KR20150079708A - 완전 흡수성 내강내 디바이스 및 이의 제조 방법 - Google Patents

완전 흡수성 내강내 디바이스 및 이의 제조 방법 Download PDF

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KR20150079708A
KR20150079708A KR1020157013058A KR20157013058A KR20150079708A KR 20150079708 A KR20150079708 A KR 20150079708A KR 1020157013058 A KR1020157013058 A KR 1020157013058A KR 20157013058 A KR20157013058 A KR 20157013058A KR 20150079708 A KR20150079708 A KR 20150079708A
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마크 스테켈
아이오니스 오. 판델리디스
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조리온 메디컬 인코포레이티드
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Abstract

고분자 표면 코팅을 가지는 마그네슘 합금 구조로서, 상기 마그네슘 합금 구조는 실질적으로 희토류 금속이 없는, 마그네슘 합금 구조; 및 상기 고분자 표면 코팅에 적어도 부분적으로 결합가능하여 상기 마그네슘 합금 구조와 기계적 커플링을 형성하는 팽창성(expandable ) 고분자 메시 슬리브를 포함하는, 완전 흡수성 내강내 디바이스.

Description

완전 흡수성 내강내 디바이스 및 이의 제조 방법{FULLY ABSORBABLE INTRALUMINAL DEVICES AND METHODS OF MANUFACTURING THE SAME}
관련 출원들에 대한 상호 참조
본 출원은 발명이 명칭이 "METHOD OF MANUFACTURE AND DESIGN OF MULTILAYER FULLY ABSORBABLE TUBULAR MEDICAL DEVICES"이고 2012 년 10 월 23 일에 출원된 미국 가특허출원 일련 번호 제 61/795,695 호에 대한 우선권을 주장하는데, 그 개시 내용은 본 명세서에서 그 전체로서 참조되어 원용된다. 본 교시 내용은 일반적으로 내강내 디바이스에, 그리고 특히 완전 흡수성 내강내 이식물에 관련된다.
관상 동맥 혈관형성(coronary angioplasty) 및 스텐팅(stenting)의 분야는 생산 기술의 적어도 세 세대 동안에 관상 동맥 심장병의 처치에 있어서 커다란 진보를 이루어 왔다. 그러나, 이러한 세대에 걸친 진보들이 이루어져 옴에 따라 치료의 새로운 도전 사항 또는 실패예들도 통상적으로 역시 존재한다. 예를 들면, 풍선 혈관형성 치료(balloon angioplasty therapy)가 개선된 급성 내강 흐름을 개선했지만, 연관된 혈관 수축 및 리모델링이 결과적으로 높은 재협착률(restenosis rates)을 초래했다. 반면에, 나금속(bare metal) 스텐팅이 재협착률을 낮추고 급격한 폐쇄 상황을 최소화한다는 것이 발견되어 왔는데, 그러나 재협착률은 스텐트의 기계적 손상 및 결과적으로 발생하는 연성 근육 세포(smooth muscle cell; SMC) 이동(migration) 및 내강 내로의 증식에 기인하여 여전히 높았다. 스텐트를 용출시키는 약물이 약제로써 SMC 증식을 다룸으로써 재처치율을 크게 낮출 수 있지만, 이러한 스텐트는 후스텐트 혈전증(late stent thrombosis; LST) 및 항응고제의 연장된 사용과 연관된 문제점들을 겪고 있는 것으로 알려진다. 비록 그 발생 빈도는 상대적으로 낮지만 LST는 높은 치사율과 연관된다. 이러한 중증 합병증을 야기하는 명백한 인자들은 혈관운동(vaso-motion)의 손실 및 기능성 내피의 지연된 치유인 것으로 보인다.
말초 동맥에서, 종래의 스텐트를 사용하는 것은 높은 재협착률, 지지대의 장기 균열, 및 이전에 종래의 비-흡수성 금속 스텐트로써 스텐트시술된 바 있는 가려진 작은 원위의 혈관을 재와이어링하는 곤란함에 기인한 한정된 재개입 옵션(re-intervention option)에 대한 염려에 기인하여 제한된 성공률만을 가져 왔다. 약물 코팅된 풍선 요법이 말초 동맥에서 어느 정도의 성공을 거둔 바가 있었지만, 이러한 기술은 매우 짧은 약물 전달 시간(통상적으로 1 내지 2 분)과 폐색 부종(occlusive flaps)을 안정화시키기 위하여 나금속 스텐팅을 요구하는 동맥 절개라는 문제점을 가진다.
심혈관 스텐트 내를 포함하여 일시적 이식 생체적합물질로서 마그네슘 및 이것의 합금을 사용하려는 시도는, 금속의 분해의 속도(금속성 부식률) 및 균일성에 대한 열악한 제어, 국부 조직에서의 파쇄 및 흡수 프로세스에 의하여 방해받아 왔다. 분해 또는 부식률(corrosion rate)을 제어하려는 이전의 시도들은 희토류 및 미지의 생체적합성을 가지는 다른 중금속 원소로 합금하는 것에 초점을 두어 왔는데, 이것은 더 느린 금속성 부식률을 제공하지만 임상 성능에서의 증명되지 않은 이점들을 가져왔다. 비록 이러한 접근법들은 상업적 또는 항공기 주조와 같은 비-의학적 애플리케이션에서는 장점을 가지지만, 이들은 결과적으로 호스트 조직에 의하여 완전히 대사되고 미지의 생체적합성을 가지는 합금 원소들을 방출시킬 흡수성 이식 등급 재료에 대해서는 최선이 아니다. 더욱이, 마그네슘 합금의 부식 제어를 하기 위한 종래의 접근법은 오직 표면 희생층에 의하여, 또는 합금의 로컬 부식 포텐셜을 변경시킴으로써 분해 프로세스(degradation process)를 지연하여 주어진 기구의 초기 기계적 실패를 방지하는 데에만 초점을 맞췄다. 초기 기계적 고장에 후속하는 파쇄, 분해(disintegration) 및 흡수의 공정을 제어하는 데에는 아무런 고려가 없었다. 많은 이식 애플리케이션에서, 이식된 바와 같은 금속 기구로부터 시작하여 합금 매쓰의 완전 제거 및 해부학적 위치로부터의 이것의 해부까지의 완전한 분해 공정의 타이밍 및 속성은 의학적 디바이스의 성능과 관련하여 매우 중요하다.
하나의 이러한 이식 애플리케이션은 혈관 또는 내강 지지(scaffolding)를 위한 흡수성 금속 스텐트, 예컨대 심장 동맥 질병의 처치를 위한 스텐트이다. 본 출원에서, 스텐트는 부분적으로 폐쇄된 동맥을 개방하기 위하여 사용되는 고압 혈관형성 풍선법에 의하여 야기되는 국부적 부상과 관련된 치유 과정을 통해서 일시적 지지 효과를 제공한다. 금속 지지(metal scaffold)는 통상적으로 수 일 내지 수 주 동안에만 요구되고, 혈관의 급격한 폐쇄가 발생하는 것을 막고, 탄성 수축을 최소화하며, 제어된 방출된 약물-고분자 제제(formulation)를 부상의 위치로 전달하는 모재(substrate)로서 기능한다. 이러한 기간 이후에, 합금 또는 이것의 변환 제품의 잔여물은 문제점이 되는데, 이는 이것이 염증 증상이 지속되게 하고 치유를 지연시키는 이물질로서의 역할을 할 수 있기 때문이다. 더욱이, 만일 스텐트 잔여물이 세포외 매트릭스 침착 및 흉터 형성의 기간을 통해서 내강 내에서 고형으로 계속 존재한다면, 스텐트 잔여물 자체가 내강 폐쇄의 원인이 되고 종래의 영구적 스텐트에 알려지지 않은 재협착의 새로운 형태에 참여한다.
흡수성 스텐트를 만들기 위한 대안적 디자인 접근법은 고결정질 흡수성 고분자, 예컨대 스텐트 지지의 구조 원소에 대한 폴리-L-탁타이드(lactide)(PLLA)을 이용한다. 이러한 접근법은 더욱 제어된 분해 프로세스를 가지지만 동맥을 개방하기 위하여 필요한 낮은 방사상 스티프니스를 겪는다(즉, 소위 급성 증가(gain), 및 특히 테이퍼링된 혈관에 대하여 스텐트-동맥 사이즈를 결정하기 어렵게 하는 제한된 연성(ductility)). 더욱이, PLLA의 결정 영역에 대한 2 년 이상에 걸친 오래된 흡수 기간은 생명을 위협하는 혈액 응고(clots)를 방지하기 위하여 요구되는 항혈소판 치료의 지속 시간에 대하여 알려지지 않은 효과를 가진다.
거의 모든 드노보(de novo) 관상 동맥 병변을 처치하기 위한 치료법의 현재의 표준은 스텐트 용해하는 약물(drug eluting stent) 또는 DES라고 알려진 영구적 이식물을 이식하는 것이다. DES는 관상 동맥 및 말초 협착을 처치하기 위한 3 세대 혈관형성 디바이스이며 나금속 스텐트 또는 풍선 혈관형성에 비해 훨씬 더 낮은 재개입률(re-intervention rates)을 가진다. 이러한 생성 기술은 조절된 릴리스 고분자 내의 항증식 약물의 제제로써 코팅된 코발트 크롬 또는 백금 강화 스테인레스 강철과 같은 고강도 및 고비투과성(high radiopacity) 금속을 전형적으로 포함하는 영구적 이식물이다.
혈관 질병에 대한 기술의 차세대는 완전 흡수성 스텐트(또는 스텐트를 용해하는 완전 흡수성 약물)이며, 즉 전체 기계적 지지(스텐트) 및 약물 캐리어 제제(formulation)가 체내에서 분해되고 흡수된다. 동작 가설은 그 부위의 임의의 영구적 이물질이 염증을 지연시키고 치유 및 원래 상태로의 복귀를 지연시킬 수 있다는 것이다. 완전 흡수성 스텐트가 다루어야 하는 하나의 주된 합병증은 후스텐트 혈전증인데 이것은 종래의 스텐트된 혈관이 있는 혈관운동의 이러한 지연된 치유 및 영구적 억제로부터 초래되는 것으로 여겨진다. 완전 흡수성 스텐트의 다른 이점은 이들이 장래의 혈관내 재-개입에 대한 잠재적인 제한을 초래하지 않으면서 작은 말초 혈관에서의 연장된 약물 전달을 위한 일시적 플랫폼으로서의 역할을 할 수 있다는 것이다.
완전 흡수성(또한 '생흡수성' 및 '재흡수성(resorbable)'이라고도 가끔 불림) 스텐트의 주된 관심은 주어진 생리적 환경에서 관상 동맥 동맥, 말초 동맥 또는 정맥 구조, 또는 대동맥, 식도, 또는 기도와 같은 더 큰 내강(lumens)에서 존재하는 높은 기계적 스트레스를 견딜 수 있는 필요한 후프 강도 및 스티프니스를 얻어내는 것에 맞춰져 왔다. 요구되는 두 번째 중요한 특징은 내과 의사가 이식 이후에 스텐트를 x-선을 이용하여 가시화할 수 있게 하는 전파-불투명도(radio-opacity)이다. 실험적 흡수성 스텐트에서 사용된 두 개의 일차 재료들인 L-폴리 젖산 및 마그네슘 합금이 모두 본질적으로 전파-투과형이기 때문에 투명, x-선 가시화를 위한 백금, 백금-이리듐, 또는 탄탈륨의 단부에 통상적으로 위치한 이산 전파-마커를 포함하는 것이 유리하다. 비록 이산 전파-마커 피쳐들이 생리적으로 안정하고 흡수되지 않는 것이 아니지만, 이러한 구조들은 일반적으로 완전 흡수성 스텐트라고 간주된다. 본 교시 내용은 종래 기술의 이러한 알려진 단점들 중 일부를 개선하고 해결하기 위하여 의도된다.
본 교시 내용의 일 양태에 따르면, 완전 흡수성 내강내 디바이스가 제공되고 고분자 표면 코팅을 가지는 마그네슘 합금 구조로서, 상기 마그네슘 합금 구조는 실질적으로 희토류 금속이 없는, 마그네슘 합금 구조; 및 상기 고분자 표면 코팅에 적어도 부분적으로 결합가능하여 상기 마그네슘 합금 구조와 기계적 커플링을 형성하는 팽창성(expandable) 고분자 메시 슬리브를 포함한다.
본 교시 내용의 다른 양태에 따르면, 완전 흡수성 내강내 디바이스는 고분자 표면 코팅을 가지는 마그네슘 합금 선형상(wire form)으로서, 상기 마그네슘 합금 선형상은 마그네슘, 철, 아연, 칼슘 및 망간으로부터 선택된 하나 이상의 금속의 50% 중량 초과를 포함하고, 실질적으로 희토류 금속이 없는, 마그네슘 합금 선형상; 및 상기 고분자 표면 코팅에 적어도 부분적으로 결합가능하여 상기 마그네슘 합금 선형상과의 기계적 커플링을 형성하는 팽창성 고분자 메시 슬리브로서, 상기 슬리브는 폴리유산, 폴리글리콜산, 폴리다이옥사논, 폴리트리메틸렌카보네이트 및 공중합체 및 이들의 혼합물 중 하나 이상으로부터 선택된 선형 폴리에스테르 고중합체를 포함하는, 슬리브를 포함한다.
이러한 특정한 실시예에 따르면, 상기 디바이스는 내강체(luminal body) 내에 이식된 후 약 30 내지 약 365 일 내에 완전 흡수될 수 있고, 급성으로 상기 내강체를 열리게 유지하기에 충분한 구조적 무결성을 여전히 유지할 수 있다.
본 교시의 또 다른 양태에 따르면, 이러한 완전 흡수성 내강내 디바이스의 제조 방법이 제공된다. 이러한 예시적인 실시예에 따르면, 이러한 방법은 와이어를 일련의 연속 및 세로로 비커플링된 정현성 평면 파형 세그먼트를 가지는 방사 팽창성(radially expandable) 관상 선형상으로 성형하는 단계로서, 상기 선형상은 마그네슘, 철, 아연, 칼슘 및 망간으로부터 선택되는 하나 이상의 금속의 50% 중량 초과를 포함하고, 실질적으로 희토류 금속이 없는, 단계; 형성된 관상 선형상을 폴리유산, 폴리글리콜산, 폴리다이옥사논, 폴리트리메틸렌카보네이트 및 공중합체 및 이들의 혼합물 중 하나 이상으로부터 선택된 선형 폴리에스테르 고중합체를 가지는 고분자 표면 코팅으로써 코팅하는 단계; 및 상기 팽창성 고분자 메시 슬리브의 적어도 일부를 상기 고분자 표면 코팅에 결합하여 상기 관상 선형상과의 기계적 커플링을 형성하는 단계를 포함한다. 이러한 실시예에서, 디바이스는 완전 흡수성이고 급성으로 내강체를 열리게 유지하기에 충분한 구조적 무결성을 여전히 유지할 수 있다.
본 교시 내용의 다른 목적 및 이점들이 첨부 도면과 함께 후속하는 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.
다음의 첨부 도면들에 연계하여 얻어지는 본 개시물의 실시형태들의 다음의 설명을 참조하여 본 개시물의 위에서 언급된 양태들 및 그것들을 획득하는 방식은 더 명확하게 될 것이고 본 교시물은 양호하게 이해될 것이다:
도 1 은 본 개시물의 교시 내용에 따르는, 연속 정현-유사한 파형으로 형성된 와이어를 예시하는 개략도이다;
도 2a 는 본 개시물의 교시 내용에 따르는, 나선형 관상 구조로 성형되고 일련의 연속 및 길이로 비커플링된 정현성 평면 파형 세그먼트로 이루어지는 도 1 의 와이어의 개략도이다;
도 2b 는 팽창된 상태에서 도시되는, 도 2a 의 나선형 관상 와이어 구조의 개략도이다;
도 3a 는 본 개시물의 교시 내용에 따르는 팽창성 고분자 메시 재료의 상면도이다;
도 3b 는 본 개시물의 교시 내용에 따르는 관상 슬리브 내에 성형된 도 3a 의 팽창성 고분자 메시 재료의 사시도이다;
도 3c 는 본 개시물의 교시 내용에 따르는, 팽창된 상태에서 도시되는 도 3b 의 고분자 메시 관상 슬리브의 사시도이다;
도 4a 는 본 개시물의 교시 내용에 따르는, 도 2a 의 나선형 관상 와이어 구조의 고분자 표면 코팅의 외면에 부분적으로 결합되는 도 3b 의 팽창성 고분자 메시 관상 슬리브의 사시도이다;
도 4b 는 본 개시물의 교시 내용에 따르는 팽창된 상태에서 도시되는 도 4a 의 결합된 고분자 메시 관상 슬리브 및 나선형 관상 와이어 구조의 부분적인 사시도이다;
도 4c 는 도 4b 의 팽창된 고분자 메시 관상 슬리브 및 나선형 관상 와이어 구조의 사시 단면도이다;
도 5 는 본 개시물의 교시 내용에 따르는, 도 2a 의 나선형 관상 와이어 구조의 고분자 표면 코팅의 내면에 부분적으로 결합되는 도 3b 의 팽창성 고분자 메시 관상 슬리브의 사시도이다;
도 6 은 본 개시물의 교시 내용에 따르는 두 개의 팽창성 고분자 메시 관상 슬리브 사이에 샌드위치된 도 2a 의 나선형 관상 와이어 구조의 사시도이다; 그리고
도 7 은 도 6 의 샌드위치된 나선형 관상 와이어 구조의 사시 단면도이다.
대응하는 참조 문자들은 도면들 전체에 걸쳐 대응하는 부분들을 표시한다. 비록 본 명세서에서 제공된 예들이 본 교시 내용의 실시예를 여러 형태로 예시하지만, 아래에 개시되는 실시형태들은 망라적인 것이거나 본 교시 내용의 기술적 범위를 개시된 정밀한 형태로 제한시키려고 의도되지 않는다.
다음의 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용에서, 본원의 일부를 형성하는 첨부 도면들이 참조된다. 도면들에서, 유사한 심볼들은 상황이 그렇지 않다고 하는 경우 외에는 통상 유사한 컴포넌트들을 식별한다. 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용, 도면들, 및 청구항들에서 설명되는 예시적인 실시형태들은 제한하는 의미는 아니다. 본원에서 제시된 기술 요지의 정신 또는 범위로부터 벗어나는 일 없이, 다른 실시형태들이 이용될 수도 있고, 다른 변경들이 이루어질 수도 있다. 본 명세서에서 일반적으로 설명되고 도면에 도시되는 바와 같은 본 교시 내용의 개시된 양태들이 매우 다양한 상이한 구성들로 배치구성, 치환, 결합, 분리 및 설계될 수 있으며, 이들 모두는 명백하게 개시되고 본 개시물에 통합된다는 것이 이해되어야 한다.
달리 정의되지 않으면, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 개시물이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 가진다. 비록 본 명세서에서 설명된 것들과 유사하거나 또는 이들과 균등한 임의의 방법들 및 장치들이 본 개시물의 실시 또는 테스팅에서 사용될 수 있지만, 특정한 방법 및 장치들이 본 명세서에서 설명된다. 더욱이, 본 명세서에서 채용되거나 고찰되는 기법들은 당업자들에게 주지된 표준 방법론들이고 장치, 방법 및 예들은 한정되는 것으로 의도되지 않는다.
본 교시 내용은 일반적으로, 어떤 실시예에 따라서 카테터-기초 전달 시스템에 의하여 내강 구조 내에 이식될 수 있는 내강내 의학적 디바이스들에 직결된다. 어떤 특정 실시예들에 따르면, 타겟 내강은 동맥 또는 정맥 혈관 구조, 식도를 포함하는 위장관의 세그먼트, 요로(urinary) 또는 생식수관(reproductive tract)의 세그먼트, 기도를 포함하는 기도 통로, 담즙관(biliary duct)의 세그먼트 또는 치료 처리법이 일시적 구조적 지지 및 또는 내강 표면으로의 국부 약물 전달을 요구하는 임의의 다른 중공 혈관일 수 있다.
본 개시물의 어떤 양태들에 따르면, 내강내 디바이스는 흡수성 금속 피쳐를 흡수성 고분자 구조적 피쳐의 그것과 결합하는 고유한 하이브리드 디자인을 이용하는 고유한 하이브리드 디자인을 이용한다. 이러한 플랫폼을 사용하지 않는 종래의 흡수성 스텐트와 달리, 이러한 하이브리드 디자인은 방사상 강도(radial strength) 및 이것의 금속성 성질을 통한 광범위한 팽창가능성, 및 이것의 고분자 구조적 피쳐를 통한 축상 또는 길이의 안정성 및 증가된 표면적 커버리지를 제공한다. 현재의 흡수성 스텐트는 통상적으로 최적의 방사상 강도 또는 광범위한 팽창을 제공하지 않는 100% 고분자 기초 시스템, 또는 제조하기가 어려우며 제한된 연성(ductility)에 기인하여 최적의 기계적 성질을 가지지 않는 100% 흡수성 금속 기초 시스템 중 하나이다.
이러한 하이브리드 디자인과 연관된 원하는 성질을 획득하기 위해서, 본 교시 내용은 팽창성 고분자 관상 메시 슬리브에 물리적으로 결합된 나선형, 연속 정현곡선(sinusoid)으로 성형되는 고순도의 흡수성 금속 와이어를 이용한다. 이러한 시스템은 내강내 이식을 위하여 소망되는 단기 필수 사항 방사상 및 축상 기계적 거동을 가지는 스텐트 유사 구조를 생성하는데, 하지만 여전히 이 구조가 신속하고 안전하게 분해되고 따라서 연조직(soft tissue) 치유를 위하여 소망되는 시간 프레임 내에서 인체에 의하여 완전히 흡수되게 한다. 본 명세서에서 어떤 실시예에 따르면, 본 개시물의 내강내 이식물은 내강체 내에 이식된 이후에 약 30 내지 약 365 일 내에, 특히 약 120 내지 약 270 내에 완전히 흡수가능하다. 완전 흡수되기 이전에, 이식물은 내강체를 열리게 유지하기에 충분한 구조적 무결성을 유지할 수 있다.
당업자들이 본 명세서에서 광범위한 흡수성 재료들이 본 개시물의 교시 내용에 따르는 흡수성 이식물을 성형하기 위하여 이용될 수도 있다는 것을 이해할 것이지만, 본 명세서의 하나의 특정한 실시예에 따르면, 선형상 컴포넌트는 고순도 마그네슘계 합금으로 성형되고, 반면에 팽창성 고분자 메시 슬리브 컴포넌트는 폴리유산(polylactic acid) 또는 폴리글리콜산(polyglycolic acid) 및 그들의 유도체에 기초하는 다양한 고분자 또는 공중합체로 성형된다. 아래에서 더 완전하게 설명되는 바와 같이, 이러한 두 개의 컴포넌트를 다른 것과 기계적으로 커플링하기 위하여 사용되는 메커니즘은 이러한 시스템이 이식 및 급성 치유 프로세스 도중에 자신의 구조적 무결성을 유지하도록 허용한다. 이러한 원하는 기계적 커플링을 얻기 위하여, 본 개시물의 어떤 양태들에 따르면, 마그네슘계 선형상(wire form)은 제조 공정 도중에 팽창성 고분자 메시에 열적으로 결합되는 호환가능한 흡수성 고분자로써 코팅된다.
당업자들이 본 명세서에서 용이하게 이해하고 인정할 바와 같이, 종래의 비-흡수성을 나선형 연속 정현 선형상으로써 제조하기 위한 프로세스는 당업계에 주지된다. 예를 들면, 316L 스테인레스강 및 코발트 크롬과 같은 재료들이 정해진 순서로 평면형 정현곡선 형태로 성형되고, 이제 나선형으로 맨드럴 또는 샤프트 주위에서 감겨져서 원통형 스텐트 유사 구조를 형성한다. 이러한 제조 기법을 이용하는 것이 가능함에도 불구하고, 종래의 기법에 따라서 제작되는 나선형의 연속 정현 선형상은 내강내 스텐트로서 기능하기에는 충분하지 않은데, 이것은 특히 팽창하고 및/또는 생리적 로딩 스트레스(loading stress)에 노출되는 경우 이들의 링들이 생체내에서 분리될 때 이러한 선형상이 길이 방향에 있어서 풀린다(unravel)고 여겨지기 때문이다. 이러한 종래의 선형상에 의하여 대두되는 내재적 구조적 결함 때문에, 기계적 무결성 및 강도를 보강하기 위하여 축상 커넥터가 흔히 와이어의 링들 사이에 내장된다. 종래의 비-흡수성 금속 선형상 기초 스텐트에 대하여, 이것은 통상적으로 레이저 또는 저항성 용접 프로세스를 통해서 인접한 링들을 스폿 용접함으로써 달성된다. 그러나, 이러한 프로세스들은 흡수성 금속 선형상(마그네슘계 합금계(alloy system)와 같음)에 대하여 특히 문제가 된다; 이것은 특히 마그네슘 표면이 신속하게 산화물층을 형성하고 이는 다시 강한 금속-금속 결합이 형성되는 것을 억제하기 때문이다. 미세 마그네슘 구조의 용접은 해당 재료의 내재적인 높은 열전도성에 의하여 더욱 복잡해지고, 따라서 국부 용접 영역에 인가된 열 에너지는 전체 표면으로 신속하게 소산된다. 추가적으로, 기계적 결합이 형성될 수 있다고 하더라도, 용접 존은 마그네슘계 합금의 미세구조를 크게 변형시킴으로써, 국부적인 취성(embrittlement), 바람직하지 않은 축상 스티프니스, 및 불균일한 생분해율을 초래한다. 마그네슘(약물용 캐리어로서)의 생체내 산화율을 늦추고 마그네슘 분해의 국부적 pH 효를 알려진 바와 같이 완화시키기 위하여 몇몇 종래의 시스템들이 마그네슘 합금 스텐트를 흡수성 고분자 코팅과 결합해 왔지만, 이러한 시스템들은 마그네슘계 선형상 스텐트의 구조적 무결성을 달성하거나 축상 연결을 제공함으로써 팽창된 스텐트의 표면적 커버리지를 크게 증가시키기 위한 수단으로서 이러한 것들을 해 온 것은 아니다.
흡수성 내강내 이식물의 증가된 표면적 커버리지는 팽창된 스텐트 사이의 간극 사이로 탈출하게 하고 따라서 하류로 방출되게 하는 것(결과적으로 원위의 혈관의 폐쇄를 초래함)과 반대로, 본래의(native) 치석(plaque) 또는 혈전을 포획하는 것이 바람직한 경우에는 특히, 몇몇 징후(indications)에 대하여 매우 유리하다. 아래에서 좀 더 상세하게 설명되는 바와 같이, 팽창될 때 혈관 표면적의 약 15% 를 커버하는 통상적인 선형상 또는 레이저 절삭 흡수성 스텐트와는 달리, 본 개시물의 실시예는 약물 전달을 위한 이용가능한 표면적을 증가시키고 팽창력을 더 큰 표면적에 걸쳐 분산시킴에 의하여 생체 혈관 벽에 인가되는 초점 스트레스를 낮추면서, 내강 표면적의 50% 초과를 기대하지 않게 커버할 수 있다. 좀 더 자세하게 설명하면, 본 교시 내용의 완전 흡수성 내강내 디바이스는 50% 초과의 디바이스-내강 표면적 커버리지를 획득할 수 있다.
이제 도 1 로 가면, 개략도는 본 개시물의 교시 내용에 따르는 연속 정현-유사 파형으로 성형된 와이어(100)를 예시하는 개략도가 도시된다. 이러한 예시적인 실시예에 따르면, 와이어(100)는 흡수성 금속 컴포넌트 또는 합금으로 형성된다. 본 교시 내용에 따르는 와이어(100)를 성형하기 위하여 사용되는 흡수성 금속 컴포넌트가 다양한 흡수성 금속성 재료로 제작될 수 있는 반면에, 어떤 양태들에 따르면, 금속 컴포넌트는 연조직 치유를 위하여 충분한 시간의 기간 동안 완전한 파괴 및 흡수를 달성하기 위하여 생리적 환경에서 산화할 수 있는 순금속 및 합금을 포함한다. 하지만 본 교시 내용에 따라서 사용될 수도 있는 예시적인 금속 컴포넌트들은 마그네슘, 아연 및 철의 순금속 및 합금, 특히 실질적으로 희토류 금속이 없는 합금을 포함하지만 이것으로 한정되지 않는다. 본 명세서에서 사용될 때, "실질적으로 희토류 금속이 없다"는 용어는 금속 합금의 500 ppm 미만이 희토류 금속을 포함한다는 것을 의미하도록 의도된다. 이러한 목적을 위해서, 본 교시 내용의 금속성 합금 컴포넌트는 합금과 무관하게 박벽 지지대(thin walled struts)에서의 일정한 강도 및 생체내 분해율을 획득하기 위하여 고순도를 가지고 미세한(즉, 20 마이크론 미만) 입자 사이즈를 가져야 하는 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서에서 당업자가 이해하고 인정할 바와 같이, 금속성 합금 컴포넌트를 실질적으로 희토류 금속이 없게 유지하면 해당 컴포넌트가 인체에 천연으로 흡수되게 하고, 특히 이에 의하여 이것의 구조적 무결성이 희토류 금속의 부식성 성질에 의하여 부정적으로 영향받지 않게 할 것이다.
본 개시물의 마그네슘계 흡수성 금속에 대하여, 리튬, 칼슘, 망간, 아연, 철, 알루미늄 또는 이들의 조합 중 하나 이상을 포함하는 순수 마그네슘 또는 고순도 합금 중 하나가 사용될 수도 있다. 본 교시 내용의 어떤 양태들에 따르면, 합금 선형상(100)은 마그네슘, 철, 아연, 칼슘 및 망간으로부터 선택된 하나 이상의 금속의 50% 중량 초과로 구성될 수도 있다. 마그네슘의 합금이 합금 선형상(100)을 형성하기 위하여 사용되는 본 교시의 또 다른 양태에 따르면, 마그네슘 합금은 약 1% 및 약 25% 중량 사이의 리튬을 보유한다. 어떠한 특정한 컴포넌트가 도 2a 및 도 2b 에 도시되는 바와 같은 합금 선형상(100)을 형성하기 위하여 사용되더라도, 결과적으로 얻어지는 합금 선형상은 일련의 연속 및 길이로 비커플링된 정현성 평면 파형 세그먼트(202)(즉, 형성된 와이어의 링들 사이의 축상 커넥터를 가지지 않는 구조)로 이루어진 나선형 관상 구조(200)로 성형가능하여야 한다. 마그네슘계 합금 선형상이 이용되는 본 개시물의 어떤 양태들에 따르면, 선형상은 약 50 마이크론 및 약 150 마이크론 사이의 지지대 두께를 가질 수도 있다.
다양한 와이어 포밍 방법들이 당업계에서 공지되며, 본 교시 내용에 의하여 구상되는 제조 방법은 여기에서 한정되는 것으로 의도되지 않는다. 본 개시물의 어떤 양태들에 따르면, 나선형 관상 구조(200)는 공정내(in process) 열적 어닐링 동작(워크 경화(work hardening)를 오프셋하기 위함)과 함께 다이 연신법((die drawing method)(단면 직경에서의 감소를 획득하는데 도움을 줌)에 의하여 성형된다. 본 명세서에서의 어떤 양태들에 따르면, 와이어(100)는 회전 핀 테이블 또는 고정된 핀의 테이블을 이용하는 종래의 와이어 포밍 방법에 의하여 처리될 수 있다. 추가적으로, 원하는 경우에는, 최종 선형상은 전기-연마되어 표면 오염물을 제거하고 또한 자신의 최종 직경을 감소시킬 수 있다. 더욱이, 비록 본 명세서에서 필수적이지는 않지만, 본 교시 내용의 어떤 양태들에 따르면, 불순물을 최소화하기 위하여 금속성 합금을 진공에서 그리고 유향 탄소 몰드(pyrolitic carbon molds)에서 제련하는 것 또한 유익할 수도 있다.
위에서 언급된 바와 같이, 본 개시물의 나선형 관상 구조(200)는 그들의 금속성 성질을 통해 방사상 강도 및 광범위한 팽창가능성을 제공한다. 이러한 유용한 성질들의 예시적인 묘사가 인식될 수 있는데, 이것은 특히 팽창된 상태에서의 나선형 관상 와이어 구조(200)를 도시한다.
개시된 나선형 관상 와이어 구조(200)의 팽창가능성에 추가하여, 본 개시물의 어떤 양태들에 따르면, 와이어 구조는 합성 또는 천연 흡수성 고분자 컴포넌트로부터 선택되는 고분자 표면 코팅을 더 포함한다. 본 교시 내용의 이러한 양태에 따르면, 고분자 표면 코팅은 지방족 및 고리형 폴리에스테르, 폴리무수물(polyanhydrides), 폴리카보네이트, 및 콜라겐, 엘라스틴 또는 젤라틴과 같은 폴리펩티드로부터 선택되지만 이들로 한정되지 않는 합성 및 천연 고분자를 포함할 수도 있다. 본 교시 내용에 따르는 흡수성 고분자의 하나의 특히 유용한 클래스는, 특히 그들의 기계적 성질 및 확립된 임상 사용예 및 생체적합성, 및 용해(압출) 또는 용매(스프레이 코팅) 방법에 의한 이들의 처리 가능성에 기인하여 합성 선형 폴리에스테르이다. 이러한 고분자는 젖산(PLA), 글리콜 산(PGA), 카프로락톤(PCL), 디악사논(PDO), 및 다른 근접한 유도체와 같은 다양한 단량체로부터 합성될 수도 있다. 이러한 단량체는 또한 중합반응 도중에 결합하여 공중합체(즉 PLGA는 PLA 및 PGA의 공중합체임)를 형성할 수도 있는데, 상대적 분획(relative fractions)은 조절되어 결정도, 분해율, 및 열적 안정성을 준다. 이와 유사하게, 두 개 이상의 단량체 타입에 기초한 고분자는 물리적으로 혼합되어 개선된 탄성 또는 변경된 흡수율을 획득할 수도 있다. 본 개시물의 어떤 양태들에 따르면, 고분자 표면 코팅은 폴리유산, 폴리글리콜산, 폴리다이옥사논, 폴리트리메틸렌카보네이트 및 공중합체 및 이들의 혼합물 중 하나 이상으로부터 선택된 선형 폴리에스테르 고중합체로 구성된다.
이제 도 3a 내지 도 3c 로 이동하면, 나선형 관상 와이어 구조(200)의 고분자 표면 코팅에 적어도 부분적으로 결합가능한 팽창성 고분자 메시 슬리브(300)가 도시된다. 특히, 도 3a 는 팽창성 고분자 메시 슬리브(300)의 상면도이고, 도 3b 는 본 개시물의 교시 내용에 따르는 관상 슬리브로 성형된 팽창성 고분자 메시 재료의 사시도이다. 마지막으로, 도 3c 는 팽창된 상태에서 도시된 고분자 메시 관상 슬리브(300)의 사시도이다.
와이어 구조(200)의 고분자 표면 코팅과 매우 유사하게, 광범위한 범위의 공지된 흡수성 생체적합물질이 본 교시 내용에 따르는 고분자 메시 관상 슬리브(300)를 형성하도록 이용될 수 있다. 이러한 흡수성 생체적합물질은 위에 나열된 합성 및 천연 고분자를 포함하고 와이어 구조의 고분자 표면 코팅을 형성하기 위하여 사용가능하다. 본 개시물의 교시 내용에 따라서 사용될 수도 있는 합성 지방족 폴리에스테르(PLGA 호모폴리머(homopolymers) 및 공중합체의 족과 같음)의 관점에서, 본 명세서에서 기능성 및 완전 흡수성 이식물을 얻기 위해서 여러 중요한 변수들이 조절될 수 있다는 것이 이해되고 인정되어야 한다. 예를 들면, 어떤 예시적인 실시예에 따르면, 분자량은 약 40000 Da보다 더 커서 이러한 컴포넌트가 완전히 처리되고 생체내 팽창된 강도 보유량을 나타낼 수도 있게 할 수 있다. 더욱이, 고분자는 가수분해에 의한 분자량 손실을 최소화하기 위하여 열처리(예를 들어, 압출) 이전에 완전히 건조될 수 있다. 추가적으로, 고분자는 낮은 초기 단량체 레벨(1% 미만)을 가지고 고순도일 수 있다. 고분자는 종래의 방법들에 의하여 벽형(walled) 튜브(통상적으로 25 마이크론 미만의 벽 두께)로 압출되거나 아세톤과 같은 용매에 용해되고 선형상 위의 튜브 또는 박형 코팅(통상적으로 5 마이크론 미만)으로 캐스팅될 수 있다. 대안적으로는, 고분자 및 약물 모두는 용매유사 아세톤 또는 에틸 아세테이트에서 용해될 수 있고 내강내 이식물의 외면에 분사 코팅되거나 잉크젯 코팅되어 완전 흡수성 스텐트 용해 약물을 형성할 수 있다.
본 명세서의 어떤 양태들에 따르면, 본 개시물에 따라서 형성된 내강내 이식물은 하나 이상의 이산, 비-흡수성 전파-불투명한 피쳐로써 기능하도록 구성되고 및/또는 하나 이상의 치료제를 포함할 수도 있다. 당업자들이 본 명세서에서 이해하고 인정하는 바와 같이, 현재 개시된 완전 흡수성 내강내 이식물과 함께 사용될 수도 있는 다양한 치료제들은 항재협착제(anti-restenotic agent), 항협착제(anti-stenotic agent), 항증식제(antiproliferative agent), 면역 조절제(immunomodulator), 항혈전제(antithrombotic), 항산화제(antioxidant), 에스트로겐, 성장 인자 억제제, 역배열 올리고뉴클레오티드, 콜라겐 억제제, 화학치료제 및 이들의 조합을 포함하는데, 이들로 한정되는 것은 아니다. 추가적으로, 치료제는 하나 이상의 파클리탁셀 및 관련 탁산, 라파미신, 시롤리무스, 에베로리무스, 타크로리무스, 헤파린 및 벤즈알코늄 헤파린염 중 하나 이상의 약물로부터 선택되는 하나 이상의 약물일 수 있다.
여전히 도 3a 내지 도 3c 를 참조하면, 본 교시의 어떤 양태들에 따르면, 팽창성 고분자 메시 슬리브(300)는 이들의 팽창가능성을 개선하기 위하여 추가적 처리 단계들을 거칠 수도 있다. 예를 들면, 어떤 실시예에 따르면, 고분자 메시 슬리브(300)는 레이저 절삭 또는 다른 수단에 의하여 처리되어 압박 이완을 제공하고 컴포넌트의 팽창가능성을 개선하는 길이의 슬롯(패턴)(302) 또는 개구부를 형성할 수도 있다. 개구부는 유체 또는 공기 제트를 포함하지만 이들로 한정되지는 않는 여러 종래의 방법에 의하여 또는 툴 내의 직접적 몰딩 또는 캐스팅에 의하여 생성될 수 있다.
본 개시물의 어떤 양태들에 따르면, 고분자 메시 슬리브(300)는 열수축 튜브로 성형되어 이것의 유리 천이 온도 및 녹는점) 사이의 온도(예를 들어, PLA에 대하여 약 60℃에서 약 10 내지 약 40%의 압출된 직경 사이로 튜브를 팽창시키고 튜브를 신속하게 냉각시켜 지향된 마이크로-구조로 동결되게 함으로써 하이브리드 스텐트 어셈블리를 보조할 수 있다. 선형상(200) 위에 팽창된 튜브를 조립한 이후에, 이것은 약 60℃ 초과로 가열되어 튜브가 금속 선형상 상에 단단하게 수축되도록 할 수도 있다.
본 발명의 프로세스, 방법 및 디바이스의 장점 및 개선 사항들은 다음의 예들에서 시연된다. 이러한 예들은 예시적인 것일 뿐이고 본 교시의 다른 실시예들을 한정하거나 배제하려고 의도되지 않는다.
예 1:
Mg-4%Li 막대의 고순도 합금이 주조된 뒤 후속하여 종래의 냉각 연신에 의하여 중간 어닐링 처리가 있는 점진적으로 더 작은 다이를 통과하여 직경이 125 마이크론인 미세 와이어 내로 연신되었다. 그러면 이러한 와이어는 약 350 마이크론 직경 핀 주위의 수동 만곡 지그(bending jig) 상에 정현 파형(1.5mm의 진폭)으로 성형되었다. 연속 정현곡선은 1.05 mm 샤프트 주위에 감겨지고 어닐링되어서, 길이가 12mm인 원통형 Mg-Li 스텐트 선형상을 형성하였다. Mg-Li 선형상은 이소프로판올 내에서 세정되고, 오븐 건조되며, 그리고 PGLA 50-50 공중합체(Mn=70000 Da)로 분사 코팅되었다. 개별적으로, 1.3 mm 직경 튜브가 PLLA로부터 압출되었고 길이의 슬롯으로써 레이저 절삭되어 팽창될 수 있게 하였다. 14 mm 길이의 슬롯형 PLLA 튜브는 60℃로의 가열에 의하여 약간 팽창되었고 1.8 mm 내부 직경의 테이퍼링된 맨드럴 위에서 스트레칭되고 냉각되었다. 그러면 PLLA 압출된 관상 피복(tubular sheath)을 Mg-Li 선형상 위에서 슬라이딩시켜서 하이브리드 스텐트가 조립되고, 이제 70℃로 가열되어 PLLA 튜브가 Mg-Li 선형상의 PGLA 코팅 표면 상에서 수축하고 부착되도록 하였다 예를 들어 도 4a 내지 도 4c 를 참조하는데, 이것들은 부분적으로 나선형 관상 와이어 구조(402)의 고분자 표면 코팅의 외면에 접착되는 예시적인 팽창성 고분자 메시 관상 슬리브(400)를 도시함). 코팅된 스텐트는 종래의 아이리스(iris) 기계적 크림퍼(crimper)를 사용하여 3.5mm 풍선 혈관형성 카테터 스텐트 전달 시스템 상에 크림핑되고(crimped), 산화에틸렌 가스에 의하여 소독되며, 및 질소 가스가 후충진되는 호일 패키지 내에 패키징되었다. 스텐트는 토끼의 장골(iliac) 동맥 내로 풍선 전개되었고, 여기에서 이것은 이식 이후에 7 일까지 급성 기계성(acute mechanical)을 제공하였다. 팽창되고 전개된 하이브리드 스텐트는 선형상 및 고분자 메시 사이에서 결합된 63% 의 표면적 커버리지를 가졌다.
예 2:
예 1 과 동일한 하이브리드 완전 흡수성 스텐트는 3 층 하이브리드 스텐트가 레이저 절삭 PLLA 튜빙의 내외층 사이에서 '샌드위치'된 Mg-Li 선형상과 함께 형성된다는 것을 제외하고는, Mg-Li 선형상 및(5050) PLGA 코팅으로써 제조된다(예를 들어 도 6 및 도 7 을 참조하는데, 이것들은 두 개의 팽창성 고분자 메시 관상 슬리브(602a, 602b) 사이에 샌드위치된 예시적인 나선형 관상 와이어 구조(600)를 도시함). 이러한 어셈블리는 실리콘 분할 캐비티 몰드 내에서 제조된다. 하이브리드 스텐트는 PLLA 튜빙이 우선 로딩되고 후속하여 Mg-Li 선형상이, 그리고 다른 대직경(약 1.7mm) PLLA 튜빙이 로딩되면서 1 mm OD 실리콘 튜빙의 길이에 걸쳐 조립된다. 전체 어셈블리가 있는 몰드는 몰드가 서로 클램핑된 상태로 10 분 동안 65℃에서 진공 오븐 내에 거치되는데, 여기에서 열 및 압력의 조합이 서로 결합된 3 개의 층들 내에 고분자가 발생하도록 한다. 이러한 어셈블리는 3.0 mm 풍선 카테터 스텐트 전달 시스템 상에 크림핑되고(crimped), 패키징되며 살균된다. 3.0 mm의 이것의 공칭 직경으로 팽창될 경우, 3 층 구조는 80% 보다 더 큰 표면적 커버리지를 가지는 구조를 형성하는데, 여기에서 스텐트의 벽을 관통하는 최대 개구부는 대략 150 μ이고 따라서 이러한 구조는 통상적 열전 또는 플라크가 스텐트를 통해 탈출하고 폐색(embolization)하는 것을 방지할 수 있다.
예 3:
미세 입자, 고순도 Mg-1.0 Ca이 종래의 다이 연신 방법을 사용하여 95μ 와이어로 캐스팅되고 연신된다. 이러한 와이어는 경화된 0.27mm 핀 주위의 프로그래밍가능한, 자동화된 와이어 포밍 머신 상의 연속 정현(1.0mm 진폭)으로 성형된다. 선형상은 0.9mm 스테인레스 강철 샤프트 주위에 권선되고, 어닐링되며, 결과적으로 약 1.1 mm ID가 되는데, 이것은 아세톤에서 세정되고, 에어 건조되며, 이제 50-50 PLGA 및 메틸렌 클로라이드 용매 내의 파클리탁셀의 희석액으로써 약 3-5μ의 두께로 분사 코팅되었다. 이러한 제제는 5% 파클리탁셀 및 95% PLGA의 건조 중량이고, mm 스텐트 길이당 약 1 마이크로그램 또는 그 미만을 초래한다. 개별적으로, 90-10 PGLA 튜브가 1.0 mm OD로써 압출되고 팽창될 수 있는 미세 지그재그 메시 내에서 레이저 절삭된다. 그러면 레이저 절삭 PLGA 튜브는 팽창 디바이스에 연결된 0.9mm 실리콘 튜빙 상에 로딩되고, Mg-Ca 선형상이 PLGA 튜브 위에 로딩된다(예를 들어 나선형 관상 와이어 구조(502)의 고분자 표면 코팅의 내면에 부분적으로 접합된 팽창성 고분자 메시 관상 슬리브(500)를 도시하는 도 5 를 참조한다). 실리콘 튜빙은 80℃ 물로써 1 기압 압력에서 5 분 동안 팽창되어 컴팩션(compaction) 및 2 층 구조의 공동 열 융합(thermal fusing)을 초래한다. 그러면 4.0mm 풍선 전달 시스템 상에 머신 솔루션 아이앤씨., 유타 USA로부터의 온도 제어된 아이리스 클림퍼(iris crimper)를 사용하여 크림핑된다. 이것은 궁극적으로 타이벡(Tyvek) 헤더로써 호일 팩 내에 패키징되고, 진공 건조되며 타이벡 헤더는 최종 열 밀봉 동작에서 제거된다.
예 4:
고순도 마그네슘은 캐스팅되고, 그레인 정제되며(grain refined) 및 120μ 하이포튜브(hypotube) 내로 연신된다. 하이포튜부는 1.0mm 진폭의 개개의(및 별개의 또는 비커플링된) 지그재그 링으로 레이저 절삭되고 100μ 지지대 두께로 전해연마된다. 링들은, Mg 링들이 어셈블리의 길이에 걸쳐 균일하게 이격되면서 DL-PLA 레이저 절삭 피복 내층이 있는 맨드럴 외부 DL-PLA 레이저 절삭 피복 내에 조립된다. 어셈블리 및 맨드럴은 실리콘 고무 분할 몰드 내에 배치되고 진공에서 5 분 동안 70℃에서 융해된다. 외면 피복은 유체 방출 프린터에 의하여 적용되는 50-50 중량 시롤리무스-DL-PLA 제제에 의하여 코팅된다. 시롤리무스 용해(eluting) 완전 흡수성 스텐트는 풍선 카테터 상에 크림핑되고, EtO 살균되며, 호일 패키징된다.
예 5:
풍선 팽창성 30mm 직경 완전 흡수성 스텐트를 용해하는 약물은 암치료의 일부로서 식도 내강으로의 화학제(chemo-agent)의의 국부 공급을 위하여 제조된다. 하이브리드 스텐트는 0.50 mm 직경 핀의 테이블 어레이 주위에서 5-축 로보틱(robotic) 시스템으로써 형성되는 Mg-06%Li(중량) 160 마이크론 연신 와이어로부터 형성되어 진폭이 3 mm인 연속 정현곡선을 형성한다. 선형상은 9.0 mm 맨드럴 주위에 래핑(wrapped)되어 나선형 연속 정현곡선을 형성하고, 150 마이크론 지지대 두께까지 전기연마되며, D,L-PLA의 6 마이크론 두께 코팅으로써 분사코팅된다. 이것은 D,L-PLA로부터 30 마이크론 두께 벽 튜브로 용매 캐스팅되는 외부 피복과 결합된다. 튜브는 메시 패턴으로 워터젯 커팅되어 팽창가능성을 증가시킨다. 고분자 튜브는 60℃에서 11mm까지 팽창되고 냉각된다. 튜브는 코팅된 선형상 위에서 슬라이딩되고 70℃로 30 분 동안 진공에서 가열되며, 이에 따라서 튜브는 선형상의 코팅된 표면에 단단하게 수축하고 열적으로 결합한다. 표면은 탁산 화학제(chemo-agent)의 치료 도즈로써 코팅되고, 30 Fr 풍선 카테터에 탑재되며 산화에틸렌 가스에 의하여 소독된다.
본 교시의 이론들을 통합하는 예시적인 실시예들이 위에서 개시된 바 있지만, 본 발명은 개시된 실시형태들로 제한되지 않는다. 그 대신에, 본 출원은 본 개시 내용의 임의의 변형들, 사용들, 또는 개조들을 그것의 일반적 원리들을 이용하여 커버하도록 의도된다. 게다가, 본 출원은 본 개시 내용이 속하는 기술분야에서 공지 또는 관용 내에 들고 첨부의 청구항들의 한정들 내에 속하는 본 개시물로부터의 그런 일탈들을 커버하도록 의도된다.

Claims (33)

  1. 완전 흡수성(fully absorbable) 내강내 디바이스(intraluminal device)로서,
    고분자 표면 코팅을 가지는 마그네슘 합금 구조로서, 상기 마그네슘 합금 구조는 실질적으로 희토류 금속이 없는, 마그네슘 합금 구조; 및
    상기 고분자 표면 코팅에 적어도 부분적으로 결합가능하여 상기 마그네슘 합금 구조와 기계적 커플링을 형성하는 팽창성(expandable) 고분자 메시 슬리브를 포함하는, 완전 흡수성 내강내 디바이스.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 마그네슘 합금 구조는 마그네슘 합금 선형상(wire form)을 포함하는, 완전 흡수성 내강내 디바이스.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 디바이스는 내강체(luminal body) 내에 이식된 후 약 30 내지 약 365 일 내에 완전 흡수될 수 있고, 급성으로 상기 내강체를 열리게 유지하기에 충분한 구조적 무결성을 여전히 유지할 수 있는, 완전 흡수성 내강내 디바이스.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 마그네슘 합금 구조는 희토류 금속의 500 ppm 미만을 포함하는, 완전 흡수성 내강내 디바이스.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 마그네슘 합금 구조는 마그네슘, 철, 아연, 칼슘 및 망간으로부터 선택된 하나 이상의 금속의 50% 중량 초과를 포함하는, 완전 흡수성 내강내 디바이스.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 마그네슘 합금 구조는 약 1% 및 약 25% 중량 사이의 리튬을 포함하는, 완전 흡수성 내강내 디바이스.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 마그네슘 합금 구조는 일련의 연속하고 길이로 비커플링된(longitudinally uncoupled) 정현성(sinusoidal) 평면 파형 세그먼트로 이루어지는 나선형 관상 구조(tubular structure)로 성형될 수 있는 와이어를 포함하는, 완전 흡수성 내강내 디바이스.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 마그네슘 합금 구조는 약 50 마이크론 및 약 150 마이크론 사이의 지지대(strut) 두께를 가지는, 완전 흡수성 내강내 디바이스.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 고분자 표면 코팅은 폴리유산(polylactic acid), 폴리글리콜산(polyglycolic acid), 폴리다이옥사논(polydioxanone), 폴리트리메틸렌카보네이트(polytrimethylenecarbonate) 및 공중합체(copolymers) 및 이들의 혼합물(blend) 중 하나 이상으로부터 선택된 선형 폴리에스테르 고중합체(high polymer)로 구성되는, 완전 흡수성 내강내 디바이스.
  10. 제 1 항에 있어서,
    상기 팽창성 고분자 메시 슬리브는 폴리유산, 폴리글리콜산, 폴리다이옥사논, 폴리트리메틸렌카보네이트 및 공중합체 및 이들의 혼합물 중 하나 이상으로부터 선택된 선형 폴리에스테르 고중합체로 구성되는, 완전 흡수성 내강내 디바이스.
  11. 제 1 항에 있어서,
    상기 팽창성 고분자 메시 슬리브는 상기 고분자 표면 코팅의 내면에 적어도 부분적으로 결합가능하여 상기 마그네슘 합금 구조와의 간접적 결합을 형성하는, 완전 흡수성 내강내 디바이스.
  12. 제 1 항에 있어서,
    상기 팽창성 고분자 메시 슬리브는 상기 고분자 표면 코팅의 외면에 적어도 부분적으로 결합가능하여 상기 마그네슘 합금 구조와의 간접적 결합을 형성하는, 완전 흡수성 내강내 디바이스.
  13. 제 1 항에 있어서,
    상기 바이스는 하나 이상의 이산(discrete), 비-흡수성 전파 차폐(radio-opaque) 피쳐와 공동으로 기능하도록 구성되는, 완전 흡수성 내강내 디바이스.
  14. 제 1 항에 있어서,
    항재협착제(anti-restenotic agent), 항협착제(anti-stenotic agent), 항증식제(antiproliferative agent), 면역조절제(immunomodulator), 항혈전제(antithrombotic), 항산화제(antioxidant), 에스트로겐(estrogen), 성장 인자 억제제(growth factor inhibitor), 역배열 올리고뉴클레오티드(antisense oligonucleotide), 콜라겐 억제제(collagen inhibitor), 화학치료제(chemotherapeutic agent) 및 이들의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 치료제(therapeutic agent)를 더 포함하는, 완전 흡수성 내강내 디바이스.
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 치료제 중 적어도 하나는 파클리탁셀(paclitaxel) 및 관련 탁산(taxanes), 라파미신(rapamycin), 시롤리무스(sirolimus), 에베로리무스(everolimus), 타크로리무스(tacrolimus), 헤파린(heparin) 및 벤즈알코늄 헤파린염(benzalkonium heparinate) 중 하나 이상으로부터 선택되는 약물인, 완전 흡수성 내강내 디바이스.
  16. 제 1 항에 있어서,
    상기 디바이스는 내강체 내에 이식되면 50% 를 초과하는 디바이스-내강 표면적 커버리지를 달성하도록 구성되는, 완전 흡수성 내강내 디바이스.
  17. 완전 흡수성 내강내 디바이스로서,
    고분자 표면 코팅을 가지는 마그네슘 합금 선형상(wire form)으로서, 상기 선형상은 마그네슘, 철, 아연, 칼슘 및 망간으로부터 선택된 하나 이상의 금속의 50% 중량 초과를 포함하고, 실질적으로 희토류 금속이 없는, 마그네슘 합금 선형상; 및
    상기 고분자 표면 코팅에 적어도 부분적으로 결합가능하여 상기 마그네슘 합금 선형상과의 기계적 커플링을 형성하는 팽창성 고분자 메시 슬리브로서, 상기 슬리브는 폴리유산, 폴리글리콜산, 폴리다이옥사논, 폴리트리메틸렌카보네이트 및 공중합체 및 이들의 혼합물 중 하나 이상으로부터 선택된 선형 폴리에스테르 고중합체를 포함하는, 슬리브를 포함하고,
    상기 디바이스는 내강체 내에 이식된 후 약 30 내지 약 365 일 내에 완전 흡수될 수 있고, 급성으로 상기 내강체를 열리게 유지하기에 충분한 구조적 무결성을 여전히 유지할 수 있는, 완전 흡수성 내강내 디바이스.
  18. 제 17 항에 있어서,
    상기 마그네슘 합금 선형상은 희토류 금속의 500 ppm 미만을 포함하는, 완전 흡수성 내강내 디바이스.
  19. 제 17 항에 있어서,
    상기 마그네슘 합금 선형상은 약 1% 및 약 25% 중량 사이의 리튬을 포함하는, 완전 흡수성 내강내 디바이스.
  20. 제 17 항에 있어서,
    상기 마그네슘 합금 선형상은 일련의 연속하고 길이로 비커플링된 정현성 평면 파형 세그먼트로 이루어지는 나선형 관상 구조로 성형될 수 있는 와이어를 포함하는, 완전 흡수성 내강내 디바이스.
  21. 제 17 항에 있어서,
    상기 고분자 표면 코팅은 폴리유산(polylactic acid), 폴리글리콜산(polyglycolic acid), 폴리다이옥사논(polydioxanone), 폴리트리메틸렌카보네이트(polytrimethylenecarbonate) 및 공중합체(copolymers) 및 이들의 혼합물(blend) 중 하나 이상으로부터 선택된 선형 폴리에스테르 고중합체(high polymer)로 구성되는, 완전 흡수성 내강내 디바이스.
  22. 제 17 항에 있어서,
    상기 바이스는 하나 이상의 이산 비-흡수성 전파 차폐 피쳐와 공동으로 기능하도록 구성되는, 완전 흡수성 내강내 디바이스.
  23. 제 17 항에 있어서,
    항재협착제(anti-restenotic agent), 항협착제(anti-stenotic agent), 항증식제(antiproliferative agent), 면역조절제(immunomodulator), 항혈전제(antithrombotic), 항산화제(antioxidant), 에스트로겐(estrogen), 성장 인자 억제제(growth factor inhibitor), 역배열 올리고뉴클레오티드(antisense oligonucleotide), 콜라겐 억제제(collagen inhibitor), 화학치료제(chemotherapeutic agent) 및 이들의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 치료제(therapeutic agent)를 더 포함하는, 완전 흡수성 내강내 디바이스.
  24. 제 17 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 치료제 중 적어도 하나는 파클리탁셀(paclitaxel) 및 관련 탁산(taxanes), 라파미신(rapamycin), 시롤리무스(sirolimus), 에베로리무스(everolimus), 타크로리무스(tacrolimus), 헤파린(heparin) 및 벤즈알코늄 헤파린염(benzalkonium heparinate) 중 하나 이상으로부터 선택되는 약물인, 완전 흡수성 내강내 디바이스.
  25. 완전 흡수성 내강내 디바이스의 제조 방법으로서,
    와이어를 일련의 연속 및 물리적으로 비커플링된 정현성 평면 파형 세그먼트를 가지는 방사 팽창성(radially expandable) 관상 선형상으로 성형하는 단계로서, 상기 선형상은 마그네슘, 철, 아연, 칼슘 및 망간으로부터 선택되는 하나 이상의 금속의 50% 중량 초과를 포함하고, 실질적으로 희토류 금속이 없는, 단계;
    성형된 관상 선형상을 폴리유산, 폴리글리콜산, 폴리다이옥사논, 폴리트리메틸렌카보네이트 및 공중합체 및 이들의 혼합물 중 하나 이상으로부터 선택된 선형 폴리에스테르 고중합체를 가지는 고분자 표면 코팅으로써 코팅하는 단계; 및
    상기 팽창성 고분자 메시 슬리브의 적어도 일부를 상기 고분자 표면 코팅에 결합하여 상기 관상 선형상과의 기계적 커플링을 형성하는 단계를 포함하고,
    상기 디바이스는 완전 흡수성이며, 급성으로 내강체를 열리게 유지하기에 충분한 구조적 무결성을 여전히 유지할 수 있는, 완전 흡수성 내강내 디바이스의 제조 방법.
  26. 제 25 항에 있어서,
    상기 디바이스는 상기 내강체 내에 이식된 후 약 30 내지 약 365 일 내에 완전히 흡수될 수 있는, 완전 흡수성 내강내 디바이스의 제조 방법.
  27. 제 25 항에 있어서,
    상기 마그네슘 합금 선형상은 희토류 금속의 500 ppm 미만을 포함하는, 완전 흡수성 내강내 디바이스의 제조 방법.
  28. 제 25 항에 있어서,
    상기 슬리브를 상기 관상 선형상의 표면에 결합하기 이전에 상기 팽창성 고분자 메시 슬리브 내의 하나 이상의 패턴을 레이저 절삭하는 단계를 더 포함하는, 완전 흡수성 내강내 디바이스의 제조 방법.
  29. 제 25 항에 있어서,
    상기 팽창성 고분자 메시 슬리브의 적어도 일부를 상기 고분자 표면 코팅에 결합하는 단계는, 상기 메시 슬리브를 상기 고분자 표면 코팅 상에 열적으로 수축시키는 단계를 포함하는, 완전 흡수성 내강내 디바이스의 제조 방법.
  30. 제 25 항에 있어서,
    상기 마그네슘 합금 선형상은 약 1% 및 약 25% 중량 사이의 리튬을 포함하는, 완전 흡수성 내강내 디바이스의 제조 방법.
  31. 제 30 항에 있어서,
    상기 디바이스를 항재협착제(anti-restenotic agent), 항협착제(anti-stenotic agent), 항증식제(antiproliferative agent), 면역조절제(immunomodulator), 항혈전제(antithrombotic), 항산화제(antioxidant), 에스트로겐(estrogen), 성장 인자 억제제(growth factor inhibitor), 역배열 올리고뉴클레오티드(antisense oligonucleotide), 콜라겐 억제제(collagen inhibitor), 화학치료제(chemotherapeutic agent) 및 이들의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 치료제(therapeutic agent)로써 코팅하는 단계를 더 포함하는, 완전 흡수성 내강내 디바이스의 제조 방법.
  32. 제 31 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 치료제 중 적어도 하나는 파클리탁셀(paclitaxel) 및 관련 탁산(taxanes), 라파미신(rapamycin), 시롤리무스(sirolimus), 에베로리무스(everolimus), 타크로리무스(tacrolimus), 헤파린(heparin) 및 벤즈알코늄 헤파린염(benzalkonium heparinate) 중 하나 이상으로부터 선택되는 약물인, 완전 흡수성 내강내 디바이스의 제조 방법.
  33. 제 25 항에 있어서,
    상기 팽창성 고분자 메시 슬리브는 폴리유산, 폴리글리콜산, 폴리다이옥사논, 폴리트리메틸렌카보네이트 및 공중합체 및 이들의 혼합물 중 하나 이상으로부터 선택된 선형 폴리에스테르 고중합체로 구성되는, 완전 흡수성 내강내 디바이스의 제조 방법.
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