KR20150113113A - 임상적 판단 지원을 위한 시스템 및 방법 - Google Patents

Abstract

본 명세서에는 종양 및 생식계열-기반 유전자 변이체와 같은(그러나 이것으로 제한되지 않는) 생체지표들에 기초하여, 가능한 치료 옵션들의 우선순위를 매기는 시스템 및 방법이 기술되었다. 이러한 시스템 및 방법은 그에 따라 환자에 맞춰진, 특히 환자의 임상적, 분자적, 및/또는 유전적 상태에 맞춰진 치료 옵션들을 식별할 수 있다. 또한, 이러한 시스템 및 방법은 임상적 및 분자적 지식의 추출 및 맥락화에 기초하여 가능한 치료 옵션들에 우선순위를 매기기 위한 수단을 제공한다. 시스템은 생체지표 정보를 수집하고/하거나 이에 접근하며, 이러한 정보를 특정 환자 경우에 대해 식별된 우선순위가 매겨진, 임상적으로 행동가능한 옵션들로 변환한다.

Description

임상적 판단 지원을 위한 시스템 및 방법{SYSTEM AND METHODS FOR CLINICAL DECISION SUPPORT}

본 발명은 마이닝된(mined) 생물의학적 데이터에 기초하여 가능한 치료 옵션들에 우선순위를 매기기 위한 방법 및 시스템에 관한 것이다.

다수가 질병, 생체지표(biomarker), 치료 및 결과 사이의 관계의 정보를 제공하는 인간의 병인론(disease etiology) 및 진행에 대한 다수의 출판물이 존재한다. 다수의 출판물은 또한 단백질과 같은 다양한 분자 엔티티들, 대사 산물과 같은 작은 분자들, 영양소, 약물, 수송체, 효소, 복합체, 및/또는 경로를 더 논의한다. 또한, 프로파일링 기술에서 혁명적인 진보가 일어나면서, 새로운 문헌의 양이 계속 증가하고 있다. 이러한 대량의 데이터를 이용하여 연구원들이 쉽고 신속하게 분석을 수행하는 것이 어려울 수 있고 임상의들이 개인화된 환자 치료 옵션들을 식별 및/또는 판정하는 것이 어려울 수 있다.

종양 및 생식계열-기반 유전자 변이체와 같은, 그러나 이것으로 제한되지 않는 생체지표들에 기초하여 가능한 치료 옵션들을 우선순위화하기 위한 시스템들 및 방법들이 본 명세서에 기술되었다. 이러한 시스템 및 방법은 환자의 유전적 데이터에 맞춰진, 특히 환자의 임상적, 분자적, 및/또는 유전적 조건에 맞춰진 치료 옵션들을 식별할 수 있다. 또한, 시스템 및 방법은 임상적 및 분자적 지식의 추출 및 맥락화에 기초하여 가능한 치료 옵션들을 우선순위화하기 위한 수단을 제공한다. 시스템은 생체지표 정보를 수집하고/하거나 그에 접근하고 그러한 정보를 우선순위가 매겨진, 특정 환자 경우에 대해 식별된 임상적으로 활동가능한 옵션들로 변환한다.

제1 양태에서, 본 개시내용은 생체지표 정보의 분석에 기초하여 환자 치료 옵션들의 우선순위를 매기기 위한 방법에 관한 것이다. 이 방법은 환자의 하나 이상의 생체지표들의 세트의 측정 결과들을 검색하는 단계를 포함한다. 이 방법은 하나 이상의 생체지표들의 세트 중 임의의 생체지표와 연관된 복수의 치료들을 데이터베이스 내에서 식별하는 단계를 더 포함한다. 이 방법은 또한 식별된 복수의 치료들의 각 치료에 대한 스코어를 생성하는 단계를 포함하며, 스코어는 a) 하나 이상의 생체지표들의 각 생체지표에 대한 예측 규칙들(predictive rules)이 치료에 대한 반응, 치료에 대한 저항성, 또는 치료로부터의 부작용의 위험과 연관되는지 여부에 기초한다. 이 방법은 생성된 스코어에 따라 식별된 복수의 치료들의 적어도 일부분을 순서화하여 환자에 대한 치료 옵션 또는 치료 금기(contraindication) 우선순위화를 제공하는 단계를 더 포함한다.

환자에 대한 전망있는 치료들을 식별하기 위해서, 예를 들어 환자의 정상 제어 조직 또는 환자의 종양 내에 예를 들어 환자 내에서 발견된 돌연변이와 같은 임의의 생체지표가 임의의 치료 하의 환자의 결과를 나타내는지 여부를 검사하는 것이 유용하다. 본 발명자는 실제로 일부 생체지표(예를 들어, 특정 돌연변이)가 종종 동일한 증상으로 일부 치료에 대해 반응 및 저항 모두와 연결되는 것을 반복적으로 관찰하였다. 이러한 명백하게 모순되는 정보는 치료가 효과적일 가능성 및 비효과적일 가능성 모두에 분류되게 할 수 있다. 본 발명은 이러한 딜레마에 대해 원칙에 입각한 해결책을 제공한다.

"복수의 치료들을 식별하는 것"은 하나 이상의 생체지표들의 세트 중 임의의 생체지표와 연관된 적어도 두 가지 치료들의 식별을 요구한다. 사실, 치료들은 치료를 생체지표에 관련시키는 예측 규칙의 식별을 통해 식별된다. 그들의 스코어에 따라 식별된 복수의 치료들을 분류함으로써, 치료 우선순위화가 쉽게 전달될 수 있고 방법의 사용자, 특히 환자 자신 또는 치료하는 의료진이 쉽게 접근가능하게 할 수 있다.

이 방법의 바람직한 실시예들에서, 치료에 대한 적어도 두 개의 조화되지 않는 예측 규칙들이 식별된다. 이러한 예측 규칙들은 동일한 생체지표를 지칭할 수도 있다. 조화되지 않는 예측 규칙들은 완전히 모순될 수 있으며, 그에 따라 하나는 치료에 대한 반응과 연관되고 다른 하나는 치료에 대한 저항과 연관되거나, 또는 하나는 치료에 대한 반응과 연관되고 다른 하나는 치료로부터의 역효과의 위험과 연관된다. 부조화는 또한 예를 들어 하나의 예측 규칙이 플라시보에 비교하여 반응 속도의 적절한 증가를 예상하는 반면 다른 규칙은 더욱 큰 증가를 예상하도록 덜 근본적인 유형일 수 있다. 이러한 두 예측 규칙들 각각의 분리된 고려가 치료들의 서로 다른 순서화로 이어지기 때문에, 이러한 부조화는 치료들을 우선순위화하는 데에 문제를 일으킬 수 있다.

이 방법의 일부 실시예들에서, 약물치료에 대한 반응과 연관된 생체지표에 대한 예측 규칙에 대한 값이 1과 동일하게 설정되고; 약물치료에 대한 저항성과 연관된 생체지표에 대한 예측 규칙에 대한 값이 -1과 동일하게 설정되며; 약물치료로부터의 역효과의 위험과 연관된 생체지표에 대한 예측 규칙에 대한 값은 0과 -1 사이에 정의된 음의 값, 특히 -0.2, -0.4, -0.6, 또는 -0.8과 동일하게 설정된다.

다른 실시예들에서, 반응과 연관된 생체지표에 대한 예측 규칙에 대한 값이 1과 동일하게 설정되고; 저항성과 연관된 생체지표에 대한 예측 규칙에 대한 값이 -1과 동일하게 설정되며; 위험에 대한 값은 사소한 부작용에 대해서는 0과 -1 사이로 설정되고 심각한 부작용에 대해서는 -1보다 작은 값, 예를 들어 -3 또는 -5로 설정된다.

이 방법의 바람직한 실시예들에서, 식별된 복수의 치료들의 각 치료에 대한 스코어를 생성하는 단계는, 각 생성된 스코어에 대해 각 생체지표에 대한 하위-스코어를 생성하는 단계 및 스코어를 생성하기 위해 하위-스코어들을 종합하는 단계를 더 포함한다. 이러한 일부 실시예들에서, 하위-스코어들을 종합하는 단계는 치료와 연관된 각 생체지표에 대한 각 하위-스코어를 더하는 단계, 또는 치료와 연관된 각 생체지표에 대한 각 하위-스코어를 곱하는 단계, 또는 로그와 같은 각 하위-스코어의 함수들을 더하거나 지수와 같은 각 하위-스코어의 함수를 곱하는 단계를 포함한다. 따라서, 하나 이상의 하위-스코어들에 의한 방향으로 증거를 숫자적으로 수량화하고 종합 프로세스에서 그것을 밸런싱함으로써, 명백하게 모순되는 정보를 갖는 문제에 대한 원칙에 입각한 솔루션이 주어진다. 하위-스코어들은 아마도 서로 다른 돌연변이들 또는 다른 생체지표들에 링크된 증거의 서로 다른 조각들에 대해 종합될 수 있으며, 그에 따라 최종 스코어는 완전한 반응으로부터 총 저항으로의 연속체 내의 밸런스, 또는 더 높은 차원 공간의 가능한 결과를 반영한다.

이 방법의 바람직한 실시예들에서, 식별된 복수의 치료들 각각에 대한 스코어를 생성하는 단계는 식별된 복수의 치료들 각각에 대한 둘 이상의 별개의 스코어들을 생성하는 단계를 더 포함하며, 이러한 별개의 스코어들은 반응성, 저항성, 및/또는 위험과 관련된 카테고리들에 상응하거나, 다시 말하면, 둘 이상의 별개의 스코어들은 반응, 저항 및 위험의 둘 이상의 카테고리들에 대해 계산될 수 있다. 별개의 스코어들은 바람직하게는 (별개의) 하위-스코어들을 종합함으로써 계산된다. 반응에 대한 하나의 별개의 스코어 및 저항 및 위험에 대한 별개의 스코어가 존재할 수 있다. 또한 반응에 대한 하나의 별개의 스코어 및 저항에 대한 하나의 별개의 스코어, 그리고 일반적인 위험에 대한 제3 별개의 스코어가 존재할 수 있다. 위험이라는 용어는 하나 이상의 특정한 유형의 위험을 고려함으로써 또한 정제될 수 있다. 이러한 서로 다른 유형의 위험들이 예를 들어 MedDRA와 같은 부작용에 대한 의학적 온톨로지에 따라 분류될 수 있다. 위험-관련 별개의 스코어들은 또한 서로 다른 심각성을 갖는 역효과들의 그룹들을 모델링하도록 사용될 수 있으며; 예를 들어 생명을 위협하는 부작용에 대한 별개의 스코어 및/또는 단지 신경쓰이는 역효과에 대한 별개의 스코어가 존재할 수 있다. 따라서, 일반적인 위험을 나타내는 위험에 대한 하나의 별개의 스코어가 존재할 수 있거나, 서로 다른 유형의 위험에 대응하는 하나 이상의 별개의 스코어들이 존재할 수 있으며, 특히 서로 다른 질병들과 관련된 수천가지의 별개의 스코어들이 서로 다른 부작용으로서 발생된다.

그 다음 스코어를 생성하는 단계는 둘 이상의 별개의 스코어들을 종합하는 단계를 더 포함한다. 따라서, 하나 이상의 별개의 스코어에 의한 방향으로 증가를 숫자적으로 수량화하고 이것을 종합 프로세스에서 밸런싱함으로써, 가능한 결과들의 서로 다른 카테고리들을 고려하는 문제에 대한 원칙에 입각한 해결책이 제시된다.

식별된 복수의 치료들의 적어도 일부분을 스코어링하고 순서화하는 단계는 치료 위험/이득 선호에 따라 둘 이상의 별개의 스코어들을 가중하는 단계 및 치료들의 순서를 결정하기 위해 가중된 둘 이상의 별개의 스코어들을 종합하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서, 이 방법은 따라서 치료들의 우선순위화에 대한 치료 위험과 치료 이득 사이의 거래의 서로 다른 선택들의 영향의 평가를 가능하게 한다. 가중된 둘 이상의 분리된 스코어들을 종합하는 것은 특히 각각 가중된 별개의 스코어를 더하거나, 각각 가중된 별개의 스코어를 곱하거나, 또는 로그와 같은 각각 가중된 별개의 스코어의 함수들을 더하거나, 또는 지수와 같은 각각 가중된 별개의 스코어의 함수들을 곱하는 단계를 포함할 수 있다.

이 방법의 일부 실시예들에서, 스코어, 별개의 스코어, 하위-스코어, 또는 별개의 하위-스코어가 단조 함수를 값에 적용함으로써 계산되며; 특히 이러한 함수는 항등 함수일 수 있다.

다른 실시예들에서, 이 방법은 사용자에 의해, 특히 터치스크린, 키보드, 또는 마우스와 같은 입력 디바이스들을 통해 치료 위험/이득 선호를 명시하는 단계를 포함한다. 이러한 선호는 이상적으로는 효능과 관련된 (서로 다른 타입의) 역효과의 가중에 의해 표현될 수 있다. 결과적으로, 이 방법은 따라서 예를 들어 특정한 환자 동시이환으로 인해 치료 중에 환자가 수용할 수 없는 역효과와 같은 특정한 유형의 위험을 고려하는 치료 우선순위화를 제공할 수 있다. 식별된 복수의 치료들의 적어도 일부분을 순서화하는 단계는 그 다음 치료 위험/이득 선호에 따라 둘 이상의 개별 스코어들을 가중하는 단계를 포함한다. 이 방법의 사용자는 따라서 환자가 치료 중에 수용하지 않을 치료들의 랭킹을 낮추는 것을 가능하게 할 수 있다.

이 방법의 일부 실시예들에서, 스코어는 b) 하나 이상의 생체지표의 각 생체지표에 대한 예측 규칙들의 효과 크기에 더 기초한다.

효과 크기는 단순히 개별 결과(예를 들어, 반응, 또는 일부 역효과)가 관찰되는 경우들의 수를 지칭한다. 다른 실시예들에서, 하나 이상의 생체지표들의 각 생체지표에 대한 예측 규칙들의 효과 크기는 반응 또는 저항 가능성의 측정값, 위험률의 측정값, 반응 또는 저항 가능성의 측정값, 또는 위험률 지수(quotient)의 측정값을 포함한다. 유사하게, 소급적으로 관찰된 집단 내에서의 반응의 로그 가능성의 측정값이 치료의 효과의 수량화로서 사용될 수 있다. 예로서, 유용한 효과 크기는 또한 확률적인 위험 모델에 의해 추정되는 임상시험의 양 팔에서 플라시보를 갖는 전체 생존율에 대한 치료하의 전체 생존율과 관련된 위험률의 로그일 수 있다.

이 방법의 바람직한 실시예들에서, 스코어, 하위-스코어, 별개의 스코어들, 또는 별개의 하위-스코어들이 예측 규칙들의 속성 a) 및 b)에 대한 둘 이상의 값들의 단조 함수를 곱함으로써 이러한 값들로부터 계산된다. 바람직한 실시예들에서, 별개의 하위-스코어들은 값들을 곱함으로서 계산된다. 아래에 기술되는 바와 같이, 예측 규칙들의 다른 속성들에 대한 값들, 특히 c)-i)로 라벨링된 값들이 유사하게 처리될 수 있다.

이 방법의 일부 실시예들은 환자의 증상의 식별을 검색하는 단계를 더 포함한다. 바람직하게는, 환자의 하나 이상의 생체지표들의 세트의 측정값이 환자의 증상과 관련하여 잘 선택된다. 바람직한 실시예에서, 스코어는 c) 하나 이상의 생체지표들의 각 생체지표에 대한 예측 규칙들이 환자의 증상에서, 관련된 증상들에서, 또는 무관한 증상들에서 관찰되었는지 여부에 더 기초한다.

다른 실시예들에서, 스코어는 환자의 증상, 관련 증상들, 또는 무관한 증상들에서 하나 이상의 생체지표들의 각 생체지표에 대한 예측 규칙들이 관찰되었는지 여부에 대한 값을 포함한다. 특히, 환자의 증상에서 검증되는 생체지표에 대한 예측 규칙에 대한 값은 1과 동일하게 설정될 수 있고; 관련된 증상에서 검증되는 생체지표에 대해서는 0과 1 사이에 정의된 양의 수, 특히 0.2, 0.4, 0.6 또는 0.8과 동일하게 설정될 수 있으며; 무관한 증상에서 검증되는 생체지표에 대한 예측 규칙들에 대해서는 관련된 증상의 값보다 작은 정의된 음이 아닌 수, 특히 0, 0.01, 0.02, 0.05, 또는 0.1과 동일하게 설정된다.

바람직한 실시예들에서, 관련된 증상에서 검출되는 생체지표에 대한 예측 규칙에 대한 값은 의학적 분류 시스템으로부터 유래될 수 있다. 환자의 증상 및 생체지표에 대한 예측규칙이 존재하는 증상이 예를 들어 ICD-10, MeSH, 또는 MedDRA와 같은 질병 온톨로지에 따라 식별될 수 있다. 소정의 증상 분류에 있어서, 증상의 더욱 정확한 카테고리화와 같은 장점을 제공할 수 있는 특수화된 온톨로지들이 존재할 수 있다. 예를 들어, 종양학에서 ICD-O-3 및/또는 TNM 단계 시스템을 사용하는 것이 유리할 수 있다. 다수의 온톨로지(예를 들어, MeSH)는 증상들 간의 서로 다른 타입의 관련성을 파생시키는 것을 가능하게 하는 DAG(directed acyclic graph)로서 조직화된다. 특히, DAG에서의 마디들인 임의의 두 증상들 A 및 B에 있어서, A와 B가 동일; B의 자손(자식)인 A가 B를 (직접) 특수화; B의 선조(부모)인 A가 B를 일반화; A와 B가 부모를 공유할 때 A가 B와 근접하게 관련됨(레벨-1-관련); A와 B가 조부모를 공유할 때 A가 B에 레벨-2-관련됨; 삼촌/조카-유형의 가능한 관계; 가능한 추가로 더욱 구별되는 관계; 및 다른 방식으로 A가 B와 유사하지 않은("무관한") 관계의 경우들 사이를 구별하는 것이 유용할 수 있다. 각 유형의 관련성은 전형적으로 관계가 가까울수록 증가하는 음이 아닌 값을 갖는 서로 다른 값과 연관될 수 있다.

이 방법의 다른 실시예들에서, 스코어는 d) 하나 이상의 생체지표들의 각 생체지표에 대한 예측 규칙들의 임상적 검증 레벨에 더 기초한다.

다른 실시예에서, 스코어는 하나 이상의 생체지표들의 각 생체지표에 대한 예측 규칙들의 임상적 검증 레벨에 대한 값을 포함한다. 바람직하게는, 임상적 검증 레벨은: 보증, 임상, 임상 전, 추론되는 것들 중 하나이다. 생체지표 또는 예측 규칙은 만약 이것이 예를 들어 EMA(European Medicines Agency), 미국 식약청(FDA), 또는 전문가 위원회와 같은 적절한 권위자에 의해 승인을 받는다면 보증된 것으로서 분류될 수 있다. 생체지표 또는 예측 규칙은 다른 예측 규칙을 수정함으로써, 특히 예를 들어 상동관계 단백질을 고려하는 것과 같이 자신의 다른 특징들을 유지하면서 단백질-관련 생체지표를 대체함으로써 다른 예측 규칙을 수정함으로써 유래된다면 추론된 것으로 분류될 수 있다. 특히, 보증된 검증 레벨에 대한 값은 1과 동일하게 설정될 수 있고; 임상 검증 레벨에 대한 값은 1보다 작은 정의된 수, 바람직하게는 0.5와 1 사이, 가장 바람직하게는 0.8과 동일하게 설정되고; 임상 전 검증 레벨에 대한 값은 0.2 이하의 정의된 수와 동일하며; 추론된 검증 레벨에 대한 값은 0.5 이하의 정의된 수와 동일하다. 다른 실시예들에서, 검증 레벨 및 상응하는 값이 연구, 시험, 또는 조사가 임상적인지 비임상적인지 여부; 관찰적 또는 중재적; 임의 추출인지 비-임의 추출인지; 미래 또는 과거인지; 하나의 n인지(n-of-one) 아닌지; 및/또는 가능한 추가 속성들을 고려할 수 있다.

이 방법의 추가적인 실시예들에서, 식별된 복수의 치료들에 대한 하나 이상의 생체지표들의 세트에 대한 예측 규칙들에 대한 정보가 하나 이상의 마이닝된 데이터베이스에 저장된다. 특히, 데이터베이스는 텍스트 마이닝에 의해 생성되는 데이터를 포함할 수 있다. 다시 말하면, 식별된 복수의 치료들의 각 치료에 대한 하나 이상의 생체지표들의 세트의 임의의 생체지표에 대한 예측 규칙들을 식별하는 것은 정의된 임계값 위의 치료의 식별과의 동시발생의 측정값을 갖는 생체지표의 식별을 포함하는 문서 소스에 대해 탐색하는 것을 함축적으로 포함할 수 있다.

이 방법의 다른 실시예들에서, 식별된 복수의 치료들에 대한 하나 이상의 생체지표들의 세트에 대한 예측 규칙들에 대한 정보는 하나 이상의 큐레이트된 데이터베이스들에 저장된다. 다시 말하면, 하나 이상의 생체지표들의 세트의 임의의 생체지표에 대한 예측 규칙들을 식별하는 것(복수의 치료들을 식별하는 것)은 생체지표의 식별 및 치료의 식별을 포함하는 문서 소스를 큐레이팅하는 단계를 함축적으로 포함한다. 문서 소스를 큐레이팅하는 것은 의료진, 또는 다른 권한이 있는 개인과 같은 인력에 의해 수동으로 및/또는 자동으로 정보를 추출하는 것을 포함할 수 있다. 특히, 큐레이팅은 또한 관련 문서 소스를 사전-선택하기 위해 컴퓨팅 디바이스에 의해 실행되는 분석 엔진에 의해 수행되는 데이터 마이닝의 제1 단계 및 사전 선택된 관련 문서 소스로부터의 질문 내의 치료에 대한 질문 내의 생체지표에 대한 예측 규칙들에 대한 관련 정보를 수동으로 추출하는 제2 단계를 포함하는 2-단계 프로세스를 지칭할 수 있다.

이 방법의 다른 실시예들에서, 스코어는 e) 예측 규칙들의 관련 소스들의 신뢰가능성에 더 기초한다.

다른 실시예들에서, 스코어는 관련 소스들의 신뢰가능성에 대한 값을 포함한다. 특히, 예측 규칙들의 소스의 신뢰가능성에 대한 값은 0 내지 1의 정의된 값일 수 있으며, 이때 더 높은 값이 관련 소스의 더 높은 신뢰가능성에 대응한다. 전형적으로, 값 1은 완전한 신뢰성을 나타낼 수 있고, 값 0은 신뢰성의 완전한 부재를 나타낼 수 있다. 종종, 예측 규칙의 소스가 예를 들어 과학 출판물과 같은 문서이다. 그러한 경우에, 예측 규칙의 소스의 신뢰가능성에 대한 값은 예를 들어 부처 또는 공공 연구 기관과 같은 공공 기관, 국제기관, 학회 또는 대학, 의학 저널과 같은 공공 소스에 기인하는 값을 포함할 수 있다. 문서 소스의 신뢰가능성에 대한 값은 또한 저자의 전반적인 인용을 고려하거나 명성을 평가하는 것을 포함할 수 있는 문서의 저자로부터 기인한 값을 포함할 수 있다. 문서 소스의 신뢰가능성에 대한 값은 또한 문서 소스의 인용 횟수 또는 영향 인자와 같은 문서 소스의 영향 인자를 포함할 수 있다. 예측 규칙의 소스의 신뢰가능성은 예를 들어 결과를 획득하는 데에 사용되는 경험적 기술의 판단에 기초하여, 또는 조사의 철저함의 판단에 기초하여 큐레이터에 의해 할당된 값을 포함할 수 있다. 이러한 값은 질문 내의 관련 문서 소스의 신뢰가능성에 대한 값을 획득하기 위해 더해지거나, 곱해지거나, 또는 평균화될 수 있다.

이 방법의 다른 실시예들에서, 스코어는 f) 생체지표들의 측정 신뢰가능성에 더 기초한다.

다른 실시예들에서, 스코어는 생체지표의 측정의 신뢰가능성에 대한 값을 포함한다. 특히, 생체지표들의 측정 신뢰가능성에 대한 값은 0 내지 1로 정의된 값일 수 있으며, 이때 더 높은 값이 주어진 생체지표에 대한 측정의 더 큰 신뢰가능성에 대응한다. 전형적으로 값 1은 완전한 신뢰성을 나타낼 수 있고, 값 0은 신뢰가능성의 완전한 부재를 나타낼 수 있다. 예를 들어, 생체지표로서의 게놈 변이체들에 있어서, 값은 샘플 내에 변이체가 존재할 사후 확률 추정일 수 있다. 예로서, 체강 SNV 호출 소프트웨어 JointSNVMix는 이러한 사후 확률을 추정한다. 이 방법의 일부 실시예들에서, 생체지표들의 측정 신뢰가능성에 대한 값은 예를 들어 환자 내의 생체지표들의 검출 빈도와 같은 환자 내의 생체지표들의 존재비를 나타내는 값과 생체지표들의 검출 신뢰가능성에 대한 값으로 구성된다. 예를 들어, 존재하는 변이체의 사후 확률은 샘플 내의 변이체의 추정된 상대적인 빈도와 곱해질 수 있다. 다른 실시예에서, 생체지표의 검출 방법 신뢰가능성에 대한 값은 환자 내의 생체지표의 존재비를 나타내는 값과 더해지거나, 곱해지거나, 또는 평균이 계산되어 생체지표의 검출 신뢰가능성에 대한 값을 구축한다.

이 방법의 일부 실시예들에서, 스코어는 g) 표준 치료 가이드라인에서 추천된 치료들인지 여부에 더 기초한다.

일부 실시예들에서, 임의의 치료가 표준 치료 가이드라인에 따라 추천되는지 또는 적용가능한지 여부가 확인된다. 그 다음 스코어는 표준 치료 가이드라인에서 치료들이 추천되거나 적용가능한지 여부에 대한 값을 포함한다. 임의의 치료가 추천된 경우에서, 가장 많이 추천된 치료들은 1의 값을 받을 수 있고, 추가로 추천되는 치료들은 1에 이르기까지 0.1씩 상승되며, 임의의 다른 치료들은 0.1 아래로 고정된 값을 받을 수 있다. 비추천 치료의 가장 높은 값보다 큰 추천 치료에 대한 가장 낮은 값의 비율이 예를 들어 10과 같이 높도록 값들을 설정함으로써, 표준 치료 가이드라인 내에서 식별된 치료들이 상위에 랭크된 것으로 나타나는 가능성이 높게 만들어질 수 있다. 환자의 경우에 대해 추천을 적용하지 않는 경우에서, 모든 치료들에 대한 값은 1이며, 그에 따라 증가하는 스코어의 스케일이 표준 요법의 부재로 인해 감소되지 않게 하며; 다시 말하면 치료들의 스코어들이 임상적 필요성의 정도에 대해 민감하다.

이 방법의 일부 실시예들에서, 스코어는 h) 치료들의 이용가능성에 더 기초한다.

다른 실시예들에서, 스코어는 치료들의 이용가능성에 대한 값을 포함한다. 특히, 치료의 이용가능성에 대한 값은 0과 1 사이의 정의된 값을 포함하며, 더 높은 값은 연관된 치료의 더 높은 이용가능성에 대응한다.

일부 실시예들에서, 이 방법은 환자의 과거 치료 히스토리의 식별을 검색하는 단계를 포함한다. 이 방법의 일부 실시예들에서, 스코어는 i) 환자의 과거 치료 히스토리에 더 기초한다.

다른 실시예들에서, 스코어는 환자의 과거 치료 히스토리에 대한 값을 포함한다. 과거 치료 히스토리에 대한 값은 만약 환자가 논의 중인 치료를 겪지 않았다면 1과 동일할 수 있고 만약 환자가 치료를 겪었다면 예를 들어 0.1, 0.01과 같이 1보다 작은 정의된 수와 동일할 수 있다. 따라서, 만약 이것이 환자에서 이미 테스트되었다면 특정 치료의 랭크가 낮아질 수 있다.

바람직한 실시예들에서, 환자의 과거 치료 히스토리에 대한 값은 환자의 과거의 치료의 관찰된 결과 및 예측 규칙의 속성 a) 에 의존한다. 의존성은 특히: 치료들이 이전에 환자에게 적용되지 않았다면 값이 1이고; 치료들이 이전에 환자에 적용되고, 반응 생체지표라면 값은 더 높게 설정되며; 저항 생체지표 또는 위험 생체지표인 경우, 환자에서 저항 또는 상응하는 역효과가 발생했다면 1보다 큰 값으로, 그리고 그렇지 않다면 1보다 작은 음이 아닌 값으로 설정되는 방식일 수 있다.

다른 실시예들에서, 환자-특정 예측 규칙들은 환자 히스토리로부터의 관찰을 반영하는 환자의 과거 치료들에 대해 도입된다. 기술적으로 말하면, 생체지표는 환자의 아이덴티티이며, 과거 치료의 재적용의 예측되는 결과는 이전 적용에서 관찰된 결과일 것이다.

위에서 이미 언급된 바와 같이, 이 방법의 다른 실시예들은 환자의 증상의 식별을 검색하는 단계를 포함한다. 이러한 실시예들의 일부에서, 이 방법은 환자의 증상과 연관된 하나 이상의 치료들을 식별하는 단계를 포함한다. 이 방법은 또한 증상과 연관된 식별된 치료들에 대한 스코어를 생성하는 단계를 포함한다. 다른 실시예들에서, 이 방법은 환자의 증상과 연관되고 환자의 하나 이상의 생체지표들의 세트 중 어떠한 생체지표와도 연관되지 않은 하나 이상의 치료들을 식별하는 단계를 포함한다. 이 방법은 그 다음 증상과 연관되고 환자의 하나 이상의 생체지표들의 세트 중 어떠한 생체지표와도 연관되지 않은 식별된 치료들에 대한 스코어를 생성하는 단계를 포함한다. 치료 옵션 도는 치료 금기 우선순위화는 따라서 하나 이상의 생체지표들의 세트 중 임의의 생체지표와 연관된 치료들 및 증상과 연관된 치료들 모두를 포함한다. 이것은 생체지표 정보 없는 치료들을 포함하는 치료들의 우선순위화를 제공하는 것을 가능하게 하고, 이것은 또한 이러한 치료가 가장 높은 우선순위를 획득할 수 있는 결과로 이끌 수 있다. 증상과 연관된 식별된 치료들에 대한 스코어를 생성하는 단계는 바람직하게는 반응, 저항, 및/또는 위험에 대한 배경 지식을 제공하는 단계를 포함한다. 이러한 배경 지식은 생체지표에 의존하지 않고 데이터베이스 내에 저장될 수 있는 예측 규칙들의 형태로 표현될 수 있다. 특히, 이러한 배경 지식은 환자들의 생체지표 값들의 대표적인 혼합에 대한 평균 효과 크기를 포함할 수 있다. 그러므로 전형적인 배경 지식은 종종 약물 라벨 정보에 인용되는 바와 같은, 개별 증상에서의 치료들의 임상적 연구의 효능 및 역반응 결과들을 포함할 수 있다.

이 방법은 특히 치료들을 스크린 또는 디스플레이 상에 디스플레이하거나 또는 종이에 인쇄함으로써 하나 이상의 가장 높은 순서의 치료들을 포함하는 리스트로서 사용자에게 치료 옵션 우선순위를 출력하는 단계를 더 포함할 수 있다. 이 방법은 치료 금지 우선순위를 하나 이상의 가장 낮은 순서의 치료들을 포함하는 리스트로서 사용자에게 출력하는 단계를 더 포함할 수 있다.

아래의 단락들은 본 출원에 대한 우선 출원의 일부인 본 발명의 추가적인 실시예들을 포함한다. 아래에 A)-G)로 라벨링된 특성들의 일부가 위의 a)-i)로 라벨링된 특성들과 동일할 수 있다. 그러나, 문자들 사이의 대응은 존재하지 않는다.

다른 실시예에서, 본 개시내용은 생체지표 정보의 다변수 분석에 기초한 환자 치료 옵션들의 우선순위화를 위한 방법에 관한 것이다. 이 방법은, 컴퓨팅 디바이스에 의해 실행되는 분석 엔진에 의해, 환자의 증상의 식별 및 환자의 하나 이상의 생체지표들의 세트의 측정 결과들을 검색하는 단계를 포함한다. 이 방법은 분석 엔진에 의해, 증상, 환자, 또는 하나 이상의 생체지표들의 세트 중 임의의 생체지표와 연관된 복수의 치료들을 치료 정보 데이터베이스 내에서 식별하는 단계를 더 포함한다. 이 방법은 또한 분석 엔진에 의해, 식별된 복수의 치료들의 각 치료에 대한 스코어를 생성하는 단계를 포함하되, 스코어는 A) 하나 이상의 생체지표들의 각 생체지표에 대한 예측 규칙들의 임상적 검증 레벨들; B) 하나 이상의 생체지표들의 각 생체지표에 대한 예측 규칙들이 치료에 대한 반응, 치료에 대한 저항성, 또는 치료로부터의 부작용의 위험과 연관되는지 여부; 및 C) 하나 이상의 생체지표들의 각 생체지표의 측정 신뢰가능성에 기초한다. 이 방법은 또한 생성된 스코어에 따라 식별된 복수의 치료들의 적어도 일부분을 순서화하여 환자에 대한 치료 옵션 또는 치료 금기 우선순위화를 제공하는 단계를 더 포함한다.

이 방법의 일부 실시예들에서, 식별된 복수의 치료들의 각 치료에 대한 스코어를 생성하는 단계는, 각 생성된 스코어에 대해: 상응하는 복수의 생체지표들의 세트에 대한 복수의 하위-스코어들을 생성하는 단계; 및 스코어를 생성하기 위해 복수의 하위-스코어들을 종합하는 단계를 더 포함한다. 다른 실시예들에서, 복수의 하위-스코어들을 종합하는 단계는 치료와 연관된 각 생체지표에 대한 각 하위-스코어를 더하는 단계를 포함한다.

일부 실시예들에서, 이 방법은 둘 이상의 별개의 스코어들이 각 치료에 대해 계산되는 단계를 포함하고, 이러한 별개의 스코어들은 반응성, 저항성, 또는 위험에 상응한다. 식별된 복수의 치료들의 적어도 일부분을 순서화하는 단계는 치료 위험/이득 프로파일에 따라 둘 이상의 별개의 스코어들을 가중하는 단계 및 치료들의 순서를 결정하도록 가중된 둘 이상의 별개의 스코어들을 종합하는 단계를 포함한다. 다른 실시예들에서, 치료들은 그들의 별개의 스코어들의 가중된 합에 따라 우선순위가 매겨진다. 또 다른 실시예에서, 이 방법은 사용자에 의해 치료 위험/이득 프로파일을 통해 가중을 명시하는 단계를 포함한다.

이 방법의 일부 실시예들에서, 임상 검증 레벨은 보증, 임상, 임상 전, 추론을 포함하는 리스트 중 하나이다. 다른 실시예에서, 보증된 검증 레벨에 대한 값은 1과 동일하게 설정되고; 임상 검증 레벨에 대한 값은 1보다 작은, 바람직하게는 0.5와 1 사이의 정의된 수, 가장 바람직하게는 0.8과 동일하게 설정되고, 임상 전 검증 레벨에 대한 값은 0.2보다 작거나 같은 정의된 수와 동일하게 설정되며; 추론된 검증 레벨에 대한 값은 0.5보다 작거나 같은 정의된 수와 동일하게 설정된다.

이 방법의 일부 실시예들에서, 약물치료에 대한 반응과 연관된 생체지표에 대한 예측 규칙에 대한 값이 1과 동일하게 설정되고; 약물치료에 대한 저항성과 연관된 생체지표에 대한 예측 규칙에 대한 값이 -1과 동일하게 설정되며; 약물치료로부터의 역효과의 위험과 연관된 생체지표에 대한 예측 규칙에 대한 값은 0과 -1 사이에 정의된 음의 값, 특히 -0.2, -0.4, -0.6, 또는 -0.8과 동일하게 설정된다.

일부 실시예들에서, 생체지표에 대한 예측 규칙이 치료에 대한 반응, 치료에 대한 저항, 또는 치료로부터의 역효과의 위험과 연관되는지 여부에 대한 값은 생체지표에 대한 예측 규칙의 효과 크기의 측정값에 더 기초한다.

이 방법의 다수의 실시예들에서, 생체지표의 검출 신뢰가능성에 대한 값은 생체지표의 검출 방법의 신뢰가능성에 대한 값과 환자 내의 생체지표의 검출 빈도에 대한 값을 포함한다. 다른 실시예에서, 생체지표의 검출 방법의 신뢰가능성에 대한 값과 환자 내의 생체지표의 검출 빈도에 대한 값이 곱해지거나 평균이 계산되어 생체지표의 검출 신뢰가능성에 대한 값을 구축한다. 이 방법의 일부 실시예들에서, A), B) 및 C) 중 각 특성에 기인한, 바람직하게는 0과 1 사이의 값들의 곱에 의해 하위-스코어가 구축된다.

이 방법의 다수의 실시예들에서, 스코어는 D) 하나 이상의 생체지표들의 각 생체지표에 대한 예측 규칙의 효과 크기의 실가(real-valued) 수량화에 더 기초한다. 다른 실시예에서, 하나 이상의 생체지표들의 각 생체지표에 대한 예측 규칙의 효과 크기는 위험률의 측정값 또는 반응 또는 저항의 가능성의 측정값을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 하나 이상의 생체지표들의 각 생체지표에 대한 예측 규칙의 효과 크기는 반응 또는 저항 비율의 로그 가능성 또는 로그 위험률을 포함한다. 또 다른 추가의 실시예에서, 스코어는 하나 이상의 생체지표들의 각 생체지표에 대해 A)-C) 중 각 특성에 기인한 값들의 함수로 곱해진 효과 크기의 실가 수량화를 포함한다.

이 방법의 일부 실시예들에서, 이 스코어는 E) 하나 이상의 생체지표들의 각 생체지표에 대한 예측 규칙이 환자의 증상, 관련 증상, 또는 임의의 무관한 증상에서 검증되었는지 여부에 더 기초한다. 다른 실시예에서, 환자의 증상에서 검증된 생체지표에 대한 예측 규칙이 대한 값은 1과 동일하게 설정되고; 관련된 증상에서 검증되는 생체지표에 대해서는 0과 1 사이에 정의된 양의 수, 특히 0.2, 0.4, 0.6 또는 0.8과 동일하게 설정될 수 있으며; 무관한 증상에서 검증되는 생체지표에 대한 예측 규칙들에 대해서는 관련된 증상의 값보다 작은 정의된 음이 아닌 수, 특히 0, 0.01, 0.02, 0.05, 또는 0.1과 동일하게 설정된다. 다른 실시예에서, 관련된 증상에서 검출되는 생체지표에 대한 예측 규칙이 대한 값은 관련된 단백질 및/또는 교환된 아미노산들의 구조적 유사성 사이의 상동관계에 응답하여 가중된다. 또 다른 실시예들에서, 하위-스코어는 A), B), C) 및 D); 또는 A), B), C) 및 E), 또는 A), B), C), D) 및 E) 중 각 특성에 기인한 값들의 곱, 바람직하게는 0과 1 사이의 값들의 곱을 포함한다.

이 방법의 다수의 실시예들에서, 스코어는 F) 연관된 치료의 이용가능성에 더 기초한다. 다른 실시예에서, 연관된 치료의 이용가능성에 대한 값은 0과 1 사이의 정의된 값을 포함하며, 더 높은 값이 연관된 치료의 더 높은 이용가능성에 대응한다. 또 다른 실시예에서, 하위-스코어는 A), B), C) 및 F); 또는 A), B), C), D) 및 F); 또는 A), B), C), E) 및 F); 또는 A), B), C), D), E) 및 F) 중 각 특성에 기인한 값들의 곱, 바람직하게는 0과 1 사이의 값들의 곱을 포함한다.

일부 실시예들에서, 이 방법은 증상에 대한 환자의 과거 치료 히스토리의 식별을 검색하는 단계를 포함한다. 스코어는 G) 환자의 과거 치료 히스토리에 더 기초한다. 다른 실시예에서, 하위-스코어는 A), B), C) 및 G); 또는 A), B), C), D) 및 G); 또는 A), B), C), E) 및 G); 또는 A), B), C), F) 및 G); 또는 A), B), C), D), E) 및 G), A), B), C), D), F) 및 G); 또는 A), B), C), E), F) 및 G); 또는 A), B), C), E), F) 및 G) 중 각 특성에 기인한 값들의 곱, 바람직하게는 0과 1 사이의 값들의 곱을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 이 방법은 표준 치료 가이드라인에서 식별되는 제1 치료에 반응하여, 제1 순서 위치에 식별된 복수의 치료들 중 제1 치료를 배치하는 단계를 포함한다.

다른 양태에서, 본 개시내용은 환자 치료 옵션들의 우선순위화를 제공하기 위한 기술된 방법들 중 하나를 수행할 때 우선순위화될 치료에 대한 스코어를 생성하기 위해 사용되도록 준비되는 정보를 포함하는 큐레이트된 데이터베이스에 관련된다. 이러한 정보는 항상 적어도 하나의 생체지표와 연관되고 복수의 치료들과 연관된 적어도 두 예측 규칙들에 대한 정보를 포함한다.

큐레이트된 데이터베이스는:

- 다른 데이터베이스들로부터 추출된 데이터,

- 텍스트 마이닝을 통해 텍스트 문서들로부터 추출된 정보,

-적절한 에세이(assay)로부터의 측정 데이터 또는 프로세싱된 측정 데이터,

-수동으로 입력된 데이터,

-큐레이터들에 의한 사인-오프(sign-off) 및/또는 변화

중 하나 이상을 포함한다.

준비된 정보는 식별된 복수의 치료들에 대한 생체지표들에 대한 예측 규칙에 대한 연관된 정보를 포함할 수 있으며, 특히 예측 규칙들의 효과 크기에 대한 정보, 치료에 대한 증상 또는 관련 증상에 대한 정보, 생체지표들에 대한 예측 규칙들의 임상적 검증 레벨들에 대한 정보, 예측 규칙들의 관련 소스들에 대한 정보, 치료들의 부작용에 대한 정보, 표준 치료 가이드라인에서 치료가 추천되었는지 여부 및/또는 치료의 이용가능성에 대한 정보를 포함할 수 있다.

큐레이트된 데이터베이스에 저장될 정보의 준비는 문서 소스들의 마이닝을 포함할 수 있으며, 이는 정의된 임계값 위의 연관된 정보 조각의 식별과의 동시발생 측정값을 갖는 정보의 조각의 식별을 포함하는 문서에 대한 검색을 의미한다. 데이터 소스들의 마이닝은 시간에 걸쳐 계속해서 수행될 수 있으며 업데이트된 마이닝 데이터베이스가 규칙적인 간격으로 제공될 수 있다. 큐레이트된 데이터베이스에 저장될 정보의 준비는 의료진, 또는 다른 자격이 있는 사람과 같은 인력에 의해 수동으로 정보를 추출하는 것을 더 포함할 수 있다. 특히, 관련 문서 소스들을 사전-선택하기 위해 컴퓨팅 디바이스에 의해 실행되어 분석 엔진에 의해 수행되는 데이터 마이닝의 제1 단계 및 관련 정보를 수동으로 추출하는 제2 단계를 포함하는 2-단계 프로세스가 수행될 수 있다.

큐레이트된 데이터베이스는 일반적으로 때때로 약물 또는 치료 반응 데이터베이스(DRDB)로 지칭되는 하나의 데이터베이스이거나, 또는 때때로 마이닝된 데이터베이스들의 세트로서 지칭되는 데이터베이스들의 세트일 수 있다.

또 다른 양태에서, 본 개시내용은 본 명세서에 기술된 바와 같은 하나 이상의 큐레이트된 데이터베이스를 포함하는 임상적 판단 지원 디바이스에 관련된다. 임상적 판단 지원 디바이스는 특히 데이터 마이닝 모듈 및 적절한 입력/출력 디바이스들을 포함할 수 있다.

본 개시내용의 전술된 그리고 다른 목표, 양태, 특성 및 장점들이 첨부된 도면들과 함께 아래의 설명을 참조함으로써 더욱 명백해질 것이고 더욱 잘 이해될 것이다.
도 1a는 서버 디바이스와 통신하는 클라이언트 디바이스를 포함하는 네트워크 환경의 실시예를 도시한 블록도;
도 1b는 클라우드 서비스 제공자와 통신하는 클라이언트 디바이스를 포함하는 클라우드 컴퓨팅 환경을 도시한 블록도;
도 1c 및 1d는 본 명세서에 기술된 방법 및 시스템과 관련하여 유용한 컴퓨팅 디바이스들의 실시예들을 도시한 블록도;
도 2는 일 구현에 따른 임상적 판단 지원 디바이스의 블록도;
도 3a는 도 2의 디바이스와 유사한 임상적 판단 지원 디바이스를 위한 그래픽 사용자 인터페이스의 예시적인 실시예를 도시한 도면;
도 3b는 변종의 유효성과 관련된 정보를 임상 사용자에게 제공할 수 있는 아이콘들의 예시적인 실시예를 도시한 도면;
도 4a 및 4b는 환자에 대해 가능한 치료 옵션들을 선택하고 우선순위를 매기기 위한 방법의 실시예들을 도시한 순서도;
도 5a 및 5b는 예시 섹션에서 참조되는 표 1을 포함하며;
도 6a-6d은 예시 섹션에서 참조되는 표 3을 포함한다.

환자 치료 옵션들의 우선순위를 매기는 것을 활용하는 방법 및 시스템의 세부사항을 논의하기에 앞서, 본 명세서에서 사용되는 몇몇 용어들을 간략하게 정의하는 것이 도움될 수 있다. 이러한 정의는 용어들의 사용을 한정하기 위한 것이 아니며, 오히려 일부 맥락들에서의 용어의 사용에 대한 추가적인 또는 대안적인 정의를 제공할 수 있다.

치료들에 대해 생성된 스코어의 목적은 그 후에 치료들을 순서화하기 위한 것이다. 따라서, 오직 스코어 값들 간의 비율과 같은 비교만이 목적과 관련되고 스코어들의 크기는 관련되지 않는다. 예를 들어, 만약 모든 치료들에 대한 모든 스코어들이 예로서 2와 같은 소정의 양의 값으로 곱해진다면, 그 결과는 순서를 변화시키지 않는다. 일반성을 잃지 않고, 예로서 최대 규모를 획득하기 위해 스코어들을 지칭하는 숫자 값들 및 범위들이 스케일된다.

스코어들 및 하위-스코어들의 부호는 이들이 참조하는 효과가 바람직한지 아닌지 여부를 나타낸다. 특히, 양의 값은 반응에 사용될 수 있고 음의 값은 저항 및 역효과의 위험에 사용될 수 있다. 만약 이러한 스코어들이 따로따로 계산되면, 이러한 하위-스코어 부호화 정책은 먼저 컴퓨팅하고 양의 하위-스코어들을 더한(평균낸) 후에, 이러한 방식으로 계산된 별개의 스코어들을 부호화하는 것과 동등하다. 또한, 단일 부호를 별개의 스코어들의 가중된 합으로서 계산하는 경우에서, 부호화 정책은 또한 응답에 대한 비부호의 가중된 별개의 스코어로부터 저항 및 위험에 대한 비부호의 가중된 별개의 스코어들을 차감하는 것과 동등하다. 따라서, 하위-스코어들 및/또는 별개의 스코어들 또는 관련된 엔티티들의 부호의 도입이 한 단계에서 기술될 때마다, 이것은 다른 단계에서도 부호를 도입하는 동등한 구현이 동일한 효과를 위해 참조되는 것으로 이해된다.

"생체지표"라는 용어는 일반적으로 두 가지 서로 다른 방식으로 사용될 수 있다. 하나의 정의에서, 생체지표들은 단순히 임의의 측정가능한 수량일 수 있다. 본 명세서에 사용된 다른 정의에서, "생체지표"는 생체지표에 기초하는 예측 규칙들에 대해서도 사용될 수 있다. 이러한 예측 규칙들은 측정가능한 수량(예를 들어, 위에서 언급된 제1 정의에서와 같은 생체지표), 값 범위, 증상(indication), 치료 옵션, 및/또는 결과에 대한 효과를 포함할 수 있다. 예를 들어, "응답", "저항" 및 "위험"은 효과의 타입의 가능한 질적인 설명일 수 있다. 따라서, 이러한 예측 규칙들을 통해, 소정의 증상을 갖는 환자들의 두 유사한 집단들이 비교될 수 있으며, 이때 제1 집단은 주어진 범위 밖의 생체지표 측정 값을 갖는 환자들을 포함하고 제2 집단은 주어진 범위 내의 생체지표 측정 값을 갖는 환자들을 포함한다. 출력에 대해 주어진 효과에 의해 기술된 바와 같이, 두 집단들에서 주어진 치료에 의해 획득된 결과들은 다를 수 있다. 일부 구현들에서, 이러한 예측 규칙들은 "행동가능한 생체지표", "예상가능한 생체지표", 또는 "치료진단(theranostic) 생체지표"로서 다양하게 지칭될 수 있다. 생체지표 또는 측정된 수량은 예를 들어 서로 다른 증상 또는 서로 다른 약품과 관련된 하나보다 많은 예상가능한 규칙을 적용할 수 있다. 따라서, 본 개시내용의 용어 "생체지표"의 일부 사례들에서, 엄격한 의미의 생체지표보다는 예측 규칙을 의미한다. 그러나, 당업자에게 있어서, 이것은 개시내용의 맥락으로부터 명확할 것이다.

생체지표들은 게놈 생체지표(예를 들어, 단일 뉴클레오타이드 변이(SNV), 유전체 단위 반복 변이(CNV), 삽입, 삭제, 유전자 융합, 배수성, 유전자 발현, miRNA’s), 프로테옴 생체지표(예를 들어, 번역 후 변형, 발현), 대사산물, 전해질, 생리학적 파라미터(예를 들어, 혈압), 환자 연령, 환자 몸무게, 또는 환자 인종, 질병 증상, 환자 질병 단계, 환자 질병 등급, 환자 동시이환(co-morbidity)일 수 있다. 또한, 새로운 생체지표들이 확립된 생체지표들에 대한 기능적 유사성들에 기초하여 추론 또는 예측될 수 있다. 예를 들어, BRAF V600D와 같은 새로운 변이체의 경우에서, 이 역시 아스파르트산염(D)과 글루타민산염(E) 사이의 구조적 유사성으로 인해 베무라페닙(vemurafenib)에 대한 반응이 예상될 수 있다고 추론 또는 예측될 수 있다. 다시 말하면, V600D 돌연변이는 예상 V600E 돌연변이와 BRAF 단백질에 대한 유사한 기능적 결과들을 가져야만 하며, 이렇게 전자가 후자와 유사한 생체지표 속성들을 보유할 수 있다고 추론될 수 있다. 또한, 단백질/유전자의 과잉 발현(over-expression)이 약물 반응으로 예상되는 사례가 고려될 수 있다. 기능적으로 이것은 일반적으로 증가된 단백질/유전자 활동을 발생시킨다. 따라서, 만약 이러한 유전자에서 단백질을 활성화할 것으로 예상되는 새로운 돌연변이가 식별되면, 이러한 돌연변이적으로 활성화되는 단백질이 과잉 발현되는 예상 유전자와 유사한 생체지표 속성들을 갖는다고 추론될 수 있다. 필연적으로, 유전자를 비활성화하는 돌연변이가 특정 유전자의 발현 저하(under-expression) 또는 삭제에 의존하는 확립된 생체지표와 유사한 생체지표 속성들을 보유하는 것으로 예상될 수 있다. 이렇게 추론된 생체지표들은 명백히 예상들이지만, 이들은 환자를 치료하도록 결정하기 이전에 실험실에서 검증될 수 있다. 이와 달리, 환자의 치료 필요성이 특히 긴급하다면, 의료진은 이들이 예상을 지지하는 증거에 만족한다는 것을 보장한 후에 연관된 치료를 진행하도록 결정할 수 있다.

본 명세서에서 논의되는 시스템들 및 방법들이 비-약물 기반 치료들에 쉽게 적용될 수 있기 때문에, 용어 "약물"은 "치료"와 상호교환가능하게 사용될 수 있다. 상응하는 구현들의 일부에서, 치료들은: 표적화 치료, 화학 치료, 임의의 약물 또는 약물 조합, 수술, 방사선, 레이저 제거(laser ablation), 백신 접종, 생물학적 치료, 면역 치료, 줄기세포 이식, 주입, 이식(예로서, 골수), 발열 요법, 광역동 치료(photodynamic therapy), 영양 조정(예로서, 금식), 물리 치료를 포함할 수 있다.

치료들의 우선순위를 매기는 것은 아래에서 종종 "위험"으로만 불리는 역효과의 위험과 치료의 예상되는 효능을 주로 반영하기 위한 것이다. 효능에 대한 발언은 종종 높은 또는 증가된 효능을 지칭하는 "반응" 및 낮은 또는 감소된 효능을 지칭하는 "저항"과 구별되며, 이러한 비교는 종종 유전적 야생형에 의해 정의되는 함축된 기본 레벨을 지칭한다. "위험"이라는 용어는 치료의 임의의 원치않는 부작용의 가능성을 나타내도록 사용된다. 어떠한 치료도 예로서 두통 및 치명적인 간손상을 포함하는 서로 다른 유형의 심각한 부작용들의 집합을 야기할 가능성을 가질 수 있다. CTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Events)로도 지칭되는 CTC(Common Toxicity Criteria)는 암 치료를 위한 약물을 평가할 때 사용되는 부작용의 표준화된 분류이다. 이것은 국제 암 연구소로부터 만들어진 것이다. 현재는 2009년 배포된 버전 4.0이 사용되고 있다. 대부분의 미국 및 영국 약물 시험은 1-5의 등급 범위를 갖는 시스템에 기초한다. 특정한 질환 및 증상이 각 레벨에 대한 값 또는 서술적 코멘트를 가질 수 있지만, 일반적인 가이드라인은 1=순함; 2=중간; 3=심각함; 4=생명 위협; 5=사망이다. 이러한 등급들은 환자 치료와 연관된 위험 정도를 스코어링하기 위해 사용될 수 있다. 제시된 방법들의 일부 실시예들에서, 이것은 저항 및 응답에 대한 별개의 스코어들에 더하여 5개의 추가적인 별개의 스코어들이 계산되도록 이끌 수 있다. 이와 달리, MedDRA 온톨로지와 연관된 부작용들이 또한 사용될 수 있다. MedDRA 또는 Medical Dictionary for Regulatory Activities는 규제 프로세스 중에, 시장 출하 전부터 시장 출하 후 활동들까지, 그리고 데이터 입력, 검색, 평가 및 프레젠테이션을 위해 규제 기관 및 규제되는 생물약제학 산업에 의해 사용되는 임상적으로 검증된 국제 의학 용어이다. 또한, 이것은 ICH(International Conference on Harmonisation of Techinical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use)에 의해 보증되는 역효과 분류 사전이다. MedDRA는 미국, 유럽 연합 및 일본에서 사용되고 있다. 이것의 사용이 안정성 보고를 위해 유럽 및 일본에서 현재 법에 규정되어 있다.

"위험/이득 선호(risk/benefit preferences)"라는 용어는 주어진 환자에 대한 잠재적인 역효과를 갖는 치료 효능의 연관된 조합들을 지칭한다. 생명 질환 및 환자의 개인적인 선호에 의존하여, 이러한 조합의 세트로부터의 최적의 선택이 달라질 수 있다. 예를 들어, 매우 나쁜 예후를 갖는 암 환자, 예로서 살 날이 수 주 밖에 남지 않은 환자는, 설령 이러한 판단이 그 환자의 수명을 한 주 더 단축시킨다고 해도, 화학 치료로 인한 부작용으로부터 고통받지 않기 위해서 어떤 치료이든지, 화학 치료를 받지 않는 것을 선호할 수 있다. 이러한 개념은 종종 특정 부작용의 위험을 수용하지 않는 고령의 환자들에게 특히 유용하다.

"결과(outcome)"라는 용어는 치료에 의해 (부분적으로) 야기될 수 있는 환자의 치료 후 상태의 임의의 임상적 척도를 지칭한다. 흔히 평가되는 결과들의 예는 전체 생존율(OS); 무진행 생존기간(PFS); 목표 반응(OR); 예로서 완전한 반응, 부분적 반응, 안정 병변 또는 진행 병변으로의 반응 분류; 및 종양들의 경우에는 종양 크기이다.

"효과 크기(effect size)"라는 용어는 약물의 임의의 주어진 효과의 크기 또는 임의의 주어진 효과의 빈도 또는 가산 또는 평균과 같은 이들의 임의의 수학적 조합을 수량화하는 숫자 값을 지칭한다. 효과의 크기는 특히 효능의 매우 중요한 척도인 전체적인 생존율을 지칭할 수 있다. 효과의 빈도는 특히 저항, 반응을 경험하거나 또는 부작용을 겪는 것이 관찰된 치료받은 환자들의 비율을 지칭할 수 있다. 효과 크기는 종종 적절한 베이스라인에 대해 획득되며; 예를 들어, 위험률이 플라시보(placebo)에 비교하여 일부 약물치료에 의해 획득되는 전체 생존율의 증가 또는 감소의 수량적인 설명으로서 사용될 수 있다.

"환자의 과거 치료 히스토리"라는 용어는 환자의 의료 히스토리, 특히 치료 및 연관된 결과의 히스토리를 지칭한다. 과거 치료 히스토리는 해당 환자의 치료에 대한 반응, 저항 및 위험에 대한 가치 있는 정보를 제공할 수 있다. 예를 들어, 이전에 종양이 치료에 대해 저항성이 있는 것으로 이미 판명되었다면, 재발한 경우에도 해당 치료에 대해 저항할 것이라는 것이 추측될 수 있다. 이러한 정보를 스코어에 통합시키기 위한 한 방식은 이러한 치료에 대한 저항성을 예상하는 예측 규칙들에 높은 가중치를 할당하고/하거나 반응을 예상하는 예측 규칙들에 낮은 가중치를 할당하는 것이다.

본 발명의 다른 개념은 다양한 생체지표 유효성들의 임상적 유용성(즉, 활동가능성)의 이해로 이어지는 "임상 필요성"이다. 예를 들어, 환자에 대한 명확한 치료 경로의 부재 시에, 임상 전의 또는 추론된 유효성을 갖는 생체지표들은 임상적으로 의료진들에 의해 활동가능성이 고려될 수 있다. 예를 들어, 임상 전에 관찰된 생체지표가 특정한 단계 I 임상시험에 말기 암 환자를 할당하기 위한 충분한 증거를 제공할 수 있다. 그러나, 이와 동일한 생체지표가 확립된 치료 가이드라인들이 존재하는 원발성 암 환자의 경우에는 임상적으로 활동가능한 것으로 고려되지 않을 것이다. 명확하게 치료 가이드라인은 임상 전의 또는 추론된 생체지표 예측들에 대해 우선될 것이다. 따라서 생체지표의 임상적 행동가능성이 생체지표의 유효성 레벨 및 환자에 대한 임상적 필요성의 정도와 관련될 수 있다. 임상적 필요성이 높은 경우, 예를 들어 확립된 치료 가이드라인이 존재하지 않을 때, 더 적은 신뢰가능한 생체지표 유효성들이 의료진에 의해 임상적으로 활동가능한 것으로 고려될 수 있다. 가이드라인이 존재하는 경우에, 임상적 필요성의 정도가 더 적게 고려될 것이기 때문에, 의료진은 오직 보증되거나 잘 검증된 임상적 생체지표들만을 고려하도록 선택할 수 있다. 그러나, 임상적 필요성은 특정한 암 유형의 생존율과도 관련된다. 가이드라인이 존재하지만 생존율이 매우 낮은 교아세포종(glioblastoma)과 같은 암 유형의 경우에서, 의료진은 다른 증상들로부터 보증된 생체지표들 및/또는 임상/임상 전 검증된 생체지표들을 사용하는 것으로 더욱 기울어질 수 있다. 이러한 이유로, 임상적 필요성의 레벨을 정의하고(예를 들어, 매우 높음-가이드라인 없음, 낮은 생존율; 높음-가이드라인 없고 중간 생존율 또는 가이드라인이 있지만 낮은 생존율; 중간-가이드라인이 있지만 중간 생존율; 낮음-가이드라인이 있고 높은 생존율) 이러한 파라미터를 식별된 생체지표들의 임상적 행동가능성을 정규화하도록 사용하는 것이 가능하다. 임상적 필요성의 정도는 따라서 생체지표 평가 및 치료 우선순위화를 위한 입력 파라미터로서 사용될 수 있다.

아래의 다양한 실시예들의 설명을 읽기 위해서, 명세서의 섹션에 대한 아래의 설명들 및 그들 각각의 내용들이 도움될 수 있다.

섹션 A는 본 명세서에 기술된 실시예들을 실시하는 데에 유용할 수 있는 네트워크 환경 및 컴퓨팅 환경을 기술한다.

섹션 B는 임상적 판정 지원 디바이스를 이용하여 임상적 치료를 우선순위화하기 위한 시스템 및 방법의 실시예들을 기술한다.

A. 컴퓨팅 및 네트워크 환경

본 발명의 특정 실시예들을 논의하기에 앞서, 본 명세서에 기술된 방법 및 시스템과 관련된 운영 환경의 양태들뿐 아니라 연관된 시스템 구성요소들(예로서, 하드웨어 요소들)을 기술하는 것이 도움이 될 수 있다. 도 1a를 참조하면, 네트워크 환경의 실시예가 도시되었다. 간략한 개요에서, 네트워크 환경은 하나 이상의 네트워크(104)를 통해 하나 이상의 서버(106a-106n)(일반적으로 서버(들)(106), 노드(106), 또는 원격 장치(들)(106)로도 지칭됨)와 통신하는 하나 이상의 클라이언트(102a-102n)(일반적으로 로컬 장치(들)(102), 클라이언트(들)(102), 클라이언트 노드(들)(102), 클라이언트 장치(들)(102), 클라이언트 컴퓨터(들)(102), 클라이언트 디바이스(들)(102), 엔드포인트(들)(102), 또는 엔드포인트 노드(들)(102)로도 지칭됨)를 포함한다. 일부 실시예들에서, 클라이언트(102)는 서버에 의해 제공되는 리소스로의 액세스를 찾는 클라이언트 노드로서 및 다른 클라이언트(102a-102n)를 위해 호스팅된 리소스로의 액세스를 제공하는 서버로서 기능하기 위한 능력을 갖는다.

도 1a가 클라이언트(102)와 서버(106) 사이의 네트워크(104)를 도시하지만, 클라이언트(102) 및 서버(106)는 동일한 네트워크(104) 상에 존재할 수 있다. 일부 실시예들에서, 클라이언트들(102)과 서버들(106) 사이에 다수의 네트워크들(104)이 존재한다. 이러한 실시예들 중 하나에서, 네트워크(104‘)(도시되지 않음)는 사설 네트워크일 수 있고 네트워크(104)는 공용 네트워크일 수 있다. 이러한 실시예들 중 다른 실시예에서, 네트워크(104)는 사설 네트워크일 수 있고 네트워크(104’)는 공용 네트워크일 수 있다. 이러한 실시예들 중 또 다른 실시예에서, 네트워크들(104, 104‘) 모두가 사설 네트워크들일 수 있다.

네트워크(104)는 유선 또는 무선 링크를 통해 접속될 수 있다. 유선 링크는 디지털 가입자 라인(DSL), 동축 케이블 라인, 또는 광섬유 라인을 포함할 수 있다. 무선 링크는 블루투스(BLUETOOTH), 와이파이(Wi-Fi), WiMAX(Worldwide Interoperability for Microwave Access), 적외선 채널 또는 위성 대역을 포함할 수 있다. 무선 링크는 또한 1G, 2G, 3G, 또는 4G로서 수량화되는 표준을 포함하는, 모바일 디바이스들 사이에서 통신하기 위해 사용되는 임의의 셀룰러 네트워크 표준도 포함할 수 있다. 네트워크 표준은 국제 전기통신 연합(International Telecommunication Union)에 의해 유지되는 명세와 같은 명세 또는 표준을 충족시킴으로써 이동통신 표준의 하나 이상의 발생으로서 수량화할 수 있다. 3G 표준은, 예를 들어 국제 이동통신-2000(IMT-2000) 명세에 상응할 수 있으며, 4G 표준은 국제 이동통신 개선(IMT-Advanced) 명세에 상응할 수 있다. 셀룰러 네트워크 표준의 예들은 AMPS, GSM, GPRS, UMTS, LTE, LTE-A, Mobile WiMAX 및 WiMAX-Advanced를 포함한다. 셀룰러 네트워크 표준은 예를 들어 FDMA, TDMA, CDMA, 또는 SDMA와 같은 다양한 채널 액세스 방법들을 이용할 수 있다. 일부 실시예들에서, 서로 다른 타입의 데이터가 서로 다른 링크 및 표준을 통해 전송될 수 있다. 다른 실시예들에서, 동일한 타입의 데이터가 상이한 링크 및 표준을 통해 전송될 수 있다.

네트워크(104)는 임의의 타입 및/또는 형태의 네트워크일 수 있다. 네트워크(104)의 지리학적 범위는 광범위하게 달라질 수 있고 네트워크(104)는 바디 영역 네트워크(BAN), 개인 영역 네트워크(PAN), 예로서 인트라넷과 같은 로컬 영역 네트워크(LAN), 도시권 네트워크(MAN), 광역 네트워크(WAN), 또는 인터넷일 수 있다. 네트워크(104)의 토폴로지(topology)는 임의의 형태일 수 있고 예를 들어 포인트-투-포인트, 버스, 스타, 고리, 메시, 또는 트리형 중 임의의 형태를 포함할 수 있다. 네트워크(104)는 가상적이고 다른 네트워크들(104‘)의 하나 이상의 층의 가장 위에 놓이는 오버레이 네트워크일 수 있다. 네트워크(104)는 본 명세서에 기술된 동작들을 지원할 수 있는 당업자에게 알려진 바와 같은 임의의 네트워크 토폴로지일 수 있다. 네트워크(104)는 서로 다른 기술들 및 예를 들어 이더넷 프로토콜, 인터넷 프로토콜 스위트(TCP/IP), ATM(비동기식 전송 모드) 기술, SONET(동기식 광학적 네트워킹) 프로토콜, 또는 SDH(동기식 디지털 계층) 프로토콜을 포함하는 프로토콜들의 층들 또는 적층을 활용할 수 있다. TCP/IP 인터넷 프로토콜 스위트는 애플리케이션 층, 수송 층, 인터넷 층(예로서, IPv6을 포함함), 또는 링크 층을 포함할 수 있다. 네트워크(104)는 브로드캐스트 네트워크, 전기통신 네트워크, 데이터 통신 네트워크, 또는 컴퓨터 네트워크의 타입일 수 있다.

일부 실시예들에서, 시스템은 다수의 논리적으로 그룹화된 서버들(106)을 포함할 수 있다. 이러한 실시예들 중 하나에서, 서버들의 논리적 그룹이 서버 팜(server farm)(38) 또는 장치 팜(machine farm)(38)으로 지칭될 수 있다. 이러한 실시예들 중 다른 실시예에서, 서버들(106)은 지리학적으로 분산될 수 있다. 다른 실시예들에서, 장치 팜(38)은 단일 엔티티로서 관리될 수 있다. 또 다른 실시예들에서, 장치 팜(38)은 복수의 장치 팜들(38)을 포함한다. 각 장치 팜(38) 내의 서버들(106)은 여러 다른 종류로 이뤄질 수 있으며-하나 이상의 서버(106) 또는 장치(106)가 하나의 타입의 운영 체제 플랫폼(예로서, 워싱턴주 레드몬드의 Microsoft사에 의해 제작된 WINDOWS NT)에 따라 동작할 수 있는 반면, 하나 이상의 다른 서버들(106)이 다른 타입의 운영 체제 플랫폼(예로서, Unix, Linux, 또는 MAC OS X)에 따라 동작할 수 있다.

일 실시예에서, 머신 팜(38) 내의 서버들(106)이 연관된 저장 시스템들과 함께 고밀도 랙 시스템 내에 저장될 수 있고 엔터프라이즈 데이터 센터 내에 위치될 수 있다. 이러한 실시예에서, 이러한 방식으로 서버들(106)을 통합하는 것은 서버들(106) 및 고성능 저장 시스템을 로컬화된 고성능 네트워크 상에 위치시킴으로써 시스템 관리능력, 데이터 보안, 시스템의 물리적 보안 및 시스템 성능을 향상시킬 수 있다. 서버들(106) 및 저장 시스템들을 집중화하고 이들을 개선된 시스템 관리 도구들과 연결시키는 것은 서버 리소스의 더욱 효율적인 사용을 가능하게 한다.

각 장치 팜(38)의 서버들(106)은 동일한 장치 팜(38) 내의 다른 서버(106)에 물리적으로 근접할 필요가 없다. 따라서, 논리적으로 머신 팜(38)으로서 그룹화된 서버들(106)의 그룹이 광역 네트워크(WAN) 접속 또는 도시권 네트워크(MAN) 접속을 이용하여 상호접속될 수 있다. 예를 들어, 장치 팜(38)은 서로 다른 대륙들 또는 서로 다른 대륙의 영역들, 국가, 주, 도시, 캠퍼스, 또는 방에 물리적으로 위치된 서버들(106)을 포함할 수 있다. 만약 서버들(106)이 로컬 영역 네트워크(LAN0 접속 또는 일부 직접 접속의 형태를 이용하여 접속된다면 장치 팜(38) 내의 서버들(106) 사이의 데이터 전송 속도가 증가될 수 있다. 또한, 여러 다른 종류들로 이루어진 장치 팜(38)은 운영 체제의 타입에 따라 동작하는 하나 이상의 서버(106)를 포함할 수 있는 반면, 하나 이상의 다른 서버(106)는 운영 체제보다는 하나 이상의 타입의 하이퍼바이저(hypervisor)를 실행한다. 이러한 실시예들에서, 하이퍼바이저는 가상 하드웨어를 대리 실행(emulate)하고, 물리적 하드웨어를 분할하고, 물리적 하드웨어를 가상화하며, 컴퓨팅 환경으로의 액세스를 제공하는 가상 장치들을 작동하도록 사용될 수 있으며, 다수의 운영 체제들이 호스트 컴퓨터 상에서 동시에 실행되는 것을 가능하게 한다. 네이티브 하이퍼바이저는 호스트 컴퓨터 상에서 직접 작동할 수 있다. 하이퍼바이저는 캘리포니아 팔로알토에 소재한 WMWare, Inc.에 의해 제작된 VMware ESX/ESXi; Citrix Systems, Inc.에 의해 개발이 감독되는 오픈 소스 제품인 Xen 하이퍼바이저; Microsoft에 의해 제공되는 HYPER-V 하이퍼바이저 또는 그 외를 포함할 수 있다. 호스팅된 하이퍼바이저는 제2 소프트웨어 레벨 상의 운영 체제 내에서 작동할 수 있다. 호스팅된 하이퍼바이저의 예는 WMWare Workstation 및 VIRTUALBOX를 포함할 수 있다.

장치 팜(38)의 관리는 비-집중화될 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 서버(106)는 장치 팜(38)을 위한 하나 이상의 관리 서비스를 지원하기 위한 구성요소들, 서브시스템들 및 모듈들을 포함할 수 있다. 이러한 실시예들 중 하나의 실시예에서, 하나 이상의 서버(106)가 페일오버(failover), 데이터 복제를 다루기 위한 기술을 포함하는 동적 데이터의 관리 및 장치 팜(38)의 견고성을 증가시키기 위한 기능을 제공한다. 각 서버(106)는 지속성 스토어 및 일부 실시예들에서는 동적 스토어와 통신할 수 있다.

서버(106)는 파일 서버, 애플리케이션 서버, 웹 서버, 프록시 서버, 어플라이언스, 네트워크 어플라이언스, 게이트웨이, 게이트웨이 서버, 가상화 서버, 배치 서버, SSL VPN 서버, 또는 방화벽일 수 있다. 일 실시예에서, 서버(106)는 원격 장치 또는 노드로서 지칭될 수 있다. 다른 실시예에서, 복수의 노드들(290)이 임의의 두 통신 서버들 사이의 경로 내에 있을 수 있다.

도 1b를 참조하면, 클라우드 컴퓨팅 환경이 도시되었다. 클라우드 컴퓨팅 환경은 클라이언트(102)에 네트워크 환경에 의해 제공되는 하나 이상의 리소스를 제공할 수 있다. 클라우드 컴퓨팅 환경은 하나 이상의 네트워크(104) 상에서 클라우드(108)와 통신하는 하나 이상의 클라이언트(102a-102n)를 포함할 수 있다. 클라이언트(102)는 예를 들어 씩(thick) 클라이언트, 씬(thin) 클라이언트 및 제로 클라이언트를 포함할 수 있다. 씩 클라이언트는 클라우드(108) 또는 서버들(106)로부터 접속해제되었을 때에도 적어도 일부 기능을 제공할 수 있다. 씬 클라이언트 또는 제로 클라이언트는 기능을 제공하기 위해 클라우드(108) 또는 서버(106)로의 접속에 의존할 수 있다. 제로 클라이언트는 클라이언트 디바이스를 위한 운영 체제 데이터를 검색하기 위해서 클라우드(108) 또는 다른 네트워크(104) 또는 서버(106)에 의존할 수 있다. 클라우드(108)는 예를 들어 서버(106), 저장장치, 서버 팜 또는 데이터 센터와 같은 백엔드(back end) 플랫폼을 포함할 수 있다.

클라우드(108)는 공용, 사설, 또는 혼성일 수 있다. 공용 클라우드는 클라이언트(102) 또는 클라이언트의 소유자에 대해 제3자에 의해 유지되는 공용 서버들(106)을 포함할 수 있다. 서버들(106)은 앞서 개시된 바와 같은 또는 다른 원거리의 지리학적 위치 내에 오프사이드(off-side)로 위치될 수 있다. 공용 클라우드는 공용 네트워크 상의 서버들(106)에 접속될 수 있다. 사설 클라우드는 클라이언트(102) 또는 클라이언트의 소유자에 의해 물리적으로 유지되는 사설 서버(106)를 포함할 수 있다. 사설 클라우드는 사설 네트워크(104) 상의 서버들(106)에 접속될 수 있다. 혼성 클라우드(108)는 사설 및 공용 네트워크들(104) 및 서버들(106) 모두를 포함할 수 있다.

클라우드(108)는 또한 예를 들어 SaaS(Software as a Service)(110), Paas(Platform as a Service)(112) 및 IaaS(Infrastructure as a Service)(114)와 같은 클라우드 기반 전달을 포함할 수 있다. IaaS는 사용자가 명시된 기간 동안 필요한 인프라구조 리소스의 사용을 임대하는 것을 지칭할 수 있다. IaaS 제공자는 넓은 풀(pool)들로부터 저장장치, 네트워킹, 서버 또는 가상화 리소스를 제공할 수 있으며, 사용자들이 필요에 따라 더 많은 리소스에 액세스함으로써 신속하게 스케일 업(scale up)하는 것을 가능하게 한다. IaaS의 예들은 워싱턴 시애틀에 소재한 Amazon.com, Inc.에 의해 제공되는 AMAZON WEB SERVICES, 텍사스 샌 안토니오에 소재한 Rackspace US, Inc.에 의해 제공되는 RACKSPACE CLOUD, 캘리포니아 마운틴 뷰에 소재한 Google Inc.에 의해 제공되는 Google Compute Engine, 또는 캘리포니아 산타 바바라에 소재한 RightScale, Inc.에 의해 제공되는 RIGHTSCALE을 포함한다. PaaS 제공자는 예를 들어 저장장치, 네트워킹, 서버 또는 가상화뿐 아니라 예를 들어 운영 체제, 미들웨어, 또는 런타임 리소스와 같은 추가 리소스를 포함하는 IaaS에 의해 제공되는 기능을 제공할 수 있다. PaaS의 예들은 워싱턴 레드몬드의 Microsoft Corporation에 의해 제공되는 WINDOWS AZURE, Google Inc.에 의해 제공되는 Google App Engine 및 캘리포니아 샌프란시스코에 소재한 Heroku, Inc.에 의해 제공되는 HEROKU를 포함한다. SaaS 제공자는 저장장치, 네트워킹, 서버, 가상화, 운영 체제, 미들웨어, 또는 런타임 리소스를 포함하여 PaaS가 제공하는 리소스를 제공할 수 있다. 일부 실시예들에서, SaaS 제공자는 예를 들어 데이터 및 애플리케이션 리소스를 포함하는 추가적인 리소스를 제공할 수 있다. SaaS의 예들은 Google Inc.에 의해 제공되는 GOOGLE APPS, 캘리포니아 샌 프란시스코에 소재한 Salesforce.com Inc.에 의해 제공되는 SALESFORCE, 또는 Microsoft Corporation에 의해 제공되는 OFFICE 365를 포함한다. SaaS의 예들은 또한 예를 들어 캘리포니아 샌 프란시스코에 소개한 Dropbox, Inc.에 의해 제공되는 DROPBOX, Microsoft사에 의해 제공되는 마이크로소프트 SKYDRIVE, Google Inc.에 의해 제공되는 Google Drive, 또는 캘리포니아 쿠퍼티노에 소재한 Apple Inc.에 의해 제공되는 Apple ICLOUD를 포함할 수 있다.

클라이언트들(102)은 예를 들어 Amazone Elastic Compute Cloud(EC2), Open Cloud Computing Interface(OCCI), Cloud Infrastructure Magagement Interface(CIMI), 또는 OpenStack 표준을 포함하는 하나 이상의 IaaS 표준을 이용하여 IaaS 리소스에 액세스할 수 있다. 일부 IaaS 표준들은 클라이언트가 HTTP 상에서 리소스에 액세스하는 것을 가능하게 할 수 있으며, Representational State Transfer(REST) 프로토콜 또는 Simple Object Access Protocol(SOAP)을 사용할 수 있다. 클라이언트들(102)은 서로 다른 PaaS 인터페이스들을 이용하여 PaaS 리소스에 액세스할 수 있다. 일부 PaaS 인터페이스는 HTTP 패키지, 표준 Java API, JavaMail API, Java Data Objects(JDO), Java Persistence API(JPA), Python API, 예를 들어 Ruby용 Rack, Python용 WSGI, 또는 Perl용 PSGI, 또는 REST, HTTP, XML, 또는 다른 프로토콜들 상에서 구축될 수 있는 다른 API들을 포함하는 서로 다른 프로그래밍 언어들을 위한 웹 통합 API를 사용한다. 클라이언트들(102)은 웹 브라우저(예를 들어, GOOGLE CHROME, Microsoft INTERNET EXPLORER, 또는 캘리포니아 마운틴 뷰에 소재한 Mozilla Foundation에 의해 제공되는 Mozilla Firefox)에 의해 제공되는 웹-기반 사용자 인터페이스들의 사용을 통해 SaaS 리소스에 액세스할 수 있다. 클라이언트들(102)은 또한 예를 들어 Salesforce Sales Cloud, 또는 Google Drive 애플리케이션을 포함하는 스마트폰 또는 태블릿 애플리케이션을 통해 SaaS 리소스에 액세스할 수 있다. 클라이언트들(102)은 또한 예를 들어 DROPBOX를 위한 Windows 파일 시스템을 포함하는 클라이언트 운영 체제를 통해 SaaS 리소스에 액세스할 수 있다.

일부 실시예들에서, IaaS, PaaS, 또는 SaaS 리소스로의 액세스가 인증될 수 있다. 예를 들어, 서버 또는 인증 서버는 보안 인증서, HTTPS, 또는 API 키를 통해 사용자를 인증할 수 있다. API 키는 예로서 Advanced Encryption Standard(AES)와 같은 다양한 암호화 표준을 포함할 수 있다. 데이터 리소스는 수송 층 보안(Transport Layer Security; TLS) 또는 보안 소켓 층(Secure Sockets Layer; SSL) 상에서 전달될 수 있다.

클라이언트(102) 및 서버(106)는 예를 들어 임의의 타입 및 형태의 네트워크 상에서 통신할 수 있고 본 명세서에 기술된 동작들을 수행하는 컴퓨터, 네트워크 디바이스 또는 어플라이언스와 같은 임의의 타입 및 형태의 컴퓨팅 디바이스로서 배치될 수 있고/있거나 그 위에서 실행될 수 있다. 도 1c 및 1d는 클라이언트(102) 또는 서버(106)의 실시예를 실시하기 위해 유용한 컴퓨팅 디바이스(100)의 블록도를 도시한다. 도 1c 및 1d에 도시된 바와 같이, 각 컴퓨팅 디바이스(100)는 중앙 처리 장치(121) 및 주메모리 장치(122)를 포함한다. 도 1c에 도시된 바와 같이, 컴퓨팅 디바이스(100)는 저장 디바이스(128), 설치 디바이스(116), 네트워크 인터페이스(118), 입출력 제어기(123), 디스플레이 디바이스(124a-124n), 키보드(126) 및 예로서 마우스와 같은 포인팅 디바이스(127)를 포함할 수 있다. 저장 디바이스(128)는 운영 체제, 소프트웨어 및 임상적 판단 지원 디바이스(120)의 소프트웨어를 포함할 수 있지만, 이것으로 제한되지 않는다. 도 1d에 도시된 바와 같이, 각 컴퓨팅 디바이스(100)는 또한 예를 들어 메모리 포트(103), 브릿지(170), 하나 이상의 입출력 디바이스(130a-130n)(일반적으로 참조번호(130)로 지칭됨) 및 중앙 처리 장치(121)와 통신하는 캐시 메모리(140)와 같은 추가의 선택적 요소들을 포함할 수 있다.

중앙 처리 장치(121)는 주메모리 장치(122)로부터 페치되는(fetched) 명령어들에 응답하고 이를 프로세싱하는 임의의 논리 회로이다. 다수의 실시예들에서, 중앙 처리 장치(121)는 예를 들어 캘리포니아 마운틴 뷰에 소재한 Intel Corporation에 의해 제작되고; 일리노이 샤움버그에 소재한 Motorola Corporation에 의해 제작되는 마이크로프로세서 장치, 캘리포니아 산타 클라라에 소재한 Nvidia에 의해 제작되는 ARM 프로세서 및 TEGRA 시스템온칩(SoC), 뉴욕 화이트 플레인에 소재한 International Business Machines에 의해 제작되는; 또는 캘리포니아 서니베일에 소재한 Advanced Micro Devices에 의해 제작되는 POWER7 프로세서에 의해 제공된다. 컴퓨팅 디바이스(100)는 임의의 이들 프로세서들, 또는 본 명세서에서 기술되는 바와 같이 동작할 수 있는 임의의 다른 프로세서에 기초할 수 있다. 중앙 처리 장치(121)는 명령 레벨 유사성, 스레드 레벨 유사성, 서로 다른 레벨의 캐시 및 멀티코어 프로세서들을 활용할 수 있다. 멀티코어 프로세서는 단일 컴퓨팅 구성요소 상의 둘 이상의 프로세싱 장치들을 포함할 수 있다. 멀티코어 프로세서들의 예시는 AMD PHENOM IIX2, INTEL CORE i5 및 INTEL CORE i7을 포함한다.

주메모리 장치(122)는 데이터를 저장할 수 있고 임의의 저장 위치가 마이크로프로세서(1210에 의해 직접 액세스되는 것을 가능하게 할 수 있는 하나 이상의 메모리 칩을 포함할 수 있다. 주메모리 장치(122)는 휘발성일 수 있으며 저장장치(128) 메모리보다 더 빠를 수 있다. 주메모리 장치(122)는 동적 랜덤 액세스 메모리(DRAM)일 수 있거나, 또는 정적 랜덤 액세스 메모리(SRAM), Burst SRAM 또는 BSRAM, FPM DRAM, EDRAM, EDO RAM, EDO DRAM, BEDO DRAM, SDR SDRAM, DDR SDRAM, SDR SDRAM, DDR SDRAM, DRDRAM, 또는 XDR DRAM을 포함하는 임의의 변형예일 수 있다. 일부 실시예들에서, 주메모리(122) 또는 저장장치(128)는 비휘발성일 수 있으며; 예를 들어 비휘발성 판독 액세스 메모리(NVRAM), 플래시 메모리 비휘발성 정적 RAM(nvSRAM), 강유전성 RAM(FeRAM), 자기저항성 RAM(MRAM), 상변화 메모리(PRAM), 전도성-브릿징 RAM(CBRAM), 실리콘-산화물-질화물-산화물-실리콘(SONOS), 저항성 RAM(PRAM), Racetrack, Nano-RAM(NRAM), 또는 Millipede 메모리일 수 있다. 주메모리(122)는 임의의 전술된 메모리 칩들, 또는 본 명세서에 기술된 바와 같이 동작할 수 있는 임의의 다른 이용가능한 메모리 칩들에 기초할 수 있다. 도 1c에 도시된 실시예에서, 프로세서(121)는 (아래에서 더욱 상세하게 기술되는) 시스템 버스(150)를 통해 주메모리(122)와 통신한다. 도 1d는 프로세서가 메모리 포트(103)를 통해 주메모리(122)와 직접 통신하는 컴퓨팅 디바이스(100)의 실시예를 도시한다. 예를 들어, 도 1d에서 주메모리(122)는 DRDRAM일 수 있다.

도 1d는 때때로 백사이드 버스로 지칭되는 2차 버스를 통해 메인 프로세서(121)가 캐시 메모리(140)와 직접 통신하는 실시예를 도시한다. 다른 실시예들에서, 메인 프로세서(121)는 시스템 버스(150)를 이용하여 캐시 메모리(140)와 통신한다. 캐시 메모리(140)는 통상적으로 주메모리(122)보다 더 빠른 응답시간을 가지며 통상적으로 SRAM, BSRAM, 또는 EDRAM에 의해 제공된다. 도 1d에 도시된 실시예에서, 프로세서(121)는 로컬 시스템 버스(150)를 통해 다양한 입출력 디바이스들(130)과 통신한다. 다양한 버스들이 PCI 버스, PCI-X 버스, 또는 PCI-Express 버스, 또는 NuBus를 포함하는 임의의 입출력 디바이스들(130)에 중앙 처리 장치(121)를 접속시키도록 사용될 수 있다. 입출력 디바이스가 비디오 디스플레이(124)인 실시예들에 있어서, 프로세서(121)는 디스플레이(124) 또는 디스플레이(124)를 위한 입출력 제어기(123)와 통신하도록 개선된 그래픽 포트(Advanced Graphics Port(AGP)를 사용할 수 있다. 도 1d는 메인 프로세서(121)가 HYPERTRANSPORT, RAPIDIO, 또는 INFINIBAND 통신 기술을 통해 입출력 디바이스(130b) 또는 다른 프로세서들(121')과 직접 통신하는 컴퓨터(100)의 실시예를 도시한다. 도 1d는 또한 로컬 버스 및 직접 통신이 혼합된 실시예를 도시하며: 프로세서(121)가 로컬 상호접속 버스를 이용하여 입출력 디바이스(130a)와 통신하는 동시에 입출력 디바이스(130b)와 직접 통신한다.

광범위한 입출력 디바이스들(130a-130n)은 컴퓨팅 디바이스(100) 내에 존재할 수 있다. 입력 디바이스들은 키보드, 마우스, 트랙패드, 트랙볼, 터치패드, 터치 마우스, 멀티터치 터치패드 및 터치 마우스, 마이크로폰, 멀티-어레이 마이크로폰, 드로잉 태블릿, 카메라, 단일-렌즈 반사 카메라(SLR), 디지털 SLR(DSLR), CMOS 센서, 가속도계, 적외선 광학 센서, 압력 센서, 자기계 센서, 각도 변화율 센서, 깊이 센서, 근접 센서, 주변 광 센서, 자이로스코픽 센서, 또는 다른 센서들을 포함할 수 있다. 출력 디바이스는 비디오 디스플레이, 그래픽 디스플레이, 스피커, 헤드폰, 잉크젯 프린터, 레이저 프린터 및 3D 프린터를 포함할 수 있다.

디바이스들(130a-130n)은 예를 들어 Microsoft KINECT, Nintendo WII용 Wiimote, Nintendo WII U GAMEPAD, 또는 Apple IPHONE을 포함하는 다수의 입력 또는 출력 디바이스들의 조합을 포함할 수 있다. 일부 디바이스들(130a-130n)은 입력들 및 출력들의 일부의 결합을 통해 제스처 인식 입력을 가능하게 한다. 일부 디바이스들(130a-130n)은 인증 및 다른 커맨드를 포함하는 상이한 목적들을 위한 입력으로서 활용될 수 있는 얼굴 인식을 제공한다. 일부 디바이스들(130a-130n)은 Microsoft KINECT, Apple사에 의한 IPHONE용 SIRI, Google Now 또는 Google Voice Search를 포함하는 음성 인식 및 입력을 제공한다.

추가적인 디바이스들(130a-130n)은 예를 들어 햅틱 피드백 디바이스, 터치스크린 디스플레이, 또는 멀티터치 디스플레이를 포함하는 입력 및 출력 성능 모두를 갖는다. 터치스크린, 멀티터치 디스플레이, 터치패드, 터치 마우스, 또는 다른 터치 감지 디바이스들이 예를 들어 용량성, 표면 용량성, 영사된 용량성 터치(PCT), 인-셀(in-cell) 용량성, 저항성, 적외선, 도파관, 분산적 시그널 터치(DST), 인-셀 광학적, 표면 음향파(SAW), 굴곡파 터치(BWT), 또는 힘-기반 감지 기술을 포함하는 터치를 감지하기 위해 서로 다른 기술을 이용할 수 있다. 일부 멀티터치 디바이스들은 표면과의 둘 이상의 접촉점을 허용할 수 있으며, 이는 예를 들어 핀치(pinch), 스프레드(spread), 회전, 스크롤, 또는 다른 제스처를 포함하는 향상된 기능을 허용한다. 예를 들어 Microsoft PIXELSENSE 또는 Multi-Touch Collaboration Wall을 포함하는 일부 터치스크린 디바이스들이 테이블-탑 또는 벽 상의 표면과 같은 더 넓은 표면을 구비할 수 있으며, 또한 다른 전자 디바이스들과 상호작용할 수 있다. 일부 입출력 디바이스들(130a-130n), 디스플레이 디바이스들(124a-124n) 또는 디바이스들의 그룹은 증강 현실 디바이스들일 수 있다. 입출력 디바이스들은 도 1c에 도시된 바와 같은 입출력 제어기(123)에 의해 제어될 수 있다. 입출력 제어기는 예를 들어 키보드(126)와 같은 하나 이상의 입출력 디바이스 및 예를 들어 마우스 또는 광학 펜과 같은 포인팅 디바이스(127)를 제어할 수 있다. 또한, 입출력 디바이스는 저장장치 및/또는 컴퓨팅 디바이스(100)를 위한 설치 매체(116)도 제공할 수 있다. 또 다른 실시예들에서, 컴퓨팅 디바이스(100)는 휴대용 USB 저장 디바이스를 수신하기 위해 (도시되지 않은) USB 접속을 제공할 수 있다. 다른 실시예들에서, 입출력 디바이스(130)는 시스템 버스(150)와 예를 들어 USB 버스, SCSI 버스, 방화벽 버스, 이더넷 버스, 기가비트 이더넷 버스, 파이버 채널(Fibre Channel) 버스, 또는 썬더볼트(Thunderbolt) 버스와 같은 외부 통신 버스 사이를 브릿지할 수 있다.

일부 실시예들에서, 디스플레이 디바이스들(124a-124n)은 I/O 컨트롤러(123)에 접속될 수 있다. 디스플레이 디바이스는 예를 들어 액정 디스플레이(LCD), 박막 트랜지스터 LCD(TFT-LCD), 청색 상(blue phase) LCD, 전자 신문(e-잉크) 디스플레이, 가요성 디스플레이, 발광 다이오드 디스플레이(LED), 디지털 광 프로세싱(DLP), 실리콘 상 디스플레이 액정(LCOS) 디스플레이, 유기 발광 다이오드(OLED) 디스플레이, 액티브-매트릭스 유기 발광 다이오드(AMOLED) 디스플레이, 액정 레이저 디스플레이, 시간-멀티플렉싱 광학 셔터(TMOS) 디스플레이, 또는 3D 디스플레이를 포함할 수 있다. 3D 디스플레이의 예들은 예를 들어 입체경, 편광 필터, 액티브 셔터, 또는 자동 입체경을 사용할 수 있다. 디스플레이 디바이스들(124a-124n)은 또한 헤드-마운드 디스플레이(HMD)일 수 있다. 일부 실시예들에서, 디스플레이 디바이스들(124a-124n) 또는 상응하는 입출력 제어기들(123)이 OPENGL 또는 DIRECTX API 또는 다른 그래픽 라이브러리를 통해 제어될 수 있거나 또는 이를 위한 하드웨어 지원을 가질 수 있다.

일부 실시예들에서, 컴퓨팅 디바이스(100)는 각각이 동일하거나 서로 다른 타입 및/또는 형태일 수 있는 다수의 디스플레이 디바이스들(124a-124n)을 포함하거나 이에 접속할 수 있다. 이렇게, 임의의 입출력 디바이스들(130a-130n) 및/또는 입출력 제어기(123)가 컴퓨팅 디바이스(100)에 의한 다수의 디스플레이 디바이스들(124a-124n)의 접속 및 사용을 지원하거나, 가능하게 하거나 또는 제공하도록 임의의 타입 및/또는 형태의 적합한 하드웨어, 소프트웨어, 또는 하드웨어와 소프트웨어의 조합을 포함할 수 있다. 예를 들어, 컴퓨팅 디바이스(100)는 디스플레이 디바이스들(124a-124n)에 인터페이싱하거나, 통신하거나, 접속하거나 또는 다른 방식으로 사용하기 위해 임의의 타입 및/또는 형태의 비디오 어댑터, 비디오 카드, 드라이버, 및/또는 라이브러리를 포함할 수 있다. 일 실시예에서, 비디오 어댑터는 다수의 디스플레이 디바이스들(124a-124n)에 인터페이싱하기 위한 다수의 접속기들을 포함할 수 있다. 다른 실시예들에서, 컴퓨팅 디바이스(100)는 다수의 비디오 어댑터들을 포함할 수 있으며, 각각의 비디오 어댑터는 하나 이상의 디스플레이 디바이스(124a-124n)에 접속된다. 일부 실시예들에서, 컴퓨팅 디바이스(100)의 운영 체제의 임의의 부분이 다수의 디스플레이들(124a-124n)을 사용하기 위해 구성될 수 있다. 다른 실시예들에서, 하나 이상의 디스플레이 디바이스들(124a-124n)이 네트워크(104)를 통해 컴퓨팅 디바이스(100)에 접속되는 하나 이상의 다른 컴퓨팅 디바이스(100a) 또는 컴퓨팅 디바이스(100b)에 의해 제공될 수 있다. 일부 실시예들에서, 소프트웨어는 컴퓨팅 디바이스(100)를 위한 2차 디스플레이 디바이스(124a)로서 다른 컴퓨터의 디스플레이 디바이스를 사용하도록 설계되고 구성될 수 있다. 예를 들어, 일 실시예에서, Apple iPad는 컴퓨팅 디바이스(100)에 접속할 수 있고 디바이스(100)의 디스플레이를 확장된 데스크톱으로서 사용될 수 있는 추가적인 디스플레이 스크린으로서 사용할 수 있다. 당업자는 컴퓨팅 디바이스(100)가 다수의 디스플레이 디바이스들(124a-124n)을 구비하도록 구성될 수 있는 다양한 방식들 및 실시예들을 인식하고 이해할 것이다.

다시 도 1c를 참조하면, 컴퓨팅 디바이스(100)는 운영 체제 또는 다른 관련 소프트웨어를 저장하기 위한, 그리고 경험 추적 시스템을 위한 소프트웨어(120)에 관련된 임의의 프로그램과 같은 애플리케이션 소프트웨어 프로그램을 저장하기 위한 저장 디바이스(128)(예를 들어, 하나 이상의 하드 디스크 드라이브 또는 독립적인 디스크들의 리던던트 어레이)를 포함할 수 있다. 저장 디바이스(128)의 예들은 예를 들어 하드 디스크 드라이브(HDD); CD 드라이브, DVD 드라이브, 또는 BLU-RAY 드라이브를 포함하는 광학 드라이브; 고체-상태 드라이브(SSD); USB 플래시 드라이브; 또는 데이터를 저장하기에 적합한 임의의 다른 디바이스를 포함한다. 일부 저장 디바이스들은 예를 들어 하드 디스크를 고체 상태 캐시와 결합하는 고체 상태 혼성 드라이브를 포함하는 다수의 휘발성 및 비휘발성 메모리들을 포함할 수 있다. 일부 저장 디바이스(128)는 비휘발성, 이변성(mutable), 또는 판독 전용일 수 있다. 일부 저장 디바이스(128)는 컴퓨팅 디바이스(100) 내부에 있을 수 있고 버스(150)를 통해 컴퓨팅 디바이스(100)에 접속할 수 있다. 일부 저장 디바이스(128)는 외부에 있을 수 있고 외부 버스를 제공하는 입출력 디바이스(130)를 통해 컴퓨팅 디바이스(100)에 접속할 수 있다. 일부 저장 디바이스(128)는 예를 들어 Apple에 의한 MACBOOK AIR용 원격 디스크를 포함하는 네트워크(104) 상의 네트워크 인터페이스(118)를 통해 컴퓨팅 디바이스(100)에 접속할 수 있다. 일부 클라이언트 디바이스들(100)은 비휘발성 저장 디바이스(128)를 필요로 하지 않을 수 있고 씬 클라이언트 또는 제로 클라이언트(102)일 수 있다. 일부 저장 디바이스(128)는 또한 설치 디바이스(116)로서 사용될 수 있으며, 소프트웨어 및 프로그램을 설치하기에 적합할 수 있다. 또한, 운영 체제 및 소프트웨어가 예를 들어 부팅가능한 CD과 같은 부팅가능한 매체, 예를 들어 knoppix.net으로부터의 GNU/Linux 배포로서 이용가능한 GNU/Linux용 부팅가능한 CD인 KNOPPIX로부터 작동할 수 있다.

클라이언트 디바이스(100)는 또한 애플리케이션 배포 플랫폼으로부터 소프트웨어 또는 애플리케이션을 설치할 수 있다. 애플리케이션 배포 플랫폼들의 예들은 Apple, Inc.에 의해 제공되는 iOS용 App Store, Apple, Inc.에 의해 제공되는 Mac App Store, Google Inc.에 의해 제공되는 Android OS용 GOOGLE PLAY, Google Inc.에 의해 제공되는 CHROME OS용 Chrome Webstore 및 Amazon.com, Inc.에 의해 제공되는 Android OS 및 KINDLE FIRE용 Amazon Appstore를 포함한다. 애플리케이션 배포 플랫폼은 클라이언트 디바이스(102) 상의 소프트웨어의 설치를 용이하게 할 수 있다. 애플리케이션 배포 플랫폼은 클라이언트들(102a-102n)이 네트워크(104) 상에서 액세스할 수 있는 서버(106) 또는 클라우드(108) 상에 애플리케이션들의 저장소를 포함할 수 있다. 애플리케이션 배포 플랫폼은 다양한 개발자들에 의해 개발되고 제공되는 애플리케이션을 포함할 수 있다. 클라이언트 디바이스(102)의 사용자는 애플리케이션 배포 플랫폼을 통해 애플리케이션을 선택, 구매 및/또는 다운로드할 수 있다.

또한, 컴퓨팅 디바이스(100)는 표준 전화 라인 LAN 또는 WAN 링크(예로서, 802.11, T1, T3, 기가비트 이더넷, 유한대역), 브로드밴드 접속(예로서, ISDN, 프레임 지연, ATM, 기가비트 이더넷, SONET 상의 이더넷, ADSL, VDSL, BPON, GPON, FiOS를 포함하는 광섬유), 무선 접속 또는 이들의 임의의 또는 모든 조합을 포함하지만 이것으로 제한되지는 않는 다양한 접속들을 통해 네트워크(104)에 인터페이스하기 위한 네트워크 인터페이스(118)를 포함할 수 있다. 접속은 다양한 통신 프로토콜(예로서, TCP/IP, 이더넷, ARCNET, SONET, SDH, FDDI(Fiber Distributed Data Interface), IEEE 802.11a/b/n/ac CDMA, GSM, WiMax 및 직접 비동기식 접속)을 이용하여 확립될 수 있다. 일 실시예에서, 컴퓨팅 디바이스(100)는 예를 들어 보안 소켓 층(SSL) 또는 수송 층 보안(TLS), 또는 플로리다 Ft.Lauderdale에 소재한 Citrix Systems, Inc.에 의해 제작되는 Citrix Gateway Protocol과 같은 임의의 타입 및/또는 형태의 게이트웨이 또는 터널링 프로토콜을 통해 다른 컴퓨팅 디바이스들(100‘)과 통신한다. 네트워크 인터페이스(118)는 빌트인 네트워크 어댑터, 네트워크 인터페이스 카드, PCMCIA 네트워크 카드, EXPRESSCARD 네트워크 카드, 카드 버스 네트워크 어댑터, 무선 네트워크 어댑터, USB 네트워크 어댑터, 모뎀 또는 컴퓨팅 디바이스(100)를 본 명세서에 기술된 동작들을 수행할 수 있고 통신할 수 있는 임의의 타입의 네트워크에 인터페이싱하기 적합한 임의의 다른 디바이스를 포함할 수 있다.

도 1b 및 1c에 도시된 종류의 컴퓨팅 디바이스(100)는 태스크의 스케줄링을 제어하고 시스템 리소스에 액세스하는 운영 체제의 제어 하에서 동작할 수 있다. 컴퓨팅 디바이스(100)는 임의의 버전의 MICROSOFT WINDOW 운영 체제, Unix 및 Linux 운영 체제들의 서로 다른 배포본, 매킨토시 컴퓨터를 위한 임의의 버전의 MAC OS, 임의의 내장된 운영 체제, 임의의 실시간 운영 체제, 임의의 오픈 소스 운영 체제, 임의의 등록상표가 있는 운영 체제, 모바일 컴퓨팅 디바이스용 임의의 운영 체제, 또는 컴퓨팅 디바이스 상에서 작동할 수 있는 본 명세서에 기술된 동작들을 수행할 수 있는 임의의 다른 운영 체제와 같은 임의의 운영 체제를 작동시킬 수 있다. 통상적인 운영 체제는 특히 모두 워싱턴 레드몬드에 소재한 Microsoft Corporation에 의해 제작된 WINDOWS 2000, WINDOWS Server 2012, WINDOWS CE, WINDOWS Phone, WINDOWS XP, WINDOWS VISTA 및 WINDOWS 7, WINDOWS RT 및 WINDOWS 8; 캘리포니아 쿠퍼티노의 Apple, Inc.에 의해 제작된 MAC OS 및 iOS; 및 예를 들어 영국 런던에 소재한 Canonical Ltd.에 의해 배포된 Linux Mint 배포("distro") 또는 Ubuntu와 같이 자유롭게 이용가능한 운영 시스템인 Linux; 또는 Unix 또는 다른 Unix-유사 파생 운영 체제; 및 캘리포니아 마운틴 뷰에 소재한 Google에 의해 설계된 Android를 포함하지만, 이것으로 제한되지는 않는다. 예를 들어 Google에 의한 CHROME OS를 포함하는 일부 운영 시스템들이 예를 들어 CHROMEBOOKS를 포함하는 제로 클라이언트 또는 씬 클라이언트 상에서 사용될 수 있다.

컴퓨터 시스템(100)은 임의의 워크스테이션, 전화, 데스크톱 컴퓨터, 랩탑 또는 노트북 컴퓨터, 넷북, ULTRABOOK, 태블릿, 서버, 핸드헬드 컴퓨터, 모바일 전화, 스마트폰 또는 다른 휴대용 전기통신 디바이스, 미디어 재생 디바이스, 게임 시스템, 모바일 컴퓨팅 디바이스, 또는 통신을 할 수 있는 임의의 다른 타입 및/또는 형태의 컴퓨팅, 전기통신 또는 매체 디바이스일 수 있다. 컴퓨터 시스템(100)은 본 명세서에 기술된 동작들을 수행하기에 충분한 프로세서 전력 및 메모리 용량을 갖는다. 일부 실시예들에서, 컴퓨팅 디바이스(100)는 디바이스와 일관성 있는 서로 다른 프로세서들, 운영 체제들 및 입력 디바이스들을 구비할 수 있다. 예를 들어 삼성 GALAXY 스마트폰은 Google, Inc.에 의해 개발된 Android 운영 체제의 제어 하에서 동작한다. GALAXY 스마트폰은 터치 인터페이스를 통해 입력을 수신한다.

일부 실시예들에서, 컴퓨팅 디바이스(100)는 게임 시스템이다. 예를 들어, 컴퓨터 시스템(100)은 일본 토쿄에 소재한 Sony Corporation에 의해 제작된 PLAYSTATION 3, 또는 PSP(PERSONAL PLAYSTATION PORTABLE), 또는 PLAYSTATION VITA 디바이스, 일본 쿄토에 소재한 Nintendo Co., Ltd.에 의해 제작된 NINTENDO DS, NINTENDO 3DS, NINTENDO WII, 또는 NINTENDO WII U 디바이스, 워싱턴 레드몬드에 소재한 Microsoft Corporation에 의해 제작된 XBOX 360 디바이스를 포함할 수 있다.

일부 실시예들에서, 컴퓨팅 디바이스(100)는 캘리포니아 쿠퍼티노에 소재한 Apple Computer에 의해 제작된 Apple IPOD, IPOD Touch 및 IPOD NANO 디바이스 라인들과 같은 디지털 오디오 플레이어이다. 일부 디지털 오디오 플레이어는 예를 들어 게임 시스템 또는 디지털 애플리케이션 배포 플랫폼으로부터 애플리케이션에 의해 이용가능하게 되는 임의의 기능을 포함하는 다른 기능을 가질 수 있다. 예를 들어, IPOD Touch는 Apple App Store에 액세스할 수 있다. 일부 실시예들에서, 컴퓨팅 디바이스(100)는 MP3, WAV, M4A/AAC, WMA Protected AAC, AIFF, 청취가능한 오디오북, Apple Lossless 오디오 파일 포맷 및 .mov. m4v 및 mp4 MPEG-4(H.264/MPEG-4 AVC) 비디오 파일 포맷을 포함하지만 이것으로 제한되지 않는 파일 포맷들을 지원하는 휴대용 미디어 플레이어 또는 디지털 오디오 플레이어이다.

일부 실시예들에서, 컴퓨팅 디바이스(100)는 예를 들어 Apple에 의한 IPAD 디바이스들의 라인; Samsung에 의한 GALAXY TAB 디바이스들의 패밀리; 또는 워싱턴 시애틀에 소재한 Amazon.com, Inc.에 의한 KINDLE FIRE와 같은 태블릿이다. 다른 실시예들에서, 컴퓨팅 디바이스(100)는 예를 들어 Amazon.com, Inc.에 의한 KINDLE 디바이스들의 패밀리, 또는 뉴욕의 뉴욕 시티에 소재한 Barnes & Noble, Inc.에 의한 NOOK 디바이스들의 패밀리이다.

일부 실시예들에서, 통신 디바이스(102)는 예를 들어 디지털 오디오 플레이어 또는 휴대용 미디어 플레이어와 결합된 스마트폰인 디바이스들의 조합을 포함한다. 예를 들어, 이러한 실시예들 중 하나는 예를 들어 Apple, Inc.에 의해 제작된 IPHONE 스마트폰들의 패밀리; Samsung, Inc.에 의해 제작된 GALAXY 스마트폰들의 패밀리; 또는 Motorola DROID 스마트폰들의 패밀리와 같은 스마트폰이다. 또 다른 실시예에서, 통신 디바이스(102)는 예를 들어 텔레포니 헤드셋과 같이 웹 브라우저와 마이크로폰 및 스피커 시스템이 장착된 랩탑 또는 데스크톱 컴퓨터이다. 이러한 실시예들에서, 통신 디바이스들(102)은 웹-인에이블되고 전화 통화를 수신하거나 개시할 수 있다. 일부 실시예들에서, 랩탑 또는 데스크톱 컴퓨터에는 또한 웹캠 또는 비디오 채팅 및 비디오 호출을 가능하게 하는 다른 비디오 캡처 디바이스가 장착된다.

일부 실시예들에서, 네트워크(104) 내의 하나 이상의 장치들(102, 106)의 상태가 일반적으로 네트워크 관리의 부분으로서 모니터링된다. 이러한 실시예들 중 하나의 실시예에서, 장치의 상태는 부하 정보(예로서, 장치, CPU 및 메모리 활용에 대한 프로세스의 수), 포트 정보(예로서, 이용가능한 통신 포트들의 수 및 포트 어드레스), 또는 세션 상태(예로서, 프로세스의 지속기간과 타입 및 프로세스가 활동중이거나 유휴 상태인지 여부)의 식별을 포함할 수 있다. 이러한 실시예들 중 다른 실시예에서, 이러한 정보는 복수의 메트릭들에 의해 식별될 수 있으며, 복수의 메트릭들이 부하 분배, 네트워크 트래픽 관리 및 네트워크 고장 복구뿐만 아니라 본 명세서에 기술된 현재 솔루션의 동작들의 임의의 양태들에서 판단을 향해 적어도 부분적으로 적용될 수 있다. 본 명세서에 기술된 운영 환경 및 구성요소들의 양태들은 본 명세서에 개시된 시스템 및 방법의 맥락에서 명백해질 것이다.

B. 임상적 판단 지원 디바이스

사람 집단에서의 넓은 규모의 분자-레벨 측정값을 생성하기 위해 이용가능한 높은-처리량의 기술들의 신속한 발전은 임상적 연구의 분자적 생체지표들의 검증 및 발견에서 관심 증가를 이끌었다. 생체지표들은 일반적으로 임의의 "요법 개입에 대한 정상 생물학적 프로세스, 발병 프로세스, 또는 약리학적 응답의 표시자로서 객관적으로 측정되고 평가되는 생물학적 특징"으로서 정의된다. 다양한 타입의 생체지표들이 게놈 생체지표(예를 들어, 단일 뉴클레오타이드 변이(SNV), 유전체 단위 반복 변이(CNV), 삽입, 삭제, 유전자 융합, 배수성, 유전자 발현, miRNA’s), 프로테옴 생체지표 (예를 들어, 번역 후 변형, 발현), 대사산물, 전해질, 생리학적 파라미터(예를 들어, 혈압), 환자 연령, 환자 몸무게, 또는 환자 동시이환을 포함할 수 있다. 임상적 판단을 위한 생체지표들의 이용은 상당히 다양하며 질병 관리, 개입에 대한 임상적 반응 모니터링을 위한 대리 엔드포인트 및 질병의 조기 검출을 위한 예측적이고 예상적인 요인들의 식별을 포함한다.

종양학에서, 예를 들어 종양 생체지표들이 환자의 현재 임상적 상태를 결정하고 특정 요법 개입에 의해 수정될 수 있는 질병 구동자 및 메커니즘을 예측하도록 사용될 수 있다. 이러한 소위 “예측 생체지표”는 일반적으로 발암 프로세스 동안 병합된 체강 변화를 나타내며 암 또는 건강한 조직, 분비물 및 혈액 순환에서 검출될 수 있다. 예측 생체지표는 차동 흡수, 분배, 신진대사 또한 예측할 수 있는, 따라서 소정의 화학요법 약제에 대해 가능한 것과 같이 약물에 대한 반응을 예측할 수 있는 유전된 생식계열 변이일 수 있다.

잠재적인 예측 생체지표의 발견이 계속해서 발생하는 동안, 루틴한 임상적 사용을 위한 보증 포인트가 실질적으로 매우 적게 만들어진다. 이것은 주로 보증된 임상적 유용성을 갖는 것에 대한 잠재적 예측 생체지표의 발견으로부터의 전사가 길고 비용이 높으며 약물 개발의 필요성과 매우 공통적이라는 사실로 인한다. 그 결과, 개인화된 암 케어를 크게 도울 수 있는 (그러나 임상적 사용이 현재 제한된) 것으로부터 케어를 관리하도록 사용되는 증명되지 않은 임상적 활용(때때로 환자 결과의 손상)에 이르는 범위를 갖는, 열악하게 검증된 생체지표들의 넓은 “포트폴리오”가 존재한다.

생체지표 정보는 공개된 문헌, 약물 제조자 정보, FDA 역효과 보고, 또는 바이오에세이 데이터베이스(예를 들어, http://www.cancerrxgene.org)와 같은 다른 소스들을 포함하는 다양한 소스들뿐 아니라 환자 또는 과거 환자들의 기록으로부터 캡처될 수 있다. 이러한 정보의 우세한 속성들이 데이터베이스 내에 캡처되면, 이들은 특정 환자 경우에서 식별된 임의의 게놈 변이체의 임상적 활동가능성을 평가하도록 사용될 수 있다. 이러한 평가는 아래와 같은 다른 요인들과 함께 생체지표의 임상 검증 레벨(즉, 임상적으로 관찰되었는지, 임상 전인지 또는 컴퓨터상으로 추론되었는지 여부)을 고려한다:

환자 질병의 연관된 치료의 이용가능성;

생체지표가 반응, 저항 또는 위험을 예측하는지 여부;

현재 환자 질병에서 관찰되었는지 아닌지의 여부; 및

호출된 변이체의 신뢰가능성 및 그것이 질병 내에서 발생하는 정도에 대해 말해주는 게놈 파라미터.

모두 합산하여, 그 결과 이러한 스코어링 방식은 환자 게놈 내에 존재하는 가장 신뢰가능한 생체지표 정보를 언커버(uncover)하고 우선순위화하도록 사용될 수 있으며, 그 결과 차선의 치료 옵션들을 우선순위화할 수 있다. 이러한 치료 옵션들은 표적화 요법, 화학요법, 수술, 방사선, 레이저 제거, 백신 접종, 생물학적 치료, 면역 치료, 줄기세포 이식, 주입, 이식(예로서, 골수), 발열 요법, 광역동 치료, 영양 조정(예로서, 금식), 물리 치료를 포함할 수 있다.

간략한 개요에서, 일부 구현들에서 하나 이상의 단계들이 종양-서열 데이터 또는 다른 증상들에 대한 데이터를 임상적으로 활동가능한 정보로 변환하도록 수행되며, 이것은:

종양 및 생식계열로부터 기준 게놈으로 서열 판독의 정렬;

생식계열 및 종양과 독립적으로 연관된 게놈 변이체들의 식별;

종양 특정 변이체를 결정하기 위해 생식계열과 종양 변이 사이의 차이를 평가;

코딩 변이체들을 식별하도록 프로테옴에 이러한 변이체들을 맵핑;

약물 반응 데이터베이스(DRDB에 대한 변이체들의 비교하여 이들이 전술된 예측 생체지표인지를 확인. 이러한 프로세스는 사용자가 환자 종양에서 식별된 돌연변이와 예측 생체지표를 둘러싼 현재 생의학적 지식이 어떻게 관련되는지를 평가하는 것을 가능하게 한다;

기능적 영향 방법론을 적용함으로써 이러한 변이들의 기능적 효과를 평가. 이러한 “기능적 효과 스코어링”은 단일 단백질- 및 분자적 네트워크 레벨에서의 유전자 변이의 기능성 효과를 평가 및 예측한다;

증상 특정 방식으로 단백질 기능 및 생물학적 맥락, 질병 메커니즘 및 약물 작용 모드에 대한 관련 생의학적 지식의 완전한 현대식 규칙을 종합, 통합 및 수집; 및

약물들 또는 다른 치료들의 우선순위화를 위해 이러한 결합된 정보를 활용.

이러한 접근법은 암 게놈의 깊이있는 분석 및 임상적 해석을 가능하게 하고, 게놈 종양 프로파일에 기초해 환자들에 대한 암 약물 우선순위화의 요구하는 작업에서 의료진을 지원한다. 단일 환자 경우 샘플들로부터의 암-특정 유전자 시퀀스의 우선순위화 및 게놈 범위 검출을 통해 상상가능하며, 치료 우선순위화는 단백질들/유전자들에 적용될 수 있는 신뢰 또는 지식 스코어를 갖는 모든 질병-관련 정보를 통합하는 것에 기초할 수 있다. 이 방법은 단백질 코딩 유전자 내의 모든 환자 변이체들의 치료-관련성을 직접 평가하는 것을 가능하게 한다.

종양-특정 게놈 변이체의 검출

일부 구현예들에서, 이 시스템은 종양-정상 쌍의 엑솜(exome) 서열 데이터 세트들 내의 종양-특정(신체) 비-동의(non-synonymous) 단일 뉴클레오타이드 변이체(SNV)의 검출을 위해 완전히 자동화된 작업흐름/파이프라인을 가능하게 한다. 변이체 검출은 2-단계 프로세스들: (1)서열 정렬 및 (2) 변이체 호출에서 발생한다. 제1 단계는 인간 게놈의 가장 최근 조립체에 대한 서열 판독의 글로벌 최적 정렬을 포함한다. 서열 판독은 일부 구현예들에서 이 단계 이전에 중복제거될 수 있다.

제2 단계에서 종양-정상 쌍의 서열 데이터 세트로부터의 정렬은 게놈 서열 변이체들을 호출하도록 사용된다. 변이체 호출 메트릭에 대한 사전-설정된 컷오프에 기초하여, 검출된 종양-특정 게놈 변이체들의 세트가 아래에서 더욱 자세하게 논의되는 종양 또는 증상에 대한 변이체의 중요도 스코어링 또는 '기능적 영향 스코어링'을 통해 우선순위가 매겨지도록 추가로 프로세싱될 수 있다.

변이체 호출 성질들에 따른 변이체들의 우선순위화

검출 과정에서, 변이체들은 대립유전자 빈도 및 게놈 확률과 같은 게놈 호출의 품질을 반영하는 기술적 파라미터로 주석이 달린다. 이러한 파라미터들은 변이체들을 우선순위화하기 위해 기능적 영향 스코어링 또는 중요도 스코어링에 대해 보충적으로 사용될 수 있다. 이것은 또한 '미센스(missionse)'(아미노산 교환을 발생시킴) 및 '넌센스(nonsense)'(미성숙한 STOP 코돈을 도입함)로의 변이체들의 분류를 포함한다.

기준 유전자들/단백질들로 게놈 변이체들을 관련시키기

일부 실시예들에서, 시스템은 기준 단백질들에 대해 분명하게 모든 검출된 게놈 변이체들을 맵핑할 수 있다. 이것은 임의의 단백질-중심 정보, 예를 들어 집단적 암 또는 영향받은 단백질의 증상-관련 속성들과 같은 정보에 기초하는 게놈 변이체들의 우선순위화를 가능하게 한다. 또한, 맵핑은 단백질들의 주석 및 서열-위치-기반 구조적-기능적 특성들을 갖는 게놈 변이체들의 정확한 연관성을 지원한다. 이러한 연관성은 단백질의 일반적인 생물학적 활동/기능에 대한 정확한 돌연변이의 알려진 또는 예측된 영향을 결정하도록 사용될 수 있다('기능적 영향 스코어링'으로 지칭됨).

증상 특정 방식으로 암-관련 유전자들/단백질들을 우선순위화

일부 구현예들에서, 시스템은 다양한 지식 도메인들에 걸쳐 완전한 인간 프로테옴에 대해 임상적으로 관련 정보를 수집하며, 일부 실시예들에서, 특히 종양학에 대해 맞춰진다. 모든 암 유형에 걸쳐 종양학 범위의 지식을 캡처하는 것에 더하여, 예를 들어, 분석 중인 환자로부터 특정한 증상 정보를 사용할 수 있다. 수집된 정보는 고려 하의 암 유형 및 일반적인 암에 대한 중요도를 직접 반영하는 각 단백질에 대한 스코어를 계산하도록 사용된다. 유사한 단계들이 다른 증상들 또는 하위유형들에 대해 적용될 수 있다. 이 방법은 약물 표적, 질병 구동자, 암유전자, 종양 억제자 및 다른 분자적 엔티티 유형들을 포함하는 특정 암 또는 증상에 대해 중요한 단백질들 내의 게놈 돌연변이들의 신뢰가능한 우선순위화를 가능하게 한다.

중요하게, 이러한 관련성 스코어는 구체적인 환자 경우의 단백질 내의 게놈 변이체의 발생에 독립적으로 단백질의 암 또는 증상-관련성을 레이팅한다. 따라서, 만약 이전에 알려지지 않은 게놈 변이체가 종양에서 검출되었고 (아래에서 더욱 자세하게 논의되는 '기능적 영향 스코어링'에 의해) 정확한 돌연변이의 분자적 성질에 기반하여 그것의 가능한 효과에 대해 평가할 수 없다면, 여전히 관련성 정보에 기초하여 레이팅될 수 있다.

다수의 구현예들에서, 관련성 정보는 단백질 또는 유전자와 연관되며, 따라서 만약 변이체 우선순위화에 사용된다면, 개별 단백질 또는 유전자의 모든 변이체들에 대해 동일하게 적용가능하거나 또는 모든 변이체들에 대해 동일하게 전사될 수 있다.

기능적 영향 스코어링

기능적 영향 스코어링(FIS)은 단백질 기능에 대한 영향에 기초하여 변이체들을 우선순위화하는 역할을 한다. 변이체의 FIS는 연관된 단백질 또는 유전자의 암 또는 증상 관련성에 독립적으로 결정된다. 일부 실시예들에서 단백질/유전자에 글로벌적으로 할당될 수 있는 관련성 스코어에 대해 상반되게, 기능적 영향 스코어는 (위치 및 교환을 포함하는) 단백질 또는 유전자의 특정 변이체와 고유하게 연관될 수 있다. 구별되는 동일한 단백질 또는 유전자의 변이체들은 서로 다른 기능적 영향 스코어들을 가질 수 있는 반면, 다수의 구현예들에서, 단백질 또는 유전자는 단일 관련성 스코어만을 가질 수 있다.

기능적 영향 스코어는 연관된 단백질의 기능 또는 활동에 대한 검출된 게놈 변이체의 영향의 측정을 가능하게 한다. (특정 게놈 변이체의 효과와 무관하게) 암 또는 증상-관련 단백질들 또는 유전자들 내의 변이체들을 우선순위화하는 것을 가능하게 하는 관련성 스코어를 보완하여, 기능적 영향 스코어는 단백질들의 생물학적 기능에 대한 네트 효과를 생성할 높은 가능성을 갖는 변이체들을 식별하고 우선순위화하는 것을 가능하게 한다. 스코어링 방법은 변이체들을 카테고리화하고 개별 카테고리 내의 증거를 지지하는 유형 및 크기를 레이팅하는 것에 기초한다.

DRDB를 구축하기 위한 프로세스

일 구현예에서, 환자에서 검출되는 각 변이체는 생체지표 데이터를 카테고리화하는 약물 반응 데이터베이스(DRDB)에 제1 비교된다. 일부 구현예들에서, 비교는 환자 종양 엑솜 또는 유사한 데이터에서 검출된 비-동의 SNV(미센스 및 넌센스 돌연변이)에 매칭하도록 제한될 수 있다. DRDB는 텍스트 데이터 마이닝 및 큐레이션을 통해 구축될 수 있다.

원 DBDR 데이터는 의학적 저널, 약물 제조자 데이터 시트, 임상적 연구 결과, 또는 임의의 다른 이러한 데이터를 포함하는 다양한 출판물들로부터의 텍스트 데이터 마이닝을 통해 제공될 수 있다. 이러한 데이터는 고품질 데이터를 보장ㅎ하도록 멀티-단계 프로세스를 통해 큐레이트될 수 있다. 큐레이션은 큐레이션 가이드라인에 따르는 임상-승인된(예를 들어, 보증된) 또는 임상적 생체지표들에 대한 데이터의 검토를 수행할 수 있는 복수의 전문가들에 의해 수행될 수 있다.

DRDB 에서 캡처된 정보의 기술

일부 구현예들에서, 약물 반응 데이터베이스는 특정 생체지표에 기인할 수 있는 증거 레벨의 정의에서 사용될 수 있는 아래의 정보 중 일부 또는 전부를 캡처할 수 있다:

이상(aberration)의 변이체 타입;

사용된 약물 또는 치료;

관찰 맥락(예를 들어, 환자(질병, 질병 단계) 또는 모델 시스템);

약물 또는 치료 반응성에 대한 효과;

반응 유형;

효과의 크기; 및

검증 레벨.

약물 반응 데이터베이스는 또한 정보의 부분들을 포함하는 다른 데이터베이스에 대한 링크로서 정보를 캡처할 수 있다.

특히, 데이터베이스는 단일 뉴클레오타이드 다형성(SNV), 복제수 변이(CNV), 융합 단백질(FP), 삽입 및 삭제(InsDels)를 포함하는 임의의 형태의 게놈 이상 중에서 임의의 형태의 생체지표에 대한 정보를 포함할 수 있다. 각 변이체는 또한 세포선들 내의 변이체들 또는 환자 내의 1차 돌연변이에 대한 1차 또는 2차 돌연변이에 대한 2차와 같은 역할에 의해 식별될 수 있다. 돌연변이의 혈통은 또한 예를 들어 생식계열 또는 체강 돌연변이인지 여부가 캡처될 수 있다.

유사하게, 데이터베이스는 보고되는 생체지표(즉, 변이체)와 연관된 약물 또는 치료에 대한 정보뿐만 아니라 예를 들어 모델 시스템 또는 환자 내에서 생체지표 관찰이 이루어지는 맥락에 대한 정보를 포함할 수 있다. 이러한 정보는 MeSH 용어 또는 다른 계층적 분류를 포함할 수 있다.

일부 구현들에서, 데이터베이스는 또한 종양 단계, 암의 범위, 종양 크기, 또는 전이의 존재와 같은 증상 특정 정보를 포함할 수 있다. 대부분의 고체 종양들에 있어서, 예를 들어 OSG(Overall Stage Grouping) 및 TNM 시스템과 같은 두 개의 관련 암 단계 시스템이 존재하며, 이들의 분류가 DRDB에 포함될 수 있다. 종양 단계(I-Ⅳ)뿐 아니라 전이의 위치도 포함될 수 있다. 다른 정보는 세포선 식별과 같은 체외 모델 정보를 포함할 수 있다.

약물 또는 치료 반응에 대한 정보가 또한 DRDB에 포함될 수 있으며, 이는 변이체가 치료에 대해 증가된 반응성을 부여하는지 여부, 치료에 대한 저항, 또는 치료가 적용되었을 때 역효과의 위험뿐 아니라 효과 또는 임상적 반응의 정도 또는 민감도를 포함한다.

일부 구현예들에서, DRDB는 또한 검증 레벨들에 대한 정보를 포함할 수 있으며, 이는 임상적으로 승인되거나 보증되는 변이체; 미래, 과거, 또는 다른 연구들을 포함하는 임상적으로 관찰된 변이체; 또는 체외 시스템에서 관찰된 임상 전(pre-clinical)으로 보고된 변이체를 포함한다.

이제 도 2를 참조하면, 질병 지식 모델링 및 임상적 치료 논의 지원을 위한 시스템의 블록도가 도시되었다. 간략한 개요에서, 임상적 판단 지원 디바이스(CDSD)(120)는 지식 소스로부터의 데이터를 마이닝한 후, 환자 특징 및 질병에 대해 이용가능한 지식에 기초하여 치료 옵션들을 추천하고 우선순위를 매긴다. 일부 구현예들에서, CDSD의 데이터 마이닝 모듈(210)은 적어도 하나의 데이터 소스(280)로부터 데이터를 수신한다. 마이닝된 데이터는 복수의 마이닝된 데이터베이스들(220) 중 하나에 저장된다. 데이터베이스들은 게놈 데이터베이스(221), 질병 데이터베이스(222), 문헌 데이터베이스(223), 약물 반응 데이터베이스(224) 및 치료 응답 데이터베이스(225)를 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, CDSD(120)는 임상적 사용자(281)가 환자(282) 및 과거 환자(283) 데이터를 환자 데이터베이스(240) 및 과거 환자 데이터베이스(250)에 각각 입력하는 것을 가능하게 하는 그래픽 사용자 인터페이스(GUI)(230)를 포함한다. 임상적 판단 지원을 위한 요청에 응답하여, 분석 모듈(260)이 복수의 데이터베이스들로부터 데이터를 검색하여 가능한 치료 옵션들을 계산한다. 우선순위화 모듈(261)은 그 다음 환자 특정 데이터 및 복수의 데이터베이스들 내의 데이터에 기초하여 치료 옵션들에 우선순위를 매긴다.

계속 도 2를 더욱 자세하게 참조하면, 일부 구현들에서, CDSD(120)는 데스크톱 컴퓨터, 휴대용 컴퓨터, 스마트폰, 태블릿 컴퓨터, 또는 임의의 다른 타입의 컴퓨팅 디바이스와 같은 임의의 타입의 컴퓨팅 디바이스일 수 있다. 일부 실시예들에서, 복수의 데이터베이스들은 데이터 서버와 같은 제2 컴퓨팅 디바이스 내에 하우징될 수 있다.

CDSD(120)는 GUI(230)를 포함할 수 있다. GUI는 임상적 사용자(281)가 환자 데이터, 과거 환자 데이터, 마이닝 데이터, 요청 임상적 제안, 또는 이들의 임의의 조합을 입력하는 것을 가능하게 할 수 있다. 예를 들어, 임상적 사용자(281)는 환자의 데이터를 시스템에 입력하는 의사일 수 있다. 의사는 그 후에 환자가 가지고 있는 질병의 유형 및 데이터 마이닝 모듈에 의해 문서 소스(280)로부터 수집된 지식에 기초하여 가능한 치료 옵션들을 요청할 수 있다.

일부 실시예들에서, CDSD(120)는 데이터에 대한 적어도 하나의 문서 소스(280)를 마이닝하는 데이터 마이닝 모듈(210)을 포함할 수 있다. 데이터 마이닝 모듈(210)은 애플리케이션, 서비스, 서버, 데몬(daemon), 루틴, 또는 데이터 소스로부터 정보를 스캐닝하고 추출하기 위한 다른 실행가능한 로직을 포함할 수 있다. 문서 소스(280)는 과학적 저널의 저장소, PubMed와 같은 데이터베이스, 또는 과학적 문헌의 다른 소스일 수 있다. 데이터 마이닝 모듈(210)은 문서 소스(280)로부터 텍스트 데이터를 추출하도록 컴퓨터 언어를 사용할 수 있다. 일부 구현예들에서, 데이터 마이닝 모듈은 게놈 변이체, 생체지표, 질병 및 약물 사이의 링크를 찾고자 한다. 문서 소스(280)의 마이닝으로부터 수집된 데이터는 복수의 마이닝된 데이터베이스들 내에 저장된다. 일부 구현예들에서, 데이터 마이닝은 제2 디바이스 상에서 발생하고, 제2 디바이스는 CDSD(120)에 마이닝된 데이터베이스(220)를 제공하거나, 또는 다른 구현들에서 CDSD(120)는 제2 디바이스 상에 저장된 복수의 마이닝된 데이터베이스들(220)에 접근한다. 예를 들어, CDSD(120)는 클라이언트 타입 컴퓨팅 디바이스일 수 있다. 서버는 새로운 문서 소스(280)를 계속해서 마이닝할 수 있고 클라이언트 CDSD(120)에게 규칙적인 간격으로 업데이트된 마이닝된 데이터베이스들(220)을 제공할 수 있다. 일부 구현예들에서, 생체지표는 게놈 생체지표(예를 들어, 단일 뉴클레오타이드 변이(SNV), 유전체 단위 반복 변이(CNV), 삽입, 삭제, 유전자 융합, 배수성, 유전자 발현, miRNA’s), 프로테옴 생체지표(예를 들어, 번역 후 변형, 발현), 대사산물, 전해질, 생리학적 파라미터(예를 들어, 혈압), 환자 연령, 환자 몸무게, 환자 동시이환일 수 있다. 일부 구현예들에서, 본 명세서에서 논의되는 시스템 및 방법이 비-약물 기반 치료들에 쉽게 적용될 수 있기 때문에, 약물이라는 용어는 치료라는 용어와 상호교환가능하게 사용될 수 있다. 이러한 일부 구현예들에서, 치료들은: 표적화 치료, 화학 치료, 수술, 방사선, 레이저 제거, 백신 접종, 생물학적 치료, 면역 치료, 줄기세포 이식, 주입, 이식(예로서, 골수), 발열 요법, 광역동 치료, 영양 조정(예로서, 금식), 물리 치료를 포함할 수 있다.

CDSD(120)는 과거 환자 데이터베이스(250)를 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 과거 환자 데이터베이스(250)는 임상적 사용자에 의한 현재 및/또는 과거 환자들의 입력의 기록이다. 이 기록은 질병, 변이체 및 과거 환자들의 치료들을 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 이러한 정보는 임상적 판단이 이루어질 때 마이닝된 데이터베이스들(220)을 보충할 수 있다. 다른 구현들에서, 과거 환자 데이터베이스(250)는 복수의 CDSD(120)들로부터의 데이터를 포함한다. 예를 들어, CDSD(120)는 익명화된 환자 데이터를 중앙 데이터베이스에 저장할 수 있다. 익명화된 데이터는 임상적 지원을 제공할 때 CDSD(120)들의 네트워크에 의해 접근될 수 있다.

게놈 데이터베이스(221)는 문서 소스(280)로부터 마이닝된 게놈 정보를 저장할 수 있다. 일부 구현예들에서, 게놈 정보는 유전학적 변이체 또는 돌연변이들의 리스트, 전체 또는 부분적인 유전학적 서열들, 또는 임의의 이러한 유사한 정보를 포함할 수 있다. 게놈 정보는 하나 이상의 질병, 질환, 또는 질병 데이터베이스(222) 내의 리스트에 저장된 증상과 연관될 수 있다. 일부 실시예들에서, 변이체는 약물 또는 치료 반응 데이터베이스(224) 내에 리스트된 약물 또는 치료와 연관되었을 때 위험, 반응, 또는 저항을 갖는 것으로 카테고리화되며, 이러한 정보는 게놈 데이터베이스(221) 내에 저장되고 치료 반응 데이터베이스(224)에 링크되거나, 또는 치료 반응 데이터베이스(224)에 저장된다. 예를 들어, 만약 환자가 특정 유형의 암 및 특정 유전학적 변이체를 나타낸다면, 그 변이체는 약물이 암에 대해 효과를 갖지 않게 만들 수 있다. 유사하게, 일반적인 집단에 비해 특정 약물을 소비할 때 높은 위험에 빠지는 환자에게 일부 유전학적 변이체가 존재할 수 있다.

일부 구현예들에서, 복수의 검증이 게놈 데이터베이스에 저장된 정보와 연관된다. 마이닝된 변이체 데이터는 임상적으로 검증될 수 있고/있거나 검증 맥락을 가질 수 있다. 일부 구현예들에서, 임상적 검증은 검증의 단계(tier)를 포함한다. 단계들은 생체지표가 “중요한 여론 지도자에 의해 보증”되거나, “임상적으로 관찰”되거나, “임상 전 관찰”되거나, 또는 “추론”된 것임을 포함하거나 나타낼 수 있다. 중요한 여론 지도자 검증은 FDA(Food and Drug Administration), ASCO(American Society of Clinical Oncology), 또는 다른 이러한 기관들과 같은 소스로부터 검증된 것일 수 있다. 이러한 유형의 검증은 중요한 여론 지도자가 생체지표와 증상 또는 치료의 상관관계가 명시된 반응 또는 결과를 야기한다는 보증 또는 기록을 발행하였을 때 발생할 수 있다. 임상적으로 관찰된 검증은 변이체-질병-약물-약물 반응 링크가 임상적으로 밝혀졌고, 이러한 발견이 예를 들어 피어-리뷰드(peer-reviewed) 저널 또는 컨퍼런스 개요에 공개되었을 때 발생할 수 있다. 임상 전 검증은 변이체-질병-약물-약물 반응 링크가 동물 모델과 같은 질병의 임상 전 모델에서 관찰되었을 때 발생할 수 있다. 추론된 검증은 변이체-질병-약물-약물 응답 링크가 질병의 컴퓨터 모델에서 관찰되거나, 또는 알려진 예상 생체지표에 대한 새로운 생체지표의 유사성에 기초하여 발생할 수 있다(예를 들어, BRAF V600D는 BRAF V600E에 대해 유사한 예상 효과를 갖는 것으로 추론될 수 있다). 또한, 검증의 맥락 및 현재 환자 질병에 대한 그의 관계가 평가될 수 있다. 예를 들어, 맥락은 링크가 환자가 현재 치료 중인 것과 동일한 질병에서 관찰되었다는 것일 수 있다. 제2 맥락은 링크가 환자의 질병과 유사한 다른 질병에서 관찰되었다는 것일 수 있다. 일부 구현예들에서, 랭킹이 위에서 설명된 각각의 검증 단계들 및 맥락들과 연관된다. 다른 실시예들에서, 증상에 대한 표준 치료 가이드라인으로서 공개된 치료들에 대한 “가이드라인”과 같은 다른 단계들이 활용될 수 있다. 일부 구현예들에서, 만약 표준 치료 가이드라인이 존재하면, 이러한 치료들이 디폴트 규칙으로서 다른 치료들에보다 우선순위에 놓일 수 있다.

도 4와 관련하여 추가로 간략하게 논의하면, 일부 실시예들에서, 분석 모듈(260)은 개인화된 약물 효능 또는 위험 정보를 생성하거나 잠재적인 약물 상호작용을 식별하기 위해 활용될 수 있다. 분석 모듈(260)은 애플리케이션, 서비스, 서버, 데몬, 루틴, 또는 생체지표 환자 정보를 분석하고, 환자-특정 및 생체지표 정보에 기초하여 하나 이상의 제안된 치료들에 대한 스코어를 생성 또는 종합하며, 환자에 대해 우선순위가 매겨진 치료들의 순서화된 리스트를 생성하기 위한 다른 실행가능한 로직을 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 분석 모듈(260)은 환자 내에서 발견된 변이체 또는 다른 생체지표가 임상적 지원 프로세스에 적용되어야만 하는지 여부를 결정한다. 생체지표를 적용하라는 판단은 복수의 사전정의된 기준들을 적용함으로써 이루어질 수 있다. 예를 들어, 분석 모듈(260)은: 변이체가 약물 효과에 영향을 미치는 것으로 임상적으로 검증되게 한 정도; 환자 질병 또는 일부 다른 질병에서 임상적 검증이 발생하였는지 여부; 환자 증상에서 약물치료의 이용가능성 및/또는 승인; 환자 내의 변이체 세포 측정의 신뢰가능성; 변이체가 환자 샘플 내에서 검출되는 판독률; 어떤 유형의 효과가 생체지표와 연관되는지(예로서, 반응, 저항, 또는 위험); 및 해당 생체지표가 없는 환자들과 비교하여 약물 효과가 얼마나 강하게 평균에 대해 변경되었는지의 측정값과 같은 기준들 중 하나, 또는 이들의 조합을 적용할 수 있다. 일부 실시예들에서, 도시된 바와 같이, 분석 모듈(260)이 애플리케이션, 서비스, 서버, 데몬, 루틴, 또는 위에서 논의된 바와 같이 치료들을 스코어링하고/하거나 스코어링된 치료들에 우선순위를 매기기 위한 다른 실행가능한 로직을 포함할 수 있는 우선순위화 모듈(261)을 포함하거나 실행할 수 있다.

이제 도 3a를 참조하면, CDSD(120)에 대한 GUI(230)의 예시적인 실시예가 도시되었다. GUI(230)은 다수의 페이지 뷰들(300)을 포함할 수 있다. 페이지 뷰(300)는 요약 섹션(301)을 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 예시적인 스크린샷 내의 요약 섹션(301) 아래의 상자들에 의해 나타내어지는 바와 같이, 우선순위가 매겨진 치료 옵션들(도 4와 관련하여 추가로 논의됨)이 디스플레이될 수 있다. 치료들은 잠재적으로 효과적인 요법(302), 잠재적으로 효과가 없는 요법(303), 및/또는 잠재적으로 유독성인 요법(304)으로서 그룹화될 수 있다.

계속해서 더욱 자세하게 도 3a를 참조하면, 일부 구현예들에서, 임상적 사용자에게 요약 섹션(301)이 제시될 수 있다. 요약 섹션(301)은 환자의 의학적 기록의 개요를 임상적 사용자에게 제공할 수 있다. 일부 구현예들에서, 요약 섹션(301)은 환자의 세포들에서 발견된 특정한 변이체 또는 게놈 정보와 관련된 다른 의학적 정보를 나열할 수 있다. 일부 구현예들에서, 요약 섹션은 제3자 디지털 의학 기록 시스템으로 직접 링크하고, 그에 따라 개시된 시스템으로부터의 정보가 환자의 임상적, 디지털 차트에서 보여질 수 있다. 다수의 구현예들에서, 요약(301)은 치료들의 분석 및 우선순위화의 결과, 환자 히스토리 분석, 또는 다른 정보에 반응하는 분석 엔진에 의해 동적으로 생성될 수 있다. 예를 들어, 변이체를 갖는 텍스트 스트링이 사전-기록될 수 있고 동적으로 선택되어 요약에 추가될 수 있다.

위에서 논의된 바와 같이, 치료 옵션들은 반응, 저항, 또는 위성으로 단계화될 수 있다. 일부 구현예들에서, 반응, 저항 및 위험 단계들은 GUI 섹션들인 잠재적으로 효과적인 요법(302), 잠재적으로 효과가 없는 요법(303) 및 잠재적으로 유독성인 요법(304)에 각각 맵핑된다.

일부 구현예들에서, 요법 섹션들은 생체지표 팩트, 유효성, 약물명, 증상에 대한 승인, 약물 상호작용, 유전자 심볼, 변이체 심볼, 질병 맥락, 또는 이들의 임의의 조합과 관련된 정보를 제공한다. 예를 들어, 특정 환자에 대한 잠재적으로 효과가 없는 요법(303) 섹션 하에, 두 약물들 Sorafenib 및 Nilotinib이 나열된다. 각각의 약물에 대해서, 유효성 하에서, 아이콘이 약물이 검증된 단계를 나타낸다. 예를 들어, 현미경 아이콘이 오직 임상 전 연구에서만 검증된 약물을 나타낼 수 있다. 또한 페이지 뷰(300)의 예시적인 실시예에서 도시된 바와 같이, Sorafenib이 이러한 특정한 증상에 대해 8번의 임상시험에서 표시되었음을 나타낸다. CDSD(120)는 문서 소스(280)에 대한 데이터 마이닝 모듈(210)의 분석을 통해 이러한 정보를 결정할 수 있다. 일부 구현예에서, 복수의 아이콘들이 임상적 사용자에게 신속하고 효율적으로 정보를 전달하도록 사용될 수 있다. 아이콘들은 혼란을 감소시키고 어떤 치료 옵션이 특정 환자에게 가장 효과적일 수 있는지를 쉽게 결정하는 것을 돕도록 선택될 수 있다.

예를 들어, 도 3b에서, 일 예시적인 실시예에 따라 추가적인 정보를 사용자에게 제공할 수 있는 아이콘들의 하나의 세트를 도시한다. 도 3b는 변이체들의 유효성과 관련된 정보를 임상적 사용자에게 제공할 수 있는 아이콘들의 세트를 도시한다. 도 3b에 도시된 바와 같이, 위험과 연관된 아이콘들(354)은 적색일 수 있고, 반응과 연관된 아이콘들(355)은 녹색일 수 있으며, 저항과 연관된 아이콘들(356)은 회색일 수 있다. 또한, 일부 구현예들에서, 전술된 임상적 유효성 및 검증 맥락이 아이콘에 나타내어질 수 있다. 예를 들어, 아이콘 그룹(350)은 완전히 색이 입혀진 수치를 도시한다. 이것은 반응 유형의 임상적 유효성이 FDA와 같은 중요한 여론 지도자에 의해 보증되었음을 나타낼 수 있다. 일부 구현예들에서, 만약 검증 맥락이 환자의 정확한 검증 맥락이라면 각각의 아이콘 세트가 별표 또는 다른 표시자를 포함할 수 있다. 예를 들어, 별표에 완전히 적색이 입혀진 수치는, 고정된 약물 치료에 기초하여, 변이체가 환자에 대해 위험을 나타내고, 변이체가 환자의 정확한 질병에서 검증되었으며, 검증이 FDA와 같은 기관에 의해 보증되었음을 나타낼 수 있다. 따라서 다양한 수치들 및 아이콘들이 치료의 가능한 결과뿐 아니라 결과 내의 통계 및 추론 신뢰성을 신속하게 전달하도록 사용될 수 있다.

일부 구현예들에서, 각각의 타입의 임상적 유효성에 대한 아이콘이 존재할 수 있다. 예를 들어, 임상적 관찰을 통해 검증된 변이체가 절반이 색칠된 아이콘 수치(351)로서 표현될 수 있고; 임상 전 모델을 통해 검증된 변이체가 페트리 접시(Petri dish)(352) 내의 세포들의 아이콘으로서 표현될 수 있으며, 모델을 통해 추론된 변이체는 유전자 지도 아이콘으로서 표현될 수 있다. 위에서 특정한 색상, 아이콘 또는 표시를 갖는 것으로 묘사되었지만, 전술된 예들은 단지 예시적인 실시예로서 제공된 것이다. 당업자는 위의 아이콘들이 다양한 방식으로 색상을 갖거나, 표시되거나, 또는 표현될 수 있다는 것을 인식하고 이해할 것이다.

도 4a는 일 예시적인 실시예에 따른 임상적 판단 지원을 전달하기 위한 방법(400)을 도시한 순서도이다. 일반적으로, 분석 모듈은 환자의 증상의 식별 및 환자의 생체지표의 상태를 검색한다(단계(401)). 분석 모듈은 그 다음 생체지표 또는 증상과 연관된 복수의 치료들을 식별한다(단계(402)). 치료들을 식별한 것에 응답하여, 분석 모듈은 식별된 치료들의 각각에 대한 스코어를 생성한다(단계(403)). 그 다음 가능한 치료 옵션들에 대해 우선순위가 매겨지고 사용자에게 디스플레이된다(단계(404)).

도 4b는 일 예시적인 실시예에 따른 임상적 판단 지원을 전달하기 위한 방법(500)을 도시한 다른 순서도이다. 일반적으로, 분석 모듈은 환자 내의 생체지표의 식별을 검색한다(단계(501)). 분석 모듈은 그 다음 생체지표와 연관된 복수의 치료들을 식별한다(단계(502)). 치료들을 식별한 것에 응답하여, 분석 모듈은 식별된 치료들 각각에 대한 스코어를 생성한다(단계(503)). 그 다음 가능한 치료 옵션들에 대해 우선순위가 매겨지고 사용자에게 디스플레이된다(단계(504)).

단계들(401, 501)에서, 분석 모듈(260)은 적어도 하나의 데이터베이스로부터 환자 데이터 및 생체지표 데이터를 검색한다. 환자 데이터는 환자가 특정한 증상(즉, 질병)을 갖는 것이 의심되었는지 또는 의심되고 있는지를 나타낼 수 있다. 일부 구현예들에서, 환자 데이터는 환자 데이터베이스(240)로부터 추출되고 분석 모듈(260)에 의해 해석될 수 있는 형태로 변환된다. 예를 들어, 환자는 특정한 특징들을 갖는 변수 또는 구조 P로서 표현될 수 있다. P의 특징들은 질병(또는 증상) I, 하나 이상의 변이체 V₀일 수 있으며, 변이체는 환자의 세포들 내에서 신뢰가능성 및 상대적인 존재비를 가질 수 있다. 따라서, 환자는 다음과 같이 표현될 수 있다:

P = (I₀, V₀, 신뢰가능성(V₀), 확률(V₀)).

다수의 구현예들에서 변이체 V₀를 인용하지만, 다른 생체지표들의 특징들이 활용될 수 있다. 또한, 다수의 구현예들에서, 생체지표의 부재가 분석을 위해 특징화되고 활용될 수 있다. 예를 들어, 동일한 증상을 갖는 다른 환자들에게서 전형적으로 발견되는 특정한 단백질이 한 환자에게 존재하지 않는 것은 중요한 일일 수 있고, 환자의 배경의 유전적 또는 생리학적 차이를 나타낼 수 있으며, 돌연변이 또는 변이를 갖는 해당 환자 또는 다른 환자들에 대해 특정할 수 있는 치료 결과의 차이와 상관될 수 있다.

유사하게, 분석 모듈(260)은 마이닝된 데이터베이스(220)로부터 데이터를 검색할 수 있다. 예를 들어, 분석 모듈(260)은 증상 및/또는 환자와 연관된 생체지표들 각각의 데이터 특징들을 검색할 수 있다. 일부 구현예들에서, 각 생체지표의 데이터 특징화는: 치료 또는 다른 치료 방법에서 사용되는 약물(D), 효과 유형(T)(예를 들어, 반응, 저항, 위험), 생체지표의 지식에 기초하여 예상되는 반응(S), 증거 레벨(L) 중 적어도 하나를 포함할 수 있으며, 그에 따라 분석 모듈(260)은 생체지표를 다음과 같이 특징화할 수 있다:

B_i = (I_i, V_i, D_i, T_i, S_i, L_i)

일부 구현예들에서, T는 반응과 연관될 때 1과 같고 저항과 연관될 때 -1과 같다. 다른 구현예들에서, T는 위험과 연관될 때 0과 -1 사이에 설정될 수 있다(예를 들어, -0.2, -0.4, -0.6, 또는 -0.8, 또는 임의의 다른 이러한 값). 이것은 위험의 심각성을 특징화하는 것을 가능하게 할 수 있다(예를 들어, -0.2는 생명을 위험하지는 않지만 신경쓰이는 위험이고, -0.8은 잠재적으로 심각한 위험). 다른 구현예들에서, T가 위험을 나타내기 위해 더 큰 음의 값에 설정될 수 있으며, 그에 따라 시스템이 위험과 저항 사이를 구별할 수 있다. 예를 들어, T가 저항에 대해 -1로 설정될 수 있고, 다양한 심각성의 위험을 나타내기 위해서 -2, -3, -5 또는 임의의 다른 이러한 값과 같이 -1보다 더 큰 음의 값으로 설정될 수 있다. 또 다른 구현예들에서, T는 사소한 부작용의 위험에 대해서 0과 -1 사이의 값으로 설정될 수 있고 심각한 부작용의 위험에 대해서는 -3 또는 -5와 같이 -1보다 작은 값으로 설정될 수 있다. 이것은 질병이 생명을 위협하고, 만약 치료로부터 충분한 이익 또는 반응을 얻을 수 있다면 사소한 부작용은 수용될 수 있는 사례에서 유용할 수 있다.

단계들(402, 502)에서, 분석 모듈은 각각 단계(401), 단계(501)에서 검색된 증상 및/또는 생체지표와 연관된 복수의 치료들을 식별한다. 연관된 치료들은 치료 정보 데이터베이스(225)에 저장될 수 있다. 일부 구현예들에서, 치료 정보 데이터베이스(225)는 마이닝된 데이터베이스(220) 중 하나이며, 그에 따라 치료가 문서 소스(280)로부터 데이터 마이닝 모듈(210)에 의해 마이닝되고, 수집되며, 조직화되었다. 예를 들어, 일부 구현예들에서, 치료가 문헌에서 증상 및/또는 생체지표와 함께 발견되었다면 해당 지표 및/또는 생체지표와 연관된 것으로 고려될 수 있다. 증상 또는 생체지표와 치료에 대한 기준들 사이의 분산 또는 거리, 문헌의 아이템 내의 증상 또는 생체지표와 치료에 대한 기준들의 수 또는 확률, 조합이 나타나는 빈도, 조합을 포함하는 논문에 대한 인용 횟수, 또는 이러한 정보를 벗어난 다른 이러한 임계값들 또는 규칙들을 포함하는 다양한 임계값들이 적용될 수 있다.

단계(403) 또는 단계(503)에서, 분석 모듈(260)은 검색된 치료 옵션들 각각에 대해 스코어링한다. 일반적으로 일부 구현예들에서, 스코어는 생체지표의 임상적 검증 레벨; 치료에 대한 반응, 치료에 대한 저항, 또는 치료로부터의 역효과의 위험과 생체지표의 연관성; 및 생체지표의 검출 신뢰가능성 중 적어도 하나에 기초한다.

일부 구현예들에서, 전술된 스코어링 프로세스는 적어도 하나의 생체지표의 환자에 대한 적용가능성을 결정한다. 일부 구현예들에서, 생체지표의 적용가능성은 환자 특정 데이터 및 환자에 대해 이용가능한 약물 치료들에 의해 결정된다. 예를 들어, 환자 P를 위한 고정된 치료 D_k에 대한 생체지표 B_i의 적용가능성 A는 다음과 같이 표현될 수 있다:

A(P, D_k, B_i).

일부 구현예들에서, 적용가능성 A의 계산은 증거 레벨 L_i, 환자의 증상 I₀와 게놈 데이터베이스(211) 내에서 생체지표가 연관된 증상 I_i 사이의 유사성(I₀, I_i) 증상 I₀에 대한 약물 또는 치료 D_i의 이용가능성(I₀, D_i), 생체지표의 신뢰가능성(B_i), 변이체 V₀의 신뢰가능성, 변이체 V₀를 갖는 환자 셀의 확률, 환자 변이체 V₀와 생체지표 B_i와 연관된 변이체 V_i 사이의 유사성 또는 이러한 변이체들이 동일한지 여부 및 약물 또는 치료 D_k와 생체지표 B_i와 연관된 약물 또는 치료 D_i 사이의 유사성 또는 이러한 약물 또는 치료들이 동일한지 여부를 포함할 수 있다. 따라서, 일부 구현예들에서, 생체지표의 적용가능성은 다음과 같이 표현된다:

A(P, D_k, B_i) = 유효성(L_i)*신뢰가능성(B_i);

또는

A(P, D_k, B_i) = 유효성(L_i)*유사성(I₀, I_i)*신뢰가능성(B_i);

또는

A(P, D_k, B_i) = 유효성(L_i)*유사성(I₀, I_i)*이용가능성(I₀, D_i)*신뢰가능성(B_i);

또는

A(P, D_k, B_i) = 유효성(L_i)*이용가능성(I₀, D_i)*신뢰가능성(B_i);

또는

A(P, D_k, B_i) = 유효성(L_i)*유사성(I₀, I_i)*이용가능성(I₀, D_i)*신뢰가능성(V₀)*확률(V₀);

또는

A(P, D_k, B_i) = 유효성(L_i)*유사성(I₀, I_i)*이용가능성(I₀, D_i)*신뢰가능성(V₀)*확률(V₀)*동일성(V₀, V_i);

또는

A(P, D_k, B_i) = 유효성(L_i)*유사성(I₀, I_i)*이용가능성(I₀, D_i)*신뢰가능성(V₀)*확률(V₀)*동일성(D_k, D_i);

또는

A(P, D_k, B_i) = 유효성(L_i)*유사성(I₀, I_i)*이용가능성(I₀, D_i)*신뢰가능성(V₀)*확률(V₀)*동일성(V₀, V_i)*동일성(D_k, D_i).

일부 구현예들에서, 전술된 변수들은 생체지표 적용가능성에 대한 이들의 효과를 나타내도록 0과 1 사이로 정규화된다. 예를 들어, 증거 레벨 L은 1로부터 0으로 맵핑될 수 있으며, 그에 따라 변이체가 “KOL 보증됨”일 때 유효성(L_i)=1이고, 만약 변이체가 “추론됨”이면 유효성(L_i)=0.2이다. 이것은 추론된 생체지표가 보증된 생체지표의 증거 크기의 오직 20%로 고려된다는 것을 의미할 수 있으며, 생체지표가 완전히 확인되고 보증될 수 있는 기회가 오직 약 20%라는 것을 반영한다. 다른 구현예에서, 추론된 생체지표 또는 유효성(L_i)의 관련성은 표준 치료 가이드라인이 환자에 대해 이용가능한지 여부에 대해 응답하는 사전결정된 값으로 설정될 수 있다. 예를 들어, 위에서 논의된 바와 같이, 만약 이러한 표준 치료 가이드라인이 이용가능하다면, 추론된 생체지표 유효성(L_i)의 관련성이 0과 동일하게 또는 0.01과 같이 유사하게 더 작은 값으로 설정될 수 있다. 다른 구현예들에서, 표준 치료는 다른 치료들의 우선순위화와 무관하게, 디폴트 규칙으로서 다른 치료들보다 위에 우선순위가 매겨질 수 있다. 만약 가이드라인이 이용가능하지 않고/않거나 다른 생체지표들이 발견되지 않으면, 추론된 생체지표 유효성(L_i)의 관련성이 0.2, 0.3, 0.5, 또는 임의의 다른 이러한 값과 같은 사전결정된 레벨까지 증가할 수 있다. 일부 구현예들에서, 유효성(L_i)은 “KOL 보증”되었을 때 1로 설정되고; 임상적으로 검증되었을 때 1과 0.5 사이에 설정되며; 임상 전 검증되었을 때에는 0.2 이하로 설정된다. 유사하게, 유사성(I₀, I_i)에 있어서, 환자의 증상 내에서 생체지표가 검증되고/되거나 두 엔티티들이 동일하다고 암호화하기 위해 값 1이 사용될 수 있고; 유사한 생체지표가 I_i 대신 관련된 증상 I₀에 대해 유효할 가능성에 0과 1 사이의 값이 대응할 수 있으며, 값 0은 (주어진 변이체의 맥락 등에서) 무관한 증상들 사이에 전이가 이루어져서는 안된다는 것을 나타낼 수 있다. I₀, I_i 및/또는 V₀, V_i의 유사성은 중요 단백질의 상동관계 또는 발현 및/또는 교환된 아미노산들의 구조와 같은 분자 레벨 유사성을 포함할 수 있다. 유사성 값들은 양분되지 않을 수 있으며; 오히려 관련된 증상에 대해서는 0.2, 0.4, 0.6, 0.8, 또는 임의의 다른 이러한 값, 그리고 무관한 증상에 대해서는 0, 0.01, 0.02, 0.05, 0.1, 또는 임의의 다른 이러한 값과 같은 0과 1 사이의 값들이 사용될 수 있다. 서로 다른 값들이 증상들 사이의 다른 공유 특징들, 예를 들어 이들이 동일한 경로, 동일한 조직을 포함하는지 여부, 또는 다른 이러한 특징들에 응답하여 사용될 수 있다. 유사하게, 유사하거나 동일한 약물 또는 치료 D_k, D_i는 동일한 치료들을 나타내도록 1의 값으로, 또는 유사하지만 동일하지 않은 치료들(예를 들어, 종래의 외부 빔 방사선 요법, 정위 방사선수술(stereotactic radiosurgery), 강도-조절 방사선 요법 등)을 나타내도록 0과 1 사이의 값으로 암호화될 수 있다. 일부 구현들에서, 신뢰가능성(B_i)은 생체지표의 검출 방법의 신뢰가능성에 대한 값과 환자 내의 생체지표의 검출 빈도에 대한 값의 평균이다. 다른 구현들에서, 전술된 특징들의 일부 또는 전부가 서로 다른 방식으로 결합될 수 있다. 예를 들어, 일부 항들이 상관될 수 있고 이러한 항들은 적용가능성 A을 결정하기 전에 예를 들어 기하학적으로 또는 산술적으로 평균화될 수 있다. 또 다른 구현예들에서, 전술된 특징들은 적용가능성 A를 반환하도록 합산될 수 있다.

다수의 구현예들에서, 적용가능성 A가 환자에서 검출된 생체지표들 또는 환자에서 검출되지 않은 예상된 생체지표들을 포함하는 환자와 연관된 복수의 생체지표들의 각 생체지표에 대해 결정될 수 있다. 그에 따라 결정된 다수의 적용가능성 스코어들이 그들의 특정한 생리학 및/또는 유전자형에 기초하여 환자에 대한 특정한 치료에 대해 스코어를 생성하도록 모든 적용가능한 생체지표들에 대해 종합될 수 있다. 일부 구현예들에서, 효과들이 각 약물 또는 치료에 대한 전술된 타입 T(예를 들어, 반응, 저항, 위험)에 의해 그룹화되며, 각 그룹에는 개별적인 스코어가 제공된다. 다른 구현예들에서, 그룹화는 효과 크기 S_i일 수 있는 가중 인자를 가지고 합산될 수 있다. 적용가능성 A와 효과 크기 S_i의 곱은 하위-스코어로 지칭될 수 있다. 효과 크기는 증상 및 생체지표를 갖는 환자들 내의 치료의 반응 또는 저항 가능성의 측정값, 또는 치료를 겪는 증상 및 생체지표를 갖는 환자들에 의해 경험된 역효과의 위험률의 측정값을 포함할 수 있다. 이러한 측정값들은 실질적인 데이터 값, 확률, 부분적 보고 비율, 로그 비율, 또는 다른 값들 또는 값들의 타입일 수 있다. 효과 크기를 곱하는 것은 약물 또는 치료 D_k로 치료되었을 때 주어진 환자에서 생체지표 B_i의 효과가 발견될 예상 가능성으로서 해석될 수 있다. 따라서, 합산된 효과는 다음과 같이 표현될 수 있다:

일부 구현예들에서, 만약 생체지표가 적용가능하지 않으면, 약물들이 여전히 그들의 예상되는 효과에 기초하여 우선순위가 매겨질 수 있다. 이러한 효과는 변이체가 없는 환자에 대한 약물 또는 치료의 기본 효과 S₀로서 분류될 수 있다. 따라서, 환자에 대한 총 효과는 다음과 같을 수 있다:

일부 구현예들에서, 단일 치료 스코어 t가 전술된 타입들 각각에 대한 약물 또는 치료의 효과에 기초하여 각 치료에 대해 결정된다. 예를 들어:

t(P, D_k) = f[S(P, D_k, 반응), S(P, D_k, 저항), S(P, D_k, 위험)]

함수 f는 단일 치료 스코어 t에 대한 세 가지 효과들에 맵핑하는 함수일 수 있다. 일부 구현예들에서, 각 S 항에 대해 주어진 가중치는 특정 약물을 취한 것에 대한 위험과 이득 사이의 거래와 관련된 개별적인 선호 및/또는 증상의 심각성에 의존한다. S_응답 및 S_저항은 역관계를 가지며, 그에 따라 만약 환자가 더 크게 반응한다면 정의에 의해 환자는 반드시 약물에 대해 덜 저항적이어야만 한다. 따라서 일부 구현들에서, S_응답 및 S_저항은 단일 S 항으로 결합된다. 일부 구현예들에서, 그 다음 치료들이 치료 스코어 t에 기초해 랭킹된다.

단계들(404, 504)에서, 식별된 치료들의 적어도 일부분이 결정된 스코어들에 응답하여 우선순위가 매겨진다. 일부 구현들에서, 더 낮은 스코어를 갖는 치료들은 더 높은 스코어를 갖는 치료들보다 더 낮게 순위가 매겨질 수 있다. 치료들은 또한 전술된 효과 타입 T에 의해 조직화될 수 있다. 예를 들어, 분석 모듈(260)이 환자가 반응해야만 한다고 결정한 치료들은 환자가 저항할 수 있는 치료들로부터 분리되어 그룹화될 수 있다.

본 발명이 특정한 실시예들을 참조로 하여 구체적으로 도시되고 설명되었지만, 본 개시내용에 기술된 본 발명의 사상 및 범주로부터 벗어나지 않고 본 발명의 형식 및 세부사항에 대한 다양한 변화들이 이루어질 수 있다는 것이 당업자에 의해 이해되어야만 한다.

예시들

예시 1

방법을 설명하기 위해, 제1 예시 경우에 대한 적용이 도 5a 및 5b에 도시된 표 1과 이 섹션의 마지막의 표 2에 제시되었다.

환자의 1차 증상이 유방암이고, 아래의 변이체가 그녀의 종양에서 발견되었다고 가정한다:

PIK3CA.H1047R(즉, 유전자 PIK3CA에 의해 암호화된 단백질에서, 1047번째 아미노산이 H로부터 R로 돌연변이 되었다)

표 1은 약물 반응 데이터베이스(DRDB)의 버전에서 발견된 적용가능한 예측 규칙들을 나타낸다. 이러한 예측 규칙들 각각은 사람 또는 세포선과 같은 모델 시스템에 적용되는 치료 후의 결과의 하나 또는 몇몇 관찰들에 대응한다. 아래의 열들은 예측 규칙들을 설명한다:

pmid: 관찰/예측 규칙을 설명하는 출판물의 PubMed ID.

변이체(variants): 환자(들) 또는 모델 시스템(들)에 대해 보고된 관련 변이체들; 일반적으로 이들은 1차적인 것이고, 2차 변이체의 단일 사례가 이렇게 명확하게 마크된다.

BM_변이체(BM_variants): 예측 규칙의 변이체들이 어느 정도까지 환자 내에서 발견되어야 하는지를 기술한다.

치료(treatment): 환자(들) 또는 모델 시스템(들)에 적용된 약물 또는 약물 조합[다른 치료들은 이 예시에서 고려되지 않는다].

반응 유형(resp_type): (치료의 의도된 결과 부재를 나타내기 위한) "저항"; 또는 의도된 결과(의 부분)를 나타내기 위한 (모델 시스템일 경우) "민감성" 또는 (환자일 경우) "반응".

하위-스코어(sub_score): 하위-스코어는 주어진 환자에 대한 예측 규칙에 대해 계산되며, resp_type에 할당되는 값이다. 할당은 다음과 같이 수행된다:

저항: -1

반응: +1

민감성: +0.5

표 2는 열 "치료(treatment)" 내에 적어도 하나의 예측 규칙에서 나타나는 모든 치료들을, 열 "n_drdb" 내에 그와 연관된 예측 규칙들의 수와 함께 나열한다. 더 높은 DRDB 엔트리의 수는 상응하는 스코어의 더 높은 신뢰가능성을 향한 힌트일 수 있다.

열 "스코어(score)"는 상응하는 치료와 연관된 모든 예측 규칙들의 하위-스코어들을 합함으로써 계산되는 치료들의 스코어를 나타낸다.

열 "랭크(rank)"는 우선순위화의 숫자 표시로서 치료들의 랭크들을 나타낸다. 하나 이상의 치료들에 대한 동일한 스코어로 인해 몇몇 동점(tie)이 존재라며, 그 결과 오직 부분적인 순서화를 발생시킨다.

예시 2

방법을 설명하기 위해, 제2 예시 경우에 대한 적용이 도 6a 내지 6d에 도시된 표 3과 이 섹션의 마지막의 표 4에 제시되었다.

환자의 1차 증상이 직장암이고, 아래의 변이체가 그녀의 종양에서 발견되었다고 가정한다:

gPIK3CA.E545K(즉, 유전자 PIK3CA에 의해 암호화된 단백질에서, 545번째 아미노산이 E로부터 K로 돌연변이 되었다)

gKRAS.G12D(유사)

표 3은 약물 반응 데이터베이스(DRDB)의 버전에서 발견된 적용가능한 예측 규칙들을 나타낸다. 이러한 예측 규칙들 각각은 치료의 반응에 대한 하나 또는 몇몇 관찰들에 대응한다. 아래의 열들은 예측 규칙들을 설명한다:

치료(treatment): 환자(들) 또는 모델 시스템(들)에 적용된 약물 또는 약물 조합[다른 치료들은 이 예시에서 고려되지 않는다]

변이체(variants): 환자(들) 또는 모델 시스템(들)에 대해 보고된 관련 변이체들; 일반적으로 이들은 1차적인 것이고, 2차 변이체의 단일 사례가 이렇게 명확하게 마크된다

반응 유형(resp_type): (모델 시스템일 경우) "저항" 또는 "민감성" 또는 (환자(들)일 경우) "반응"

반응 정도(resp_quant): "강함", "중간", 또는 "약함"

환자수(np): 기록된 결과가 관찰된 환자들의 수

증상(indication): 환자(들) 또는 모델 시스템(들)에 대해 기록된 1차 증상

검증(validation): 환자들에 대해 "보증" 또는 "임상", 또는 모델 시스템들에 대해 "사람 임상 전" 또는 "비-사람 임상 전"(만약 모델 종류가 알려지지 않은 경우 "NA 임상 전")

이 예에서, 효과 크기는 두 개의 열들, 즉 "np"(모델 시스템들에 대해 무조건 동일한 1을 가짐) 및 "resp_quant"에 표현된다.

각각의 행은 주어진 환자 케이스에 예측 규칙이 부합하는 방식에 대한 정보를 제공하는 추가적인 열들에 의해 증강된다:

BM_변이체(BM_variants): 예측 규칙의 변이체들이 어느 정도까지 환자 내에서 발견되어야 하는지를 기술

w_변이체(w_variants): 변이체들이 얼마나 잘 부합하는지에 대한 값으로서, 다음과 같다:

"모든 1차 SNV가 발견됨" -> 1

"임의의 1차 SNV가 발견됨" -> 0.8

"임의의 2차 SNV가 발견됨" -> 0.5

"생체지표 SNV가 발견되지 않음" -> 0

w_증상(w_indication): 증상들이 얼마나 잘 부합되는지에 대한 값으로서(예측 규칙 및/또는 환자가 하나보다 많은 증상을 갖는 경우, 가장 높은 값을 산출하는 쌍이 선택됨), 다음과 같다:

1.0 환자 증상

0.8 환자 증상의 일반화

0.7 환자 증상의 특수화

0.5 환자 증상과 관련됨

0.3 임의의 암 유형-환자 증상과 무관

0.3 알려지지 않은 증상-환자 증상과 분명하지 않은 관련성

w_검증(w_validation): 아래와 같이 예측 규칙의 임상적 검증 레벨을 나타내는 값:

보증됨 1.0

임상적 0.8

사람 임상 전 0.5

비-사람 임상 전 0.2

NA 임상 전 0.2

w_강도(w_strength): 아래의 방식으로 반응_세기(resp_quant)를 나타내는 값:

강함 -> 1

중간 -> 2/3

약함 -> 1/3

w_효과(w_effect): 여기에서는 pat_k와 w_strength의 곱으로 계산되는, 효과 크기를 나타내는 값.

하위-스코어(sub_score): 주어진 환자에 대한 예측 규칙의 하위-스코어는 여기에서 w_variant, w_indication, w_validation 및 w_effect의 곱으로서 계산된다. 각 행이 열 resp_type에 의한 단일 유형의 결과에 할당되기 때문에, 이러한 표현은 단일 열임에도 불구하고 별개의 스코어들의 계산을 허용한다는 것에 주목한다.

표 4는 열 "치료(treatment)" 내에 적어도 하나의 예측 규칙(표 3의 라인)에서 나타나는 모든 치료들을, 열 "n_drdb" 내에 그와 연관된 예측 규칙들의 수와 함께 나열한다. 더 높은 DRDB 엔트리의 수는 상응하는 (별개의) 스코어들의 더 높은 신뢰가능성을 향한 힌트일 수 있다.

예측 규칙들 및 그들의 할당된 (별개의) 하위-스코어들에 기초하여, 구별되는 치료들 각각에 대한 별개의 스코어들이 계산될 수 있다. 표 4는 열 "반응" 및 "저항" 내에 이러한 별개의 스코어들을 나타내며, 이때 후자는 두 반응 유형들 (표 3 내의 열 "resp_type") "민감성(sensitivity)" 및 "반응(response)"을 나타낸다. 동일한 치료를 인용하는 예측 규칙들을 종합하는 것이 합산에 의해 수행된다.

열 "diff"는 별개의 스코어 "반응"과 무효화된 별개의 스코어 "저항"의 불균일하게 가중된 합을 나타내는 스코어들을 제공한다. 이것은 치료들에 대해 우선순위를 매기기 위한 스코어로서의 역할을 할 수 있지만; 이것은 관찰 횟수(DRDB 엔트리들)에 매우 민감하며, 그에 따라 리스트의 최상단 및 바닥은 강하게 커버되는 치료들이 우세한 경향이 있다.

하나의 대안은 이상적으로 치료에 대해 환자가 반응할 가능성에 근사하는 반응률에 따라 치료들을 스코어링하고 우선순위화하는 것이다. 열 "raw_rate"는 반응/(반응+저항)으로 계산된 반응률의 단순한 추정을 제공한다. 그러나 이러한 추정은 매우 적은 데이터와 연관된 치료들에 대한 높은 변화량으로부터 문제를 겪으며; 예시에서는, 이 열의 0% 또는 100%의 값을 갖는 다수의 치료들로 나타낸다.

표 4에서 "reg_rate"로 나타내어지는 치료에 대해 규칙화된 반응률이 별개의 반응 스코어에 숫자 r_av를 더하고, 별개의 저항 스코어에 (1-r_av)를 더하고, 상응하는 규칙화된 반응률을 형성함으로써 축소 추정으로서 계산된다. 여기에서 r_av는 모든 치료들에 대한 평균 반응률이며, 반응에 대한 모든 별개의 스코어들의 합을 모든 별개의 스코어들의 합에 대한 반응으로 나눈 분수로서 계산된다. 규칙화는 바이어스를 도입하지만, 변화를 오히려 더 감소시킬 수 있으며, 그에 따라 결과적인 추정은 단순한 추정보다 더욱 정확하다.

때때로 보수적인 치료 판단이 요구되며, 즉 소량 데이터 기반의 통계적 임의성으로 인해 다른 치료들보다 덜 바람직함에도 가장 바람직한 것으로 나타나는 치료의 선택 위험이 낮아질 것이다. 그 다음 치료들의 우선순위화가 기초하는 스코어로서 추정된 반응률의 변위치(전형적으로는 중간점 아래)를 사용하도록 표시될 수 있다. 따라서, 추정된 반응률의 통계적 불확실성의 몇몇 추정값들에 의해 표가 증강된다. 특히, "q05_rate" 및 "q25_rate"는 규칙화된 반응률의 추정된 사후 분포(posterior distribution)의 5%- 및 25%-변위치들이다.

임의의 열들 "diff", "raw_rate", "reg_rate", "q05_rate" 및 "q25_rate"는 치료들을 우선순위화하기 위한 스코어로서의 역할을 할 수 있다. 서로 다른 규칙화 방식 및 서로 다른 변위치들을 포함하지만 이것으로 제한되지 않는 추가의 합리적인 선택들이 명백하게 존재한다.

Claims (22)

1. 생체지표(biomarker) 정보의 분석에 기초하여 환자 치료 옵션들을 우선순위화(prioritization)하기 위한 방법으로서,
   상기 환자의 하나 이상의 생체지표들의 세트의 측정 결과들을 검색하는 단계,
   상기 하나 이상의 생체지표들의 세트 중 임의의 생체지표와 연관된 복수의 치료들을 데이터베이스 내에서 식별하는 단계,
   상기 식별된 복수의 치료들의 각 치료에 대한 스코어를 생성하는 단계, 및
   상기 생성된 스코어에 따라 상기 식별된 복수의 치료들의 적어도 일부분을 순서화하여 상기 환자에 대한 치료 옵션 또는 치료 금기(contraindication) 우선순위화를 제공하는 단계를 포함하되,
   상기 스코어는, a) 상기 하나 이상의 생체지표들의 각 생체지표에 대한 예측 규칙들(predictive rules)이 상기 치료에 대한 반응, 상기 치료에 대한 저항성, 또는 상기 치료로부터의 부작용의 위험과 연관되는지 여부에 기초하는, 방법.
2. 제 1 항에 있어서,
   상기 식별된 복수의 치료들의 각 치료에 대한 스코어를 생성하는 단계는, 각 생성된 스코어에 대해,
   각 생체지표에 대한 하위-스코어를 생성하는 단계, 및
   상기 스코어를 생성하기 위해 상기 하위-스코어들을 종합하는 단계를 더 포함하는, 방법.
3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
   상기 식별된 복수의 치료들의 각 치료에 대한 스코어를 생성하는 단계는, 상기 식별된 복수의 치료들의 각 치료에 대해 둘 이상의 별개의 스코어들 -상기 별개의 스코어들은 반응성, 저항성, 및/또는 위험성에 관한 카테고리들에 상응함- 을 생성하는 단계 및 상기 둘 이상의 별개의 스코어들을 종합하는 단계를 포함하는, 방법.
4. 제 3 항에 있어서,
   사용자에 의해 치료 위험/이득 선호(risk/benefit preferences)를 명시하는 단계를 포함하고, 상기 식별된 복수의 치료들의 적어도 일부분을 스코어링 및 순서화하는 단계는 상기 치료 위험/이득 선호에 따라 상기 둘 이상의 별개의 스코어들에 가중치를 두는 단계를 포함하는, 방법.
5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
   상기 스코어는 b) 상기 하나 이상의 생체지표들의 각 생체지표에 대한 상기 예측 규칙들의 효과 크기(effect size)에 더 기초하는, 방법.
   
6. 제 5 항에 있어서,
   상기 하나 이상의 생체지표들의 각 생체지표에 대한 상기 예측 규칙들의 상기 효과 크기는, 반응 또는 저항 가능성의 측정, 위험률의 측정, 응답 또는 저항의 가능성 확률의 측정, 또는 위험률 지수(quotient)의 측정을 포함하는, 방법.
7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
   상기 환자의 증상(indication)의 식별을 검색하는 단계를 더 포함하고, 상기 스코어는 c) 상기 하나 이상의 생체지표들의 각 생체지표에 대한 상기 예측 규칙들이 상기 환자의 증상에서, 관련된 증상들에서, 또는 무관한 증상들에서 관찰되었는지 여부에 더 기초하는, 방법.
8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
   상기 스코어는 d) 상기 하나 이상의 생체지표들의 각 생체지표에 대한 상기 예측 규칙들의 임상적 검증 레벨(clinical validation level)에 더 기초하는, 방법.
9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
   상기 임상적 검증 레벨은: 보증(endorsed), 임상(clinical), 임상 전(pre-clinical), 추론(inferred) 중 하나인, 방법.
10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 식별된 복수의 치료들에 대한 상기 하나 이상의 생체지표들의 세트에 대한 예측 규칙들에 관한 상기 정보는 하나 이상의 큐레이트된(curated) 데이터베이스에 저장되는, 방법.
11. 제 10 항에 있어서,
    상기 스코어는 e) 상기 예측 규칙들의 관련 소스들의 신뢰가능성에 더 기초하는, 방법.
12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 스코어는 f) 상기 생체지표들의 측정 신뢰가능성에 더 기초하는, 방법.
13. 제 12 항에 있어서,
    상기 생체지표들의 측정 신뢰가능성에 대한 값은 상기 생체지표들의 검출 신뢰가능성에 대한 값 및 상기 환자의 상기 생체지표들의 존재비(abundance)를 나타내는 값으로 구성되는, 방법.
14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 스코어는,
    g) 상기 치료들이 표준 치료 가이드라인 내에서 추천되었는지 여부,
    h) 상기 치료들의 이용가능성,
    i) 상기 환자의 과거 치료 히스토리
    중 하나 이상에 더 기초하는, 방법.
15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 환자의 증상의 식별을 검색하는 단계, 상기 환자의 증상과 연관되고 상기 환자의 상기 하나 이상의 생체지표들의 세트 중 임의의 생체지표와 연관되지 않은 하나 이상의 치료들을 식별하는 단계 및 상기 증상과 연관된 상기 식별된 치료들에 대한 스코어를 생성하는 단계를 더 포함하되,
    상기 치료 옵션 또는 치료 금기 우선순위화 리스트는 상기 하나 이상의 생체지표들의 세트 중 임의의 생체지표와 연관된 치료들 및 상기 증상과 연관된 치료들 모두를 포함하는, 방법.
16. 제 15 항에 있어서,
    상기 증상과 연관되고 상기 환자의 상기 하나 이상의 생체지표들의 세트 중 임의의 생체지표와 연관되지 않은 상기 식별된 치료들 각각에 대해 스코어를 생성하는 단계는, 반응, 저항성, 및/또는 위험에 대한 배경 지식을 추출하는 단계를 포함하는, 방법.
    
17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나 이상의 가장 높은 순서의 치료들을 포함하는 리스트로서 사용자에게 상기 치료 옵션 우선순위를 출력하는 단계를 더 포함하고/포함하거나, 하나 이상의 가장 낮은 순서의 치료들을 포함하는 리스트로서 사용자에게 상기 치료 금기 우선순위를 출력하는 단계를 포함하는, 방법.
18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    컴퓨팅 디바이스에 의해 실행되는 분석 엔진에 의해, 환자의 증상의 식별 및 상기 환자의 하나 이상의 생체지표들의 세트의 측정 결과들을 검색하는 단계,
    상기 분석 엔진에 의해, 상기 증상, 상기 환자, 또는 상기 하나 이상의 생체지표들의 세트 중 임의의 생체지표와 연관된 복수의 치료들을 치료 정보 데이터베이스 내에서 식별하는 단계,
    상기 분석 엔진에 의해, 상기 식별된 복수의 치료들의 각 치료에 대한 스코어를 생성하는 단계, 및
    상기 생성된 스코어에 따라 상기 식별된 복수의 치료들의 적어도 일부분을 순서화하여 상기 환자에 대한 치료 옵션 또는 치료 금기 우선순위화를 제공하는 단계를 포함하되,
    상기 스코어는:
    상기 하나 이상의 생체지표들의 각 생체지표에 대한 예측 규칙들의 임상적 검증 레벨들;
    상기 하나 이상의 생체지표들의 각 생체지표에 대한 예측 규칙들이 상기 치료에 대한 반응, 상기 치료에 대한 저항성, 또는 상기 치료로부터의 부작용의 위험과 연관되는지 여부; 및
    상기 하나 이상의 생체지표들의 각 생체지표의 측정 신뢰가능성에 기초하는, 방법.
19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 환자 치료 옵션들의 우선순위화를 제공하기 위한 방법을 수행할 때 우선순위화되는 치료에 대한 스코어를 생성하기 위해 사용되도록 준비되는 정보를 포함하는, 큐레이트된 데이터베이스(224).
20. 제 19 항에 있어서,
    다른 데이터베이스들로부터 추출된 데이터,
    텍스트 마이닝(text mining)을 통해 텍스트 문서들로부터 추출된 정보,
    적절한 에세이(assay)로부터의 측정 데이터 또는 프로세싱된 측정 데이터,
    수동 입력된 데이터,
    큐레이터들에 의한 사인-오프(sign-off) 및/또는 변화
    중 하나 이상을 포함하는, 큐레이트된 데이터베이스.
21. 제 19 항 또는 제 20 항에 따라 큐레이트된 데이터베이스(224)를 포함하는 임상적 판단 지원 디바이스(120).
22. 데이터 마이닝 모듈(210)을 포함하는, 제 21 항에 따른 임상적 판단 지원 디바이스(120).

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