KR20150126876A - 2-아미노-1,3-프로판디올 화합물 및 이의 염의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 제약 분야에 관한 것이다. 본 발명은 2-아미노-1,3-프로판디올 화합물 및 그것의 하이드로클로라이드 염의 제조 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 2-아미노-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)-1,3-프로판디올 및 그것의 하이드로클로라이드 염으로서, 2-아미노-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)-1.3-프로판디올 하이드로클로라이드의 합성 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 방법은 안전하고, 상업적으로 대규모의 합성을 가능하게 하는 것으로, 많은 다른 장점과 함께 효율성이 개선되었다. 또한 본 발명은 2-아미노-1,3-프로판디올 화합물의 신규한 다형체인 2-아미노-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)-1,3-프로판디올 및 그것의 하이드로클로라이드 염의 신규한 다형체인 2-아미노-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)-1,3-프로판디올 하이드로클로라이드에 관한 것이다.

Description

2-아미노-1,3-프로판디올 화합물 및 이의 염의 제조방법{A PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2-AMINO-1,3-PROPANE DIOL COMPOUNDS AND SALTS THEREOF}
본 발명은 제약 분야에 관한 것이다. 본 발명은 2-아미노-1,3-프로판디올 화합물 및 그것의 하이드로클로라이드 염의 제조 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 2-아미노-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)-1,3-프로판디올 및 그것의 하이드로클로라이드 염으로서, 2-아미노-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)-1.3-프로판디올 하이드로클로라이드의 합성 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 방법은 안전하고, 상업적으로 대규모의 합성을 가능하게 하는 것으로, 많은 다른 장점과 함께 효율성이 개선되었다.
2-아미노-1,3-프로판디올 화합물은 면역 억제제로서 특히 유용하게 사용되는 약제이다. 2-아미노-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)-1,3-프로판디올 하이드로클로라이드는 관용명이 핑골리모드 하이드로클로라이드(Fingolimod Hydrochloride)인 화합물과 동일한 군에 속한다. 2-아미노-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)-1,3-프로판디올 하이드로클로라이드(핑골리모드 하이드로클로라이드)는 2010년 9월 US FDA에 의해 다발성 경화증(MS)의 치료를 위한 면역조절제로 승인을 받았다. 핑골리모드 하이드로클로라이드는 상품명 Gilenya®로 판매되고 있다. Gilenya®는 2-아미노-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)-1,3-프로판디올 하이드로클로라이드(화학식 1)의 화학식을 가지며, 분자량은 380.44이고, 분자식은 C19H34NO2Cl이다.
[화학식 1]
Figure pct00001

US 특허 제5,604,229호는 2-아미노-1,3-프로판디올 화합물의 약제로서의 용도, 특히 면역 억제제로서의 용도를 개시한다. 상기 특허는 2-아미노-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)-1,3-프로판디올 하이드로클로라이드(핑골리모드 하이드로클로라이드)의 다양한 합성 방법 및 그것의 면역 억제제로서의 용도를 개시한다. 그러나, 핑골리모드 하이드로클로라이드의 제조를 위한 개시된 합성 경로는 상업적인 규모에서 안전하게 다루기 쉽지 않은 높은 반응성을 가지는 반응물질 및 반응과정과 함께 시간이 오래 걸리는 컬럼 크로마토그래피 정제 과정을 포함한다.
US 공개 제2002-0072635호는 치환된 페논의 치환된 벤질 알콜로의 환원 과정, 및 그 다음 장시간 수소화 반응을 이용한 상기 치환된 벤질 알코올의 환원성 탈산소 과정을 포함하는, 2-아미노-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)-1,3-프로판디올 하이드로클로라이드의 제조 방법을 개시한다.
WO 제2010-055027호는 타르타르산(tartarate), 락테이트(lactate), 벤조에이트(benzoate), 숙신산(succinate), 말로네이트(malonate), 아세테이트(acetate), 프로피오네이트(propionate) 염 및 그들의 다형체(polymorphic forms)와 같은 2-아미노-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)-1,3-프로판디올(핑골리모드)의 다양한 염을 개시한다.
WO 제2010-055028호는 2-아미노-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)-1,3-프로판디올 하이드로클로라이드의 수화물 및 결정성 다형체(crystalline polymorphs), 즉 Form-I, Form-II 및 Form-III를 개시한다.
WO 제2011-009634호는 아스코르베이트(ascorbate), 숙신산, 옥살레이트(oxalate), 인산염(phosphate), 만델레이트(mandelate), 아디프산(adipate) 염 및 이에 상응하는 다형체와 같은 약학적으로 허용가능한 핑골리모드의 염 및 동결-건조 기술을 포함하는 상기 염의 제조 방법을 개시한다.
따라서, 핑골리모드 및/또는 그것의 하이드로클로라이드 염의 제조를 위한 안전하고 효과적이며 크로마토그래피 정제과정을 포함하지 않는 결함이 적은(robust) 상업적으로 이용가능한 공정에 도달하는 기술이 요구되고 있다.
본 발명은 전술한 종래 기술의 단점을 극복하는 것을 목적으로 한다.
따라서, 본 발명은 2-아미노-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)-1,3-프로판디올(화학식 6)의 제조 방법에 관한 것으로, 상기 방법은:
a. 디에틸아세트아미도 말로네이트(화학식 2)와 화학식 3의 화합물을 반응시켜 2-(아세틸아미노)-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)프로판디오산 디에틸에스테르(화학식 4)를 얻는 단계; 및
[화학식 2] [화학식 3] [화학식 4]
Figure pct00002
(상기 식에서, X는 Cl, Br, I, OMs, OTs, OTf를 나타낸다)
b. 단계 (a)에서 얻은 2-(아세틸아미노)-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)프로판디오산 디에틸에스테르를 2-아미노-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)-1,3-프로판디올(화학식 6)로 전환시키는 단계; 또는
[화학식 4] [화학식 6]
Figure pct00003
c. 단계 (a)에서 얻은 2-(아세틸아미노)-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)프로판디오산 디에틸에스테르를 N-(1,1-비스 하이드록시메틸-3-(4-옥틸페닐)-프로필)-아세트아마이드(화학식 5)로 전환시키고, 그 다음 상기 N-(1,1-비스 하이드록시메틸-(3-(4-옥틸페닐)-프로필)아세트아마이드를 가수분해하여 2-아미노-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)-1,3-프로판디올을 얻는 단계; 또는
[화학식 4] [화학식 5] [화학식 6]
Figure pct00004
d. 단계 (a)에서 얻은 2-(아세틸아미노)-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)프로판디오산 디에틸에스테르를 N-(1,1-비스 하이드록시메틸-3-(4-옥틸페닐)-프로필)-아세트아마이드(화학식 5)로 전환시키고, 그 다음 상기 N-(1,1-비스 하이드록시메틸-3-(4-옥틸페닐)-프로필)-아세트아마이드(화학식 5)를 2-아세트아미도-2-(4-옥틸페닐에틸)프로판-1,3-디일 디아세테이트(화학식 5a)로 전환시키고, 그 다음 상기 2-아세트아미도-2-(4-옥틸페닐에틸)프로판-1,3-디일 디아세테이트(화학식 5a)를 가수분해 하여 2-아미노-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)-1,3-프로판디올(화학식 6)을 얻는 단계;
[화학식 4] [화학식 5]
Figure pct00005
[화학식 6] [화학식 5a]
Figure pct00006
를 포함한다.
상기 과정에 의해 수득된 2-아미노-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)-1,3-프로판디올(화학식 6)의 다형체 A는 다음의 XRPD 2θ의 값을 가진다: 3.876, 5.744, 7.739, 11.65, 14.886, 15.356, 16.774, 17.65, 18.008, 18.963, 19.473, 20.845, 21.626, 23.431, 24.643, 27.389, 27.894, 30.566, 31.421, 34.267, 35.01, 35.5, 38.756, 42.214, 43.767, 46.201, 48.026, 50.269 및 52.314; 및
상기 과정에 의해 수득된 2-아미노-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)-1,3-프로판디올 하이드로클로라이드(화학식 1)의 다형체 Y는 다음의 XRPD 2θ의 값을 가진다: 3.549, 5.185, 5.832, 7.052, 8.62, 9.305, 10.625, 12.149, 12.82, 14.163, 14.713, 15.174, 15.61, 16.374, 17.329, 17.749, 18.254, 18.698, 19.255, 19.948, 20.879, 21.389, 22.248, 22.578, 22.838, 23.527, 24.449, 24.953, 25.847, 26.139, 27.127, 28.094, 28.604, 29.47, 29.697, 31.786, 32.24, 33.147, 36.955 및 44.474.
본 발명의 개시내용이 용이하게 이해되고 실제 구현될 수 있도록, 첨부된 도면을 참고로하여 예시적인 구현예에 대해 설명하도록 한다. 하기의 상세한 설명과 함께 도면은 본 명세서에 포함되어 본 명세서의 일부를 형성하며, 본 발명에 따른 구현예를 더욱 예시하고 다양한 원리 및 이점을 설명하기 위해 제공된다.
도 1은 본 발명에 따른 핑골리모드 하이드로클로라이드 [2-아미노-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)-1,3-프로판디올 하이드로클로라이드]를 합성하기 위한 일 구현예를 나타낸다.
도 2는 본 발명에 따른 핑골리모드 하이드로클로라이드 [2-아미노-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)-1,3-프로판디올 하이드로클로라이드]를 합성하기 위한 다른 구현예를 나타낸다.
도 3은 핑골리모드 다형체 A의 X선 회절 패턴(PXRD)을 나타낸다.
도 4는 핑골리모드 하이드로클로라이드 다형체 Y의 PXRD를 나타낸다.
본 발명은 2-아미노-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)-1,3-프로판디올(화학식 6)의 제조 방법에 관한 것으로, 상기 방법은:
a. 디에틸아세트아미도 말로네이트(화학식 2)와 화학식 3의 화합물을 반응시켜 2-(아세틸아미노)-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)프로판디오산 디에틸에스테르(화학식 4)를 얻는 단계; 및
[화학식 2] [화학식 3] [화학식 4]
Figure pct00007
(상기 식에서, X는 Cl, Br, I, OMs, OTs, OTf를 나타낸다)
b. 단계 (a)에서 얻은 2-(아세틸아미노)-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)프로판디오산 디에틸에스테르를 2-아미노-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)-1,3-프로판디올(화학식 6)로 전환시키는 단계; 또는
[화학식 4] [화학식 6]
Figure pct00008
c. 단계 (a)에서 얻은 2-(아세틸아미노)-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)프로판디오산 디에틸에스테르를 N-(1,1-비스 하이드록시메틸-3-(4-옥틸페닐)-프로필)-아세트아마이드(화학식 5)로 전환시키고, 그 다음 상기 N-(1,1-비스 하이드록시메틸-(3-(4-옥틸페닐)-프로필)아세트아마이드를 가수분해하여 2-아미노-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)-1,3-프로판디올을 얻는 단계; 또는
[화학식 4] [화학식 5] [화학식 6]
Figure pct00009
d. 단계 (a)에서 얻은 2-(아세틸아미노)-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)프로판디오산 디에틸에스테르를 N-(1,1-비스 하이드록시메틸-3-(4-옥틸페닐)-프로필)-아세트아마이드(화학식 5)로 전환시키고, 그 다음 상기 N-(1,1-비스 하이드록시메틸-3-(4-옥틸페닐)-프로필)-아세트아마이드(화학식 5)를 2-아세트아미도-2-(4-옥틸페닐에틸)프로판-1,3-디일 디아세테이트(화학식 5a)로 전환시키고, 그 다음 상기 2-아세트아미도-2-(4-옥틸페닐에틸)프로판-1,3-디일 디아세테이트(화학식 5a)를 가수분해 하여 2-아미노-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)-1,3-프로판디올(화학식 6)을 얻는 단계;
[화학식 4] [화학식 5]
Figure pct00010
[화학식 6] [화학식 5a]
Figure pct00011
를 포함한다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 단계 (a)의 반응 과정은 톨루엔, 자일렌, 헵탄, 헥산, 디에틸 에테르, 메틸 삼차 부틸 에테르 및 테트라하이드로푸란 또는 그들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매의 존재하에서 수행되고, 알칼리 금속 탄산염 및 알칼리 토금속 탄삼염 또는 그들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택되는 반응물질을 첨가하는 단계를 더욱 포함한다.
본 발명의 다른 구현예에서, 상기 용매의 부피는 약 1 내지 약 30의 부피로서; 여기서 상기 알칼리 금속 탄산염 및 알칼리 토금속 탄산염은 탄산 리튬, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 탄산 마그네슘, 탄산 칼슘 및 탄산 바륨을 포함하는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 단계 (a)의 반응 과정은 약 10 ℃ 내지 약 160 ℃의 온도 및 약 3 시간 내지 약 24 시간의 기간 동안 수행된다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 단계 (b) 또는 단계 (c) 또는 단계 (d)의 전환 과정은 용매에서 반응물질의 존재 하에 수행되는 것으로; 여기서 상기 용매는 C1 내지 C4의 저급 알코올이고, 상기 반응 물질은 알칼리 토금속 보로하이드라이드 및 알칼리 토금속 알콕시 보로하이드라이드 또는 그들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 C1 내지 C4의 저급 알코올은 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 2-부탄올, 3급 부탄올, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 물, 디에틸 에테르, 메틸 삼차 부틸 에테르 또는 그들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택되고, 약 2 내지 30 부피를 가지는 것으로; 여기서 상기 알칼리 토금속 보로하이드라이드는 수산화붕소 마그네슘, 수산화붕소 칼슘, 수산화붕소 나트륨 및 수산화붕소 바륨을 포함하는 군으로부터 선택되고; 그리고 상기 알칼리 토금속 알콕시 보로하이드라이드는 마그네슘 트리아세톡시보로하이드라이드, 칼슘 트리아세톡시보로하이드라이드 및 바륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 포함하는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 반응물질은 알칼리 금속 보로하이드라이드, 및 황산바륨, 염화바륨, 황산마그네슘, 칼슘 아세테이트, 염화칼슘, 염화 마그네슘 및 초산 마그네슘을 포함하는 군으로부터 선택되는 염 또는 그들의 혼합물과 결합된다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 단계 (b) 또는 단계 (c) 또는 단계 (d)의 전환 과정은 약 -5℃ 내지 약 110℃의 온도; 약 1 내지 약 14의 pH에서 수행되는 것으로; 여기서 상기 pH 범위는 산성 용액, 염기성 용액 또는 그들의 조합으로부터 선택되는 용액을 사용하여 완성된다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 산성 용액은 염산 및 아세트산 또는 그들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택되는 것으로; 여기서 상기 염기성 용액은 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화 마그네슘, 수산화 칼슘 및 수산화 바륨 또는 그들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 단계 (a), 단계 (b), 단계 (c) 및 단계 (d)의 반응 과정은 선택적으로 상 이동 촉매(phase transfer catalyst)를 포함한다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 상 이동 촉매는 테트라 알킬 암모늄 할라이드로서; 여기서 상기 테트라 알킬 암모늄 할라이드는 테트라메틸 암모늄 브로마이드, 테트라에틸 암모늄 브로마이드, 테트라부틸 암모늄 브로마이드 및 테트라부틸 암모늄 요오드화물 또는 그들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 가수 분해는 다음 중 어느 하나의 존재 하에서:
a. 무기 염기성 용액; 또는
b. 염산
상기 가수 분해는 다음 중 어느 하나의 존재 하에서
a. 어느 하나의 무기 염기성 용액(inorganic base solution); 또는
b. 염산
수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 수산화 마그네슘을 포함하는 군으로부터 선택되는 염기로 pH를 조정하여 수행된다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 무기 염기성 용액은 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 마그네슘, 수산화 칼슘 및 수산화 바륨 또는 그들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 무기 염기성 용액 또는 염산의 첨가 이후에, 약 0.5 시간 내지 약 24 시간 동안 환류 반응이 수행된다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 2-(아세틸아미노)-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)프로판산 디에틸에스테르의 2-아미노-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)-1,3-프로판디올로의 전환 및 N-(1,1-비스 하이드록시메틸-3-(4-옥틸페닐)-프로필)-아세트아마이드의 2-아미노-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)-1,3-프로판디올로의 가수분해는 선택적으로 용매를 첨가하는 단계, 교반하는 단계, 여과하는 단계 및 건조하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 얻어진 2-아미노-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)-1,3-프로판디올은 자연 상태에서 결정체으로서, 이를 다형체 A로 지정하였다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 방법은 2-아미노-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)-1,3-프로판디올(화학식 6)을 2-아미노-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)-1,3-프로판디올 하이드로클로라이드(화학식 1)로 전환시키는 단계를 더욱 포함한다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 전환은 약 -25℃ 내지 45℃의 온도에서 용매의 존재하에 2-아미노-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)-1,3-프로판디올에 염산을 첨가하는 것에 의해 수행된다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 염산은 이소프로판올에 첨가되고; 상기 용매는 톨루엔, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 아세토니트릴, 메틸 이소부틸 케톤 및 메틸 에틸케톤 또는 그들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택되는 것으로; 여기서 상기 용매의 부피는 약 2 내지 약 25 부피이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 얻어진 2-아미노-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)-1,3-프로판디올 하이드로클로라이드는 자연 상태에서 결정체로서, 이를 다형체 Y로 지정하였다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 2-아미노-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)-1,3-프로판디올 또는 2-아미노-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)-1,3-프로판디올 하이드로클로라이드는 선택적으로 정제되고 건조되는 것으로; 여기서 상기 정제는 톨루엔, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 아세토니트릴, 메틸 이소부틸 케톤 및 메틸 에틸 케톤 또는 그들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택되는 용매의 존재 하에 재-결정화에 의해 수행된다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 용매의 부피는 약 2 내지 약 30 부피로; 여기서 상기 2-아미노-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)-1,3-프로판디올의 정제 온도는 약 10℃ 내지 약 110℃이고; 상기 2-아미노-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)-1,3-프로판디올 하이드로클로라이드의 정제 온도는 약 -25℃내지 약 50℃이다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 상기 건조는 약 20℃ 내지 약 75℃의 온도에서 진공 하에 수행된다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 화학식 3의 화합물은 하기와 같다:
[화학식 3]
Figure pct00012
(상기 식에서, X는 이탈기, Cl, Br, I, OMs, OTs, OTf를 나타낸다)
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 화학식 3의 화합물은 1-(2-요오드에틸)-4-옥틸벤젠, 1-(2-브로모에틸)-4-옥틸벤젠, 1-(2-에틸메실레이트)-4-옥틸벤젠, 1-(2-에틸토실레이트)-4-옥틸벤젠 및 1-(2-에틸트리플레이트)-4-옥틸벤젠 또는 그들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 방법에 의해 얻어진 2-아미노-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)-1,3-프로판디올)(화학식 6)의 다형체 A는 다음과 같은 XRPD 2θ의 값을 가진다: 3.876, 5.744, 7.739, 11.65, 14.886, 15.356, 16.774, 17.65, 18.008, 18.963, 19.473, 20.845, 21.626, 23.431, 24.643, 27.389, 27.894, 30.566, 31.421, 34.267, 35.01, 35.5, 38.756, 42.214, 43.767, 46.201, 48.026, 50.269 및 52.314.
본 발명에 따른 방법에 의해 얻어진 2-아미노-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)-1,3-프로판디올 하이드로클로라이드(화학식 1)의 다형체 Y는 다음과 같은 XRPD 2θ의 값을 가진다: 3.549, 5.185, 5.832, 7.052, 8.62, 9.305, 10.625, 12.149, 12.82, 14.163, 14.713, 15.174, 15.61, 16.374, 17.329, 17.749, 18.254, 18.698, 19.255, 19.948, 20.879, 21.389, 22.248, 22.578, 22.838, 23.527, 24.449, 24.953, 25.847, 26.139, 27.127, 28.094, 28.604, 29.47, 29.697, 31.786, 32.24, 33.147, 36.955 및 44.474.
본 발명은 종래 핑골리모드 및 이의 하이드로클로라이드 염의 합성 방법이 갖는 한계를 극복하기 위한 것으로, 본 발명에 따른 방법은 안전하고, 상업적으로 이용가능하고, 효과적이며, 크로마토그래피 정제 과정도 포함하고 있지 않다. 따라서, 본 발명은 핑골리모드 및 이것의 하이드로클로라이드 염의 개선된 대규모 합성 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 다양한 화합물 및 중간체는 하기와 같다:
[화학식 1]
Figure pct00013
2-아미노-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)-1,3-프로판디올 하이드로클로라이드
[핑골리모드 하이드로클로라이드]
[화학식 2]
Figure pct00014
디에틸아세트아미도말로네이트
[화학식 3]
Figure pct00015
(상기 식에서, X는 이탈기, Cl, Br, I, OMs, OTs, OTf를 나타낸다)
[화학식 4]
Figure pct00016
2-(아세틸아미노)-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)프로판디오산 디에틸에스테르
[화학식 5]
Figure pct00017
N-(1,1-비스 하이드록시메틸-3-(4-옥틸페닐)-프로필)-아세트아마이드
[화학식 5a]
Figure pct00018
2-아세트아미도-2-(4-옥틸페닐에틸)프로판-1,3-디일 디아세테이트
[화학식 6]
Figure pct00019
2-아미노-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)-1,3-프로판디올
본 발명의 제1구현예에 있어서, (하기의 반응식 1), 핑골리모드 하이드로클로라이드 [2-아미노-2-(2-4-옥틸페닐)에틸)-1,3-프로판디올 하이드로클로라이드]는 하기의 단계로 이루어진 과정으로 합성된다:
i. 디에틸아세트아미도말로네이트(화학식 2)를 적절한 조건하에 1-(2-요오드에틸)-4-옥틸벤젠(화학식 3)과 반응시켜 다음의 결합 산물: 2-(아세틸아미노)-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)프로판디오산 디에틸에스테르(화학식 4)를 얻는 단계;
ii. 2-(아세틸아미노)-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)프로판디오산 디에틸에스테르(화학식 4)를 적절한 반응물질이 존재하고 적절한 조건하에 2-아미노-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)-1,3-프로판디올(화학식 6)(핑골리모드 유리 염기)로 전환시키는 단계;
iii. 선택적으로, 핑골리모드 유리 염기(화학식 6)를 정제하고, 정제 이후에 건조시키는 단계;
iv. 2-아미노-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)-1,3-프로판디올(화학식 6)(핑골리모드 유리 염기)를 하이드로클로라이드 염(예를 들면, 핑골리모드 하이드로클로라이드 염)(화학식 1)으로 전환시키는 단계; 및
v. 선택적으로, 핑골리모드 하이드로클로라이드 염을 정제하고, 정제 이후에 건조시키는 단계.
반응식 1 :
[화학식 2] [화학식 3] [화학식 4]
Figure pct00020
[화학식 1] [화학식 6]
Figure pct00021

일 구현예에서, 도 1은 다음과 같은 상세한 합성 절차를 나타낸다.
(A) 디에틸아세트아미도말로네이트[화학식 2]와 1-(2- 요오드에틸 )-4- 옥틸벤젠[화학식 3]의 반응:
디에틸아세트아미도말로네이트(화학식 2)와 1-(2-요오드에틸)-4-옥틸벤젠(화학식 3)를 톨루엔, 자일렌, 헵탄, 디에틸 에테르, 메틸 삼차 부틸 에테르 및 테트라 하이드로푸란 또는 상기 용매의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 유기 용매 내에서, 적절한 온도 및 적절한 반응 물질의 존재하에 결합시켜 2-(아세틸아미노)-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)프로판디오산 디에틸에스테르(화학식 4)를 수득한다. 상기 용매의 부피는 디에틸아세트아미도말로네이트(화학식 2)에 대하여 약 1 내지 30 부피이고 온도는 약 10 ℃ 내지 160 ℃이다.
상기 사용된 반응물질은 탄산 리튬, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 탄산 마그네슘, 탄산 칼슘 및 탄산 바륨 또는 그들의 혼합물과 같은 알칼리 금속 탄산염 및 알칼리 토금속 탄산염을 포함하는 군으로부터 선택된다. 선택적으로, 반응성을 향상시키기 위하여 상 이동 촉매가 또한 사용된다. 상기 상 이동 촉매는 테트라메틸 암모늄 브로마이드, 테트라에틸 암모늄 브로마이드, 테트라부틸 암모늄 브로마이드 및 테트라부틸 암모늄 요오드화물과 같은 테트라알킬 암모늄 할라이드로부터 선택된다.
(B) 2-( 아세틸아미노 )-2-(2-(4- 옥틸페닐 )에틸) 프로판디오산 디에틸에스테르[화학식 4]의 2-아미노-2-(2-(4- 옥틸페닐 )에틸)-1,3-프로판디오산[화학식 6]( 핑골리모드 유리 염기) 으로의 전환:
2-(아세틸아미노)-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)프로판디오산 디에틸에스테르(화학식 4)는 적절한 온도에서 적절한 용매 내의 적절한 반응물질의 존재하에 반응하여 2-아미노-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)-1,3-프로판디올(화학식 6)(핑골리모드 유리 염기)으로 전환된다. 상기 용매는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 2-부탄올, 삼차 부탄올, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 물, 디에틸에테르, 메틸 삼차 부틸 에테르 또는 그들의 혼합물 같은 C1 내지 C4 저급 알코올을 포함하는 군으로부터 선택된다. 상기 용매의 부피는 약 2 내지 30 부피이고 상기 반응의 온도는 약 -5 ℃ 내지 110 ℃이다.
상기 사용된 반응물질은 수산화붕소 마그네슘, 수산화붕소 칼슘, 수산화붕소 바륨, 수산화 붕소 나트륨, 마그네슘 트리아세톡시보로하이드라이드, 칼슘 트리아세톡시보로하이드라이드 및 바륨 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 그들의 혼합물과 같은 알칼리 토금속 보로하이드라이드 및 알칼리 토금속 알콕시 보로하이드라이드를 포함하는 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 알칼리 금속 보로하이드라이드, 및 황산바륨, 염화바륨, 황산마그네슘, 칼슘 아세테이트, 염화칼슘, 염화 마그네슘 및 초산 마그네슘 또는 그들의 조합으로부터 선택되는 염의 혼합물이 전환 과정에서 대체 반응물질로 사용된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 상기 반응 혼합물의 pH는 염산 및 아세트산 또는 그들의 혼합물로부터 선택되는 산성 용액을 첨가하여 산성으로 조정된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 상기 반응 혼합물의 pH는 유리 염기를 생성하기 위하여 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화 마그네슘, 수산화 칼슘 및 수산화 바륨 또는 그들의 혼합물로부터 선택되는 염기성 용액을 첨가하여 염기성으로 재조정된다.
또 다른 구현예에서, 상기 유기 용매가 첨가되고 침전을 위하여 반응 혼합물이 교반되는 선택적인 단계가 수행된다. 상기 침전물은 여과에 의해 고체 형태로 핑골리모드 유리 염기를 포함하도록 분리되며, 추가로 선택적으로 건조된다. 또한, 핑골리모드 유리 염기가 톨루엔, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 아세토니트릴, 메틸 이소부틸 케톤 및 메틸 에틸 케톤 또는 그들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 적절한 용매로 재-결정화되는 다른 선택적인 정제 단계가 수행된다. 상기 사용된 용매의 부피는 약 2 내지 25 부피이고 환류 온도는 약 10 ℃이다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 상기 핑골리모드 유리 염기(화학식 6)은 자연 상태에서 결정체로서 이를 다형체 A로 지정하였으며, 다음과 같은 XRPD 2θ의 값을 가진다: 3.876, 5.744, 7.739, 11.65, 14.886, 15.356, 16.774, 17.65, 18.008, 18.963, 19.473, 20.845, 21.626, 23.431, 24.643, 27.389, 27.894, 30.566, 31.421, 34.267, 35.01, 35.5, 38.756, 42.214, 43.767, 46.201, 48.026, 50.269, 52.314 (도 3).
(C) 2-아미노-2-(2-(4- 옥틸페닐 )에틸)-1,3-프로판디올[화학식 6]( 핑골리모 드 유리 염기)의 2-아미노-2-(2-(4- 옥틸페닐 )에틸)-1,3- 프로판디올 하이드로클로라 이드[ 화학식 1]로의 전환:
핑골리모드 유리 염기(화학식 6)은 톨루엔, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 아세토니트릴, 메틸 이소부틸 케톤 및 메틸 에틸 케톤 또는 그들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 적절한 용매의 존재하에 약 -25 ℃ 내지 45 ℃의 온도에서 핑골리모드(화학식 6)에 이소프로판올내의 염산을 첨가하여 그것의 하이드로클로라이드 염(화학식 1)으로 전환된다. 바람직한 구현예에서, 상기 온도는 약 -20 ℃ 내지 25 ℃이고, 더욱 바람직하게는 약 -10 ℃ 내지 15℃이고, 가장 바람직하게는 약 -5 ℃ 내지 10 ℃이다. 상기 사용되는 용매의 부피는 약 2 내지 25의 부피이다. 또한, 상기 반응 종료 이후에 얻어지는 침전물은 분리되고 선택적으로 약 25 ℃ 내지 75 ℃의 온도에서 진공 하에 건조된다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 핑골리모드 하이드로클로라이드(화학식 1)은 자연 상태에서 결정체로서 이를 다형체 Y로 지정로 지정하였으며, 2θ에서 다음과 같은 XRPD 피크(peak)를 가진다: 3.549, 5.185, 5.832, 7.052, 8.62, 9.305, 10.625, 12.149, 12.82, 14.163, 14.713, 15.174, 15.61, 16.374, 17.329, 17.749, 18.254, 18.698, 19.255, 19.948, 20.879, 21.389, 22.248, 22.578, 22.838, 23.527, 24.449, 24.953, 25.847, 26.139, 27.127, 28.094, 28.604, 29.47, 29.697, 31.786, 32.24, 33.147, 36.955, 44.474 (도 4).
본 발명의 또 다른 측면에서, 상기 수득된 핑골리모드 하이드로클로라이드가 톨루엔, 아세토니트릴, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올 또는 그들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 적절한 용매를 이용하여 약 -25 ℃ 내지 50 ℃의 온도 에서 재결정화하는 것에 의해 정제되는 선택적인 정제 단계가 수행된다. 상기 선택적인 정제 단계 이후에, 약 20 ℃ 내지 75 ℃의 온도에서 진공 하에 정제된 핑골리모드 하이드로클로라이드를 건조시키는 단계가 수행된다.
본 발명의 예시적인 구현예에서(하기의 반응식 2), 핑골리모드 하이드로클로라이드는 하기의 단계를 포함하는 방법에 의해 합성된다:
i. 디에틸아세트아미도말로네이트(화학식2)와 1-2(요오드에틸)-4-옥틸벤젠(화학식 3)를 적절한 조건 하에 반응시켜 결합 산물인 2-(아세틸아미노)-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)프로판디오산 디에틸에스테르(화학식 4)를 얻는 단계;
ii. 2-(아세틸아미노)-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)프로판디오산 디에틸에스테르(화학식 4)를 적절한 반응물질 및 적절한 조건하에 N-(1,1-비스 하이드록시메틸-3-(4-옥틸페닐)-프로필)-아세트아마이드(화학식 5)로 전환시키는 단계;
iii. 선택적으로, N-(1,1-비스 하이드록시메틸-3-(4-옥틸페닐)-프로필)-아세트아마이드(화학식 5)를 수산화기를 보호하여 화학식 5a로 전환시키는 단계;
iv. N-(1,1-비스 하이드록시 메틸-3-(4-옥틸페닐)-프로필)-아세트 아마이드(화학식 5) (또는) 화학식 5a를 염기의 존재하에 2-아미노-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)-1,3-프로판디올(핑골리모드 유리 염기)(화학식 6)으로 가수분해하는 단계;
v. 선택적으로, 핑골리모드 유리 염기(화학식 6)를 정제하고, 정제 이후에 건조시키는 단계;
vi. 2-아미노-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)-1,3-프로판디올(핑골리모드 유리 염기)(화학식 6)을 그것의 하이드로클로라이드 염(예를 들면, 핑골리모드 하이드로클로라이드 염)(화학식1)으로 전환시키는 단계; 및
vi. 선택적으로, 핑골리모드 하이드로클로라이드 염을 정제하고, 정제 이후에 건조시키는 단계.
반응식 2:
[화학식 2] [화학식 3] [화학식 4]
Figure pct00022
[화학식 1] [화학식 6] [화학식 5]
Figure pct00023

일 구현예에서, 도 2는 다음과 같은 상세한 합성 절차를 나타낸다.
(A) 디에틸아세트아미도말로네이트[화학식 2]와 1-(2- 요오드에틸 )-4- 옥틸벤젠[화학식 3]의 반응:
1-(2-요오드에틸)-4-옥틸벤젠(화학식 3)은 적절한 온도에서, 톨루엔, 자일렌, 헵탄, 디에틸 에테르, 메틸 삼차 부틸 에테르 및 테트라 하이드로푸란 또는 그들의 용매 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 유기 용매 내에서 디에틸아세트아미도말로네이트(화학식 2)와 결합한다. 상기 반응은 2-(아세틸아미노)-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)프로판디오산 디에틸에스테르(화학식 4)를 얻기 위하여 적절한 반응물질의 존재 하에 수행된다. 상기 유기 용매의 부피는 약 1 내지 30의 부피이고 상기 온도는 약 10 ℃ 내지 160 ℃이다.
상기 사용된 반응물질은 탄산 리튬, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 탄산 마그네슘, 탄산 칼슘 및 탄산 바륨 또는 그들의 혼합물과 같은 같은 알칼리 금속 탄산염 및 알칼리 토금속 탄산염을 포함하는 군으로부터 선택된다. 선택적으로, 반응성을 향상시키기 위하여 상 이동 촉매가 또한 사용된다. 상기 상 이동 촉매는 테트라부틸 암모늄 브로마이드, 테트라에틸 암모늄 브로마이드, 테트라에틸 암모늄 요오드화물 및 테트라부틸 암모늄 요오드화물과 같은 테트라 알킬 암모늄 할라이드로부터 선택된다.
(B) 2-( 아세틸아미노 )-2-(2-(4- 옥틸페닐 )에틸) 프로판디오산 디에틸에스테르 [화학식 4]의 N-(1,1- 비스 하이드록시메틸 -3-(4- 옥틸페닐 )-프로필)- 아세트아마이 드[ 화학식 5]로의 전환:
2-(아세틸아미노)-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)프로판디오산 디에틸에스테르(화학식 4)는 적절한 용매 내에서 적절한 반응물질을 이용하여 적절한 온도에서 N-(1,1-비스 하이드록시메틸-3-(4-옥틸페닐)-프로필)-아세트아마이드[화학식 5]로 전환되는 것으로, 상기 용매는 적절한 온도에서 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 2-부탄올, 3급 부탄올, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 물, 디에틸 에테르, 메틸 삼차 부틸 에테르 또는 그들의 혼합물과 같은 C1 내지 C4의 저급 알코올로부터 선택된다. 상기 용매의 부피는 약 2 내지 30의 부피이고 상기 반응 온도는 약 -5 ℃ 내지 110 ℃이다.
일 구현예에서, 상기 사용된 반응물질은 수산화붕소 마그네슘, 수산화붕소 칼슘, 수산화붕소 바륨, 수산화 붕소 나트륨, 마그네슘 트리아세톡시보로하이드라이드 칼슘 트리아세톡시보로하이드라이드 및 바륨 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 그들의 혼합물과 같은 알칼리 토금속 보로하이드라이드 및 알칼리 토금속 알콕시 보로하이드라이드를 포함하는 군으로부터 선택된다. 흥미롭게도, 상기 단계에서 상 이동 촉매의 사용은 원하지 않는 부산물의 형성을 제어한다. 상기 상 이동 촉매는 테트라부틸 암모늄 브로마이드, 테트라에틸 암모늄 브로마이드, 테트라에틸 암모늄 요오드화물 및 테트라부틸 암모늄 요오드화물과 같은 테트라 알킬 암모늄 할라이드로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 상기 알칼리 금속 보로하이드라이드, 및 황산바륨, 염화바륨, 황산 마그네슘, 칼슘 아세테이트, 염화칼슘, 염화 마그네슘 및 초산 마그네슘 또는 그들의 조합으로부터 선택되는 염의 혼합물이 전환 과정에서 대체 반응물질로 사용된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 상기 반응 혼합물의 pH는 염산, 아세트산 또는 그들의 혼합물로부터 선택되는 산성 용액으로 산성으로 조정된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 상기 반응 혼합물의 pH는 유리 염기를 생성하기 위하여 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화 마그네슘, 수산화 칼슘 및 수산화 바륨 또는 그들의 혼합물로부터 선택되는 염기성 용액을 첨가하는 것에 의해 염기성으로 재-조정된다.
(C) N-(1,1- 비스 하이드록시 메틸 -3-(4- 옥틸페닐 )-프로필)- 아세트 아마이드[화학식 5]의 2-아미노-2-(2-(4- 옥틸페닐 )에틸)-1,3- 프로판디올 ( 핑골리모드 유리 염기)[화학식 6]으로의 가수분해:
N-(1,1-비스 하이드록시 메틸-3-(4-옥틸페닐)-프로필)-아세트 아마이드(화학식 5)는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 마그네슘, 수산화 칼슘 및 수산화 바륨을 포함하는 군으로부터 선택되는 무기 염기성 용액을 사용하여 2-아미노-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)-1,3-프로판디올 (핑골리모드 유리 염기)(화학식 6)으로 가수분해된다. 선택적으로, 유기 용매가 또한 첨가되고 상기 반응 혼합물은 침전물을 수득하기 위해 교반된다. 상기 침전물은 고체 형태의 물질을 포함하도록 여과에 의해 정제되고, 그 다음 핑골리모드 유리 염기를 얻기 위해 건조된다. 다른 측면에서, 핑골리모드 유리 염기는 선택적으로 톨루엔, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 아세토니트릴, 메틸 이소부틸 케톤, 메틸 에틸 케톤 또는 그들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 적절한 용매에서 재-결정화되어 정제된다. 상기 사용된 용매의 부피는 약 2-25의 부피이고 환류 온도는 약 10 ℃이다.
본 발명의 또 다른 대안적인 구현예에서, N-(1,1-비스 하이드록시 메틸-3-(4-옥틸페닐)-프로필)-아세트 아마이드(화학식 5)는 수산화나트륨으로 pH를 조정한 다음 염산을 이용하여 2-아미노-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)-1,3-프로판디올(핑골리모드 유리 염기)(화학식 6)로 가수분해된다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 화학식 5는 완전히 보호된 화학식 5a(2-아세트아미도-2-(4-옥틸페닐에틸)프로판-1,3-디일 디아세테이트)의 화합물로 전환되고, 그 다음 화학식 5a의 화합물은 적절한 조건 하에서 원 포트(one pot) 가수분해에 의해 핑골리모드 유리 염기(화학식 6)으로 전환된다. 화학식 5a에서, R은 수산기 보호기로부터 선택되는 것으로, R은 C1-C4 알킬, 아릴, 예를 들면 아세틸, 벤조일, 및 치환된 방향족 모이어티이다.
[화학식 5a]
Figure pct00024

본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 핑골리모드 유리 염기(화학식 6)은 자연 상태에서 결정체로서, 이를 다형체 A로 지정하였으며, 다음의 XRPD 2θ의 값을 가진다: 3.876, 5.744, 7.739, 11.65, 14.886, 15.356, 16.774, 17.65, 18.008, 18.963, 19.473, 20.845, 21.626, 23.431, 24.643, 27.389, 27.894, 30.566, 31.421, 34.267, 35.01, 35.5, 38.756, 42.214, 43.767, 46.201, 48.026, 50.269 및 52.314(도 3).
(D) 2-아미노-2-(2-(4- 옥틸페닐 )에틸)-1,3- 프로판디올[화학식 6]의 2-아미노-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)-1,3- 프로판디올 하이드로클로라이드[화학식 1]로의 전환
핑골리모드 유리 염기(화학식 6)는 톨루엔, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 아세토니트릴, 메틸 이소부틸 케톤 및 메틸 에틸 케톤 또는 그들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 적절한 용매의 존재 하에, 약 -25 내지 45 ℃의 온도에서 그것의 하이드로클로라이드 염(화학식 1)으로 전환된다. 바람직한 구현예에서, 상기 온도는 약 -20 ℃ 내지 25 ℃이고, 더욱 바람직하게는 약 -10 ℃ 내지 15℃ 이고, 가장 바람직하게는 약 -5 ℃ 내지 10 ℃이다. 상기 사용되는 용매의 부피는 약 2 내지 25의 부피이다. 또한, 반응 종료 후 형성된 침전물(화학식 6)은 분리되고 선택적으로 약 25 ℃ 내지 75 ℃의 온도에서 진공 하에 건조된다.
본 발명의 일 구현예에서, 본 발명에 따른 방법에 의해 얻어진 핑골리모드 하이드로클로라이드(화학식 1)은 자연 상태에서 결정체로서 이를 다형체 Y로 지정하였으며, 다음의 2θ에서 XRPD 피크를 가진다: 3.549, 5.185, 5.832, 7.052, 8.62, 9.305, 10.625, 12.149, 12.82, 14.163, 14.713, 15.174, 15.61, 16.374, 17.329, 17.749, 18.254, 18.698, 19.255, 19.948, 20.879, 21.389, 22.248, 22.578, 22.838, 23.527, 24.449, 24.953, 25.847, 26.139, 27.127, 28.094, 28.604, 29.47, 29.697, 31.786, 32.24, 33.147, 36.955, 44.474 (도 4).
본 발명의 또 다른 구현예에서, 핑골리모드 하이드로클로라이드는 선택적으로 약 -25 ℃ 내지 50 ℃의 온도에서 적절한 용매의 존재 하에 재결정화하는 것에 의해 정제된다. 상기 용매는 톨루엔, 아세토니트릴, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올 또는 그들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된다. 또한, 약 20 ℃ 내지 75 ℃의 온도에서 진공 하에 건조된 이후에 선택적 정제가 수행된다.
본 발명의 기술적 특징은 다음의 실시예를 통해 더욱 상세히 설명된다. 그러나, 실험예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
실시예 :
실험예 1
2-( 아세틸아미노 )-2-(2-(4- 옥틸페닐 )에틸) 프로판디오산 디에틸에스테르 (화학식 4)의 제조
디에틸 아세트아미도말로네이트(DEAM)[화학식2](28.39g) 및 탄산세슘(189.13g)이 포함된 톨루엔(300mL)에 테트라부틸암모늄 브로마이드(0.468g) 및 1-(2-요오드에틸)-4-옥틸벤젠[화학식 3](50g)이 포함된 톨루엔(50mL)을 질소 대기 하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 가열하여 환류시키고 약 3 시간 내지 10 시간 동안 유지하였다. 반응 종류후, 획득물에 물(300mL)를 첨가하여 약 30 ℃로 냉각시키고 형성된 층을 분리하였다. 상기 유기층을 물 및 염수로 세척한 다음 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압하여 화학식 4(59g)의 조 화합물을 얻었다(59g).
실험예 2
N-[1,1- 비스 하이드록시메틸 -3-(4- 옥틸페닐 )프로필] 아세트아마이드 )(화학식 5)의 제조
2-(아세틸아미노)-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)프로판디오산 디에틸 에테르(화학식4)(58g)가 포함된 50% IPA(Isopropyl Alcohol)(600mL) 수용액에, 테트라부틸 암모늄 브로마이드(4.31g) 및 수산화 붕소 나트륨(25.41g)을 첨가하고, 상기 반응물을 약 8 시간 내지 24 시간 동안 약 20 ℃ 내지 35 ℃의 온도에서 교반하였다. 반응 종류후, 6N 염산 수용액을 이용하여 pH를 약 6.0 ± 0.5로 조정하였다. 상기 반응물을 누체 여과기(Buchner funnel)로 여과하여 고형물을 제거하고, 상기 여과물을 감압하에 농축하여 시럽을 획득하였다. 생성된 시럽에 물(116mL)를 첨가하고 에틸 아세테이트(2x 174mL)로 상기 화합물을 추출하였다. 상기 유기층을 물 및 염수로 세척한 다음 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이후 감압하여 증발시켰다. 상기 생성물을 페트 에티르(pet ether)를 사용하여 결정화하여 화학식 5의 목적 화합물(27g)을 얻었다.
실험예 3
N-[1,1- 비스 하이드록시메틸 -3-(4- 옥틸페닐 )프로필] 아세트아마이드 )(화학식 5)의 제조
2-(아세틸아미노)-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)프로판디오산 디에틸에테르(화학식4)(58g)가 포함된 IPA(928mL)에 칼슘 아세테이트(63.47g)를 첨가하고, 상기 반응물을 약 30분 동안 약 10 ℃ 내지 15 ℃의 온도에서 교반하였다. 반응 완료는 TLC(thin layer chromatography)로 모니터링 하였다. 상기 반응물을 1.5N HCl 수용액으로 냉각시키고, 중성 pH가 되도록 하였다. 상기 반응물을 여과하여 고형물을 제거하고, 상기 여과물을 진공하에 증발시켰다. 그 다음, 물(116mL)을 첨가하고 에틸아세테이트(2x 174mL)로 상기 화합물을 추출하였다. 유기층을 물(2x 174mL)로 세척하였다. 상기 유기층을 염수(58mL)로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 반응 결과물을 여과하고 감압 하에 증발시킴으로써, 화학식 5를 갖는 목적 화합물(38g)의 시럽을 얻었다.
실험예 4
N-[1,1- 비스 하이드록시메틸 -3-(4- 옥틸페닐 )프로필] 아세트아마이드 )(화학식 5)의 제조
2-(아세틸아미노)-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)프로판디오산 디에틸에테르(0.196g) (화학식4)가 포함된 IPA(3.2mL)에 물(0.8mL), BaCl2.2H2O(0.332g)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 10 내지 15분 동안 교반하였다. 반응물을 아이스 수조를 이용하여 약 0 ℃ 내지 5 ℃ 로 냉각시켰다. NaBH4(0.085g)을 소량씩 첨가하며 약 12 시간 내지 16 시간 동안 10 ℃ 내지 15 ℃에서 교반하였다. 반응 완료는 TLC로 모니터링 하였다. 상기 반응물의 pH를 1.5N 염산 수용액을 이용하여 중성으로 조정하였다. 상기 고형물을 여과하고, 상기 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 여기에, 물(5mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트(3X 10mL)를 이용하여 상기 화합물을 추출하였다. 물로 세척한 유기층을 염수로 세척하였고 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 후, 감압하여 증발시켜 황백색의 고체(0.13g)인 화학식 5의 화합물을 얻었다.
실험예 5
N-[1,1- 비스 하이드록시메틸 -3-(4- 옥틸페닐 )프로필] 아세트아마이드 )(화학식 5)의 제조
리튬 브로마이드(72.02g) 및 NaBH4(25.41g)을 약 10 ℃ 내지 15 ℃의 온도에서 IPA(928mL)와 물(232mL)에 첨가하였다. 상기 내용물을 상기 온도에서 약 2 시간 동안 교반하였다. 상기의 혼합물에 2-(아세틸아미노)-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)프로판디오산 디에틸에스테르(58g)[화학식 4]를 첨가하고 반응 혼합물을 약 10 ℃ 내지 15 ℃의 온도에서 약 24 시간 동안 교반하였다. 반응 완료는 TLC로 모니터링 하였다. 상기 반응물의 pH를 1.5N HCl을 이용하여 중성으로 조정하였다. 반응 종료 후 획득한 고형물을 여과하고, 상기 여과물을 증발시켰다. 상기 여과물에 물을 첨가하고 에틸 아세테이트(2x 174mL)를 이용하여 상기 화합물을 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하였고 황산 나트륨 상에서 건조 및 여과시킨 후, 감압 하에 증발시켜 화학식 5의 목적 화합물을 함유하는 시럽 조(syrup crude)(36g)를 얻었다. 상기 획득한 화학식 5의 화합물을 추가의 정제 과정 없이 사용하였다.
실험예 6
(2-아미노-2[2-(4- 옥틸페닐 )에틸]프로판-1,3- 디올 ( 핑골리모드 염기;화학식 6)의 제조
N-[1,1-비스 하이드록시메틸-3-(4-옥틸페닐)프로필]아세트아마이드)(화학식 5)가 포함된 IPA(133mL)와 6M HCl(133mL)을 혼합하고, 상기 내용물을 가열하여 환류고, 상기 환류를 2 시간 동안 유지하였다. 상기 반응물을 약 40 ℃로 냉각시키고 상기 IPA를 감압 하에 증발시켰다. 그 다음, 상기 반응물의 pH를 25% NaOH 수용액을 이용하여 약 9-10으로 조정하고 에틸 아세테이트(3x 114mL)를 이용하여 생성물을 추출하였다. 상기 유기층은 물(114 mL) 및포화 염화나트륨 용액(2x 38mL)으로 세척하였고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 상기 내용물을 약 0-2 ℃로 냉각시키고, 상기 고형물을 약 1시간 동안 교반하여 여과하였다. 웨트케이크(wet cake)를 차가운 에틸 아세테이트(38 mL)로 세척하였다. 조 물질을 에틸 아세테이트로 재결정하여 순수형 핑골리모드 염기(화학식 6) (21.5g)을 얻었다.
실험예 7
(2-아미노-2[2-(4- 옥틸페닐 )에틸]프로판-1,3- 디올 ( 핑골리모드 염기;화학식 6)의 제조
N-(1-하이드록시-2하이드록시메틸-3-(4-옥틸페닐)-프로필)-아세트아마이드(38g)[화학식 5]가 포함된 IPA (114 mL)와 6N HCl(114 mL)을 혼합하였다. 상기 내용물을 약 80 ± 5 ℃로 가열하고 약 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 약 10 ± 5 ℃로 냉각시키고, 25% 수산화 나트륨 용액을 사용하여 pH를 9.5 ± 0.5로 조정하였다. 5 부피의 물을 첨가한 다음 상기 반응 혼합물을 약 1시간 동안 교반하였다. 고형물을 여과하고 상기 여과물을 에틸 아세테이트로 재결정화하였다. 조 물질을 에틸 아세테이트로 재결정화하여 순도 99.5%의 순수형 핑골리모드 염기(화학식 6) (18.2g)를 얻었다.
실험예 8
(2-아미노-2[2-(4- 옥틸페닐 )에틸]프로판-1,3- 디올 ( 핑골리모드 염기;화학식 6)의 제조
2-(아세틸아미노)-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)프로판디오산 디에틸에스테르(0.50g)[화학식 4]에 에탄올(8.5 mL)과 물(2.0 mL), CaCl2(0.32g)를 첨가하고 반응 혼합물을 약 10분 - 15분 동안 교반하였다. 반응물은 아이스 수조를 이용하여 약 0 ℃ 내지 5 ℃ 로 냉각시켰다. NaBH4(0.21g)을 소량씩 첨가하면서 상기 반응 혼합물을 약 10-15 ℃에서 4시간 -20시간 동안 교반하였다. 반응 완료는 TLC로 모니터링 하였다. 상기 반응물질에 6M HCl(1.5mL)을 첨가하고 가열하여 환류시켰다. 상기 환류는 약 2시간 동안 유지하였다. 출발 물질이 사라진 후, 반응 혼합물을 약 10 ± 5 ℃로 냉각시키고, 25 % 수산화 나트륨 용액을 사용하여 pH를 약 9.5 ± 0.5로 조정하였다. 5 부피의 물을 첨가한 다음 약 1 시간 동안 교반하였다. 고형물을 여과하고 상기 여과물을 에틸아세테이트로 재결정화하여 핑골리모드 유리 염기를 얻었다.
실험예 9
핑골리모드 하이드로클로라이드 ( 화학식1 ) [본 발명의 반응식 1에 의해 제공 됨]의 제조
에틸 아세테이트(63 mL)에 녹인 핑골리모드 염기(21g)[화학식 6]이 포함된 IPA(15.75 mL)와 HCl을 함께 혼합하였다. 상기 내용물을 약 75 ± 5 ℃의 온도에서 약 1시간 동안 교반하였다. 상기 내용물을 약 25 - 30℃로 냉각시키고, 상기 냉각을 약 1 시간 동안 약 25 - 30 ℃에서 유지하였다. 현탁액을 약 0-5 ℃로 더욱 냉각시키고, 상기 냉각을 약 1 시간 동안 유지하였다. 냉각 후 획득한 고형물을 여과하고 냉각 에틸 아세테이트 (21 mL)를 이용하여 세척한 후 스턱(suck)을 감압 하에 약 1시간 동안 건조하였다. 생성물을 약 8-10 시간 동안 약 20 - 75 ℃의 온도에서 더욱 건조시키고 크로마토그래피 순도 99.7%의 백색 고체(20g)인 목적 화합물(화학식 1)을 얻었다.
실험예 10
2- 아세트아미도 -2-(4- 옥틸페닐에틸 )프로판-1,3- 디일 디아세테이트[화학식 5a]의 제조
N-(1하이드록시-2 하이드록시메틸-3-(4-옥틸페닐)-프로필)-아세트아마이드(38g)[화학식 5]가 포함된 피리딘(pyridine) (129 mL)을 혼합하여 약 10-15분 동안 교반하였다. 상기 반응물을 아이스 수조를 이용하여 약 0 - 5 ℃로 냉각시켰다. 아세트산 무수물(168 mL)을 약 0 - 5 ℃의 온도 범위에서 첨가하였다. 반응 완료는 TLC로 모니터링 하였다. 반응물의 pH를 5% HCl 수용액을 사용하여 중성으로 조정하고, 에틸 아세테이트(135 mL)를 이용하여 생성물을 추출하였다. 유기층을 약 100 mL의 물 및 약 60 mL 염수로 세척하였다. 그 다음, 상기 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 상기 용매를 완전히 감압하여 증류 제거하였다. 생성물을 헥산으로 재결정화하여 고체인 2-아세트아미도-2-(4-옥틸페닐에틸)프로판-1,3-디일 디아세테이트(화학식 5a)를 얻었다.
실험예 11
2- 아세트아미도 -2-(4- 옥틸페닐에틸 )프로판-1,3- 디일 디아세테이트[화학식 5a]의 제조
피리딘 (6.0 mL)를 N-(1하이드록시-2 하이드록시메틸-3-(4-옥틸페닐)-프로필)-아세트아마이드(2g) [화학식 5a]를 MDC(12 mL)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 약 5분 동안 교반 하였다. 상기 반응물을 아이스 수조를 이용하여 약 0 - 5 ℃ 로 냉각시켰다. 반응 완료는 TLC로 모니터링 하였다. 상기 반응물의 pH를 5% HCl 수용액을 이용하여 중성으로 조정하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 상기 용매를 완전히 감암하여 증류 제거하였다. 생성물을 헥산으로 재결정화하여 고체인 화합물-2 -아세트아미도-2-(4-옥틸페닐에틸)프로판-1,3-디일 디아세테이트(화학식 5a)를 얻었다.
실험예 12
(2-아미노-2[2-(4- 옥틸페닐 )에틸]프로판-1,3- 디올 ( 핑골리모드 염기)[화학식 6]의 제조:
2-아세트아미도-2-(4-옥틸페닐에틸)프로판-1,3-디일 디아세테이트(화학식 5a)(4g)이 포함된 메탄올(12 mL)에 LiOH 수용액(12 mL)을 첨가하고 상기 내용물을 가열하여 환류시키고, 상기 환류를 약 2시간 동안 유지하였다. 반응물을 약 40 ℃ 로 냉각시켰고 감압하여 메탄올을 증발시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트(2x 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(약 8 mL) 및 포화 염화나트륨 용액(약 4 mL)으로 세척한 다음 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압하여 농축시켰다. 상기 내용물을 약 0-2 ℃로 냉각시키고, 고형물을 약 1시간 동안 교반하고 여과하였다. 웨트케이크를 냉각 에틸 아세테이트(약 2 mL)로 세척하였다. 조 물질을 에틸 아세테이트를 이용하여 재결정하여 약 99.6%의 크로마토그래피 순도의 핑골리모드 염기(화학식 6)를 얻었다.

Claims (27)

  1. 2-아미노-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)-1,3-프로판디올(화학식 6)의 제조 방법에 관한 것으로, 상기 방법은:
    a. 디에틸아세트아미도 말로네이트(화학식 2)와 화학식 3의 화합물을 반응시켜 2-(아세틸아미노)-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)프로판디오산 디에틸에스테르(화학식 4)를 얻는 단계; 및
    [화학식 2] [화학식 3] [화학식 4]
    Figure pct00025

    (상기 식에서, X는 Cl, Br, I, OMs, OTs, OTf를 나타낸다)
    b. 단계 (a)에서 얻은 2-(아세틸아미노)-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)프로판디오산 디에틸에스테르를 2-아미노-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)-1,3-프로판디올(화학식 6)로 전환시키는 단계; 또는
    [화학식 4] [화학식 6]
    Figure pct00026

    c. 단계 (a)에서 얻은 2-(아세틸아미노)-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)프로판디오산 디에틸에스테르를 N-(1,1-비스 하이드록시메틸-3-(4-옥틸페닐)-프로필)-아세트아마이드(화학식 5)로 전환시키고, 그 다음 상기 N-(1,1-비스 하이드록시메틸-(3-(4-옥틸페닐)-프로필)아세트아마이드를 가수분해하여 2-아미노-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)-1,3-프로판디올을 얻는 단계; 또는
    [화학식 4] [화학식 5] [화학식 6]
    Figure pct00027

    d. 단계 (a)에서 얻은 2-(아세틸아미노)-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)프로판디오산 디에틸에스테르를 N-(1,1-비스 하이드록시메틸-3-(4-옥틸페닐)-프로필)-아세트아마이드(화학식 5)로 전환시키고, 그 다음 상기 N-(1,1-비스 하이드록시메틸-3-(4-옥틸페닐)-프로필)-아세트아마이드(화학식 5)를 2-아세트아미도-2-(4-옥틸페닐에틸)프로판-1,3-디일 디아세테이트(화학식 5a)로 전환시키고, 그 다음 상기 2-아세트아미도-2-(4-옥틸페닐에틸)프로판-1,3-디일 디아세테이트(화학식 5a)를 가수분해 하여 2-아미노-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)-1,3-프로판디올(화학식 6)을 얻는 단계;
    [화학식 4] [화학식 5]
    Figure pct00028

    [화학식 6] [화학식 5a]
    Figure pct00029

    를 포함하는 것인, 방법.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 단계 (a)의 반응 과정은 톨루엔, 자일렌, 헵탄, 헥산, 디에틸 에테르, 메틸 삼차 부틸 에테르 및 테트라하이드로푸란 또는 그들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매의 존재하에서 수행되고;
    알칼리 금속 탄산염 및 알칼리 토금속 탄삼염 또는 그들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택되는 반응물질을 첨가하는 단계를 더욱 포함하는 것인, 방법.
  3. 제 2항에 있어서,
    상기 용매의 부피는 약 1 내지 약 30의 부피이고;
    상기 알칼리 금속 탄산염 및 알칼리 토금속 탄산염은 탄산 리튬, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 탄산 마그네슘, 탄산 칼슘 및 탄산 바륨을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 단계 (a)의 반응 과정은 약 10 ℃ 내지 약 160 ℃의 온도에서 약 3 시간 내지 약 24 시간의 기간 동안 수행되는 것인, 방법.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 단계 (b) 또는 단계 (c) 또는 단계 (d)의 전환 과정은 용매에서 반응물질의 존재 하에 수행되고,
    상기 용매는 C1 내지 C4의 저급 알코올이고, 상기 반응 물질은 알칼리 토금속 보로하이드라이드 및 알칼리 토금속 알콕시 보로하이드라이드 또는 그들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
  6. 제 5항에 있어서,
    상기 C1 내지 C4의 저급 알코올은 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 2-부탄올, 3급 부탄올, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 물, 디에틸 에테르, 메틸 삼차 부틸 에테르 또는 그들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택되고, 약 2 내지 30 부피를 가지고;
    상기 알칼리 토금속 보로하이드라이드는 수산화붕소 마그네슘, 수산화붕소 칼슘, 수산화붕소 나트륨 및 수산화붕소 바륨을 포함하는 군으로부터 선택되고; 그리고
    상기 알칼리 토금속 알콕시 보로하이드라이드는 마그네슘 트리아세톡시보로하이드라이드, 칼슘 트리아세톡시보로하이드라이드 및 바륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 포함하는 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
  7. 제 5항에 있어서,
    상기 반응물질은 알칼리 금속 보로하이드라이드, 및 황산바륨, 염화바륨, 황산마그네슘, 칼슘 아세테이트, 염화칼슘, 염화 마그네슘 및 초산 마그네슘을 포함하는 군으로부터 선택되는 염 또는 그들의 혼합물로부터 선택되는 것인, 방법.
  8. 제 1항에 있어서,
    상기 단계 (b) 또는 단계 (c) 또는 단계 (d)의 전환 과정은 약 -5℃ 내지 약 110℃의 온도 및 약 1 내지 약 14의 pH에서 수행되고;
    상기 pH 범위는 산성 용액, 염기성 용액 또는 그들의 조합으로부터 선택되는 용액을 사용하여 조정되는 것인, 방법.
  9. 제 8항에 있어서,
    상기 산성 용액은 염산 및 아세트산 또는 그들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택되고;
    상기 염기성 용액은 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화 마그네슘, 수산화 칼슘 및 수산화 바륨 또는 그들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
  10. 제 1항에 있어서,
    상기 단계 (a), 단계 (b), 단계 (c) 및 단계 (d)의 반응 과정은 선택적으로 상 이동 촉매(phase transfer catalyst)를 포함하는 것인, 방법.
  11. 제 10항에 있어서,
    상기 상 이동 촉매는 테트라 알킬 암모늄 할라이드이고;
    상기 테트라 알킬 암모늄 할라이드는 테트라메틸 암모늄 브로마이드, 테트라에틸 암모늄 브로마이드, 테트라부틸 암모늄 브로마이드 및 테트라부틸 암모늄 요오드화물 또는 그들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
  12. 제 1항에 있어서,
    상기 가수 분해는 다음 중 어느 하나의 존재 하에서
    a. 어느 하나의 무기 염기성 용액(inorganic base solution); 또는
    b. 염산
    수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 수산화 마그네슘을 포함하는 군으로부터 선택되는 염기로 pH를 조정하여 수행되는 것인, 방법.
  13. 제 12항에 있어서,
    상기 무기 염기성 용액은 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 마그네슘, 수산화 칼슘 및 수산화 바륨 또는 그들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
  14. 제 12항에 있어서,
    상기 무기 염기성 용액 또는 염산의 첨가 이후에, 약 0.5 시간 내지 약 24 시간 동안 환류 반응이 수행되는 것인, 방법.
  15. 제 1항에 있어서,
    상기 2-(아세틸아미노)-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)프로판산 디에틸에스테르의 2-아미노-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)-1,3-프로판디올로의 전환 및 N-(1,1-비스 하이드록시메틸-3-(4-옥틸페닐)-프로필)-아세트아마이드의 2-아미노-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)-1,3-프로판디올로의 가수분해는 선택적으로 용매를 첨가하는 단계, 교반하는 단계, 여과하는 단계 및 건조하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
  16. 제 1항에 있어서,
    상기 얻어진 2-아미노-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)-1,3-프로판디올은 자연 상태에서 결정체이고 다형체 A로 지정된 것인, 방법.
  17. 제 1항에 있어서,
    상기 방법은 2-아미노-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)-1,3-프로판디올(화학식 6)을 2-아미노-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)-1,3-프로판디올 하이드로클로라이드(화학식 1)로 전환시키는 단계를 더욱 포함하는 것인, 방법.
  18. 제 17항에 있어서,
    상기 전환은 약 -25℃ 내지 45℃의 온도에서 용매의 존재하에 2-아미노-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)-1,3-프로판디올에 염산을 첨가하는 것에 의해 수행되는 것인, 방법.
  19. 제 18항에 있어서,
    염산은 이소프로판올에 첨가되고;
    상기 용매는 톨루엔, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 아세토니트릴, 메틸 이소부틸 케톤 및 메틸 에틸케톤 또는 그들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택되고; 그리고
    상기 용매의 부피는 약 2 내지 약 25의 부피인 것인, 방법.
  20. 제 17항에 있어서,
    상기 얻어진 2-아미노-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)-1,3-프로판디올 하이드로클로라이드는 자연 상태에서 결정체이고, 다형체 Y로 지정된 것인, 방법.
  21. 제 17항에 있어서,
    상기 2-아미노-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)-1,3-프로판디올 또는 2-아미노-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)-1,3-프로판디올 하이드로클로라이드는 선택적으로 정제되고 건조되고;
    상기 정제는 톨루엔, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 아세토니트릴, 메틸 이소부틸 케톤 및 메틸 에틸 케톤 또는 그들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택되는 용매의 존재 하에 재-결정화에 의해 수행되는 것인, 방법.
  22. 제 21항에 있어서,
    상기 용매의 부피는 약 2 내지 약 30의 부피이고;
    상기 2-아미노-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)-1,3-프로판디올의 정제 온도는 약 10℃ 내지 약 110℃이고;
    상기 2-아미노-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)-1,3-프로판디올 하이드로클로라이드의 정제 온도는 약 -25℃내지 약 50℃인 것인, 방법.
  23. 제 21항에 있어서,
    상기 건조는 약 20℃ 내지 약 75℃의 온도에서 진공 하에 수행되는 것인, 방법.
  24. 제 1항에 있어서,
    상기 화학식 3의 화합물은
    [화학식 3]
    Figure pct00030

    (상기 식에서, X는 이탈기, Cl, Br, I, OMs, OTs, OTf를 나타낸다)
    인 것인, 방법.
  25. 제 24항에 있어서,
    상기 화학식 3의 화합물은 1-(2-요오드에틸)-4-옥틸벤젠, 1-(2-브로모에틸)-4-옥틸벤젠, 1-(2-에틸메실레이트)-4-옥틸벤젠, 1-(2-에틸토실레이트)-4-옥틸벤젠 및 1-(2-에틸트리플레이트)-4-옥틸벤젠 또는 그들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
  26. 제 1항에 따른 방법에 의해 제조되고, 다음과 같은 XRPD 2θ의 값을 가지는, 2-아미노-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)-1,3-프로판디올)(화학식 6)의 다형체 A: 3.876, 5.744, 7.739, 11.65, 14.886, 15.356, 16.774, 17.65, 18.008, 18.963, 19.473, 20.845, 21.626, 23.431, 24.643, 27.389, 27.894, 30.566, 31.421, 34.267, 35.01, 35.5, 38.756, 42.214, 43.767, 46.201, 48.026, 50.269 및 52.314.
  27. 제 1항에 따른 방법에 의해 제조되고, 다음과 같은 XRPD 2θ의 값을 가지는, 2-아미노-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)-1,3-프로판디올 하이드로클로라이드(화학식 1)의 다형체 Y: 3.549, 5.185, 5.832, 7.052, 8.62, 9.305, 10.625, 12.149, 12.82, 14.163, 14.713, 15.174, 15.61, 16.374, 17.329, 17.749, 18.254, 18.698, 19.255, 19.948, 20.879, 21.389, 22.248, 22.578, 22.838, 23.527, 24.449, 24.953, 25.847, 26.139, 27.127, 28.094, 28.604, 29.47, 29.697, 31.786, 32.24, 33.147, 36.955 및 44.474.
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