KR20150119428A - 피리다지논 화합물의 제조 방법 - Google Patents

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KR20150119428A
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나오히로 후쿠다
도모미 이케모토
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다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 피리다지논 화합물을 제조하는 산업적으로 유리한 방법을 제공한다. 본 발명은 하기의 피리다지논 화합물 제조 방법에 관한 것이다: 식 (II), (IIIa), (IV) 또는 (IV"), 식 (IIIb), (Vb) 또는 (V"b), 식 (VI), (I) 또는 (I") (각 기호는 상세한 설명에서 기재한 바와 같음).

Description

피리다지논 화합물의 제조 방법 {PRODUCTION METHOD OF PYRIDAZINONE COMPOUNDS}
본 발명은 피리다지논 화합물의 산업적으로 유리한 제조 방법에 관한 것이다.
하기 식으로 나타내는 피리다지논 화합물은 높은 안전성 및 우수한 포스포디에스테라아제 10A 억제 활성을 갖는 것으로 알려져 있어, 조현병 등의 예방 또는 치료를 위한 작용제로서 유용하다 (특허 문헌 1):
Figure pct00001
[식 중,
R1 은 치환기이고,
R2 는 수소 원자 또는 치환기이고,
R3 은 수소 원자 또는 치환기이고,
고리 A 는 치환될 수 있는 방향족 고리이고,
고리 B 는 치환될 수 있는 5-원 헤테로방향족 고리임].
피리다지논 화합물의 제조 방법으로서, 특허 문헌 1 ~ 6 및 비특허 문헌 1 ~ 5 에 개시된 방법이 알려져 있다.
산업적 제조에 적합한, 피리다지논 화합물의 유리한 제조 방법을 제공하는 것이 요구되고 있다.
WO 2010/090737 WO 2010/094762 WO 2010/063610 WO 2012/018058 WO 2012/018059 WO 2012/020780
Journal of Heterocyclic Chemistry, 18(2), 333-334, 1981 Justus Liebigs Annalen der Chemie, 1962, 657, 156-61 Annali di Chimica (Rome, Italy) 1958, 48, 1342-1348 Designed Monomers and Polymers, 2004, 7(5), 445-459 Applied Organometallic Chemistry, 2004, 18(7), 343-352
본 발명은 산업적 제조에 적합한, 하기 식 (I) 또는 (I') 로 나타내는 피리다지논 화합물을 고수율 및 저비용으로 용이하게 제조하는 신규한 방법을 제공하는 것을 목표로 한다.
본 발명자는 비대칭 디케톤인, 출발 물질로서 하기 식 (II) 로 나타내는 화합물로부터 하기 식 (Vb) 또는 식 (V'b) (또는 식 (V) 또는 식 (V')) 으로 나타내는 화합물을 통한 경로를 이용하여, 하기 식 (I) 또는 (I') 로 나타내는 피리다지논 화합물을 치환기의 구조로 인한 위치선택성으로, 고수율, 저비용으로, 산업적 제조를 위해 적합한 방법으로 용이하게 제조할 수 있다는 것을 발견하여, 본 발명을 완결하였다.
따라서, 본 발명은 하기와 같다:
[1] 하기 식 (I) 또는 식 (I') 로 나타내는 화합물 또는 이의 혼합물 또는 이의 염 (이하, 화합물 (I) 또는 화합물 (I') 또는 이의 혼합물로 나타냄) 의 제조 방법으로서:
Figure pct00002
[식 중,
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 치환기 (벤질옥시기 제외) 이고,
고리 A 는 임의 치환된 방향족 고리이고,
R7 은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고,
단, R1 및 R2 가 동일한 기인 화합물은 제외됨],
하기 단계를 포함하는 방법:
단계 (1): 하기 식 (II) 로 나타내는 화합물 또는 이의 염 (이하, 화합물 (II) 로 나타냄) 을:
Figure pct00003
[식 중,
각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음]
하기 식 (IIIa) 로 나타내는 화합물 또는 이의 염 (이하, 화합물 (IIIa) 로 나타냄) 과 반응시켜:
Figure pct00004
[식 중,
R3a, R4a, R5a 및 R6a 는 각각 독립적으로 임의 치환된 탄화수소기임],
하기 식 (IV) 또는 식 (IV') 로 나타내는 화합물 또는 이의 혼합물 또는 이의 염 (이하, 화합물 (IV) 또는 화합물 (IV') 또는 이의 혼합물로 나타냄) 을 수득하는 단계:
Figure pct00005
[식 중,
각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음];
단계 (2): 식 (IV) 또는 식 (IV') 으로 나타내는 화합물 또는 이의 혼합물 또는 이의 염을 하기 식 (IIIb) 로 나타내는 화합물 또는 이의 염 (이하, 화합물 (IIIb) 로 나타냄) 과 반응시켜:
Figure pct00006
[식 중,
R3b, R4b, R5b 및 R6b 는 각각 독립적으로 임의 치환된 탄화수소기임],
하기 식 (Vb) 또는 식 (V'b) 로 나타내는 화합물 또는 이의 혼합물 또는 이의 염 (화합물 (Vb) 또는 화합물 (V'b) 또는 이의 혼합물로 나타냄) 을 수득하는 단계:
Figure pct00007
[식 중,
각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음]; 및
단계 (3): 식 (Vb) 또는 식 (V'b) 로 나타내는 화합물 또는 이의 혼합물 또는 이의 염을 하기 식 (VI) 로 나타내는 화합물 또는 이의 염 (이하, 화합물 (VI) 로 나타냄) 과 반응시키는 단계 :
R7NH-NH2 (VI)
[식 중,
각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음].
[2] 하기 식 (Vb) 또는 식 (V'b) 로 나타내는 화합물 또는 이의 혼합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서:
Figure pct00008
[식 중,
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 치환기 (벤질옥시기 제외) 이고,
고리 A 는 임의 치환된 방향족 고리이고,
R5b 및 R6b 는 각각 독립적으로 임의 치환된 탄화수소기이고,
단, R1 및 R2 가 동일한 기인 화합물은 제외됨],
하기 단계를 포함하는 방법:
단계 (1): 하기 식 (II) 로 나타내는 화합물 또는 이의 염을:
Figure pct00009
[식 중,
각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음]
하기 식 (IIIa) 로 나타내는 화합물 또는 이의 염과 반응시켜:
Figure pct00010
[식 중,
R3a, R4a, R5a 및 R6a 는 각각 독립적으로 임의 치환된 탄화수소기임],
하기 식 (IV) 또는 식 (IV') 로 나타내는 화합물 또는 이의 혼합물 또는 이의 염을 수득하는 단계:
Figure pct00011
[식 중,
각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음]; 및
단계 (2): 식 (IV) 또는 식 (IV') 로 나타내는 화합물 또는 이의 혼합물 또는 이의 염을 하기 식 (IIIb) 로 나타내는 화합물 또는 이의 염과 반응시키는 단계:
Figure pct00012
[식 중,
R3b 및 R4b 는 각각 독립적으로 임의 치환된 탄화수소기이고, 다른 기호는 상기 정의한 바와 같음].
[3] 상기 [1] 또는 [2] 에 있어서, 단계 (1) 에서 수득한 식 (IV) 또는 식 (IV') 로 나타내는 화합물 또는 이의 혼합물 또는 이의 염을 단리하지 않고 단계 (2) 를 거치게 하는 방법.
[4] 하기 식 (V) 또는 식 (V') 로 나타내는 화합물 또는 이의 혼합물 또는 이의 염 (이하, 화합물 (V) 또는 화합물 (V') 또는 이의 혼합물로 나타냄) 의 제조 방법으로서:
Figure pct00013
[식 중,
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 치환기 (벤질옥시기 제외) 이고,
고리 A 는 임의 치환된 방향족 고리이고,
R5 및 R6 은 각각 독립적으로 임의 치환된 탄화수소기이고,
단, R1 및 R2 가 동일한 기인 화합물은 제외됨],
하기 단계를 포함하는 방법:
단계 (1 및 2): 하기 식 (II) 로 나타내는 화합물 또는 이의 염을:
Figure pct00014
[식 중,
각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음],
하기 식 (III) 으로 나타내는 화합물 또는 이의 염 (이하, 화합물 (III) 으로 나타냄) 과 반응시키는 단계:
Figure pct00015
[식 중,
R3 및 R4 는 각각 독립적으로 임의 치환된 탄화수소기이고, 다른 기호는 상기 정의한 바와 같음].
[5] 상기 언급한 [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 있어서, 하기와 같은 방법으로서:
R1 이 임의 치환된 방향족 고리기, -OR8, -NHR8, -NR8R8' 또는 -SR8 이고, 여기서 R8 및 R8' 이 각각 독립적으로 임의 치환된 C1-10 알킬기, 임의 치환된 C2-10 알케닐기, 임의 치환된 C2-10 알키닐기, 임의 치환된 C3-10 시클로알킬기, 임의 치환된 C3-10 시클로알케닐기, 임의 치환된 C4-10 시클로알카디에닐기, 임의 치환된 C6-14 아릴기, 임의 치환된 C8-14 아르알킬기 또는 임의 치환된 C8-13 아릴 알케닐기이고,
R2 가 (1) 수소 원자, (2) 임의 치환된 C1-10 알킬기, (3) 임의 치환된 C2-10 알케닐기, (4) 임의 치환된 C2-10 알키닐기 또는 (5) 임의 치환된 C3-10 시클로알킬기이고,
식 (IV) 로 나타내는 화합물 또는 이의 염이 단계 (1) 에서 수득되는 방법.
[6] 상기 언급한 [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 있어서, R1 이 메톡시이고, R2 가 수소 원자인 방법.
[7] 상기 언급한 [1], [3], [5] 및 [6] 중 어느 하나에 있어서, 고리 A 가 4-(피라졸-1-일)-2-플루오로벤젠이고, R7 이 페닐인 방법.
[8] 하기 식 (IIa) 로 나타내는 화합물 또는 이의 염 (이하, 화합물 (IIa) 로 나타냄):
Figure pct00016
[식 중,
R1a 는 -OR9 이고, 여기서 R9 는 치환기 (에테닐기 및 벤질기 제외) 이고,
R2a 는 수소 원자 또는 치환기이고,
고리 Aa 는 임의 치환된 방향족 고리임],
단,
R1a 및 R2a 가 동일한 기인 화합물은 제외되고,
1-메톡시-3-(2-페닐히드라지닐리덴)펜탄-2,4-디온 및 1-페녹시-3-(2-페닐히드라지닐리덴)펜탄-2,4-디온은 제외됨.
[9] (3-{2-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]히드라지닐리덴}-1-메톡시펜탄-2,4-디온) 인, 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염:
Figure pct00017
.
본 발명에 따라서, 비대칭 디케톤인, 출발 물질로서 화합물 (II) 로부터, 피리다지논 화합물 (I) 또는 (I') 를 치환기의 구조로 인한 위치선택성으로, 고수율, 저비용으로, 산업적 제조를 위한 적합한 방법으로 용이하게 제조할 수 있다.
[발명의 상세한 설명]
본 명세서에서 "할로겐 원자" 는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 의미한다.
본 명세서에서 "C1-10 알킬기" 는 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2-메틸프로필, 1-메틸프로필, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오-펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등을 의미한다. 이들 중에서, C1-6 알킬기가 바람직하다.
본 명세서에서 "C1-6 알킬(기)" 는 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오-펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸 등을 의미한다.
본 명세서에서 "C2-10 알케닐기" 는 예를 들어, 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 3-헥세닐, 5-헥세닐, 1- 헵테닐, 1-옥테닐 등을 의미한다. 이들 중에서, C2-6 알케닐기가 바람직하다.
본 명세서에서 "C2-6 알케닐(기)" 는 예를 들어, 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 3-헥세닐, 5-헥세닐 등을 의미한다.
본 명세서에서 "C2-10 알키닐기" 는 예를 들어, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1,1-디메틸프로프-2-인-1-일, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐, 1- 헵티닐, 1-옥티닐 등을 의미한다. 이들 중에서, C2-6 알키닐기가 바람직하다.
본 명세서에서 "C2-6 알키닐(기)" 는 예를 들어, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1,1-디메틸프로프-2-인-1-일, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐 등을 의미한다.
본 명세서에서 "C1-6 알콕시(기)" 는 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 헥실옥시 등을 의미한다.
본 명세서에서 "C2-6 알케닐옥시(기)" 는 예를 들어, 비닐옥시, 1-프로페닐옥시, 2-프로페닐옥시, 2-메틸-1-프로페닐옥시, 1-부테닐옥시, 2-부테닐옥시, 3-부테닐옥시, 3-메틸-2-부테닐옥시, 1-펜테닐옥시, 2-펜테닐옥시, 3-펜테닐옥시, 4-펜테닐옥시, 4-메틸-3-펜테닐옥시, 1-헥세닐옥시, 3-헥세닐옥시, 5-헥세닐옥시 등을 의미한다.
본 명세서에서 "C2-6 알키닐옥시(기)" 는 예를 들어, 에티닐옥시, 1-프로피닐옥시, 2-프로피닐옥시, 1-부티닐옥시, 2-부티닐옥시, 3-부티닐옥시, 1-펜티닐옥시, 2-펜티닐옥시, 3-펜티닐옥시, 4-펜티닐옥시, 1,1-디메틸프로프-2-인-1-일옥시, 1-헥시닐옥시, 2-헥시닐옥시, 3-헥시닐옥시, 4-헥시닐옥시, 5-헥시닐옥시 등을 의미한다.
본 명세서에서 "C1-6 알킬렌디옥시(기)" 는 예를 들어, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 등을 의미한다.
본 명세서에서 "C1-6 알콕시-카르보닐(기)" 는 예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등을 의미한다.
본 명세서에서 "C1-6 알킬-카르보닐(기)" 는 예를 들어, 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 2-메틸프로파노일 등을 의미한다.
본 명세서에서 "모노-C1-6 알킬 아미노(기)" 는 예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 이소부틸아미노, tert-부틸아미노 등을 의미한다.
본 명세서에서 "디-C1-6 알킬 아미노(기)" 는 예를 들어, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노, 디부틸아미노, 디이소부틸아미노, 디-tert-부틸아미노 등을 의미한다.
본 명세서에서 "C3-10 시클로알킬기" 는 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실 등을 의미한다. 이들 중에서, C3-6 시클로알킬기가 바람직하다.
본 명세서에서 "C3-8 시클로알킬(기)" 는 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등을 의미한다.
본 명세서에서 "C3-6 시클로알킬(기)" 는 예를 들어, 상기 언급한 C3-8 시클로알킬 (기) 중에서 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 것을 의미한다.
본 명세서에서 "C3-8 시클로알킬옥시(기)" 는 예를 들어, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 시클로헵틸옥시, 시클로옥틸옥시 등을 의미한다.
본 명세서에서 "C3-6 시클로알킬옥시(기)" 는 예를 들어, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 등을 의미한다.
본 명세서에서 "C3-10 시클로알케닐기" 는 예를 들어, 시클로프로페닐 (예를 들어, 2-시클로프로펜-1-일), 시클로부테닐 (예를 들어, 2-시클로부텐-1-일), 시클로펜테닐 (예를 들어, 2-시클로펜텐-1-일, 3-시클로펜텐-1-일), 시클로헥세닐 (예를 들어, 1-시클로헥센-1-일, 2-시클로헥센-1-일, 3-시클로헥센-1-일), 시클로헵테닐 (예를 들어, 1-시클로펜텐-1-일, 2-시클로헵텐-1-일, 2-시클로헵텐-1-일), 시클로옥테닐 (예를 들어, 1-시클로옥텐-1-일, 2-시클로옥텐-1-일, 3-시클로옥텐-1-일), 시클로노네닐 (예를 들어, 1-시클로노넨-1-일, 2-시클로노넨-1-일, 3-시클로노넨-1-일) 등을 의미한다. 이들 중에서, C3-8 시클로알케닐기가 바람직하다.
본 명세서에서 "C3-8 시클로알케닐(기)" 는 예를 들어, 시클로프로페닐 (예를 들어, 2-시클로프로펜-1-일), 시클로부테닐 (예를 들어, 2-시클로부텐-1-일), 시클로펜테닐 (예를 들어, 2-시클로펜텐-1-일, 3-시클로펜텐-1-일), 시클로헥세닐 (예를 들어, 2-시클로헥센-1-일, 3-시클로헥센-1-일) 등을 의미한다.
본 명세서에서 "C3-8 시클로알케닐옥시(기)" 는 예를 들어, 시클로프로페닐옥시 (예를 들어, 2-시클로프로펜-1-일옥시), 시클로부테닐옥시 (예를 들어, 2-시클로부텐-1-일옥시), 시클로펜테닐옥시 (예를 들어, 2-시클로펜텐-1-일옥시, 3-시클로펜텐-1-일옥시), 시클로헥세닐옥시 (예를 들어, 2-시클로헥센-1-일옥시, 3-시클로헥센-1-일옥시) 등을 의미한다.
본 명세서에서 "C4-10 시클로알카디에닐기" 는 예를 들어, 1,3-시클로부타디엔-1-일, 1,3-시클로펜타디엔-1-일, 1,4-시클로펜타디엔-1-일, 2,4-시클로펜타디엔-1-일, 1,3-시클로헥사디엔-1-일, 1,4-시클로헥사디엔-1-일, 1,5-시클로헥사디엔-1-일, 2,4-시클로헥사디엔-1-일, 2,5-시클로헥사디엔-1-일, 1,3-시클로옥타디엔-1-일, 1,4-시클로옥타디엔-1-일, 1,5-시클로옥타디엔-1-일, 1,6-시클로옥타디엔-1-일, 1,7-시클로옥타디엔-1-일, 2,4-시클로옥타디엔-1-일, 2,5-시클로옥타디엔-1-일, 2,6-시클로옥타디엔-1-일, 2,7-시클로옥타디엔-1-일, 3,5-시클로옥타디엔-1-일, 3,6-시클로옥타디엔-1-일 등을 의미한다. 이들 중에서, C4-6 시클로알카디에닐기가 바람직하다.
본 명세서에서 "C4-6 시클로알카디에닐기" 는 예를 들어, 1,3-시클로부타디엔-1-일, 1,3-시클로펜타디엔-1-일, 1,4-시클로펜타디엔-1-일, 2,4-시클로펜타디엔-1-일, 1,3-시클로헥사디엔-1-일, 1,4-시클로헥사디엔-1-일, 1,5-시클로헥사디엔-1-일, 2,4-시클로헥사디엔-1-일, 2,5-시클로헥사디엔-1-일 등을 의미한다.
상기 언급한 C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기 및 C4-10 시클로알카디에닐기는 각각 임의로는 벤젠 고리와 융합된 고리기를 형성한다. 융합된 고리기의 예는 인다닐, 디히드로나프틸, 테트라히드로나프틸, 플루오레닐 등을 포함한다.
또한, 상기 언급한 C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기 및 C4-10 시클로알카디에닐기는 임의로는 C7-10 브릿지연결 (bridged) 탄화수소기이다. C7-10 브릿지연결 탄화수소기의 예는 바이시클로[2.2.1]헵틸 (노르보르닐), 바이시클로[2.2.2]옥틸, 바이시클로[3.2.1]옥틸, 바이시클로[3.2.2]노닐, 바이시클로[3.3.1]노닐, 바이시클로[4.2.1]노닐, 바이시클로[4.3.1]데실, 아다만틸 등을 포함한다.
더욱이, 상기 언급한 C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기 및 C4-10 시클로알카디에닐기는 각각 임의로는 C3-10 시클로알칸, C3-10 시클로알켄 또는 C4-10 시클로알카디엔과 스피로 고리기를 형성한다. C3-10 시클로알칸, C3-10 시클로알켄 및 C4-10 시클로알카디엔은 상기 언급한 C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기 및 C4-10 시클로알카디에닐기에 상응하는 고리를 포함한다. 스피로 고리기의 예는 스피로[4.5]데칸-8-일 등을 포함한다.
본 명세서에서 "C6-14 아릴(기)" 는 예를 들어, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등을 의미한다.
본 명세서에서 "C6-14 아릴옥시(기)" 는 예를 들어, 페녹시, 1-나프틸옥시, 2-나프틸옥시 등을 의미한다.
본 명세서에서 "C7-14 아르알킬(기)" 는 예를 들어, 벤질, 페네틸 등을 의미한다.
본 명세서에서 "C8-14 아르알킬(기)" 는 예를 들어, 페네틸 등을 의미한다.
본 명세서에서 "C7-14 아르알킬옥시(기)" 는 예를 들어, 벤질옥시, 페네틸옥시 등을 의미한다.
본 명세서에서 "C8-13 아릴 알케닐기" 는 예를 들어, 스티릴 등을 의미한다.
본 명세서에서 "탄화수소기" 는 예를 들어, C1-10 알킬기, C2-10 알케닐기, C2-10 알키닐기, C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기, C4-10 시클로알카디에닐기, C6-14 아릴기, C7-14 아르알킬기, C8-13 아릴 알케닐기 등을 의미한다.
본 명세서에서 "헤테로시클릭기" 는 방향족 헤테로시클릭기 또는 비-방향족 헤테로시클릭기를 의미한다.
본 명세서에서 "방향족 헤테로시클릭기" 는 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기 또는 융합 방향족 헤테로시클릭기, 예를 들어, 5- 내지 12-원 방향족 헤테로시클릭기, 특히, 5- 내지 7-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기 또는 8- 내지 12-원 융합 방향족 헤테로시클릭기를 의미한다.
"모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기" 는 예를 들어, 탄소 원자 외에, 산소 원자, 황 원자 (임의 산화됨) 및 질소 원자 (임의 산화됨) 에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 고리-구성 원자로서 함유하는 5- 내지 7-원 (바람직하게는 5- 또는 6-원) 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기 고리를 의미하며, 이의 예는 푸릴 (예를 들어, 2-푸릴, 3-푸릴), 티에닐 (예를 들어, 2-티에닐, 3-티에닐), 피리딜 (예를 들어, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜), 피리미디닐 (예를 들어, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐), 피리다지닐 (예를 들어, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐), 피라지닐 (예를 들어, 2-피라지닐), 피롤릴 (예를 들어, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴), 이미다졸릴 (예를 들어, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴), 피라졸릴 (예를 들어, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴), 티아졸릴 (예를 들어, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴), 이소티아졸릴 (예를 들어, 3-이소티아졸릴, 4-이소티아졸릴, 5-이소티아졸릴), 옥사졸릴 (예를 들어, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴), 이속사졸릴 (예를 들어, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴), 옥사디아졸릴 (예를 들어, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일), 티아디아졸릴 (예를 들어, 1,3,4-티아디아졸-2-일), 트리아졸릴 (예를 들어, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-2-일, 1,2,3-트리아졸-4-일), 테트라졸릴 (예를 들어, 테트라졸-1-일, 테트라졸-5-일), 트리아지닐 (예를 들어, 1,2,4-트리아진-1-일, 1,2,4-트리아진-3-일) 등을 포함한다.
본 명세서에서 "융합 방향족 헤테로시클릭기" 는 예를 들어, 8- 내지 12-원 융합 방향족 헤테로시클릭기, 특히, 상기 언급한 5- 내지 7-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기 및 C6-14 방향족 탄화수소에 상응하는 고리의 융합에 의해 형성된 융합 고리로부터 유래한 기; 또는 상기 언급한 5- 내지 7-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기에 상응하는 고리의 융합에 의해 형성된 융합 고리로부터 유래한 기를 의미하며, 이의 예는 퀴놀릴 (예를 들어, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 6-퀴놀릴), 이소퀴놀릴 (예를 들어, 3-이소퀴놀릴), 퀴나졸릴 (예를 들어, 2-퀴나졸릴, 4-퀴나졸릴), 퀴녹살릴 (예를 들어, 2-퀴녹살릴, 6-퀴녹살릴), 벤조푸라닐 (예를 들어, 2-벤조푸라닐, 3-벤조푸라닐), 벤조티에닐 (예를 들어, 2-벤조티에닐, 3-벤조티에닐), 벤족사졸릴 (예를 들어, 2-벤족사졸릴), 벤즈이속사졸릴 (예를 들어, 7-벤즈이속사졸릴), 벤조티아졸릴 (예를 들어, 2-벤조티아졸릴), 벤즈이미다졸릴 (예를 들어, 벤즈이미다졸-1-일, 벤즈이미다졸-2-일, 벤즈이미다졸-5-일), 벤조트리아졸릴 (예를 들어, 1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일), 인돌릴 (예를 들어, 인돌-1-일, 인돌-2-일, 인돌-3-일, 인돌-5-일), 인다졸릴 (예를 들어, 1H-인다졸-3-일), 피롤로피라지닐 (예를 들어, 1H-피롤로[2,3-b]피라진-2-일, 1H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일), 이미다조피리딜 (예를 들어, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일, 2H-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일), 티에노피리딜 (예를 들어, 티에노[2,3-b]피리딘-3-일), 이미다조피라지닐 (예를 들어, 1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-일), 피라졸로피리딜 (예를 들어, 1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일), 피라졸로티에닐 (예를 들어, 2H-피라졸로[3,4-b]티오펜-2-일), 피라졸로트리아지닐 (예를 들어, 피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진-3-일) 등을 포함한다.
본 명세서에서 "비-방향족 헤테로시클릭기" 는 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭기 또는 융합 비-방향족 헤테로시클릭기, 예를 들어, 3- 내지 12-원 비-방향족 헤테로시클릭기, 특히, 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭기 또는 8- 내지 12-원 융합 비-방향족 헤테로시클릭기를 의미한다.
본 명세서에서 "모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭기" 는 예를 들어, 탄소 원자 대신, 산소 원자, 황 원자 (임의 산화됨) 및 질소 원자 (임의 산화됨) 에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 고리-구성 원자로서 함유하는 3- 내지 8-원 (바람직하게는 5- 또는 6-원) 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭기를 의미하며, 이의 예는 아제티디닐 (예를 들어, 1-아제티디닐, 2-아제티디닐), 피롤리디닐 (예를 들어, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐), 피페리딜 (예를 들어, 피페리디노, 2-피페리딜, 3-피페리딜, 4-피페리딜), 모르폴리닐 (예를 들어, 모르폴리노), 티오모르폴리닐 (예를 들어, 티오모르폴리노), 피페라지닐 (예를 들어, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐, 3-피페라지닐), 옥사졸리디닐 (예를 들어, 옥사졸리딘-2-일), 티아졸리디닐 (예를 들어, 티아졸리딘-2-일), 디히드로티오피라닐 (예를 들어, 디히드로티오피란-3-일, 디히드로티오피란-4-일), 이미다졸리디닐 (예를 들어, 이미다졸리딘-2-일, 이미다졸리딘-3-일), 옥사졸리닐 (예를 들어, 옥사졸린-2-일), 티아졸리닐 (예를 들어, 티아졸린-2-일), 이미다졸리닐 (예를 들어, 이미다졸린-2-일, 이미다졸린-3-일), 디옥솔릴 (예를 들어, 1,3-디옥솔-4-일), 디옥솔라닐 (예를 들어, 1,3-디옥솔란-4-일), 디히드로옥사디아졸릴 (예를 들어, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일), 피라닐 (예를 들어, 2-피라닐, 4-피라닐), 테트라히드로피라닐 (예를 들어, 2-테트라히드로피라닐, 3-테트라히드로피라닐, 4-테트라히드로피라닐), 티오피라닐 (예를 들어, 4-티오피라닐), 테트라히드로티오피라닐 (예를 들어, 2-테트라히드로티오피라닐, 3-테트라히드로티오피라닐, 4-테트라히드로티오피라닐), 1-옥시도테트라히드로티오피라닐 (예를 들어, 1-옥시도테트라히드로티오피란-4-일), 1,1-디옥시도테트라히드로티오피라닐 (예를 들어, 1,1-디옥시도테트라히드로티오피란-4-일), 테트라히드로푸릴 (예를 들어, 테트라히드로푸란-3-일, 테트라히드로푸란-2-일), 옥세타닐 (예를 들어, 옥세탄-2-일, 옥세탄-3-일), 피라졸리디닐 (예를 들어, 피라졸리딘-1-일, 피라졸리딘-3-일), 피라졸리닐 (예를 들어, 피라졸린-1-일), 테트라히드로피리미디닐 (예를 들어, 테트라히드로피리미딘-1-일), 디히드로트리아졸릴 (예를 들어, 2,3-디히드로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일), 테트라히드로트리아졸릴 (예를 들어, 2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일), 아제파닐 (예를 들어, 1-아제파닐, 2-아제파닐, 3-아제파닐, 4-아제파닐), 디히드로피리딜 (예를 들어, 디히드로피리딘-1-일, 디히드로피리딘-2-일, 디히드로피리딘-3-일, 디히드로피리딘-4-일), 테트라히드로피리딜 (예를 들어, 1,2,3,4-테트라히드로피리딘-1-일, 1,2,3,4-테트라히드로피리딘-2-일, 1,2,3,4-테트라히드로피리딘-3-일, 1,2,3,4-테트라히드로피리딘-4-일) 등을 포함한다.
본 명세서에서 "융합 비-방향족 헤테로시클릭기" 는 예를 들어, 8- 내지 12-원 융합 비-방향족 헤테로시클릭기, 특히, 상기 언급한 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭기 및 C6-14 방향족 탄화수소에 상응하는 고리의 융합에 의해 형성된 융합 고리에서 유래한 기; 상기 언급한 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭기에 상응하는 고리의 융합에 의해 형성된 융합 고리에서 유래한 기; 상기 언급한 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로사이클에 상응하는 고리 및 상기 언급한 5- 내지 7-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기에 상응하는 고리의 융합에 의해 형성된 융합 고리에서 유래한 기; 또는 이의 부분 포화기를 의미하고, 이의 예는 디히드로인돌릴 (예를 들어, 2,3-디히드로-1H-인돌-1-일), 디히드로이소인돌릴 (예를 들어, 1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일), 디히드로벤조푸라닐 (예를 들어, 2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일), 테트라히드로벤조푸라닐 (예를 들어, 4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조푸란-3-일), 디히드로벤조디옥시닐 (예를 들어, 2,3-디히드로-1,4-벤조디디옥신-2-일), 디히드로벤조디옥세피닐 (예를 들어, 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-2-일), 크로메닐 (예를 들어, 4H-크로멘-2-일, 2H-크로멘-3-일), 디히드로크로메닐 (예를 들어, 3,4-디히드로-2H-크로멘-2-일), 디히드로퀴놀릴 (예를 들어, 1,2-디히드로퀴놀린-4-일), 테트라히드로퀴놀릴 (예를 들어, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-일), 디히드로이소퀴놀릴 (예를 들어, 1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일), 테트라히드로이소퀴놀릴 (예를 들어, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일), 디히드로프탈라지닐 (예를 들어, 1,4-디히드로프탈라진-4-일) 등을 포함한다.
상기 언급한 "모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭기" 및 "융합 비-방향족 헤테로시클릭기" 는 임의로는 브릿지연결되며, 이의 예는 3-옥사-6-아자바이시클로[3.1.1]헵틸, 8-옥사-3-아자바이시클로[3.2.1]옥틸, 2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.1]헵틸, 3-옥사-8-아자바이시클로[3.2.1]옥틸, 6-옥사-3-아자바이시클로[3.1.1]헵틸 등을 포함한다.
본 명세서에서 "방향족 고리기" 는 C6-14 아릴기 또는 방향족 헤테로시클릭기를 의미한다.
본 명세서에서 "방향족 고리" 는 C6-14 방향족 탄화수소 또는 방향족 헤테로사이클을 의미한다.
본 명세서에서 "C6-14 방향족 탄화수소" 는 예를 들어, 벤젠 또는 나프탈렌을 의미한다.
본 명세서에서 "방향족 헤테로사이클" 은 상기 언급한 "방향족 헤테로시클릭기" 에 상응하는 고리를 의미한다.
본 명세서에서 "C3-10 시클로알칸" 은 예를 들어, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄, 시클로노난, 시클로데칸 등을 의미한다.
본 명세서에서 "C3-10 시클로알켄" 은 예를 들어, 시클로프로펜, 시클로부텐, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로옥텐, 시클로노넨, 시클로데센 등을 의미한다.
본 명세서에서 "C4-10 시클로알카디엔" 은 예를 들어, 1,3-시클로부타디엔, 1,3-시클로펜타디엔, 1,4-시클로펜타디엔, 2,4-시클로펜타디엔, 1,3-시클로헥사디엔, 1,4-시클로헥사디엔, 1,5-시클로헥사디엔, 2,4-시클로헥사디엔, 2,5-시클로헥사디엔, 1,3-시클로옥타디엔, 1,4-시클로옥타디엔, 1,5-시클로옥타디엔, 1,6-시클로옥타디엔, 1,7-시클로옥타디엔, 2,4-시클로옥타디엔, 2,5-시클로옥타디엔, 2,6-시클로옥타디엔, 2,7-시클로옥타디엔, 3,5-시클로옥타디엔, 3,6-시클로옥타디엔 등을 의미한다.
식에서의 각 기호의 정의를 하기에서 설명한다.
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 치환기 (벤질옥시기 제외) 이다.
R1 또는 R2 에 대한 "치환기" 의 예는 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 임의 치환된 히드록시기, 임의 치환된 술파닐기, 임의 치환된 아미노기, 아실기, 니트로기, 시아노기 및 할로겐 원자를 포함한다.
"탄화수소기" 로서 예를 들은 상기 언급한 C1-10 알킬기, C2-10 알케닐기 및 C2-10 알키닐기는 치환가능한 위치(들) 에서 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 치환기를 임의로 갖는다. 치환기의 예는 하기의 치환기 군 A 에서 선택되는 치환기를 포함한다. 치환기의 수가 복수인 경우, 각각의 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
치환기 군 A:
(1) 할로겐 원자;
(2) 시아노기;
(3) 니트로기;
(4) 히드록시기;
(5) 하기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기에 의해 임의 치환된 C3-8 시클로알킬기:
(a) 할로겐 원자,
(b) 시아노기,
(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬기, 및
(d) 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C1-6 알콕시기;
(6) 하기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기에 의해 임의 치환된 C6-14 아릴기:
(a) 할로겐 원자,
(b) 시아노기,
(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬기, 및
(d) 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C1-6 알콕시기;
(7) 하기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기에 의해 임의 치환된 C1-6 알콕시기:
(a) 할로겐 원자,
(b) 시아노기,
(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C3-8 시클로알킬기,
(d) 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C3-8 시클로알케닐기,
(e) 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C6-14 아릴기, 및
(f) 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기;
(8) 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C2-6 알케닐옥시기 (예를 들어, 비닐옥시, 프로페닐옥시, 부테닐옥시, 펜테닐옥시, 헥세닐옥시);
(9) 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C2-6 알키닐옥시기 (예를 들어, 에티닐옥시, 프로피닐옥시, 부티닐옥시, 펜티닐옥시, 헥시닐옥시);
(10) 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C3-8 시클로알킬옥시기 (예를 들어, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시);
(11) 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C3-8 시클로알케닐옥시기 (예를 들어, 시클로프로페닐옥시, 시클로부테닐옥시, 시클로펜테닐옥시, 시클로헥세닐옥시);
(12) 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C6-14 아릴옥시기;
(13) 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C7-14 아르알킬옥시기;
(14) 하기에서 선택되는 치환기(들) 에 의해 임의로 단일- 또는 이중-치환된 카르바모일기:
(a) C1-6 알킬기,
(b) C3-6 시클로알킬기,
(c) C6-14 아릴기,
(d) C1-6 알콕시기,
(e) 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기,
(f) 8- 내지 12-원 융합 방향족 헤테로시클릭기,
(g) 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭기, 및
(h) 8- 내지 12-원 융합 비-방향족 헤테로시클릭기;
(15) 하기에서 선택되는 치환기(들) 에 의해 임의로 단일- 또는 이중-치환된 술파모일기:
(a) C1-6 알킬기,
(b) C3-6 시클로알킬기,
(c) C6-14 아릴기,
(d) C1-6 알콕시기,
(e) 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기,
(f) 8- 내지 12-원 융합 방향족 헤테로시클릭기,
(g) 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭기, 및
(h) 8- 내지 12-원 융합 비-방향족 헤테로시클릭기;
(16) 포르밀기;
(17) C1-6 알킬-카르보닐기;
(18) C2-6 알케닐-카르보닐기 (예를 들어, 아크릴로일, 부테노일, 펜테노일, 헥세노일, 헵테노일);
(19) C2-6 알키닐-카르보닐기 (예를 들어, 프로피올로일, 프로피닐카르보닐, 부티닐카르보닐, 펜티닐카르보닐, 헥시닐카르보닐);
(20) C3-8 시클로알킬-카르보닐기 (예를 들어, 시클로프로필카르보닐, 시클로부틸카르보닐, 시클로펜틸카르보닐, 시클로헥실카르보닐);
(21) C3-8 시클로알케닐-카르보닐기 (예를 들어, 시클로프로페닐카르보닐, 시클로부테닐카르보닐, 시클로펜테닐카르보닐, 시클로헥세닐카르보닐);
(22) C6-14 아릴-카르보닐기 (예를 들어, 벤조일, 1-나프틸카르보닐, 2-나프틸카르보닐);
(23) C3-8 시클로알킬-C1-6 알킬-카르보닐기 (예를 들어, 시클로프로필아세틸, 3-시클로프로필프로피오닐, 시클로부틸아세틸, 시클로펜틸아세틸, 시클로헥실아세틸, 시클로헥실프로피오닐);
(24) C3-8 시클로알케닐-C1-6 알킬-카르보닐기 (예를 들어, 시클로펜테닐아세틸, 시클로헥세닐아세틸, 3-시클로헥세닐프로피오닐, 3-시클로헥세닐프로피오닐);
(25) C7-14 아르알킬-카르보닐기 (예를 들어, 페닐아세틸, 3-페닐프로피오닐);
(26) 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릴카르보닐기 (예를 들어, 푸릴카르보닐, 티에닐카르보닐, 피롤릴카르보닐, 옥사졸릴카르보닐, 이속사졸릴카르보닐, 티아졸릴카르보닐, 이소티아졸릴카르보닐, 이미다졸릴카르보닐, 피리딜카르보닐, 피라졸릴카르보닐);
(27) 8- 내지 12-원 융합 방향족 헤테로시클릴카르보닐기 (예를 들어, 벤조푸라닐카르보닐, 이소벤조푸라닐카르보닐, 벤조티에닐카르보닐, 이소벤조티에닐카르보닐, 인돌릴카르보닐, 이소인돌릴카르보닐, 인다졸릴카르보닐, 벤즈이미다졸릴카르보닐, 벤족사졸릴카르보닐);
(28) 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐기 (예를 들어, 옥시라닐카르보닐, 아제티디닐카르보닐, 옥세타닐카르보닐, 티에타닐카르보닐, 피롤리디닐카르보닐, 테트라히드로푸릴카르보닐, 티올라닐카르보닐, 피페리딜카르보닐);
(29) 8- 내지 12-원 융합 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐기 (예를 들어, 디히드로벤조푸라닐카르보닐);
(30) 하기에서 선택되는 치환기(들) 에 의해 임의로 단일- 또는 이중-치환된 아미노기:
(a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬기,
(b) 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬-카르보닐기,
(c) C3-8 시클로알킬-카르보닐기,
(d) 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C6-14 아릴-카르보닐기,
(e) 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릴카르보닐기,
(f) 8- 내지 12-원 융합 방향족 헤테로시클릴카르보닐기,
(g) 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐기, 및
(h) 8- 내지 12-원 융합 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐기;
(31) 술파닐기;
(32) C1-6 알킬술파닐기 (예를 들어, 메틸술파닐, 에틸술파닐);
(33) C2-6 알케닐술파닐기 (예를 들어, 비닐술파닐, 프로페닐술파닐);
(34) C2-6 알키닐술파닐기 (예를 들어, 에티닐술파닐, 프로피닐술파닐);
(35) C3-8 시클로알킬술파닐기 (예를 들어, 시클로프로필술파닐, 시클로부틸술파닐);
(36) C3-8 시클로알케닐술파닐기 (예를 들어, 시클로프로페닐술파닐, 시클로부테닐술파닐);
(37) C6-14 아릴술파닐기 (예를 들어, 페닐술파닐);
(38) C3-8 시클로알킬-C1-6 알킬술파닐기 (예를 들어, 시클로프로필메틸술파닐);
(39) C3-8 시클로알케닐-C1-6 알킬술파닐기 (예를 들어, 시클로펜테닐메틸술파닐);
(40) C1-6 알킬술피닐기 (예를 들어, 메틸술피닐, 에틸술피닐);
(41) C2-6 알케닐술피닐기 (예를 들어, 비닐술피닐, 프로페닐술피닐);
(42) C2-6 알키닐술피닐기 (예를 들어, 에티닐술피닐, 프로피닐술피닐);
(43) C3-8 시클로알킬술피닐기 (예를 들어, 시클로프로필술피닐, 시클로부틸술피닐);
(44) C3-8 시클로알케닐술피닐기 (예를 들어, 시클로프로페닐술피닐, 시클로부테닐술피닐);
(45) C6-14 아릴술피닐기 (예를 들어, 페닐술피닐);
(46) C3-8 시클로알킬-C1-6 알킬술피닐기 (예를 들어, 시클로프로필메틸술피닐);
(47) C3-8 시클로알케닐-C1-6 알킬술피닐기 (예를 들어, 시클로펜테닐메틸술피닐);
(48) C1-6 알킬술포닐기 (예를 들어, 메틸술포닐, 에틸술포닐);
(49) C2-6 알케닐술포닐기 (예를 들어, 비닐술포닐, 프로페닐술포닐);
(50) C2-6 알키닐술포닐기 (예를 들어, 에티닐술포닐, 프로피닐술포닐);
(51) C3-8 시클로알킬술포닐기 (예를 들어, 시클로프로필술포닐, 시클로부틸술포닐);
(52) C3-8 시클로알케닐술포닐기 (예를 들어, 시클로프로페닐술포닐, 시클로부테닐술포닐);
(53) C6-14 아릴술포닐기 (예를 들어, 페닐술포닐);
(54) C3-8 시클로알킬-C1-6 알킬술포닐기 (예를 들어, 시클로프로필메틸술포닐);
(55) C3-8 시클로알케닐-C1-6 알킬술포닐기 (예를 들어, 시클로펜테닐메틸술포닐);
(56) C6-14 아릴-C1-6 알킬술포닐기 (예를 들어, 벤질술포닐);
(57) 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릴술포닐기 (예를 들어, 푸릴술포닐, 티에닐술포닐, 피리딜술포닐);
(58) 8- 내지 12-원 융합 방향족 헤테로시클릴술포닐기 (예를 들어, 벤조푸라닐술포닐, 이소벤조푸라닐술포닐);
(59) 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴술포닐기 (예를 들어, 옥시라닐술포닐, 아제티디닐술포닐);
(60) 8- 내지 12-원 융합 비-방향족 헤테로시클릴술포닐기 (예를 들어, 디히드로벤조푸라닐술포닐);
(61) 하기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기에 의해 임의 치환된 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기 (예를 들어, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피라졸릴, 모르폴리닐):
(a) 할로겐 원자,
(b) 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬기, 및
(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C1-6 알콕시기;
(62) 하기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 8- 내지 12-원 융합 방향족 헤테로시클릭기 (예를 들어, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티에닐, 이소벤조티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴):
(a) 할로겐 원자,
(b) 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬기, 및
(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C1-6 알콕시기;
(63) 하기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기에 의해 임의 치환된 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭기 (예를 들어, 옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 티올라닐, 피페리딜, 피페라지닐, 디히드로옥사디아졸릴, 티아졸리닐):
(a) 할로겐 원자,
(b) 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬기,
(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C1-6 알콕시기, 및
(d) 옥소기;
(64) 하기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기에 의해 임의 치환된 8- 내지 12-원 융합 비-방향족 헤테로시클릭기 (예를 들어, 디히드로벤조푸라닐):
(a) 할로겐 원자,
(b) 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬기,
(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C1-6 알콕시기, 및
(d) 옥소기;
(65) 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릴옥시기 (예를 들어, 푸릴옥시, 티에닐옥시, 피롤릴옥시, 옥사졸릴옥시, 이속사졸릴옥시, 티아졸릴옥시, 이소티아졸릴옥시, 이미다졸릴옥시, 피리딜옥시, 피라졸릴옥시);
(66) 8- 내지 12-원 융합 방향족 헤테로시클릴옥시기 (예를 들어, 벤조푸라닐옥시, 이소벤조푸라닐옥시, 벤조티에닐옥시, 이소벤조티에닐옥시, 인돌릴옥시, 이소인돌릴옥시, 인다졸릴옥시, 벤즈이미다졸릴옥시, 벤족사졸릴옥시);
(67) 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴옥시기 (예를 들어, 옥시라닐옥시, 아제티디닐옥시, 옥세타닐옥시, 티에타닐옥시, 피롤리디닐옥시, 테트라히드로푸릴옥시, 티올라닐옥시, 피페리딜옥시);
(68) 8- 내지 12-원 융합 비-방향족 헤테로시클릴옥시기 (예를 들어, 디히드로벤조푸라닐옥시);
(69) 카르복시기;
(70) C1-6 알콕시-카르보닐기;
(71) C2-6 알케닐옥시-카르보닐기 (예를 들어, 비닐옥시카르보닐, 프로페닐옥시카르보닐, 부테닐옥시카르보닐, 펜테닐옥시카르보닐, 헥세닐옥시카르보닐);
(72) C2-6 알키닐옥시-카르보닐기 (예를 들어, 에티닐옥시카르보닐, 프로피닐옥시카르보닐, 부티닐옥시카르보닐, 펜티닐옥시카르보닐, 헥시닐옥시카르보닐);
(73) C3-8 시클로알킬옥시-카르보닐기 (예를 들어, 시클로프로필옥시카르보닐, 시클로부틸옥시카르보닐, 시클로펜틸옥시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐);
(74) C3-8 시클로알케닐옥시-카르보닐기 (예를 들어, 시클로프로페닐옥시카르보닐, 시클로부테닐옥시카르보닐, 시클로펜테닐옥시카르보닐, 시클로헥세닐옥시카르보닐);
(75) C6-14 아릴옥시-카르보닐기 (예를 들어, 페녹시카르보닐, 1-나프틸옥시카르보닐, 2-나프틸옥시카르보닐);
(76) C3-8 시클로알킬-C1-6 알콕시-카르보닐기 (예를 들어, 시클로프로필메틸옥시카르보닐, 시클로프로필에틸옥시카르보닐, 시클로부틸메틸옥시카르보닐, 시클로펜틸메틸옥시카르보닐, 시클로헥실메틸옥시카르보닐, 시클로헥실에틸옥시카르보닐);
(77) C3-8 시클로알케닐-C1-6 알콕시-카르보닐기 (예를 들어, 시클로펜테닐메틸옥시카르보닐, 시클로헥세닐메틸옥시카르보닐, 시클로헥세닐에틸옥시카르보닐, 시클로헥세닐프로필옥시카르보닐);
(78) C7-14 아르알킬옥시-카르보닐기 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐, 페네틸옥시카르보닐);
(79) 모노-C1-6 알킬-티오카르바모일기 (예를 들어, 메틸티오카르바모일, 에틸티오카르바모일, 프로필티오카르바모일);
(80) 디-C1-6 알킬-티오카르바모일기 (예를 들어, 디메틸티오카르바모일, 디에틸티오카르바모일, 디프로필티오카르바모일);
(81) C1-6 알킬-카르보닐옥시기 (예를 들어, 아세틸옥시, 프로파노일옥시, 부타노일옥시, 2-메틸프로파노일옥시);
(82) 히드록시기에 의해 임의 치환된 이미노기; 및
(83) C1-6 알킬렌디옥시기 (예를 들어, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시).
"탄화수소기" 로서 예를 들은 상기 언급한 C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기 및 C4-10 시클로알카디에닐기는 치환가능한 위치(들) 에서 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 치환기를 임의로 갖는다. 치환기의 예는 하기 치환기 군 B 에서 선택되는 치환기를 포함한다. 치환기의 수가 복수인 경우, 각각의 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
치환기 군 B:
(1) 상기 언급한 치환기 군 A;
(2) 하기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬기:
(a) 할로겐 원자,
(b) 시아노기,
(c) 히드록시기,
(d) 하기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기에 의해 임의 치환된 C3-8 시클로알킬기:
(i) 할로겐 원자,
(ii) 시아노기, 및
(iii) 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬기,
(e) 하기에서 선택된 1 내지 3 개의 치환기에 의해 임의 치환된 C6-14 아릴기:
(i) 할로겐 원자,
(ii) 시아노기, 및
(iii) 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬기,
(f) 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C1-6 알콕시기,
(g) C1-6 알킬기(들) 에 의해 임의로 단일- 또는 이중-치환된 아미노기,
(h) 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기,
(i) 8- 내지 12-원 융합 방향족 헤테로시클릭기,
(j) 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭기,
(k) 8- 내지 12-원 융합 비-방향족 헤테로시클릭기,
(l) 카르복시기, 및
(m) 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C1-6 알콕시-카르보닐기;
(3) 하기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기에 의해 임의 치환된 C2-6 알케닐기:
(a) 할로겐 원자,
(b) 히드록시기,
(c) C1-6 알콕시기,
(d) C1-6 알킬기(들) 에 의해 임의로 단일- 또는 이중-치환된 아미노기,
(e) 카르복시기, 및
(f) C1-6 알콕시-카르보닐기;
(4) 하기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기에 의해 임의 치환된 C7-14 아르알킬기:
(a) 할로겐 원자,
(b) 히드록시기,
(c) C1-6 알콕시기, 및
(d) 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬기; 및
(5) 옥소기.
"탄화수소기" 로서 예를 들은 상기 언급한 C6-14 아릴기, C7-14 아르알킬기 및 C8-13 아릴 알케닐기는 치환가능한 위치(들) 에서 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 치환기를 임의로 갖는다. 치환기의 예는 옥소기를 제외하고 상기 언급한 치환기 군 B 에서 선택되는 치환기를 포함한다. 치환기의 수가 복수인 경우, 각각의 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
R1 또는 R2 에 대한 "치환기" 로서 예를 들은 "임의 치환된 헤테로시클릭기" 의 "헤테로시클릭기" 는 치환가능한 위치(들) 에서 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 치환기를 임의로 갖는다. 방향족 헤테로시클릭기에 대한 치환기의 예는 옥소기를 제외하고 상기 언급한 치환기 군 B 에서 선택되는 치환기를 포함하고, 비-방향족 헤테로시클릭기에 대한 치환기의 예는 상기 언급한 치환기 군 B 에서 선택되는 치환기를 포함한다. 치환기의 수가 복수인 경우, 각각의 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
R1 또는 R2 에 대한 "치환기" 로서 예를 들은 "임의 치환된 히드록시기" 의 예는 C1-10 알킬기, C2-10 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기, C6-14 아릴기, C8-14 아르알킬기, C8-13 아릴 알케닐기, C1-6 알킬-카르보닐기, 헤테로시클릭기 (예를 들어, 방향족 헤테로시클릭기, 비-방향족 헤테로시클릭기) 등 (이들 각각 임의 치환됨) 에서 선택되는 치환기에 의해 임의 치환된 히드록시기를 포함한다.
C1-10 알킬기는 치환가능한 위치(들) 에서 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 치환기를 임의로 갖는다. 치환기의 예는 하기를 포함한다:
(1) 할로겐 원자;
(2) 시아노기;
(3) 니트로기;
(4) 히드록시기;
(5) 하기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기에 의해 임의 치환된 C3-8 시클로알킬기:
(a) 할로겐 원자,
(b) 시아노기,
(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬기, 및
(d) 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C1-6 알콕시기;
(6) 하기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기에 의해 임의 치환된 C7-14 아릴기:
(a) 할로겐 원자,
(b) 시아노기,
(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬기, 및
(d) 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C1-6 알콕시기;
(7) 하기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기에 의해 임의 치환된 C1-6 알콕시기:
(a) 할로겐 원자,
(b) 시아노기,
(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C3-8 시클로알킬기,
(d) 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C3-8 시클로알케닐기,
(e) 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C6-14 아릴기, 및
(f) 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기;
(8) 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C2-6 알케닐옥시기 (예를 들어, 비닐옥시, 프로페닐옥시, 부테닐옥시, 펜테닐옥시, 헥세닐옥시);
(9) 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C2-6 알키닐옥시기 (예를 들어, 에티닐옥시, 프로피닐옥시, 부티닐옥시, 펜티닐옥시, 헥시닐옥시);
(10) 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C3-8 시클로알킬옥시기 (예를 들어, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시);
(11) 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C3-8 시클로알케닐옥시기 (예를 들어, 시클로프로페닐옥시, 시클로부테닐옥시, 시클로펜테닐옥시, 시클로헥세닐옥시);
(12) 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C6-14 아릴옥시기;
(13) 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C7-14 아르알킬옥시기;
(14) 하기에서 선택되는 치환기(들) 에 의해 임의로 단일- 또는 이중-치환된 카르바모일기:
(a) C1-6 알킬기,
(b) C3-6 시클로알킬기,
(c) C6-14 아릴기,
(d) C1-6 알콕시기,
(e) 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기,
(f) 8- 내지 12-원 융합 방향족 헤테로시클릭기,
(g) 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭기, 및
(h) 8- 내지 12-원 융합 비-방향족 헤테로시클릭기;
(15) 하기에서 선택되는 치환기(들) 에 의해 임의로 단일- 또는 이중-치환된 술파모일기:
(a) C1-6 알킬기,
(b) C3-6 시클로알킬기,
(c) C6-14 아릴기,
(d) C1-6 알콕시기,
(e) 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기,
(f) 8- 내지 12-원 융합 방향족 헤테로시클릭기,
(g) 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭기, 및
(h) 8- 내지 12-원 융합 비-방향족 헤테로시클릭기;
(16) 포르밀기;
(17) C1-6 알킬-카르보닐기;
(18) C2-6 알케닐-카르보닐기 (예를 들어, 아크릴로일, 부테노일, 펜테노일, 헥세노일, 헵테노일);
(19) C2-6 알키닐-카르보닐기 (예를 들어, 프로피올로일, 프로피닐카르보닐, 부티닐카르보닐, 펜티닐카르보닐, 헥시닐카르보닐);
(20) C3-8 시클로알킬-카르보닐기 (예를 들어, 시클로프로필카르보닐, 시클로부틸카르보닐, 시클로펜틸카르보닐, 시클로헥실카르보닐);
(21) C3-8 시클로알케닐-카르보닐기 (예를 들어, 시클로프로페닐카르보닐, 시클로부테닐카르보닐, 시클로펜테닐카르보닐, 시클로헥세닐카르보닐);
(22) C6-14 아릴-카르보닐기 (예를 들어, 벤조일, 1-나프틸카르보닐, 2-나프틸카르보닐);
(23) C3-8 시클로알킬-C1-6 알킬-카르보닐기 (예를 들어, 시클로프로필아세틸, 3-시클로프로필프로피오닐, 시클로부틸아세틸, 시클로펜틸아세틸, 시클로헥실아세틸, 시클로헥실프로피오닐);
(24) C3-8 시클로알케닐-C1-6 알킬-카르보닐기 (예를 들어, 시클로펜테닐아세틸, 시클로헥세닐아세틸, 3-시클로헥세닐프로피오닐, 3-시클로헥세닐프로피오닐);
(25) C7-14 아르알킬-카르보닐기 (예를 들어, 페닐아세틸, 3-페닐프로피오닐);
(26) 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릴카르보닐기 (예를 들어, 푸릴카르보닐, 티에닐카르보닐, 피롤릴카르보닐, 옥사졸릴카르보닐, 이속사졸릴카르보닐, 티아졸릴카르보닐, 이소티아졸릴카르보닐, 이미다졸릴카르보닐, 피리딜카르보닐, 피라졸릴카르보닐);
(27) 8- 내지 12-원 융합 방향족 헤테로시클릴카르보닐기 (예를 들어, 벤조푸라닐카르보닐, 이소벤조푸라닐카르보닐, 벤조티에닐카르보닐, 이소벤조티에닐카르보닐, 인돌릴카르보닐, 이소인돌릴카르보닐, 인다졸릴카르보닐, 벤즈이미다졸릴카르보닐, 벤족사졸릴카르보닐);
(28) 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐기 (예를 들어, 옥시라닐카르보닐, 아제티디닐카르보닐, 옥세타닐카르보닐, 티에타닐카르보닐, 피롤리디닐카르보닐, 테트라히드로푸릴카르보닐, 티올라닐카르보닐, 피페리딜카르보닐);
(29) 8- 내지 12-원 융합 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐기 (예를 들어, 디히드로벤조푸라닐카르보닐);
(30) 하기에서 선택되는 치환기(들) 에 의해 임의로 단일- 또는 이중-치환된 아미노기:
(a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬기,
(b) 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬-카르보닐기,
(c) C3-8 시클로알킬-카르보닐기,
(d) 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C6-14 아릴-카르보닐기,
(e) 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릴카르보닐기,
(f) 8- 내지 12-원 융합 방향족 헤테로시클릴카르보닐기,
(g) 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐기, 및
(h) 8- 내지 12-원 융합 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐기;
(31) 술파닐기;
(32) C1-6 알킬술파닐기 (예를 들어, 메틸술파닐, 에틸술파닐);
(33) C2-6 알케닐술파닐기 (예를 들어, 비닐술파닐, 프로페닐술파닐);
(34) C2-6 알키닐술파닐기 (예를 들어, 에티닐술파닐, 프로피닐술파닐);
(35) C3-8 시클로알킬술파닐기 (예를 들어, 시클로프로필술파닐, 시클로부틸술파닐);
(36) C3-8 시클로알케닐술파닐기 (예를 들어, 시클로프로페닐술파닐, 시클로부테닐술파닐);
(37) C6-14 아릴술파닐기 (예를 들어, 페닐술파닐);
(38) C3-8 시클로알킬-C1-6 알킬술파닐기 (예를 들어, 시클로프로필메틸술파닐);
(39) C3-8 시클로알케닐-C1-6 알킬술파닐기 (예를 들어, 시클로펜테닐메틸술파닐);
(40) C1-6 알킬술피닐기 (예를 들어, 메틸술피닐, 에틸술피닐);
(41) C2-6 알케닐술피닐기 (예를 들어, 비닐술피닐, 프로페닐술피닐);
(42) C2-6 알키닐술피닐기 (예를 들어, 에티닐술피닐, 프로피닐술피닐);
(43) C3-8 시클로알킬술피닐기 (예를 들어, 시클로프로필술피닐, 시클로부틸술피닐);
(44) C3-8 시클로알케닐술피닐기 (예를 들어, 시클로프로페닐술피닐, 시클로부테닐술피닐);
(45) C6-14 아릴술피닐기 (예를 들어, 페닐술피닐);
(46) C3-8 시클로알킬-C1-6 알킬술피닐기 (예를 들어, 시클로프로필메틸술피닐);
(47) C3-8 시클로알케닐-C1-6 알킬술피닐기 (예를 들어, 시클로펜테닐메틸술피닐);
(48) C1-6 알킬술포닐기 (예를 들어, 메틸술포닐, 에틸술포닐);
(49) C2-6 알케닐술포닐기 (예를 들어, 비닐술포닐, 프로페닐술포닐);
(50) C2-6 알키닐술포닐기 (예를 들어, 에티닐술포닐, 프로피닐술포닐);
(51) C3-8 시클로알킬술포닐기 (예를 들어, 시클로프로필술포닐, 시클로부틸술포닐);
(52) C3-8 시클로알케닐술포닐기 (예를 들어, 시클로프로페닐술포닐, 시클로부테닐술포닐);
(53) C6-14 아릴술포닐기 (예를 들어, 페닐술포닐);
(54) C3-8 시클로알킬-C1-6 알킬술포닐기 (예를 들어, 시클로프로필메틸술포닐);
(55) C3-8 시클로알케닐-C1-6 알킬술포닐기 (예를 들어, 시클로펜테닐메틸술포닐);
(56) C6-14 아릴-C1-6 알킬술포닐기 (예를 들어, 벤질술포닐);
(57) 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릴술포닐기 (예를 들어, 푸릴술포닐, 티에닐술포닐, 피리딜술포닐);
(58) 8- 내지 12-원 융합 방향족 헤테로시클릴술포닐기 (예를 들어, 벤조푸라닐술포닐, 이소벤조푸라닐술포닐);
(59) 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴술포닐기 (예를 들어, 옥시라닐술포닐, 아제티디닐술포닐);
(60) 8- 내지 12-원 융합 비-방향족 헤테로시클릴술포닐기 (예를 들어, 디히드로벤조푸라닐술포닐);
(61) 하기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기에 임의 치환된 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기 (예를 들어, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피라졸릴, 모르폴리닐):
(a) 할로겐 원자,
(b) 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬기, 및
(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C1-6 알콕시기;
(62) 하기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기에 의해 임의 치환된 8- 내지 12-원 융합 방향족 헤테로시클릭기 (예를 들어, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티에닐, 이소벤조티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴):
(a) 할로겐 원자,
(b) 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬기, 및
(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C1-6 알콕시기;
(63) 하기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기에 의해 임의 치환된 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭기 (예를 들어, 옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 티올라닐, 피페리딜, 피페라지닐, 디히드로옥사디아졸릴, 티아졸리닐):
(a) 할로겐 원자,
(b) 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬기,
(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C1-6 알콕시기, 및
(d) 옥소기;
(64) 하기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기에 의해 임의 치환된 8- 내지 12-원 융합 비-방향족 헤테로시클릭기 (예를 들어, 디히드로벤조푸라닐):
(a) 할로겐 원자,
(b) 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬기,
(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C1-6 알콕시기, 및
(d) 옥소기;
(65) 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릴옥시기 (예를 들어, 푸릴옥시, 티에닐옥시, 피롤릴옥시, 옥사졸릴옥시, 이속사졸릴옥시, 티아졸릴옥시, 이소티아졸릴옥시, 이미다졸릴옥시, 피리딜옥시, 피라졸릴옥시);
(66) 8- 내지 12-원 융합 방향족 헤테로시클릴옥시기 (예를 들어, 벤조푸라닐옥시, 이소벤조푸라닐옥시, 벤조티에닐옥시, 이소벤조티에닐옥시, 인돌릴옥시, 이소인돌릴옥시, 인다졸릴옥시, 벤즈이미다졸릴옥시, 벤족사졸릴옥시);
(67) 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴옥시기 (예를 들어, 옥시라닐옥시, 아제티디닐옥시, 옥세타닐옥시, 티에타닐옥시, 피롤리디닐옥시, 테트라히드로푸릴옥시, 티올라닐옥시, 피페리딜옥시);
(68) 8- 내지 12-원 융합 비-방향족 헤테로시클릴옥시기 (예를 들어, 디히드로벤조푸라닐옥시);
(69) 카르복시기;
(70) C1-6 알콕시-카르보닐기;
(71) C2-6 알케닐옥시-카르보닐기 (예를 들어, 비닐옥시카르보닐, 프로페닐옥시카르보닐, 부테닐옥시카르보닐, 펜테닐옥시카르보닐, 헥세닐옥시카르보닐);
(72) C2-6 알키닐옥시-카르보닐기 (예를 들어, 에티닐옥시카르보닐, 프로피닐옥시카르보닐, 부티닐옥시카르보닐, 펜티닐옥시카르보닐, 헥시닐옥시카르보닐);
(73) C3-8 시클로알킬옥시-카르보닐기 (예를 들어, 시클로프로필옥시카르보닐, 시클로부틸옥시카르보닐, 시클로펜틸옥시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐);
(74) C3-8 시클로알케닐옥시-카르보닐기 (예를 들어, 시클로프로페닐옥시카르보닐, 시클로부테닐옥시카르보닐, 시클로펜테닐옥시카르보닐, 시클로헥세닐옥시카르보닐);
(75) C6-14 아릴옥시-카르보닐기 (예를 들어, 페녹시카르보닐, 1-나프틸옥시카르보닐, 2-나프틸옥시카르보닐);
(76) C3-8 시클로알킬-C1-6 알콕시-카르보닐기 (예를 들어, 시클로프로필메틸옥시카르보닐, 시클로프로필에틸옥시카르보닐, 시클로부틸메틸옥시카르보닐, 시클로펜틸메틸옥시카르보닐, 시클로헥실메틸옥시카르보닐, 시클로헥실에틸옥시카르보닐);
(77) C3-8 시클로알케닐-C1-6 알콕시-카르보닐기 (예를 들어, 시클로펜테닐메틸옥시카르보닐, 시클로헥세닐메틸옥시카르보닐, 시클로헥세닐에틸옥시카르보닐, 시클로헥세닐프로필옥시카르보닐);
(78) C7-14 아르알킬옥시-카르보닐기 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐, 페네틸옥시카르보닐);
(79) 모노-C1-6 알킬-티오카르바모일기 (예를 들어, 메틸티오카르바모일, 에틸티오카르바모일, 프로필티오카르바모일);
(80) 디-C1-6 알킬-티오카르바모일기 (예를 들어, 디메틸티오카르바모일, 디에틸티오카르바모일, 디프로필티오카르바모일);
(81) C1-6 알킬-카르보닐옥시기 (예를 들어, 아세틸옥시, 프로파노일옥시, 부타노일옥시, 2-메틸프로파노일옥시);
(82) 히드록시기에 의해 임의 치환된 이미노기; 및
(83) C1-6 알킬렌디옥시기 (예를 들어, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시).
C2-10 알케닐기 및 C1-6 알킬-카르보닐기는 치환가능한 위치(들) 에서 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 치환기를 임의로 갖는다. 치환기의 예는 상기 언급한 치환기 군 A 에서 선택되는 치환기를 포함한다. 치환기의 수가 복수인 경우, 각각의 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기 및 비-방향족 헤테로시클릭기는 치환가능한 위치(들) 에서 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 치환기를 임의로 갖는다. 치환기의 예는 상기 언급한 치환기 군 B 에서 선택되는 치환기를 포함한다. 치환기의 수가 복수인 경우, 각각의 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
C6-14 아릴기, C8-14 아르알킬기, C8-13 아릴 알케닐기 및 방향족 헤테로시클릭기는 치환가능한 위치(들) 에서 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 치환기를 임의로 갖는다. 치환기의 예는 옥소기를 제외하고 상기 언급한 치환기 군 B 에서 선택되는 치환기를 포함한다. 치환기의 수가 복수인 경우, 각각의 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
R1 또는 R2 에 대한 "치환기" 로서 예를 들은 "임의 치환된 술파닐기" 의 예는 C1-10 알킬기, C2-10 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기, C6-14 아릴기, C7-14 아르알킬기, C8-13 아릴 알케닐기, C1-6 알킬-카르보닐기, 헤테로시클릭기 (예를 들어, 방향족 헤테로시클릭기, 비-방향족 헤테로시클릭기) 등 (이들 각각은 임의 치환됨) 에서 선택되는 치환기에 의해 임의 치환되는 술파닐기를 포함한다.
C1-10 알킬기, C2-10 알케닐기 및 C1-6 알킬-카르보닐기는 치환가능한 위치(들) 에서 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 치환기를 임의로 갖는다. 치환기의 예는 상기 언급한 치환기 군 A 에서 선택되는 치환기를 포함한다. 치환기의 수가 복수인 경우, 각각의 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기 및 비-방향족 헤테로시클릭기는 치환가능한 위치(들) 에서 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 치환기를 임의로 갖는다. 치환기의 예는 상기 언급한 치환기 군 B 에서 선택되는 치환기를 포함한다. 치환기의 수가 복수인 경우, 각각의 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
C6-14 아릴기, C7-14 아르알킬기, C8-13 아릴 알케닐기 및 방향족 헤테로시클릭기는 치환가능한 위치(들) 에서 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 치환기를 임의로 갖는다. 치환기의 예는 옥소기를 제외하고 상기 언급한 치환기 군 B 에서 선택되는 치환기를 포함한다. 치환기의 수가 복수인 경우, 각각의 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
R1 또는 R2 에 대한 "치환기" 로서 예를 들은 "임의 치환된 아미노기" 의 예는 C1-10 알킬기, C2-10 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기, C6-14 아릴기, C7-14 아르알킬기, C8-13 아릴 알케닐기, 헤테로시클릭기 (예를 들어, 방향족 헤테로시클릭기, 비-방향족 헤테로시클릭기) 등 (이들 각각은 임의 치환됨) 에서 선택되는 치환기(들) 에 의해 임의로 단일- 또는 이중-치환된 아미노기; 및 아실기를 포함한다. 아미노가 이중-치환되는 경우, 2 개 치환기는 함께, 임의 치환된 헤테로시클릭기를 임의로 형성한다.
C1-10 알킬기 및 C2-10 알케닐기는 치환가능한 위치(들) 에서 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 치환기를 임의로 갖는다. 치환기의 예는 상기 언급한 치환기 군 A 에서 선택되는 치환기를 포함한다. 치환기의 수가 복수인 경우, 각각의 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기 및 비-방향족 헤테로시클릭기는 치환가능한 위치(들) 에서 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 치환기를 임의로 갖는다. 치환기의 예는 상기 언급한 치환기 군 B 에서 선택되는 치환기를 포함한다. 치환기의 수가 복수인 경우, 각각의 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
C6-14 아릴기, C7-14 아르알킬기, C8-13 아릴 알케닐기 및 방향족 헤테로시클릭기는 치환가능한 위치(들) 에서 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 치환기를 임의로 갖는다. 치환기의 예는 옥소기를 제외하고 상기 언급한 치환기 군 B 에서 선택되는 치환기를 포함한다. 치환기의 수가 복수인 경우, 각각의 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
"아미노기" 에 대한 치환기로서 예를 들은 "아실기" 의 예는 R1 또는 R2 에 대한 "치환기" 로서 예를 들은 하기 언급한 "아실기" 와 유사한 것들을 포함한다.
R1 또는 R2 에 대한 "치환기" 로서 예를 들은 "아실기" 의 예는 하기 식: -CORA, -CO-ORA, -SO3RA, -S(O)2RA, -SORA, -CO-NRA'RB', -CS-NRA'RB' 또는 -S(O)2NRA'RB' 로 나타내는 기를 포함하고, 여기서 RA 는 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고, RA' 및 RB' 는 동일하거나 상이하며 각각 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이거나, RA' 및 RB' 는 인접한 질소 원자와 함께, 임의 치환된 질소-함유 헤테로사이클 등을 임의로 형성한다.
RA, RA' 또는 RB' 에 대한 "임의 치환된 탄화수소기" 의 "탄화수소기" 의 예는 C1-10 알킬기, C2-10 알케닐기, C2-10 알키닐기, C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기, C4-10 시클로알카디에닐기, C6-14 아릴기, C7-14 아르알킬기, C8-13 아릴 알케닐기 등을 포함한다.
"탄화수소기" 로서 예를 들은 상기 언급한 C1-10 알킬기, C2-10 알케닐기 및 C2-10 알키닐기는 치환가능한 위치(들) 에서 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 치환기를 임의로 갖는다. 치환기의 예는 상기 언급한 치환기 군 A 에서 선택되는 치환기를 포함한다. 치환기의 수가 복수인 경우, 각각의 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
"탄화수소기" 로서 예를 들은 상기 언급한 C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기 및 C4-10 시클로알카디에닐기는 치환가능한 위치(들) 에서 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 치환기를 임의로 갖는다. 치환기의 예는 상기 언급한 치환기 군 B 에서 선택되는 치환기를 포함한다. 치환기의 수가 복수인 경우, 각각의 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
"탄화수소기" 로서 예를 들은 상기 언급한 C6-14 아릴기, C7-14 아르알킬기 및 C8-13 아릴 알케닐기는 치환가능한 위치(들) 에서 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 치환기를 임의로 갖는다. 치환기의 예는 옥소기를 제외하고 상기 언급한 치환기 군 B 에서 선택되는 치환기를 포함한다. 치환기의 수가 복수인 경우, 각각의 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
RA, RA' 또는 RB' 에 대한 "임의 치환된 헤테로시클릭기" 의 "헤테로시클릭기" 는 치환가능한 위치(들) 에서 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 치환기를 임의로 갖는다. 방향족 헤테로시클릭기에 대한 치환기의 예는 옥소기를 제외하고 상기 언급한 치환기 군 B 에서 선택되는 치환기를 포함하고, 비-방향족 헤테로시클릭기에 대한 치환기의 예는 상기 언급한 치환기 군 B 에서 선택되는 치환기를 포함한다. 치환기의 수가 복수인 경우, 각각의 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
인접한 질소 원자와 함께 RA' 및 RB' 에 의해 형성된 "임의 치환된 질소-함유 헤테로사이클" 의 "질소-함유 헤테로사이클" 의 예는 탄소 원자 외에, 하나 이상의 질소 원자, 및 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자에서 선택되는 추가적인 1 또는 2 개의 헤테로원자를 고리-구성 원자로서 임의로 함유하는 5- 내지 7-원 질소-함유 헤테로사이클을 포함한다. 질소-함유 헤테로사이클의 예는 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린 등을 포함한다.
질소-함유 헤테로사이클은 치환가능한 위치(들) 에서 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 치환기를 임의로 갖는다. 치환기의 예는 상기 언급한 치환기 군 B 에서 선택되는 치환기를 포함한다. 치환기의 수가 복수인 경우, 각각의 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
"임의 치환된 아실" 의 바람직한 예는 하기를 포함한다:
(1) 포르밀기;
(2) 카르복시기;
(3) 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬-카르보닐기 (예를 들어, 아세틸);
(4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C1-6 알콕시-카르보닐기 (예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐);
(5) C3-10 시클로알킬-카르보닐기 (예를 들어, 시클로프로필카르보닐, 시클로펜틸카르보닐, 시클로헥실카르보닐);
(6) 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C6-14 아릴-카르보닐기 (예를 들어, 벤조일, 1-나프톨, 2-나프톨);
(7) 하기에서 선택되는 치환기(들) 에 의해 임의로 단일- 또는 이중-치환된 카르바모일기:
(a) 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, C1-6 알콕시-카르보닐기 및 카르복시기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬기, 및
(b) C1-6 알콕시-카르보닐기(들) 에 의해 임의로 단일- 또는 이중-치환된 아미노기;
(8) 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬술포닐기 (예를 들어, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 이소프로필술포닐);
(9) C6-14 아릴 술포닐기 (예를 들어, 벤젠술포닐);
(10) 술파모일기;
(11) 티오카르바모일기;
(12) 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기에 의해 임의 치환된 방향족 헤테로시클릴카르보닐기 (예를 들어, 푸릴카르보닐, 티에닐카르보닐);
(13) 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기에 의해 임의 치환된 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐기 (예를 들어, 테트라히드로푸릴카르보닐, 피롤리디노카르보닐);
등.
R1 은 바람직하게는 임의 치환된 방향족 고리기, -OR8, -NHR8, -NR8R8' 또는 -SR8 이며, 여기서 R8 및 R8' 는 각각 독립적으로 임의 치환된 C1-10 알킬기, 임의 치환된 C2-10 알케닐기, 임의 치환된 C2-10 알키닐기, 임의 치환된 C3-10 시클로알킬기, 임의 치환된 C3-10 시클로알케닐기, 임의 치환된 C4-10 시클로알카디에닐기, 임의 치환된 C6-14 아릴기, 임의 치환된 C8-14 아르알킬기 또는 임의 치환된 C8-13 아릴 알케닐기이다.
"임의 치환된 방향족 고리기" 의 "방향족 고리기" 는 치환가능한 위치(들) 에서 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 치환기를 임의로 갖는다. 치환기의 예는 옥소리를 제외하고 상기 언급한 치환기 군 B 에서 선택된다. 치환기의 수가 복수인 경우, 각각의 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
R8 또는 R8' 에 대한 "임의 치환된 C1-10 알킬기", "임의 치환된 C2-10 알케닐기" 및 "임의 치환된 C2-10 알키닐기" 의 C1-10 알킬기, C2-10 알케닐기 및 C2-10 알키닐기는 각각, 치환가능한 위치(들) 에서 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 치환기를 임의로 갖는다. 치환기의 예는 상기 언급한 치환기 군 A 에서 선택되는 치환기를 포함한다. 치환기의 수가 복수인 경우, 각각의 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
R8 또는 R8' 에 대한 "임의 치환된 C3-10 시클로알킬기", "임의 치환된 C3-10 시클로알케닐기" 및 "임의 치환된 C4-10 시클로알카디에닐기" 의 C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기 및 C4-10 시클로알카디에닐기는 각각, 치환가능한 위치(들) 에서 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 치환기를 임의로 갖는다. 치환기의 예는 상기 언급한 치환기 군 B 에서 선택되는 치환기를 포함한다. 치환기의 수가 복수인 경우, 각각의 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
R8 또는 R8' 에 대한 "임의 치환된 C6-14 아릴기", "임의 치환된 C8-14 아르알킬기" 및 "임의 치환된 C8-13 아릴 알케닐기" 의 C6-14 아릴기, C8-14 아르알킬기 및 C8-13 아릴 알케닐기는 각각, 치환가능한 위치(들) 에서 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 치환기를 임의로 갖는다. 치환기의 예는 옥소기를 제외하고 상기 언급한 치환기 군 B 에서 선택되는 치환기를 포함한다. 치환기의 수가 복수인 경우, 각각의 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
R1 은
보다 바람직하게는 임의 치환된 C6-14 아릴기, -OR8 또는 -SR8 이고, 여기서 R8 은 상기 정의한 바와 같고,
보다 더 바람직하게는 임의 치환된 C6-14 아릴기, -OR8 또는 -SR8 이고, 여기서 R8 은 임의 치환된 C1-10 알킬기 (바람직하게는 C1-6 알킬기), 임의 치환된 C6-14 아릴기 또는 임의 치환된 C8-14 아르알킬기이고,
보다 더 바람직하게는 하기의 것이다:
(i) C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐),
(ii) -OR8, 여기서 R8 은 C1-10 알킬기 (바람직하게는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸)) 또는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐) 임, 또는
(iii) -SR8, 여기서 R8 은 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐) 임.
또 다른 구현예에서, R1 은
보다 바람직하게는 임의 치환된 C6-14 아릴기, 또는 -OR8 이고, 여기서 R8 은 상기 정의한 바와 같고,
보다 더 바람직하게는 임의 치환된 C6-14 아릴기, 또는 -OR8 이고, 여기서 R8 은 임의 치환된 C1-10 알킬기 (바람직하게는 C1-6 알킬기), 임의 치환된 C6-14 아릴기 또는 임의 치환된 C8-14 아르알킬기이고,
보다 더 바람직하게는 -OR8 이고, 여기서 R8 은 임의 치환된 C1-10 알킬기 (바람직하게는 C1-6 알킬기) 이고,
보다 더 바람직하게는 C1-10 알콕시기 (바람직하게는 C1-6 알콕시기) 이고,
보다 더 바람직하게는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 이고,
특히 바람직하게는 메톡시이다.
R2 는 바람직하게는 (1) 수소 원자, (2) 임의 치환된 C1-10 알킬기, (3) 임의 치환된 C2-10 알케닐기, (4) 임의 치환된 C2-10 알키닐기, 또는 (5) 임의 치환된 C3-10 시클로알킬기이다.
R2 는
보다 바람직하게는 수소 원자, 또는 임의 치환된 C1-10 알킬기 (바람직하게는 C1-6 알킬기) 이고,
보다 더 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-10 알킬기 (바람직하게는 C1-6 알킬기) 이고,
보다 더 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 이고,
보다 더 바람직하게는 수소 원자 또는 메틸이고,
특히 바람직하게는 수소 원자이다.
바람직한 조합으로서,
R1 은 임의 치환된 방향족 고리기, -OR8, -NHR8, -NR8R8' 또는 -SR8 이고, 여기서 R8 및 R8' 는 각각 독립적으로 임의 치환된 C1-10 알킬기, 임의 치환된 C2-10 알케닐기, 임의 치환된 C2-10 알키닐기, 임의 치환된 C3-10 시클로알킬기, 임의 치환된 C3-10 시클로알케닐기, 임의 치환된 C4-10 시클로알카디에닐기, 임의 치환된 C6-14 아릴기, 임의 치환된 C8-14 아르알킬기 또는 임의 치환된 C8-13 아릴 알케닐기이고,
R2 는 (1) 수소 원자, (2) 임의 치환된 C1-10 알킬기, (3) 임의 치환된 C2-10 알케닐기, (4) 임의 치환된 C2-10 알키닐기 또는 (5) 임의 치환된 C3-10 시클로알킬기이다.
보다 바람직한 조합으로서,
R1 은 임의 치환된 C6-14 아릴기, -OR8 또는 -SR8 이고, 여기서 R8 은 상기 정의한 바와 같고,
R2 는 수소 원자 또는 임의 치환된 C1-10 알킬기 (바람직하게는 C1-6 알킬기) 이다.
보다 더 바람직한 조합으로서,
R1 은 임의 치환된 C6-14 아릴기, -OR8 또는 -SR8 이고, 여기서 R8 은 임의 치환된 C1-10 알킬기 (바람직하게는 C1-6 알킬기), 임의 치환된 C6-14 아릴기 또는 임의 치환된 C8-14 아르알킬기이고,
R2 는 수소 원자 또는 C1-10 알킬기 (바람직하게는 C1-6 알킬기) 이다.
보다 더욱 바람직한 조합으로서,
R1 은 하기의 것이고:
(i) C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐),
(ii) -OR8, 여기서 R8 은 C1-10 알킬기 (바람직하게는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸)) 또는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐) 임, 또는
(iii) -SR8, 여기서 R8 은 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐) 임,
R2 는 수소 원자 또는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 이다.
고리 A 는 임의 치환된 방향족 고리이다.
고리 A 에 대한 "임의 치환된 방향족 고리" 의 "방향족 고리" 는 치환가능한 위치(들) 에서 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 치환기를 임의로 갖는다. 치환기의 예는 옥소기를 제외하고 상기 언급한 치환기 군 B 에서 선택되는 치환기를 포함한다. 치환기의 수가 복수인 경우, 각각의 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
고리 A 는
바람직하게는 임의 치환된 C6-14 방향족 탄화수소이고,
보다 바람직하게는 임의 치환된 벤젠이고,
보다 더 바람직하게는 시클릭 기(들) (바람직하게는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기(들) (바람직하게는 피라졸릴)) 에 의해 치환되고 임의 추가 치환된 벤젠이고,
보다 더 바람직하게는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기(들) (바람직하게는 피라졸릴) 에 의해 치환되고 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 할로겐 원자 (바람직하게는 불소 원자) 에 의해 임의 추가 치환된 벤젠이고,
보다 더 바람직하게는 하나의 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 피라졸릴) 에 의해 치환되고 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 할로겐 원자 (바람직하게는 불소 원자) 에 의해 임의 추가 치환되는 벤젠이고,
보다 더 바람직하게는 하나의 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 피라졸릴) 및 하나의 할로겐 원자 (바람직하게는 불소 원자) 에 의해 치환된 벤젠이고,
특히 바람직하게는 하나의 불소 원자 및 하나의 피라졸릴에 의해 치환된 벤젠 (특히 4-(피라졸-1-일)-2-플루오로벤젠) 이다.
R3a, R4a, R5a 및 R6a 는 각각 독립적으로 임의 치환된 탄화수소기이다.
R3b, R4b, R5b 및 R6b 는 각각 독립적으로 임의 치환된 탄화수소기이다.
R3, R4, R5 및 R6 은 각각 독립적으로 임의 치환된 탄화수소기이다.
R3a, R4a, R5a, R6a, R3b, R4b, R5b, R6b, R3, R4, R5 또는 R6 에 대한 "임의 치환된 탄화수소기" 의 예는 R1 또는 R2 에 대한 "치환기" 로서 예를 들은 "임의 치환된 탄화수소기" 와 유사한 것들을 포함한다.
R3a, R4a, R5a 및 R6a 는
바람직하게는 각각 독립적으로 임의 치환된 C1-10 알킬기 (바람직하게는 C1-6 알킬기) 이고,
보다 바람직하게는 각각 독립적으로 C1-10 알킬기 (바람직하게는 C1-6 알킬기) 이고,
보다 더 바람직하게는 각각 독립적으로 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 이고,
특히 바람직하게는 모두 메틸이다.
R3b, R4b, R5b 및 R6b 는
바람직하게는 각각 독립적으로 임의 치환된 C1-10 알킬기 (바람직하게는 C1-6 알킬기) 이고,
보다 바람직하게는 각각 독립적으로 C1-10 알킬기 (바람직하게는 C1-6 알킬기) 이고,
보다 더 바람직하게는 각각 독립적으로 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 이고,
특히 바람직하게는 모두 메틸이다.
R3, R4, R5 및 R6 은
바람직하게는 각각 독립적으로 임의 치환된 C1-10 알킬기 (바람직하게는 C1-6 알킬기) 이고,
보다 바람직하게는 각각 독립적으로 C1-10 알킬기 (바람직하게는 C1-6 알킬기) 이고,
보다 더 바람직하게는 각각 독립적으로 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 이고,
특히 바람직하게는 모두 메틸이다.
R7 은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이다.
R7 에 대한 "임의 치환된 탄화수소기" 의 예는 R1 또는 R2 에 대한 "치환기" 로서 예를 들은 "임의 치환된 탄화수소기" 와 유사한 것들을 포함한다.
R7 에 대한 "임의 치환된 헤테로시클릭기" 의 예는 R1 또는 R2 에 대한 "치환기" 로서 예를 들은 "임의 치환된 헤테로시클릭기" 와 유사한 것들을 포함한다.
R7 은
바람직하게는 임의 치환된 탄화수소기이고,
보다 바람직하게는 임의 치환된 C6-14 아릴기이고,
보다 더 바람직하게는 임의 치환된 페닐이고,
특히 바람직하게는 페닐이다.
R1a 는 -OR9 이고, 여기서 R9 는 치환기 (에테닐기 및 벤질기 제외) 이다.
R9 에 대한 "치환기" 의 예는 R1 또는 R2 에 대한 "치환기" 와 유사한 것들을 포함한다. 에테닐기 및 벤질기는 R9 에서 제외된다.
R1a 는
바람직하게는 -OR9 이고, 여기서 R9 는 임의 치환된 탄화수소기 (에테닐기 및 벤질기 제외) 이고,
보다 바람직하게는 -OR9 이고, 여기서 R9 는 임의 치환된 C1-10 알킬기 (바람직하게는 C1-6 알킬기), 임의 치환된 C6-14 아릴기 또는 임의 치환된 C8-14 아르알킬기) 이고,
보다 더 바람직하게는 -OR9 이고, 여기서 R9 는 임의 치환된 C1-10 알킬기 (바람직하게는 C1-6 알킬기) 이고,
보다 더 바람직하게는 C1-10 알콕시기 (바람직하게는 C1-6 알콕시기) 이고,
보다 더 바람직하게는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 이고,
특히 바람직하게는 메톡시이다.
R2a 는 수소 원자 또는 치환기이다.
R2a 에 대한 "치환기" 의 예는 R1 또는 R2 에 대한 "치환기" 와 유사한 것들을 포함한다.
R2a 는 바람직하게는 (1) 수소 원자, (2) 임의 치환된 C1-10 알킬기, (3) 임의 치환된 C2-10 알케닐기, (4) 임의 치환된 C2-10 알키닐기 또는 (5) 임의 치환된 C3-10 시클로알킬기이다.
R2a 는
보다 바람직하게는 수소 원자 또는 임의 치환된 C1-10 알킬기 (바람직하게는 C1-6 알킬기) 이고,
보다 더 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-10 알킬기 (바람직하게는 C1-6 알킬기) 이고,
보다 더 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 이고,
보다 더 바람직하게는 수소 원자 또는 메틸이고,
특히 바람직하게는 수소 원자이다.
고리 Aa 는 임의 치환된 방향족 고리이다.
고리 Aa 에 대한 "임의 치환된 방향족 고리" 의 예는 고리 A 에 대한 "임의 치환된 방향족 고리" 와 유사한 것들을 포함한다.
고리 Aa 는
바람직하게는 임의 치환된 C6-14 방향족 탄화수소이고,
보다 바람직하게는 임의 치환된 벤젠이고,
보다 더 바람직하게는 시클릭 기(들) (바람직하게는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기(들) (바람직하게는 피라졸릴)) 에 의해 치환되고 임의 추가 치환된 벤젠이고,
보다 더 바람직하게는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기(들) (바람직하게는 피라졸릴) 에 의해 치환되고 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 할로겐 원자 (바람직하게는 불소 원자) 에 의해 임의 추가 치환된 벤젠이고,
보다 더 바람직하게는 하나의 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 피라졸릴) 에 의해 치환되고 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 할로겐 원자 (바람직하게는 불소 원자) 에 의해 추가 치환된 벤젠이고,
보다 더 바람직하게는 하나의 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 피라졸릴) 및 하나의 할로겐 원자 (바람직하게는 불소 원자) 에 의해 치환된 벤젠이고,
특히 바람직하게는 하나의 불소 원자 및 하나의 피라졸릴에 의해 치환된 벤젠 (특히 4-(피라졸-1-일)-2-플루오로벤젠) 이다.
화합물 (I) 의 바람직한 예는 하기와 같은 화합물을 포함한다:
R1 이 하기의 것이고:
(i) C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐),
(ii) -OR8, 여기서 R8 이 C1-10 알킬기 (바람직하게는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸)) 또는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐) 임, 또는
(iii) -SR8, 여기서 R8 이 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐) 임,
R2 가 수소 원자 또는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 이고,
고리 A 가 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기(들) (바람직하게는 피라졸릴) 에 의해 치환되고 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 할로겐 원자 (바람직하게는 불소 원자) 에 의해 임의 추가 치환된 벤젠이고,
R7 이 페닐임
(특히 1-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (화합물 A)).
본 발명의 제조 방법에서의 각 단계를 하기에서 설명한다.
본 발명의 피리다지논 화합물은 하기 단계에 따라 제조된다.
Figure pct00018
상기에서, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같다.
단계 1
상기 단계에서, 화합물 (IV) 또는 화합물 (IV') 또는 이의 혼합물은 화합물 (II) 를 화합물 (IIIa) 와 반응시켜 제조된다.
이러한 반응은 [Journal of Heterocyclic Chemistry, 1981, 18, 333-334] 에 기재된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 실행될 수 있다.
화합물 (IIIa) 의 예는 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈, N,N-디메틸포름아미드 디에틸 아세탈, N,N-디메틸포름아미드 디이소프로필 아세탈, N,N-디메틸포름아미드 디프로필 아세탈, N,N-디에틸포름아미드 디메틸 아세탈 등을 포함한다.
사용하는 화합물 (IIIa) 의 양은 화합물 (II) 의 1 mol 당 일반적으로 1 내지 100 mol, 바람직하게는 1 내지 50 mol 이다.
반응은 용매의 부재 하 또는 반응에 대해 불활성인 용매 중에서 실행된다. 용매는 반응이 진행되는 한, 특별히 제한되지 않는다. 이의 바람직한 예는 알코올 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등), 탄화수소 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 할로겐화 탄화수소 (예를 들어, 클로로포름, 디클로로메탄 등), 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 등), 에스테르 (예를 들어, 에틸 아세테이트 등), 아미드 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등), 니트릴 (예를 들어, 아세토니트릴 등), 술폭시드 (예를 들어,디메틸술폭시드 등), 물 및 이의 혼합 용매를 포함한다.
사용하는 용매의 양은 화합물 (II) 에 대하여 일반적으로 1 내지 100-배 중량, 바람직하게는 1 내지 80-배 중량이다.
반응은 일반적으로 0 내지 150℃, 바람직하게는 0 내지 80℃, 보다 바람직하게는 0 내지 70℃, 보다 더 바람직하게는 0 내지 65℃ 에서 실행된다.
반응 시간은 화합물 (II) 및 화합물 (IIIa) 의 종류, 및 반응 온도에 따라 가변적이지만, 이는 일반적으로 0.1 내지 24 시간 바람직하게는 0.5 내지 10 시간이다.
생성물은 반응 혼합물 또는 미정제 생성물로서 다음 반응에 사용될 수 있거나, 또한 반응 혼합물로부터 종래의 방법에 따라 단리될 수 있고, 또한 재결정화, 증류, 크로마토그래피, HPLC 등과 같은 분리 수단에 따라 정제될 수 있으나, 이는 바람직하게는 용이성의 측면에서 미정제 생성물로서 다음 반응에 직접 사용된다.
화합물 (IV) 및 화합물 (IV') 의 혼합물이 수득되는 경우, 화합물 (IV) 및 화합물 (IV') 는 재결정화, 증류, 크로마토그래피, HPLC 등과 같은 분리 수단에 따라 단리될 수 있으나, 상기 혼합물은 바람직하게는 용이성의 측면에서 다음 반응에 직접 사용된다.
R1 이 본 발명에서 R2 와 상이하기 때문에, 화합물 (IV) 또는 화합물 (IV') 또는 이의 혼합물은 이 단계에서 수득된다. 반응은 R1 및 R2 의 조합에 따라 선택적으로 진행된다. 예를 들어,
R1 이 임의 치환된 방향족 고리기, -OR8, -NHR8, -NR8R8' 또는 -SR8 (여기서 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음) 이고,
R2 가 (1) 수소 원자, (2) 임의 치환된 C1-10 알킬기, (3) 임의 치환된 C2-10 알케닐기, (4) 임의 치환된 C2-10 알키닐기 또는 (5) 임의 치환된 C3-10 시클로알킬기인 경우,
바람직하게는
R1 이 임의 치환된 C6-14 아릴기, -OR8 또는 -SR8 (여기서 R8 은 상기 정의한 바와 같음) 이고
[바람직하게는 임의 치환된 C6-14 아릴기, -OR8 또는 -SR8 이고, 여기서 R8 은 임의 치환된 C1-10 알킬기 (바람직하게는 C1-6 알킬기), 임의 치환된 C6-14 아릴기 또는 임의 치환된 C8-14 아르알킬기이고,
보다 바람직하게는
(i) C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐),
(ii) -OR8 (여기서 R8 은 C1-10 알킬기 (바람직하게는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸)) 또는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐) 임), 또는
(iii) -SR8 (여기서 R8 은 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐) 임) 이고,
보다 더 바람직하게는 C1-10 알콕시기 (바람직하게는 C1-6 알콕시기) 이고,
보다 더 바람직하게는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 이고,
특히 바람직하게는 메톡시임],
R2 가 수소 원자 또는 임의 치환된 C1-10 알킬기 (바람직하게는 C1-6 알킬기) 인 경우
[바람직하게는 수소 원자 또는 C1-10 알킬기 (바람직하게는 C1-6 알킬기) 이고,
보다 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 이고,
보다 더 바람직하게는 수소 원자 또는 메틸이고,
특히 바람직하게는 수소 원자임],
화합물 (IV) 가 바람직하게 수득된다.
단계 2
이 단계에서, 화합물 (Vb) 또는 화합물 (V'b) 또는 이의 혼합물은 화합물 (IV) 또는 화합물 (IV') 또는 이의 혼합물을 화합물 (IIIb) 와 반응시켜 제조된다.
이 단계를 단계 1 에서와 유사한 방법에 따라 실행한다.
화합물 (IIIb) 의 예는 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈, N,N-디메틸포름아미드 디에틸 아세탈, N,N-디메틸포름아미드 디이소프로필 아세탈, N,N-디메틸포름아미드 디프로필 아세탈, N,N-디에틸포름아미드 디메틸 아세탈 등을 포함한다.
사용하는 화합물 (IIIb) 의 양은 화합물 (IV) 또는 화합물 (IV') 또는 이의 혼합물의 1 mol 당 일반적으로 1 내지 100 mol, 바람직하게는 1 내지 50 mol 이다.
반응은 용매의 부재 하 또는 반응에 대해 불활성인 용매 중에서 실행된다. 용매는 반응이 진행되는 한, 특별히 제한되지 않는다. 이의 바람직한 예는 알코올 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등), 탄화수소 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 할로겐화 탄화수소 (예를 들어, 클로로포름, 디클로로메탄 등), 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 등), 에스테르 (예를 들어, 에틸 아세테이트 등), 아미드 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등), 니트릴 (예를 들어, 아세토니트릴 등), 술폭시드 (예를 들어, 디메틸술폭시드 등), 물 및 이의 혼합 용매를 포함한다.
사용하는 용매의 양은 화합물 (IV) 또는 화합물 (IV') 또는 이의 혼합물에 대하여 일반적으로 1 내지 100-배 중량, 바람직하게는 1 내지 80-배 중량이다.
반응은 일반적으로 0 내지 150℃, 바람직하게는 0 내지 80℃, 보다 바람직하게는 0 내지 70℃, 보다 더 바람직하게는 0 내지 65℃ 에서 실행된다.
반응 시간은 화합물 (IV) 또는 화합물 (IV') 및 화합물 (IIIb) 의 종류, 및 반응 온도에 따라 가변적이지만, 이는 일반적으로 0.1 내지 24 시간, 바람직하게는 0.5 내지 10 시간이다.
생성물은 반응 혼합물 또는 미정제 생성물로서 다음 반응에 사용될 수 있거나, 또한 반응 혼합물로부터 종래의 방법에 따라 단리될 수 있고, 또한 재결정화, 증류, 크로마토그래피, HPLC 등과 같은 분리 수단에 따라 정제될 수 있으나, 이는 바람직하게는 용이성의 측면에서 미정제 생성물로서 다음 반응에 직접 사용된다.
화합물 (Vb) 및 화합물 (V'b) 의 혼합물이 수득되는 경우, 화합물 (Vb) 및 화합물 (V'b) 는 재결정화, 증류, 크로마토그래피, HPLC 등과 같은 분리 수단에 따라 단리될 수 있으나, 상기 혼합물은 바람직하게는 용이성의 측면에서 다음 반응에 직접 사용된다.
대안적으로, 화합물 (V) 또는 화합물 (V') 또는 이의 혼합물은 또한 화합물 (II) 를 화합물 (III) 과 반응시켜 제조될 수 있다 (단계 1+2).
Figure pct00019
상기에서, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같다.
이 반응은 [Journal of Heterocyclic Chemistry, 1981, 18, 333-334] 에 기재된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 실행될 수 있다.
화합물 (III) 의 예는 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈, N,N-디메틸포름아미드 디에틸 아세탈, N,N-디메틸포름아미드 디이소프로필 아세탈, N,N-디메틸포름아미드 디프로필 아세탈, N,N-디에틸포름아미드 디메틸 아세탈 등을 포함한다.
사용하는 화합물 (III) 의 양은 화합물 (II) 의 1 mol 당 일반적으로 1 내지 200 mol, 바람직하게는 1 내지 100 mol 이다.
반응은 용매의 부재 하 또는 반응에 대해 불활성인 용매 중에서 실행된다. 용매는 반응이 진행되는 한, 특별히 제한되지 않는다. 이의 바람직한 예는 알코올 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등), 탄화수소 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 할로겐화 탄화수소 (예를 들어, 클로로포름, 디클로로메탄 등), 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 등), 에스테르 (예를 들어, 에틸 아세테이트 등), 아미드 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등), 니트릴 (예를 들어, 아세토니트릴 등), 술폭시드 (예를 들어, 디메틸술폭시드 등), 물 및 이의 혼합 용매를 포함한다.
사용하는 용매의 양은 화합물 (II) 에 대하여 일반적으로 1 내지 100-배 중량, 바람직하게는 1 내지 80-배 중량이다.
반응은 일반적으로 0 내지 150℃, 바람직하게는 0 내지 80℃, 보다 바람직하게는 0 내지 70℃, 보다 더 바람직하게는 0 내지 65℃ 에서 실행된다.
반응은 화합물 (II) 및 화합물 (III) 의 종류, 및 반응 온도에 따라 가변적이지만, 이는 일반적으로 0.1 내지 24 시간, 바람직하게는 0.5 내지 10 시간이다.
생성물은 반응 혼합물 또는 미정제 생성물로서 다음 반응에 사용될 수 있거나, 또한 반응 혼합물로부터 종래의 방법에 따라 단리될 수 있고, 또한 재결정화, 증류, 크로마토그래피, HPLC 등과 같은 분리 수단에 따라 정제될 수 있으나, 이는 바람직하게는 용이성의 측면에서 미정제 생성물로서 다음 반응에 직접 사용된다.
화합물 (V) 및 화합물 (V') 의 혼합물이 수득되는 경우, 화합물 (V) 및 화합물 (V') 는 재결정화, 증류, 크로마토그래피, HPLC 등과 같은 분리 수단에 따라 단리될 수 있으나, 상기 혼합물은 바람직하게는 용이성의 측면에서 다음 반응에 직접 사용된다.
단계 3
이 단계에서, 화합물 (I) 또는 화합물 (I') 또는 이의 혼합물은, 화합물 (Vb) 또는 화합물 (V'b) 또는 이의 혼합물 (또는 화합물 (V) 또는 화합물 (V') 또는 이의 혼합물) 을 화합물 (VI) 과 반응시켜 제조된다. 단계 1 에서 R1 및 R2 의 조합을 선택하여 화합물 (IV) 가 바람직하게 수득되므로, 화합물 (I) 은 단계 2 및 단계 3 을 통해 화합물 (IV) 로부터 바람직하게 수득된다.
이러한 반응은 [Journal of Heterocyclic Chemistry, 1981, 18, 333-334] 에서 기재된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 실행될 수 있다.
화합물 (VI) 의 예는 페닐히드라진, 메틸히드라진, 에틸히드라진, 이소프로필히드라진 등을 포함한다.
사용하는 화합물 (VI) 의 양은 화합물 (Vb) 또는 화합물 (V'b) 또는 이의 혼합물 (또는 화합물 (V) 또는 화합물 (V') 또는 이의 혼합물) 의 1 mol 당 일반적으로 1 내지 10 mol, 바람직하게는 2 내지 5 mol 이다.
반응은 용매의 부재 하 또는 반응에 대해 불활성인 용매 중에서 실행된다. 용매는 반응이 진행되는 한, 특별히 제한되지 않는다. 이의 바람직한 예는 알코올 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, tert-부틸 알코올, 2-메톡시에탄올 등), 유기산 (예를 들어, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산 등), 물 및 이의 혼합 용매를 포함한다.
사용하는 용매의 양은 화합물 (Vb) 또는 화합물 (V'b) 또는 이의 혼합물 (또는 화합물 (V) 또는 화합물 (V') 또는 이의 혼합물) 에 대하여 일반적으로 1 내지 100-배 중량, 바람직하게는 10 내지 80-배 중량이다.
반응은 일반적으로 빙냉 하, 실온 또는 환류 가열 하, 바람직하게는 0℃ 내지 80℃, 보다 바람직하게는 0℃ 내지 40℃, 보다 더 바람직하게는 0℃ 내지 30℃, 특히 바람직하게는 실온 (약 25℃ (특히 25±5℃)) 에서 실행된다.
반응 시간은 화합물 (Vb) 또는 화합물 (V'b) (또는 화합물 (V) 또는 화합물 (V')), 화합물 (VI) 및 용매의 종류, 및 반응 온도에 따라 가변적이지만, 이는 일반적으로 0.1 내지 10 시간, 바람직하게는 0.5 내지 5 시간이다.
화합물 (I), 화합물 (I'), 화합물 (II), 화합물 (III), 화합물 (IIIa), 화합물 (IIIb), 화합물 (IV), 화합물 (IV'), 화합물 (Vb), 화합물 (V'b), 화합물 (V), 화합물 (V') 및 화합물 (VI) 은 염, 바람직하게는 약물학적으로 허용가능한 염의 형태일 수 있다. 염의 예는 무기 염기와의 염, 유기 염기와의 염, 무기 산과의 염, 유기 산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등을 포함한다.
무기 염기와의 염의 바람직한 예는 알칼리 금속 염 예컨대 나트륨 염, 칼륨 염 등; 알칼리 토금속 염 예컨대 칼슘 염, 마그네슘 등; 알루미늄 염; 암모늄 염 등을 포함한다.
유기 염기와의 염의 바람직한 예는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민 [트리스(히드록시메틸)메틸아민], tert-부틸아민, 시클로헥실아민, 벤질아민, 디시클로헥실아민, N,N-디벤질에틸렌디아민 등과의 염을 포함한다.
무기 산과의 염의 바람직한 예는 염화수소, 브롬화수소, 질산, 황산, 인산 등과의 염을 포함한다.
유기 산과의 염의 바람직한 예는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염을 포함한다.
염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예는 아르기닌, 리신, 오르니틴 등과의 염을 포함한다.
산성 아미노산과의 염의 바람직한 예는 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염을 포함한다.
출발 물질인 화합물 (II) 는 자체적으로 공지되어 있는 방법, 예를 들어 비-특허 문헌 5 에서 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
화합물 (II) 중에서, 화합물 (IIa):
Figure pct00020
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음],
는 신규한 화합물이다. 1-메톡시-3-(2-페닐히드라지닐리덴)펜탄-2,4-디온 및 1-페녹시-3-(2-페닐히드라지닐리덴)펜탄-2,4-디온, 및 R1a 가 에테닐옥시시 또는 벤질옥시기인 화합물은 화합물 (IIa) 에 포함되지 않는다.
화합물 (IIa) 의 R1a, R2a 및 고리 Aa 의 바람직한 구현예는 화합물 (II) 의 R1, R2 및 고리 A 에 대해 바람직한 구현예로서 예를 들은 것들을 포함한다. 화합물 (IIa) 중에서, 하기 식으로 나타내는 화합물, 즉 (3-{2-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]히드라지닐리덴}-1-메톡시펜탄-2,4-디온) 또는 이의 염이 바람직하다:
Figure pct00021
화합물 (IIa) 는 예를 들어 하기의 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00022
식 중에서, X- 는 음이온이고, 이의 예는 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자), 테트라할로게노보레이트 (예를 들어, 테트라플루오로보레이트) 및 헥사할로게노포스페이트 (예를 들어, 헥사플루오로포스페이트) 의 음이온을 포함하고, 다른 기호는 상기 정의한 바와 같다.
단계 4
이 단계에서, 화합물 (VIII) 은 화합물 (VII) 을 디아조화제와 반응시켜 제조된다.
디아조화제의 예는 알칼리 금속 니트라이트 예컨대 나트륨 니트라이트, 칼륨 니트라이트 등; C2-6 알킬 니트라이트 예컨대 t-부틸 니트라이트, 이소아밀 니트라이트 등; 니트로실 클로라이드, 니트로실황산, 일산화질소 등을 포함한다. 이들 중에서, 나트륨 니트라이트가 저비용 및 유효성의 측면에서 바람직하고, 알킬 니트라이트가 반응성의 측면에서 바람직하다. 알칼리 금속 니트라이트가 주변 온도에서 고체이므로, 이는 물에 용해된 후 사용될 수 있다.
사용하는 디아조화제의 양은 반응성 및 경제적 효울성의 측면에서 화합물 (VII) 의 1 mol 당 일반적으로 1 내지 5 mol, 바람직하게는 1 내지 2 mol 이다.
반응은 필요시 산의 존재 하에 실행된다.
산의 예는 염산, 황산, 아세트산 등을 포함하고, 이의 혼합물로 사용될 수 있다.
사용하는 산의 양은 화합물 (VII) 의 1 mol 당 일반적으로 1 내지 100 mol, 바람직하게는 1 내지 50 mol 이다.
반응은 유리하게는 용매의 부재 하 또는 반응에 대해 불활성인 용매 중에서 실행된다. 용매는 반응이 진행되는 한, 특별히 제한되지 않는다. 이의 바람직한 예는 물을 포함한다.
반응은 일반적으로 실온 또는 저온, 바람직하게는 -30℃ 내지 10℃, 보다 바람직하게는 0℃ 내지 10℃ 에서 실행된다.
반응 시간은 화합물 (VII), 디아조화제 및 용매의 종류, 및 반응 온도에 따라 가변적이지만, 이는 일반적으로 1 분 내지 3 시간, 바람직하게는 1 분 내지 1 시간이다.
단계 5
이 단계에서, 화합물 (IIa) 는 화합물 (VIII) 을 화합물 (IX) 과 반응시켜 제조된다.
반응은 [Tetrahedron Lett., 2008, 49(14), 2262-2264] 에 기재된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 (염기의 존재가 필요) 실행될 수 있다.
사용하는 화합물 (IX) 의 양은 화합물 (VIII) 의 1 mol 당 일반적으로 1 내지 5 mol, 바람직하게는 1 내지 2 mol 이다.
염기의 예는 나트륨 아세테이트를 포함한다.
사용하는 염기의 양은 화합물 (VIII) 의 1 mol 당 일반적으로 1 내지 10 당량, 바람직하게는 2 내지 6 당량이다.
반응은 용매의 부재 하 또는 반응에 대해 불활성인 용매 중에서 실행된다. 용매는 반응이 진행되는 한, 특별히 제한되지 않는다. 이의 바람직한 예는 알코올 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, tert-부틸 알코올, 2-메톡시에탄올 등) 및 물의 혼합 용매를 포함한다.
반응은 일반적으로, 빙조에서 냉각시키면서 저온에서 또는 실온에서 실행된다.
반응 시간은 화합물 (VIII), 화합물 (IX) 및 용매의 종류, 및 반응 온도에 따라 가변적이지만, 이는 일반적으로 5 초 내지 24 시간, 바람직하게는 5 초 내지 1 시간이다.
본 발명의 제조 방법에서, 단계 1 및 단계 2 에서의 반응 온도를 적절히 선택함으로써 반응은 고수율로 진행되고, 화합물 (I) 은 단계 3 에서 반응 온도를 적절히 선택함으로써 저비용으로 용이하게 수득될 수 있다. 특히, 본 발명의 제조 방법에서, 화합물 (I) 이 1-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (화합물 A) 인 경우, 반응은 단계 1 및 단계 2 에서 일반적으로 0 내지 150℃, 바람직하게는 0 내지 80℃, 보다 더 바람직하게는 0 내지 70℃, 보다 더 바람직하게는 0 내지 65℃ 에서 실행된다.
화합물 (IIa) 는 염, 바람직하게는 약물학적으로 허용가능한 염의 형태일 수 있으며, 이의 예는 화합물 (I) 등에 대해 예를 들은 염과 유사한 것들을 포함한다.
화합물 (I), 화합물 (I'), 화합물 (II), 화합물 (IIa), 화합물 (III), 화합물 (IIIa), 화합물 (IIIb), 화합물 (IV), 화합물 (IV'), 화합물 (Vb), 화합물 (V'b), 화합물 (V), 화합물 (V') 및 화합물 (VI) 는 수화물 또는 비-수화물의 형태일 수 있으며, 이들은 화합물 (I), 화합물 (I'), 화합물 (II), 화합물 (IIa), 화합물 (III), 화합물 (IIIa), 화합물 (IIIb), 화합물 (IV), 화합물 (IV'), 화합물 (Vb), 화합물 (V'b), 화합물 (V), 화합물 (V') 및 화합물 (VI) 에 각각 포함된다.
본 발명의 제조 방법에서 제조된 화합물 (I) 또는 화합물 (I') 또는 이의 혼합물 (이하, 집합적으로 화합물 (I) 로 나타냄) 이 우수한 PDE10A 저해 활성을 나타내므로, 이는 포유동물 (예를 들어, 인간, 소, 말, 개, 고양이, 원숭이, 마우스, 랫트 등, 특히 인간) 에서의 하기의 질환 및 증상의 예방 또는 치료에 유용하다.
정신병적 장애 (예를 들어, 단기 정신병적 장애, 공유 정신병적 장애);
알코올, 암페타민, 칸나비스, 코카인, 환각제, 비만, 흡입제, 오피오이드, 또는 펜시클리딘 유도성 정신병;
망상 장애;
불안 장애;
운동 장애;
기분 장애;
주요 우울 장애;
망상 장애 또는 조현병을 포함하는 정신병적 장애와 겹친 주요 우울 장애;
경증, 중간증 또는 중증 유형의 주요 우울 삽화;
조증 또는 혼재성 기분 삽화;
경조증 기분 삽화;
비전형적인 양상을 갖는 우울 삽화;
우울적 양상을 갖는 우울 삽화;
긴장적 양상을 갖는 우울 삽화;
분만 후 발생되는 기분 삽화;
뇌졸중 후 우울증;
감정부전 장애;
경증 (minor) 우울 장애;
자폐증;
약물 중독;
신경퇴행성 장애;
뇌외상과 연관된 신경변성;
뇌졸중과 연관된 신경변성;
뇌경색과 관련된 신경변성;
저혈당증-유도성 신경변성;
간질성 경련과 연관된 신경변성;
신경독 중독과 연관된 신경변성;
다계통 위축;
알츠하이머병;
치매;
다발경색 치매;
알코올성 치매 또는 기타 약물-관련 치매;
두개내 종양 또는 뇌외상과 연관된 치매;
헌팅턴병 또는 파킨슨병과 연관된 치매;
AIDS-관련 치매;
전두측두엽 치매;
섬망;
기억상실 장애;
외상후 스트레스 장애;
정신 지체;
학습 장애 (예, 읽기 장애, 산술 장애 또는 쓰기 장애);
주의력-결핍/과잉행동 장애;
연령성 인지 저하;
월경전 불쾌 장애;
조현병의 정신병-후 우울 장애;
양극성 I 장애, 양극성 II 장애를 포함하는 양극성 장애;
순환성기분 장애;
파킨슨병;
헌팅턴병;
편집증;
조현병 (예, 편집형 조현병, 붕괴형 조현병, 긴장형 조현병, 미분류 조현병, 잔류형 조현병);
조현병형 장애;
망상형 또는 우울형의 분열정동 장애;
편집형 인격 장애;
분열형 인격 장애;
비만;
대사성 증후군;
비-인슐린 의존적 당뇨병 (NIDDM);
포도당 불내성;
폐동맥 고혈압 (PAH);
투렛 증후군 (TS).
이들 중에서, 화합물 (I) 은 조현병의 예방 또는 치료에 유용하다.
화합물 (I) 이 대사 안정성이 우수하기 때문에, 낮은 투여량으로도 상기 언급한 질환에 대해 우수한 치료 효과를 갖는 것이 기대될 수 있다.
화합물 (I) 은 낮은 독성을 나타내며, 안전하게, 그 자체로, 또는 정제 (당의정, 필름코팅정, 설하정, 구강붕해정 및 구강정 포함), 환약, 분말, 과립, 캡슐 (연질 캡슐, 및 마이크로캡슐 포함), 알약, 분말, 과립, 캡슐 (연질 캡슐, 마이크로캡슐 포함), 트로키제, 시럽, 액체, 에멀젼, 방출-조절 제제 (예를 들어, 속방성 제제, 서방성 제제, 서방성 마이크로캡슐), 에어로졸, 필름 (예를 들어, 구강 붕해 필름, 구강점막 도포용 접착 필름), 주사액 (예를 들어, 피하 주사액, 정맥내 주사액, 근육내 주사액, 복강내 주사액), 점적 주입물, 경피 흡수제, 연고, 로션, 패치, 좌제 (예를 들어, 직장 좌제, 질 좌제), 펠렛, 비강제, 폐 제제 (흡입제), 점안제 등과 같은 약학 제형의 제조에 대해 자체적으로 공지된 방법 (예를 들어, 일본 약전에 기재된 방법) 에 따라 제조되는 투약 형태로, 경구 또는 비경구적으로 (예를 들어, 정맥내, 근육내, 피하, 장기내, 비강내, 피내, 점안, 뇌내, 직장, 질, 복강내 및 병소에 직접) 투여될 수 있다.
여기서, 약물학적으로 허용되는 담체로서, 통상의 유기 또는 무기 담체 물질이 제형 원료로서 사용된다. 담체는 고체 제형에 비히클, 윤활제, 결합제, 붕해제로서; 액체 제형에 현탁제, 등장화제, 완충제, 수딩제 등으로서 첨가된다. 필요에 따라, 방부제, 산화방지제, 착색제, 감미제 등과 같은 제형 첨가제를 사용할 수 있다.
부형제의 바람직한 예는 락토오스, 수크로오스, D-만니톨, D-소르비톨, 전분, α-전분, 덱스트린, 결정질 셀룰로오스, 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 아라비아검, 플루란, 경질 무수 규산, 합성 알루미늄 실리케이트 및 마그네슘 메타실릭 알루미네이트를 포함한다.
윤활제의 바람직한 예는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크 및 콜로이드성 실리카를 포함한다.
결합제의 바람직한 예는 α-전분, 수크로오스, 젤라틴, 아라비아검, 메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 결정질 셀룰로오스, 수크로오스, D-만니톨, 트레할로오스, 덱스트린, 풀루란, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다.
붕해제의 바람직한 예는 락토오스, 수크로오스, 전분, 카르복시메틸 셀룰로오스, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스, 나트륨 크로스카르멜로오스, 나트륨 카르복시메틸 전분, 경질 무수 규산 및 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스를 포함한다.
용매의 바람직한 예는 주사용수, 생리 식염수, 링거액, 알코올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 참기름, 옥수수유, 올리브유 및 면실유를 포함한다.
가용화제의 바람직한 예는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 트레할로오스, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리스-아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 나트륨 시트레이트, 나트륨 살리실레이트 및 나트륨 아세테이트를 포함한다.
현탁제의 바람직한 예는 계면활성제, 예컨대 스테아릴 트리에탄올아민, 나트륨 라우릴 술페이트, 라우릴아미노 프로피온산, 레시틴, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드 및 글리세린 모노스테아레이트; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 셀룰로오스; 폴리소르베이트, 및 폴리옥시에틸렌-경화 피마자유를 포함한다.
등장화제의 바람직한 예는 염화나트륨, 글리세린, D-만니톨, D-소르비톨 및 글루코오스를 포함한다.
완충제의 바람직한 예는 포스페이트, 아세테이트, 카르보네이트 및 시트레이트의 완충 용액을 포함한다.
수딩제의 바람직한 예는 벤질 알코올을 포함한다.
방부제의 바람직한 예는 파라-옥시벤조산 에스테르, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 페네틸 알코올, 데히드로아세트산 및 소르브산을 포함한다.
산화방지제의 바람직한 예는 술파이트 및 아스코르베이트를 포함한다.
착색제의 바람직한 예는 수용해성 식용 타르 색소 (예를 들어, 식용 색소, 예컨대 식용 적색 2 호 및 3 호, 식용 황색 4 호 및 5 호, 식용 청색 1 호 및 2 호); 수불용성 레이크 색소 (예를 들어, 상기 언급한 수용해성 식용 타르 색소의 알루미늄 염) 및 천연 색소 (예를 들어 β-카로텐, 클로로필, 적색산화철) 를 포함한다.
감미제의 바람직한 예는 나트륨 사카린, 이칼륨 글리시리제이트, 아스파탐 및 스테비아를 포함한다.
본 발명의 약학 조성물 중의 화합물 (I) 의 함량은 화합물 (I) 의 투약 형태, 투여량 등에 따라 가변적이며, 예를 들어 조성물의 전체량에 대하여 약 0.1 내지 100 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 95 중량% 이다.
화합물 (I) 의 투여량은 투여 대상, 투여 경로, 표적 질환, 증상 등에 따라 가변적이며, 예를 들어 조현병 환자 (성인, 약 60 kg 의 체중) 에서의 경구 투여의 경우, 일반적으로 체중 1 kg 당 약 0.1 내지 약 20 mg, 바람직하게는 체중 1 kg 당 약 0.2 내지 약 10 mg, 보다 바람직하게는 체중 1 kg 당 약 0.5 내지 약 10 mg 이며, 이러한 투여량은 1 일 1 회 내지 1 일 수 회 (예를 들어 3 회) 투여하는 것이 바람직하다.
화합물 (I) 은 단일 활성 물질로서, 또는 기타 약제, 예컨대 정신병, 특히 조현병 및 양극성 장애, 강박 장애, 주요 우울증, 파킨슨병, 알츠하이머병, 인지 장애 및/또는 기억 손실의 치료에 사용되는 기타 약물, 예를 들어 니코틴성 α7 아고니스트, 니코틴성 α7 부분 아고니스트, 니코틴성 α7 양성 알로스테릭 조절자, PDE2 저해제, PDE4 저해제, PDE5 저해제, 기타 PDE 저해제, 칼슘 채널 차단제, 무스카린성 m1 및 m2 조절제, 아데노신 수용체 조절제, 암파킨, 글리신 수송체 1 저해제, NMDA-R 조절제, mGluR 조절제, 도파민 조절제, 세로토닌 조절제, 선택적 세로토닌 재흡수 저해제, 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 저해제, 노르에피네프린 및 도파민 재흡수 저해제, 삼중 재흡수 저해제, 칸나비노이드 조절제 및 콜리네스테라아제 저해제 (예를 들어 도네페질 (donepezil), 리바스티기민 (rivastigimine), 및 갈란타민 (galantamine)) 와 조합하여 투여될 수 있다. 이러한 조합에서, 각각의 활성 성분은 그의 통상의 투약량 범위 또는 그의 통상의 투약량 범위 아래의 투여량에 따라 투여될 수 있으며, 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
화합물 (I) 과의 조합에 적합한 약물 (이하, 병용 약물로서 나타냄) 은 할돌 (Haldol), 클로자릴 (Clozaril), 자이프렉사 (Zyprexa), 리스페르달 (Risperdal), 아빌리파이 (Abilify), 게오돈 (Geodon), 인베가 (Invega) 및 세로켈 (Seroquel) 을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 기타 적합한 조현병 약물; 리튬 (리튬), 자이프렉사, 아빌리파이, 및 데파코테 (Depakote) 를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 양극성 장애 약물; 레보도파 (Levodopa), 팔로델 (Parlodel), 페르막스 (Permax), 미라펙스 (Mirapex), 타스마르 (Tasmar), 케마드린 (Kemadrin), 알탄 (Artane) 및 코젠틴 (Cogentin) 을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 파킨슨병약; 엘바빌 (Elavil), 토프라닐 (Tofranil), 노르프라민 (Norpramin), 파멜로르 (Pamelor), 팍실 (Paxil), 프로작 (Prozac), 졸로프트 (Zoloft), 웰부트린 (Wellbutrin), 렉사프로 (Lexapro), 레메론 (Remeron), 이펙사 (Effexor) 및 심발타 (Cymbalta) 를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 주요 우울증 치료에 사용되는 제제; 레미닐 (Reminyl), 코그넥스 (Cognex), 아리셉트 (Aricept), 엑셀론 (Exelon), 아카티놀 (Akatinol), 네오트로핀 (Neotropin), 엘데프릴 (Eldepryl), 에스트로겐 (Estrogen) 및 클리오퀴놀 (Clioquinol) 을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 알츠하이머병의 치료에 사용되는 제제; 멜라릴 (Mellaril), 할돌 (Haldol), 리스페달 (Risperdal), 코그넥스 (Cognex), 아리셉트 (Aricept) 및 엑셀론 (Exelon) 을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 치매의 치료에 사용되는 제제; 딜란틴 (Dilantin), 루미날 (Luminal), 테그레톨 (Tegretol), 데파코트 (Depakote), 데파켄 (Depakene), 자론틴 (Zarontin), 뉴론틴 (Neurontin), 바르비타 (Barbita), 솔페톤 (Solfeton) 및 펠바톨 (Felbatol) 을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 간질의 치료에 사용되는 제제; 데트롤 (Detrol), 디트로판 (Ditropan) XL, 옥시콘틴 (OxyContin), 베타세론 (Betaseron), 아보넥스 (Avonex), 아자티오프린 (Azathioprine), 트렉살 (Trexall) 및 코팍손 (Copaxone) 을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 다발성 경화증의 치료에 사용되는 제제; 엘라빌 (Elavil), 토프라닐 (Tofranil), 노르프라민 (Norpramin), 파멜롤 (Pamelor), 팍실 (Paxil), 프로작 (Prozac), 졸로프트 (Zoloft), 니토만 (Nitoman), 할돌 (Haldol), 토라진 (Thorazine), 멜라릴 (Mellaril), 도그마틸 (Dogmatil), 세로켈 (Seroquel), 클로자릴 (Clozaril) 및 리스페달 (Risperdal) 을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 헌팅턴병의 치료에 사용되는 제제; PPAR 리간드 (예를 들어, 아고니스트, 안타고니스트, 예컨대 로시글리타존 (Rosiglitazone), 트로글리타존 (Troglitazone) 및 피오글리타존 (Pioglitazone)), 인슐린 분비촉진제 (예를 들어, 술포닐우레아계 약물, 예컨대 글리부리드 (Glyburide), 글리메피리드 (Glimepiride), 클로프로파미드 (Chlopropamide), 톨부타미드 (Tolbutamide) 및 글리피지드 (Glipizide), 및 비-술포닐계 분비촉진제), α-글루코시다아제 저해제 (예를 들어, 아카르보스 (Acarbose), 미글리톨 (Miglitol) 및 보글리보스 (Voglibose)), 인슐린 증감제 (예를 들어, PPAR-γ 아고니스트, 예컨대 글리타존 (glitazones) 및 비구아니드, PTP-1B 저해제, DPP-IV 저해제 및 11베타-HSD 저해제), 간 글루코오스 생성량 저하 화합물 (예를 들어 글루카곤 안타고니스트 및 메트포르민, 예컨대 글루코파지 (Glucophage) 및 글루코파지 XR), 인슐린 및 인슐린 유도체 (둘 모두 인슐린의 장시간 및 단시간 작용 형태 및 제형) 을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 당뇨병의 치료에 사용되는 제제; 및 β-3 아고니스트, CB-1 아고니스트, 신경펩티드 Y5 저해제, 섬모 신경친화성 인자 및 유도체 (예를 들어, 액소킨 (Axokine)), 식욕 억제제 (예를 들어, 시부트라민 (Sibutramine)) 및 리파아제 저해제 (예, 올리스타트 Orlistat)) 를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 항비만약을 포함한다.
화합물 (I) 과 병용 약물의 투여 형태는 특별히 제한되지 않으며 투여시 화합물 (I) 이 병용 약물과 조합되기만 한다면 허용된다. 이러한 투여 형태의 예는 다음과 같다:
(1) 화합물 (I) 및 병용 약물을 동시에 조제함으로써 수득되는 단일 제형의 투여,
(2) 화합물 (I) 과 병용 약물을 별도로 조제함으로써 수득되는 2 종의 제형의 동일 투여 경로에 의한 동시 투여,
(3) 화합물 (I) 과 병용 약물을 별도로 조제함으로써 수득되는 2 종의 재형의 동일한 투여 경로에 의한 시차를 둔 투여,
(4) 화합물 (I) 과 병용 약물을 별도로 조제함으로써 수득되는 2 종의 제형의 상이한 투여 경로에 의한 동시 투여,
(5) 화합물 (I) 과 병용 약물을 별도로 조제함으로서 수득되는 2 종의 제형의 상이한 투여 경로에 의한 시차를 둔 투여 (예를 들어, 화합물 (I) 에서 병용 약물의 순서로 투여, 또는 그의 역순으로의 투여).
이하, 이들 투여 형태를 본 발명의 병용 제제로서 집합적으로 축약한다.
본 발명의 병용 제제의 투여시, 병용 약물 및 화합물 (I) 은 동시에 투여될 수 있다. 대안적으로, 병용 약물을 투여한 후 화합물 (I) 을 투여하거나, 화합물 (I) 을 투여한 후, 병용 약물을 투여할 수 있다. 시차를 두어 투여하는 경우, 시간차는 투여되는 활성 성분, 약물 형태 및 투여 방법에 따라 좌우된다. 예를 들어, 병용 약물을 먼저 투여하는 경우, 병용 약물을 투여한 후 1 분 내지 3 일 내에, 바람직하게는 10 분 내지 1 일 내에, 보다 바람직하게는 15 분 내지 1 시간 내에 화합물 (I) 을 투여할 수 있다. 화합물 (I) 을 먼저 투여하는 경우에는, 화합물 (I) 을 투여한 후 1 분 내지 1 일 내에, 바람직하게는 10 분 내지 6 시간 내에, 보다 바람직하게는 15 분 내지 1 시간 내에 병용 약물을 투여할 수 있다.
병용 약물의 부작용에 대한 문제가 없다면, 임의의 투약량을 정할 수 있다. 병용 약물로서의 1 일 투약량은 투약량, 투여 대상, 투여 경로, 표적 질환, 증상 등에 따라 다르다. 예를 들어, 조현병 환자 (성인, 약 60 kg 의 체중) 에서의 경구 투여의 경우, 이는 단일 투여량으로서 일반적으로 체중 1 kg 당 약 0.1 내지 20 mg, 바람직하게는 체중 1 kg 당 약 0.2 내지 10 mg, 보다 바람직하게는 체중 1 kg 당 약 0.5 내지 10 mg 이고, 1 일 1 회 내지 수 회 (예를 들어 3 회) 투여되는 것이 바람직하다.
화합물 (I) 이 병용 약물과 조합하여 사용되는 경우, 각각의 투약량은 각각의 약물의 반대 효과를 고려해 안전한 범위 내에서 감소시킬 수 있다.
본 발명의 병용 제제는 낮은 독성을 나타낸다. 예를 들어, 화합물 (I) 또는 (및) 상기 언급한 병용 약물을 정제 (당의정 및 필름코팅정), 분말, 과립, 캡슐 (연질 캡슐 포함), 액체, 주사액, 좌제, 서방성 제제 등과 같은 약학 조성물을 제조하는데 알려져 있는 방법에 따라 약물적으로 허용가능한 담체와 조합할 수 있다. 이들 조성물은 안전하게 경구적 또는 비경구적 (예를 들어, 국부, 직장, 정맥내 등) 으로 투여될 수 있다.
본 발명의 병용 제제를 제조하는데 사용될 수 있는 약물적으로 허용가능한 담체는 상기 언급한 바와 같은 화합물 (I) 을 포함하는 약학 조성물에 사용되는 것들과 동일할 수 있다.
본 발명의 병용 제제 중의 화합물 (I) 과 병용 약물 간의 혼합비는 투여 대상, 투여 경로 및 질환에 따라 적절히 선택될 수 있다.
상기 언급한 병용 약물은 적절한 비율로의 이의 2 종 이상의 조합물로 사용될 수 있다.
병용 약물의 투약량은 임상적으로 사용한 투약량을 기준으로 적절히 선택될 수 있다. 또한, 화합물 (I) 과 병용 약물 간의 혼합비는 투여 대상, 투여 경로, 표적 질환, 증상, 조합 등에 따라 적절히 선택될 수 있다. 예를 들어 투여 대상이 인간인 경우, 100 중량부의 화합물 (I) 에 대하여 병용 약물을 0.01 내지 100 중량부 범위의 양으로 사용할 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 병용 제제 중의 화합물 (I) 의 함량은 제형의 약물 형태에 따라 가변적이다. 일반적으로, 이는 제형의 전체량에 대하여 약 0.01 내지 99.9 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 50 중량%, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 20 중량% 의 범위 내로 존재한다.
본 발명의 병용 제제 중의 병용 약물의 함량은 제형의 약물 형태에 따라 가변적이다. 일반적으로, 이는 제형의 전체량에 대하여 약 0.01 내지 99.9 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 50 중량%, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 20 중량% 의 범위 내로 존재한다.
본 발명의 병용 제제 중의 담체와 같은 첨가제의 함량은 제형의 약물 형태에 따라 가변적이다. 일반적으로, 이는 제형의 전체량에 대하여 약 1 내지 99.99 중량%, 바람직하게는 약 10 내지 90 중량% 의 범위 내로 존재한다.
화합물 (I) 및 병용 약물을 별도로 제형화하는 경우 동일한 함량이 적용될 수 있다.
투약량은 상기 언급한 바와 같은 다양한 조건 하에서 변동될 수 있기 때문에, 상기 언급한 투약량보다 낮은 투약량이 충분할 수 있거나 범위를 초과하는 투약량으로 투여하는 것이 필요할 수 있다.
실시예
본 발명을 하기에서 참조예 및 실시예를 나타내어 상세히 설명하며, 이는 제한하는 것으로 이해되지 않는다.
참조예 및 실시예에서, "실온" 은 약 25℃ 를 의미한다.
참조예 1
1) 1-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)프로판-2-올
테트라히드로푸란 (150 mL) 중 1-페닐-1H-피라졸 (5.0 g) 의 용액에 1.6M n-부틸리튬 n-헥산 용액 (22.8 mL) 을 -78℃ 에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 2-(메톡시메틸)옥시란 (9.2 g) 을 이에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 1M 염산을 이에 첨가하고, 혼합물을 감압 하 농축하여 테트라히드로푸란을 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)프로판-2-올 (2.44 g, 30%) 을 수득하였다.
2) 1-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)프로판-2-온
테트라히드로푸란 (3 mL) 중 디메틸술폭시드 (505 mg) 의 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 (407 mg) 을 -50℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 1-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)프로판-2-올 (300 mg) 의 용액을 동일 온도에서 이에 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 에서 15 분 동안 교반하고, 트리에틸아민 (523 mg) 을 이에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 추가 3 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 및 10% 탄산나트륨 수용액으로 추출하였다. 유기층을 1M 염산 및 10% 염수로 연속하여 세척하고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)프로판-2-온 (183 mg, 62%) 을 수득하였다.
3) 1-{2-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]히드라지닐리덴}-3-메톡시-1-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)프로판-2-온
3M 염산 (1.1 mL) 에 2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)아닐린 히드로클로라이드 (139 mg) 를 첨가하였다. 나트륨 니트라이트 (67 mg) 및 물 (0.2 mL) 의 혼합물을 0℃ 에서 이에 적가하고, 혼합물을 동일 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 메탄올 (1.4 mL) 중 1-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)프로판-2-온 (150 mg) 및 나트륨 아세테이트 (321 mg) 의 용액에 0℃ 에서 적가하고, 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-{2-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]히드라지닐리덴}-3-메톡시-1-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)프로판-2-온 (110 mg, 40%) 을 수득하였다.
4) 1-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
N,N-디메틸아세트아미드 (1 mL) 중 1-{2-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]히드라지닐리덴}-3-메톡시-1-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)프로판-2-온 (100 mg) 의 용액에 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (43 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 이후, 물 (1.5 mL) 을 실온에서 이에 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하고, 결정을 여과에 의해 수집하였다. 습윤 결정을 건조시켜 1-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (50 mg, 49%) 을 수득하였다.
참조예 2
1) 2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)아닐린
2-플루오로-4-요오도아닐린 (1000 g), 1H-피라졸 (345 g), 탄산세슘 (2887 g) 및 1,2-디메톡시에탄 (5 L) 의 혼합물을 탈기하였다. 반응 혼합물에 구리(I) 요오드화물 (24.1 g) 및 트랜스-1,2-시클로헥산디아민 (48.2 g) 을 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 20 분 동안 교반한 후, 85℃ 내지 86℃ 의 내부 온도에서 72 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (7.5 L) 로 희석하고, 에틸 아세테이트 (10 L) 로 추출하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (10 L) 로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 포화 염수 (10 L) 로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (650 g) 을 담황색 결정으로서 수득하였다.
2) 메틸 2-{2-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]히드라지닐리덴}-4-메톡시-3-옥소부타노에이트
2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)아닐린 (271 g) 및 6N 염산 (1.53 L) 의 혼합물에 나트륨 니트라이트 (158 g)/물 (380 mL) 의 용액을 30 분에 걸쳐 5℃ 내지 15℃ 의 내부 온도에서 적가하고, 혼합물을 동일 온도에서 90 분 동안 교반하였다. 메틸 4-메톡시-3-옥소부타노에이트 (223 g), 나트륨 아세테이트 (753 g) 및 메탄올 (3 L) 의 현탁액에, 상기 언급한 용액을 30 분에 걸쳐 5℃ 내지 21℃ 의 내부 온도에서 적가하고, 혼합물을 동일 온도에서 20 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (3 L) 을 30 분에 걸쳐 동일 온도에서 적가하고, 혼합물을 동일 온도에서 90 분 동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과에 의해 수집하고, 물 (3 L) 로 세척하였다. 에탄올 (3.38 L)/디이소프로필 에테르 (2.25 L) 의 용액을 이에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 결정을 여과에 의해 수집하고, 디이소프로필 에테르 (1 L) 및 헥산 (1 L) 으로 연속하여 세척한 후 건조시켜 표제 화합물 (472 g) 을 오렌지색 결정으로서 수득하였다.
3) 메틸 1-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
메틸 2-{2-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]히드라지닐리덴}-4-메톡시-3-옥소부타노에이트 (945 g), N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (4.5 L) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.45 L) 의 혼합물을 85℃ 의 내부 온도에서 60 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 시간에 걸쳐 5℃ 로 냉각시키고, 동일 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트 (1.4 L)/헥산 (2.8 L) 의 용액으로 세척하고 건조시켜, 표제 화합물 (920 g) 을 담황색 결정으로서 수득하였다.
4) 1-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실산
메틸 1-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실레이트 (280 g) 및 메탄올 (5 L) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (1.63 L) 을 30 분에 걸쳐 5℃ 내지 10℃ 의 내부 온도에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산 (1.63 L) 을 30 분에 걸쳐 5℃ 내지 10℃ 의 내부 온도에서 적가하고, 혼합물을 동일 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 결정을 여과에 의해 수집하고, 물 (0.75 L) 및 에탄올 (0.84 L)/디이소프로필 에테르 (0.56 L) 용액으로 연속하여 세척하고 건조시켜, 표제 화합물 (242 g) 을 담황색 결정으로서 수득하였다.
5) 1-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-N,5-디메톡시-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드
1-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실산 (148.8 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (576 mL) 의 혼합물에 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (48.3 g), 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트 (76 g), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 히드로클로라이드 (95 g) 및 트리에틸아민 (132 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 25℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (8.80 g), 1-히드록시벤조트리아졸 (13.8 g), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 히드로클로라이드 (17.3 g) 및 트리에틸아민 (25.1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 25℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (8.80 g), 1-히드록시벤조트리아졸 (13.8 g), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 히드로클로라이드 (17.3 g) 및 트리에틸아민 (25.1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 밤새 30℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (3.5 L) 을 첨가하고, 혼합물을 0℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과에 의해 수집하고, 물 (1 L) 로 세척하였다. 에탄올 (600 mL)/디이소프로필 에테르 (400 mL) 의 용액을 이에 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 결정을 여과에 의해 수집하고, 디이소프로필 에테르 (200 mL) 및 헥산 (200 mL) 으로 연속으로 세척하여, 표제 화합물 (138.7 g) 을 수득하였다.
6) 3-아세틸-1-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-5-메톡시피리다진-4(1H)-온
1-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-N,5-디메톡시-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드 (20 g) 에 테트라히드로푸란 (1.6 L) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 가열하여 화합물을 용해하고, 냉각시켰다. 1M 메틸마그네슘 브로마이드 테트라히드로푸란 용액 (200 mL) 을 -78℃ 로 냉각하고, 상기 언급한 용액을 -78℃ 내지 -50℃ 의 내부 온도에서 이에 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액 (200 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 유기층을 포화 염수 (300 mL x 3) 로 세척하고, 수성층을 조합하고, 에틸 아세테이트 (500 mL) 로 추출하였다. 유기층을 조합하고 농축하였다. 수성층을 적갈색 잔류물로부터 디캔테이션 (decantation) 에 의해 제거하고, 테트라히드로푸란 (30 mL) 을 이에 첨가하고, 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하였다. 생성된 결정에 에틸 아세테이트 (25 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 디이소프로필 에테르 (75 mL) 를 이에 첨가하였다. 결정을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트 (12.5 mL)/디이소프로필 에테르 (37.5 mL) 의 용액으로 세척하여 표제 화합물 (13.9 g) 을 수득하였다.
7) 3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-5-메톡시피리다진-4(1H)-온
3-아세틸-1-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-5-메톡시피리다진-4(1H)-온 (700 g) 및 아세토니트릴 (3.5 L) 의 혼합물에 N,N-디메틸아세트아미드 디메틸 아세탈 (3.5 L) 을 15℃ 내지 20℃ 의 내부 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 82℃ 의 내부 온도에서 4 시간 동안 가열하면서 교반하고, 1 시간 동안 빙냉하였다. 생성된 결정을 여과에 의해 수집하고, 아세토니트릴 (3 L) 및 디이소프로필 에테르 (3 L) 로 연속하여 세척하고, 50℃ 에서 6 시간 동안 감압 하 건조시켜, 표제 화합물 (725.3 g) 을 갈색 결정으로서 수득하였다.
8) 1-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-5-메톡시피리다진-4(1H)-온 (774.8 g) 및 에탄올 (3.9 L) 의 혼합물에 10% 트리플루오로아세트산/에탄올 (7.75 L) 중 페닐히드라진 (210.8 mL) 의 용액을 1 시간에 걸쳐 0 내지 5℃ 의 내부 온도에서 적가하고, 혼합물을 20℃ 내지 25℃ 의 내부 온도에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 빙냉하고, 생성된 결정을 여과에 의해 수집하고, 에탄올 (3.9 L) 로 세척하고, 60℃ 에서 6 시간 동안 감압 하 건조시켜, 황색 결정으로서 1-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온의 미정제 결정 (826.0 g) 을 수득하였다.
미정제 1-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (1.75 kg) 에 디메틸술폭시드 (14.9 L) 를 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 가열하여 화합물을 용해하였다. 용액을 여과하고, 반응 용기 및 필터를 디메틸술폭시드 (0.88 L) 로 세척하였다. 여과물에 에탄올 (15.0 L) 을 1.5 시간에 걸쳐 60℃ 에서 적가하고, 혼합물을 4℃ 로 2 시간에 걸쳐 냉각시키고, 2℃ 내지 4℃ 에서 40 분 동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과에 의해 수집하고, 에탄올 (14 L) 로 세척하고, 공기 중에서 밤새 건조시킨 후 60℃ 에서 4 시간 동안 감압 하 건조시켜, 1-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온의 재결정화된 (1 회) 생성물 (1.48 kg) 을 수득하였다.
1-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온의 상기 언급한 재결정화된 (1 회) 생성물 (1.48 kg) 에 디메틸술폭시드 (10.7 L) 를 첨가하고, 혼합물을 75℃ 에서 가열하여 화합물을 용해하였다. 상기 용액에 에탄올 (13.1 L) 을 1 시간에 걸쳐 65℃ 내지 70℃ 에서 적가하고, 혼합물을 5℃ 로 1.5 시간에 걸쳐 냉각시키고, 2℃ 내지 5℃ 의 내부 온도에서 45 분 동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과에 의해 수집하고, 에탄올 (11.8 L) 로 세척하고, 공기 중에서 밤새 건조시킨 후, 50℃ 에서 2 시간 동안 감압 하 건조시켜, 1-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온의 재결정화된 (2 회) 생성물 (1.40 kg) 을 수득하였다.
참조예 3
1) 2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)아닐린
2-플루오로-4-요오도아닐린 (1000 g), 1H-피라졸 (345 g), 탄산세슘 (2887 g) 및 1,2-디메톡시에탄 (5 L) 의 혼합물을 탈기하였다. 반응 혼합물에 구리(I) 요오드화물 (24.1 g) 및 트랜스-1,2-시클로헥산디아민 (48.2 g) 을 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 20 분 동안 교반한 후, 85℃ 내지 86℃ 의 내부 온도에서 72 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (7.5 L) 로 희석하고, 에틸 아세테이트 (10 L) 로 추출하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (10 L) 로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 포화 염수 (10 L) 로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 /헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (650 g) 을 담황색 결정으로서 수득하였다.
2) 메틸 2-{2-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]히드라지닐리덴}-4-메톡시-3-옥소부타노에이트
2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)아닐린 (271 g) 및 6N 염산 (1.53 L) 의 혼합물에 나트륨 니트라이트 (158 g)/물 (380 mL) 의 용액을 30 분에 걸쳐 5℃ 내지 15℃ 의 내부 온도에서 적가하고, 혼합물을 동일 온도에서 90 분 동안 교반하였다. 메틸 4-메톡시-3-옥소부타노에이트 (223 g), 나트륨 아세테이트 (753 g) 및 메탄올 (3 L) 의 현탁액에 상기 언급한 용액을 30 분에 걸쳐 5℃ 내지 21℃ 의 내부 온도에서 적가하고, 혼합물을 동일 온도에서 20 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (3 L) 을 30 분에 걸쳐 동일 온도에서 적가하고, 혼합물을 동일 온도에서 90 분 동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과에 의해 수집하고, 물 (3 L) 로 세척하였다. 에탄올 (3.38 L)/디이소프로필 에테르 (2.25 L) 의 용액을 이에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 결정을 여과에 의해 수집하고, 디이소프로필 에테르 (1 L) 및 헥산 (1 L) 으로 연속하여 세척한 후 건조시켜, 표제 화합물 (472 g) 을 오렌지색 결정으로서 수득하였다.
3) 메틸 1-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
메틸 2-{2-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]히드라지닐리덴}-4-메톡시-3-옥소부타노에이트 (945 g), N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (4.5 L) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.45 L) 의 혼합물을 85℃ 의 내부 온도에서 60 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 시간에 걸쳐 5℃ 로 냉각하고, 동일 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트 (1.4 L)/헥산 (2.8 L) 의 용액으로 세척하고 건조시켜, 표제 화합물 (920 g) 을 담황색 결정으로서 수득하였다.
4) 1-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실산
메틸 1-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실레이트 (280 g) 및 메탄올 (5 L) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (1.63 L) 을 30 분에 걸쳐 5℃ 내지 10℃ 의 내부 온도에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산 (1.63 L) 을 30 분에 걸쳐 5℃ 내지 10℃ 의 내부 온도에서 적가하고, 혼합물을 동일 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 결정을 여과에 의해 수집하고, 물 (0.75 L) 및 에탄올 (0.84 L)/디이소프로필 에테르 (0.56 L) 용액으로 연속하여 세척하고 건조시켜, 표제 화합물 (242 g) 을 담황색 결정으로서 수득하였다.
5) 5-({1-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-일}카르보닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온
N,N-디메틸포름아미드 (2.5 L) 중 1-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실산 (625 g), N,N-디메틸-4-아미노피리딘 (462 g), 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (273 g) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (363 g) 의 용액을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (7.5 L) 로 희석하고, 염화나트륨 (900 g) 을 이에 첨가하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 감압 하 건조시켜 표제 화합물 (870 g) 을 백색 고체로서 수득하였다.
6) 3-아세틸-1-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-5-메톡시피리다진-4(1H)-온
5-({1-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-일}카르보닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (300 g) 및 아세트산 (1500 mL) 의 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 테트라히드로푸란으로 희석하고, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (테트라히드로푸란) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (76 g) 을 담황색 고체로서 수득하였다.
7) 3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-5-메톡시피리다진-4(1H)-온
3-아세틸-1-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-5-메톡시피리다진-4(1H)-온 (700 g) 및 아세토니트릴 (3.5 L) 의 혼합물에 N,N-디메틸아세트아미드 디메틸 아세탈 (3.5 L) 을 15℃ 내지 20℃ 의 내부 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 82℃ 의 내부 온도에서 4 시간 동안 가열하면서 교반하고, 1 시간 동안 빙냉하였다. 생성된 결정을 여과에 의해 수집하고, 아세토니트릴 (3 L) 및 IPE (3 L) 로 연속하여 세척하고, 50℃ 에서 6 시간 동안 감압 하 건조시켜, 표제 화합물 (725.3 g) 을 갈색 결정으로서 수득하였다.
8) 1-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-5-메톡시피리다진-4(1H)-온 (774.8 g) 및 에탄올 (3.9 L) 의 혼합물에 10% 트리플루오로아세트산/에탄올 (7.75 L) 중 페닐히드라진 (210.8 mL) 의 용액을 1 시간에 걸쳐 0 내지 5℃ 의 내부 온도에서 적가하고, 혼합물을 20℃ 내지 25℃ 의 내부 온도에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 빙냉하고, 생성된 결정을 여과에 의해 수집하고, 에탄올 (3.9 L) 로 세척하고, 60℃ 에서 6 시간 동안 감압 하 건조시켜, 황색 결정으로서 1-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온의 미정제 결정 (826.0 g) 을 수득하였다.
미정제 1-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (1.75 kg) 에 디메틸술폭시드 (14.9 L) 를 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 가열하여 화합물을 용해하였다. 용액을 여과하고, 반응 용기 및 필터를 디메틸술폭시드 (0.88 L) 로 세척하였다. 여과물에 에탄올 (15.0 L) 을 1.5 시간에 걸쳐 60℃ 에서 적가하고, 혼합물을 4℃ 로 2 시간에 걸쳐 냉각하고, 2℃ 내지 4℃ 에서 40 분 동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과에 의해 수집하고, 에탄올 (14 L) 로 세척하고, 공기 중에서 밤새 건조시킨 후, 60℃ 에서 4 시간 동안 감압 하 건조시켜, 1-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온의 재결정화된 (1 회) 생성물 (1.48 kg) 을 수득하였다.
1-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온의 상기 언급한 재결정화된 (1 회) 생성물 (1.48 kg) 에 디메틸술폭시드 (10.7 L) 를 첨가하고, 혼합물을 75℃ 에서 가열하여 화합물을 용해하였다. 용액에 에탄올 (13.1 L) 을 1 시간에 걸쳐 65℃ 내지 70℃ 에서 적가하고, 혼합물을 5℃ 로 1.5 시간에 걸쳐 냉각시키고, 2℃ 내지 5℃ 의 내부 온도에서 45 분 동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과에 의해 수집하고, 에탄올 (11.8 L) 로 세척하고, 공기 중에서 밤새 건조시킨 후, 50℃ 에서 2 시간 동안 감압 하 건조시켜, 1-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온의 재결정화된 (2 회) 생성물 (1.40 kg) 을 수득하였다.
실시예 1
3-[3-(디메틸아미노)-2-메틸프로프-2-e노일]-1-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-5-메톡시피리다진-4(1H)-온
N,N-디메틸아세트아미드 (3 mL) 중 3-{2-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]히드라지닐리덴}-1-메톡시헥산-2,4-디온 (300 mg) 의 용액에 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (323 mg) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 포화 염수로 실온에서 추출하였다. 유기층을 감압 하 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 3-[3-(디메틸아미노)-2-메틸프로프-2-e노일]-1-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-5-메톡시피리다진-4(1H)-온 (218 mg, 62%) 을 수득하였다.
Figure pct00023
실시예 2
3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-5-페녹시피리다진-4(1H)-온
DMAc (3 mL) 중 3-{2-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]히드라지닐리덴}-1-페녹시펜탄-2,4-디온 (300 mg) 의 용액에 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (282 mg) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 포화 염수로 실온에서 추출하였다. 유기층을 감압 하 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-5-페녹시피리다진-4(1H)-온 (323 mg, 92%) 을 수득하였다.
Figure pct00024
실시예 3
1) 2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)아닐린 히드로클로라이드
디메틸술폭시드 (1400 mL) 에 2-플루오로-4-요오도아닐린 (200 g), 피라졸 (86.2 g) 및 제삼인산칼륨 (215.0 g) 을 첨가하였다. 구리(I) 산화물 (14.5 g) 을 이에 첨가한 후, DMSO (200 mL) 를 이에 첨가하였다. 혼합물을 100℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 물 (2000 mL), 에틸 아세테이트 (2400 mL) 및 10%(w/w) 시트르산 수용액 (2000 mL) 을 45℃ 에서 이에 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 30 분 동안 교반하고, 실온에서 분리하였다. 유기층을 12%(w/w) 수성 암모니아 (1000 mL) 및 20%(w/w) 염화암모늄 수용액 (1000 mL) 의 혼합물, 6%(w/w) 수성 암모니아 (1000 mL) 및 20%(w/w) 염화암모늄 수용액 (1000 mL) 의 혼합물, 10%(w/w) 염화암모늄 수용액 (2000 mL), 및 물 (2000 mL) 로 연속하여 세척하였다. 유기층에 4M 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (173 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 결정을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트 (800 mL) 로 세척하였다. 습윤 결정을 건조시켜 2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)아닐린 히드로클로라이드 (130.7 g, 73%) 를 수득하였다.
Figure pct00025
2) 3-{2-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]히드라지닐리덴}-1-메톡시펜탄-2,4-디온
t-BuONa (33.2 g) 를 실온에서 톨루엔 (240 mL) 에 첨가하였다. 아세톤 (16.7 g) 중 메틸 메톡시아세테이트 (30.0 g) 의 용액을 0-10℃ 에서 이에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물의 pH 를, 2M 염산 (120 mL) 및 2M 수산화나트륨 수용액 (80 mL) 을 0-10℃ 에서 사용하여 pH 10.5 로 조정하였다. 분리 후, 수성층에 아세트산 (24.2 g), 메탄올 (611 mL) 및 나트륨 아세테이트 (61.8 g) 를 연속하여 첨가하였다 (용액 (1)).
또 다른 용기에서, 3M 염산 (256 mL) 에 2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)아닐린 히드로클로라이드 (32.2 g) 를 첨가하였다. 나트륨 니트라이트 (13.4 g) 및 물 (32 mL) 의 혼합물을 0-10℃ 에서 이에 적가하고, 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 동안 교반하였다 (용액 (2)). 용액 (1) 에 용액 (2) 를 0-10℃ 에서 적가하고, 혼합물을 동일 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 결정을 여과에 의해 수집하고, 물 (640 mL) 및 50%(v/v) 메탄올 수용액 (64 mL) 으로 연속하여 세척하였다. 습윤 결정을 건조시켜, 3-{2-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]히드라지닐리덴}-1-메톡시펜탄-2,4-디온 (45.0 g, 94%) 을 수득하였다.
Figure pct00026
3) 3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-5-메톡시피리다진-4(1H)-온
N,N-디메틸아세트아미드 (13.5 mL) 중 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (5.6 g) 의 용액에 3-{2-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]히드라지닐리덴}-1-메톡시펜탄-2,4-디온 (5 g) 을 실온에서 첨가하고, 화합물에 대해 사용한 용기를 N,N-디메틸아세트아미드 (1.5 mL) 로 세척하였다. 혼합물을 62℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (75 mL) 를 50℃ 에서 이에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 결정을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트 (15 mL) 로 세척하였다. 습윤 결정을 건조시켜 3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-5-메톡시피리다진-4(1H)-온 (40.1 g, 83%) 을 수득하였다.
Figure pct00027
4) 1-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온
아세트산 (22.5 mL) 중 3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-5-메톡시피리다진-4(1H)-온 (3 g) 의 용액에 페닐히드라진 (889 mg) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 1M 염산 (22.5 mL) 을 실온에서 이에 적가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 결정을 여과에 의해 수집하고, 아세트산 (2.1 mL) 및 에탄올 (3.9 mL) 의 혼합물, 및 에탄올 (15 mL) 로 연속하여 세척하였다. 습윤 결정을 건조시켜 1-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-3-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리다진-4(1H)-온 (3.0 g, 89%) 을 수득하였다.
실시예 4
1) 1-페닐펜탄-2,4-디온
THF (25 mL) 중 t-BuOK (4.48 g) 의 현탁액에 THF (5 mL) 중 메틸 페닐아세테이트 (5.00 g) 및 아세톤 (2.13 g) 의 용액을 0-10℃ 에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 2M 염산 (20 mL) 에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 로 추출하였다. 유기층을 포화 염수 (10 mL) 로 세척하고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-페닐펜탄-2,4-디온 (1.12 g, 19.1%) 을 수득하였다.
Figure pct00028
2) 3-{2-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]히드라지닐리덴}-1-페닐펜탄-2,4-디온
2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)아닐린 히드로클로라이드 (1.10 g) 및 3 M 염산 (8.8 mL) 의 혼합물에 나트륨 니트라이트 (534 mg) 및 물 (1.1 mL) 의 혼합물을 0-10℃ 에서 적가하고, 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 수득한 반응 혼합물을 메탄올 (11 mL) 중 1-페닐펜탄-2,4-디온 (1.00 g) 및 나트륨 아세테이트 (2.54 g) 의 혼합물에 0-10℃ 에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 결정을 여과에 의해 수집하고, 물 (10 mL) 및 50% 수성 메탄올 (5 mL) 로 연속하여 세척하였다. 습윤 결정을 건조시켜 미정제 3-{2-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]히드라지닐리덴}-1-페닐펜탄-2,4-디온을 수득하였다. 미정제 3-{2-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]히드라지닐리덴}-1-페닐펜탄-2,4-디온 (1.26 g) 을 에탄올 (12.6 mL) 에 현탁하고, 현탁액을 50℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 결정을 여과에 의해 수집하고, 에탄올 (12.6 mL) 로 세척하였다. 습윤 결정을 건조시켜 3-{2-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]히드라지닐리덴}-1-페닐펜탄-2,4-디온 (1.05 g, 80.6%) 을 수득하였다.
Figure pct00029
3) 3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-5-페닐피리다진-4(1H)-온
3-{2-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]히드라지닐리덴}-1-페닐펜탄-2,4-디온 (100 mg) 및 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (2 mL) 의 혼합물을 80℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-5-페닐피리다진-4(1H)-온 (111 mg, 93.7%) 을 수득하였다.
Figure pct00030
실시예 5
1) tert-부틸 2-아세틸-3-옥소-4-(페닐술파닐)부타노에이트
THF (35 mL) 중 t-BuONa (4.32 g) 의 현탁액에 tert-부틸 3-옥소부타노에이트 (7.12 g) 를 0-10℃ 에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. (페닐술파닐)아세틸 클로라이드 (7.00 g) 를 0-10℃ 에서 이에 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 2M 염산 (70 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (70 mL) 로 추출하였다. 유기층을 포화 염수 (18 mL) 로 세척하고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 에틸 아세테이트/헥산=1/1 (21 mL) 로의 현탁에 의해 정제하여, tert-부틸 2-아세틸-3-옥소-4-(페닐술파닐)부타노에이트 (3.90 g, 33.7%) 를 수득하였다.
Figure pct00031
2) 1-(페닐술파닐)펜탄-2,4-디온
tert-부틸 2-아세틸-3-옥소-4-(페닐술파닐)부타노에이트 (3.80 g) 를 트리플루오로아세트산 (11 mL) 에 용해하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (38 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (57 mL) 로 추출하였다. 유기층을 물 (19 mL) 및 포화 염수 (19 mL) 로 연속하여 세척하고, 감압 하 농축하고, 잔류물을 소량의 실리카 겔에 통과시켜, 미정제 1-(페닐술파닐)펜탄-2,4-디온을 수득하였다. 이를 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00032
3) 3-{2-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]히드라지닐리덴}-1-(페닐술파닐)펜탄-2,4-디온
2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)아닐린 히드로클로라이드 (1.85 g) 및 3 M 염산 (15 mL) 의 혼합물에 나트륨 니트라이트 (778 mg) 및 물 (1.9 mL) 의 혼합물을 0-10℃ 에서 적가하고, 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 수득한 반응 혼합물을 미정제 1-(페닐술파닐)펜탄-2,4-디온 (2.71 g), 나트륨 아세테이트 (3.56 g) 및 물 (15 mL) 의 메탄올 (28 mL) 중 혼합물에 0-10℃ 에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 결정을 여과에 의해 수집하고, 물 (19 mL) 및 50% 수성 메탄올 (19 mL) 로 연속하여 세척하였다. 습윤 결정을 건조시켜 미정제 3-{2-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]히드라지닐리덴}-1-(페닐술파닐)펜탄-2,4-디온을 수득하였다. 미정제 3-{2-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]히드라지닐리덴}-1-(페닐술파닐)펜탄-2,4-디온 (500 mg) 을 에틸 아세테이트 (1 mL) 및 헵탄 (2 mL) 의 혼합물에 현탁하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 결정을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트 (1 mL) 및 헵탄 (2 mL) 의 혼합물로 세척하였다. 습윤 결정을 건조시켜, 3-{2-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]히드라지닐리덴}-1-(페닐술파닐)펜탄-2,4-디온 (391 mg, 86.9%) 을 수득하였다.
Figure pct00033
4) 3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-5-(페닐술파닐)피리다진-4(1H)-온
3-{2-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]히드라지닐리덴}-1-(페닐술파닐)펜탄-2,4-디온 (100 mg) 및 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (0.7 mL) 의 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물에 에틸 아세테이트 (10 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 결정을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 습윤 결정을 건조시켜 3-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-5-(페닐술파닐)피리다진-4(1H)-온 (110 mg, 77.4%) 을 수득하였다.
Figure pct00034
제형예 1
화합물 A 를 함유하는 평탄형 정제 (plain tablet) (코어 정제 (core tablet)) 를 하기에 나타낸 조성비에 따라 제조하였다. 즉, 화합물 A (17.660 g, 함량 수정), D-만니톨 (4257.0 g, 중량 수정), 결정질 셀룰로오스 (369.4 g) 및 나트륨 전분 글리콜레이트 (263.9 g) 를 유동화층 건조 과립기 (FD-5S, POWREX CORPORATION 사제) 에 넣고, 혼합물을 예열하고 혼합하였다. 정제수 (2480.0 g) 중 히드록시프로필 셀룰로오스 (158.3 g) 의 수용액 (2638.0 g) 을 분무하면서 혼합물을 과립화하여, 과립화된 분말을 수득하였다. 수득한 과립화된 분말 (4651.0 g) 을 파워밀 (powermill) (P-3S, Showa Kagaku Kikai Kosakusho 사제) 에 통과시켜, 크기가 정해진 분말을 수득하였다. 크기가 정해진 분말 (4435.0 g), 결정질 셀룰로오스 (138.6 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (46.217 g) 를 텀블러 혼합기 (TM-15, Showa Kagaku Kikai Kosakusho 사제) 에 넣고, 혼합하여 혼합 분말을 수득하였다. 혼합 분말을 9 mmφ 펀치를 사용하여 회전 타정기 (AQUA0512SS2AI, Kikusui Seisakusho, Ltd. 사제) 에 의해 타정하여, 평탄형 정제 (코어 정제, 정제 당 300 mg) 를 수득하였다.
<화합물 A 를 함유하는 평탄형 정제 (코어 정제) 의 조성>
화합물 A 1 mg
D-만니톨 242 mg
결정질 셀룰로오스 30 mg
히드록시프로필 셀룰로오스 9 mg
나트륨 전분 글리콜레이트 15 mg
마그네슘 스테아레이트 3 mg
총합 300 mg
수득한 평탄형 정제 (코어 정제, 2991.0 g) 를 필름 코팅기 (DRC-500, POWREX CORPORATION 사제) 에 넣고, 하기 나타낸 조성비를 갖는 필름 코팅 용액 (1448.0 g) 을 이에 분무하여 속붕해정 (정제 당 약 312.2 mg) 을 수득하였다.
<코팅 용액의 조성>
히프로멜로오스 9 mg
마크로골 6000 2 mg
산화티탄 1 mg
삼이산화철 (iron sesquioxide) 0.067 mg
황색 삼이산화철 0.133 mg
정제수 109.8 mg
총합 (고체 함량) 122 (12.2) mg
제형예 2
화합물 A 를 함유하는 평탄형 정제 (코어 정제) 를 하기 나타낸 조성비에 따라 제조하였다. 즉, 화합물 A (176.6 g, 함량 수정), D-만니톨 (4098.0 g, 중량 수정), 결정질 셀룰로오스 (369.4 g) 및 나트륨 전분 글리콜레이트 (263.9 g) 를 유동화층 건조 과립기 (FD-5S, POWREX CORPORATION 사제) 에 넣고, 혼합물을 예열하고 혼합하였다. 정제수 (2480.0 g) 중 히드록시프로필 셀룰로오스 (158.3 g) 의 수용액 (2638.0 g) 을 분무하면서 혼합물을 과립화하여, 과립화된 분말을 수득하였다. 수득한 과립화된 분말 (4651.0 g) 을 파워밀 (P-3S, Showa Kagaku Kikai Kosakusho 사제) 에 통과시켜, 크기가 정해진 분말을 수득하였다. 크기가 정해진 분말 (4435.0 g), 결정질 셀룰로오스 (138.6 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (46.212 g) 를 텀블러 혼합기 (TM-15, Showa Kagaku Kikai Kosakusho 사제) 에 넣고, 혼합하여 혼합 분말을 수득하였다. 혼합 분말을 9 mmφ 펀치를 사용하여 회전 타정기 (AQUA0512SS2AI, Kikusui Seisakusho, Ltd. 사제) 에 의해 타정하여, 평탄형 정제 (코어 정제, 정제 당 300 mg) 를 수득하였다.
<화합물 A 를 함유하는 평탄형 정제 (코어 정제) 의 조성>
화합물 A 10 mg
D-만니톨 233 mg
결정질 셀룰로오스 30 mg
히드록시프로필 셀룰로오스 9 mg
나트륨 전분 글리콜레이트 15 mg
마그네슘 스테아레이트 3 mg
총합 300 mg
수득한 평탄형 정제 (코어 정제, 2991.0 g) 를 필름 코팅기 (DRC-500, POWREX CORPORATION 사제) 에 넣고, 제형예 1 에서 나타낸 조성비를 갖는 필름 코팅 용액 (1369.0 g) 을 이에 분무하여 속붕해정 (정제 당 약 312.2 mg) 을 수득하였다.
제형예 3
화합물 A 를 함유하는 평탄형 정제 (코어 정제) 를 하기 나타낸 조성비에 따라 제조하였다. 즉, 화합물 A (1766.0 g, 함량 수정), D-만니톨 (2508.0 g, 중량 수정), 결정질 셀룰로오스 (369.4 g) 및 나트륨 전분 글리콜레이트 (263.9 g) 를 유동화층 건조 과립기 (FD-5S, POWREX CORPORATION 사제) 에 넣고, 혼합물을 예열하고 혼합하였다. 정제수 (2480.0 g) 중 히드록시프로필 셀룰로오스 (158.3 g) 의 수용액 (2638.0 g) 을 분무하면서 혼합물을 과립화하여, 과립화된 분말을 수득하였다. 수득한 과립화된 분말 (4651.0 g) 을 파워밀 (P-3S, Showa Kagaku Kikai Kosakusho 사제) 에 통과시켜, 크기가 정해진 분말을 수득하였다. 크기가 정해진 분말 (4435.0 g), 결정질 셀룰로오스 (138.6 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (46.207 g) 를 텀블러 혼합기 (TM-15, Showa Kagaku Kikai Kosakusho 사제) 에 넣고, 혼합하여 혼합 분말을 수득하였다. 혼합 분말을 9 mmφ 펀치를 사용하여 회전 타정기 (AQUA0512SS2AI, Kikusui Seisakusho, Ltd. 사제) 에 의해 타정하여, 평탄형 정제 (코어 정제, 정제 당 300 mg) 를 수득하였다.
<화합물 A 를 함유하는 평탄형 정제 (코어 정제) 의 조성>
화합물 A 100 mg
D-만니톨 143 mg
결정질 셀룰로오스 30 mg
히드록시프로필 셀룰로오스 9 mg
나트륨 전분 글리콜레이트 15 mg
마그네슘 스테아레이트 3 mg
총합 300 mg
수득한 평탄형 정제 (코어 정제, 2991.0 g) 를 필름 코팅기 (DRC-500, POWREX CORPORATION 사제) 에 넣고, 제형예 1 에서 나타낸 조성비를 갖는 필름 코팅 용액 (1458.0 g) 을 이에 분무하여 속붕해정 (정제 당 약 312.2 mg) 을 수득하였다.
본 발명에 따라서, 비대칭 디케톤인, 출발 물질로서 화합물 (II) 로부터 피리다지논 화합물 (I) 또는 (I') 를 치환기의 구조로 인한 위치선택성으로, 고수율, 저비용으로, 산업적 제조를 위해 적합한 방법으로 용이하게 제조할 수 있다.
본 출원은 그 내용이 본원에 참조로 포함되는, 일본에서 출원한 특허 출원 번호 032326/2013 를 기반으로 한다.

Claims (9)

  1. 하기 식 (I) 또는 식 (I') 로 나타내는 화합물 또는 이의 혼합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서:
    Figure pct00035

    [식 중,
    R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 치환기 (벤질옥시기 제외) 이고,
    고리 A 는 임의 치환된 방향족 고리이고,
    R7 은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고,
    단, R1 및 R2 가 동일한 기인 화합물은 제외됨],
    하기 단계를 포함하는 방법:
    단계 (1): 하기 식 (II) 로 나타내는 화합물 또는 이의 염을:
    Figure pct00036

    [식 중,
    각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음]
    하기 식 (IIIa) 로 나타내는 화합물 또는 이의 염과 반응시켜:
    Figure pct00037

    [식 중,
    R3a, R4a, R5a 및 R6a 는 각각 독립적으로 임의 치환된 탄화수소기임],
    하기 식 (IV) 또는 식 (IV') 로 나타내는 화합물 또는 이의 혼합물 또는 이의 염을 수득하는 단계:
    Figure pct00038

    [식 중,
    각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음];
    단계 (2): 식 (IV) 또는 식 (IV') 으로 나타내는 화합물 또는 이의 혼합물 또는 이의 염을 하기 식 (IIIb) 로 나타내는 화합물 또는 이의 염과 반응시켜:
    Figure pct00039

    [식 중,
    R3b, R4b, R5b 및 R6b 는 각각 독립적으로 임의 치환된 탄화수소기임],
    하기 식 (Vb) 또는 식 (V'b) 로 나타내는 화합물 또는 이의 혼합물 또는 이의 염을 수득하는 단계:
    Figure pct00040

    [식 중,
    각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음]; 및
    단계 (3): 식 (Vb) 또는 식 (V'b) 로 나타내는 화합물 또는 이의 혼합물 또는 이의 염을 하기 식 (VI) 로 나타내는 화합물 또는 이의 염과 반응시키는 단계 :
    R7NH-NH2 (VI)
    [식 중,
    각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음].
  2. 하기 식 (Vb) 또는 식 (V'b) 로 나타내는 화합물 또는 이의 혼합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서:
    Figure pct00041

    [식 중,
    R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 치환기 (벤질옥시기 제외) 이고,
    고리 A 는 임의 치환된 방향족 고리이고,
    R5b 및 R6b 는 각각 독립적으로 임의 치환된 탄화수소기이고,
    단, R1 및 R2 가 동일한 기인 화합물은 제외됨],
    하기 단계를 포함하는 방법:
    단계 (1): 하기 식 (II) 로 나타내는 화합물 또는 이의 염을:
    Figure pct00042

    [식 중,
    각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음]
    하기 식 (IIIa) 로 나타내는 화합물 또는 이의 염과 반응시켜:
    Figure pct00043

    [식 중,
    R3a, R4a, R5a 및 R6a 는 각각 독립적으로 임의 치환된 탄화수소기임],
    하기 식 (IV) 또는 식 (IV') 로 나타내는 화합물 또는 이의 혼합물 또는 이의 염을 수득하는 단계:
    Figure pct00044

    [식 중,
    각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음]; 및
    단계 (2): 식 (IV) 또는 식 (IV') 로 나타내는 화합물 또는 이의 혼합물 또는 이의 염을 하기 식 (IIIb) 로 나타내는 화합물 또는 이의 염과 반응시키는 단계:
    Figure pct00045

    [식 중,
    R3b 및 R4b 는 각각 독립적으로 임의 치환된 탄화수소기이고, 다른 기호는 상기 정의한 바와 같음].
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 단계 (1) 에서 수득한 식 (IV) 또는 식 (IV') 로 나타내는 화합물 또는 이의 혼합물 또는 이의 염을 단리하지 않고 단계 (2) 를 거치게 하는 방법.
  4. 하기 식 (V) 또는 식 (V') 로 나타내는 화합물 또는 이의 혼합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서:
    Figure pct00046

    [식 중,
    R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 치환기 (벤질옥시기 제외) 이고,
    고리 A 는 임의 치환된 방향족 고리이고,
    R5 및 R6 은 각각 독립적으로 임의 치환된 탄화수소기이고,
    단, R1 및 R2 가 동일한 기인 화합물은 제외됨],
    하기 단계를 포함하는 방법:
    단계 (1 및 2): 하기 식 (II) 로 나타내는 화합물 또는 이의 염을:
    Figure pct00047

    [식 중,
    각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음],
    하기 식 (III) 으로 나타내는 화합물 또는 이의 염과 반응시키는 단계:
    Figure pct00048

    [식 중,
    R3 및 R4 는 각각 독립적으로 임의 치환된 탄화수소기이고, 다른 기호는 상기 정의한 바와 같음].
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서:
    R1 이 임의 치환된 방향족 고리기, -OR8, -NHR8, -NR8R8' 또는 -SR8 이고, 여기서 R8 및 R8' 이 각각 독립적으로 임의 치환된 C1-10 알킬기, 임의 치환된 C2-10 알케닐기, 임의 치환된 C2-10 알키닐기, 임의 치환된 C3-10 시클로알킬기, 임의 치환된 C3-10 시클로알케닐기, 임의 치환된 C4-10 시클로알카디에닐기, 임의 치환된 C6-14 아릴기, 임의 치환된 C8-14 아르알킬기 또는 임의 치환된 C8-13 아릴 알케닐기이고,
    R2 가 (1) 수소 원자, (2) 임의 치환된 C1-10 알킬기, (3) 임의 치환된 C2-10 알케닐기, (4) 임의 치환된 C2-10 알키닐기 또는 (5) 임의 치환된 C3-10 시클로알킬기이고,
    식 (IV) 로 나타내는 화합물 또는 이의 염이 단계 (1) 에서 수득되는 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 이 메톡시이고, R2 가 수소 원자인 방법.
  7. 제 1 항, 제 3 항, 제 5 항 및 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A 가 4-(피라졸-1-일)-2-플루오로벤젠이고, R7 이 페닐인 방법.
  8. 하기 식 (IIa) 로 나타내는 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00049

    [식 중,
    R1a 는 -OR9 이고, 여기서 R9 는 치환기 (에테닐기 및 벤질기 제외) 이고,
    R2a 는 수소 원자 또는 치환기이고,
    고리 Aa 는 임의 치환된 방향족 고리임],
    단,
    R1a 및 R2a 가 동일한 기인 화합물은 제외되고,
    1-메톡시-3-(2-페닐히드라지닐리덴)펜탄-2,4-디온 및 1-페녹시-3-(2-페닐히드라지닐리덴)펜탄-2,4-디온은 제외됨.
  9. (3-{2-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]히드라지닐리덴}-1-메톡시펜탄-2,4-디온) 인, 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00050
    .
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