KR20150101332A - 잔금분홍잎 추출물을 함유하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 잔금분홍잎(Acrosorium polyneurum) 추출물을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 및 치료효과를 가지는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 잔금분홍잎 추출물은 IL-12 p40, IL-6, TNF-α와 같은 염증성 사이토카인의 생성을 억제하며 JNK, p38과 같은 MAP 키나아제의 인산화를 억제하고, IκBα의 분해와 인산화를 억제하여 NF-κB의 활성화를 억제하며, 대식세포에서 NO 생산을 억제하여 자가면역질환 및 패혈증 쇼크의 예방 및 치료 용도로 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 잔금분홍잎(Acrosorium polyneurum Okamura) 추출물을 유효성분으로 하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것으로, 구체적으로는 상기 추출물의 병원체-유래 분자패턴(PAMP)과 톨 유사 수용체(TLR)의 결합으로 유발되는 염증성 사이토카인 억제 및 MAP 키나아제 억제, 대식세포주의 NO 생성 억제를 통한 자가면역질환 및 패혈증 쇼크의 예방 및 치료제에 관한 것이다.
자가면역질환은 우리 몸의 면역 기능이 자신을 공격함으로써 일어나는 질병으로 오랜 기간에 걸쳐 형성되고 증상이 만성적으로 지속되며 대체로 장기의 영구 손상을 초래하는 것이 일반적이며, 완치할 수 있는 방법이 거의 없다.
자가면역질환의 예로는 ⅰ) 면역계가 각종 관절의 조직을 공격하는 류마티스 관절염(Rheumatoid Arthritis), ⅱ) T세포에 의하여 유도되는 중추신경계의 자가면역질환으로 대부분은 비교적 정상적인 생활이 가능하나, 심한 경우 실명, 마비, 조기사망(Premature death)으로 이어질 수 있는 다발성 경화증(Multiple Sclerosis, MP), ⅲ) 췌장의 인슐린 생산 세포를 면역세포가 파괴하여 생기며 MHC(Major Histocompatibility Complex) 유전자가 중요한 역할을 수행하는 면역매개 또는 제 1형 당뇨병(Immune-Mediated or Type Diabetes Mellitus), ⅳ) 면역계가 장을 공격하여 나타나는 질환인 염증성 장질환(Inflammatory Bowel Diseases), ⅴ) 피부나 혈관의 경화(thickening)를 유도하는 피부경화증(Scleroderma), ⅵ) 전신성 자가면역질환으로 깊은 피로감, 발진, 관절통 등의 증세를 수반하며, 심한 경우 면역계가 신장, 뇌, 폐 등에 손상을 끼칠 수 있는 전신성 루프스(Systemic Lupus Erythematosus, SLE) 등이 있다.
인터루킨-12(Interlukin-12, IL-12)는 병원체-유래 분자패턴 자극에 의해 수지상세포, 대식세포 등의 항원 제공세포에서 제조되는 인터루킨의 한 종류로, T 세포를 자극하여 타입 1 헬퍼 T 세포(Type 1 helper T cell, Th1)로 분화시키는 역할을 수행하며, NK(Natural Killer)세포, T 림프구의 활성에도 중요한 역할을 한다. 이는 IL-12A(p35)와 IL-12B(p40)의 헤테로다이머 형태이며, IL-12A(p35)의 발현은 항상적(constitutive)이어서 인터루킨-12의 생물학적 기능은 주로 IL-12B(p40)의 발현에 좌우된다. 이러한 인터루킨-12의 억제가 인체 내 세포에 대한 과잉 면역 반응인 자가면역질환의 치료에 도움이 될 수 있다는 연구결과가 보고되고 있다.
선천성 면역(Innate immunity)은 미생물 병원체가 공유하는 병원체-유래분자 패턴(PAMP)이 숙주 세포에 존재하는 톨-유사 수용체(TLRs)와 같은 패턴 인지 수용체(Pattern recognition receptors, PRR)에 의하여 인지될 때 유발된다. PAMP가 TLR에 결합하면 NF-B와 MAP 키나아제 신호경로가 자극되어 그 결과, 염증성 사이토카인의 생산이 촉진된다. 인터루킨 12는 타입 1 헬퍼 T 림프구가 매개하는 면역 및 염증에 중요하다. 관련된 염증성 질환에는 류마티스 관절염(Rheumatoid arthritis), 천식(Asthma), 건선(Psoriasis) 및 크론병(Crohns disease)이 있다.
패혈증(Sepsis)은 미생물에 감염되어 전신에 심각한 염증반응이 나타나는 상태를 말한다. 보다 구체적으로 체온이 38℃ 이상 올라가는 발열 증상 혹은 36℃ 이하로 내려가는 저체온증, 호흡수가 분당 24회 이상으로 증가하는 빈호흡, 분당 90회 이상의 심박수(빈맥), 혈액 검사 상 백혈구의 증가 혹은 현저한 감소 중 두 가지 이상의 증상을 보이는 경우, 이를 전신성 염증반응 증후군(Systemic inflammatory response syndrome, SIRS)이라고 부르는데, 이러한 전신성 염증 반응 증후군이 미생물의 감염에 의한 것일 때 패혈증이라고 한다.
리포폴리사카라이드(Lipopolysaccharide, LPS)는 그람음성 세균의 세포벽을 구성하는 성분으로 인체에 과도하게 노출될 경우 패혈증 쇼크를 유발한다. 이는 숙주 대식 세포나 수지상 세포와 같은 항원 제공 세포를 자극하여 숙주 유발 염증 과정을 일으키는데, 이 때 과량 생성된 인터루킨-6과 종양괴사인자(Tumor necrosis factor, TNF-α)가 패혈증의 주된 사망원인인 내독소 쇼크(endotoxic shock)를 일으킨다고 알려져 있다. 세균 내 독소가 패혈증을 일으키는 기전은 다음과 같다. LPS는 세균 유래 성분으로 숙주 대식세포나 수지상세포와 같은 항원제공세포의 TLR4를 자극하는 PAMP이다. 그 결과, 염증성 사이토카인인 IL-6, TNF-α가 과량 생산되어 내독소 쇼크를 야기한다.
따라서 본 발명의 목적은 상기 질환들의 치료를 위해 사용될 수 있는, 잔금분홍잎 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는데 있다.
또한 본 발명의 다른 목적은, 잔금분홍잎 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는데 있다.
상기한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 잔금분홍잎 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 잔금분홍잎 추출물은 물, 탄소수 1-4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합용매로 추출될 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 염증성 질환은 자가면역질환 또는 패혈증 쇼크일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 잔금분홍잎 추출물은 IL-12 p40, IL-6, TNF-α와 같은 염증성 사이토카인의 생성 억제를 통해 염증반응의 억제 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 염증성 사이토카인의 억제는 NF-κB 또는 MAP 키나아제의 신호경로 억제를 통해 유도될 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 패혈증 쇼크는 NO 과다 생성으로 유도되는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 잔금분홍잎 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따르면, 본 발명의 추출물은 수지상세포와 대식세포에서 IL-12, p40, IL-6, TNF-α와 같은 염증성 사이토카인의 생성, JNK, p38과 같은 MAP 키나아제의 인산화 및 활성화, IκBα의 분해와 인산화, 및 NF-κB의 활성화를 억제하여, 대식세포에서 NO 생산을 억제함으로써 패혈증 쇼크 유발을 예방 및 치료하는 효과가 있다. 또한 상기와 같은 잔금분홍잎 추출물의 활성을 통해 자가면역질환 예방 및 치료에도 적용할 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 잔금분홍잎 추출물이 세포 생존능력에 미치는 영향을 측정한 결과이다.
도 2는 본 발명에 따른 잔금분홍잎 추출물의 골수 유래 수지상 세포(BMDC)의 염증성 사이토카인 생성 억제 효과를 측정한 결과이다.
도 3은 본 발명에 따른 잔금분홍잎 추출물의 골수 유래 대식세포(BMDM)의 염증성 사이토카인 생성 억제 효과를 측정한 결과이다.
도 4는 본 발명에 따른 잔금분홍잎 추출물이 MAP 키나아제의 인산화에 미치는 영향을 측정한 결과이다.
도 5는 본 발명에 따른 잔금분홍잎 추출물이 IκBα의 분해 및 인산화에 미치는 영향을 측정한 결과이다.
도 6은 본 발명에 따른 잔금분홍잎 추출물의 RAW246.7 세포의 생존능력 및 NO 생성에 미치는 영향을 측정한 결과이다.
도 2는 본 발명에 따른 잔금분홍잎 추출물의 골수 유래 수지상 세포(BMDC)의 염증성 사이토카인 생성 억제 효과를 측정한 결과이다.
도 3은 본 발명에 따른 잔금분홍잎 추출물의 골수 유래 대식세포(BMDM)의 염증성 사이토카인 생성 억제 효과를 측정한 결과이다.
도 4는 본 발명에 따른 잔금분홍잎 추출물이 MAP 키나아제의 인산화에 미치는 영향을 측정한 결과이다.
도 5는 본 발명에 따른 잔금분홍잎 추출물이 IκBα의 분해 및 인산화에 미치는 영향을 측정한 결과이다.
도 6은 본 발명에 따른 잔금분홍잎 추출물의 RAW246.7 세포의 생존능력 및 NO 생성에 미치는 영향을 측정한 결과이다.
본 발명은 잔금분홍잎(Acrosorium polyneurum) 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 사용된 상기 '잔금분홍잎(Acrosorium polyneurum)'은, 제주도 연안에 자라는 바닷말의 한 종류로, 우리나라와 일본의 연안에 주로 분포한다. 식물체는 적갈색의 얇은 막질로 댕기 모양이고 넓은 각도로 갈라지며 엎드려 자라고, 가지는 짧고 가지의 끝은 넓으며 위나 아래로 휜다. 현미경으로 보면 가느다란 맥이 아주 많으며 그물모양으로 퍼져 있으며, 식물체의 곳곳에 작은 돌기모양의 부착기(hapteron)를 많이 만들어 서로 붙거나 다른 물체에 붙을 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에 있어서, 상기 잔금분홍잎 추출물은 당업계에 공지된 방법에 따라 추출하거나 상업적으로 추출, 정제된 것을 구입하여 사용할 수 있다. 또한 잔금분홍잎은 재배한 것 또는 시판되는 것 등 제한 없이 사용할 수 있으며, 깨끗이 세척하여 건조한 것을 사용할 수 있다. 건조된 잔금분홍잎은 적당한 크기로 분쇄하여 추출용기에 넣고 적당한 양의 증류수, 알코올 또는 유기용매를 넣는다. 이를 적당한 온도에서 24시간 이상 동안 추출한 후, 여과하여 본 발명에 따른 열수추출물, 알코올 추출물 또는 유기용매 추출물을 얻을 수 있다.
상기 열수 추출물은 증류수를 추출용매로 사용하는 것이 바람직하며, 3차 증류수를 사용하는 것이 더욱 바람직하다. 열수 추출하는 경우 65 ~ 80 ℃의 온도에서 12-48시간 동안 중탕 가열하여 추출할 수 있다.
상기 알코올 추출물은 예들 들어, C1-C4의 저급 알코올을 용매로 하여 추출할 수 있고, 바람직하게는 메탄올, 에탄올 또는 이들의 혼합용매를 사용할 수 있다.
상기 유기용매 추출물은 에틸에테르, 클로로포름, 에틸 아세테이트 또는 이들의 혼합용매를 사용하는 것이 바람직하며, 열수 추출물에서와 같은 방법으로 중탕 가열하여 추출할 수 있다.
본 발명의 실시예에서는, 상기 잔금분홍잎 추출물은 물과 알코올의 혼합용매를 이용하였으며, 바람직하게는 80%의 에탄올로 추출할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에 있어서, 상기 염증성 질환은 염증을 주 병변으로 하는 질병을 의미하는 것으로, 급성 염증성 질환, 감염에 의한 염증성 질환, 자가면역질환을 포함한다.
상기 급성 염증성 질환이란, 예컨대 접촉성 피부염, 성인성 호흡기 부전증후군 (ARDS), 패혈증 (패혈증 기인의 장기장해 등을 포함), 패혈증 쇼크 등의 질환을 나타낸다.
상기 감염에 의한 염증성 질환이란, 예컨대 내독소 쇼크, 후천성 면역결핍증(AIDS), 악액질, 기타 박테리아, 바이러스, 마이코플라즈마 등의 감염에 기인하는 염증성의 반응 (유행성 및 비유행성 감기에 의한 발열, 동통 및 장기장해 등을 포함) 등의 질환을 나타낸다.
상기 자가면역성 질환이란, 예컨대 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 제 Ⅰ형 당뇨병, 염증성 장질환, 피부경화증, 전신성 루프스 등의 질환을 나타낸다.
본 발명의 바람직한 구현 예에서, 상기 잔금분홍잎 추출물은 염증성 질환으로서 자가면역질환 또는 패혈증 쇼크의 예방 및 치료에 효과적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 실시예에 따르면, 상기 잔금분홍잎 추출물은 수지상 세포와 대식세포에서 IL-12 p40, IL-6, TNF-α와 같은 염증성 사이토카인의 생성을 억제하고 (도 2, 3 참조), JNK, p38과 같은 MAP 키나아제의 인산화 및 활성화를 억제한다 (도 4 참조). 또한, 상기 잔금분홍잎 추출물은 IκBα의 분해와 인산화, 및 NF-κB의 활성화를 억제하고 (도 5 참조), 대식세포에서 NO 생산을 억제한다 (도 6 참조). 따라서 상기와 같은 염증 관련 인자들의 조절을 통해 과도한 염증으로 유발되는 자가면역질환 및 패혈증 쇼크의 예방 및 치료에 효과적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 잔금분홍잎 추출물이 약학 조성물로 이용되기 위해서는, 당업계에 공지된 약제학적 방법을 통해 제제화될 수 있다. 예들 들어, 본 발명의 약학 조성물은 통상의 방법에 따른 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다.
상기 약학 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유를 들 수 있다.
또한 상기 약학 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 바람직하게는 경구투여 될 수 있다.
본 발명의 조성물은 투여를 위하여 여러 가지 제제로 제형화될 수 있다. 예를 들면, 정제, 피복 정제, 캡슐제, 환제, 과립제, 좌약, 액제, 현탁액제, 에멀전제, 페이스트제(pastes), 연고제, 겔제, 크림제, 로션제, 산제 또는 분무제로 제형화될 수 있다.
상기 조성물은 경구 투여를 위하여 정제, 환제, 산제, 과립제 또는 캡슐제 등의 고형제제 또는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등의 액상제제로 제형화 될 수 있다. 또는 상기 조성물을 비경구 투여를 위하여 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제 또는 좌제 등으로 제형화 될 수 있다.
본 발명의 조성물은 담체, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제, 윤활제 및 첨가제를 사용하여 서방성 또는 속방성 제제로 제형화 될 수 있다. 예를 들면, 본 발명에 따른 약학 조성물의 유효 성분을 특정 부위에 방출할 수 있도록 서방성 또는 속방성 제제로 제형화 될 수 있다.
본 발명의 조성물을 서방성 제제로 제형화 하는 경우, 장용성 고분자, 수불용성 중합체, 소수성 화합물 또는 친수성 고분자등의 중합성 물질 또는 왁스와 같은 봉매제 조성물을 사용하여 서방형으로 제형화 할 수 있다. 예를 들면, 상기 약학 조성물을 정제, 캡술제, 환제 또는 과립제로 제형화 하는 경우, 외부에 코팅막을 형성하여 서방성으로 제형화 할 수 있다.
상기 조성물의 제형화에 있어서, 첨가되는 담체, 충진제, 중량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 분산제, 계면활성제 또는 희석제 등의 부형제 및 첨가제의 함량을 특별히 한정되는 것을 아니며, 통상의 제형화에 사용되는 함량 범위 내에서 적절하게 조절될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 투여기간 또는 간격, 배설률, 체질 특이성, 제제의 성질, 성질질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 예를 들면, 본 발명의 약학 조성물은 상기 혼합 추출물이 추출되기 전의 혼합 분쇄물 기준으로 약 0.001 내지 10 g/kg, 바람직하게는 0.1 내지 5 g/Kg의 양으로 투여될 수 있으며, 투여 횟수는 일일 1 회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여경로는 특별히 제한되지 않으며, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에 포함되는 잔금분홍잎 추출물은 독성 및 부작용은 거의 없으므로 예방 목적으로 장기간 복용 시에도 안심하고 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 잔금분홍잎 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
상기 식품이란 본 발명의 우수한 항염증 활성을 갖는 잔금분홍잎 추출물을 함유함으로써 일정수준의 약리적 효능을 기대할 수 있는 식품으로서, 건강보조식품, 건강기능식품, 기능성 식품 등이나 이에 제한되는 것은 아니며, 천연식품, 가공식품, 일반적인 식자재 등에 본 발명의 염증성 질환의 예방 및 개선용 조성물을 첨가한 것도 포함된다.
본 발명의 염증성 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물은, 상기 조성물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 조성물과 함께 사용될 수 있으며, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 그의 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 염증성 예방 및 개선용 식품 조성물을 식품 또는 음료의 제조 시에 식품 또는 음료의 원료 100 중량부에 대하여 0.1 내지 70 중량부, 바람직하게는 2 내지 50 중량부로 첨가될 수 있다. 상기 염증성 질환의 예방 및 개선용 조성물의 유효용량은 상기 약학적 조성물의 유효용량에 준해서 사용할 수 있으나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 유효성분은 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 염증성 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물은 정제, 경질 또는 연질 캅셀제, 액제, 현탁제 등과 같은 경구투여용 제제의 형태로 이용될 수 있으며, 이들 제제는 허용 가능한 통상의 담체, 예를 들어 경구 투여용 제제의 경우에는 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 가용화제, 현탁화제, 보존제 또는 증량제 등을 사용하여 조제할 수 있다.
상기 염증성 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등을 들 수 있으나 이들 종류의 식품으로 제한되는 것은 아니다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명하기로 한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 잔금분홍잎 추출물의 제조
잔금분홍잎(Acrosorium polyneurum) 시료는 대한민국 제주도에서 채집하였으며, 증거표본은 제주생물종다양성연구소(Jeju Biodiversity Research Institute: JBRI)에 기탁하여 JBRI 20052를 부여받았다.
잔금분홍잎은 대한민국 제주도에서 2009년 4월에 채집하여 음건하였다. 이후 건조된 잔금분홍잎 100g을 실온에서 24시간 동안 2L의 80% 에탄올(EtOH, 2L)로 3회 추출한 뒤 여과하여 회전농축기로 감압 농축함으로써 잔금분홍잎의 에탄올 가용성 분획물을 수득하였다.
실험동물
야생형 C57BL/6 마우스를 오리엔트 바이오 사(Orient Bio Inc,: Seongnam, South Korea)에서 구입하였다. 국립보건원(National Institutes of Health)의 지침에 따라 무균 장소에서 사육시켰으며, 마우스를 사용한 모든 실험은 제주대학교 실험동물윤리위원회의 규정(#2010-0028)에 따라 수행되었다.
실시예 2. 마우스 골수 유래 대식세포 및 수지상세포 준비.
골수 유래 수지상세포(BMDC) 및 대식세포(BMDM)를 야생형 C57BL/6 마우스로부터 수득하였다. 마우스의 정강이뼈 및 대퇴골을 DMEM(Dulbeccos modified Eagles medium) 배지에서 플러싱(flushing)함으로써 골수 세포를 수득하였다. 수득한 골수 세포들은, 그래뉼로사이트-마크로파지 콜로니-자극인자(GM-CSF)를 함유하고 3% J558L 하이브리도마 세포 배양 상청액으로 보충되어 있으며, 10%의 열-비활성화된 FBS(Gibco,NY, USA), 50 μM β-머캅토에탄올, 2 mM 글루타민을 함유하는 RPMI 1640 배지에서 배양하였다.
또한, 상기 수득한 골수세포들은 대식세포로의 배양을 위해 20% 열처리된 FBS, 마크로파지 콜로니 자극 인자를 포함하고, L929 세포 배양액 30% 및 1% 페니실린-스트렙토마이신이 함유된 DMEM 배지에서 배양하였다.
실시예 3. 잔금분홍잎 추출물의 세포 생존능력 영향 측정
(3-1) 실험방법
본 발명에 따른 잔금분홍잎 추출물이 세포에 대해 세포독성이 있는지를 실험하였다. 이를 위해 실시예 2에서 배양한 대식세포와 수지상세포에 잔금분홍잎 추출물을 각각 6.25, 12.5, 25, 50 μg/ml으로 처리하고, 18시간 후 시그마사(Sigma-Aldrich, USA)에서 구입한 MTT 어세이 분석 키트를 사용하여 세포 생존율을 측정하였다. 마우스 골수에서 수득한 대식세포와 수지상세포를 5 x 104 cells/ml의 농도로 96웰 플레이트에 분주하여 1시간 동안 배양한 다음, 잔금분홍잎 추출물을 6.25, 12.5, 25, 50 μg/ml의 농도별로 처리하여 18시간 동안 추가로 배양하였다. 이후 각 세포들에 0.2mg의 MTT 시약을 처리하고 37℃의 온도에서 4시간 배양하였다. 배양한 세포들을 수집하고 250μl의 다이메틸설폭사이드(DMSO, dimethyl sulfoxide)에 용해시킨 다음, 540nm에서 흡광도를 측정함으로써 세포 생존율을 측정하였다. 측정 결과는 3번의 독립된 실험의 평균±SD를 나타낸다.
(3-2) 실험결과: 잔금분홍잎 추출물의 독성 시험
도 1은 잔금분홍잎 추출물이 세포 독성이 없음을 나타낸다. 골수 유래 대식 세포 및 골수 유래 수지상 세포에 잔금분홍잎 추출물을 처리하기 전과 처리 후 세포 생존(%)에 큰 영향을 미치지 않음을 확인할 수 있다 (도 1의 A, B). 따라서 본 발명에 의한 추출물은 세포 독성이 없다.
실시예 4. 잔금분홍잎 추출물의 IL-12 p40, IL-6 및 TNF-α의 생성 억제 효과 측정
(4-1) 실험방법
잔금분홍잎 추출물이 염증을 유발시키는 염증성 사이토카인의 생성을 억제하는 활성이 있는지 확인하기 위하여, 다음과 같은 실험을 수행하였다.실시예 2로부터 준비한 마우스의 골수로부터 유래한 수지상세포를 1 x 105 cells/0.5 ml의 세포수가 되도록 48웰 플레이트에 분주하고 잔금분홍잎 추출물을 6.25, 12.5, 25, 50 μg/ml의 농도별로 처리하였다. 이때 대조군으로는 잔금분홍잎 추출물을 처리하지 않은 군을 사용하였다. 1시간 후 LPS 10ng/ml을 처리하고 18시간 후, 세포 배양액을 수득하여 IL-12 p40, IL-6, TNF-α의 발현 양을 ELISA(BD PharMingen, CA, USA, R&D system, MN, USA)를 이용하여 측정하였다(도 2의 A, B, C). 결과는 3번의 독립된 실험의 평균±SD를 나타낸다.
(4-2) 실험결과 1: 골수 유래 수지상 세포의 염증성 사이토카인 생산 저해
도 2는 잔금분홍잎 추출물이 염증성 사이토카인 생성 억제 효과가 있음을 나타낸다. IL-12 p40, IL-6, TNF-α 모두 잔금분홍잎 추출물 처리 전보다 처리 후 생성이 줄어들었다 (도 2의 A, B, C). 특히 IL-12 p40(A)의 경우 추출물을 소량 처리하여도 그 생성이 확연하게 줄어들었다. 따라서, 본 발명에 의한 추출물은 염증성 사이토카인의 생성을 억제하는 효과가 있다.
(4-3) 실험결과 2: 골수 유래 대식세포의 염증성 사이토카인 생산 저해
상기 실험을 골수 유래 대식세포를 대상으로 동일하게 수행하였고, 그 결과는 도 3과 같다. 골수 유래 대식세포에서는 추출물을 소량 첨가하여도 염증성 사이토카인의 생성량이 현저하게 줄어들었다.
실시예 5. 잔금분홍잎 추출물의 MAP 키나아제 인산화 및 NF-κB의 활성 영향 측정
(5-1) 실험방법
상기 실시예 4을 통해 잔금분홍잎 추출물이 LPS로 유도되는 염증성 사이토카인의 생성을 억제하는 활성이 있음을 확인함에 따라, 염증성 사이토카인을 생성시키는 상위 신호전달체계인 MAP 키나아제 및 NF-κB의 활성을 잔금분홍잎 추출물이 조절할 수 있는지 웨스턴블롯을 통해 확인하였다.
이를 위해 먼저, 상기 실시예 2에서 얻은 골수 유래 대식세포를 5x106 세포수로 60-mm 디쉬에 분주한 후, 24시간동안 37℃에서 배양하였다. 이후 배양한 세포에 잔금분홍잎 추출물 25 μg/ml을 처리한 후, LPS 10 ng/ml를 처리하였다. 이때 대조군으로는 잔금분홍잎 추출물을 처리하지 않은 군을 사용하였다. 이후 세포들을 수집하여 용리버퍼(PRO-PREP Lysis buffer, iNtRON Biotechnilogy)를 사용하여 세포를 용해시킨 후, 단백질 샘플들을 10%-SDS PAGE에서 전기영동 시켰다. 이후 폴리비닐리덴 플루오라이드(polyvinylidene fluoride) 멤브레인으로 전기적 이동시킨 다음, 1/1000배 희석된 1차 항체인, phospho-p44/42 (P-ERK1/2), p44/42 MAPK, phospho-p38, p38 MAPK, phospho-SAPK/JNK, SAPK/JNK, phospho-IκBα, 및 IκBα (Cell Signaling Technology,MA,USA) 항체를 처리하여 반응시켰다. 멤브레인을 세척하고 여기에 다시 양고추냉이 퍼옥시다제 링크된 안티 래빗 IgG(horseradish peroxidase-linked anti-rabbit IgG)(Cell Signaling Technology)를 처리하여 반응시킨 다음, WEST-ZOL 플러스 웨스턴 블롯 감지 시스템(WEST-ZOL plus western blot detection system, iNtRON Biotechnology)을 사용하여 시그널을 확인하였다. ERK p44, p42를 로딩 대조군(loading control)으로 사용하였으며, 실험 결과는 3번의 독립된 실험결과 중 대표적인 도면을 나타낸다.
(5-2) 실험결과 1: MAP 키나아제의 인산화 억제
도 4는 잔금분홍잎 추출물이 MAP 키나아제의 인산화 억제 효과가 있음을 나타낸다. 웨스턴 블롯을 수행한 결과 잔금분홍잎 추출물을 처리한 LPS 자극된 세포에서 인산화된 JNK와 p38의 양이 적었다. 따라서 본 발명에 따른 추출물은 염증성 사이토카인을 생성시키는 상위 신호전달체계인 MAP 키나아제(JNK, p38)의 인산화를 억제하는 효과가 있음을 확인할 수 있고, 따라서 면역관련 염증성 사이토카인의 생성을 억제할 것으로 판단할 수 있다.
(5-3) 실험결과 2: IκBα의 분해와 인산화 억제 및 NF-κB의 활성화 억제
LPS에 의한 TLR4 자극은 IκB 키나아제에 의한 IκBα의 인산화를 유도하고 IκBα의 유비퀴틴화 및 분해에 이어 NF-κB의 활성화를 유도한다(Bao L, et al., Brain Pathol. 12: 420-429 (2002)). 따라서, NF-κB의 활성화는 IκBα의 분해와 인산화에 의해 간접적으로 분석되었다.
도 5는 잔금분홍잎 추출물이 IκBα의 분해 및 인산화 억제 효과가 있음을 나타낸다. 웨스턴 블롯 수행 결과, IκBα는 LPS 자극으로 분해되어 그 양이 적었으나, 잔금분홍잎 추출물 처리 후 처리 전에 비하여 분해가 억제되어 그 양이 증가하였다. 반면 인산화된 IκBα의 경우 추출물 처리 후 얻어지는 양이 거의 없었다. 따라서 본 발명에 의한 추출물은 IκBα의 분해 및 인산화를 억제하는 효과가 있으며 따라서 NF-κB 활성화를 억제한다.
실시예 6. 잔금분홍잎 추출물의 RAW246.7 세포에 대한 세포 생존 및 일산화질소 생성 영향 측정
(6-1) 실험방법
마우스의 대식세포인 RAW246.7 세포를 1x105 cells/0.5ml의 세포수로 24웰 플레이트에 분주하여 18시간 동안 배양한 후, 잔금분홍잎 추출물을 6.25, 12.5, 25, 50 μg/ml의 농도별로 처리하였다. 1시간 후 10 ng/ml의 LPS로 자극시킨 다음, 18시간 후에 세포 배양액을 수득하였다. 이후 세포 배양액에 함유된 일산화질소의 양은 그리스 시약 (Griess regent, Promega)을 사용하여 측정하였으며, 이때 대조군으로는 잔금분홍잎 추출물을 처리하지 않은 군을 사용하였다. 실험 결과는 3번의 독립된 실험의 평균±SD를 나타낸다.
(6-2) 실험결과: NO생성 감소
도 6 위쪽 그래프는 에서 볼 수 있듯이 RAW246.7 세포에 잔금분홍잎 추출물을 처리하기 전과 처리 후 세포 생존(%)에 큰 영향을 미치지 않음을 확인할 수 있다. 따라서 본 발명에 의한 추출물은 세포 독성이 없다. 아래 그래프는 상기 추출물이 NO 생성 억제 효과가 있음을 나타낸다. 또한 도 6의 아래쪽 그래프에서 볼 수 있듯이 잔금분홍잎 추출물 처리 결과 NO의 생성량이 줄어들었고, 처리한 추출물의 양이 증가할수록 생성되는 NO의 양은 더 감소하였다. 따라서 본 발명에 의한 추출물은 NO 생성을 억제하는 효과가 있다. NO의 과다생성은 패혈증 쇼크를 유발할 수 있으므로 본 발명에 의한 추출물은 패혈증 쇼크를 예방하는 효과가 있다고 할 수 있다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예를 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.
Claims (8)
- 잔금분홍잎(Acrosorium polyneurum) 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 잔금분홍잎 추출물은 물, 탄소수 1-4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합용매로 추출된 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 염증성 질환은 자가면역 질환 또는 패혈증 쇼크인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제 3항에 있어서, 상기 자가면역 질환은 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 제 Ⅰ형 당뇨병, 염증성 장질환, 피부경화증 및 전신성 루프스로 구성된 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 잔금분홍잎 추출물은 IL-12 p40, IL-6, TNF-α와 같은 염증성 사이토카인의 생성 억제를 통해 염증반응의 억제 효과를 갖는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제 5항에 있어서, 상기 염증성 사이토카인의 생성 억제는 NF-κB 또는 MAP 키나아제의 신호경로 억제를 통해 유도되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제 3항에 있어서, 상기 패혈증 쇼크는 NO 과다생성으로 인해 유도되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 잔금분홍잎 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물
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| KR (1) | KR101582320B1 (ko) |
Citations (3)
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| JPH09301821A (ja) * | 1996-05-08 | 1997-11-25 | Ichimaru Pharcos Co Ltd | リパーゼ活性促進剤 |
| JP2008247901A (ja) * | 2007-03-08 | 2008-10-16 | Saga Prefecture | 抗酸化化合物、抗酸化性藻類エキス、及びそれらの製造方法 |
| CN102949307A (zh) * | 2011-08-10 | 2013-03-06 | 乐敦制药株式会社 | Ltbp-4产生促进剂 |
-
2014
- 2014-02-26 KR KR1020140022917A patent/KR101582320B1/ko active IP Right Grant
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