기기의 표면이 상기 기재된 바와 같이 관능화될 수 있고, 따라서 제2 코팅 조성물은 관능성 분자를 통해 기기의 표면에 공유 커플링되고, 이어서 제1 코팅 조성물이 제2 코팅 조성물에 도포될 수 있다.The second coating composition may be applied directly to the surface of the device, and then the first coating composition may be applied to the second coating composition. Alternatively, the surface of the device can be functionalized as described above, so that the second coating composition is covalently coupled to the surface of the device through the functional molecule, and then the first coating composition is applied to the second coating composition .

제2 코팅 조성물은 추가로 헥산산, 옥탄산, 데칸산, 라우르산, 미리스트산, 크로톤산, 4-펜텐산, 2-헥센산, 운데실렌산, 페트로셀렌산, 올레산, 에루스산, 2,4-헥사디엔산, 리놀레산, 리놀렌산, 벤조산, 히드로신남산, 4-이소프로필벤조산, 이부프로펜, 리시놀레산, 아디프산, 수베르산, 프탈산, 2-브로모라우르산, 2,4-히드록시도데칸산, 부티르산, 모노부티린, 2-헥실데칸산, 2-부틸옥탄산, 2-에틸헥산산, 2-메틸발레르산, 3-메틸발레르산, 4-메틸발레르산, 2-에틸부티르산, 트랜스-베타-히드로뮤콘산, 이소발레르산 무수물, 헥산산 무수물, 데칸산 무수물, 라우르산 무수물, 미리스트산 무수물, 4-펜텐산 무수물, 올레산 무수물, 리놀레산 무수물, 벤조산 무수물, 폴리(아젤라산 무수물), 2-옥텐-1-일 숙신산 무수물 및 프탈산 무수물로 이루어진 군으로부터 선택된 산 또는 그의 유도체인 1종 이상의 첨가제를 포함할 수 있다.The second coating composition may further comprise at least one organic acid selected from the group consisting of hexanoic acid, octanoic acid, decanoic acid, lauric acid, myristic acid, crotonic acid, 4-pentenoic acid, 2-hexenoic acid, undecylenic acid, 4-isopropylbenzoic acid, ibuprofen, ricinoleic acid, adipic acid, suberic acid, phthalic acid, 2-bromorauric acid, 2, 4-methylvaleric acid, 4-methylvaleric acid, 4-methylvaleric acid, 4-methylvaleric acid, 4-hydroxydodecanoic acid, butyric acid, monobutyrin, Hexanoic acid anhydride, decanoic acid anhydride, lauric acid anhydride, myristic acid anhydride, 4-pentenoic anhydride, oleic acid anhydride, linolenic acid anhydride, benzoic acid anhydride, , Poly (azelaic anhydride), 2-octen-1-ylsuccinic anhydride and phthalic anhydride. It may include more than one kinds of derivatives additives.

제2 코팅 조성물은 추가로 1종 이상의 약물을 포함할 수 있다. 적절한 약물의 예로는 항-염증제, 세포독성제, 혈관생성제, 골생성제, 면역억제제, 항-응고제, 항-혈소판제, 항균제 또는 항생제가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.The second coating composition may further comprise one or more drugs. Examples of suitable drugs include, but are not limited to, anti-inflammatory agents, cytotoxic agents, angiogenesis agents, bone-forming agents, immunosuppressants, anti-coagulants, anti-platelet agents, antimicrobial agents or antibiotics.

이러한 코팅 기술이 유리할 수 있는 의료 기기로는 스텐트, 정형외과용 이식물, 치과용 이식물 및 악안면 이식물이 포함된다.Medical devices in which such coating techniques may be advantageous include stents, orthopedic implants, dental implants and maxillofacial implants.

본 발명의 약물-용출 생체재흡수성 코팅이 도포될 수 있는 스텐트의 예로는 관상동맥 스텐트, 예를 들어 경동맥 스텐트, 대동맥 스텐트, 신장 스텐트 및 정맥 스텐트가 포함된다. 스텐트의 여타 예로는 말초 스텐트가 포함된다. 약물-용출 생체재흡수성 코팅이 도포될 수 있는 정형외과용 이식물의 예로는 재건 및 외상 제품, 예를 들어 엉덩이 대치물 성분, 무릎 대치물 성분, 골절 플레이트, 스크류, 핀, 외적 고정 플레이트, 골수내 못, 간섭 스크류, 고정 봉합물이 포함된다.Examples of stents to which the drug-eluting bioerodable coating of the present invention can be applied include coronary stents, such as carotid stents, aortic stents, kidney stents, and vein stents. Other examples of stents include peripheral stents. Examples of orthopedic implants to which the drug-eluting bioresorbable coating can be applied include reconstructed and traumatized articles such as hip replacement components, knee replacement components, fracture plates, screws, pins, external fixation plates, Interference screws, and fixed sutures.

본 발명의 약물-용출 생체재흡수성 코팅이 도포될 수 있는 악안면 이식물의 예로는 플레이트, 스크류 및 메쉬(mesh)가 포함된다.Examples of facial implants to which the drug-eluting bioabsorbable coating of the present invention can be applied include plates, screws and meshes.

본 발명의 추가 측면에 따라,According to a further aspect of the present invention,

a) 기기의 적어도 일부에 본 발명에 따른 제1 코팅 조성물을 도포하는 단계a) applying the first coating composition according to the invention to at least a part of the apparatus

를 포함하는 의료 기기의 코팅 방법을 제공한다.And a method of coating a medical device.

상기 방법은 추가적으로In addition,

b) 제2 코팅 조성물을 기기의 적어도 일부에 도포하며, 여기서 제2 코팅 조성물을 제1 코팅 조성물보다 먼저 도포하고, 제2 코팅 조성물이 제1 코팅 조성물의 중합체 성분보다 더 낮은 분자량을 갖는 중합체 성분을 갖는 것인 단계b) applying a second coating composition to at least a portion of the device, wherein the second coating composition is applied prior to the first coating composition, and wherein the second coating composition comprises a polymer component having a lower molecular weight than the polymer component of the first coating composition &Lt; / RTI >

를 포함할 수 있다.. &Lt; / RTI >

본 발명의 추가 실시양태에서, 의료 기기의 표면의 적어도 일부는 제1 코팅 조성물 또는 제2 코팅 조성물의 도포 전에 관능화된다.In a further embodiment of the invention, at least a portion of the surface of the medical device is functionalized prior to application of the first coating composition or the second coating composition.

관능화의 과정은 도 1 및 2를 참조하여 상기 상세하게 기재하였다.The process of functionalization is described in detail above with reference to Figures 1 and 2.

본 발명의 추가 측면에 따라, 본 발명의 약물-용출 생체재흡수성 코팅으로 코팅된 기기를 동물 또는 인간 신체에 이식하는 단계를 포함하는, 본 발명의 약물-용출 생체재흡수성 코팅으로 코팅된 기기를 사용하는 방법을 제공한다.According to a further aspect of the present invention there is provided a device coated with a drug-eluting bioresorbable coating of the present invention, comprising a step of implanting the device coated with the drug- Provides a method to use.

이식 의료 기기는, 예를 들어 스텐트, 정형외과용 이식물 또는 치과용 이식물일 수 있다. 적절한 스텐트의 예로는 관상동맥 스텐트, 예를 들어 경동맥 스텐트, 대동맥 스텐트, 신장 스텐트 및 정맥 스텐트가 포함된다. 스텐트의 여타 예로는 말초 스텐트가 포함된다.Implantable medical devices may be, for example, stents, orthopedic implants or dental implants. Examples of suitable stents include coronary stents, such as carotid stents, aortic stents, kidney stents, and vein stents. Other examples of stents include peripheral stents.

본 발명의 또다른 추가 측면에 따라, 약물을 담지하기 위한, 본 발명의 조성물로 정의된 바와 같은 운반체(vehicle)를 제공한다.According to yet a further aspect of the invention there is provided a vehicle as defined herein for the administration of a medicament.

본 발명의 적용가능성의 추가 영역은 하기 제공된 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용으로부터 명백하게 될 것이다. 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용 및 특정 실시예 (본 발명의 바람직한 실시양태를 나타냄)가 단지 예시를 목적으로 의도하는 것이고, 본 발명의 범주를 제한하는 것을 의도하지 않는다는 것을 이해해야 한다.Further areas of applicability of the present invention will become apparent from the detailed description for carrying out the invention given below. It is to be understood that the specific details and specific embodiments for carrying out the invention, which are indicative of the preferred embodiments of the invention, are intended for purposes of illustration only and are not intended to limit the scope of the invention.

본 명세서에 포함되고 그 일부를 형성하는 첨부된 도면은 본 발명의 실시양태를 예시하고, 기재된 설명과 함께 본 발명의 원리, 특성 및 특징을 설명하는 기능을 수행한다. 도에서,
도 1: 설명적 화학
도 2: 표면 관능화의 모식도
도 3: PLLA로부터 HBS-EP 완충액으로의 라파마이신의 용출
도 4: PLGA로부터 PBS 완충액으로의 라파마이신의 용출
도 5: 코팅의 시험관내 분해 시험.BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS The accompanying drawings, which are incorporated in and form a part of this specification, illustrate embodiments of the invention and, together with the description, serve to explain the principles, characteristics and features of the invention. In the figure,
Figure 1: Explicit chemistry
Figure 2: Typical diagram of surface functionalization
Figure 3: Elution of rapamycin from PLLA to HBS-EP buffer
Figure 4: Elution of rapamycin from PLGA into PBS buffer
5: In vitro dissolution test of the coating.

재료material

스테인리스 스틸 316 L: 굿펠로우(Goodfellow)Stainless steel 316 L: Goodfellow

탄산수소나트륨: 시그마 알드리치(Sigma Aldrich)Sodium bicarbonate: Sigma Aldrich < RTI ID = 0.0 >

N-[3-(트리메톡시실릴)프로필]에틸렌디아민 (TMSPEA): 시그마 알드리치N- [3- (trimethoxysilyl) propyl] ethylenediamine (TMSPEA): Sigma Aldrich

빙초산: 시그마 알드리치Glacial acetic acid: Sigma Aldrich

3-(트리에톡시실릴)프로필 이소시아네이트 (TESPI): 시그마 알드리치3- (triethoxysilyl) propyl isocyanate (TESPI): Sigma Aldrich

폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) (PLGA1) 50:50, Mw 5-15k: 시그마 알드리치Poly (D, L-lactide-co-glycolide) (PLGA1) 50:50, Mw 5-15k: Sigma Aldrich

폴리(L-락티드) (PLLA), Mw 125k: 스미스 앤드 네퓨(Smith and Nephew)Poly (L-lactide) (PLLA), Mw 125k: Smith and Nephew,

폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) (PLGA2) 50:50, Mw 10k: 듀렉트(Durect)Poly (D, L-lactide-co-glycolide) (PLGA2) 50:50, Mw 10k: Durect

폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) (PLGA3) 50:50, Mw 30k: 듀렉트Poly (D, L-lactide-co-glycolide) (PLGA3) 50:50, Mw 30k:

폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드-코-카프로락톤) (PLGC1) 47.5:40:12.5: 스미스 앤드 네퓨Poly (D, L-lactide-co-glycolide-co-caprolactone) (PLGC1) 47.5: 40: 12.5: Smith &

라우르산 (LA): 시그마 알드리치Lauric acid (LA): Sigma Aldrich

나트륨 도데실 술페이트 (SDS): 시그마 알드리치Sodium dodecyl sulfate (SDS): Sigma Aldrich

라파마이신: 엘씨 래보래토리즈(LC laboratories)Rapamycin: LC laboratories (LC laboratories)

HBS-EP 완충액: 지이 헬쓰케어(GE Healthcare)HBS-EP Buffer: GE Healthcare

인산염 완충 식염수 (PBS): 시그마 알드리치Phosphate buffered saline (PBS): Sigma Aldrich

용매: 시그마 알드리치Solvent: Sigma Aldrich

실시예 1Example 1

단계 1: 클리닝Step 1: Cleaning

스테인리스 스틸 샘플 (50 mm x 17 mm x 0.1 mm 어닐링된 피니쉬)을 탄산수소나트륨의 7.5％ w/w 수용액 중에서 15분 동안 초음파처리에 의해 클리닝하고, 탈이온수 중에서 세정하고, 2-프로판올 중에서 15분 동안 초음파처리하고, 탈이온수 중에서 15분 동안 초음파처리하였다. 이어서, 샘플을 100℃에서 16시간 동안 건조시킨 후에, 50℃에서 30분 동안 건조시켰다.A stainless steel sample (50 mm x 17 mm x 0.1 mm annealed finish) was cleaned by ultrasonication in a 7.5% w / w aqueous solution of sodium bicarbonate for 15 minutes, rinsed in deionized water, and rinsed in 2-propanol for 15 minutes Lt; / RTI > and sonicated in deionized water for 15 minutes. Subsequently, the sample was dried at 100 DEG C for 16 hours and then at 50 DEG C for 30 minutes.

단계 2: 관능화Step 2: Functionalization

톨루엔 중 빙초산 용액 2.5 ml (1.0％ w/w, 0.4 mmol)를 톨루엔 200 ml에 첨가한 후에, TMSPEA 1.6 ml를 첨가하고, 혼합하였다. 샘플을 50℃ 오븐으로부터 꺼내고, 5분 동안 용액 중에 담궜다. 샘플을 꺼내고, 50℃에서 20시간 동안 유지하였다.After 2.5 ml (1.0% w / w, 0.4 mmol) of glacial acetic acid solution in toluene was added to 200 ml of toluene, 1.6 ml of TMSPEA was added and mixed. The sample is taken out of the oven at 50 캜 and immersed in the solution for 5 minutes. The sample was taken out and kept at 50 DEG C for 20 hours.

샘플을 톨루엔, 메탄올, 탈이온수, 메탄올 및 탈이온수로 각각 15분 동안 순차적으로 회전시킴으로써 일련의 용매 중에서 세정하였다. 최종적으로, 샘플을 메탄올 중에서 5분 동안 세정한 후에, 50℃에서 2시간 동안 건조시켰다.The samples were washed in series of solvents by sequentially rotating in toluene, methanol, deionized water, methanol and deionized water for 15 minutes each. Finally, the sample was rinsed in methanol for 5 minutes and then dried at 50 < 0 > C for 2 hours.

무수 톨루엔을 질소 하에 질소로 퍼징된 측정 실린더에 첨가하였다. 충분한 TESPI를 첨가하여 톨루엔 중 4％ v/v 용액을 얻었다. 샘플 (50℃에서 15분 동안 건조시키고, 사용 전 2분 동안 냉각시킴)을 홀더 상에서 용액 중에 담그고, 질소 하에 15분 동안 회전시켰다. 이어서, 샘플을 질소 하에 무수 톨루엔 중에서 세정하고, 진공 하에 16시간 동안 건조시켰다.Anhydrous toluene was added to the measuring cylinder purged with nitrogen under nitrogen. Sufficient TESPI was added to obtain a 4% v / v solution in toluene. The sample (dried at 50 占 폚 for 15 minutes and cooled for 2 minutes before use) was immersed in solution on the holder and spun for 15 minutes under nitrogen. The sample was then rinsed in anhydrous toluene under nitrogen and dried under vacuum for 16 hours.

단계 3: "타이-코트" 도포Step 3: "Tie-coat" application

샘플을 대략 50℃의 핫플레이트 상에 위치시키고, CHCl₃ 중 1％ w/w PLLA 또는 PLGA1 용액으로 하도 처리하였다. 대략 15 cm 떨어진 거리에서 10 psi로 작동하는 휴대용 스프레이 건을 사용하여 하도 처리를 수행하였다. 1 cm² 당 50 내지 100 μg 중량의 하도 코팅을 달성하기 위해, 2 내지 4회의 단계가 요구되었으며, 이는 이동 속도에 따라 달라진다. 이어서, 샘플을 100℃에서 16시간 동안 경화시켰다.The sample was approximately 50 ℃ was placed on a hot plate of, CHCl undercoating treatment with ₃ 1% w / w PLLA or PLGA1 solution of. Undercoating was performed using a portable spray gun operating at 10 psi at a distance of approximately 15 cm. In order to achieve a subcoat of 50-100 μg weight per cm ² , two to four steps were required, depending on the rate of movement. The samples were then cured at 100 DEG C for 16 hours.

단계 4: 코팅Step 4: Coating

100℃에서 경화시킨 후에, 샘플을 5분 동안 냉각시키고, 이어서 대략 50℃의 핫플레이트 상에 위치시키고, CHCl₃ 중 1％ w/w PLLA 용액으로 코팅하였다. 대략 15 cm 떨어진 거리에서 10 psi로 작동하는 휴대용 스프레이 건을 사용하여 코팅을 수행하였다. 1 cm² 당 600 내지 700 μg 중량의 코팅을 달성하기 위해 20 내지 40회의 단계가 요구되었으며, 이는 이동 속도에 따라 달라진다. 이어서, 샘플을 진공 하에 50℃에서 16시간 동안 건조시켰다.After curing at 100 ℃, the sample was cooled for 5 minutes and was then coated with approximately and placed on a hot plate at _{50 ℃, CHCl 3 1% w} / w of the PLLA solution. The coating was carried out using a portable spray gun operating at 10 psi at a distance of approximately 15 cm. 20-40 steps were required to achieve a coating weight of 600-700 μg per cm ² , depending on the rate of movement. The sample was then dried under vacuum at 50 DEG C for 16 hours.

단계 5: 시험Step 5: Test

'손가락 마찰(finger-rub)' 전단 시험을 사용하여 부착 시험을 수행하였고, 결과를 하기 카테고리로 나타내었다.Attachment tests were performed using the " finger-rub " shear test, and the results are shown in the following categories.

시험 전에, 모든 샘플을 플레이트의 바닥으로부터 1 cm 및 3 cm에 메스로 금을 긋고, 이어서 1시간 동안 0.02％ w/w SDS 용액 중에 담궜다.Prior to testing, all samples were scratched with a scalpel at 1 cm and 3 cm from the bottom of the plate and then immersed in a 0.02% w / w SDS solution for 1 hour.

샘플 1 내지 4를 상기 설명한 바와 같이 관능화시켰다. 샘플 5는 클리닝하되, 관능화되지 않은 상태로 놓아두었다. 표면 관능화를 수반한 반응에 이용가능한 OH 말단 기의 수를 증가시키고 이에 따라 금속 표면에의 코팅의 부착을 증진시키기 위해, 하도제 코팅으로서의 저 분자량 폴리(락티드) 계열 중합체의 사용을 설계하였다. 결과는 하도제로서의 PLGA1의 사용이 금속 표면에의 코팅의 부착을 매우 증가시켰다는 것을 보여준다.Samples 1 to 4 were functionalized as described above. Sample 5 was cleaned but left unfunctionalized. The use of low molecular weight poly (lactide) -based polymers as undercoating coatings was designed to increase the number of OH end groups available for the reaction with surface functionalization and thus to enhance the adhesion of the coating to metal surfaces . The results show that the use of PLGA1 as primer greatly increased the adhesion of the coating to the metal surface.

실시예 2Example 2

스테인리스 스틸 플레이트를 관능화시키고, 실시예 1과 동일한 방식으로 하도제 처리하였다. PLLA 및 라우르산 (99:1, 98:2, 96:4)의 CHCl₃ 중 1％ w/w 용액을 제조하였다. 이어서, 코팅 및 시험을 실시예 1에 나타낸 절차에 따라 수행하였다.The stainless steel plate was functionalized and treated in the same manner as in Example 1. PLLA and lauric acid with 1% w / w solution in CHCl ₃ (99: 1, 98: 2, 96 4) was prepared. The coating and test were then carried out according to the procedure set forth in Example 1.

샘플 1 내지 7을 상기 설명한 바와 같이 관능화시켰다. 샘플 8은 관능화되지 않은 상태로 놓아두었다.Samples 1-7 were functionalized as described above. Sample 8 was left unfunctionalized.

결과는 스테인리스 스틸 표면의 관능화가 금속 표면에의 코팅의 부착을 증진시킨다는 것을 보여준다. 결과는 또한, 라우르산의 첨가가 금속 표면에의 코팅의 부착량을 감소시켰으며, 보다 높은 ％의 라우르산이 보다 많은 부착량의 손실을 초래한다는 것을 보여준다.The results show that the functionalization of the stainless steel surface enhances the adhesion of the coating to the metal surface. The results also show that the addition of lauric acid reduced the amount of coating on the metal surface and higher percent lauric acid resulted in greater loss of adhesion.

실시예 3Example 3

시판중인 스테인리스 스틸 스텐트를 실시예 1의 단계 2까지와 같이 제조한 후에, 하기 기재한 바와 같이 PLGA로 코팅하였다.A commercially available stainless steel stent was prepared as in step 2 of Example 1 and then coated with PLGA as described below.

PLGA 커플링 - "타이 코트"PLGA Coupling - "Tie Coat"

스텐트를 맨드럴(mandrel)에 부착하고, 소노텍 메디코트 벤치탑 코팅기(Sonotek MediCoat Benchtop Coater) 상에서 CHCl₃ 중 0.5％ w/w PLGA1을 함유하는 하도제 용액으로 코팅하였다. 사용한 파라미터는 다음과 같다: 유속 0.075 ml/분, 초음파 전력 0.8 W, 4회 단계, 회전 40 rpm, 수평 횡단 0.13 cm/s, 및 스텐트에서 스프레이 헤드까지 25 mm. 하도 처리 후에, 스텐트를 100℃에서 16시간 동안 놓아두었다.Mounting the stent on a mandrel (mandrel), and the primer was coated with the solution containing the CHCl ₃ in 0.5% w / w PLGA1 on Sono Tek Medi coat benchtop coater (Sonotek MediCoat Benchtop Coater). The parameters used were as follows: flow rate 0.075 ml / min, ultrasonic power 0.8 W, 4 steps, rotation 40 rpm, horizontal transverse 0.13 cm / s, and 25 mm from the stent to the spray head. After priming, the stent was left at 100 占 폚 for 16 hours.

코팅coating

5분 동안 냉각시킨 후에, 스텐트를 맨드럴에 부착하고, 소노텍 메디코트 벤치탑 코팅기 상에서 PLLA, 라파마이신 및 라우르산 (75:25:0 및 74:25:1)의 CHCl₃ 중 0.5％ w/w 용액으로 코팅하였다. 사용한 파라미터는 다음과 같다: 유속 0.075 ml/분, 초음파 전력 0.8 W, 20회 단계, 회전 40 rpm, 수평 횡단 0.13 cm/s, 및 스텐트에서 스프레이 헤드까지 25 mm. 코팅 후에, 스텐트를 진공 하에 40℃에서 16시간 동안 건조시켰다.After cooling for 5 minutes, the stents were attached to the mandrel and stained with 0.5% (w / w) of PLLA, rapamycin and lauric acid (75: 25: 0 and 74: 25: 1) in CHCl ₃ on a Sonotec Medicocet benchtop coater. w / w solution. The parameters used were as follows: flow rate 0.075 ml / min, ultrasonic power 0.8 W, 20 steps, rotation 40 rpm, horizontal transverse 0.13 cm / s, and 25 mm from the stent to the spray head. After coating, the stent was dried under vacuum at 40 DEG C for 16 hours.

스텐트를 37℃에서 HBS-EP 완충액 (20 mM HEPES, 150 mM NaCl, 3 mM EDTA, pH 7.5) (바이아코어(Biacore(상표명); 지이 헬쓰케어))에 방출시키고, 용출을 UV/가시광선 분광법으로 모니터링하였다. 각 판독 후에 새로운 완충액을 첨가하였고, 279 nm에서의 누적 흡광도를 기록하였다. 도 3에 나타낸 바와 같이, 결과는 라파마이신이 PLLA 코팅으로부터 방출되고 라우르산의 첨가가 약물 용출 속도에 대해 무시가능한 효과를 갖는다는 것을 보여준다.The stent was released into HBS-EP buffer (20 mM HEPES, 150 mM NaCl, 3 mM EDTA, pH 7.5) (Biacore (Ziehl Healthcare)) at 37 ° C and elution was monitored by UV / visible light spectroscopy . After each reading, a new buffer was added and the cumulative absorbance at 279 nm was recorded. As shown in Figure 3, the results show that rapamycin is released from the PLLA coating and the addition of lauric acid has a negligible effect on drug elution rate.

실시예 4Example 4

시판중인 스테인리스 스틸 스텐트를 실시예 1의 단계 1까지와 같이 제조한 후에, 하기 기재한 바와 같이 PLGA1로 하도 처리하였다.A commercially available stainless steel stent was prepared as in step 1 of Example 1 and then treated with PLGA1 as described below.

PLGA 커플링 - "타이 코트"PLGA Coupling - "Tie Coat"

스텐트를 맨드럴에 부착하고, 소노텍 메디코트 벤치탑 코팅기 상에서 CHCl₃ 중 0.5％ w/w PLGA1을 함유하는 하도제 용액으로 코팅하였다. 사용한 파라미터는 다음과 같다: 유속 0.075 ml/분, 초음파 전력 0.8 W, 2회 단계, 회전 40 rpm, 수평 횡단 0.13 cm/s, 및 스텐트에서 스프레이 헤드까지 25 mm. 하도 처리 후에, 스텐트를 100℃에서 16시간 동안 놓아두었다.Attaching the stent to the mandrel, and Sono Tek Medi bench CHCl coat was coated with a primer solution containing ₃ of 0.5% w / w PLGA1 on a tower coater. The parameters used were as follows: flow rate 0.075 ml / min, ultrasonic power 0.8 W, two steps, rotation 40 rpm, horizontal transverse 0.13 cm / s, and 25 mm from the stent to the spray head. After priming, the stent was left at 100 占 폚 for 16 hours.

코팅coating

5분 동안 냉각시킨 후에, 스텐트를 맨드럴에 부착하고, 소노텍 메디코트 벤치탑 코팅기 상에서 PLGA2, PLGA3, 라파마이신 및 라우르산 (30:45:25:0, 29.2:43.8:25:2 및 28.4:42.6:25:4)의 CHCl₃ 중 0.5％ w/w 용액으로 코팅하였다. 사용한 파라미터는 다음과 같다: 유속 0.075 ml/분, 초음파 전력 0.8 W, 20회 단계, 회전 40 rpm, 수평 횡단 0.13 cm/s, 및 스텐트에서 스프레이 헤드까지 25 mm. 코팅 후에, 스텐트를 진공 하에 40℃에서 16시간 동안 건조시켰다.After cooling for 5 minutes, the stent was attached to the mandrel and PLGA2, PLGA3, rapamycin and lauric acid (30: 45: 25: 0, 29.2: 43.8: 25: 2, 28.4: 42.6: CHCl ₃ were coated with of 0.5% w / w solution of 4): 25. The parameters used were as follows: flow rate 0.075 ml / min, ultrasonic power 0.8 W, 20 steps, rotation 40 rpm, horizontal transverse 0.13 cm / s, and 25 mm from the stent to the spray head. After coating, the stent was dried under vacuum at 40 DEG C for 16 hours.

스텐트를 37℃에서 1％ w/w PBS 용액에 방출시키고, 용출을 UV/가시광선 분광법으로 모니터링하였다. 각 판독 후에 새로운 용액을 첨가하였고, 279 nm에서의 누적 흡광도를 기록하였다. 도 4에 나타낸 바와 같이, 결과는 블렌딩된 PLGA 코팅으로부터 라파마이신이 방출되고 라우르산의 첨가가 약물의 초기 분출에 대해 소정의 효과를 가지나 후속 약물 용출 속도에 대해서는 거의 효과를 갖지 않는다는 것을 보여준다.The stent was released into a 1% w / w PBS solution at 37 ° C and the elution was monitored by UV / visible light spectroscopy. After each reading, a fresh solution was added and the cumulative absorbance at 279 nm was recorded. As shown in Figure 4, the results show that rapamycin is released from the blended PLGA coating and that the addition of lauric acid has some effect on the initial ejection of the drug but has little effect on the subsequent drug elution rate.

실시예 5Example 5

2개의 316 L 스테인리스 스틸 플레이트 (50 mm x 50 mm x 0.25 mm)를 실시예 1의 단계 1까지와 같이 제조하였다.Two 316 L stainless steel plates (50 mm x 50 mm x 0.25 mm) were prepared as in step 1 of Example 1.

이어서, 중합체 필름을 PLGC1, 라파마이신 및 라우르산 (80:20:0 및 78:20:2)의 CHCl₃ 중 1％ 용액을 사용하여 어느 한 플레이트 상에 캐스팅하였다. 충분한 중합체를 캐스팅하여 플레이트 위쪽에 대략 100 mg의 필름 중량을 달성하였다. 필름을 진공하에 40℃에서 16시간 동안 건조시켰다.Then, the polymer film PLGC1, rapamycin and lauric acid was cast (80: 2 20: 0 and 78: 20) using a 1% solution in CHCl ₃ on either of the plate. Sufficient polymer was cast to achieve a film weight of approximately 100 mg above the plate. The film was dried under vacuum at < RTI ID = 0.0 > 40 C < / RTI >

건조시킨 후에, 각각의 중합체-코팅 스테인리스 스틸 플레이트를 시험관내 분해 시험을 위해 9개의 조각으로 절단하였다.After drying, each polymer-coated stainless steel plate was cut into nine pieces for in vitro dissolution testing.

시험관내 분해 시험In vitro dissolution test

코팅된 조각을 pH 7.4의 인산염 완충 식염수 (PBS) 용액 중에 담그고, 37℃의 온도에서 인큐베이터 중에 유지시켰다. 샘플을 미리 정한 시점에 꺼내고, 겔 투과 크로마토그래피 (GPC)를 사용하여 코팅 중합체의 분자량을 측정하였다.The coated slices were soaked in a phosphate buffered saline (PBS) solution at pH 7.4 and maintained in an incubator at a temperature of 37 ° C. Samples were taken at predetermined time points and the molecular weight of the coating polymer was determined using gel permeation chromatography (GPC).

결과는 도 5에 나타내었고, 수 평균 분자량의 자연로그, 즉, ln (Mn) 대 시간으로서 플로팅하였다.The results are shown in FIG. 5 and plotted as a natural logarithm of the number average molecular weight, i.e., ln (Mn) versus time.

결과는 플롯이 초기에 선형임을 보여주어, "자가촉매 분해 모델"에 대한 양호한 적합도를 확인시켜 준다:The results show that the plot is initially linear, confirming a good fit for the "autocatalytic decomposition model"

ln M(t) = ln Mln M (t) = ln M ₀₀ - kt - kt

M(t)는 시간 t에서의 분자량이고, M₀은 t = 0에서의 초기 분자량이고, k는 분해 속도 상수이다. 속도 상수 k는 데이터에 대한 선형 적합도의 기울기로부터 얻었다.M (t) is the molecular weight at time t, M ₀ is the initial molecular weight at t = 0, and k is the decomposition rate constant. The rate constant k was obtained from the slope of the linear fit for the data.

기울기의 변화에 의해 나타난 선형 플롯의 불연속성은 유의적 질량 손실 및 저 분자량 가용성 성분의 손실의 개시와 연관되는 것으로 여겨진다.The discontinuity of the linear plot exhibited by the change in slope is believed to be associated with the onset of significant mass loss and loss of the low molecular weight soluble component.

도면에서 그래프의 초기 기울기로부터, 하기 분해 속도를 얻었다:From the initial slope of the graph in the figure, the following decomposition rate was obtained:

0％ 라우르산: k = 0.0557 / 일0% Lauric acid: k = 0.0557 / day

2％ 라우르산: k = 0.0764 / 일2% lauric acid: k = 0.0764 / day

이들 결과는 상기 코팅에의 2％ 라우르산의 첨가가 분해 속도를 37％까지 증가시킨다는 것을 보여준다.These results show that the addition of 2% lauric acid to the coating increases the rate of degradation by 37%.

결과는 또한, 질량 손실의 개시와 연관된 불연속성이 0％ 라우르산에 대한 21일차 부근에서 2％ 라우르산에 대한 14일차까지 변화되는 것을 보여주고, 이는 첨가제에 의해 유발된 분해 시간의 감소를 추가로 확인시켜준다.The results also show that the discontinuity associated with the onset of mass loss varies from day 21 for 0% lauric acid to day 14 for 2% lauric acid, which reduces the degradation time induced by the additive Additional confirmation is given.

Claims

헥산산, 옥탄산, 데칸산, 라우르산, 미리스트산, 크로톤산, 4-펜텐산, 2-헥센산, 운데실렌산, 페트로셀렌산, 올레산, 에루스산, 2,4-헥사디엔산, 리놀레산, 리놀렌산, 벤조산, 히드로신남산, 4-이소프로필벤조산, 이부프로펜, 리시놀레산, 아디프산, 수베르산, 프탈산, 2-브로모라우르산, 2,4-히드록시도데칸산, 부티르산, 모노부티린, 2-헥실데칸산, 2-부틸옥탄산, 2-에틸헥산산, 2-메틸발레르산, 3-메틸발레르산, 4-메틸발레르산, 2-에틸부티르산, 트랜스-베타-히드로뮤콘산, 이소발레르산 무수물, 헥산산 무수물, 데칸산 무수물, 라우르산 무수물, 미리스트산 무수물, 4-펜텐산 무수물, 올레산 무수물, 리놀레산 무수물, 벤조산 무수물, 폴리(아젤라산 무수물), 2-옥텐-1-일 숙신산 무수물 및 프탈산 무수물로 이루어진 군으로부터 선택된 산 또는 그의 유도체인 1종 이상의 첨가제와 함께 균일 중합체 블렌드를 포함하며, 상기 균일 중합체 블렌드가 1종 이상의 약물을 추가로 포함하는 것인, 이식 의료 기기용 생체재흡수성(bioresorbable) 코팅 조성물.Hexanoic acid, octanoic acid, decanoic acid, lauric acid, myristic acid, crotonic acid, 4-pentenoic acid, 2-hexenoic acid, undecylenic acid, petroselenoic acid, oleic acid, erucic acid, 2,4- But are not limited to, acids such as hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, nitric acid, phosphoric acid, nitric acid, phosphoric acid, linoleic acid, linolenic acid, benzoic acid, hydrocinnamic acid, 4-isopropylbenzoic acid, ibuprofen, ricinoleic acid, adipic acid, 2-ethylhexanoic acid, 2-methylvaleric acid, 3-methylvaleric acid, 4-methylvaleric acid, 2-ethylbutyric acid, trans-butyric acid, (4-pentenoic anhydride, 4-pentenoic anhydride, linoleic anhydride, benzoic anhydride, poly (azelaic acid anhydride), isohexanoic acid anhydride, isohexanoic anhydride, , 2-octen-1-ylsuic acid anhydride and phthalic anhydride, or a derivative thereof, It comprises a homogeneous blend of the polymer with the additives, and the homogeneous polymer blend of 1, further comprises a drug or more species, implanted medical device bio-absorptive material (bioresorbable) coating composition.