KR20150053971A - Hiv 프로테아제 억제제 - Google Patents

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셸던 크레인
크리스티앙 볼리외
데이비드 제이. 베넷
크리스토퍼 제이. 번가드
로널드 케이. 창
토마스 제이. 그레쇽
리 하오
케이트 할러웨이
제시 제이. 마니코브스키
대니얼 맥케이
카멜라 몰리나로
오스카 미구엘 모라데이
필리프 지. 난테르메트
크리스티앙 나도
툼마나팔리 사티야나라야나
윌리엄 샤이프
산제이 쿠마 싱
부이 린 쯔엉
시발렌카 비자야사라드히
피터 디. 윌리엄스
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머크 샤프 앤드 돔 코포레이션
머크 캐나다 인크.
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Abstract

화학식 I에 의해 포괄되는 화합물은 HIV 프로테아제 억제제인 화합물, 및 생체내에서 HIV 프로테아제 억제제로 대사될 수 있는 다른 화합물을 포함한다. 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 HIV에 의한 감염의 예방 또는 치료, 및 AIDS의 예방, 치료 또는 그의 발병에서의 지연에 유용하다. 상기 화합물 및 그의 염은 임의로 다른 항바이러스제, 면역조절제, 항생제 또는 백신과 조합되어 제약 조성물 중의 성분으로서 사용될 수 있다.

Description

HIV 프로테아제 억제제 {HIV PROTEASE INHIBITORS}
레트로바이러스 지정된 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 특히 HIV 유형-1 (HIV-1) 바이러스 및 유형-2 (HIV-2) 바이러스로 공지된 균주는 기회 감염에 대한 동반 감수성을 갖는, 면역계, 특히 CD4 T-세포의 파괴를 특징으로 하는 질환인 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS), 및 지속성 전신 림프절병증, 열 및 체중 감소와 같은 증상을 특징으로 하는 증후군인 그의 전구 AIDS-관련 복합증 ("ARC")의 병인체이다. 이 바이러스는 이전에 LAV, HTLV-III 또는 ARV로 공지되었다. 레트로바이러스 복제의 공통 특징은 바이러스 어셈블리 및 기능에 요구되는 성숙 바이러스 단백질을 생성하기 위한, 바이러스에 의해 코딩된 프로테아제에 의한 전구체 폴리단백질의 광범위한 번역후 프로세싱이다. 이 프로세싱의 억제는 정상적 감염성 바이러스의 생산을 방지한다. 예를 들어, 문헌 [Kohl et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. 1988, 85: 4686]에서 HIV 코딩된 프로테아제의 유전적 불활성화가 미성숙, 비-감염성 바이러스 입자의 생산을 초래한다는 것이 입증되었다. 이들 결과는 HIV 프로테아제의 억제가 AIDS의 치료, 및 HIV에 의한 감염의 예방 또는 치료를 위한 실용적 방법을 제시한다는 것을 나타내었다.
HIV의 뉴클레오티드 서열분석은 한 오픈 리딩 프레임 내의 pol 유전자의 존재를 보여준다 [Ratner et al., Nature 1985, 313: 277]. 아미노산 서열 상동성은 pol 서열이 역전사효소, 엔도뉴클레아제, HIV 프로테아제, 및 비리온의 코어 단백질을 코딩하는 gag를 코딩한다는 증거를 제공한다 [Toh et al., EMBO J. 1985, 4: 1267; Power et al., Science 1986, 231: 1567; Pearl et al., Nature 1987, 329: 351].
인디나비르 (US 5413999 참조), 암프레나비르 (US 5585397), 사퀴나비르 (US 5196438), 리토나비르 (US 5484801) 및 넬피나비르 (US 5484926)을 비롯한 몇몇 HIV 프로테아제 억제제가 현재 AIDS 및 HIV 감염의 치료에서의 임상 용도에 대해 승인되어 있다. 각각의 이들 프로테아제 억제제는 HIV gag-pol 폴리단백질 전구체의 절단을 방지하는, 바이러스 프로테아제의 펩티드-유래 펩티드모방체성, 경쟁적 억제제이다. 티프라나비르 (US 5852195)는 HIV 감염의 치료에서의 용도에 대해 또한 승인된 비-펩티드 펩티드모방체성 프로테아제 억제제이다. 프로테아제 억제제는 1종 이상의, 전형적으로 2종 이상의 다른 HIV 항바이러스제, 특히 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 예컨대 지도부딘 (AZT) 및 라미부딘 (3TC) 및/또는 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 예컨대 에파비렌즈 및 네비라핀과 조합되어 투여된다. 예를 들어, 인디나비르는 뉴클레오시드 역전사효소 억제제와 조합되어 사용되는 경우에 HIV-감염된 환자에서 HIV 바이러스 로드를 감소시키고 CD4 세포 수를 증가시키는데 고도로 효과적인 것으로 밝혀진 바 있다. 예를 들어, 문헌 [Hammer et al., New England J. Med. 1997, 337: 725-733 및 Gulick et al., New England J. Med. 1997, 337: 734-739]을 참조한다.
프로테아제 억제제를 사용하는 확립된 요법은 모든 HIV-감염된 대상체에서 사용하기에 적합하지는 않다. 일부 대상체는, 예를 들어 부작용으로 인해 이들 요법을 용인할 수 없다. 많은 HIV-감염된 대상체에서는 종종 특정한 프로테아제 억제제에 대한 내성이 발생한다. 또한, 현재 이용가능한 프로테아제 억제제는 급속하게 대사되고 혈류로부터 제거되어, 빈번한 투여 및 부스팅 작용제의 사용을 필요로 한다. 따라서, HIV 프로테아제를 억제할 수 있으며 HIV에 의한 감염의 치료 또는 예방 및/또는 AIDS의 치료 또는 예방 또는 그의 발병 또는 진행에서의 지연에 사용하기에 적합한 신규 화합물에 대한 계속적인 요구가 존재한다.
본 발명은 2,5-모르폴린 유도체, 및 HIV 프로테아제의 억제, HIV 복제의 억제, HIV에 의한 감염의 예방, HIV에 의한 감염의 치료, 및 AIDS 예방, 치료 및 그의 발병 또는 진행에서의 지연에 있어서의 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물의 종류 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포괄한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
V는 CH2 또는 O이고;
Y1, Y2, Y3 및 Y4는 독립적으로 C(R) 및 N으로부터 선택되고;
각각의 X는 독립적으로 H 및 NR7R8로부터 선택되고;
Z는
(1)
Figure pct00002
,
(2)
Figure pct00003
,
(3)
Figure pct00004
,
(4)
Figure pct00005
,
(5)
Figure pct00006
,
(6)
Figure pct00007
,
(7)
Figure pct00008
,
(8)
Figure pct00009
,
(9)
Figure pct00010
,
(10)
Figure pct00011
,
(11)
Figure pct00012
,
(12)
Figure pct00013
, 및
(13)
Figure pct00014
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L은
(a) 결합,
(b) -CH2-,
(c) -C(O)-,
(d) -CH2-C(O)-** 또는 -C(O)-CH2-**,
(e) -CH2-CH2-C(O)-** 또는 -C(O)-CH2-CH2-**, 및
(f)
Figure pct00015
로부터 선택된 링커이고,
여기서 **는 모르폴린에 대한 부착 지점을 나타내고, Z가
Figure pct00016
인 경우에, L은 결합이 아니고;
R은 H, 할로, 히드록시, C1- 4알킬, C1- 4알콕시, C1- 4알킬-S(O)k-, CF3, CN, 벤질로부터 선택되거나, 또는 인접한 원자 상의 2개의 R 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 연결되어 융합된 페닐, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 또는 트리아진을 형성할 수 있고, 이들 각각은 할로, C1- 4알킬, C1- 4알콕시, CF3 및 CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 k는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
각각의 r 및 t는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고;
ZA는
(1) 수소,
(2) C1-10 알킬,
(3) C2- 10알케닐,
(4) C3-7 시클로알킬,
(5) AryA,
(6) HetA,
(7) HetB
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 상기 C1-10 알킬, C2- 10알케닐 및 C3-7 시클로알킬은 플루오로, 히드록시, 카르바모일, C3-6 시클로알킬, C(O)O-C1-6 알킬, C(O)OH, C(O)-C1-6 알킬, N(H)-C1-6 알킬, N(-C1-6 알킬)2, AryA, HetA 및 HetB로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 원자가가 허용되는 만큼 임의로 치환되고;
각각의 RA는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이거나;
또는 ZA 및 RA 및 이들이 부착되어 있는 질소 원자는 함께 연결되어 5-, 6- 또는 7-원 모노-시클릭, 또는 9- 또는 10-원 비-시클릭, 포화, 방향족 또는 부분 방향족 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리는 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 상기 고리는 1 내지 3개의 XA로 임의로 치환되고;
각각의 R6은 독립적으로
Figure pct00017
Figure pct00018
이고, 여기서 별표 (*)는 화합물의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고, U1은 H, C1- 10알킬, AryA, HetA 및 HetB로부터 선택되고;
각각의 R6A는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고;
대안적으로, R6 및 R6A는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 페닐로 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬을 형성하고, 여기서 페닐은 1 내지 3개의 XD로 임의로 치환되고;
각각의 XA, 각각의 XB, 각각의 XC, 각각의 XD, 각각의 YB 및 각각의 YC는 독립적으로
(1) C1-6 알킬,
(2) C3-6 시클로알킬,
(3) C1-6 할로알킬,
(4) OH,
(5) O-C1-6 알킬,
(6) O-C1-6 할로알킬,
(7) O-C3-6 시클로알킬,
(8) SH,
(9) S-C1-6 알킬,
(10) S-C1-6 할로알킬,
(11) S-C3-6 시클로알킬,
(12) 할로,
(13) CN,
(14) NO2,
(15) NH2,
(16) N(H)-C1-6 알킬,
(17) N(-C1-6 알킬)2,
(18) N(H)C(O)-C1-6 알킬,
(19) N(H)CH(O),
(20) CH(O),
(21) C(O)-C1-6 알킬,
(22) C(O)OH,
(23) C(O)O-C1-6 알킬,
(24) C(O)NH2,
(25) C(O)N(H)-C1-6 알킬,
(26) C(O)N(-C1-6 알킬)2,
(27) C(O)N(H)C(O)-C1-6 알킬,
(28) C(O)N(H)CH(O),
(29) SO2H,
(30) SO2-C1-6 알킬,
(31) 각각 할로겐 및 C1-6 알킬로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환된 페닐, 벤질 또는 페녹시,
(32) 할로겐 및 C1-6 알킬로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환된 HetA, -O-HetA 또는 -CH2-HetA,
(33) 트리메틸실릴, 및
(34) C2- 6알케닐
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 각 경우의 상기 (1), (3), (5), (6), (9), (10), (16), (17), (18), (21), (23), (25), (26), (27), (30), (31) 및 (32)에서의 C1-6 알킬은
(a) C1-6 할로알킬,
(b) OH,
(c) O-C1-6 알킬,
(d) O-C1-6 할로알킬,
(e) O-C3-6 시클로알킬,
(f) SH,
(g) S-C1-6 알킬,
(h) 할로,
(i) CN,
(j) NO2,
(k) NH2,
(l) N(H)-C1-6 알킬,
(m) N(-C1-6 알킬)2,
(n) C(O)-C1-6 알킬,
(o) C(O)OH,
(p) C(O)O-C1-6 알킬, 및
(q) SO2-C1-6 알킬
로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 원자가가 허용되는 만큼 임의로 치환되고;
T는 O, S, S(O), 또는 SO2이고;
m은 0, 1, 2, 또는 3의 정수이고;
n은 0, 1, 2, 또는 3의 정수이고;
R7은 H, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알킬로 치환된 C1-6 알킬, C(O)-RK 또는 SO2-RK이고;
R8은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 C3-6 시클로알킬이고;
RK는
(1) C1-6 알킬,
(2) C3-6 시클로알킬,
(3) C3-6 시클로알킬로 치환된 C1-6 알킬,
(4) O-C1-6 알킬,
(5) O-C1-6 알킬로 치환된 O-C1-6 알킬,
(6) O-C1-6 플루오로알킬,
(7) C(O)O-C1-6 알킬,
(8) C(O)O-C1-6 알킬로 치환된 C1-6 알킬,
(9) C(O)OH로 치환된 C1-6 알킬,
(10) C(O)-C1-6 알킬로 치환된 C1-6 알킬,
(11) N(H)-C1-6 알킬,
(12) N(-C1-6 알킬)2,
(13) NH2, N(H)-C1-6 알킬, 또는 N(-C1-6 알킬)2로 치환된 C1-6 알킬,
(14) AryA,
(15) AryA로 치환된 C1-6 알킬,
(16) AryA로 치환된 O-C1-6 알킬,
(17) HetA,
(18) HetA로 치환된 C1-6 알킬,
(19) HetA로 치환된 O-C1-6 알킬,
(20) HetB,
(21) O-HetB, 또는
(22) HetB로 치환된 O-C1-6 알킬
이고;
각각의 AryA는 아릴이고 이는 독립적으로 페닐 또는 나프틸이고, 여기서 페닐 또는 나프틸은 1 내지 3개의 YB로 임의로 치환되고;
각각의 HetA는 헤테로아릴이고 이는 독립적으로 (i) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로방향족 고리, 또는 (ii) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 9-, 10- 또는 11-원 비시클릭 헤테로방향족 고리이고; 여기서 모노시클릭 고리 (i) 또는 비시클릭 고리 (ii)는 1 내지 3개의 YC로 임의로 치환되고;
각각의 HetB는 독립적으로 1개 이상의 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원, 포화 또는 불포화, 비-방향족 헤테로시클릭 고리이고, 여기서 각각의 S는 S(O) 또는 S(O)2로 임의로 산화되고, 여기서 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고 이들 각각은 독립적으로 할로겐, CN, C1-6 알킬, OH, 옥소, O-C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, O-C1-6 할로알킬, C(O)NH2, C(O)N(H)-C1-6 알킬, C(O)N(-C1-6 알킬)2, C(O)H, C(O)-C1-6 알킬, CO2H, CO2-C1-6 알킬, SO2H, 또는 SO2-C1-6 알킬이다.
상기 종류 내에서, 본 발명은 R6이
Figure pct00019
이고, 여기서 W1 내지 W5가 독립적으로 C 또는 N이며, 단 3개 이하가 N이고, R6A가 H인 화학식 I의 화합물의 제1 하위종류를 포괄한다. 명확하게 도시되지 않더라도, W1 내지 W5 중 임의의 것이 C인 경우에 상기 탄소가 XC로 치환되지 않는 한, 상기 탄소는 원자가가 충족되도록 수소 원자에 결합된다.
또한, 상기 종류 내에서, 본 발명은 Z가
Figure pct00020
이고, L이 -C(O)-이고, 다른 모든 가변기가 상기 종류 또는 제1 하위종류에 제공된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물의 제2 하위종류를 포괄한다.
또한, 상기 종류 내에서, 본 발명은 Z가
Figure pct00021
이고, L이 -CH2-이고, 다른 모든 가변기가 상기 종류 또는 제1 하위종류에 제공된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물의 제3 하위종류를 포괄한다.
또한, 상기 종류 내에서, 본 발명은 Z가
Figure pct00022
이고, L이 -CH2-이고, 다른 모든 가변기가 상기 종류 또는 제1 하위종류에 제공된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물의 제4 하위종류를 포괄한다.
또한, 상기 종류 내에서, 본 발명은 Z가
Figure pct00023
이고, L이 -CH2-이고, 다른 모든 가변기가 상기 종류 또는 제1 하위종류에 제공된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물의 제5 하위종류를 포괄한다.
또한, 상기 종류 내에서, 본 발명은 Z가
Figure pct00024
이고, L이 -CH2-이고, 다른 모든 가변기가 상기 종류 또는 제1 하위종류에 제공된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물의 제6 하위종류를 포괄한다.
또한, 상기 종류 내에서, 본 발명은 Z가
Figure pct00025
이고, L이 -CH2-이고, 다른 모든 가변기가 상기 종류 또는 제1 하위종류에 제공된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물의 제7 하위종류를 포괄한다.
또한, 상기 종류 내에서, 본 발명은 Z가
Figure pct00026
이고, L이 -CH2-이고, 다른 모든 가변기가 상기 종류 또는 제1 하위종류에 제공된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물의 제8 하위종류를 포괄한다.
또한, 상기 종류 내에서, 본 발명은 Z가
Figure pct00027
이고, L이
Figure pct00028
이고, 다른 모든 가변기가 상기 종류 또는 제1 하위종류에 제공된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물의 제9 하위종류를 포괄한다.
또한, 상기 종류 내에서, 본 발명은 하기 화학식 Ia의 화학식 I의 화합물의 제10 하위종류 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포괄한다.
<화학식 Ia>
Figure pct00029
상기 식에서, W1은 C 또는 N이다. XB 및 XC는 임의의 치환가능한 위치 상에서, 예를 들어 XC의 경우에 W1이 C일 때 W1 상에서 치환될 수 있고, 다른 모든 가변기는 상기 종류에 제공된 바와 같다.
제10 하위종류 내에서, 본 발명은
R이 H 또는 플루오로이고,
Y3이 CH 또는 N이고,
XB 및 XC가 독립적으로 할로, -OCH3, -CF3 및-OCF3으로부터 선택되고,
m 및 n이 독립적으로 0, 1 또는 2인
화학식 Ia의 화합물의 부류를 포괄한다.
본 발명은 X가 H, -NH2 및 -N(H)-C(O)-OR8로부터 선택되고, 다른 모든 가변기가 제10 하위종류 또는 부류에 제공된 바와 같은 것인 화학식 Ia의 화합물의 하위부류를 포괄한다. 본 발명은 W1이 C이고, 1개의 XB 기가 존재하고 4-위치에서 치환되고, 1 또는 2개의 XC 기가 존재하고 각각 3- 또는 3,5-위치에서 치환되고, XB 기가 어느 한 XC 기에 대해 상이한 기이고, 다른 모든 가변기가 제10 하위종류, 부류 또는 하위부류에 제공된 바와 같은 것인 화학식 Ia의 화합물의 군을 포괄한다.
본 발명은 ZA가
(1) 수소,
(2) C1-10 알킬,
(3) C2- 10알케닐, 및
(4) C3-7 시클로알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 상기 C1-10 알킬, C2- 10알케닐 및 C3-7 시클로알킬이 플루오로, 히드록시, 카르바모일, C3-6 시클로알킬, C(O)O-C1-6 알킬, C(O)OH, C(O)-C1-6 알킬, N(H)-C1-6 알킬, N(-C1-6 알킬)2, AryA, HetA 및 HetB로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 원자가가 허용되는 만큼 임의로 치환되고, 다른 모든 가변기가 상기 기재된 바와 같은 제10 하위종류, 부류 또는 하위부류에 제공된 바와 같은 것인 화학식 Ia의 화합물의 군을 포괄한다.
본 발명은 ZA가 플루오로 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 원자가가 허용되는 만큼 임의로 치환된 C1-10 알킬이고, 다른 모든 가변기가 상기 기재된 바와 같은 제10 하위종류, 부류, 하위부류 또는 군에 제공된 바와 같은 것인 화학식 Ia의 화합물의 하위군을 포괄한다. 본 발명은 ZA가 -(CH2)0-4-CF3이고, 다른 모든 가변기가 상기 기재된 바와 같은 제10 하위종류, 부류, 하위부류, 군 또는 하위군에 제공된 바와 같은 것인 화학식 Ia의 화합물을 포괄한다.
본 발명은 상기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
화학식 Ia의 화합물은 화학식 I에 포함되는 화합물의 하위세트를 형성한다. 화학식 I의 화합물을 지칭하는 후속의 임의의 설명은 또한 화학식 Ia의 화합물에도 적용된다.
본 발명의 또 다른 실시양태는, 본래 정의된 바와 같거나 또는 상기 실시양태, 측면, 부류 또는 하위부류 중 임의의 것에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이며, 여기서 상기 화합물 또는 그의 염은 실질적으로 순수한 형태로 존재한다. 본원에 사용된 "실질적으로 순수한"은 적합하게는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 생성물 (예를 들어, 상기 화합물 또는 염을 제공하는 반응 혼합물로부터 단리된 생성물)의 약 60 중량% 이상, 전형적으로 약 70 중량% 이상, 바람직하게는 약 80 중량% 이상, 보다 바람직하게는 약 90 중량% 이상 (예를 들어, 약 90 중량% 내지 약 99 중량%), 보다 더 바람직하게는 약 95 중량% 이상 (예를 들어, 약 95 중량% 내지 약 99 중량%, 또는 약 98 중량% 내지 100 중량%), 가장 바람직하게는 약 99 중량% 이상 (예를 들어, 100 중량%)이 상기 화합물 또는 염으로 이루어진다는 것을 의미한다. 상기 화합물 및 염의 순도 수준은 표준 분석 방법, 예컨대 박층 크로마토그래피, 겔 전기영동, 고성능 액체 크로마토그래피 및/또는 질량 분광측정법을 이용하여 결정될 수 있다. 하나 초과의 분석 방법을 사용하며 상기 방법이 결정된 순도 수준에 있어서 실험적으로 유의한 차이를 제공하는 경우에, 최고 순도 수준을 제공하는 방법이 지배된다. 100％ 순도의 화합물 또는 염은 표준 분석 방법에 의해 결정시 검출가능한 불순물이 없는 것이다. 본 발명의 화합물은 2개 이상 비대칭 중심을 가지며, 입체이성질체의 혼합물로서 발생될 수 있다. 실질적으로 순수한 화합물은 입체이성질체의 실질적으로 순수한 혼합물 또는 실질적으로 순수한 개별 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체일 수 있음을 이해한다.
본 발명의 다른 실시양태는 다음을 포함한다:
(a) 유효량의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
(b) 유효량의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 조합함으로써 (예를 들어, 혼합함으로써) 제조된 생성물을 포함하는 제약 조성물.
(c) (a) 또는 (b)에 있어서, HIV 항바이러스제, 면역조절제 및 항감염제로 이루어진 군으로부터 선택된 유효량의 항-HIV 작용제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
(d) (c)에 있어서, 항-HIV 작용제가 HIV 프로테아제 억제제, HIV 역전사효소 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 융합 억제제, HIV 진입 억제제 및 HIV 성숙 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 항바이러스제인 제약 조성물.
(e) (d)에 있어서, 항바이러스제가 HIV 역전사효소 억제제 및 HIV 인테그라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
(f) (i) 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 염, 및 (ii) HIV 항바이러스제, 면역조절제 및 항감염제로 이루어진 군으로부터 선택된 항-HIV 작용제인 조합물 (여기서, 화합물 I 및 항-HIV 작용제는 각각 상기 조합물이 HIV 프로테아제의 억제, HIV에 의한 감염의 치료 또는 예방, 또는 AIDS의 치료, 예방 또는 그의 발병 또는 진행에서의 지연에 효과적이 되도록 하는 양으로 사용됨).
(g) (f)에 있어서, 항-HIV 작용제가 HIV 프로테아제 억제제, HIV 역전사효소 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 융합 억제제, HIV 진입 억제제 및 HIV 성숙 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 항바이러스제인 조합물.
(h) (g)에 있어서, 항바이러스제가 HIV 역전사효소 억제제 및 HIV 인테그라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조합물.
(i) HIV 프로테아제의 억제를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 HIV 프로테아제의 억제 방법.
(j) HIV (예를 들어, HIV-1)에 의한 감염의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 HIV (예를 들어, HIV-1)에 의한 감염의 예방 또는 치료 방법.
(k) (j)에 있어서, 화학식 I의 화합물이 HIV 프로테아제 억제제, HIV 역전사효소 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 융합 억제제, HIV 진입 억제제 및 HIV 성숙 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 유효량의 1종 이상의 다른 HIV 항바이러스제와 조합되어 투여되는 것인 방법.
(l) (k)에 있어서, 1종 이상의 다른 HIV 항바이러스제가 HIV 역전사효소 억제제 및 HIV 인테그라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
(m) AIDS 예방, 치료 또는 그의 발병 또는 진행에서의 지연을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 AIDS 예방, 치료 또는 그의 발병 또는 진행에서의 지연 방법.
(n) (m)에 있어서, 화합물이 HIV 프로테아제 억제제, HIV 역전사효소 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 융합 억제제, HIV 진입 억제제 및 HIV 성숙 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 유효량의 1종 이상의 다른 HIV 항바이러스제와 조합되어 투여되는 것인 방법.
(o) (n)에 있어서, 1종 이상의 다른 HIV 항바이러스제가 HIV 역전사효소 억제제 및 HIV 인테그라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
(p) HIV 프로테아제의 억제를 필요로 하는 대상체에게 (a), (b), (c) 또는 (d)의 제약 조성물 또는 (e) 또는 (f)의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 HIV 프로테아제의 억제 방법.
(q) HIV (예를 들어, HIV-1)에 의한 감염의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 (a), (b), (c), (d) 또는 (e)의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 HIV (예를 들어, HIV-1)에 의한 감염의 예방 또는 치료 방법.
(r) AIDS의 예방, 치료 또는 그의 발병 또는 진행에서의 지연을 필요로 하는 대상체에게 (a), (b), (c), (d) 또는 (e)의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 AIDS의 예방, 치료 또는 그의 발병 또는 진행에서의 지연 방법.
본 발명은 또한 (i) (a) 요법 (예를 들어, 인간 신체의 요법), (b) 의약, (c) HIV 프로테아제의 억제, (d) HIV에 의한 감염의 치료 또는 예방, 또는 (e) AIDS의 치료, 예방 또는 그의 발병 또는 진행에서의 지연에 사용하기 위한, (ii) 이를 위한 의약으로서 사용하기 위한, 또는 (iii) 이를 위한 의약의 생산/제조에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 이들 용도에서, 본 발명의 화합물은 임의로 HIV 항바이러스제, 항감염제 및 면역조절제로부터 선택된 1종 이상의 다른 항-HIV 작용제와 조합되어 사용될 수 있다.
본 발명의 추가 실시양태는 상기 (a)-(r)에서 제시된 제약 조성물, 조합물 및 방법, 및 상기 단락에 제시된 용도 (i)(a)-(e) 내지 (iii)(a)-(e)를 포함하며, 여기서 그에 사용된 본 발명의 화합물은 상기 기재된 실시양태, 측면, 부류 또는 하위부류 중 하나의 화합물이다. 이들 모든 실시양태 등에서, 상기 화합물은 임의로 제약상 허용되는 염의 형태로 사용될 수 있다.
본 발명의 추가 실시양태는 상기 단락에 제시된 각각의 제약 조성물, 조합물, 방법 및 용도를 포함하며, 여기서 그에 사용된 본 발명의 화합물 또는 그의 염은 실질적으로 순수하다. 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 담체, 및 임의로 1종 이상의 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관하여, 용어 "실질적으로 순수한"은 화학식 I화합물 또는 그의 염 그 자체와 관련된 것임을 이해한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 명시된 범위 내의 탄소 원자 수를 갖는 1가 직쇄 또는 분지쇄, 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 따라서, 예를 들어, "C1-6 알킬" (또는 "C1-C6 알킬")은 헥실 알킬 및 펜틸 알킬 이성질체, 뿐만 아니라 n-, 이소-, sec- 및 t-부틸, n- 및 이소-프로필, 에틸 및 메틸 중 임의의 것을 지칭한다. 또 다른 예로서, "C1-4 알킬"은 n-, 이소-, sec- 및 t-부틸, n- 및 이소프로필, 에틸 및 메틸을 지칭한다. 또 다른 예로서, "C1-3 알킬"은 n-프로필, 이소프로필, 에틸 및 메틸을 지칭한다.
용어 "알킬렌"은 명시된 범위 내의 탄소 원자 수를 갖는 임의의 2가 선형 또는 분지쇄 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 따라서, 예를 들어 "-C1-6 알킬렌-"은 C1 내지 C6 선형 또는 분지형 알킬렌 중 임의의 것을 지칭하며, "-C1-4 알킬렌-"은 C1 내지 C4 선형 또는 분지형 알킬렌 중 임의의 것을 지칭한다. 본 발명에 관하여 관심 대상의 알킬렌의 부류는 -(CH2)1-6-이고, 특정한 관심 대상의 하위부류는 -(CH2)1-4-, -(CH2)2-4-, -(CH2)1-3-, -(CH2)2-3-, -(CH2)1-2-, 및 -CH2-를 포함한다. 또 다른 관심 대상의 하위부류는 -CH2-, -CH(CH3)- 및 -C(CH3)2-로 이루어진 군으로부터 선택된 알킬렌이다.
용어 "시클로알킬"은 명시된 범위 내의 탄소 원자 수를 갖는 알칸의 임의의 모노시클릭 고리를 지칭한다. 따라서, 예를 들어, "C3-6 시클로알킬" (또는 "C3-C6 시클로알킬")은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 지칭하고, "C3-5 시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸을 지칭한다.
용어 "할로겐" (또는 "할로")은 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘 (대안적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 및 아이오도로 지칭됨)을 지칭한다.
용어 "할로알킬"은 수소 원자 중 1개 이상이 할로겐 (즉, F, Cl, Br 및/또는 I)으로 대체되어 있는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 따라서, 예를 들어, "C1-6 할로알킬" (또는 "C1-C6 할로알킬")은 1개 이상의 할로겐 치환기를 갖는 상기 정의된 바와 같은 C1 내지 C6 선형 또는 분지형 알킬기를 지칭한다. 용어 "플루오로알킬"은 할로겐 치환기가 플루오로로 제한되는 것을 제외하고는 유사한 의미를 갖는다. 적합한 플루오로알킬은 시리즈 (CH2)0- 4CF3 (즉, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로-n-프로필 등)을 포함한다. 특정한 관심 대상의 플루오로알킬은 CF3이다.
용어 "C(O)"는 카르보닐을 지칭한다. 용어 "S(O)2" 및 "SO2"는 각각 술포닐을 지칭한다. 용어 "S(O)"는 술피닐을 지칭한다.
용어 "아릴"은 페닐 및 나프틸을 지칭한다. 특정한 관심 대상의 아릴은 페닐이다.
용어 "헤테로아릴"은 (i) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리, 또는 (ii) 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 및 퀴녹살리닐로부터 선택된 헤테로비시클릭 고리를 지칭한다. 적합한 5- 및 6-원 헤테로방향족 고리는, 예를 들어 피리딜 (피리디닐로도 지칭됨), 피롤릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 티에닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사트리아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴 및 티아디아졸릴을 포함한다. 특정한 관심 대상의 헤테로아릴은 피롤릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피라지닐, 퀴놀리닐 (또는 퀴놀릴), 이소퀴놀리닐 (또는 이소퀴놀릴) 및 퀴녹살리닐이다.
본 발명의 범주 내의 4- 내지 7-원, 포화 헤테로시클릭 고리 (HetB 참조)의 예는, 예를 들어 아제티디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 피라졸리디닐, 헥사히드로피리미디닐, 티아지나닐, 티아제파닐, 아제파닐, 디아제파닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐 및 디옥사닐을 포함한다. 본 발명의 범주 내의 4- 내지 7-원, 불포화 헤테로시클릭 고리 (HetB 참조)의 예는 단일 결합이 이중 결합으로 대체된 (예를 들어, 탄소-탄소 단일 결합이 탄소-탄소 이중 결합으로 대체된) 상기 문장에 열거된 포화 헤테로시클릭 고리에 상응하는 단일-불포화 헤테로시클릭 고리를 포함한다.
상기 열거된 특정 고리가 본 발명에 사용될 수 있는 고리에 대한 제한은 아님을 이해한다. 이들 고리는 단지 대표적인 것이다.
특정한 문맥에서 달리 명백하게 언급되지 않는 한, 본원에 기재된 다양한 시클릭 고리 및 고리계 중 임의의 것은 임의의 고리 원자 (즉, 임의의 탄소 원자 또는 임의의 헤테로원자)에서 화합물의 나머지 부분에 부착될 수 있으며, 단 안정한 화합물이 생성되어야 한다.
달리 명백하게 언급되지 않는 한, 본원에 언급된 모든 범위는 포괄적이다. 예를 들어, "1 내지 4개의 헤테로원자"를 함유하는 것으로 기재된 헤테로방향족 고리는 고리가 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있다는 것을 의미한다. 또한 본원에 언급된 임의의 범위는 그의 범주 내에 상기 범위 내의 모든 하위범위를 포함한다는 것을 이해한다. 따라서, 예를 들어 "1 내지 4개의 헤테로원자"를 함유하는 것으로 기재된 헤테로시클릭 고리는 그의 측면으로서 2 내지 4개의 헤테로원자, 3 또는 4개의 헤테로원자, 1 내지 3개의 헤테로원자, 2 또는 3개의 헤테로원자, 1 또는 2개의 헤테로원자, 1개의 헤테로원자, 2개의 헤테로원자, 3개의 헤테로원자 및 4개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 고리를 포함하는 것으로 의도된다. 또 다른 예로서, "1 내지 4개의 치환기"로 임의로 치환된 것으로 기재된 아릴 또는 헤테로아릴은 그의 측면으로서 1 내지 4개의 치환기, 2 내지 4개의 치환기, 3 내지 4개의 치환기, 4개의 치환기, 1 내지 3개의 치환기, 2 내지 3개의 치환기, 3개의 치환기, 1 내지 2개의 치환기, 2개의 치환기 및 1개의 치환기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴을 포함하는 것으로 의도된다.
임의의 가변기 (예를 들어, XA 또는 XB)가 임의의 구성성분에서 또는 화학식 I에서 또는 본 발명의 화합물을 도시하고 기재하는 임의의 다른 화학식에서 1회 초과로 발생하는 경우에, 각 경우에 대한 그의 정의는 모든 다른 경우에서의 그의 정의와 독립적이다. 또한, 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.
달리 명백하게 언급되지 않는 한, 명명된 치환기에 의한 치환은 고리 (예를 들어, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴) 내의 임의의 원자 상에서 허용되며, 단 이러한 고리 치환은 화학적으로 허용되며 안정한 화합물을 생성하여야 한다.
본 발명의 화합물은 키랄 중심을 함유하고, 치환기 및 치환기 패턴의 선택의 결과로서, 추가의 키랄 중심을 함유할 수 있으며, 따라서 입체이성질체의 혼합물로서, 또는 개별 부분입체이성질체, 또는 거울상이성질체로서 발생할 수 있다. 이들 화합물의 모든 이성질체 형태는 개별적으로든 또는 혼합물로든 본 발명의 범주 내에 있다.
치환기들 및 치환기 패턴이 본 발명의 화합물 내에 호변이성질체 (예를 들어, 케토-엔올 호변이성질체)의 존재를 제공하는 범위에서, 이들 화합물의 모든 호변이성질체 형태는 개별적으로 존재하든 또는 혼합물로 존재하든 본 발명의 범주 내에 있다. 헤테로방향족 고리의 탄소 원자 상에 히드록시 치환기를 갖는 본 발명의 화합물은 히드록시만이 존재하는 화합물, 호변이성질체 케토 형태 (즉, 옥소 치환기)만이 존재하는 화합물, 및 케토 및 엔올 형태 둘 다가 존재하는 화합물을 포함하는 것으로 이해한다.
"안정한" 화합물은, 제조 및 단리될 수 있으며 그의 구조 및 특성이 본원에 기재된 목적을 위한 화합물의 사용 (예를 들어, 대상체에게의 치료적 또는 예방적 투여)을 가능하게 하기에 충분한 기간 동안 본질적으로 변하지 않고 유지되거나 또는 유지되도록 유발할 수 있는 화합물이다. 본 발명의 화합물은 화학식 I에 의해 포괄되는 안정한 화합물로 제한된다.
본 발명의 방법은 HIV 프로테아제 (예를 들어, 야생형 HIV-1 및/또는 그의 돌연변이체 균주)의 억제, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)에 의한 감염의 예방 또는 치료, 및 결과로서 발생하는 병리학적 상태, 예컨대 AIDS의 예방, 치료 또는 그의 발병 또는 진행에서의 지연에 있어서의 본 발명의 화합물의 용도를 포함한다. AIDS의 예방, AIDS의 치료, AIDS의 발병 또는 진행의 지연, 또는 HIV에 의한 감염의 치료 또는 예방은 HIV 감염의 광범위한 상태: AIDS, ARC (AIDS 관련 복합증), 증후성 및 무증상 둘 다, 및 HIV에 대한 실제적 또는 잠재적 노출의 치료를 포함하나 이에 제한되지는 않는 것으로 정의된다. 예를 들어, 본 발명은 수혈, 체액의 교환, 교상, 우발적인 주사침 찔림 또는 수술 중 환자 혈액에 대한 노출과 같은 수단에 의해 HIV에 대한 과거 노출이 의심된 후에 HIV에 의한 감염을 치료하는데 사용될 수 있다.
화합물은 제약상 허용되는 염의 형태로 투여될 수 있다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물의 유효성을 보유하며 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 못하지 않은 (예를 들어, 그의 수용자에 대해 독성도 아니고 달리 유해하지도 않은) 염을 지칭한다. 적합한 염은 예를 들어 본 발명의 화합물의 용액과 제약상 허용되는 산, 예컨대 염산, 황산, 아세트산 또는 벤조산의 용액의 혼합에 의해 형성될 수 있는 산 부가염을 포함한다. 본 발명에 사용되는 화합물이 산성 모이어티 (예를 들어, -COOH 또는 페놀 기)를 보유하는 경우에, 적합한 그의 제약상 허용되는 염은 알칼리 금속 염 (예를 들어, 나트륨 또는 칼륨 염), 알칼리 토금속 염 (예를 들어, 칼슘 또는 마그네슘 염) 및 적합한 유기 리간드와 함께 형성된 염, 예컨대 4급 암모늄 염을 포함할 수 있다.
화학식 I의 화합물과 관련하여 용어 "투여" 및 그의 변형 (예를 들어, 화합물을 "투여하는")은 화합물을 치료 또는 예방을 필요로 하는 개체에게 제공하는 것을 의미한다. 화합물이 1종 이상의 다른 활성제 (예를 들어, HIV 감염 또는 AIDS의 치료 또는 예방에 유용한 항바이러스제)와 조합되어 제공되는 경우에, "투여" 및 그의 변형은 각각 화합물 및 다른 작용제를 동시에 또는 상이한 시점에 제공하는 것을 포함하는 것으로 이해한다. 조합물의 작용제가 동시에 투여되는 경우에, 이들은 단일 조성물로 함께 투여될 수 있거나, 또는 이들은 개별적으로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "조성물"은 명시된 성분들을 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 명시된 성분들의 조합으로부터 생성된 임의의 생성물을 포괄하는 것으로 의도된다.
"제약상 허용되는"은 제약 조성물의 성분들이 서로 상용성이어야 하며 그의 수용자에게 유해하지 않아야 함을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 되는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 추구되는, 조직, 계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 활성 화합물 또는 제약 작용제의 양을 의미한다. 한 실시양태에서, 유효량은 치료되는 질환 또는 상태의 증상을 완화시키기 위한 "치료 유효량"이다. 또 다른 실시양태에서, 유효량은 예방되는 질환 또는 상태의 증상의 가능성을 감소시키기 위한 "예방 유효량"이다. 상기 용어는 또한 본원에서 HIV 프로테아제 (야생형 및/또는 그의 돌연변이체 균주)를 억제함으로써 추구되는 반응을 도출하기에 충분한 활성 화합물의 양 (즉, "억제 유효량")을 포함한다. 활성 화합물 (즉, 활성 성분)을 염으로서 투여하는 경우에, 활성 성분의 양은 화합물의 유리 형태 (즉, 비-염 형태)에 대한 것을 지칭한다.
본 발명의 방법 (예를 들어, HIV 프로테아제의 억제, HIV 감염의 치료 또는 예방, 또는 AIDS의 치료, 예방 또는 그의 발병 또는 진행의 지연)에서, 임의로 염 형태의 화학식 I의 화합물은 활성제와 상기 활성제의 작용 부위의 접촉을 일으키는 임의의 수단에 의해 투여될 수 있다. 이들은 개별 치료제로서 또는 치료제의 조합물로서 제약과 함께 사용가능한 임의의 통상적인 수단에 의해 투여될 수 있다. 이들은 단독으로 투여될 수 있으나, 전형적으로 선택된 투여 경로 및 표준 제약 관행을 기초로 하여 선택된 제약 담체와 함께 투여된다. 본 발명의 화합물은 예를 들어 하기 경로: 경구, 비경구 (피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기술 포함), 흡입 분무 또는 직장 중 하나 이상에 의해 유효량의 화합물 및 통상의 비-독성 제약상 허용되는 담체, 아주반트 및 비히클을 함유하는 제약 조성물의 단위 투여량의 형태로 투여될 수 있다. 경구 투여에 적합한 액체 제제 (예를 들어, 현탁액, 시럽, 엘릭시르 등)는 관련 기술분야에 공지된 기술에 따라 제조될 수 있고, 임의의 통상의 매질, 예컨대 물, 글리콜, 오일, 알콜 등을 사용할 수 있다. 경구 투여 (예를 들어, 분말, 환제, 캡슐 및 정제)에 적합한 고체 제제는 관련 기술분야에 공지된 기술에 따라 제조될 수 있고, 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 부형제를 사용할 수 있다. 비경구 조성물은 관련 기술분야에 공지된 기술에 따라 제조될 수 있고, 전형적으로 담체로서의 멸균수 및 임의로 다른 성분, 예컨대 용해 보조제를 사용한다. 주사액은 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있고, 여기서 담체는 염수 용액, 글루코스 용액, 또는 염수 및 글루코스의 혼합물을 함유하는 용액을 포함한다. 본 발명에 사용하기 위한 제약 조성물의 제조에 사용하기에 적합한 방법 및 상기 조성물에 사용하기에 적합한 성분에 대한 추가의 설명이 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, edited by A. R. Gennaro, Mack Publishing Co., 1990 및 Remington - The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2005]에 제공된다.
화학식 I의 화합물은 하루에 0.001 내지 1,000 mg/kg 포유동물 (예를 들어, 인간) 체중 범위의 투여량으로 단일 용량 또는 분할 용량으로 경구 투여될 수 있다. 한 투여량 범위는 단일 용량 또는 분할 용량으로 경구로 하루에 0.01 내지 500 mg/kg 체중이다. 또 다른 투여량 범위는 단일 또는 분할 용량으로 경구로 하루에 0.1 내지 100 mg/kg 체중이다. 경구 투여를 위해, 조성물은 치료되는 환자에게 투여량의 대증적 조정을 위해 1.0 내지 500 밀리그램의 활성 성분, 특히 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400 및 500 밀리그램의 활성 성분을 함유하는 정제 또는 캡슐의 형태로 제공될 수 있다. 임의의 특정한 환자에 대한 구체적인 용량 수준 및 투여 빈도는 달라질 수 있고, 사용되는 구체적인 화합물의 활성, 상기 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 연령, 체중, 전반적 건강, 성별, 식이, 투여 방식 및 시간, 배출 속도, 약물 조합, 특정한 상태의 중증도, 및 숙주에서 진행중인 요법을 비롯한 다양한 요인에 따라 달라질 것이다.
상기 나타낸 바와 같이, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 1종 이상의 항-HIV 작용제와 함께 사용하는 것에 관한 것이다. "항-HIV 작용제"는 HIV 역전사효소, 프로테아제, 또는 HIV 복제 또는 감염에 필요한 또 다른 효소의 억제, HIV 복제의 억제, HIV 감염의 치료 또는 예방 및/또는 AIDS의 치료, 예방 또는 그의 발병 또는 진행에서의 지연에 직접적으로 또는 간접적으로 효과적인 임의의 작용제이다. 항-HIV 작용제가 HIV 감염 또는 AIDS 및/또는 그로인해 발생하거나 그와 연관된 질환 또는 상태의 치료, 예방 또는 그의 발병 또는 진행의 지연에 효과적임을 이해한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 WO 01/38332의 표 1 또는 WO 02/30930의 표에 개시된 것들과 같은, HIV 감염 또는 AIDS를 치료하는데 유용한 HIV 항바이러스제, 면역조절제, 항감염제 또는 백신으로부터 선택된 유효량의 1종 이상의 항-HIV 작용제와 조합되어 노출전 및/또는 노출후의 기간 여부에 관계없이 효과적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 HIV 항바이러스제는 예를 들어 하기 표 A에 열거된 것들을 포함한다:
<표 A> HIV 감염 또는 AIDS를 치료하기 위한 항바이러스제
Figure pct00030
Figure pct00031
본 발명의 화합물과 항-HIV 작용제의 조합물의 범주가 표 A에 열거되고/되거나 WO 01/38332 및 WO 02/30930의 상기 참조한 표에 열거된 HIV 항바이러스제로 제한되지 않지만, 원칙적으로 AIDS의 치료 또는 예방에 유용한 임의의 제약 조성물과의 임의의 조합물을 포함한다는 것을 이해한다. HIV 항바이러스제 및 다른 작용제는 전형적으로, 예를 들어 문헌 [Physicians' Desk Reference, Thomson PDR, Thomson PDR, 57th edition (2003), the 58th edition (2004), or the 59th edition (2005)]에 기재된 투여량을 비롯하여 관련 기술분야에 보고된 그의 통상의 투여량 범위 및 요법으로 이들 조합물에서 사용될 것이다. 이들 조합물에서의 본 발명의 화합물에 대한 투여량 범위는 상기 제시된 것과 동일하다.
본 발명의 화합물은 또한 항바이러스 화합물에 대한 스크리닝 검정의 준비 및 실행에 유용하다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 보다 강력한 항바이러스 화합물에 대한 탁월한 스크리닝 도구인 효소 돌연변이체의 단리에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은, 예를 들어 경쟁적 억제에 의한, HIV 프로테아제에 대한 다른 항바이러스제의 결합 부위를 확립 또는 결정하는데 유용하다. 따라서 본 발명의 화합물은 이들 목적에 사용하기 위한 상업적 제품이다.
화학식 I의 화합물에서, 원자는 그의 천연 동위원소 존재비를 나타낼 수 있거나, 또는 원자 중 1개 이상은, 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 우세하게 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 특정한 동위원소로 인공적으로 농축될 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형을 포함하도록 의도된다. 예를 들어, 수소 (H)의 다양한 동위원소 형태는 경수소 (1H) 및 중수소 (2H)를 포함한다. 경수소는 자연에서 발견되는 우세한 수소 동위원소이다. 중수소에 대한 농축은 특정의 치료 이점, 예컨대 생체내 반감기의 증가 또는 투여량 요건의 감소를 제공할 수 있거나, 또는 생물학적 샘플의 특성화를 위한 표준물로서 유용한 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 I에 속하는 동위원소-농축된 화합물은 통상의 기술자에게 널리 공지된 통상의 기술에 의해, 또는 적절한 동위원소-농축된 시약 및/또는 중간체를 사용하여 본원의 반응식 및 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 과도한 실험 없이 제조될 수 있다.
본원에 사용된 약어는 다음을 포함한다: Bn = 벤질; BOC (또는 Boc) = t-부틸옥시카르보닐; Boc2O = 디-t-부틸 카르보네이트; BOP = 벤조트리아졸-1-일옥시트리스-(디메틸아미노)포스포늄; BSA = 소 혈청 알부민; CBS = 코리(Corey), 바크쉬(Bakshi), 시바타(Shibata) 키랄 옥사자보롤리딘 매개 케톤 환원; Cbz = 벤질옥시카르보닐; DBU = 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-온; DCAD = 디-(4-클로로벤질) 아조디카르복실레이트; DCE = 1,2-디클로로에탄; DCM = 디클로로메탄; DEAD = 디에틸 아조디카르복실레이트; DIAD = 디이소프로필아조디카르복실레이트; Dibal-H = 디이소부틸알루미늄 히드라이드; DMAP = 4-디메틸아미노피리딘; DMF = 디메틸포름아미드; DMSO = 디메틸 술폭시드; EDC = 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드; Et = 에틸; EtOAc = 에틸 아세테이트; EtOH = 에탄올; G-2G = 그럽스(Grubbs) 촉매, 제2 세대; HOAt = 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸; HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피; HSU = 히드록시숙신이미드; i-PrOH = 이소프로판올; LAH = 수소화알루미늄리튬; LC-MS = 액체 크로마토그래피-질량 분광분석법; Me = 메틸; MeOH = 메탄올; MOC = 메톡시카르보닐; Ms = 메실 또는 메탄술포닐; NMR = 핵 자기 공명; Ph = 페닐; RCM = 폐환 복분해; Piv = 피발로일; PPTS = 피리디늄 p-톨루엔 술포네이트; PyBrOP = 브로모-트리스-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트; SCX = 강한 양이온 교환 수지; STP = 표준 온도 및 압력 (즉, 25℃ & 1 기압); TBS = tert-부틸디메틸실릴; TBDPS = tert-부틸(디페닐) 실릴; TBDPSCl = tert-부틸(디메틸)실릴 클로라이드; TEA = 트리에틸아민; TFA = 트리플루오로아세트산; THF = 테트라히드로푸란; TLC = 박층 크로마토그래피; TMAF = 테트라메틸 암모늄 플루오라이드; TMSCHN2 = 트리메틸실릴 디아조메탄; TPAP = 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트; TPP = 트리페닐포스핀.
본 발명의 화합물은 용이하게 입수가능한 출발 물질, 시약 및 통상의 합성 절차를 사용하여 하기 반응식 및 실시예 또는 이들의 변형에 따라 용이하게 제조될 수 있다. 이들 반응에서, 통상의 기술자에게 그 자체로 공지된 변경이 또한 이용될 수 있지만, 더욱 상세하게 언급되지는 않는다. 또한, 본 발명의 화합물의 제조를 위한 다른 방법은 하기 반응식 및 실시예에 비추어 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 가변기는 상기 정의된 바와 같다. 용어 "Ar"이 몇몇 반응식에 나타나며, 1개 이상의 XA로 임의로 치환된 페닐을 지칭한다. 하기 실시예에서, 질소 원자가 원자가를 충족시키기 위해 필요한 수소 원자없이 도시된 경우, 달리 구체적으로 도시되지 않는 한 이들 질소 원자에 존재하는 것으로 간주한다.
중간체 1
모르폴린 중간체 (tert-부틸 (2S,5S)-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-(히드록시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트)의 합성
Figure pct00032
반응식 1
Figure pct00033
실시예 1
(3S,6R)-6-[2-(2-{[N-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닐]아미노}페닐)에틸]모르폴린-3-카르복실산
Figure pct00034
단계 1: 메틸 N-벤질-D-세리네이트의 제조
0℃에서 MeOH (1.3 M) 중 (2R)-3-히드록시-1-메톡시-1-옥소프로판-2-아미늄 클로라이드 (1 당량)에 트리에틸아민 (1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 벤즈알데히드 (1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, NaBH4 (1.5 당량)를 반응 혼합물에 30분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl 및 EtOAc의 1:1 혼합물에 부었다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 및 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
단계 2: 메틸 N-벤질-O-[tert-부틸(디메틸)실릴]-D-세리네이트의 제조
실온에서 CH2Cl2 (0.3 M) 중 메틸 N-벤질-D-세리네이트 (1 당량)에 트리에틸아민 (1 당량) 및 DMAP (0.05 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, TBS-Cl (1.1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 물을 첨가하고, 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NH4Cl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
단계 3: (2S)-2-(벤질아미노)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로판-1-올의 제조
실온에서 THF (0.4 M) 중 메틸 N-벤질-O-[tert-부틸(디메틸)실릴]-D-세리네이트 (1 당량)에 THF (1.2 당량) 및 MeOH (1.2 당량) 중 2M LiBH4를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl을 천천히 첨가하여 켄칭하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
단계 4: [(2S,5S)-4-벤질-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)모르폴린-2-일]메탄올의 제조
실온에서 톨루엔 (0.3 M) 중 (2S)-2-(벤질아미노)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로판-1-올 (1 당량)에 (R)-(-)-에피클로로히드린 (1.3 당량)을 첨가하고, 이어서 과염소산리튬 (1.3 당량)을 2시간에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하고, 소듐 메톡시드 (MeOH 중 NaOMe의 25% 용액 2.5 당량)를 첨가하였다. 이어서, MeOH를 반응 혼합물에 첨가하여 4:1 비의 톨루엔:MeOH를 용매로서 수득하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 자동화 SiO2 플래쉬 크로마토그래피 시스템에 의해 0% EtOAc/Hex에서 25% EtOAc/Hex의 용매 구배를 사용하여 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
단계 5: tert-부틸 (2S,5S)-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-(히드록시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트의 제조
실온에서 EtOH (0.4 M) 중 에틸 [(2S,5S)-4-벤질-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)모르폴린-2-일]메탄올 (1 당량)에 Boc2O (1.2 당량), 트리에틸아민 (1 당량) 및 20% Pd(OH)2 (0.2 당량)를 첨가하였다. 반응물을 탈기한 다음 파르 장치에서 45 psi의 H2 하에 16시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
단계 6: tert-부틸 (2S,5S)-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-포르밀모르폴린-4-카르복실레이트의 제조
-78℃에서 DCM (0.3 M) 중 옥살릴 클로라이드 (2 당량)의 교반 용액에 DCM (0.5M) 중 DMSO (5 당량)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. CH2Cl2 (0.2M) 중 tert-부틸 (2S,5S)-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-(히드록시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (1 당량)의 용액을 적가하고, -40℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 -78℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 (7 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 30분 동안 가온하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
단계 7: tert-부틸 (2R,5S)-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-[(E)-2-(2-니트로페닐)에테닐]모르폴린-4-카르복실레이트의 제조
실온에서 DME (0.2 M) 중 tert-부틸 (2S,5S)-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-포르밀모르폴린-4-카르복실레이트 (1 당량)에 (2-니트로벤질)(트리페닐)포스포늄 브로마이드 (1.1 당량), 탄산칼륨 (2 당량) 및 18-C-6 (0.1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 셀라이트 상에서 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 자동화 SiO2 플래쉬 크로마토그래피 시스템에 의해 10%에서 60% EtOAc/Hex의 용매 구배를 사용하여 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
단계 8: tert-부틸 (2R,5S)-2-[2-(2-아미노페닐)에틸]-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)모르폴린-4-카르복실레이트의 제조
실온에서 2,2,2,-트리플루오로에탄올 (0.4 M) 중 tert-부틸 (2R,5S)-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-[(E)-2-(2-니트로페닐)에테닐]모르폴린-4-카르복실레이트 (1 당량)에 20% Pd(OH)2 (0.2 당량)를 첨가하였다. 반응물을 탈기한 다음, 1 atm의 H2 하에 24시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 농축시켜 목적 화합물을 수득하였다.
단계 9: tert-부틸 (2R,5S)-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-[2-(2-{[N-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닐]아미노}페닐)에틸]모르폴린-4-카르복실레이트의 제조
실온에서 DMF (0.15 M) 중 tert-부틸 (2R,5S)-2-[2-(2-아미노페닐)에틸]-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (1 당량)에 N-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닌 (1.1 당량), HATU (1.4 당량) 및 2,6-루티딘 (3 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, EtOAc 및 포화 수성 NaHCO3으로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 자동화 SiO2 플래쉬 크로마토그래피 시스템에 의해 10%에서 100% EtOAc/Hex의 용매 구배를 사용하여 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
단계 10: tert-부틸 (2R,5R)-5-(히드록시메틸)-2-[2-(2-{[N-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닐]아미노}페닐)에틸]모르폴린-4-카르복실레이트의 제조
실온에서 THF (0.1 M) 중 tert-부틸 (2R,5S)-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-[2-(2-{[N-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닐]아미노}페닐)에틸]모르폴린-4-카르복실레이트에 TBAF (THF 중 1M) (4 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, EtOAc 및 포화 수성 NH4Cl로 희석하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 자동화 SiO2 플래쉬 크로마토그래피 시스템에 의해 0-5% MeOH/CH2Cl2의 용매 구배를 사용하여 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
단계 11: (3S,6R)-4-(tert-부톡시카르보닐)-6-[2-(2-{[N-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닐]아미노}페닐)에틸]모르폴린-3-카르복실산의 제조
실온에서 DMF (0.1M) 중 tert-부틸 (2R,5R)-5-(히드록시메틸)-2-[2-(2-{[N-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닐]아미노}페닐)에틸]모르폴린-4-카르복실레이트 (1 당량)에 PDC (10 당량) 및 4A 분자체 (1g/mmol의 기질)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 셀라이트 패드를 EtOAc 및 물로 세척하였다. 여과물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수, 1N 수성 HCl 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
단계 12: (3S,6R)-6-[2-(2-{[N-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닐]아미노}페닐)에틸]모르폴린-3-카르복실산의 제조
디옥산 중 4M HCl을 디옥산 중 (3S,6R)-4-(tert-부톡시카르보닐)-6-[2-(2-{[N-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닐]아미노}페닐)에틸]모르폴린-3-카르복실산의 용액에 실온에서 첨가하고, LC/MS에 의해 완결될 때까지 (8시간) 반응물을 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00035
실시예 2
N-(2-{2-[(2R,5S)-5-(벤질카르바모일)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-Nα-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닌아미드
Figure pct00036
단계 1: tert-부틸 (2R,5S)-5-(벤질카르바모일)-2-[2-(2-{[N-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닐]아미노}페닐)에틸]모르폴린-4-카르복실레이트의 제조
HATU (1.4 당량)를 DMF (0.05 M) 중 (3S,6R)-4-(tert-부톡시카르보닐)-6-[2-(2-{[N-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닐]아미노}페닐)에틸]모르폴린-3-카르복실산 (실시예 1, 단계 11) (1 당량), 벤질 아민 (1.2 당량) 및 2,6-루티딘 (2 당량)의 교반 혼합물 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 중에 희석하고, 유기 층을 수성 포화 NH4Cl 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 자동화 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 시스템에 의해 구배 10%에서 100%의 EtOAc/Hex로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: N-(2-{2-[(2R,5S)-5-(벤질카르바모일)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-Nα-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닌아미드의 제조
CH2Cl2/TFA (0.1 M)의 1:1 혼합물 중 tert-부틸 (2R,5S)-5-(벤질카르바모일)-2-[2-(2-{[N-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닐]아미노}페닐)에틸]모르폴린-4-카르복실레이트를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 헵탄과 2회 공증발시키고, Et2O로 연화처리하여 목적 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. 대안적으로, TFA 염을 농축시킨 후에 수성 포화 NaHCO3으로 중화시키고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 이어서 자동화 SiO2 플래쉬 크로마토그래피 시스템에 의해 0%에서 10% MeOH/CH2Cl2의 용매 구배를 사용하여 정제하여 목적 화합물을 수득할 수 있었다. 대안적으로, 유리 염기를 pTSA-SiO2로 구성된 SCX SPE 카트리지 상에서 먼저 비 염기성 불순물을 제거하기 위해 MeOH로 용리시키고 이어서 유리 염기를 용리시키기 위해 10% NH4OH/MeOH로 용리시키면서 여과에 의해 정제하고, 감압 하에 농축시킨 후에 목적 화합물을 수득할 수 있었다.
Figure pct00037
하기 실시예 (3 내지 11)를 실시예 2의 제조에 대해 기재된 절차에 따르면서 적절한 시약을 사용하여 (3S,6R)-4-(tert-부톡시카르보닐)-6-[2-(2-{[N-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닐]아미노}페닐)에틸]모르폴린-3-카르복실산 (실시예 1, 단계 11)으로부터 합성하였다.
Figure pct00038
Figure pct00039
실시예 10
Nα-(메톡시카르보닐)-β-페닐-N-[2-(2-{(2R,5S)-5-[(페닐술포닐)카르바모일]모르폴린-2-일}에틸)페닐]-L-페닐알라닌아미드
Figure pct00040
단계 1: Nα-(메톡시카르보닐)-β-페닐-N-[2-(2-{(2R,5S)-5-[(페닐술포닐)카르바모일]모르폴린-2-일}에틸)페닐]-L-페닐알라닌아미드의 제조
EDC (1.5 당량)를 DCM (0.06 M) 중 (3S,6R)-4-(tert-부톡시카르보닐)-6-[2-(2-{[N-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닐]아미노}페닐)에틸]모르폴린-3-카르복실산 (실시예 1, 단계 11) (1 당량), 벤젠술폰아미드 (1.3 당량) 및 DMAP (1.5 당량)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 증발 건조시켰다. 잔류물을 자동화 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 시스템에 의해 구배 0%에서 10%의 MeOH/CH2Cl2로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 (2R,5S)-2-[2-(2-{[N-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닐]아미노}페닐)에틸]-5-[(페닐술포닐)카르바모일]모르폴린-4-카르복실레이트를 수득하였고, 이어서 이를 실시예 2의 단계 2에 기재된 절차에 따라 TFA 로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00041
실시예 11
메틸 [(1S)-2-[(2-{2-[(2R,5S)-5-(아미노카르보닐)모르폴린-2-일]에틸}페닐)아미노]-1-(디페닐메틸)-2-옥소에틸]카르바메이트
Figure pct00042
단계 1: 메틸 [(1S)-2-[(2-{2-[(2R,5S)-5-(아미노카르보닐)모르폴린-2-일]에틸}페닐)아미노]-1-(디페닐메틸)-2-옥소에틸]카르바메이트의 제조
메틸 [(1S)-2-[(2-{2-[(2R,5S)-5-(아미노카르보닐)모르폴린-2-일]에틸}페닐)아미노]-1-(디페닐메틸)-2-옥소에틸]카르바메이트를 실시예 2에 기재된 절차에 따르면서 적절한 시약을 사용하여 (3S,6R)-4-(tert-부톡시카르보닐)-6-[2-(2-{[N-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닐]아미노}페닐)에틸]모르폴린-3-카르복실산으로부터 제조하였다.
Figure pct00043
반응식 2
Figure pct00044
실시예 12
N-(2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2-플루오로벤질)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-Nα-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닌아미드
Figure pct00045
단계 1: tert-부틸 (2R,5S)-5-({[(2-플루오로벤질)카르바모일]옥시}메틸)-2-[2-(2-{[N-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닐]아미노}페닐)에틸] 모르폴린-4-카르복실레이트의 제조
tert-부틸 (2R,5R)-5-(히드록시메틸)-2-[2-(2-{[N-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닐]아미노}페닐)에틸]모르폴린-4-카르복실레이트 (실시예 1, 단계 10) (1 당량) 및 CDI (2.05 당량)의 혼합물을 건조 피리딘 (0.04 M) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 N2 하에 실온에서 5시간 동안, 이어서 49℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 순수한 2-플루오로벤질아민 (6 당량)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 12시간 동안 추가로 교반하였다. 조 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 5% 수성 KHSO4에 이어서 포화 NaHCO3으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 자동화 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 시스템에 의해 DCM 중 구배 0%에서 5% MeOH로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: N-(2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2-플루오로벤질)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-Nα-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닌아미드의 제조
CH2Cl2/TFA (0.1 M)의 1:1 혼합물 중 tert-부틸 (2R,5S)-5-({[(2-플루오로벤질)카르바모일]옥시}메틸)-2-[2-(2-{[N-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닐]아미노}페닐)에틸] 모르폴린-4-카르복실레이트를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 헵탄과 2회 공증발시키고, Et2O로 연화처리하여 목적 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. 대안적으로, TFA 염을 농축시킨 후에 수성 포화 NaHCO3으로 중화시키고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 이어서 자동화 SiO2 플래쉬 크로마토그래피 시스템에 의해 0%에서 10% MeOH/CH2Cl2의 용매 구배를 사용하여 정제하여 목적 화합물을 수득할 수 있었다. 대안적으로, 유리 염기를 pTSA-SiO2로 구성된 SCX SPE 카트리지 상에서 먼저 비 염기성 불순물을 제거하기 위해 MeOH로 용리시키고 이어서 유리 염기를 용리시키기 위해 10% NH4OH/MeOH로 용리시키면서 여과에 의해 정제하고, 감압 하에 농축시킨 후에 목적 화합물을 수득할 수 있었다.
Figure pct00046
하기 실시예 (13 내지 31)를 실시예 1의 단계 7-10 및 실시예 12로부터의 단계 1 및 2에 기재된 절차에 따르면서 적절한 시약을 사용하여 tert-부틸 (2S,5S)-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-포르밀모르폴린-4-카르복실레이트 (실시예 1, 단계 6)로부터 합성하였다.
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
실시예 32
N-(3-{2-[(2R,5S)-5-({[(4-플루오로벤질)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-2-일)-Nα-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닌아미드
Figure pct00051
단계 1: tert-부틸 (2R,5S)-2-[(2-아미노피리딘-3-일)에티닐]-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)모르폴린-4-카르복실레이트의 제조
아세토니트릴 (0.1M) 및 트리에틸아민 (25 당량) 중 tert-부틸 (2R,5S)-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-에티닐모르폴린-4-카르복실레이트 (1 당량) 및 3-브로모피리딘-2-아민 (1.4 당량)의 용액을 질소로 10분 동안 플러싱하였다. 이어서, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(ii) 클로라이드 (0.1 당량) 및 아이오딘화구리 (i) (1.2 당량)를 첨가하고, 혼합물을 다시 질소로 10분 동안 플러싱하였다. 반응 혼합물을 암실에서 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이것을 농축 건조시키고, 잔류물을 자동화 SiO2 플래쉬 크로마토그래피 시스템에 의해 0%에서 10% MeOH/CH2Cl2의 용매 구배를 사용하여 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 (2R,5S)-2-[2-(2-아미노피리딘-3-일)에틸]-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)모르폴린-4-카르복실레이트의 제조
실온에서 2,2,2,-트리플루오로에탄올 (0.4 M) 중 tert-부틸 (2R,5S)-2-[(2-아미노피리딘-3-일)에티닐]-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (1 당량)에 10% Pd/C (0.2 당량)를 첨가하였다. 반응물을 탈기한 다음, 1 atm의 H2 하에 24시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 농축시켜 목적 화합물을 수득하였다.
단계 3: tert-부틸 (2R,5S)-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-[2-(2-{[N-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닐]아미노}피리딘-3-일)에틸]모르폴린-4-카르복실레이트의 제조
실온에서 DMF (0.15 M) 중 N-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닌 (1.1 당량)에 HATU (1.4 당량) 및 2,6-루티딘 (3 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, tert-부틸 (2R,5S)-2-[2-(2-아미노피리딘-3-일)에틸]-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하고, EtOAc 및 포화 수성 NaHCO3으로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 자동화 SiO2 플래쉬 크로마토그래피 시스템에 의해 0%에서 10% MeOH/CH2Cl2의 용매 구배를 사용하여 정제하여 목적 화합물을 수득하였다. 대안적으로, 용매로서의 DMF를 피리딘으로 대체하여 보다 덜 반응성인 아민이 관련된 커플링을 용이하게 할 수 있었다.
단계 4: tert-부틸 (2R,5R)-5-(히드록시메틸)-2-[2-(2-{[N-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닐]아미노}피리딘-3-일)에틸]모르폴린-4-카르복실레이트의 제조
실온에서 THF (0.1 M) 중 tert-부틸 (2R,5S)-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-[2-(2-{[N-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닐]아미노}피리딘-3-일)에틸]모르폴린-4-카르복실레이트에 TBAF (THF 중 1M) (4 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, EtOAc 및 포화 수성 NH4Cl로 희석하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 자동화 SiO2 플래쉬 크로마토그래피 시스템에 의해 0-10% MeOH/CH2Cl2의 용매 구배를 사용하여 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
단계 5: tert-부틸 (2R,5S)-5-({[(4-플루오로벤질)카르바모일]옥시}메틸)-2-[2-(2-{[N-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닐]아미노}피리딘-3-일)에틸]모르폴린-4-카르복실레이트의 제조
tert-부틸 (2R,5R)-5-(히드록시메틸)-2-[2-(2-{[N-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닐]아미노}피리딘-3-일)에틸]모르폴린-4-카르복실레이트 (1 당량) 및 CDI (2.05 당량)의 혼합물을 건조 피리딘 (0.04 M) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 N2 하에 실온에서 5시간 동안, 이어서 49℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 순수한 4-플루오로벤질아민 (6 당량)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 12시간 동안 추가로 교반하였다. 조 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 5% 수성 KHSO4에 이어서 포화 NaHCO3으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 자동화 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 시스템에 의해 DCM 중 구배 0%에서 5% MeOH로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 6: N-(3-{2-[(2R,5S)-5-({[(4-플루오로벤질)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-2-일)-Nα-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닌아미드의 제조
CH2Cl2/TFA (0.1 M)의 1:1 혼합물 중 tert-부틸 (2R,5S)-5-({[(4-플루오로벤질)카르바모일]옥시}메틸)-2-[2-(2-{[N-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닐]아미노}피리딘-3-일)에틸]모르폴린-4-카르복실레이트를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 헵탄과 2회 공증발시키고, Et2O로 연화처리하여 목적 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. 대안적으로, TFA 염을 농축시킨 후에 수성 포화 NaHCO3으로 중화시키고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 이어서 자동화 SiO2 플래쉬 크로마토그래피 시스템에 의해 0%에서 10% MeOH/CH2Cl2의 용매 구배를 사용하여 정제하여 목적 화합물을 수득할 수 있었다. 대안적으로, 유리 염기를 pTSA-SiO2로 구성된 SCX SPE 카트리지 상에서 먼저 비 염기성 불순물을 제거하기 위해 MeOH로 용리시키고 이어서 유리 염기를 용리시키기 위해 10% NH4OH/MeOH로 용리시키면서 여과에 의해 정제하고, 감압 하에 농축시킨 후에 목적 화합물을 수득할 수 있었다.
Figure pct00052
하기 실시예 (33 내지 39)를 실시예 81의 제조에 대해 기재된 절차에 따르면서 적절한 시약을 사용하여 tert-부틸 (2R,5S)-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-에티닐모르폴린-4-카르복실레이트로부터 합성하였다.
Figure pct00053
Figure pct00054
실시예 40
N-α-(메톡시카르보닐)-β-페닐-N-(2-{2-[(2R,5R)-5-{[(페닐카르바모일)아미노]메틸}모르폴린-2-일]에틸}페닐)-L-페닐알라닌아미드
Figure pct00055
단계 1: tert-부틸 (2R,5S)-5-포르밀-2-[2-(2-{[N-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닐]아미노}페닐)에틸]모르폴린-4-카르복실레이트의 제조
-78℃에서 DCM (0.3 M) 중 옥살릴 클로라이드 (5 당량)의 교반 용액에 DCM (0.5M) 중 DMSO (10 당량)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. CH2Cl2 (0.2M) 중 tert-부틸 (2R,5R)-5-(히드록시메틸)-2-[2-(2-{[N-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닐]아미노}페닐)에틸]모르폴린-4-카르복실레이트 (실시예 185, 단계 10) (1 당량)의 용액을 적가하고, -40℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 -78℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 (10 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 30분 동안 가온하였다. 혼합물을 수성 탄산수소나트륨에 붓고, 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 검으로서 수득하였다. 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: tert-부틸 (2R,5R)-5-[(벤질아미노)메틸]-2-[2-(2-{[N-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닐]아미노}페닐)에틸]모르폴린-4-카르복실레이트의 제조
MeOH (0.05 M) 중 tert-부틸 (2R,5S)-5-포르밀-2-[2-(2-{[N-(메톡시카르보닐)-b-페닐-L-페닐알라닐]아미노}페닐)에틸]모르폴린-4-카르복실레이트 (1당량)의 용액에 벤질아민 (7당량), 황산마그네슘 (1.2당량) 및 아세트산 (7당량)을 첨가하였다. 용액을 30분 동안 교반하고, 소듐 시아노보로히드라이드 (2.3당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 추가로 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 수성 중탄산나트륨의 첨가에 의해 켄칭하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 자동화 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 시스템에 의해 구배 30%에서 100%의 EtOAc/Hex로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3: tert-부틸 (2R,5R)-5-(아미노메틸)-2-[2-(2-{[N-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닐]아미노}페닐)에틸]모르폴린-4-카르복실레이트의 제조
2,2,2-트리플루오로에탄올 (0.17M) 중 tert-부틸 (2R,5R)-5-[(벤질아미노)메틸]-2-[2-(2-{[N-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닐]아미노}페닐)에틸]모르폴린-4-카르복실레이트 (1당량)의 용액에 Pd(OH)2 (0.33당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 기압의 수소 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
단계 4: tert-부틸 (2R,5R)-2-[2-(2-{[N-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닐]아미노}페닐)에틸]-5-{[(페닐카르바모일)아미노]메틸}모르폴린-4-카르복실레이트의 제조
DCM (0.1M) 중 tert-부틸 (2R,5R)-5-(아미노메틸)-2-[2-(2-{[N-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닐]아미노}페닐)에틸]모르폴린-4-카르복실레이트 (1당량)의 용액에 페닐 이소시아네이트 (2.2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, CH2Cl2로 희석하고, 유기 층을 수성 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 자동화 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 시스템에 의해 구배 10%에서 100%의 EtOAc/Hex로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 5: N-α-(메톡시카르보닐)-β-페닐-N-(2-{2-[(2R,5R)-5-{[(페닐카르바모일)아미노]메틸}모르폴린-2-일]에틸}페닐)-L-페닐알라닌아미드의 제조
CH2Cl2/TFA (0.1 M)의 1:1 혼합물 중 tert-부틸 (2R,5R)-2-[2-(2-{[N-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닐]아미노}페닐)에틸]-5-{[(페닐카르바모일)아미노]메틸}모르폴린-4-카르복실레이트를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 헵탄과 2회 공증발시키고, Et2O로 연화처리하여 목적 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. 대안적으로, TFA 염을 농축시킨 후에 수성 포화 NaHCO3으로 중화시키고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 이어서 자동화 SiO2 플래쉬 크로마토그래피 시스템에 의해 0%에서 10% MeOH/CH2Cl2의 용매 구배를 사용하여 정제하여 목적 화합물을 수득할 수 있었다. 대안적으로, 유리 염기를 pTSA-SiO2로 구성된 SCX SPE 카트리지 상에서 먼저 비 염기성 불순물을 제거하기 위해 MeOH로 용리시키고 이어서 유리 염기를 용리시키기 위해 10% NH4OH/MeOH로 용리시키면서 여과에 의해 정제하고, 감압 하에 농축시킨 후에 목적 화합물을 수득할 수 있었다.
Figure pct00056
하기 실시예 (41 내지 43)를 실시예 40의 제조에 대해 기재된 절차에 따르면서 적절한 시약을 사용하여 tert-부틸 (2R,5R)-5-(아미노메틸)-2-[2-(2-{[N-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닐]아미노}페닐)에틸]모르폴린-4-카르복실레이트로부터 합성하였다.
Figure pct00057
실시예 44
Nα-(메톡시카르보닐)-β-페닐-N-(2-{2-[(2R,5R)-5-{[(페닐술포닐)아미노]메틸}모르폴린-2-일]에틸}페닐)-L-페닐알라닌아미드
Figure pct00058
단계 1: tert-부틸 (2R,5R)-2-[2-(2-{[N-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닐]아미노}페닐)에틸]-5-{[(페닐술포닐)아미노]메틸}모르폴린-4-카르복실레이트의 제조
DCM (0.1M) 중 tert-부틸 (2R,5R)-5-(아미노메틸)-2-[2-(2-{[N-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닐]아미노}페닐)에틸]모르폴린-4-카르복실레이트 (1당량)의 용액에 피리딘 (3 당량) 및 벤젠 술포닐 클로라이드 (1.3 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, CH2Cl2로 희석하고, 유기 층을 수성 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 자동화 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 시스템에 의해 구배 10%에서 100%의 EtOAc/Hex로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: Nα-(메톡시카르보닐)-β-페닐-N-(2-{2-[(2R,5R)-5-{[(페닐술포닐)아미노]메틸}모르폴린-2-일]에틸}페닐)-L-페닐알라닌아미드의 제조
CH2Cl2/TFA (0.1 M)의 1:1 혼합물 중 tert-부틸 (2R,5R)-2-[2-(2-{[N-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닐]아미노}페닐)에틸]-5-{[(페닐술포닐)아미노]메틸}모르폴린-4-카르복실레이트를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 헵탄과 2회 공증발시키고, Et2O로 연화처리하여 목적 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. 대안적으로, TFA 염을 농축시킨 후에 수성 포화 NaHCO3으로 중화시키고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 이어서 자동화 SiO2 플래쉬 크로마토그래피 시스템에 의해 0%에서 10% MeOH/CH2Cl2의 용매 구배를 사용하여 정제하여 목적 화합물을 수득할 수 있었다. 대안적으로, 유리 염기를 pTSA-SiO2로 구성된 SCX SPE 카트리지 상에서 먼저 비 염기성 불순물을 제거하기 위해 MeOH로 용리시키고 이어서 유리 염기를 용리시키기 위해 10% NH4OH/MeOH로 용리시키면서 여과에 의해 정제하고, 감압 하에 농축시킨 후에 목적 화합물을 수득할 수 있었다.
Figure pct00059
하기 실시예 (45 내지 51)를 실시예 44의 제조에 대해 기재된 절차에 따르면서 적절한 시약 및 친전자체를 사용하여 tert-부틸 (2R,5R)-5-(아미노메틸)-2-[2-(2-{[N-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닐]아미노}페닐)에틸]모르폴린-4-카르복실레이트로부터 합성하였다.
Figure pct00060
Figure pct00061
실시예 52
Nα-(메톡시카르보닐)-β-페닐-N-(2-{2-[(2R,5R)-5-{[(페닐카르보닐)아미노]메틸}모르폴린-2-일]에틸}페닐)-L-페닐알라닌아미드
Figure pct00062
단계 1: tert-부틸 (2R,5R)-2-[2-(2-{[N-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닐]아미노}페닐)에틸]-5-{[(페닐카르보닐)아미노]메틸}모르폴린-4-카르복실레이트의 제조
HATU (1.4 당량)를 DMF (0.05 M) 중 tert-부틸 (2R,5R)-5-(아미노메틸)-2-[2-(2-{[N-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닐]아미노}페닐)에틸]모르폴린-4-카르복실레이트 (1 당량), 벤조산 (1.2 당량) 및 2,6-루티딘 (2 당량)의 교반 혼합물 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 유기 층을 수성 포화 NH4Cl 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 자동화 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 시스템에 의해 구배 10%에서 100%의 EtOAc/Hex로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 (2R,5R)-2-[2-(2-{[N-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닐]아미노}페닐)에틸]-5-{[(페닐카르보닐)아미노]메틸}모르폴린-4-카르복실레이트의 제조
CH2Cl2/TFA (0.1 M)의 1:1 혼합물 중 tert-부틸 (2R,5R)-2-[2-(2-{[N-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닐]아미노}페닐)에틸]-5-{[(페닐카르보닐)아미노]메틸}모르폴린-4-카르복실레이트를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 헵탄과 2회 공증발시키고, Et2O로 연화처리하여 목적 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. 대안적으로, TFA 염을 농축시킨 후에 수성 포화 NaHCO3으로 중화시키고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 이어서 자동화 SiO2 플래쉬 크로마토그래피 시스템에 의해 0%에서 10% MeOH/CH2Cl2의 용매 구배를 사용하여 정제하여 목적 화합물을 수득할 수 있었다. 대안적으로, 유리 염기를 pTSA-SiO2로 구성된 SCX SPE 카트리지 상에서 먼저 비 염기성 불순물을 제거하기 위해 MeOH로 용리시키고 이어서 유리 염기를 용리시키기 위해 10% NH4OH/MeOH로 용리시키면서 여과에 의해 정제하고, 감압 하에 농축시킨 후에 목적 화합물을 수득할 수 있었다.
Figure pct00063
하기 실시예 (53 내지 60)를 실시예 52의 제조에 대해 기재된 절차에 따르면서 적절한 시약을 사용하여 tert-부틸 (2R,5R)-5-(아미노메틸)-2-[2-(2-{[N-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닐]아미노}페닐)에틸]모르폴린-4-카르복실레이트로부터 합성하였다.
Figure pct00064
Figure pct00065
실시예 61
N-(2-{2-[(2R,5R)-5-(히드록시메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-Nα-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닌아미드
Figure pct00066
단계 1: N-(2-{2-[(2R,5R)-5-(히드록시메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-Nα-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닌아미드의 제조
N-(2-{2-[(2R,5R)-5-(히드록시메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-Nα-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닌아미드를 실시예 2의 단계 2에 기재된 절차를 사용하여 (2R,5R)-5-히드록시메틸-2-{2-[2-((S)-2-메톡시카르보닐아미노-3,3-디페닐-프로피오닐아미노)-페닐]-에틸}-모르폴린-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다.
Figure pct00067
실시예 62
Nα-(메톡시카르보닐)-β-페닐-N-[2-(2-{(2R,5S)-5-[(페닐술파닐)메틸]모르폴린-2-일}에틸)페닐]-L-페닐알라닌아미드
Figure pct00068
단계 1: Nα-(메톡시카르보닐)-β-페닐-N-[2-(2-{(2R,5S)-5-[(페닐술파닐)메틸]모르폴린-2-일}에틸)페닐]-L-페닐알라닌아미드의 제조
시아노메틸렌트리부틸포스포란 (2 당량)을 톨루엔 (0.04 M) 중 (2R,5R)-5-히드록시메틸-2-{2-[2-((S)-2-메톡시카르보닐아미노-3,3-디페닐-프로피오닐아미노)-페닐]-에틸}-모르폴린-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1 당량) 및 티오페놀 (1.5 당량)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 자동화 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 시스템에 의해 구배 0%에서 100%의 EtOAc/Hex로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 (2R,5S)-2-[2-(2-{[N-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닐]아미노}페닐)에틸]-5-[(페닐술파닐)메틸]모르폴린-4-카르복실레이트를 수득하였고, 이어서 이것을 실시예 2의 단계 2에 기재된 절차에 따라 TFA로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00069
실시예 63
Nα-(메톡시카르보닐)-N-(2-{2-[(2R,5S)-5-(페녹시메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-β-페닐-L-페닐알라닌아미드
Figure pct00070
단계 1: Nα-(메톡시카르보닐)-N-(2-{2-[(2R,5S)-5-(페녹시메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-β-페닐-L-페닐알라닌아미드의 제조
Nα-(메톡시카르보닐)-N-(2-{2-[(2R,5S)-5-(페녹시메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-β-페닐-L-페닐알라닌아미드를 실시예 62의 단계 1에 기재된 절차를 사용하여 (2R,5R)-5-히드록시메틸-2-{2-[2-((S)-2-메톡시카르보닐아미노-3,3-디페닐-프로피오닐아미노)-페닐]-에틸}-모르폴린-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다.
Figure pct00071
실시예 64
Nα-(메톡시카르보닐)-β-페닐-N-[2-(2-{(2R,5R)-5-[(4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]모르폴린-2-일}에틸)페닐]-L-페닐알라닌아미드
Figure pct00072
단계 1: tert-부틸 (2R,5R)-5-(아지도메틸)-2-[2-(2-{[N-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닐]아미노}페닐)에틸]모르폴린-4-카르복실레이트의 제조
CH2Cl2 (0.4M) 중 tert-부틸 (2R,5R)-5-(아미노메틸)-2-[2-(2-{[N-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닐]아미노}페닐)에틸]모르폴린-4-카르복실레이트 (1당량)의 용액에 물 (NaHCO3/CuSO4) (1M) 중의 용액으로서의 황산구리 (II) (0.02당량) 및 중탄산나트륨 (1당량)을 첨가하였다. 상기 혼합물에 CH2Cl2 (0.4M) 중의 용액으로서의 트리플산 아지드 (3.65당량)를 첨가하였다. 불균질 혼합물을 메탄올의 첨가에 의해 균질화시키고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. LCMS에 의해 완결된 후, 용매를 증발시키고, 증발 잔류물을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
단계 2: tert-부틸 (2R,5R)-2-[2-(2-{[N-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닐]아미노}페닐)에틸]-5-[(4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]모르폴린-4-카르복실레이트의 제조
테트라히드로푸란 (0.033M) 중 tert-부틸 (2R,5R)-5-(아지도메틸)-2-[2-(2-{[N-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닐]아미노}페닐)에틸]모르폴린-4-카르복실레이트 (1당량)의 용액에 페닐아세틸렌 (3.9당량) 및 휘니그 염기 (5당량)를 첨가하였다. 이어서, 밀봉된 튜브에 넣은 반응 혼합물을 통해 질소를 5분 동안 버블링하였다. 아이오딘화구리 (I) (1.5당량)를 반응 혼합물에 첨가하고, 온도를 16시간 동안 70℃로 상승시켰다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 증발 잔류물을 자동화 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 시스템에 의해 구배 0%에서 10%의 MeOH/CH2Cl2로 용리시키면서 정제하였다.
단계 3: Nα-(메톡시카르보닐)-β-페닐-N-[2-(2-{(2R,5R)-5-[(4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]모르폴린-2-일}에틸)페닐]-L-페닐알라닌아미드의 제조
Nα-(메톡시카르보닐)-β-페닐-N-[2-(2-{(2R,5R)-5-[(4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]모르폴린-2-일}에틸)페닐]-L-페닐알라닌아미드를 실시예 2의 단계 2에 기재된 절차에 따르면서 tert-부틸 (2R,5R)-2-[2-(2-{[N-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닐]아미노}페닐)에틸]-5-[(4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]모르폴린-4-카르복실레이트로부터 제조하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00073
실시예 65
Nα-(메톡시카르보닐)-β-페닐-N-(2-{2-[(2R,5R)-5-{[4-(트리메틸실릴)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}모르폴린-2-일]에틸}페닐)-L-페닐알라닌아미드
Figure pct00074
단계 1: Nα-(메톡시카르보닐)-β-페닐-N-(2-{2-[(2R,5R)-5-{[4-(트리메틸실릴)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}모르폴린-2-일]에틸}페닐)-L-페닐알라닌아미드의 제조
Nα-(메톡시카르보닐)-β-페닐-N-(2-{2-[(2R,5R)-5-{[4-(트리메틸실릴)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}모르폴린-2-일]에틸}페닐)-L-페닐알라닌아미드를 실시예 64의 단계 2 및 3에 기재된 절차에 따르면서 적절한 시약을 사용하여 tert-부틸 (2R,5R)-5-(아지도메틸)-2-[2-(2-{[N-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닐]아미노}페닐)에틸]모르폴린-4-카르복실레이트로부터 제조하였다.
Figure pct00075
실시예 66
Nα-(메톡시카르보닐)-β-페닐-N-(2-{2-[(2R,5R)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-L-페닐알라닌아미드
Figure pct00076
단계 1: Nα-(메톡시카르보닐)-β-페닐-N-(2-{2-[(2R,5R)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-L-페닐알라닌아미드의 제조
테트라히드로푸란 (0.03M) 중 Nα-(메톡시카르보닐)-β-페닐-N-(2-{2-[(2R,5R)-5-{[4-(트리메틸실릴)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}모르폴린-2-일]에틸}페닐)-L-페닐알라닌아미드 (1당량)의 용액에 TBAF (2.7당량)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 16시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 수성 포화 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 증발 잔류물을 자동화 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 시스템에 의해 구배 0%에서 30%의 MeOH/EtOAc로 용리시키면서 정제하였다.
Figure pct00077
실시예 67
메틸{(1S)-1-(디페닐메틸)-2-옥소-2-[(2-{2-[(2R, 5R)-5-(3-페닐프로필)모르폴린-2-일]에틸}페닐)아미노]에틸}카르바메이트
Figure pct00078
단계 1: tert-부틸 (2R,5R)-2-[2-(2-{[N-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닐]아미노}페닐)에틸]-5-[(1Z)-3-페닐프로프-1-엔-1-일]모르폴린-4-카르복실레이트의 제조
THF (0.1M) 중 포스포늄 염 트리페닐(2-페닐에틸)포스포늄 아이오다이드 (2.5 당량)의 차가운 (0℃) 현탁액에 THF 중 1M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (3 당량)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 그 온도에서 30분 동안 교반한 다음, -78℃로 냉각시켰다. THF (1M) 중 tert-부틸 (2R,5S)-5-포르밀-2-[2-(2-{[N-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닐]아미노}페닐)에틸]모르폴린-4-카르복실레이트 (1당량)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 그 온도에서 30분 동안 교반한 다음, 30분 동안 실온으로 가온되도록 하고, 물로 켄칭하고, 유기 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 자동화 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 시스템에 의해 구배 0%에서 70%의 EtOAc/Hex로 용리시키면서 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
단계 2: 메틸{(1S)-1-(디페닐메틸)-2-옥소-2-[(2-{2-[(2R, 5R)-5-(3-페닐프로필)모르폴린-2-일]에틸}페닐)아미노]에틸}카르바메이트의 제조
메틸{(1S)-1-(디페닐메틸)-2-옥소-2-[(2-{2-[(2R, 5R)-5-(3-페닐프로필)모르폴린-2-일]에틸}페닐)아미노]에틸}카르바메이트를 실시예 1의 단계 7 및 12에 기재된 절차에 따르면서 적절한 시약을 사용하여 tert-부틸 (2R,5R)-2-[2-(2-{[N-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닐]아미노}페닐)에틸]-5-[(1Z)-3-페닐프로프-1-엔-1-일]모르폴린-4-카르복실레이트로부터 제조하였다.
Figure pct00079
실시예 68
디메틸 [(2R,5R)-모르폴린-2,5-디일비스{에탄-2,1-디일벤젠-2,1-디일이미노[(2S)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-1,2-디일]}]비스카르바메이트
Figure pct00080
단계 1. tert-부틸(2R,5R)-2-{2-[2-({(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}아미노)페닐]에틸}-5-[2-(2-니트로페닐)비닐]모르폴린-4-카르복실레이트의 제조
(2-니트로벤질)트리페닐포스포늄 브로마이드 1수화물 (1.4 당량), 탄산칼륨 (2.0 당량) 및 18-크라운-6 (0.1 당량)을 DME (0.16 M vs 알데히드) 중에서 합하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. tert-부틸(2R,5S)-5-포르밀-2-{2-[2-({(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}아미노)페닐]에틸}모르폴린-4-카르복실레이트 (1.0 당량)를 DME (0.16 M) 중에 용해시키고, 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 솔카 플록 상에서 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 자동화 실리카-겔 플래쉬 크로마토그래피를 이용하여 0%에서 100%의 에틸 아세테이트 및 헥산의 용매 구배를 사용하여 정제하였다.
단계 2. tert-부틸(2R,5R)-5-[2-(2-아미노페닐)에틸]-2-{2-[2-({(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}아미노)페닐]에틸}모르폴린-4-카르복실레이트의 제조
tert-부틸(2R,5R)-2-{2-[2-({(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일} 아미노)페닐]에틸}-5-[2-(2-니트로페닐)비닐]모르폴린-4-카르복실레이트 (1.0 당량)를 파르 진탕기 용기에서 EtOH (0.07 M) 중에 용해시켰다. 탄소 상 팔라듐 (12 중량%)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 플러싱한 다음, 18시간 동안 진탕시키면서 45 psi 수소에 적용하였다. 조 혼합물을 질소로 플러싱하고, 솔카 플록 상에서 여과하고, 농축시켜 목적 생성물을 수득하였다.
단계 3. tert-부틸(2R,5R)-2,5-비스{2-[2-({(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3,3-디페닐 프로파노일}아미노)페닐]에틸}모르폴린-4-카르복실레이트의 제조
(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3,3-디페닐프로판산 (1.2 당량), HATU (1.4 당량) 및 2,6-루티딘 (2.0 당량)을 DMF (0.2 M vs 아닐린) 중에서 합하였다. tert-부틸(2R,5R)-5-[2-(2-아미노페닐)에틸]-2-{2-[2-({(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}아미노)페닐]에틸}모르폴린-4-카르복실레이트 (1.0 당량)를 DMF (0.11 M) 중에 용해시키고, 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨을 첨가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고 합한 유기 층을 염수, 10% 수성 염화리튬, 1N HCl, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 자동화 실리카-겔 플래쉬 크로마토그래피를 이용하여 5%에서 60%의 에틸 아세테이트 및 헥산의 용매 구배를 사용하여 정제하였다.
단계 4. 디메틸 [(2R,5R)-모르폴린-2,5-디일비스{에탄-2,1-디일벤젠-2,1-디일이미노[(2S)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-1,2-디일]}]비스카르바메이트의 제조
CH2Cl2/TFA (0.1 M)의 1:1 혼합물 중 tert-부틸(2R,5R)-2,5-비스{2-[2-({(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3,3-디페닐 프로파노일}아미노)페닐]에틸}모르폴린-4-카르복실레이트를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 헵탄과 2회 공증발시키고, Et2O로 연화처리하여 목적 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. 대안적으로, TFA 염을 농축시킨 후에 수성 포화 NaHCO3으로 중화시키고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 이어서 자동화 SiO2 플래쉬 크로마토그래피 시스템에 의해 0%에서 10% MeOH/CH2Cl2의 용매 구배를 사용하여 정제하여 목적 화합물을 수득할 수 있었다. 대안적으로, 유리 염기를 pTSA-SiO2로 구성된 SCX SPE 카트리지 상에서 먼저 비 염기성 불순물을 제거하기 위해 MeOH로 용리시키고 이어서 유리 염기를 용리시키기 위해 10% NH4OH/MeOH로 용리시키면서 여과에 의해 정제하고, 감압 하에 농축시킨 후에 목적 화합물을 수득할 수 있었다.
Figure pct00081
하기 실시예 (69 내지 72)를 실시예 68의 제조에 대해 기재된 절차에 따르면서 적절한 시약을 사용하여 tert-부틸(2R,5R)-5-[2-(2-아미노페닐)에틸]-2-{2-[2-({(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}아미노)페닐]에틸}모르폴린-4-카르복실레이트로부터 합성하였다.
Figure pct00082
실시예 73
N-(2-{2-[(2R,5R)-5-(2-{2-[(벤질술포닐)아미노]페닐}에틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-Nα-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닌아미드
Figure pct00083
단계 1. N-(2-{2-[(2R,5R)-5-(2-{2-[(벤질술포닐)아미노]페닐}에틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-Nα-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닌아미드의 제조
CH2Cl2 (0.1 M) 중 tert-부틸(2R,5R)-5-[2-(2-아미노페닐)에틸]-2-{2-[2-({(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}아미노)페닐]에틸}모르폴린-4-카르복실레이트 (1.0 당량)에 트리에틸아민 (3 당량) 및 페닐메탄술포닐 클로라이드 (1.5 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨을 첨가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 자동화 실리카-겔 플래쉬 크로마토그래피를 이용하여 20%에서 100%의 에틸 아세테이트 및 헥산의 용매 구배를 사용하여 정제함으로써 tert-부틸 (2R,5R)-5-(2-{2-[(벤질술포닐)아미노]페닐}에틸)-2-[2-(2-{[N-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닐]아미노}페닐)에틸]모르폴린-4-카르복실레이트를 수득하였으며, 이것을 실시예 1의 단계 12에 기재된 절차에 따라 TFA로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00084
하기 실시예 (74 내지 77)를 실시예 73의 제조에 대해 기재된 절차에 따르면서 적절한 시약을 사용하여 tert-부틸(2R,5R)-5-[2-(2-아미노페닐)에틸]-2-{2-[2-({(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3,3-디페닐프로파노일}아미노)페닐]에틸}모르폴린-4-카르복실레이트로부터 합성하였다.
Figure pct00085
실시예 78
N-(2-{2-플루오로-2-[(2S,5S)-5-({[(4-플루오로벤질)카르바모일]옥시}메틸) 모르폴린-2-일]에틸}페닐)-Nα-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닌아미드
Figure pct00086
단계 1. tert-부틸 (2S,5R)-5-(히드록시메틸)-2-[1-히드록시-2-(2-니트로페닐)에틸] 모르폴린-4-카르복실레이트의 제조
물 (0.37 M) 중 수은(II) 트리플루오로아세테이트 (2.7 당량)의 새로 제조한 용액을 THF (0.14 M) 중 tert-부틸 (2R,5S)-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-[(Z)-2-(2-니트로페닐)에테닐]모르폴린-4-카르복실레이트 (1 당량)의 용액에 첨가하고, 실온에서 36시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3을 첨가하여 켄칭하고, DCM으로 희석하고, 포화 수성 NaCl로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 황색 발포체를 2:1 THF:2-프로판올 (0.1 M) 중에 용해시키고, 수소화붕소나트륨 (1.23 당량)으로 처리하고; 실온에서 60분 동안 교반하고, 포화 NaHCO3으로 켄칭하고, 희석하고 (DCM), 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 자동화 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 시스템에 의해 DCM 중 구배 0%에서 8% MeOH로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다.
단계 2. tert-부틸 (2S,5S)-5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-2-[1-히드록시-2-(2-니트로페닐)에틸]모르폴린-4-카르복실레이트의 제조
건조 DMF (0.43 M) 중 중간체 tert-부틸 (2S,5R)-5-(히드록시메틸)-2-[1-히드록시-2-(2-니트로페닐)에틸] 모르폴린-4-카르복실레이트 및 이미다졸 (3.2 당량)의 용액을 순수한 TBDPS-Cl (1.1 당량)로 처리하고, 최종 용액을 실온에서 48시간 동안 교반하고, DCM 및 헵탄 (과량)으로 희석하고, 농축시켰다. 잔류물을 자동화 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 시스템에 의해 헥산 중 구배 10%에서 50% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다.
단계 3. tert-부틸 (2S,5S)-5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-2-[1-플루오로-2-(2-니트로페닐)에틸]모르폴린-4-카르복실레이트의 제조
N2 분위기 하에 0℃에서 교반된 건조 DCM (0.11 M) 중 알콜 tert-부틸 (2S,5S)-5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-2-[1-히드록시-2-(2-니트로페닐)에틸]모르폴린-4-카르복실레이트 (1 당량)의 용액을 순수한 DAST (또는 임의의 다른 적합한 트리플루오로술파닐 아민, 17 당량)로 처리하고, 생성된 암색 용액을 동일한 온도에서 2시간 동안 추가로 교반하고, 0℃에서 포화 NaHCO3의 첨가에 의해 켄칭하고, DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO3으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 자동화 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 시스템에 의해 100% DCM으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다.
단계 4. tert-부틸 (2S,5S)-2-[2-(2-아미노페닐)-1-플루오로에틸]-5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)모르폴린-4-카르복실레이트의 제조
혼합물 5:2:1 THF:MeOH:H2O (0.002 M) 중 중간체 tert-부틸 (2S,5S)-5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-2-[1-플루오로-2-(2-니트로페닐)에틸]모르폴린-4-카르복실레이트 (1 당량)의 용액을 +59℃까지 가온하고, 고체 철 (223 당량)로 처리하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 45분 동안 추가로 교반하고, DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO3으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. 담황색 오일.
단계 5. N-(2-{2-플루오로-2-[(2S,5S)-5-({[(4-플루오로벤질)카르바모일]옥시}메틸) 모르폴린-2-일]에틸}페닐)-Nα-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닌아미드의 제조
N-(2-{2-플루오로-2-[(2S,5S)-5-({[(4-플루오로벤질)카르바모일]옥시}메틸) 모르폴린-2-일]에틸}페닐)-Nα-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닌아미드를 실시예 32의 단계 3 내지 6에 기재된 절차에 따르면서 tert-부틸 (2S,5S)-2-[2-(2-아미노페닐)-1-플루오로에틸]-5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)모르폴린-4-카르복실레이트로부터 제조하였다.
Figure pct00087
실시예 79
4-플루오로-β-(4-플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-L-페닐알라닌아미드 트리히드로클로라이드
Figure pct00088
단계 1: N-(5-플루오로피리딘-3-일)-2,2-디메틸프로판아미드
Figure pct00089
피발로일 클로라이드 (18.8 mL, 153 mmol)를 0℃에서 디클로로메탄 (235 mL) 중 3-아미노-5-플루오로피리딘 (13.2 g, 118 mmol) 및 TEA (49.2 mL, 353 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 주위 온도로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, 혼합물을 디클로로메탄 (x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 (22.5 g, 115 mmol, 97 % 수율)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00090
단계 2: N-(5-플루오로-4-아이오도피리딘-3-일)-2,2-디메틸프로판아미드
Figure pct00091
헥산 중 nBuLi (30.6 mL, 76 mmol)의 2.5M 용액을 -78℃에서 THF (127 mL) 중 N-(5-플루오로피리딘-3-일)-2,2-디메틸프로판아미드 (5.0 g, 25.5 mmol) 및 TMEDA (11.54 mL, 76 mmol)의 용액에 내부 온도가 -70℃를 초과하지 않도록 보장하면서 1시간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. THF (20 mL) 중 아이오딘 (19.40 g, 76 mmol)을 내부 온도가 -70℃ 미만으로 유지되도록 보장하면서 30분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 -78℃에서 물로 켄칭하고, 이어서 주위 온도로 가온하였다. 아이오딘 색상이 사라질 때까지 10% 수성 티오황산나트륨을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (x 3)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 (8.21 g, 25.5 mmol, 100 % 수율)을 수득하였다.
Figure pct00092
단계 3: 5-플루오로-4-아이오도피리딘-3-아민
Figure pct00093
N-(5-플루오로-4-아이오도피리딘-3-일)-2,2-디메틸프로판아미드 (8.46 g, 26.3 mmol)를 수성 3M HCl 중에서 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 염기성이 될 때까지 수성 수산화나트륨 (3M)으로 조심스럽게 켄칭하고, 혼합물을 디클로로메탄 (x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 (5.16 g, 21.7 mmol, 83 % 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00094
단계 4: tert-부틸 (2R,5R)-2-에티닐-5-(tert-부틸디메틸실릴옥시-메틸)모르폴린-4-카르복실레이트
Figure pct00095
디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트 (3.90 mL, 26.0 mmol)를 주위 온도에서 무수 MeOH (216 mL) 중 tert-부틸 (2S,5S)-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-포르밀모르폴린-4-카르복실레이트 (실시예 1, 단계 6) (7.78 g, 21.6 mmol) 및 K2CO3 (5.98 g, 43.3 mmol)에 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반한 다음, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 포화 수성 KH2PO4를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (x3)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 실리카 겔 (750g) 상에서 0-30 % EtOAc/헥산의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (4.60 g, 12.9 mmol, 60 % 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00096
단계 5: tert-부틸 (2R,5S)-2-[(3-아미노-5-플루오로피리딘-4-일)에티닐]-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)모르폴린-4-카르복실레이트
Figure pct00097
tert-부틸 (2R,5R)-2-에티닐-5-(tert-부틸디메틸실릴옥시-메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (2.75 g, 7.73 mmol), 5-플루오로-4-아이오도피리딘-3-아민 (1.84 g, 7.73 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (0.380 g, 0.541 mmol), 트리에틸아민 (32.3 mL, 232 mmol), 및 아이오딘화구리 (I) (0.147 g, 0.773 mmol)를 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 포화 수성 KH2PO4로 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (x 3)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 실리카 겔 (330g) 상에서 0-100 % EtOAc/헥산의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (2.20 g, 12.9 mmol, 42 % 수율)을 점성 오일로서 수득하였고,
Figure pct00098
혼합물로서 후속 반응에 사용하였다.
단계 6: tert-부틸 (2R,5S)-2-[2-(3-아미노-5-플루오로피리딘-4-일)에틸]-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)모르폴린-4-카르복실레이트
Figure pct00099
산화백금 (IV) (0.536 g, 2.36 mmol)을 질소 탈기된 트리플루오로에탄올 중에 현탁시켰다. tert-부틸 (2R,5S)-2-[(3-아미노-5-플루오로피리딘-4-일)에티닐]-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (2.20 g, 4.72 mmol) (순도 68%)를 질소 탈기된 트리플루오로에탄올 (94 mL) 중에 용해시키고, 산화백금의 현탁액에 첨가하였다. 반응물을 파르 상에서 50 psi 수소에서 24시간 동안 진탕시켰다. 반응물을 질소로 탈기하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 실리카 겔 (330g) 상에서 0-100 % EtOAc/헥산의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (1.52 g, 3.24 mmol, 69 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00100
단계 7: tert-부틸 (2R,5R)-2-[2-(3-{[N-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로-β-(4-플루오로페닐)-L-페닐알라닐]아미노}-5-플루오로피리딘-4-일)에틸]-5-(히드록시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트
Figure pct00101
POCl3 (0.579 mL, 6.21 mmol)을 -15℃에서 피리딘 (28 mL) 중 tert-부틸 (2R,5S)-2-[2-(3-아미노-5-플루오로피리딘-4-일)에틸]-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (2.65 g, 5.64 mmol) 및 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로-β-(4-플루오로페닐)-L-페닐알라닌 [Patterson, D.E., et al. Org. Proc. Res. Dev. 2009, 13, 900-906.] (2.13 g, 5.64 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하고, 이어서 0℃로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 KH2PO4에 이어서 염수로 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (x 3)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 갈색 점성 오일을 수득하였다. 생성된 오일을 THF (28 mL) 중에 용해시키고, THF 중 TBAF (11.3 mL, 11.3 mmol)의 1M 용액을 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 수성 KH2PO4로 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (x 3)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 실리카 겔 (330g) 상에서 0-100 % CHCl3에서 70:20:10 CHCl3/EtOAc/MeOH의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (2.07 g, 2.90 mmol, 51 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00102
단계 8: tert-부틸 (2R,5S)-2-[2-(3-{[N-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로-β-(4-플루오로페닐)-L-페닐알라닐]아미노}-5-플루오로피리딘-4-일)에틸]-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-4-카르복실레이트
Figure pct00103
tert-부틸 (2R,5R)-2-[2-(3-{[N-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로-β-(4-플루오로페닐)-L-페닐알라닐]아미노}-5-플루오로피리딘-4-일)에틸]-5-(히드록시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (1.50 g, 2.10 mmol) 및 CDI (0.425 g, 2.62 mmol)를 피리딘 (21 mL) 중에서 60℃에서 30분 동안 가열하였다. 2,2,2-트리플루오로에틸아민 (3.29 mL, 42.0 mmol)을 첨가하고, 반응물을 60℃에서 24시간 동안 가열하고, 추가 분취량의 2,2,2-트리플루오로에틸아민 (1.65 mL, 21.0 mmol)을 첨가하고, 반응물을 60℃에서 추가로 24시간 동안 가열하였다. 반응물을 포화 수성 KH2PO4에 이어서 염수로 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (x 3)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 실리카 겔 (220g) 상에서 0-100 % EtOAc/헥산의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (1.29 g, 1.54 mmol, 73 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00104
단계 9: 4-플루오로-β-(4-플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-L-페닐알라닌아미드 트리히드로클로라이드
Figure pct00105
디옥산 중 4M HCl (3.54 mL, 14.17 mmol)을 디옥산 (14 mL) 중 tert-부틸 (2R,5S)-2-[2-(3-{[N-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로-β-(4-플루오로페닐)-L-페닐알라닐]아미노}-5-플루오로피리딘-4-일)에틸]-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (1.19 g, 1.42 mmol)의 용액에 주위 온도에서 첨가하고, 반응물을 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 에테르를 잔류물에 첨가하였다. 표제 화합물을 백색 고체 (1.00 g, 1.34 mmol, 94 % 수율)로서 여과하였다.
Figure pct00106
실시예 80
4-플루오로-β-(4-플루오로페닐)-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-L-페닐알라닌아미드 디히드로클로라이드
Figure pct00107
단계 1: (2-플루오로-6-니트로벤질)(트리페닐)포스포늄 브로마이드
Figure pct00108
트리페닐포스핀 (31.2 g, 119 mmol)을 아세토니트릴 (445 mL) (질소로 탈기됨) 중 2-(브로모메틸)-1-플루오로-3-니트로벤젠 (27.9 g, 119 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 10분 동안 교반한 다음, 85℃로 2시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 (59.1 g, 119 mmol, 100 % 수율)을 황색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00109
단계 2: tert-부틸 (2R,5S)-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-[(E/Z)-2-(2-플루오로-6-니트로페닐)에테닐]모르폴린-4-카르복실레이트
Figure pct00110
(2-플루오로-6-니트로벤질)(트리페닐)포스포늄 브로마이드, 18-크라운-6 (0.388 g, 1.469 mmol) 및 탄산칼륨 (4.06 g, 29.4 mmol)의 용액을 DME (100 mL) 중에서 주위 온도에서 10분 동안 교반하여 심홍색 용액을 수득하였다. DME (50 mL) 중 tert-부틸 (2S,5S)-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-포르밀모르폴린-4-카르복실레이트 (실시예 1, 단계 6) (5.28 g, 14.69 mmol)를 첨가하고, 심홍색 용액을 밤새 교반하여 밝은 갈색 현탁액을 수득하였다. 반응물을 에테르로 헹구면서 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 (330g) 상에서 0-40 % EtOAc/헥산의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (6.39 g, 12.9 mmol, 88 % 수율)을 농후한 검으로서 수득하였다.
Figure pct00111
단계 3: tert-부틸 (2R,5S)-2-[2-(2-아미노-6-플루오로페닐)에틸]-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)모르폴린-4-카르복실레이트
Figure pct00112
트리플루오로에탄올 중 tert-부틸 (2R,5S)-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-[(E/Z)-2-(2-플루오로-6-니트로페닐)에테닐]모르폴린-4-카르복실레이트 (6.39 g, 12.9 mmol)의 용액을 트리플루오로에탄올 (총 트리플루오로에탄올 (52 mL)) 중 질소 탈기된 펄만(Pearlman) 촉매 (1.81 g, 2.57 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응물을 파르 상에서 50 psi 수소압에서 24시간 동안 진탕시켰다. 반응물을 질소로 탈기하고, 에틸 아세테이트로 헹구면서 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 실리카 겔 (330g) 상에서 0-50 % EtOAc/헥산의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (4.86 g, 10.4 mmol, 81 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00113
단계 4: 4-모르폴린카르복실산, 2-[2-[2-[[(2S)-2-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-3,3-비스(4-플루오로페닐)-1-옥소프로필]아미노]-6-플루오로페닐]에틸]-5-(히드록시메틸)-, 1,1-디메틸에틸 에스테르, (2R,5R)-
Figure pct00114
POCl3 (1.094 mL, 11.74 mmol)을 피리딘 (53 mL) 중 tert-부틸 (2R,5S)-2-[2-(2-아미노-6-플루오로페닐)에틸]-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (5.00 g, 10.7 mmol) 및 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로-β-(4-플루오로페닐)-L-페닐알라닌 (4.03 g, 10.7 mmol)의 용액에 -15℃에서 첨가하고, 반응물을 30분 동안 교반한 다음, 0℃로 가온하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 KH2PO4 (포화)로 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (x3)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 점성 갈색 오일을 수득하였다. 생성된 오일을 THF (53 mL) 중에 용해시키고, TBAF의 1M 용액 (32.0 mL, 32.0 mmol)을 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 KH2PO4로 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (x 3)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 실리카 겔 (750g) 상에서 0-100 % EtOAc/헥산의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (4.40 g, 6.16 mmol, 58 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00115
단계 5: tert-부틸 (2R,5S)-2-[2-(2-{[N-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로-β-(4-플루오로페닐)-L-페닐알라닐]아미노}-6-플루오로페닐)에틸]-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-4-카르복실레이트
Figure pct00116
4-모르폴린카르복실산, 2-[2-[2-[[(2S)-2-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-3,3-비스(4-플루오로페닐)-1-옥소프로필]아미노]-6-플루오로페닐]에틸]-5-(히드록시메틸)-, 1,1-디메틸에틸 에스테르, (2R,5R)- (7.15 g, 10.0 mmol) 및 CDI (3.25 g, 20.0 mmol)를 피리딘 (100 mL) 중에서 30분 동안 60℃에서 가열하고, 이어서 2,2,2-트리플루오로에틸아민 (23.6 mL, 301 mmol)을 첨가하고, 반응물을 60℃에서 20시간 동안 가열하였다. 추가 분취량의 2,2,2-트리플루오로에틸아민 (7.86 mL, 100 mmol)을 첨가하고, 반응물을 60℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응물을 수성 KH2PO4에 이어서 염수로 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (x 3)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 실리카 겔 (750g) 상에서 0-100 % EtOAc/헥산의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (7.46 g, 8.89 mmol, 89 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00117
단계 6: 4-플루오로-β-(4-플루오로페닐)-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-L-페닐알라닌아미드 디히드로클로라이드
Figure pct00118
디옥산 중 4M HCl (44.5 mL, 178 mmol)을 디옥산 (89 mL) 중 tert-부틸 (2R,5S)-2-[2-(2-{[N-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로-β-(4-플루오로페닐)-L-페닐알라닐]아미노}-6-플루오로페닐)에틸]-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (7.46 g, 8.89 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가한 다음, 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 에테르를 잔류물에 첨가하여 백색 침전물을 수득하였다. 침전물을 에테르 (x3)로 연화처리하고, 잔류 백색 고체를 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (5.84 g, 8.21 mmol, 92 % 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00119
실시예 81
((3S,6R)-6-(2-(3-(3,3-비스(4-플루오로페닐)프로판아미도)-5-플루오로피리딘-4-일)에틸)모르폴린-3-일)메틸 ((6-클로로피리딘-2-일)메틸)카르바메이트
Figure pct00120
tert-부틸 (2R,5R)-2-[2-(3-{[N-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로-β-(4-플루오로페닐)-L-페닐알라닐]아미노}-5-플루오로피리딘-4-일)에틸]-5-(히드록시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (실시예 149, 단계 7) (677 mg, 0.95 mmol) 및 카르보닐디이미다졸 (154 mg, 0.95 mmol)의 혼합물에 건조 피리딘 (22.5 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 용액을, 각각 다양한 아민 (0.042 mmol) (이들 중에는 (6-클로로피리딘-2-일)메탄아민이 있음)을 함유하는 45개의 2-드램 샘플 바이알에 0.5 mL (0.021 mmol) 분취량으로 분배하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 N2 기체의 스트림 하에 제거하였다. 잔류물을 4 N HCl/디에틸 에테르 (1 mL)로 희석하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 N2 기체의 스트림 하에 제거하고, 잔류물을 DMSO로 희석하고, 질량-유도 역상 HPLC (10-90% CH3CN:0.1% NH4OH/H2O)에 의해 정제하였다.
Figure pct00121
실시예 82
((3S,6S)-6-((2-((S)-2-아미노-3,3-비스(4-플루오로페닐)프로판아미도)-6-플루오로페녹시)메틸)모르폴린-3-일)메틸 (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트
Figure pct00122
단계 1: tert-부틸 (2S,5S)-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-[(2-플루오로-6-니트로페녹시)메틸]모르폴린-4-카르복실레이트
Figure pct00123
0℃에서 DMF (15.30 mL) 중 수소화나트륨 (0.257 g, 6.43 mmol) (헥산 중에 예비-세척함)의 교반 용액에, DMF (2mL) 중 tert-부틸 (2S,5S)-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-(히드록시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (실시예 1, 단계 5) (1.66g, 4.59 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 시점에, DMF 0.5 mL 중 1,2-디플루오로-3-니트로벤젠 (0.494 mL, 4.50 mmol)을 적가하고, 최종 용액을 천천히 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 이 시점에 LC/MS에 의해 완결되었다. 내용물을 포화 수성 중탄산나트륨을 첨가하여 켄칭한 다음, 물 및 EtOAc (3x75mL) 사이에 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 (120g) 상에서 0-60% EtOAc/헥산의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (1.68 g, 3.36 mmol, 73% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00124
단계 2: tert-부틸 (2S,5S)-2-[(2-아미노-6-플루오로페녹시)메틸]-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)모르폴린-4-카르복실레이트
Figure pct00125
tert-부틸 (2S,5S)-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-[(2-플루오로-6-니트로페녹시)메틸]모르폴린-4-카르복실레이트 (1.68 g, 3.36 mmol)를 에틸 아세테이트 (11.19 mL) 중에 용해시키고, 이 용액에 10% Pd/C (0.714 g, 0.671 mmol)를 조심스럽게 첨가하였다. 수소 충전 풍선을 부착하고, 내용물을 여러 번 배기시키고 H2로 재충전하였다. 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이 시점에 LC/MS에 의해 완결되었다. 고체를 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 및 에탄올로 세척하였다. 내용물을 농축시킨 다음, 실리카 겔 (40g) 상에서 0-90% EtOAc/헥산의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (1.57 g, 3.34 mmol, 100% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00126
단계 3: tert-부틸 (2S,5S)-2-[(2-{[N-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로-β-(4-플루오로페닐)-L-페닐알라닐]아미노}-6-플루오로페녹시)메틸]-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)모르폴린-4-카르복실레이트
Figure pct00127
옥시염화인 (V) (118 μl, 1.262 mmol)을 -15℃에서 피리딘 (5.74 mL) 중 tert-부틸 (2S,5S)-2-[(2-아미노-6-플루오로페녹시)메틸]-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (540 mg, 1.147 mmol) 및 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로-β-(4-플루오로페닐)-L-페닐알라닌 (433 mg, 1.147 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반한 다음, 0℃로 가온하고, 추가로 1.5시간 동안 교반하였다. 이 시점에 LC/MS는 단지 피리딘 및 목적 생성물만을 나타내었다. 반응물을 KH2PO4의 포화 수용액으로 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 (977 mg, 1.106 mmol, 96% 수율)을 회백색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00128
물질을 후속 단계에 조 물질로서 사용하였다.
단계 4: tert-부틸 (2S,5R)-2-[(2-{[N-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로-β-(4-플루오로페닐)-L-페닐알라닐]아미노}-6-플루오로페녹시)메틸]-5-(히드록시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트
Figure pct00129
THF 중 1M TBAF (1766 μl, 1.766 mmol)를 THF (5.89 mL) 중 tert-부틸 (2S,5S)-2-[(2-{[N-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로-β-(4-플루오로페닐)-L-페닐알라닐]아미노}-6-플루오로페녹시)메틸]-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (977 mg, 1.177 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하고, 완결될 때까지 (6시간) 반응물을 실온에서 교반하였다. 반응물을 KH2PO4의 포화 수용액으로 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 이어서, 조 물질을 실리카 겔 (120g) 상에서 CHCl3 중 0-100% 7:2:1 CHCl3/EtOAc/MeOH 블렌드의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (439 mg, 0.589 mmol, 50% 수율)을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00130
단계 6: tert-부틸 (2S,5S)-2-[(2-{[N-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로-β-(4-플루오로페닐)-L-페닐알라닐]아미노}-6-플루오로페녹시)메틸]-5-[({[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]카르보닐}옥시)메틸]모르폴린-4-카르복실레이트
Figure pct00131
피리딘 (4.89 mL) 중 tert-부틸 (2S,5R)-2-[(2-{[N-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로-β-(4-플루오로페닐)-L-페닐알라닐]아미노}-6-플루오로페녹시)메틸]-5-(히드록시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (350 mg, 0.489 mmol) 및 CDI (159 mg, 0.978 mmol)를 30분 동안 60℃로 가열하였고, LC/MS는 목적 중간체의 형성을 나타내었다. 이어서, 2,2,2-트리플루오로에틸아민 (1153 μl, 14.67 mmol)을 첨가하고, 반응물을 60℃에서 밤새 가열하였다 (18 시간). LCMS는 다음 날 아침에 완전한 전환을 나타내었다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 (120g) 상에서 10-100% EtOAc/헥산의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (310 mg, 0.361 mmol, 74% 수율)을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00132
단계 7: ((3S,6S)-6-((2-((S)-2-아미노-3,3-비스(4-플루오로페닐)프로판아미도)-6-플루오로페녹시)메틸)모르폴린-3-일)메틸 (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트
Figure pct00133
디옥산 중 4M HCl (922 μl, 3.69 mmol)을 디옥산 (3.69 ml) 중 tert-부틸 (2S,5S)-2-[(2-{[N-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로-β-(4-플루오로페닐)-L-페닐알라닐]아미노}-6-플루오로페녹시)메틸]-5-[({[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]카르보닐}옥시)메틸]모르폴린-4-카르복실레이트 (310mg, 0.369 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하고, LC/MS에 의해 완결될 때까지 (8시간) 반응물을 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 에테르를 잔류물에 첨가하였다. 목적 생성물을 여과하여 표제 화합물 (253 mg, 0.355 mmol, 96% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00134
실시예 83
2S-아미노-3,3-디-(4-플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-(2-((2R,5R)-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐아미노메틸)모르폴린-2-일)에틸)피리딘-3-일)프로판아미드
Figure pct00135
단계 1. (2S)-tert-부틸옥시카르보닐아미노-3,3-디-(4-플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-(2-((2R,5R)-4-tert-부틸옥시카르보닐-5-(카르브알데히드)모르폴린-2-일)에틸)피리딘-3-일)프로판아미드
Figure pct00136
-78℃에서 DCM (14.18 mL) 중 DMSO (0.226 mL, 3.19 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.261 mL, 2.98 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반한 다음, 여기에 DCM (3 mL) 중 (2S)-tert-부틸옥시카르보닐아미노-3,3-디-(4-플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-(2-((2R,5R)-4-tert-부틸옥시카르보닐-5-(히드록시메틸)모르폴린-2-일)에틸)피리딘-3-일)프로판아미드 (실시예 79, 단계 7) (1.52 g, 2.127 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물에 트리에틸아민 (1.186 mL, 8.51 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 1시간에 걸쳐 0℃로 가온하고, 이어서 염수로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2. (2S)-tert-부틸옥시카르보닐아미노-3,3-디-(4-플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-(2-((2R,5R)-4-tert-부틸옥시카르보닐-5-(벤질아미노메틸)모르폴린-2-일)에틸)피리딘-3-일)프로판아미드
Figure pct00137
주위 온도에서 CHCl3 (10.64 mL) 중 이전 단계로부터의 생성물 (1.516 g, 2.127 mmol)의 용액에 벤질아민 (0.256 mL, 2.340 mmol)을 첨가하였다.
혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.902 g, 4.25 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 40 g 실리카 겔 칼럼 상에서 실리카 겔 크로마토그래피 (0-4% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00138
단계 3. (2S)-tert-부틸옥시카르보닐아미노-3,3-디-(4-플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-(2-((2R,5R)-4-tert-부틸옥시카르보닐-5-(아미노메틸)모르폴린-2-일)에틸)피리딘-3-일)프로판아미드
Figure pct00139
MeOH (13.93 mL) 중 이전 단계로부터의 생성물 (1.12 g, 1.393 mmol)의 용액을 N2의 스트림으로 5분 동안 버블링하였다. 이어서, 탄소 상 수산화팔라듐 (0.978 g, 1.393 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 H2 벌룬으로 7시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00140
단계 4. (2S)-tert-부틸옥시카르보닐아미노-3,3-디-(4-플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-(2-((2R,5R)-4-tert-부틸옥시카르보닐-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐아미노메틸)-모르폴린-2-일)에틸)피리딘-3-일)프로판아미드
Figure pct00141
주위 온도에서 피리딘 (280 μl) 중 이전 단계로부터의 생성물 (40 mg, 0.056 mmol)의 용액에 CDI (18.17 mg, 0.112 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 65℃로 가열하였다. LCMS에 의해 아실 이미다졸이 형성되었다. 생성된 용액에 2,2,2-트리플루오로에탄올 (40.3 μl, 0.560 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열한 다음, 농축시켰다. 조 생성물을 12 g 실리카 겔 칼럼 상에서 이스코 실리카 겔 크로마토그래피 (15-100% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00142
단계 5. (2S)-아미노-3,3-디-(4-플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-(2-((2R,5R)-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐아미노메틸)모르폴린-2-일)에틸)피리딘-3-일)프로판아미드
Figure pct00143
0℃에서 에틸 아세테이트 (795 μl) 중 이전 단계로부터의 생성물 (33.4 mg, 0.040 mmol)의 용액을 2분에 걸쳐 HCl 기체로 포화시켰다. 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 10분 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물의 HCl 염을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00144
하기 화합물을 실시예 83에 대해 사용된 절차를 사용하여 제조할 수 있었다.
Figure pct00145
Figure pct00146
실시예 89
(3S)-3-(4-플루오로페닐)-3-(3,5-디플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-(2-((2R,5R)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노카르보닐옥시메틸)모르폴린-2-일)에틸)피리딘-3-일)프로판아미드
Figure pct00147
단계 1. tert-부틸 (2R,5R)-2-에티닐-5-(히드록시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트
Figure pct00148
THF 20 mL 중 tert-부틸 (2R,5R)-2-에티닐-5-(tert-부틸디메틸실릴옥시-메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (실시예 79, 단계 4) (2.0 g, 5.7 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1.0 M, 15 mL, 15 mmol)를 첨가하였다. 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하고, 수성 NH4Cl 및 염수로 세척하였다. 용액을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 80 g SiO2 칼럼 상에서 CHCl3 중 0-10% MeOH의 구배 용리를 사용하여 크로마토그래피하여 생성물을 오일로서 수득하였다.
단계 2. tert-부틸 (2R,5R)-2-에티닐-5-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노카르보닐옥시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트
Figure pct00149
피리딘 6 mL 중 tert-부틸 (2R,5R)-2-에티닐-5-(히드록시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (0.51 g, 2.1 mmol)의 용액에 카르보닐디이미다졸 (0.45 g, 2.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 트리플루오로에틸아민 (4.1 mL, 53 mmol)을 첨가하고, 용기를 밀봉하고, 50℃로 24시간 동안 가열하였다. 피리딘을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. EtOAc 용액을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 40 g SiO2 칼럼 상에서 헥산 중 0-50% EtOAc의 구배 용리를 사용하여 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 용매를 진공 하에 제거하여 고체를 수득하였다.
단계 3. tert-부틸 (2R,5R)-2-(3-아미노-5-플루오로피리딘-4-일)에티닐-5-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노카르보닐옥시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트
Figure pct00150
아세토니트릴 (50 mL) 중 tert-부틸 (2R,5R)-2-에티닐-5-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노카르보닐옥시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (3.5 g, 9.6 mmol), 3-아미노-5-플루오로-4-아이오도피리딘 (2.5 g, 10.5 mmol), 및 트리에틸아민 (40 mL, 290 mmol)의 용액을 질소 기체로 2분 동안 퍼징하였다. 용액에 CuI (180 mg, 0.96 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (0.47 g, 0.67 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 오일 조에서 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 수층을 제거하고, 유기 상을 물 및 염수로 세척한 다음, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 330 g SiO2 칼럼 상에서 30분에 걸쳐 CHCl3 중 0-7% MeOH의 구배로 용리시키면서 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 용매를 증발시켜 검을 수득하였다.
Figure pct00151
단계 4. tert-부틸 (2R,5R)-2-(2-(3-아미노-5-플루오로피리딘-4-일)에틸)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노카르보닐옥시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트
Figure pct00152
트리플루오로에탄올 50 mL 중 tert-부틸 (2R,5R)-2-(3-아미노-5-플루오로피리딘-4-일)에티닐-5-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노카르보닐옥시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (3.7 g, 7.8 mmol)의 용액을 질소 기체로 2분 동안 퍼징하였다. 용액에 PtO2 (700 mg)를 첨가하고, 혼합물을 파르 장치 상에서 50 psi의 수소 하에 48시간 동안 진탕시켰다. LCMS 분석은 알킨의 알켄으로의 전환을 나타내었다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 MeOH 30 mL 중에 용해시켰다. 용액을 질소 기체로 2분 동안 퍼징하였다. 용액에 탄소 상 10% 팔라듐 (700 mg)을 첨가하고, 혼합물을 파르 장치 상에서 50 psi의 수소 기체 하에 48시간 동안 진탕시켰다. LCMS는 알켄의 목적 생성물로의 부분 전환을 나타내었다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 MeOH 30 mL 중에 용해시켰다. 용액을 질소 기체로 2분 동안 퍼징하였다. 용액에 탄소 상 10% 팔라듐 (700 mg)을 첨가하고, 혼합물을 파르 장치 상에서 50 psi의 수소 기체 하에 48시간 동안 진탕시켰다. LCMS는 목적 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 용매를 진공 하에 제거하여 검을 수득하였다.
Figure pct00153
단계 5. (4R)-3-[(2E)-3-(3,5-디플루오로페닐)프로프-2-에노일]-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온
Figure pct00154
CH2Cl2 (130 mL) 중 3,5-디플루오로신남산 (6.3 g, 34 mmol)의 슬러리에 티오닐 클로라이드 (6.2 mL, 85 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 질소 분위기 하에 5시간 동안 가열하였고, 상기 시점에 모든 고체가 용해되었다. 용매를 진공 하에 제거하여 산 클로라이드를 고체로서 수득하였다. 질소의 분위기 하에 THF (100 mL) 중 (4R)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온 (5.6 g, 34 mmol)의 용액을 얼음-아세톤 조에서 -10℃로 냉각시켰다. 교반 용액에 nBuLi (헥산 중 2.5 M 용액 13.6 mL, 34 mmol)를 10분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 이 용액에 THF 40 mL 중 산 클로라이드의 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 빙수조에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 NaHCO3의 첨가로 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척한 다음 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 330 g SiO2 칼럼 상에서 0-50% EtOAc:A (여기서 A = 1:1 헥산:CHCl3)의 구배 용리를 사용하여 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 용매를 진공 하에 제거하여 고체를 수득하였다.
단계 6. (4R)-3-[(3S)-3-(3,5-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)프로파노일]-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온
Figure pct00155
질소의 분위기 하에 THF (100 mL) 중 4-플루오로페닐마그네슘 브로마이드 (THF 중 2.0 M 용액 29 mL, 58 mmol) 및 브로민화구리 (I)-디메틸술피드 착물 (12 g, 59 mmol)의 용액을 드라이 아이스-아세토니트릴 조에서 -40℃로 냉각시켰다. 교반 용액에 THF 100 mL 중 (4R)-3-[(2E)-3-(3,5-디플루오로페닐)프로프-2-에노일]-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온 (7.7 g, 23 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 -40℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 냉각 조를 제거하고, 교반 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하였다. 반응물을 수성 NH4Cl 용액의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 2개 분량의 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척한 다음 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 330 g SiO2 칼럼 상에서 0-50% EtOAc:A (여기서 A = 1:1 헥산:CHCl3)의 구배 용리를 사용하여 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 용매를 진공 하에 제거하여 고체를 수득하였다.
단계 7. (3S)-3-(3,5-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)프로판산
Figure pct00156
THF 90 mL 및 물 30 mL 중 (4R)-3-[(3S)-3-(3,5-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)프로파노일]-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온 (7.3 g, 17 mmol)의 용액을 빙수조에서 0℃로 냉각시켰다. 용액에 과산화수소 (물 중 30% 용액 7.0 mL, 69 mmol) 및 LiOH (0.83 g, 35 mmol)를 첨가하였다. 45분 후, 물 30 mL 중 아황산나트륨 (8.7 g, 69 mmol)의 용액에 이어서 수성 NaHCO3의 0.5 M 용액 170 mL (86 mmol)를 첨가하였다. 교반 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 대부분의 THF를 진공 하에 제거하였다. 수성 혼합물을 2개 분량의 CH2Cl2로 추출하여 키랄 보조제를 제거하였다. 이어서, 6 N HCl을 첨가하여 수성 상을 pH 1로 산성화시키고, 2개 분량의 EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여 고체를 수득하였다.
단계 8. (3S)-3-(4-플루오로페닐)-3-(3,5-디플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-(2-((2R,5R)-4-(tert-부틸옥시카르보닐)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노카르보닐옥시메틸)-모르폴린-2-일)에틸)피리딘-3-일)프로판아미드
Figure pct00157
피리딘 (1.0 mL) 중 tert-부틸 (2R,5R)-2-(2-(3-아미노-5-플루오로피리딘-4-일)에틸)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노카르보닐옥시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (75 mg, 0.16 mmol) 및 (3S)-3-(3,5-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)프로판산 (44 mg, 0.16 mmol)의 용액을 얼음-아세톤 조에서 -10℃로 냉각시켰다. 교반 용액에 POCl3 (0.016 mL, 0.17 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응물을 수성 NaHCO3 용액의 첨가에 의해 켄칭하고, 생성된 혼합물을 2개 분량의 EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 12 g SiO2 칼럼 상에서 헥산 중 0-70% EtOAc의 구배 용리를 사용하여 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 용매를 진공 하에 제거하여 검을 수득하였다.
Figure pct00158
단계 9. (3S)-3-(4-플루오로페닐)-3-(3,5-디플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-(2-((2R,5R)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노카르보닐옥시메틸)모르폴린-2-일)에틸)피리딘-3-일)프로판아미드
Figure pct00159
3S-3-(4-플루오로페닐)-3-(3,5-디플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-(2-((2R,5R)-4-(tert-부틸옥시카르보닐)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노카르보닐옥시메틸)모르폴린-2-일)에틸)피리딘-3-일)프로판아미드 (43 mg, 0.058 mmol)를 디옥산 중 4.0 M HCl 0.5 mL 중에 용해시켰다. 용액을 주위 온도에서 30분 동안 교반하고, 이어서 용매 및 잉여 HCl을 진공 하에 제거하여 표제 화합물의 HCl 염을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00160
실시예 90
(2S,3S)-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)-3-(3,5-디플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-(2-((2R,5R)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노카르보닐옥시메틸)모르폴린-2-일)에틸)피리딘-3-일)프로판아미드
Figure pct00161
단계 1. (4S)-3-[(3S)-3-(3,5-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)프로파노일]-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온
Figure pct00162
CH2Cl2 (70 mL) 중 (3S)-3-(3,5-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)프로판산 (실시예 89, 단계 7) (3.0 g, 11 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (2.0 mL, 27 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 산 클로라이드를 검으로서 수득하였다. 질소의 분위기 하에 THF (60 mL) 중 (4S)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온 (1.7 g, 11 mmol)의 용액을 얼음-아세톤 조에서 -10℃로 냉각시켰다. 교반 용액에 nBuLi (헥산 중 2.5 M 용액 4.3 mL, 11 mmol)를 5분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 이 용액에 THF 20 mL 중 산 클로라이드의 용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 빙수조에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 NaHCO3의 첨가로 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척한 다음 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 120 g SiO2 칼럼 상에서 0-50% EtOAc:A (여기서 A = 1:1 헥산:CHCl3)의 구배 용리를 사용하여 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 용매를 진공 하에 제거하여 고체를 수득하였다.
단계 2. (4S)-3-[(2S,3S)-2-아지도-3-(3,5-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)프로파노일]-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온
Figure pct00163
THF 10 mL를 질소의 분위기 하에 드라이 아이스-아세톤 조에서 -78℃로 냉각시키고, 교반 용액에 소듐 헥사메틸디실라지드 (THF 중 1.0 M 용액 9.1 mL, 9.1 mmol)를 첨가하였다. 질소 분위기 하에 THF 20 mL 중 (4S)-3-[(3S)-3-(3,5-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)프로파노일]-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온 (3.5 g, 8.2 mmol)의 용액을 드라이 아이스-아세톤 조에서 -78℃로 냉각시키고, 캐뉼라를 통해 차가운 소듐 헥사메틸디실라지드 용액에 첨가하였다. 트리실 아지드 (3.3 g, 11 mmol)를 고체로서 첨가하였을 때 생성된 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 고체가 용해되었고, 차가운 용액을 2분 동안 교반하였다. 차가운 용액에 HOAc (2.8 mL, 49 mmol) 및 고체 테트라메틸암모늄 아세테이트 (4.4 g, 33 mmol)를 첨가하였다. 냉각 조를 제거하고, 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 합한 EtOAc 층을 수성 Na HCO3 및 염수로 세척한 다음 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 120 g SiO2 칼럼 상에서 헥산 중 0-40% EtOAc의 구배 용리를 사용하여 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 용매를 진공 하에 제거하여 고체를 수득하였다.
단계 3. (2S,3S)-2-아지도-3-(3,5-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)프로판산
Figure pct00164
THF 45 mL 및 물 15 mL 중 (4S)-3-[(2S,3S)-2-아지도-3-(3,5-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)프로파노일]-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온 (3.1 g, 6.7 mmol)의 용액을 빙수조에서 0℃로 냉각시켰다. 교반 용액에 과산화수소 (물 중 30% 용액 2.7 mL, 27 mmol) 및 LiOH (0.32 g, 13 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반하였다. 반응물을 물 20 mL 중 아황산나트륨 (3.4 g, 27 mmol)의 용액에 이어서 수성 NaHCO3의 0.5 M 용액 67 mL (33 mmol)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 교반 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 대부분의 THF를 진공 하에 제거하였다. 수성 혼합물을 2개 분량의 CH2Cl2로 추출하여 키랄 보조제를 제거하였다. 이어서, 6 N HCl을 첨가하여 수성 상을 pH 1로 산성화시키고, 2개 분량의 EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여 검을 수득하였다.
단계 4. (2S,3S)-2-아지도-3-(4-플루오로페닐)-3-(3,5-디플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-(2-((2R,5R)-4-(tert-부틸옥시카르보닐)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노카르보닐옥시메틸)모르폴린-2-일)에틸)피리딘-3-일)프로판아미드
Figure pct00165
피리딘 (0.5 mL) 중 tert-부틸 (2R,5R)-2-(2-(3-아미노-5-플루오로피리딘-4-일)에틸)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노카르보닐옥시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (실시예 89, 단계 4) (64 mg, 0.13 mmol) 및 (2S,3S)-2-아지도-3-(3,5-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)프로판산 (43 mg, 0.13 mmol)의 용액을 얼음-아세톤 조에서 -10℃로 냉각시켰다. 교반 용액에 POCl3 (0.014 mL, 0.15 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응물을 수성 NaHCO3 용액의 첨가에 의해 켄칭하고, 생성된 혼합물을 2개 분량의 EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 12 g SiO2 칼럼 상에서 헥산 중 0-80% EtOAc의 구배 용리를 사용하여 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 용매를 진공 하에 제거하여 검을 수득하였다.
Figure pct00166
단계 5. (2S,3S)-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)-3-(3,5-디플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-(2-((2R,5R)-4-(tert-부틸옥시카르보닐)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노카르보닐옥시메틸)모르폴린-2-일)에틸)피리딘-3-일)프로판아미드
Figure pct00167
MeOH 1 mL 중 (2S,3S)-2-아지도-3-(4-플루오로페닐)-3-(3,5-디플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-(2-((2R,5R)-4-(tert-부틸옥시카르보닐)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노카르보닐옥시메틸)모르폴린-2-일)에틸)피리딘-3-일)프로판아미드 (36 mg, 0.046 mmol)의 용액을 질소 기체로 1분 동안 퍼징하였다. 용액에 탄소 상 10% 팔라듐 (18 mg)을 첨가하고, 혼합물을 1 기압의 수소 기체 하에 4시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과물 용매를 진공 하에 제거하여 검을 수득하였다.
Figure pct00168
단계 6. (2S,3S)-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)-3-(3,5-디플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-(2-((2R,5R)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노카르보닐옥시메틸)모르폴린-2-일)에틸)피리딘-3-일)프로판아미드
Figure pct00169
(2S,3S)-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)-3-(3,5-디플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-(2-((2R,5R)-4-(tert-부틸옥시카르보닐)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노카르보닐옥시메틸)모르폴린-2-일)에틸)피리딘-3-일)프로판아미드 (27 mg, 0.036 mmol)를 디옥산 중 4.0 M HCl 0.5 mL 중에 용해시켰다. 용액을 주위 온도에서 45분에 동안 교반하고, 이어서 용매 및 잉여 HCl을 진공 하에 제거하여 표제 화합물의 HCl 염을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00170
실시예 91
(2S,3S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-(4-플루오로페닐)-3-(3,5-디플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-(2-((2R,5R)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노카르보닐옥시메틸)모르폴린-2-일)에틸)피리딘-3-일)프로판아미드
Figure pct00171
단계 1. (2S,3S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-(4-플루오로페닐)-3-(3,5-디플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-(2-((2R,5R)-4-(tert-부틸옥시카르보닐)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노카르보닐옥시메틸)모르폴린-2-일)에틸)피리딘-3-일)프로판아미드
Figure pct00172
CH2Cl2 1 mL 중 (2S,3S)-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)-3-(3,5-디플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-(2-((2R,5R)-4-(tert-부틸옥시카르보닐)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노카르보닐옥시메틸)모르폴린-2-일)에틸)피리딘-3-일)프로판아미드 (실시예 90, 단계 5) (64 mg, 0.084 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (0.047 mL, 0.34 mmol) 및 메틸 클로로포르메이트 (0.013 mL, 0.17 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, CH2Cl2로 희석하고, 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 12 g SiO2 칼럼 상에서 헥산 중 0-100% EtOAc의 구배 용리를 사용하여 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 용매를 진공 하에 제거하여 검을 수득하였다.
Figure pct00173
단계 2. (2S,3S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-(4-플루오로페닐)-3-(3,5-디플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-(2-((2R,5R)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노카르보닐옥시메틸)모르폴린-2-일)에틸)피리딘-3-일)프로판아미드
Figure pct00174
(2S,3S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-(4-플루오로페닐)-3-(3,5-디플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-(2-((2R,5R)-4-(tert-부틸옥시카르보닐)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노카르보닐옥시메틸)모르폴린-2-일)에틸)피리딘-3-일)프로판아미드 (57 mg, 0.070 mmol)를 디옥산 중 4.0 M HCl 1.0 mL 중에 용해시켰다. 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 용매 및 잉여 HCl을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 C18 칼럼 상에서 정제용 역상 HPLC에 의해 0.1% TFA을 함유하는 물 중 5-95% CH3CN의 구배 용리를 사용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조시켜 표제 화합물의 TFA 염을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00175
실시예 92
(2S,3R)-2-아미노-3-(3-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-(2-((2R,5R)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노카르보닐옥시메틸)모르폴린-2-일)에틸)피리딘-3-일)프로판아미드
Figure pct00176
단계 1. ((4S)-3-[(2E)-3-(3-플루오로페닐)프로프-2-에노일]-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온
Figure pct00177
디클로로메탄 (25 mL) 중 3-플루오로신남산 (2.0 g, 12 mmol)의 슬러리에 티오닐 클로라이드 (1.8 mL, 24 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 환류 하에 6시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 산 클로라이드를 고체로서 수득하였다. 질소의 분위기 하에 THF (20 mL) 중 (4S)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온 (2.0 g, 12 mmol)의 용액을 얼음-아세톤 조에서 -10℃로 냉각시켰다. 교반 용액에 nBuLi (헥산 중 2.5 M 용액 4.8 mL, 12 mmol)를 10분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 이 차가운 용액에 THF 15 mL 중 산 클로라이드의 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 빙수조에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 NaHCO3의 첨가로 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척한 다음 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 80 g 실리카 겔 칼럼 상에서 0-50% EtOAc:A (여기서 A = 1:1 헥산:CHCl3)의 구배 용리를 사용하여 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.
단계 2. (4S)-3-[(3R)-3-(3-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)프로파노일]-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온
Figure pct00178
질소의 분위기 하에 THF (20 mL) 중 4-플루오로페닐마그네슘 브로마이드 (THF 중 1.0 M 용액 12 mL, 12 mmol) 및 브로민화구리 (I)-디메틸술피드 착물 (2.4 g, 59 mmol)의 용액을 드라이 아이스-아세토니트릴 조에서 -40℃로 냉각시켰다. 차가운 교반 용액에 THF 10 mL 중 단계 1로부터의 생성물 (1.5 g, 4.8 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 -40℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 냉각 조를 제거하고, 교반 혼합물을 주위 온도로 1시간에 걸쳐 가온되도록 하였다. 반응물을 수성 NH4Cl 용액의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 2개 분량의 EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 물 및 염수로 세척한 다음 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 80 g 실리카 겔 칼럼 상에서 0-50% EtOAc:헥산의 구배 용리를 사용하여 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.
단계 3. (4S)-3-[(2S,3R)-2-아지도-3-(3-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)프로파노일]-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온
Figure pct00179
질소의 분위기 하에 THF 5 mL를 드라이 아이스-아세톤 조에서 -78℃로 냉각시키고, 교반 용액에 소듐 헥사메틸디실라지드 (THF 중 1.0 M 용액 5.5 mL, 5.5 mmol)를 첨가하였다. 질소 분위기 하에 THF 8 mL 중 단계 2로부터의 생성물 (1.5 g, 3.7 mmol)의 용액을 드라이 아이스-아세톤 조에서 -78℃로 냉각시키고, 캐뉼라를 통해 차가운 소듐 헥사메틸디실라지드 용액에 첨가하였다. 트리실 아지드 (1.5 g, 4.8 mmol)를 고체로서 첨가하였을 때 생성된 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 고체가 용해되었고, 차가운 용액을 2분 동안 교반하였다. 차가운 용액에 HOAc (1.3 mL, 22 mmol) 및 고체 테트라메틸암모늄 아세테이트 (2.0 g, 15 mmol)를 첨가하였다. 냉각 조를 제거하고, 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 합한 EtOAc 층을 수성 NaHCO3 및 염수로 세척한 다음 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 80 g 실리카 겔 칼럼 상에서 헥산 중 0-50% EtOAc의 구배 용리를 사용하여 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.
단계 4. (2S,3R)-2-아지도-3-(3-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)프로판산
Figure pct00180
THF 15 mL 및 물 5 mL 중 단계 3으로부터의 생성물 (0.7 g, 1.6 mmol)의 용액을 빙수조에서 0℃로 냉각시켰다. 교반 용액에 과산화수소 (물 중 30% 용액 0.7 mL, 7 mmol) 및 LiOH (75 mg, 3.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반하였다. 반응물을 물 5 mL 중 아황산나트륨 (0.8 g, 7 mmol)의 용액에 이어서 수성 NaHCO3의 0.5 M 용액 (16 mL, 8 mmol)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 교반 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 대부분의 THF를 진공 하에 제거하였다. 수성 혼합물을 2개 분량의 디클로로메탄으로 추출하여 키랄 보조제를 제거하였다. 6 N HCl을 첨가하여 수성 상을 pH 1로 산성화시키고, 2개 분량의 EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 검으로서 수득하였다.
단계 5. (2S,3R)-2-아미노-3-(3-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-(2-((2R,5R)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노카르보닐옥시메틸)모르폴린-2-일)에틸)피리딘-3-일)프로판아미드
Figure pct00181
표제 화합물을 실시예 90, 단계 4 및 5, 및 실시예 91, 단계 2에 기재된 절차를 사용하여 단계 4의 생성물로부터 제조하여 표제 화합물의 TFA 염을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00182
실시예 93
(2S,3S)-2-아미노-3-(3-클로로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-(2-((2R,5R)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노카르보닐옥시메틸)모르폴린-2-일)에틸)피리딘-3-일)프로판아미드
Figure pct00183
단계 1. (2S,3S)-2-아지도-3-(3-클로로페닐)-3-(4-플루오로페닐)프로판산
Figure pct00184
표제 화합물을 실시예 90, 단계 3에 대해 기재된 절차를 사용하여 3-클로로신남산으로부터 제조하였다.
단계 2. (2S,3S)-2-아지도-3-(3-클로로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-(2-((2R,5R)-4-(tert-부틸옥시카르보닐)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노카르보닐옥시메틸)모르폴린-2-일)에틸)피리딘-3-일)프로판아미드
Figure pct00185
표제 화합물을 실시예 90, 단계 4에 대해 기재된 절차를 사용하여 단계 1의 생성물로부터 제조하였다.
Figure pct00186
단계 3. (2S,3S)-2-아미노-3-(3-클로로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-(2-((2R,5R)-4-(tert-부틸옥시카르보닐)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노카르보닐옥시메틸)모르폴린-2-일)에틸)피리딘-3-일)프로판아미드
Figure pct00187
단계 2로부터의 생성물 (255 mg, 0.33 mmol)을 3 mL THF 중에 용해시키고, 교반 용액에 트리페닐포스핀 (128 mg, 0.49 mmol) 및 물 (0.3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 24시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 12 g 실리카 겔 칼럼 상에서 0-30% EtOAc:헥산의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 용매를 진공 하에 제거하여 농밀한 검을 수득하였다.
Figure pct00188
단계 4. (2S,3S)-2-아미노-3-(3-클로로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-(2-((2R,5R)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노카르보닐옥시메틸)모르폴린-2-일)에틸)피리딘-3-일)프로판아미드
Figure pct00189
표제 화합물을 실시예 91, 단계 2에 대해 기재된 절차를 사용하여 단계 3의 생성물로부터 제조하였다. 표제 화합물의 TFA 염을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00190
실시예 94
(βR)-4-클로로-3-플루오로-β-(3-플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-L-페닐알라닌아미드
Figure pct00191
단계 1. (2S,3R)-2-아지도-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-(3-플루오로페닐)프로판산
Figure pct00192
표제 화합물을 실시예 92의 단계 1-4에 주어진 절차를 사용하여 4-클로로-3-플루오로신남산 및 3-플루오로페닐마그네슘 브로마이드로부터 제조하였다.
단계 2. (βR)-4-클로로-3-플루오로-β-(3-플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-L-페닐알라닌아미드
표제 화합물을 실시예 93의 단계 2-4에 주어진 절차를 사용하여 단계 1의 생성물로부터 제조하였다.
Figure pct00193
실시예 95
(βR)-β-(4-클로로페닐)-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-L-페닐알라닌아미드
Figure pct00194
단계 1. (2S,3R)-2-아지도-3-(4-클로로페닐)-3-페닐프로판산
Figure pct00195
표제 화합물을 실시예 92의 단계 1-4에 주어진 절차를 사용하여 4-클로로신남산 및 페닐마그네슘 브로마이드로부터 제조하였다.
단계 2. (βR)-β-(4-클로로페닐)-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-L-페닐알라닌아미드
표제 화합물을 실시예 93의 단계 2-4에 주어진 절차를 사용하여 단계 1의 생성물로부터 제조하였다.
Figure pct00196
실시예 96
(βR)-4-플루오로-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-β-나프탈렌-2-일-L-페닐알라닌아미드
Figure pct00197
단계 1. (2S,3R)-2-아지도-3-(4-플루오로페닐)-3-(나프탈렌-2-일)프로판산
Figure pct00198
표제 화합물을 실시예 92의 단계 1-4에 주어진 절차를 사용하여 3-(2-나프틸)프로펜산 및 4-플루오로페닐마그네슘 브로마이드로부터 제조하였다.
단계 2. (βR)-4-플루오로-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-β-나프탈렌-2-일-L-페닐알라닌아미드
표제 화합물을 실시예 93의 단계 2-4에 주어진 절차를 사용하여 단계 1의 생성물로부터 제조하였다.
Figure pct00199
실시예 97
(βS)-β-(4-클로로페닐)-3,5-디플루오로-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-L-페닐알라닌아미드
Figure pct00200
단계 1. (2S,3S)-2-아지도-3-(4-클로로페닐)-3-(3,5-디플루오로페닐)프로판산
Figure pct00201
표제 화합물을 실시예 92의 단계 1-4에 주어진 절차를 사용하여 4-클로로신남산 및 3,5-디플루오로페닐마그네슘 브로마이드로부터 제조하였다.
단계 2. (2R,5S)-tert-부틸 2-(2-(3-((2S,3S)-2-아지도-3-(4-클로로페닐)-3-(3,5-디플루오로페닐)프로판아미도)-5-플루오로피리딘-4-일)에틸)-5-((((2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일)옥시)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트
Figure pct00202
단계 1로부터의 생성물 (105 mg, 0.31 mmol) 및 실시예 89의 단계 4로부터의 생성물 (150 mg, 0.31 mmol)을 피리딘 (1 mL) 중에 용해시키고, 교반 용액을 얼음/아세톤 조에서 -10℃로 냉각시켰다. 차가운 용액에 POCl3 (0.035 mL, 0.38 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 -10℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (1 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 디클로로메탄 상을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 여과물 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 12 g 실리카 겔 칼럼 상에서 0-70% EtOAc:헥산의 구배 용리를 사용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 검으로서 수득하였다.
Figure pct00203
단계 3. (2R,5S)-tert-부틸 2-(2-(3-((2S,3S)-2-아미노-3-(4-클로로페닐)-3-(3,5-디플루오로페닐)프로판아미도)-5-플루오로피리딘-4-일)에틸)-5-((((2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일)옥시)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트
Figure pct00204
단계 2로부터의 생성물 (150 mg, 0.19 mmol) 및 트리페닐포스핀 (74 mg, 0.28 mmol)을 THF (4 mL) 중에 용해시키고, 용액에 물 (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 환류 하에 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 12 g 실리카 겔 칼럼 상에서 0-10% 메탄올:클로로포름의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 검으로서 수득하였다.
Figure pct00205
단계 4. (βS)-β-(4-클로로페닐)-3,5-디플루오로-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-L-페닐알라닌아미드
단계 3으로부터의 생성물 (60 mg, 0.078 mmol)을 디옥산 중 4M HCl의 용액 (1 mL, 4 mmol) 중에 용해시키고, 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 진공 하에 12시간 동안 건조시켜 표제 화합물의 HCl 염을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00206
실시예 98
(βS)-β-(4-클로로페닐)-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메톡시)-L-페닐알라닌아미드
Figure pct00207
단계 1. (2S,3S)-2-아지도-3-(4-클로로페닐)-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)프로판산
Figure pct00208
표제 화합물을 실시예 100의 단계 1-3 및 실시예 92의 단계 2-4에 주어진 절차를 사용하여 (4S)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온, 4-클로로벤즈알데히드, 및 3-트리플루오로메톡시페닐마그네슘 브로마이드로부터 제조하였다.
단계 2. (βS)-β-(4-클로로페닐)-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메톡시)-L-페닐알라닌아미드
표제 화합물을 실시예 93의 단계 2-4에 주어진 절차를 사용하여 단계 1의 생성물로부터 제조하였다.
Figure pct00209
실시예 99
(βR)-β-(3,4-디플루오로페닐)-3-플루오로-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-L-페닐알라닌아미드
Figure pct00210
단계 1. (2S,3R)-2-아지도-3-(3,4-디플루오로페닐)-3-(3-플루오로페닐)프로판산
Figure pct00211
표제 화합물을 실시예 100의 단계 1-3 및 실시예 92의 단계 2-4에 주어진 절차를 사용하여 (4S)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온, 3,4-디플루오로벤즈알데히드, 및 3-플루오로페닐마그네슘 브로마이드로부터 제조하였다.
단계 2. (2R,5R)-tert-부틸 2-(2-플루오로-6-니트로스티릴)-5-(히드록시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트
Figure pct00212
MeOH (120 mL) 중 실시예 80의 단계 2로부터의 생성물 (6.79 g, 13.67 mmol)의 용액에 1N HCl (41.0 mL, 41.0 mmol)을 5분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 용액에 1N NaOH (41.0 mL, 41.0 mmol)를 10분에 걸쳐 적가하고, 메탄올을 진공 하에 제거하였다. 혼합물에 물 (150 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL)를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 2개의 추가의 100 mL 분량의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3. (2R,5S)-tert-부틸 2-(2-플루오로-6-니트로스티릴)-5-((((2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일)옥시)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트
Figure pct00214
무수 피리딘 (30 mL) 중 단계 2로부터의 생성물 (5.2 g, 13.60 mmol) 및 카르보닐-1,1-디이미다졸 (8.82 g, 54.4 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 슬러리에 2,2,2-트리플루오로에틸아민 (26.7 mL, 340 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (150 mL)로 희석하고, 3개의 75 mL 분량의 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 80 g 실리카 겔 칼럼 칼럼 상에서 40분에 걸쳐 20-50% EtOAc:헥산의 구배 용리를 사용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00215
단계 4. (2R,5S)-tert-부틸 2-(2-아미노-6-플루오로페네틸)-5-((((2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일)옥시)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트
Figure pct00216
트리플루오로에탄올 (54 mL) 중 단계 3으로부터의 생성물 (6.9 g, 13.60 mmol)의 용액을 질소의 스트림으로 탈기하였다. 용액에 Pd(OH)2 (1.910 g, 2.72 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 수소 기체의 분위기 하에 49 psi에서 20시간 동안 진탕시켰다. 촉매를 질소 하에 셀라이트의 패드를 통한 여과에 의해 제거하고, 필터케이크를 에탄올로 세척하였다. 여과물 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 120 g 실리카 겔 칼럼 상에서 40분에 걸쳐 0-70% EtOAc:헥산의 구배 용리를 사용하여 정제하였다. 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00217
단계 5. (2R,5S)-tert-부틸 2-(2-((2S,3R)-2-아지도-3-(3,4-디플루오로페닐)-3-(3-플루오로페닐)프로판아미도)-6-플루오로페네틸)-5-((((2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일)옥시)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트
Figure pct00218
단계 1로부터의 생성물 (134 mg, 0.42 mmol) 및 단계 4로부터의 생성물 (200 mg, 0.42 mmol)을 피리딘 (4 mL) 중에 용해시키고, 교반 용액을 얼음/아세톤 조에서 -10℃로 냉각시켰다. 차가운 용액에 POCl3 (0.04 mL, 0.46 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 -10℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (5 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하였다. 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x 15 mL)으로 추출하였다. 합한 디클로로메탄 상을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 여과물 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 12 g 실리카 겔 칼럼 상에서 0-100% EtOAc:헥산의 구배 용리를 사용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 검으로서 수득하였다.
Figure pct00219
단계 6. (2R,5S)-tert-부틸 2-(2-((2S,3R)-2-아미노-3-(3,4-디플루오로페닐)-3-(3-플루오로페닐)프로판아미도)-6-플루오로페네틸)-5-((((2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일)옥시)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트
Figure pct00220
EtOAc (4.50 mL) 중 단계 5로부터의 생성물 (160 mg, 0.20 mmol)의 용액을 질소의 스트림으로 10분 동안 탈기하였다. 용액에 목탄 상 10% 팔라듐 (20 mg)을 첨가하고, 혼합물을 수소 기체의 분위기 하에 1 atm 압력에서 16시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트 패드를 통한 여과에 의해 제거하고, 필터 케이크를 EtOAc (100 mL)로 세척하였다. 여과물 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 12 g C-80 칼럼 상에서 H2O 중 CH3CN을 사용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 동결건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00221
단계 7. (βR)-β-(3,4-디플루오로페닐)-3-플루오로-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-L-페닐알라닌아미드
CH2Cl2 (2.0 mL) 중 단계 6으로부터의 생성물 (50 mg, 0.06 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1.0 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 HPLC에 의해 C18 칼럼 상에서 이동상으로서 10-90% 아세토니트릴/물의 구배를 사용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조시켜 표제 화합물의 TFA 염을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00222
실시예 100
{(3S,6R)-6-[2-(2-{[(3R)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-(4-클로로페닐)-L-알라닐]아미노}-6-플루오로페닐)에틸]모르폴린-3-일}메틸 (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트
Figure pct00223
단계 1. (R)-3-(2-브로모아세틸)-4-페닐옥사졸리딘-2-온
Figure pct00224
질소 분위기 하에 THF (2 L) 중 (4R)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온 (100 g, 613 mmol)의 용액을 드라이 아이스-아세톤 조에서 -78℃로 냉각시켰다. 교반 용액에 n-BuLi (337 mL, 시클로헥산 중 2 M 용액, 675 mmol)를 30분의 기간에 걸쳐 적가하고, 이어서 2-브로모아세틸 브로마이드 (123.7 g, 613 mmol)를 15분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 NH4Cl (500 mL)로 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다 (3 x 1 L). 합한 유기 추출물을 물 (500 mL) 및 염수 (500 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 직접 후속 단계에 사용하였다.
단계 2. (R)-디메틸 [2-옥소-2-(2-옥소-4-페닐옥사졸리딘-3-일)에틸]포스포네이트
Figure pct00225
톨루엔 (870 mL) 중 (R)-3-(2-브로모아세틸)-4-페닐옥사졸리딘-2-온 (175g, 616 mmol) 및 트리메틸 포스파이트 (83.3 g, 671 mmol)의 용액을 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 농축시켜 갈색 검을 수득하였으며, 이를 1:1 CH2Cl2 및 헥산 (250 mL)으로 연화처리하여 갈색 고체를 수득하였다. 감압 하에 여과하여 고체를 수집하고, CH2Cl2 (50 mL)로 세척하여 생성물 (98.8 g)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
단계 3. (R, E)-3-(3-(4-클로로페닐)아크릴로일)-4-페닐옥사졸리딘-2-온
Figure pct00226
N2의 분위기 하에 건조 THF (275 ml) 중 (R)-디메틸 2-옥소-2-(2-옥소-4-페닐옥사졸리딘-3-일)에틸포스포네이트 (60.7 g, 177.8 mmol)의 용액을 빙수조에서 0℃로 냉각시켰다. 포타슘 tert-부톡시드 (23.9 g, 213.4 mmol, THF 중 1.0 M 용액)를 45분의 기간에 걸쳐 적가 방식으로 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 건조 THF (100 ml) 중 4-클로로벤즈알데히드 (25.0 g, 177.84 mmol)의 용액을 20분의 기간에 걸쳐 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 염화암모늄의 포화 용액 (250 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (1.5 L)로 희석하였다. 2상 시스템을 주위 온도에서 10분 동안 교반하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 염수 (250 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 칼럼에 의해 헥산 중 0-25% EtOAc의 구배 용리를 사용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 용매를 진공 하에 제거하여 생성물 (43.0 g, 74%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 4. (2S,3R)-2-아지도-3-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-(4-클로로페닐)프로판산
Figure pct00227
표제 화합물을 실시예 89의 단계 6 및 7, 및 실시예 90의 단계 1-3에 주어진 절차를 사용하여 단계 3의 생성물 및 1,3-벤조디옥솔-5-일마그네슘 브로마이드로부터 제조하였다.
단계 5. {(3S,6R)-6-[2-(2-{[(3R)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-(4-클로로페닐)-L-알라닐]아미노}-6-플루오로페닐)에틸]모르폴린-3-일}메틸 (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트
표제 화합물을 실시예 93의 단계 2-4에 주어진 절차를 사용하여 단계 1의 생성물 및 실시예 99의 단계 4의 생성물로부터 제조하였다.
Figure pct00228
실시예 101
{(3S,6R)-6-[2-(2-{[(βS)-4-클로로-β-(퀴놀린-4-일)-L-페닐알라닐]아미노}-6-플루오로페닐)에틸]모르폴린-3-일}메틸 (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트
Figure pct00229
단계 1. (2S,3S)-2-아지도-3-(4-클로로페닐)-3-(퀴놀린-4-일)프로판산
Figure pct00230
표제 화합물을 실시예 100의 단계 3 및 4에 주어진 절차를 사용하여 실시예 100의 단계 2의 생성물, 퀴놀린-4-카르브알데히드, 및 4-클로로페닐마그네슘 브로마이드로부터 제조하였다.
단계 2. {(3S,6R)-6-[2-(2-{[(βS)-4-클로로-β-(퀴놀린-4-일)-L-페닐알라닐]아미노}-6-플루오로페닐)에틸]모르폴린-3-일}메틸 (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트
표제 화합물을 실시예 93의 단계 2-4에 주어진 절차를 사용하여 단계 1의 생성물 및 실시예 99의 단계 4의 생성물로부터 제조하였다.
Figure pct00231
실시예 102
(βR)-β-(4-시아노페닐)-3,4-디플루오로-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-L-페닐알라닌아미드
Figure pct00232
단계 1. (2S,3R)-2-아지도-3-(4-시아노페닐)-3-(3,4-디플루오로페닐)프로판산
Figure pct00233
표제 화합물을 실시예 89의 단계 5-7 및 실시예 90의 단계 1-3에 주어진 절차를 사용하여 4-시아노신남산 및 3,4-디플루오로페닐마그네슘 브로마이드로부터 제조하였다.
단계 2. (βR)-β-(4-시아노페닐)-3,4-디플루오로-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-L-페닐알라닌아미드
표제 화합물을 실시예 93의 단계 2-4에 주어진 절차를 사용하여 단계 1의 생성물 및 실시예 99의 단계 4의 생성물로부터 제조하였다.
Figure pct00234
실시예 103
(βS)-4-클로로-β-(3-플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-Nα-(메톡시카르보닐)-L-페닐알라닌아미드
Figure pct00235
단계 1. (2S,3S)-2-아지도-3-(4-클로로페닐)-3-(3-플루오로페닐)프로판산
Figure pct00236
표제 화합물을 실시예 92의 단계 1-4에 주어진 절차를 사용하여 4-클로로신남산 및 3-플루오로페닐마그네슘 브로마이드로부터 제조하였다.
단계 2. (βS)-4-클로로-β-(3-플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-Nα-(메톡시카르보닐)-L-페닐알라닌아미드
표제 화합물을 실시예 93의 단계 2 및 3 및 실시예 91의 단계 1 및 2에 주어진 절차를 사용하여 단계 1의 생성물로부터 제조하였다.
Figure pct00237
실시예 104
(βS)-β-1,3-벤조디옥솔-5-일-4-클로로-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-Nα-(메톡시카르보닐)-L-페닐알라닌아미드
Figure pct00238
단계 1. (2S,3S)-2-아지도-3-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-(4-클로로페닐)프로판산
Figure pct00239
표제 화합물을 실시예 100의 단계 1-3 및 실시예 92의 단계 2-4에 주어진 절차를 사용하여 (4S)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온, 4-클로로벤즈알데히드, 및 1,3-벤조디옥솔-5-일마그네슘 브로마이드로부터 제조하였다.
단계 2. (2R,5S)-tert-부틸 2-(2-(3-((2S,3S)-2-아지도-3-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-(4-클로로페닐)프로판아미도)-5-플루오로피리딘-4-일)에틸)-5-((((2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일)옥시)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트
Figure pct00240
단계 1로부터의 생성물 (55 mg, 0.16 mmol) 및 실시예 89의 단계 4로부터의 생성물 (76 mg, 0.16 mmol)을 피리딘 (2 mL) 중에 용해시키고, 교반 용액을 얼음/아세톤 조에서 -10℃로 냉각시켰다. 차가운 용액에 POCl3 (0.02 mL, 0.19 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -10℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (2 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 디클로로메탄 상을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 여과물 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 12 g 실리카 겔 칼럼 상에서 0-100% EtOAc:헥산의 구배 용리를 사용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 검으로서 수득하였다.
Figure pct00241
단계 3. (2R,5S)-tert-부틸 2-(2-(3-((2S,3S)-2-아미노-3-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-(4-클로로페닐)프로판아미도)-5-플루오로피리딘-4-일)에틸)-5-((((2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일)옥시)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트
Figure pct00242
EtOAc (8 mL) 및 물 (2 mL) 중 단계 2로부터의 생성물 (80 mg, 0.102 mmol)의 용액에 트리메틸포스핀 (0.5 mL, THF 중 1M 용액, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 다음, 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (25 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (25 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. 이 물질을 후속 단계에 임의의 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00243
단계 4. (2R,5S)-tert-부틸 2-(2-(3-((2S,3S)-3-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-(4-클로로페닐)-2-((메톡시카르보닐)아미노)프로판아미도)-5-플루오로피리딘-4-일)에틸)-5-((((2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일)옥시)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트
Figure pct00244
디클로로메탄 (2 mL) 중 단계 3으로부터의 생성물 (50 mg, 0.06 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (0.02 mL, 0.13 mmol) 및 메틸 클로로포르메이트 (0.006 mL, 0.07 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 6시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 (10 mL)으로 희석하고, 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 12 g SiO2 칼럼 상에서 헥산 중 0-100% EtOAc의 구배 용리를 사용하여 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 검으로서 수득하였다.
Figure pct00245
단계 5. (βS)-β-1,3-벤조디옥솔-5-일-4-클로로-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-Nα-(메톡시카르보닐)-L-페닐알라닌아미드
CH2Cl2 (2.0 mL) 중 단계 4로부터의 생성물 (55 mg, 0.06 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 HPLC에 의해 C18 칼럼 상에서 이동상으로서 10-90% 아세토니트릴/물의 구배를 사용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조시켜 표제 화합물의 TFA 염을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00246
실시예 105
(βS)-β-(4-클로로페닐)-3,5-디플루오로-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-Nα-(메톡시카르보닐)-L-페닐알라닌아미드
Figure pct00247
표제 화합물을 실시예 93의 단계 2 및 3 및 실시예 91의 단계 1 및 2에 주어진 절차를 사용하여 (2S,3S)-2-아지도-3-(4-클로로페닐)-3-(3,5-디플루오로페닐)프로판산 (실시예 1003, 단계 1)으로부터 제조하였다.
Figure pct00248
실시예 106
(βS)-β-(4-클로로페닐)-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-Nα-(메톡시카르보닐)-3-(트리플루오로메톡시)-L-페닐알라닌아미드
Figure pct00249
표제 화합물을 실시예 93의 단계 2 및 3 및 실시예 91의 단계 1 및 2에 주어진 절차를 사용하여 (2S,3S)-2-아지도-3-(4-클로로페닐)-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)프로판산 (실시예 1004, 단계 1)으로부터 제조하였다.
Figure pct00250
실시예 107
(βR)-β-(4-클로로페닐)-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-Nα-(메톡시카르보닐)-L-페닐알라닌아미드
Figure pct00251
표제 화합물을 실시예 93의 단계 2 및 3 및 실시예 91의 단계 1 및 2에 주어진 절차를 사용하여 (2S,3R)-2-아지도-3-(4-클로로페닐)-3-페닐프로판산 (실시예 1001, 단계 1)으로부터 제조하였다.
Figure pct00252
실시예 108
4-클로로-β-(4-클로로페닐)-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-Nα-(메톡시카르보닐)-L-페닐알라닌아미드
Figure pct00253
단계 1. (S)-2-아지도-3,3-비스(4-클로로페닐)프로판산
Figure pct00254
표제 화합물을 실시예 100의 단계 1-3 및 실시예 92의 단계 2-4에 주어진 절차를 사용하여, 절차 (4S)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온, 4-클로로벤즈알데히드, 및 3-트리플루오로메톡시페닐마그네슘 브로마이드를 사용하여 4-클로로페닐마그네슘 브로마이드로부터 제조하였다.
단계 2. 4-클로로-β-(4-클로로페닐)-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-Nα-(메톡시카르보닐)-L-페닐알라닌아미드
표제 화합물을 실시예 93의 단계 2 및 3 및 실시예 91의 단계 1 및 2에 주어진 절차를 사용하여 단계 1의 생성물 및 실시예 99의 단계 4의 생성물로부터 제조하였다.
Figure pct00255
실시예 109
(βR)-3-클로로-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-Nα-(메톡시카르보닐)-O-메틸-β-페닐-L-티로신아미드
Figure pct00256
단계 1. (2S,3R)-2-아지도-3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-페닐프로판산
Figure pct00257
표제 화합물을 실시예 92의 단계 1-4에 주어진 절차를 사용하여 4-메톡시-3-클로로신남산 및 페닐마그네슘 브로마이드로부터 제조하였다.
단계 2. (2R,5S)-tert-부틸 2-(2-((2S,3R)-2-아지도-3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-페닐프로판아미도)-6-플루오로페네틸)-5-((((2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일)옥시)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트
Figure pct00258
단계 1로부터의 생성물 (151 mg, 0.45 mmol) 및 실시예 99의 단계 4로부터의 생성물 (200 mg, 0.42 mmol)을 피리딘 (5 mL) 중에 용해시키고, 교반 용액을 얼음/아세톤 조에서 -10℃로 냉각시켰다. 차가운 용액에 POCl3 (0.04 mL, 0.45 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 -10℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (5 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하였다. 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x 15 mL)으로 추출하였다. 합한 디클로로메탄 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 여과물 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 12 g 실리카 겔 칼럼 상에서 0-100% EtOAc:헥산의 구배 용리를 사용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 검으로서 수득하였다.
Figure pct00259
단계 3. (2R,5S)-tert-부틸 2-(2-((2S,3R)-2-아미노-3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-페닐프로판아미도)-6-플루오로페네틸)-5-((((2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일)옥시)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트
Figure pct00260
EtOAc (8 mL) 및 물 (2 mL) 중 단계 2로부터의 생성물 (160 mg, 0.20 mmol)의 용액에 트리메틸포스핀 (1.0 mL, THF 중 1M 용액, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 다음, 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (25 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (25 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00261
단계 4. (2R,5S)-tert-부틸 2-(2-((2S,3R)-3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-페닐프로판아미도)-6-플루오로페네틸)-5-((((2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일)옥시)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트
Figure pct00262
디클로로메탄 (2 mL) 중 단계 3으로부터의 생성물 (80 mg, 0.1 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (0.02 mL, 0.16 mmol) 및 메틸 클로로포르메이트 (0.01 mL, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 6시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 (10 mL)으로 희석하고, 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 12 g SiO2 칼럼 상에서 헥산 중 0-100% EtOAc의 구배 용리를 사용하여 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 검으로서 수득하였다.
Figure pct00263
단계 5. (βR)-3-클로로-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-Nα-(메톡시카르보닐)-O-메틸-β-페닐-L-티로신아미드
CH2Cl2 (2.0 mL) 중 단계 4로부터의 생성물 (70 mg, 0.085 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1.0 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 HPLC에 의해 C18 칼럼 상에서 이동상으로서 10-90% 아세토니트릴/물의 구배를 사용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조시켜 표제 화합물의 TFA 염을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00264
실시예 110
(βS)-β-1,3-벤조디옥솔-5-일-4-클로로-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-Nα-(메톡시카르보닐)-L-페닐알라닌아미드
Figure pct00265
표제 화합물을 실시예 93의 단계 2 및 3 및 실시예 91의 단계 1 및 2에 주어진 절차를 사용하여 (2S,3S)-2-아지도-3-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-(4-클로로페닐)프로판산 (실시예 1010, 단계 1) 및 실시예 99의 단계 4의 생성물로부터 제조하였다.
Figure pct00266
실시예 111
(βS)-4-플루오로-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-Nα-(메톡시카르보닐)-β-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-L-페닐알라닌아미드
Figure pct00267
단계 1. (2S,3S)-2-아지도-3-(4-플루오로페닐)-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)프로판산
Figure pct00268
표제 화합물을 실시예 92의 단계 1-4에 주어진 절차를 사용하여 4-플루오로신남산 및 2-트리플루오로메톡시-페닐마그네슘 브로마이드로부터 제조하였다.
단계 2. (βS)-4-플루오로-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-Nα-(메톡시카르보닐)-β-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-L-페닐알라닌아미드
표제 화합물을 실시예 93의 단계 2 및 3 및 실시예 91의 단계 1 및 2에 주어진 절차를 사용하여 단계 1의 생성물 및 실시예 99의 단계 4의 생성물로부터 제조하였다.
Figure pct00269
실시예 112
(βR)-4-플루오로-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-Nα-(메톡시카르보닐)-β-피리딘-4-일-L-페닐알라닌아미드
Figure pct00270
단계 1. (2S,3R)-2-아지도-3-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)프로판산
Figure pct00271
표제 화합물을 실시예 92의 단계 1-4에 주어진 절차를 사용하여 3-(4-피리딜)프로펜산 및 4-플루오로페닐마그네슘 브로마이드로부터 제조하였다.
단계 2. (βR)-4-플루오로-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-Nα-(메톡시카르보닐)-β-피리딘-4-일-L-페닐알라닌아미드
표제 화합물을 실시예 93의 단계 2 및 3 및 실시예 91의 단계 1 및 2에 주어진 절차를 사용하여 단계 1의 생성물 및 실시예 99의 단계 4의 생성물로부터 제조하였다.
Figure pct00272
실시예 113
[(3S,6R)-6-{2-[2-플루오로-6-({(3R)-3-(3-플루오로페닐)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]프로파노일}아미노)페닐]에틸}모르폴린-3-일]메틸 (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트
Figure pct00273
단계 1. (R)-3-(3-플루오로페닐)-3-(4-(메틸술포닐)페닐)프로판산
Figure pct00274
표제 화합물을 실시예 89의 단계 5-7에 주어진 절차를 사용하여 4-메틸술포닐신남산 및 3-플루오로페닐마그네슘 브로마이드로부터 제조하였다.
단계 2. (2R,5S)-tert-부틸 2-(2-플루오로-6-((R)-3-(3-플루오로페닐)-3-(4-(메틸술포닐)페닐)프로판아미도)페네틸)-5-((((2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일)옥시)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트
Figure pct00275
단계 1로부터의 생성물 (34 mg, 0.1 mmol) 및 실시예 99의 단계 4로부터의 생성물 (50 mg, 0.1 mmol)을 피리딘 (1 mL) 중에 용해시키고, 교반 용액을 얼음/아세톤 조에서 -10℃로 냉각시켰다. 차가운 용액에 POCl3 (0.01 mL, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -10℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (1 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 디클로로메탄 상을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 여과물 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 12 g 실리카 겔 칼럼 상에서 0-100% EtOAc:헥산의 구배 용리를 사용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 검으로서 수득하였다.
Figure pct00276
단계 3. [(3S,6R)-6-{2-[2-플루오로-6-({(3R)-3-(3-플루오로페닐)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]프로파노일}아미노)페닐]에틸}모르폴린-3-일]메틸 (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트
CH2Cl2 (2.0 mL) 중 단계 2로부터의 생성물 (49 mg, 0.06 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 HPLC에 의해 C18 칼럼 상에서 이동상으로서 10-90% 아세토니트릴/물의 구배를 사용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조시켜 표제 화합물의 TFA 염을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00277
실시예 114
{(3S,6R)-6-[2-(3-{[(3S)-3-(4-클로로페닐)-3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)프로파노일]아미노}-5-플루오로피리딘-4-일)에틸]모르폴린-3-일}메틸 (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트
Figure pct00278
단계 1. (S)-3-(4-클로로페닐)-3-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)프로판산
Figure pct00279
표제 화합물을 실시예 100의 단계 1-3 및 실시예 89의 단계 6 및 7에 주어진 절차를 사용하여 2,3-디히드로벤조푸란-5-카르복스알데히드 및 4-클로로페닐마그네슘 브로마이드로부터 제조하였다.
단계 2. {(3S,6R)-6-[2-(3-{[(3S)-3-(4-클로로페닐)-3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)프로파노일]아미노}-5-플루오로피리딘-4-일)에틸]모르폴린-3-일}메틸 (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트
표제 화합물을 실시예 89의 단계 8 및 9에 주어진 절차를 사용하여 단계 1의 생성물로부터 제조하였다.
Figure pct00280
실시예 115
{(3S,6R)-6-[2-(3-{[(3R)-3-(4-시아노페닐)-3-(3,4-디플루오로페닐)프로파노일]아미노}-5-플루오로피리딘-4-일)에틸]모르폴린-3-일}메틸 (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트
Figure pct00281
단계 1. (R)-3-(4-시아노페닐)-3-(3,4-디플루오로페닐)프로판산
Figure pct00282
표제 화합물을 실시예 89의 단계 5-7에 주어진 절차를 사용하여 4-시아노신남산 및 3,4-디플루오로페닐마그네슘 브로마이드로부터 제조하였다.
단계 2. (2R,5S)-tert-부틸 2-(2-(3-((R)-3-(4-시아노페닐)-3-(3,4-디플루오로페닐)프로판아미도)-5-플루오로피리딘-4-일)에틸)-5-((((2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일)옥시)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트
Figure pct00283
단계 1로부터의 생성물 (50 mg, 0.16 mmol) 및 실시예 89의 단계 4로부터의 생성물 (78 mg, 0.16 mmol)을 피리딘 (1 mL) 중에 용해시키고, 교반 용액을 얼음/아세톤 조에서 -10℃로 냉각시켰다. 차가운 용액에 POCl3 (0.02 mL, 0.18 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 -10℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (1 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 디클로로메탄 상을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 여과물 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 12 g 실리카 겔 칼럼 상에서 0-100% EtOAc:헥산의 구배 용리를 사용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 검으로서 수득하였다.
Figure pct00284
단계 3. {(3S,6R)-6-[2-(3-{[(3R)-3-(4-시아노페닐)-3-(3,4-디플루오로페닐)프로파노일]아미노}-5-플루오로피리딘-4-일)에틸]모르폴린-3-일}메틸 (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트
CH2Cl2 (2.0 mL) 중 단계 2로부터의 생성물 (60 mg, 0.08 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 HPLC에 의해 C18 칼럼 상에서 이동상으로서 10-90% 아세토니트릴/물의 구배를 사용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조시켜 표제 화합물의 TFA 염을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00285
실시예 116
N-[2-(2-{(2R,5S)-5-[(카르바모일옥시)메틸]모르폴린-2-일}에틸)-3-플루오로페닐]-4-플루오로-β-(4-플루오로페닐)-L-페닐알라닌아미드
Figure pct00286
표제 화합물을 실시예 93의 단계 2-4에 주어진 절차를 사용하여 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로-β-(4-플루오로페닐)-L-페닐알라닌 및 (2R, 5S)-tert-부틸 2-[(2-아미노-6-플루오로페네틸)-5-((카르바모일옥시) 메틸)] 모르폴린-4-카르복실레이트 (실시예 118, 단계 2)로부터 제조하였다.
Figure pct00287
실시예 117
(βS)-N-[2-({(2S,5S)-5-[(카르바모일옥시)메틸]모르폴린-2-일}메톡시)-3-플루오로페닐]-4-플루오로-β-(3-플루오로페닐)-Nα-(메톡시카르보닐)-L-페닐알라닌아미드
Figure pct00288
단계 1. (2S,3S)-2-아지도-3-(3-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)프로판산
Figure pct00289
표제 화합물을 실시예 92의 단계 1-4에 주어진 절차를 사용하여 4-플루오로신남산 및 3-플루오로페닐마그네슘 브로마이드로부터 제조하였다.
단계 2. (2S, 5S)-tert-부틸 5-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-2-[(2-플루오로-6-니트로페녹시)메틸]모르폴린-4-카르복실레이트
Figure pct00290
질소 분위기 하에 무수 톨루엔 (100 mL) 중 (2S,5S)-tert-부틸 5-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-2-(히드록시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (7.2 g, 19.9 mmol) 및 2,4-디-플루오로니트로벤젠 (6.34 g, 39.8 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (5.5 g, 39.8 mmol) 및 수산화칼륨 (2.4 g, 39.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 격렬하게 교반하면서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 고체를 감압 하에 여과에 의해 제거하였다. 여과물 용매를 농축시켜 오일을 수득하였다. 오일을 120 g SiO2 칼럼 상에서 헥산 중 0-30% EtOAc의 구배 용리를 사용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 용매를 진공 하에 제거하여 생성물 (8.0 g)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00291
단계 3. (2S, 5R)-tert-부틸 2-[(2-플루오로-6-니트로페녹시)메틸]-5-(히드록시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트
Figure pct00292
질소 분위기 하에 무수 THF (50 mL) 중 단계 2로부터의 생성물 (2.4 g, 4.8 mmol)의 용액에 테트라-n-부틸 암모늄 플루오라이드의 용액 (THF 중 1.0 M, 9.6 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (200 mL)로 희석하고, 염화암모늄의 포화 용액 (50 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 40 g SiO2 칼럼 상에서 헥산 중 20-50% EtOAc의 구배 용리를 사용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 용매를 진공 하에 제거하여 생성물 (1.6 g)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00293
단계 4. (2S, 5S)-tert-부틸 5-[(카르바모일옥시)메틸]-2-[(2-플루오로-6-니트로페녹시)메틸]모르폴린-4-카르복실레이트
Figure pct00294
피리딘 (12 mL) 중 단계 3으로부터의 생성물 (1.6 g, 4.1 mmol)의 용액에 카르보닐 디이미다졸 (2.0 g, 12.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밀봉된 튜브에서 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, NH3 기체를 용액 내로 5분 동안 버블링하고, 혼합물을 밀봉된 튜브에서 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 24 g SiO2 칼럼 상에서 헥산 중 20-70% EtOAc의 구배 용리를 사용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 용매를 감압 하에 제거하여 생성물 (1.4 g)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00295
단계 5. (2S, 5S)-tert-부틸 2-[(2-아미노-6-플루오로페녹시)메틸]-5-[(카르바모일옥시)메틸]모르폴린-4-카르복실레이트
Figure pct00296
단계 4로부터의 생성물의 용액 (1.4 g, 3.3 mmol)을 에틸 아세테이트 (50 mL) 중에 용해시키고, 용액을 질소의 스트림으로 10분 동안 탈기하였다. 탈기된 용액에 목탄 상 5% 팔라듐 (400 mg)을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에 주위 압력에서 16시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트 패드를 통한 여과에 의해 제거하고, 필터 케이크를 CH2Cl2 (200 mL)로 세척하였다. 여과물 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 12 g SiO2 칼럼 상에서 헥산 중 20-50% EtOAc를 사용하여 정제하여 생성물 (700 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00297
단계 6. (βS)-N-[2-({(2S,5S)-5-[(카르바모일옥시)메틸]모르폴린-2-일}메톡시)-3-플루오로페닐]-4-플루오로-β-(3-플루오로페닐)-Nα-(메톡시카르보닐)-L-페닐알라닌아미드
표제 화합물을 실시예 93의 단계 2-4에 주어진 절차를 사용하여 단계 1의 생성물 및 단계 5의 생성물로부터 제조하였다.
Figure pct00298
실시예 118
(βS)-N-[2-(2-{(2R,5S)-5-[(카르바모일옥시)메틸]모르폴린-2-일}에틸)-3-플루오로페닐]-4-플루오로-β-(3-플루오로페닐)-Nα-(메톡시카르보닐)-L-페닐알라닌아미드
Figure pct00299
단계 1. (2R, 5S)-tert-부틸 5-[(카르바모일옥시) 메틸)-2-((E)-2-플루오로-6-니트로스티릴]모르폴린-4-카르복실레이트
Figure pct00300
피리딘 (15 mL) 중 실시예 99의 단계 2로부터의 (2R, 5R)-tert-부틸 2-[(E)-2-플루오로-6-니트로스티릴)-5-(히드록시메틸)] 모르폴린-4-카르복실레이트 (5 g, 13 mmol)의 용액에 카르보닐 디이미다졸 (8.4 g, 52 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밀봉된 튜브에서 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 5분 동안 NH3 기체로 퍼징하고, 밀봉된 튜브에서 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 80 g SiO2 칼럼 상에서 헥산 중 0-50% EtOAc의 구배 용리를 사용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 용매를 감압 하에 제거하여 생성물 (5.50 g,)을 연황색 검으로서 수득하였다.
단계 2. (2R, 5S)-tert-부틸 2-[(2-아미노-6-플루오로페네틸)-5-((카르바모일옥시) 메틸)] 모르폴린-4-카르복실레이트
Figure pct00301
EtOAc (50 mL) 중 단계 1로부터의 생성물 (5.5 g, 12.9 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 5분 동안 탈기하였다. 탈기된 용액에 질소 분위기 하에 탄소 상 5% 팔라듐 (1.3 g)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 기체의 분위기 하에 주위 압력에서 16시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트 패드를 통한 여과에 의해 제거하고, 필터 케이크를 EtOAc (100 mL)로 세척하였다. 여과물 용매를 감압 하에 제거하여 생성물 (4.80 g,)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00302
단계 3. (βS)-N-[2-(2-{(2R,5S)-5-[(카르바모일옥시)메틸]모르폴린-2-일}에틸)-3-플루오로페닐]-4-플루오로-β-(3-플루오로페닐)-Nα-(메톡시카르보닐)-L-페닐알라닌아미드
표제 화합물을 실시예 93의 단계 2 및 3 및 실시예 91의 단계 1 및 2에 주어진 절차를 사용하여 (2S,3S)-2-아지도-3-(3-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)프로판산 (실시예 117, 단계 1) 및 단계 2로부터의 생성물로부터 제조하였다.
Figure pct00303
실시예 119
N-[4-(2-{(2R,5S)-5-[(카르바모일옥시)메틸]모르폴린-2-일}에틸)-5-플루오로피리딘-3-일]-4-플루오로-β-(4-플루오로페닐)-L-페닐알라닌아미드
Figure pct00304
표제 화합물을 실시예 118, 단계 1 및 실시예 90, 단계 6에 주어진 절차를 사용하여 tert-부틸 (2R,5R)-2-[2-(3-{[N-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로-β-(4-플루오로페닐)-L-페닐알라닐]아미노}-5-플루오로피리딘-4-일)에틸]-5-(히드록시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (실시예 79, 단계 7)로부터 제조하였다.
Figure pct00305
실시예 120
(βS)-N-[2-(2-{(2R,5S)-5-[(카르바모일옥시)메틸]모르폴린-2-일}에틸)-3-플루오로페닐]-4-플루오로-β-(3-플루오로페닐)-L-페닐알라닌아미드
Figure pct00306
표제 화합물을 실시예 93의 단계 2-4에 주어진 절차를 사용하여 (2S,3S)-2-아지도-3-(3-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)프로판산 (실시예 117, 단계 1) 및 실시예 118의 단계 2로부터의 생성물로부터 제조하였다.
Figure pct00307
실시예 121
4-플루오로-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2-히드록시-2-메틸프로필)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-β-(4-플루오로페닐)-Nα-(메톡시카르보닐)-L-페닐알라닌아미드
Figure pct00308
표제 화합물을 실시예 81 및 실시예 91의 단계 2에 대해 기재된 절차를 사용하여 tert-부틸 (2R,5R)-2-[2-(3-{[N-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로-β-(4-플루오로페닐)-L-페닐알라닐]아미노}-5-플루오로피리딘-4-일)에틸]-5-(히드록시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (실시예 79, 단계 7) 및 1-아미노-2-메틸프로판-2-올로부터 제조하였다.
Figure pct00309
실시예 122
4-플루오로-β-(4-플루오로페닐)-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(3S)-테트라히드로-2H-피란-3-일카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-L-페닐알라닌아미드
Figure pct00310
표제 화합물을 실시예 81에 대해 기재된 절차를 사용하여 tert-부틸 (2R,5R)-2-[2-(3-{[N-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로-β-(4-플루오로페닐)-L-페닐알라닐]아미노}-5-플루오로피리딘-4-일)에틸]-5-(히드록시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (실시예 79, 단계 7) 및 (S)-테트라히드로-2H-피란-3-아민으로부터 제조하였다.
Figure pct00311
실시예 123
4-플루오로-N-[5-플루오로-4-(2-{(2R,5S)-5-[({[(2-메틸테트라히드로푸란-2-일)메틸]카르바모일}옥시)메틸]모르폴린-2-일}에틸)피리딘-3-일]-β-(4-플루오로페닐)-L-페닐알라닌아미드
Figure pct00312
표제 화합물을 실시예 81에 대해 기재된 절차를 사용하여 tert-부틸 (2R,5R)-2-[2-(3-{[N-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로-β-(4-플루오로페닐)-L-페닐알라닐]아미노}-5-플루오로피리딘-4-일)에틸]-5-(히드록시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (실시예 79, 단계 7) 및 (2-메틸테트라히드로푸란-2-일)메탄아민으로부터 제조하였다.
실시예 124
(βR)-4-클로로-3-플루오로-β-(3-플루오로페닐)-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(3R)-테트라히드로-2H-피란-3-일카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-Nα-(메톡시카르보닐)-L-페닐알라닌아미드
Figure pct00313
표제 화합물을 실시예 150, 단계 4 및 실시예 151 ((R)-테트라히드로-2H-피란-3-아민 사용) 및 실시예 91, 단계 2에 대해 기재된 절차를 사용하여 (2S,3R)-2-아지도-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-(3-플루오로페닐)프로판산 (실시예 94, 단계 1)으로부터 제조하였다.
Figure pct00314
실시예 125
(βS)-β-(3,5-디플루오로페닐)-4-플루오로-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(3R)-테트라히드로-2H-피란-3-일카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-Nα-(메톡시카르보닐)-D-페닐알라닌아미드
Figure pct00315
표제 화합물을 실시예 124에 대해 기재된 절차를 사용하여 (2R,3S)-2-아지도-3-(3,5-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)프로판산 (실시예 90, 단계3)으로부터 제조하였다.
Figure pct00316
실시예 126
4-플루오로-N-[3-플루오로-2-(2-{(2R,5S)-5-[({[(5-메틸이속사졸-3-일)메틸]카르바모일}옥시)메틸]모르폴린-2-일}에틸)페닐]-β-(4-플루오로페닐)-Nα-(메톡시카르보닐)-L-페닐알라닌아미드
Figure pct00317
표제 화합물을 실시예 81 및 실시예 91의 단계 2에 대해 기재된 절차를 사용하여 tert-부틸 (2R,5R)-2-[2-(3-{[N-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로-β-(4-플루오로페닐)-L-페닐알라닐]아미노}-5-플루오로피리딘-4-일)에틸]-5-(히드록시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (실시예 79, 단계 7) 및 (5-메틸이속사졸-3-일)메탄아민으로부터 제조하였다.
Figure pct00318
실시예 127
(βR)-4-플루오로-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-β-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-L-페닐알라닌아미드
Figure pct00319
단계 1. (2S,3R)-2-아지도-3-(4-플루오로페닐)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판산
Figure pct00320
표제 화합물을 실시예 100의 단계 1-3, 실시예 89의 단계 6 및 7, 및 실시예 90의 단계 1-3에 주어진 절차를 사용하여 테트라히드로피란-4-카르복스알데히드 및 4-플루오로페닐마그네슘 브로마이드로부터 제조하였다.
단계 2. (βR)-4-플루오로-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-β-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-L-페닐알라닌아미드
표제 화합물을 실시예 93의 단계 2-4에 주어진 절차를 사용하여 단계 1의 생성물 및 실시예 89의 단계 4의 생성물로부터 제조하였다.
Figure pct00321
실시예 128
(βR)-4-플루오로-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-β-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-L-페닐알라닌아미드
Figure pct00322
표제 화합물을 실시예 93의 단계 2-4에 주어진 절차를 사용하여 (2S,3R)-2-아지도-3-(4-플루오로페닐)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판산 (실시예 1033, 단계 1) 및 실시예 99의 단계 4의 생성물로부터 제조하였다.
Figure pct00323
실시예 129
(βR)-4-클로로-3-플루오로-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-Nα-(메톡시카르보닐)-β-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-L-페닐알라닌아미드
Figure pct00324
단계 1. (2S,3R)-2-아지도-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판산
Figure pct00325
표제 화합물을 실시예 100의 단계 1-3, 실시예 89의 단계 6 및 7, 및 실시예 90의 단계 1-3에 주어진 절차를 사용하여 테트라히드로피란-4-카르복스알데히드 및 4-클로로-3-플루오로페닐마그네슘 브로마이드로부터 제조하였다.
단계 2. (βR)-4-클로로-3-플루오로-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-Nα-(메톡시카르보닐)-β-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-L-페닐알라닌아미드
표제 화합물을 실시예 93의 단계 2 및 3 및 실시예 91의 단계 1 및 2에 주어진 절차를 사용하여 단계 1의 생성물 및 실시예 99의 단계 4의 생성물로부터 제조하였다.
Figure pct00326
실시예 130
(βR)-4-플루오로-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-Nα-(메톡시카르보닐)-β-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-L-페닐알라닌아미드
Figure pct00327
표제 화합물을 실시예 129의 단계 2에 주어진 절차를 사용하여 (2S,3R)-2-아지도-3-(4-플루오로페닐)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판산 (실시예 127, 단계 1)으로부터 제조하였다.
Figure pct00328
실시예 131
(βR)-4-클로로-3-플루오로-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-β-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-L-페닐알라닌아미드
Figure pct00329
표제 화합물을 실시예 93의 단계 2-4에 주어진 절차를 사용하여, 실시예 99의 단계 4의 절차 및 생성물을 사용하여 (2S,3R)-2-아지도-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판산 (실시예 1035, 단계 1)으로부터 제조하였다.
Figure pct00330
실시예 132
(βS)-4-클로로-3-플루오로-β-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-Nα-(메톡시카르보닐)-L-페닐알라닌아미드
Figure pct00331
단계 1. (2S,3S)-2-아지도-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-(5-플루오로피리딘-3-일)프로판산
Figure pct00332
표제 화합물을 실시예 100의 단계 3 및 4에 주어진 절차를 사용하여 5-플루오로피리딘-3-카르복스알데히드 및 4-클로로-3-플루오로페닐마그네슘 브로마이드로부터 제조하였다.
단계 2. (βS)-4-클로로-3-플루오로-β-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-Nα-(메톡시카르보닐)-L-페닐알라닌아미드
표제 화합물을 실시예 93의 단계 2 및 3 및 실시예 91의 단계 1 및 2에 주어진 절차를 사용하여 단계 1의 생성물 및 실시예 99의 단계 4의 생성물로부터 제조하였다.
Figure pct00333
실시예 133
[(3S,6R)-6-{2-[3-플루오로-5-({(3S)-3-(4-플루오로페닐)-3-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]프로파노일}아미노)피리딘-4-일]에틸}모르폴린-3-일]메틸 (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트
Figure pct00334
단계 1. (S)-3-(4-플루오로페닐)-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)프로판산
Figure pct00335
표제 화합물을 실시예 100의 단계 3 및 실시예 89의 단계 6 및 7에 주어진 절차를 사용하여 2-트리플루오로메틸피리딘-5-카르복스알데히드 및 4-플루오로페닐마그네슘 브로마이드로부터 제조하였다.
단계 2. [(3S,6R)-6-{2-[3-플루오로-5-({(3S)-3-(4-플루오로페닐)-3-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]프로파노일}아미노)피리딘-4-일]에틸}모르폴린-3-일]메틸 (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트
표제 화합물을 실시예 89의 단계 8 및 9에 주어진 절차를 사용하여 단계 1의 생성물로부터 제조하였다.
Figure pct00336
실시예 134
(βS)-4-클로로-β-(3-플루오로피리딘-4-일)-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-Nα-(메톡시카르보닐)-L-페닐알라닌아미드
Figure pct00337
단계 1. (2S,3S)-2-아지도-3-(4-클로로페닐)-3-(3-플루오로피리딘-4-일)프로판산
Figure pct00338
표제 화합물을 실시예 100의 단계 3 및 4에 주어진 절차를 사용하여 3-플루오로피리딘-4-카르복스알데히드 및 4-클로로페닐마그네슘 브로마이드로부터 제조하였다.
단계 2. (βS)-4-클로로-β-(3-플루오로피리딘-4-일)-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-Nα-(메톡시카르보닐)-L-페닐알라닌아미드
표제 화합물을 실시예 93의 단계 2 및 3 및 실시예 91의 단계 1 및 2에 주어진 절차를 사용하여 단계 1의 생성물 및 실시예 99로부터의 단계 4의 생성물로부터 제조하였다.
Figure pct00339
실시예 135
(βS)-3,4-디플루오로-β-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-Nα-(메톡시카르보닐)-L-페닐알라닌아미드
Figure pct00340
단계 1. (2S,3S)-2-아지도-3-(3,4-디플루오로페닐)-3-(5-플루오로피리딘-3-일)프로판산
Figure pct00341
표제 화합물을 실시예 100의 단계 3 및 4에 주어진 절차를 사용하여 3-플루오로피리딘-5-카르복스알데히드 및 3,4-디플루오로페닐마그네슘 브로마이드로부터 제조하였다.
단계 2. (βS)-3,4-디플루오로-β-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-Nα-(메톡시카르보닐)-L-페닐알라닌아미드
표제 화합물을 실시예 93의 단계 2 및 3 및 실시예 91의 단계 1 및 2에 주어진 절차를 사용하여 단계 1의 생성물로부터 제조하였다.
Figure pct00342
실시예 136
(βS)-4-클로로-β-(3-플루오로피리딘-4-일)-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-L-페닐알라닌아미드
Figure pct00343
표제 화합물을 실시예 93의 단계 2-4에 주어진 절차를 사용하여 (2S,3S)-2-아지도-3-(4-클로로페닐)-3-(3-플루오로피리딘-4-일)프로판산 (실시예 1040, 단계 1) 및 실시예 99의 단계 4로부터의 생성물로부터 제조하였다.
Figure pct00344
실시예 137
(βS)-4-클로로-β-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-Nα-(메톡시카르보닐)-L-페닐알라닌아미드
Figure pct00345
단계 1. (2S,3S)-2-아지도-3-(4-클로로페닐)-3-(5-플루오로피리딘-3-일)프로판산
Figure pct00346
표제 화합물을 실시예 100의 단계 3 및 4에 주어진 절차를 사용하여 3-플루오로피리딘-5-카르복스알데히드 및 4-클로로페닐마그네슘 브로마이드로부터 제조하였다.
단계 2. (βS)-4-클로로-β-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-Nα-(메톡시카르보닐)-L-페닐알라닌아미드
표제 화합물을 실시예 93의 단계 2 및 3 및 실시예 91의 단계 1 및 2에 주어진 절차를 사용하여 단계 1의 생성물 및 실시예 99의 단계 4의 생성물로부터 제조하였다.
Figure pct00347
실시예 138
{(3S,6R)-6-[2-(2-플루오로-6-{[(3S)-3-(4-플루오로페닐)-3-(3-플루오로피리딘-4-일)프로파노일]아미노}페닐)에틸]모르폴린-3-일}메틸 (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트
Figure pct00348
단계 1. (S)-3-(4-플루오로페닐)-3-(3-플루오로피리딘-4-일)프로판산
Figure pct00349
표제 화합물을 실시예 100의 단계 3 및 실시예 89의 단계 6 및 7에 주어진 절차를 사용하여 3-플루오로피리딘-4-카르복스알데히드 및 4-플루오로페닐마그네슘 브로마이드로부터 제조하였다.
단계 2. {(3S,6R)-6-[2-(2-플루오로-6-{[(3S)-3-(4-플루오로페닐)-3-(3-플루오로피리딘-4-일)프로파노일]아미노}페닐)에틸]모르폴린-3-일}메틸 (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트
표제 화합물을 실시예 89의 단계 8 및 9에 주어진 절차를 사용하여 단계 1의 생성물 및 실시예 99의 단계 4의 생성물로부터 제조하였다.
Figure pct00350
실시예 139
[(3S,6R)-6-{2-[2-플루오로-6-({(3S)-3-(4-플루오로페닐)-3-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]프로파노일}아미노)페닐]에틸}모르폴린-3-일]메틸 (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트
Figure pct00351
단계 1. (S)-3-(4-플루오로페닐)-3-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)프로판산
Figure pct00352
표제 화합물을 실시예 100의 단계 3 및 실시예 89의 단계 6 및 7에 주어진 절차를 사용하여 3-트리플루오로메틸피리딘-5-카르복스알데히드 및 4-플루오로페닐마그네슘 브로마이드로부터 제조하였다.
단계 2. [(3S,6R)-6-{2-[2-플루오로-6-({(3S)-3-(4-플루오로페닐)-3-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]프로파노일}아미노)페닐]에틸}모르폴린-3-일]메틸 (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트
표제 화합물을 실시예 89의 단계 8 및 9에 주어진 절차를 사용하여 단계 1의 생성물 및 실시예 99의 단계 4의 생성물로부터 제조하였다.
Figure pct00353
실시예 140
4-플루오로-β-(4-플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-Nα-[(2-메틸프로폭시)카르보닐]-L-페닐알라닌아미드
Figure pct00354
단계 1: 4-모르폴린카르복실산, 2-[2-[3-[[(2S)-2-아미노-3,3-비스(4-플루오로페닐)-1-옥소프로필]아미노]-5-플루오로-4-피리디닐]에틸]-5-[[[[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]카르보닐]옥시]메틸]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르, (2R,5S)-
Figure pct00355
Boc2O (51 μl, 0.220 mmol)를 디클로로메탄 (1 mL) 중 4-플루오로-β-(4-플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-L-페닐알라닌아미드 트리히드로클로라이드 (실시예 79) (157 mg, 0.210 mmol) 및 트리에틸아민 (146 μL, 1.05 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 12 g 실리카 칼럼 상에 직접 로딩하고, 0-100% CHCl3에서 70:20:10 CHCl3/EtOAc/MeOH의 구배로 용리시켜 표제 화합물 (110 mg, 0.149 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2. tert-부틸 (2R,5S)-2-{2-[3-플루오로-5-({4-플루오로-β-(4-플루오로페닐)-N-[(2-메틸프로폭시)카르보닐]-L-페닐알라닐}아미노)피리딘-4-일]에틸}-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-4-카르복실레이트
Figure pct00356
이소부틸클로로포르메이트 (3.7 μL, 0.028 mmol)를 디클로로메탄 (1 mL) 중 단계 1의 생성물 (20 mg, 0.027 mmol) 및 트리에틸아민 (19 μL, 0.135 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 4g 실리카 칼럼 상에 직접 로딩하고, EtOAc에 대해 0-100% 헥산의 구배를 사용하여 백색 고체로서의 표제 화합물 (14 mg, 0.013 mmol)로 용리시켰다.
단계 3. 4-플루오로-β-(4-플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-Nα-[(2-메틸프로폭시)카르보닐]-L-페닐알라닌아미드
디옥산 중 4M HCl (0.2 mL)을 단계 2로부터의 생성물 (14 mg, 0.016 mmol)에 직접 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, 400mg 포라팩(Porapak) 카트리지 (MeOH 5 mL로 예비컨디셔닝) 상에 로딩하였다. 카트리지를 MeOH 10mL로 세척한 다음, 목적 생성물을 MeOH 중 2M NH3 10mL로 용리시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여 4-플루오로-β-(4-플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-Nα-[(2-메틸프로폭시)카르보닐]-L-페닐알라닌아미드 (10 mg, 0.014 mmol)를 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00357
실시예 141
4-플루오로-β-(4-플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-Nα-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)카르보닐]-L-페닐알라닌아미드
Figure pct00358
표제 화합물을 실시예 140, 단계 1-3에 대해 기재된 절차를 사용하면서 단계 2에서 트리플루오로에틸 클로로포르메이트를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00359
실시예 142
4-플루오로-β-(4-플루오로페닐)-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-Nα-[(1-메틸시클로프로필)카르보닐]-L-페닐알라닌아미드
Figure pct00360
표제 화합물을 실시예 140, 단계 1-3에 대해 기재된 절차를 사용하면서 단계 2에서 1-메틸시클로프로판카르복실산 및 EDC를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00361
실시예 143
N-({(3R,6R)-6-[2-(3-{[3,3-비스(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}-5-플루오로피리딘-4-일)에틸]모르폴린-3-일}메틸)-3,3,3-트리플루오로프로판아미드
Figure pct00362
표제 화합물을 실시예 85에 대해 기재된 절차를 사용하면서 3,3,3-트리플루오로프로판산을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00363
실시예 144
N-({(3R,6R)-6-[2-(2-{[3,3-비스(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}-6-플루오로페닐)에틸]모르폴린-3-일}메틸)-3,3,3-트리플루오로프로판아미드
Figure pct00364
표제 화합물을 실시예 87에 대해 기재된 절차를 사용하면서 3,3,3-트리플루오로프로판산을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00365
실시예 145
(βS)-β-(3,5-디플루오로페닐)-N-(3,6-디플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-4-플루오로-Nα-(메톡시카르보닐)-L-페닐알라닌아미드
Figure pct00366
단계 1. 디-tert-부틸 (2,5-디플루오로페닐)이미도디카르보네이트
Figure pct00367
THF (14.3 mL) 중 2,5-디플루오로아닐린 (0.56 g, 4.30 mmol)의 용액에 DMAP (0.053 g, 0.430 mmol) 및 Boc2O (2.5 mL, 10.8 mmol)를 첨가하였다. 내용물을 질소 하에 75℃에서 1시간 동안 환류시켰고, 상기 시점에 LC/MS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 용매를 증발시켜 디-tert-부틸 (2,5-디플루오로페닐)이미도디카르보네이트 (1.48 g, 3.48 mmol)를 갈색 발포체로서 수득하였고, 후속 단계에 조 물질로 사용하였다.
Figure pct00368
단계 2. tert-부틸 (2,5-디플루오로페닐)카르바메이트
Figure pct00369
디-tert-부틸 (2,5-디플루오로페닐)이미도디카르보네이트 (1.48 g, 4.49 mmol)를 실온에서 DCM (15.0 mL) 중에 용해시켰다. TFA (0.48 mL, 6.28 mmol)를 반응물에 첨가하고, 내용물을 1시간 동안 교반하였다. 이 시점에 LC/MS는 출발 물질이 소모되었음을 나타내었다. 이어서, 용액을 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 32분에 걸쳐 헥산 중 0-50% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (758 mg, 2.88 mmol)을 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00370
단계 3. tert-부틸 (3,6-디플루오로-2-아이오도페닐)카르바메이트
Figure pct00371
nBuLi (5.67 mL, 14.2 mmol)를 -78℃에서 THF (21.6 mL) 중 tert-부틸 (2,5-디플루오로페닐)카르바메이트 (1.08 g, 4.73 mmol) 및 TMEDA (2.14 mL, 14.2 mmol)의 용액에 내부 온도가 -70℃ 미만으로 유지되도록 보장하면서 20분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. THF (10 mL) 중 아이오딘 (3.60 g, 14.2 mmol)을 또한 내부 온도가 -70℃ 미만으로 유지되도록 보장하면서 30분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 반응물을 -78℃에서 물로 켄칭하고, 반응물을 실온으로 가온하였다. 10% 티오황산나트륨을 아이오딘 색상이 사라질 때까지 첨가하고, 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 28분에 걸쳐 헥산 중 0-60% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 (3,6-디플루오로-2-아이오도페닐)카르바메이트 (1.14 g, 3.20 mmol)를 백색 결정질 고체로서 수득하였다.
Figure pct00372
단계 4. 3,6-디플루오로-2-아이오도아닐린
Figure pct00373
디옥산 중 4M HCl (7.60 mL, 30.4 mmol)을 THF (7.60 ml) 중 tert-부틸 (3,6-디플루오로-2-아이오도페닐)카르바메이트 (1.08g, 3.04 mmol)의 용액에 실온에서 첨가한 다음, 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거한 다음, 내용물을 DCM (3 x 50mL)과 포화 수성 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 16분에 걸쳐 헥산 중 0-50% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 3,6-디플루오로-2-아이오도아닐린 (373 mg, 1.46 mmol)을 황갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00374
단계 5. (βS)-β-(3,5-디플루오로페닐)-N-(3,6-디플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-4-플루오로-Nα-(메톡시카르보닐)-L-페닐알라닌아미드
표제 화합물을 실시예 130에 기재된 절차를 사용하여 단계 4의 생성물로부터 제조하였다.
Figure pct00375
<표 1> 하기 실시예를 상기 기재된 절차를 사용하여 제조할 수 있었다.
Figure pct00376
Figure pct00377
Figure pct00378
Figure pct00379
Figure pct00380
Figure pct00381
Figure pct00382
Figure pct00383
Figure pct00384
Figure pct00385
<표 2> 하기 실시예를 상기 기재된 절차를 사용하여 제조할 수 있었다.
Figure pct00386
Figure pct00387
Figure pct00388
Figure pct00389
Figure pct00390
Figure pct00391
Figure pct00392
Figure pct00393
Figure pct00394
Figure pct00395
Figure pct00396
Figure pct00397
Figure pct00398
Figure pct00399
Figure pct00400
Figure pct00401
Figure pct00402
Figure pct00403
Figure pct00404
Figure pct00405
Figure pct00406
<표 3> 하기 실시예를 상기 기재된 절차를 사용하여 제조할 수 있었다.
Figure pct00407
Figure pct00408
Figure pct00409
Figure pct00410
Figure pct00411
Figure pct00412
Figure pct00413
Figure pct00414
Figure pct00415
미생물 발현 HIV 프로테아제의 억제에 대한 검정 ("Pepcleav")
야생형 HIV-1 프로테아제 (에스케리키아 콜라이(Escherichia coli)에서 발현됨)의 억제의 연구를 펩티드 기질 [Val-Ser-Gln-Asn-(β나프틸)Ala-Pro-Ile-Val (서열 1)]을 사용하여 수행하였다. 억제제를 먼저 검정 완충제 (50 mM 아세트산나트륨, pH 5.5, 100 mM NaCl 및 0.1% BSA) 중에서 HIV-1 프로테아제 (야생형) 효소와 함께 실온에서 30분 동안 예비인큐베이션하였다. 기질을 20 피코몰 HIV-1 프로테아제 (최종)를 함유하는 20 마이크로리터의 총 부피 중에 400 마이크로몰로 첨가하고, 반응물을 30℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 포름산 및 인디나비르를 각각 0.012% 및 150 nM 최종 농도로 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 생성물 및 기질의 분리 후, 생성물 형성을 API 4000 질량 분광계 (어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems))에 연결된 조르박스 이클립스(Zorbax Eclipse) XDB-C18 칼럼 상에서 다중 반응 모니터링을 이용하여 결정하였다 (전이는 생성물 및 인디나비르에 대해 각각 644.5/428.9 및 615.4/422.2 (M1/M3)였다). 반응의 억제의 정도를 생성물의 피크 면적으로부터 결정하였다. 독립적으로 합성된 생성물을 분석하여, 정량화 표준을 제공하고 생성물 조성을 확인하였다. 본 발명의 대표적인 화합물은 본 검정에서 HIV-1 프로테아제의 억제를 나타내었다.
세포 배양물에서의 항바이러스 검정 ("Spread")
단기 감염 검정 ("Spread") 데이터를 10% FBS 중 MT-4 인간 T-림프성 세포의 HIV-1 (H9IIIB 균주) 감염을 이용하여 문헌 [J. P. Vacca et al., "L-735,524: An orally bioavailable human immunodeficiency virus type 1 protease inhibitor," Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 91, pp. 4096-4100 (April 1994)]에 개시된 방법에 따라 생성하였다.
데이터 표 1 내지 5는 각각의 실시예 화합물에 대한 Pepcleave 및 Spread 데이터에 관한 데이터를 보여준다. 표에서 데이터의 두 칼럼은 모두 2회 이상의 독립적 실험의 평균을 반영한다.
<데이터 표 1>
Figure pct00416
Figure pct00417
Figure pct00418
Figure pct00419
<데이터 표 2>
Figure pct00420
Figure pct00421
<데이터 표 3>
Figure pct00422
Figure pct00423
<데이터 표 4>
Figure pct00424
Figure pct00425
Figure pct00426
Figure pct00427
<데이터 표 5>
Figure pct00428
Figure pct00429
상기한 명세서가 본 발명의 원리를 교시하며, 실시예가 예시의 목적으로 제공되지만, 본 발명의 실시는 하기 청구범위의 범주 내에 있는 모든 통상적인 변경, 적합화 및/또는 변형을 포괄한다. 본원에 인용된 모든 공개, 특허 및 특허 출원은 그 전문이 본 개시내용에 참조로 포함된다.
SEQUENCE LISTING <110> Merck Sharp & Dohme Corp. Merck Canada Inc. McCauley, John A. Crane, Sheldon Beaulieu, Christian Bennett, David J. Bungard, Christopher J. Chang, Ronald K. Greshok, Thomas J. Hao, Li Holloway, Kate Manikowski, Jesse J. McKay, Daniel Molinaro, Carmela Moradei, Oscar Miguel Nantermet, Philippe G. Nadeau, Christian Satyanarayana, Tummanapalli Shipe, William Singh, Sanjay Kumar Troung, Vouy Linh Vijayasaradhi, Sivalenka Willams, Peter D. Wiscount, Catherine M. <120> HIV PROTEASE INHBITORS <130> MCC-IFD-00008 <150> 61/699,343 <151> 2012-09-11 <160> 1 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Xaa = betanapthyl alanine <400> 1 Val Ser Gly Ala Xaa Pro Ile Val 1 5

Claims (23)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00430

    상기 식에서,
    V는 CH2 또는 O이고;
    Y1, Y2, Y3 및 Y4는 독립적으로 C(R) 및 N으로부터 선택되고;
    각각의 X는 독립적으로 H 및 NR7R8로부터 선택되고;
    Z는
    (1)
    Figure pct00431
    ,
    (2)
    Figure pct00432
    ,
    (3)
    Figure pct00433
    ,
    (4)
    Figure pct00434
    ,
    (5)
    Figure pct00435
    ,
    (6)
    Figure pct00436
    ,
    (7)
    Figure pct00437
    ,
    (8)
    Figure pct00438
    ,
    (9)
    Figure pct00439
    ,
    (10)
    Figure pct00440
    ,
    (11)
    Figure pct00441
    ,
    (12)
    Figure pct00442
    , 및
    (13)
    Figure pct00443

    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    L은
    (a) 결합,
    (b) -CH2-,
    (c) -C(O)-,
    (d) -CH2-C(O)-** 또는 -C(O)-CH2-**,
    (e) -CH2-CH2-C(O)-** 또는 -C(O)-CH2-CH2-**, 및
    (f)
    Figure pct00444

    로부터 선택된 링커이고,
    여기서 **는 모르폴린에 대한 부착 지점을 나타내고, Z가
    Figure pct00445
    인 경우에, L은 결합이 아니고;
    R은 H, 할로, 히드록시, C1- 4알킬, C1- 4알콕시, C1- 4알킬-S(O)k-, CF3, CN, 벤질로부터 선택되거나, 또는 인접한 원자 상의 2개의 R 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 연결되어 융합된 페닐, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 또는 트리아진을 형성할 수 있고, 이들 각각은 할로, C1- 4알킬, C1- 4알콕시, CF3 및 CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
    각각의 k는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    각각의 r 및 t는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고;
    ZA는
    (1) 수소,
    (2) C1-10 알킬,
    (3) C2- 10알케닐,
    (4) C3-7 시클로알킬,
    (5) AryA,
    (6) HetA,
    (7) HetB
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 상기 C1-10 알킬, C2- 10알케닐 및 C3-7 시클로알킬은 플루오로, 히드록시, 카르바모일, C3-6 시클로알킬, C(O)O-C1-6 알킬, C(O)OH, C(O)-C1-6 알킬, N(H)-C1-6 알킬, N(-C1-6 알킬)2, AryA, HetA 및 HetB로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 원자가가 허용되는 만큼 임의로 치환되고;
    각각의 RA는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이거나;
    또는 ZA 및 RA 및 이들이 부착되어 있는 질소 원자는 함께 연결되어 5-, 6- 또는 7-원 모노-시클릭, 또는 9- 또는 10-원 비-시클릭, 포화, 방향족 또는 부분 방향족 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리는 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 상기 고리는 1 내지 3개의 XA로 임의로 치환되고;
    각각의 R6은 독립적으로
    Figure pct00446

    Figure pct00447
    이고, 여기서 별표 (*)는 화합물의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고, U1은 H, C1- 10알킬, AryA, HetA 및 HetB로부터 선택되고;
    각각의 R6A는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고;
    대안적으로, R6 및 R6A는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 페닐로 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬을 형성하고, 여기서 페닐은 1 내지 3개의 XD로 임의로 치환되고;
    각각의 XA, 각각의 XB, 각각의 XC, 각각의 XD, 각각의 YB 및 각각의 YC는 독립적으로
    (1) C1-6 알킬,
    (2) C3-6 시클로알킬,
    (3) C1-6 할로알킬,
    (4) OH,
    (5) O-C1-6 알킬,
    (6) O-C1-6 할로알킬,
    (7) O-C3-6 시클로알킬,
    (8) SH,
    (9) S-C1-6 알킬,
    (10) S-C1-6 할로알킬,
    (11) S-C3-6 시클로알킬,
    (12) 할로,
    (13) CN,
    (14) NO2,
    (15) NH2,
    (16) N(H)-C1-6 알킬,
    (17) N(-C1-6 알킬)2,
    (18) N(H)C(O)-C1-6 알킬,
    (19) N(H)CH(O),
    (20) CH(O),
    (21) C(O)-C1-6 알킬,
    (22) C(O)OH,
    (23) C(O)O-C1-6 알킬,
    (24) C(O)NH2,
    (25) C(O)N(H)-C1-6 알킬,
    (26) C(O)N(-C1-6 알킬)2,
    (27) C(O)N(H)C(O)-C1-6 알킬,
    (28) C(O)N(H)CH(O),
    (29) SO2H,
    (30) SO2-C1-6 알킬,
    (31) 각각 할로겐 및 C1-6 알킬로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환된 페닐, 벤질 또는 페녹시,
    (32) 할로겐 및 C1-6 알킬로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환된 HetA, -O-HetA 또는 -CH2-HetA,
    (33) 트리메틸실릴, 및
    (34) C2- 6알케닐
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 각 경우의 상기 (1), (3), (5), (6), (9), (10), (16), (17), (18), (21), (23), (25), (26), (27), (30), (31) 및 (32)에서의 C1-6 알킬은
    (a) C1-6 할로알킬,
    (b) OH,
    (c) O-C1-6 알킬,
    (d) O-C1-6 할로알킬,
    (e) O-C3-6 시클로알킬,
    (f) SH,
    (g) S-C1-6 알킬,
    (h) 할로,
    (i) CN,
    (j) NO2,
    (k) NH2,
    (l) N(H)-C1-6 알킬,
    (m) N(-C1-6 알킬)2,
    (n) C(O)-C1-6 알킬,
    (o) C(O)OH,
    (p) C(O)O-C1-6 알킬, 및
    (q) SO2-C1-6 알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 원자가가 허용되는 만큼 임의로 치환되고;
    T는 O, S, S(O), 또는 SO2이고;
    m은 0, 1, 2, 또는 3의 정수이고;
    n은 0, 1, 2, 또는 3의 정수이고;
    R7은 H, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알킬로 치환된 C1-6 알킬, C(O)-RK 또는 SO2-RK이고;
    R8은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 C3-6 시클로알킬이고;
    RK는
    (1) C1-6 알킬,
    (2) C3-6 시클로알킬,
    (3) C3-6 시클로알킬로 치환된 C1-6 알킬,
    (4) O-C1-6 알킬,
    (5) O-C1-6 알킬로 치환된 O-C1-6 알킬,
    (6) O-C1-6 플루오로알킬,
    (7) C(O)O-C1-6 알킬,
    (8) C(O)O-C1-6 알킬로 치환된 C1-6 알킬,
    (9) C(O)OH로 치환된 C1-6 알킬,
    (10) C(O)-C1-6 알킬로 치환된 C1-6 알킬,
    (11) N(H)-C1-6 알킬,
    (12) N(-C1-6 알킬)2,
    (13) NH2, N(H)-C1-6 알킬, 또는 N(-C1-6 알킬)2로 치환된 C1-6 알킬,
    (14) AryA,
    (15) AryA로 치환된 C1-6 알킬,
    (16) AryA로 치환된 O-C1-6 알킬,
    (17) HetA,
    (18) HetA로 치환된 C1-6 알킬,
    (19) HetA로 치환된 O-C1-6 알킬,
    (20) HetB,
    (21) O-HetB, 또는
    (22) HetB로 치환된 O-C1-6 알킬
    이고;
    각각의 AryA는 아릴이고 이는 독립적으로 페닐 또는 나프틸이고, 여기서 페닐 또는 나프틸은 1 내지 3개의 YB로 임의로 치환되고;
    각각의 HetA는 헤테로아릴이고 이는 독립적으로 (i) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로방향족 고리, 또는 (ii) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 9-, 10- 또는 11-원 비시클릭 헤테로방향족 고리이고; 여기서 모노시클릭 고리 (i) 또는 비시클릭 고리 (ii)는 1 내지 3개의 YC로 임의로 치환되고;
    각각의 HetB는 독립적으로 1개 이상의 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원, 포화 또는 불포화, 비-방향족 헤테로시클릭 고리이고, 여기서 각각의 S는 S(O) 또는 S(O)2로 임의로 산화되고, 여기서 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고 이들 각각은 독립적으로 할로겐, CN, C1-6 알킬, OH, 옥소, O-C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, O-C1-6 할로알킬, C(O)NH2, C(O)N(H)-C1-6 알킬, C(O)N(-C1-6 알킬)2, C(O)H, C(O)-C1-6 알킬, CO2H, CO2-C1-6 알킬, SO2H, 또는 SO2-C1-6 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, R6이
    Figure pct00448
    이고, 여기서 W1 내지 W5가 독립적으로 C 또는 N이며, 단 3개 이하가 N이고, R6A가 H인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z가
    Figure pct00449
    이고, L이 -C(O)-인 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z가
    Figure pct00450
    이고, L이 -CH2-인 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z가
    Figure pct00451
    이고, L이 -CH2-인 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z가
    Figure pct00452
    이고, L이 -CH2-인 화합물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z가
    Figure pct00453
    이고, L이 -CH2-인 화합물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z가
    Figure pct00454
    이고, L이 -CH2-인 화합물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z가
    Figure pct00455
    이고, L이 -CH2-인 화합물.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z가
    Figure pct00456
    이고, L이
    Figure pct00457
    인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 Ia>
    Figure pct00458

    상기 식에서, W1은 C 또는 N이다.
  12. 제11항에 있어서,
    R이 H 또는 플루오로이고,
    Y3이 CH 또는 N이고,
    XB 및 XC가 독립적으로 할로, -OCH3, -CF3 및-OCF3으로부터 선택되고,
    m 및 n이 독립적으로 0, 1 또는 2인
    화합물.
  13. 제12항에 있어서, X가 H, -NH2 및 -N(H)-C(O)-OR8로부터 선택된 것인 화합물.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, W1이 C이고, 1개의 XB 기가 존재하고 4-위치에서 치환되고, 1 또는 2개의 XC 기가 존재하고 각각 3- 또는 3,5-위치에서 치환되고, XB 기가 어느 한 XC 기에 대해 상이한 기인 화합물.
  15. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, ZA가
    (1) 수소,
    (2) C1-10 알킬,
    (3) C2- 10알케닐, 및
    (4) C3-7 시클로알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 상기 C1-10 알킬, C2- 10알케닐 및 C3-7 시클로알킬이 플루오로, 히드록시, 카르바모일, C3-6 시클로알킬, C(O)O-C1-6 알킬, C(O)OH, C(O)-C1-6 알킬, N(H)-C1-6 알킬, N(-C1-6 알킬)2, AryA, HetA 및 HetB로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 원자가가 허용되는 만큼 임의로 치환된 것인 화합물.
  16. 제15항에 있어서, ZA가 플루오로 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 원자가가 허용되는 만큼 임의로 치환된 C1-10 알킬인 화합물.
  17. 제16항에 있어어, ZA가 -(CH2)0-4-CF3인 화합물.
  18. (3S,6R)-6-[2-(2-{[N-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닐]아미노}페닐)에틸]모르폴린-3-카르복실산;
    N-(2-{2-[(2R,5S)-5-(벤질카르바모일)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-Nα-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닌아미드;
    N-(2-{2-[(2R,5S)-5-(에틸카르바모일)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-Nα-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닌아미드;
    Nα-(메톡시카르보닐)-β-페닐-N-(2-{2-[(2R,5S)-5-(테트라히드로푸란-3-일카르바모일)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-L-페닐알라닌아미드;
    Nα-(메톡시카르보닐)-β-페닐-N-(2-{2-[(2R,5S)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-L-페닐알라닌아미드;
    Nα-(메톡시카르보닐)-β-페닐-N-[2-(2-{(2R,5S)-5-[(2-페닐에틸)카르바모일]모르폴린-2-일}에틸)페닐]-L-페닐알라닌아미드;
    Nα-(메톡시카르보닐)-β-페닐-N-(2-{2-[(2R,5S)-5-(페닐카르바모일)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-L-페닐알라닌아미드;
    N-(2-{2-[(2R,5S)-5-(tert-부틸카르바모일)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-Nα-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닌아미드;
    Nα-(메톡시카르보닐)-β-페닐-N-[2-(2-{(2R,5S)-5-[(2-페닐히드라지닐)카르보닐]모르폴린-2-일}에틸)페닐]-L-페닐알라닌아미드;
    Nα-(메톡시카르보닐)-β-페닐-N-[2-(2-{(2R,5S)-5-[(페닐술포닐)카르바모일]모르폴린-2-일}에틸)페닐]-L-페닐알라닌아미드;
    메틸 [(1S)-2-[(2-{2-[(2R,5S)-5-(아미노카르보닐)모르폴린-2-일]에틸}페닐)아미노]-1-(디페닐메틸)-2-옥소에틸]카르바메이트;
    N-(2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2-플루오로벤질)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-Nα-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닌아미드;
    N-(2-{2-[(2R,5S)-5-({[(3R,3aS,6aR)-헥사히드로푸로[2,3-b]푸란-3-일카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-Nα-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닌아미드;
    N-[2-(2-{(2R,5S)-5-[({[(1S,2R)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]카르바모일}옥시)메틸]모르폴린-2-일}에틸)페닐]-Nα-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닌아미드;
    N-(2-{2-[(2R,5S)-5-{[(2,3-디히드로-1H-인덴-1-일카르바모일)옥시]메틸}모르폴린-2-일]에틸}페닐)-Nα-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닌아미드;
    메틸 N-[(1S)-1-벤즈히드릴-2-[[2-[2-[(2R,5S)-5-[(4-플루오로페닐)메틸카르바모일옥시메틸]모르폴린-2-일]에틸]페닐]아미노]-2-옥소-에틸]카르바메이트;
    메틸 N-[(1S)-1-벤즈히드릴-2-옥소-2-[[2-[2-[(2R,5S)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸카르바모일옥시메틸)모르폴린-2-일]에틸]페닐]아미노]에틸]카르바메이트;
    메틸 N-[(1S)-1-벤즈히드릴-2-[[2-[2-[(2R,5S)-5-(8-이소퀴놀릴메틸카르바모일옥시메틸)모르폴린-2-일]에틸]페닐]아미노]-2-옥소-에틸]카르바메이트;
    메틸 N-[(1S)-1-벤즈히드릴-2-옥소-2-[[2-[2-[(2R,5S)-5-(티아졸-5-일메틸카르바모일옥시메틸)모르폴린-2-일]에틸]페닐]아미노]에틸]카르바메이트;
    메틸 N-[(1S)-1-벤즈히드릴-2-옥소-2-[[2-[2-[(2R,5S)-5-(3-피리딜메틸카르바모일옥시메틸)모르폴린-2-일]에틸]페닐]아미노]에틸]카르바메이트;
    메틸 N-[(1S)-1-벤즈히드릴-2-[[2-[2-[(2R,5S)-5-(2,1,3-벤족사디아졸-5-일메틸카르바모일옥시메틸)모르폴린-2-일]에틸]페닐]아미노]-2-옥소-에틸]카르바메이트;
    메틸 N-[(1S)-1-벤즈히드릴-2-[[2-[2-[(2R,5S)-5-(시클로프로필메틸카르바모일옥시메틸)모르폴린-2-일]에틸]페닐]아미노]-2-옥소-에틸]카르바메이트;
    메틸 N-[(1S)-1-벤즈히드릴-2-[[2-[2-[(2R,5S)-5-(시클로부틸카르바모일옥시메틸)모르폴린-2-일]에틸]페닐]아미노]-2-옥소-에틸]카르바메이트;
    메틸 N-[(1S)-1-벤즈히드릴-2-[[2-[2-[(2R,5S)-5-(2,2-디플루오로에틸카르바모일옥시메틸)모르폴린-2-일]에틸]페닐]아미노]-2-옥소-에틸]카르바메이트;
    메틸 N-[(1S)-1-벤즈히드릴-2-[[2-[2-[(2R,5S)-5-(디에틸카르바모일옥시메틸)모르폴린-2-일]에틸]페닐]아미노]-2-옥소-에틸]카르바메이트;
    메틸 N-[(1S)-1-벤즈히드릴-2-[[2-[2-[(2R,5S)-5-(디메틸카르바모일옥시메틸)모르폴린-2-일]에틸]페닐]아미노]-2-옥소-에틸]카르바메이트;
    [(3S,6R)-6-[2-[2-[[(2S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3,3-디페닐-프로파노일]아미노]페닐]에틸]모르폴린-3-일]메틸 피롤리딘-1-카르복실레이트;
    메틸 N-[(1S)-1-벤즈히드릴-2-[[2-[2-[(2R,5S)-5-(2-디메틸아미노에틸카르바모일옥시메틸)모르폴린-2-일]에틸]페닐]아미노]-2-옥소-에틸]카르바메이트;
    N-[2-(2-{(2R,5S)-5-[({[(3S,4R)-4-플루오로테트라히드로푸란-3-일]카르바모일}옥시)메틸]모르폴린-2-일}에틸)페닐]-Nα-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닌아미드;
    Nα-(메톡시카르보닐)-N-(2-{2-[(2R,5S)-5-{[(메틸카르바모일)옥시]메틸}모르폴린-2-일]에틸}페닐)-β-페닐-L-페닐알라닌아미드;
    N-(2-{2-[(2R,5S)-5-({[(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-Nα-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닌아미드;
    N-(3-{2-[(2R,5S)-5-({[(4-플루오로벤질)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-2-일)-Nα-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닌아미드;
    N-(4-{2-[(2R,5S)-5-({[(4-플루오로벤질)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-Nα-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닌아미드;
    Nα-(메톡시카르보닐)-β-페닐-N-(4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-L-페닐알라닌아미드;
    Nα-(메톡시카르보닐)-N-(2-메톡시-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-β-페닐-L-페닐알라닌아미드;
    N-(4-{2-[(2R,5S)-5-({[(4-플루오로벤질)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리미딘-5-일)-Nα-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닌아미드;
    Nα-(메톡시카르보닐)-β-페닐-N-(4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리미딘-5-일)-L-페닐알라닌아미드;
    N-(4-{2-[(2R,5S)-5-({[(4-플루오로벤질)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-Nα-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닌아미드;
    Nα-(메톡시카르보닐)-N-(2-옥소-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}-1,2-디히드로피리딘-3-일)-β-페닐-L-페닐알라닌아미드;
    N-α-(메톡시카르보닐)-β-페닐-N-(2-{2-[(2R,5R)-5-{[(페닐카르바모일)아미노]메틸}모르폴린-2-일]에틸}페닐)-L-페닐알라닌아미드;
    메틸 N-[(1S)-1-벤즈히드릴-2-옥소-2-[[2-[2-[(2R,5R)-5-[(피리다진-3-일카르바모일아미노)메틸]모르폴린-2-일]에틸]페닐]아미노]에틸]카르바메이트;
    메틸 N-[(1S)-1-벤즈히드릴-2-옥소-2-[[2-[2-[(2R,5R)-5-[(2-피리딜카르바모일아미노)메틸]모르폴린-2-일]에틸]페닐]아미노]에틸]카르바메이트;
    메틸 N-[(1S)-1-벤즈히드릴-2-옥소-2-[[2-[2-[(2R,5R)-5-[(1H-피라졸-3-일카르바모일아미노)메틸]모르폴린-2-일]에틸]페닐]아미노]에틸]카르바메이트;
    메틸 N-[(1S)-1-벤즈히드릴-2-옥소-2-[[2-[2-[(2R,5R)-5-[(트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일술포닐아미노)메틸]모르폴린-2-일]에틸]페닐]아미노]에틸]카르바메이트;
    메틸 N-[(1S)-1-벤즈히드릴-2-옥소-2-[[2-[2-[(2R,5R)-5-[[[6-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]술포닐아미노]메틸]모르폴린-2-일]에틸]페닐]아미노]에틸]카르바메이트;
    메틸 N-[(1S)-1-벤즈히드릴-2-[[2-[2-[(2R,5R)-5-[(시클로프로필술포닐아미노)메틸]모르폴린-2-일]에틸]페닐]아미노]-2-옥소-에틸]카르바메이트;
    메틸 N-[(1S)-1-벤즈히드릴-2-옥소-2-[[2-[2-[(2R,5R)-5-[(2-피리딜술포닐아미노)메틸]모르폴린-2-일]에틸]페닐]아미노]에틸]카르바메이트;
    N-(2-{2-[(2R,5R)-5-({[(4-아미노페닐)술포닐]아미노}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-Nα-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닌아미드;
    N-(2-{2-[(2R,5R)-5-{[(벤질술포닐)아미노]메틸}모르폴린-2-일]에틸}페닐)-Nα-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닌아미드;
    Nα-(메톡시카르보닐)-N-(2-{2-[(2R,5R)-5-{[(페녹시카르보닐)아미노]메틸}모르폴린-2-일]에틸}페닐)-β-페닐-L-페닐알라닌아미드;
    Nα-(메톡시카르보닐)-β-페닐-N-(2-{2-[(2R,5R)-5-{[(페닐카르보닐)아미노]메틸}모르폴린-2-일]에틸}페닐)-L-페닐알라닌아미드;
    Nα-(메톡시카르보닐)-β-페닐-N-(2-{2-[(2R,5R)-5-{[(페닐아세틸)아미노]메틸}모르폴린-2-일]에틸}페닐)-L-페닐알라닌아미드;
    메틸 N-[(1S)-1-벤즈히드릴-2-옥소-2-[[2-[2-[(2R,5R)-5-[(피리다진-3-카르보닐아미노)메틸]모르폴린-2-일]에틸]페닐]아미노]에틸]카르바메이트;
    메틸 N-[(1S)-1-벤즈히드릴-2-[[2-[2-[(2R,5R)-5-[[(2-클로로벤조일)아미노]메틸]모르폴린-2-일]에틸]페닐]아미노]-2-옥소-에틸]카르바메이트;
    메틸 N-[(1S)-1-벤즈히드릴-2-[[2-[2-[(2R,5R)-5-[(1H-인돌-2-카르보닐아미노)메틸]모르폴린-2-일]에틸]페닐]아미노]-2-옥소-에틸]카르바메이트;
    메틸 N-[(1S)-1-벤즈히드릴-2-[[2-[2-[(2R,5R)-5-[[(2,6-디메틸벤조일)아미노]메틸]모르폴린-2-일]에틸]페닐]아미노]-2-옥소-에틸]카르바메이트;
    메틸 N-[(1S)-1-벤즈히드릴-2-[[2-[2-[(2R,5R)-5-[[(3-플루오로-6-옥소-1H-피리딘-2-카르보닐)아미노]메틸]모르폴린-4-윰-2-일]에틸]페닐]아미노]-2-옥소-에틸]카르바메이트;
    메틸 N-[(1S)-1-벤즈히드릴-2-옥소-2-[[2-[2-[(2R,5R)-5-[(피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르보닐아미노)메틸]모르폴린-2-일]에틸]페닐]아미노]에틸]카르바메이트;
    메틸 N-[(1S)-1-벤즈히드릴-2-옥소-2-[[2-[2-[(2R,5R)-5-[[[5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르보닐]아미노]메틸]모르폴린-2-일]에틸]페닐]아미노]에틸]카르바메이트;
    N-(2-{2-[(2R,5R)-5-(히드록시메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-Nα-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닌아미드;
    Nα-(메톡시카르보닐)-β-페닐-N-[2-(2-{(2R,5S)-5-[(페닐술파닐)메틸]모르폴린-2-일}에틸)페닐]-L-페닐알라닌아미드;
    Nα-(메톡시카르보닐)-N-(2-{2-[(2R,5S)-5-(페녹시메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-β-페닐-L-페닐알라닌아미드;
    Nα-(메톡시카르보닐)-β-페닐-N-[2-(2-{(2R,5R)-5-[(4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]모르폴린-2-일}에틸)페닐]-L-페닐알라닌아미드;
    Nα-(메톡시카르보닐)-β-페닐-N-(2-{2-[(2R,5R)-5-{[4-(트리메틸실릴)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}모르폴린-2-일]에틸}페닐)-L-페닐알라닌아미드;
    Nα-(메톡시카르보닐)-β-페닐-N-(2-{2-[(2R,5R)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-L-페닐알라닌아미드;
    메틸{(1S)-1-(디페닐메틸)-2-옥소-2-[(2-{2-[(2R, 5R)-5-(3-페닐프로필)모르폴린-2-일]에틸}페닐)아미노]에틸}카르바메이트;
    디메틸 [(2R,5R)-모르폴린-2,5-디일비스{에탄-2,1-디일벤젠-2,1-디일이미노[(2S)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-1,2-디일]}]비스카르바메이트;
    메틸 N-[(1S)-1-벤즈히드릴-2-[[2-[2-[(2R,5R)-5-[2-[2-[[2-(메톡시카르보닐아미노)아세틸]아미노]페닐]에틸]모르폴린-2-일]에틸]페닐]아미노]-2-옥소-에틸]카르바메이트;
    메틸 N-[(1S)-1-벤즈히드릴-2-[[2-[2-[(2R,5R)-5-[2-[2-[(2-메톡시아세틸)아미노]페닐]에틸]모르폴린-2-일]에틸]페닐]아미노]-2-옥소-에틸]카르바메이트;
    메틸 N-[(1S)-1-벤즈히드릴-2-옥소-2-[[2-[2-[(2R,5R)-5-[2-[2-(3-페닐프로파노일아미노)페닐]에틸]모르폴린-2-일]에틸]페닐]아미노]에틸]카르바메이트;
    메틸 N-[(1S)-1-[[2-[2-[(2R,5R)-5-[2-(2-아미노페닐)에틸]모르폴린-2-일]에틸]페닐]카르바모일]-2,2-디페닐-에틸]카르바메이트;
    N-(2-{2-[(2R,5R)-5-(2-{2-[(벤질술포닐)아미노]페닐}에틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-Nα-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닌아미드;
    메틸 N-[(1S)-1-벤즈히드릴-2-[[2-[2-[(2R,5R)-5-[2-(2-벤질옥시카르보닐아미노페닐)에틸]모르폴린-2-일]에틸]페닐]아미노]-2-옥소-에틸]카르바메이트;
    메틸 N-[(1S)-1-벤즈히드릴-2-[[2-[2-[(2R,5R)-5-[2-[2-(벤질카르바모일아미노)페닐]에틸]모르폴린-2-일]에틸]페닐]아미노]-2-옥소-에틸]카르바메이트;
    메틸 N-[(1S)-1-벤즈히드릴-2-[[2-[2-[(2R,5R)-5-[2-[2-(메톡시카르보닐아미노)페닐]에틸]모르폴린-2-일]에틸]페닐]아미노]-2-옥소-에틸]카르바메이트;
    메틸 N-[(1S)-1-벤즈히드릴-2-[[2-[2-[(2R,5R)-5-[2-[2-(에틸카르바모일아미노)페닐]에틸]모르폴린-2-일]에틸]페닐]아미노]-2-옥소-에틸]카르바메이트;
    N-(2-{2-플루오로-2-[(2S,5S)-5-({[(4-플루오로벤질)카르바모일]옥시}메틸) 모르폴린-2-일]에틸}페닐)-Nα-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닌아미드;
    4-플루오로-β-(4-플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-L-페닐알라닌아미드 트리히드로클로라이드;
    4-플루오로-β-(4-플루오로페닐)-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-L-페닐알라닌아미드 디히드로클로라이드;
    ((3S,6R)-6-(2-(3-(3,3-비스(4-플루오로페닐)프로판아미도)-5-플루오로피리딘-4-일)에틸)모르폴린-3-일)메틸 ((6-클로로피리딘-2-일)메틸)카르바메이트;
    ((3S,6S)-6-((2-((S)-2-아미노-3,3-비스(4-플루오로페닐)프로판아미도)-6-플루오로페녹시)메틸)모르폴린-3-일)메틸 (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트;
    2S-아미노-3,3-디-(4-플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-(2-((2R,5R)-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐아미노메틸)모르폴린-2-일)에틸)피리딘-3-일)프로판아미드;
    Nα-(메톡시카르보닐)-β-페닐-N-(2-{2-[(2R,5R)-5-({[(테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐]아미노}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-L-페닐알라닌아미드;
    2,2,2-트리플루오로에틸 ({(3R,6R)-6-[2-(3-{[3,3-비스(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}-5-플루오로피리딘-4-일)에틸]모르폴린-3-일}메틸)카르바메이트;
    (2S,3S)-2-메톡시카르보닐아미노-3-(4-플루오로페닐)-3-(3,5-디플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-(2-((2R,5R)-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐아미노메틸)모르폴린-2-일)에틸)피리딘-3-일)프로판아미드;
    2,2,2-트리플루오로에틸 ({(3R,6R)-6-[2-(2-{[3,3-비스(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}-6-플루오로페닐)에틸]모르폴린-3-일}메틸)카르바메이트;
    4-플루오로-β-(4-플루오로페닐)-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5R)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에톡시)카르보닐]아미노}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-L-페닐알라닌아미드;
    (3S)-3-(4-플루오로페닐)-3-(3,5-디플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-(2-((2R,5R)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노카르보닐옥시메틸)모르폴린-2-일)에틸)피리딘-3-일)프로판아미드;
    (2S,3S)-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)-3-(3,5-디플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-(2-((2R,5R)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노카르보닐옥시메틸)모르폴린-2-일)에틸)피리딘-3-일)프로판아미드;
    (2S,3S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-(4-플루오로페닐)-3-(3,5-디플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-(2-((2R,5R)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노카르보닐옥시메틸)모르폴린-2-일)에틸)피리딘-3-일)프로판아미드;
    (2S,3R)-2-아미노-3-(3-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-(2-((2R,5R)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노카르보닐옥시메틸)모르폴린-2-일)에틸)피리딘-3-일)프로판아미드;
    (2S,3S)-2-아미노-3-(3-클로로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-(2-((2R,5R)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노카르보닐옥시메틸)모르폴린-2-일)에틸)피리딘-3-일)프로판아미드;
    (βR)-4-클로로-3-플루오로-β-(3-플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-L-페닐알라닌아미드;
    (βR)-β-(4-클로로페닐)-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-L-페닐알라닌아미드;
    (βR)-4-플루오로-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-β-나프탈렌-2-일-L-페닐알라닌아미드;
    (βS)-β-(4-클로로페닐)-3,5-디플루오로-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-L-페닐알라닌아미드;
    (βS)-β-(4-클로로페닐)-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메톡시)-L-페닐알라닌아미드;
    (βR)-β-(3,4-디플루오로페닐)-3-플루오로-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-L-페닐알라닌아미드;
    {(3S,6R)-6-[2-(2-{[(3R)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-(4-클로로페닐)-L-알라닐]아미노}-6-플루오로페닐)에틸]모르폴린-3-일}메틸 (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트;
    {(3S,6R)-6-[2-(2-{[(βS)-4-클로로-β-(퀴놀린-4-일)-L-페닐알라닐]아미노}-6-플루오로페닐)에틸]모르폴린-3-일}메틸 (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트;
    (βR)-β-(4-시아노페닐)-3,4-디플루오로-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-L-페닐알라닌아미드;
    (βS)-4-클로로-β-(3-플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-Nα-(메톡시카르보닐)-L-페닐알라닌아미드;
    (βS)-β-1,3-벤조디옥솔-5-일-4-클로로-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-Nα-(메톡시카르보닐)-L-페닐알라닌아미드;
    (βS)-β-(4-클로로페닐)-3,5-디플루오로-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-Nα-(메톡시카르보닐)-L-페닐알라닌아미드;
    (βS)-β-(4-클로로페닐)-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-Nα-(메톡시카르보닐)-3-(트리플루오로메톡시)-L-페닐알라닌아미드;
    (βR)-β-(4-클로로페닐)-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-Nα-(메톡시카르보닐)-L-페닐알라닌아미드;
    4-클로로-β-(4-클로로페닐)-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-Nα-(메톡시카르보닐)-L-페닐알라닌아미드;
    (βR)-3-클로로-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-Nα-(메톡시카르보닐)-O-메틸-β-페닐-L-티로신아미드;
    (βS)-β-1,3-벤조디옥솔-5-일-4-클로로-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-Nα-(메톡시카르보닐)-L-페닐알라닌아미드;
    (βS)-4-플루오로-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-Nα-(메톡시카르보닐)-β-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-L-페닐알라닌아미드;
    (βR)-4-플루오로-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-Nα-(메톡시카르보닐)-β-피리딘-4-일-L-페닐알라닌아미드;
    [(3S,6R)-6-{2-[2-플루오로-6-({(3R)-3-(3-플루오로페닐)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]프로파노일}아미노)페닐]에틸}모르폴린-3-일]메틸 (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트;
    {(3S,6R)-6-[2-(3-{[(3S)-3-(4-클로로페닐)-3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)프로파노일]아미노}-5-플루오로피리딘-4-일)에틸]모르폴린-3-일}메틸 (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트;
    {(3S,6R)-6-[2-(3-{[(3R)-3-(4-시아노페닐)-3-(3,4-디플루오로페닐)프로파노일]아미노}-5-플루오로피리딘-4-일)에틸]모르폴린-3-일}메틸 (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트;
    N-[2-(2-{(2R,5S)-5-[(카르바모일옥시)메틸]모르폴린-2-일}에틸)-3-플루오로페닐]-4-플루오로-β-(4-플루오로페닐)-L-페닐알라닌아미드;
    (βS)-N-[2-({(2S,5S)-5-[(카르바모일옥시)메틸]모르폴린-2-일}메톡시)-3-플루오로페닐]-4-플루오로-β-(3-플루오로페닐)-Nα-(메톡시카르보닐)-L-페닐알라닌아미드;
    (βS)-N-[2-(2-{(2R,5S)-5-[(카르바모일옥시)메틸]모르폴린-2-일}에틸)-3-플루오로페닐]-4-플루오로-β-(3-플루오로페닐)-Nα-(메톡시카르보닐)-L-페닐알라닌아미드;
    N-[4-(2-{(2R,5S)-5-[(카르바모일옥시)메틸]모르폴린-2-일}에틸)-5-플루오로피리딘-3-일]-4-플루오로-β-(4-플루오로페닐)-L-페닐알라닌아미드;
    (βS)-N-[2-(2-{(2R,5S)-5-[(카르바모일옥시)메틸]모르폴린-2-일}에틸)-3-플루오로페닐]-4-플루오로-β-(3-플루오로페닐)-L-페닐알라닌아미드;
    4-플루오로-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2-히드록시-2-메틸프로필)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-β-(4-플루오로페닐)-Nα-(메톡시카르보닐)-L-페닐알라닌아미드;
    4-플루오로-β-(4-플루오로페닐)-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(3S)-테트라히드로-2H-피란-3-일카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-L-페닐알라닌아미드;
    4-플루오로-N-[5-플루오로-4-(2-{(2R,5S)-5-[({[(2-메틸테트라히드로푸란-2-일)메틸]카르바모일}옥시)메틸]모르폴린-2-일}에틸)피리딘-3-일]-β-(4-플루오로페닐)-L-페닐알라닌아미드;
    (βR)-4-클로로-3-플루오로-β-(3-플루오로페닐)-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(3R)-테트라히드로-2H-피란-3-일카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-Nα-(메톡시카르보닐)-L-페닐알라닌아미드;
    (βS)-β-(3,5-디플루오로페닐)-4-플루오로-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(3R)-테트라히드로-2H-피란-3-일카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-Nα-(메톡시카르보닐)-D-페닐알라닌아미드;
    4-플루오로-N-[3-플루오로-2-(2-{(2R,5S)-5-[({[(5-메틸이속사졸-3-일)메틸]카르바모일}옥시)메틸]모르폴린-2-일}에틸)페닐]-β-(4-플루오로페닐)-Nα-(메톡시카르보닐)-L-페닐알라닌아미드;
    (βR)-4-플루오로-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-β-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-L-페닐알라닌아미드;
    (βR)-4-플루오로-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-β-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-L-페닐알라닌아미드;
    (βR)-4-클로로-3-플루오로-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-Nα-(메톡시카르보닐)-β-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-L-페닐알라닌아미드;
    (βR)-4-플루오로-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-Nα-(메톡시카르보닐)-β-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-L-페닐알라닌아미드;
    (βR)-4-클로로-3-플루오로-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-β-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-L-페닐알라닌아미드;
    (βS)-4-클로로-3-플루오로-β-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-Nα-(메톡시카르보닐)-L-페닐알라닌아미드;
    [(3S,6R)-6-{2-[3-플루오로-5-({(3S)-3-(4-플루오로페닐)-3-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]프로파노일}아미노)피리딘-4-일]에틸}모르폴린-3-일]메틸 (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트;
    (βS)-4-클로로-β-(3-플루오로피리딘-4-일)-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-Nα-(메톡시카르보닐)-L-페닐알라닌아미드;
    (βS)-3,4-디플루오로-β-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-Nα-(메톡시카르보닐)-L-페닐알라닌아미드;
    (βS)-4-클로로-β-(3-플루오로피리딘-4-일)-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-L-페닐알라닌아미드;
    (βS)-4-클로로-β-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-Nα-(메톡시카르보닐)-L-페닐알라닌아미드;
    {(3S,6R)-6-[2-(2-플루오로-6-{[(3S)-3-(4-플루오로페닐)-3-(3-플루오로피리딘-4-일)프로파노일]아미노}페닐)에틸]모르폴린-3-일}메틸 (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트;
    [(3S,6R)-6-{2-[2-플루오로-6-({(3S)-3-(4-플루오로페닐)-3-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]프로파노일}아미노)페닐]에틸}모르폴린-3-일]메틸 (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트;
    4-플루오로-β-(4-플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-Nα-[(2-메틸프로폭시)카르보닐]-L-페닐알라닌아미드;
    4-플루오로-β-(4-플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-Nα-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)카르보닐]-L-페닐알라닌아미드;
    4-플루오로-β-(4-플루오로페닐)-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-Nα-[(1-메틸시클로프로필)카르보닐]-L-페닐알라닌아미드;
    N-({(3R,6R)-6-[2-(3-{[3,3-비스(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}-5-플루오로피리딘-4-일)에틸]모르폴린-3-일}메틸)-3,3,3-트리플루오로프로판아미드;
    N-({(3R,6R)-6-[2-(2-{[3,3-비스(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}-6-플루오로페닐)에틸]모르폴린-3-일}메틸)-3,3,3-트리플루오로프로판아미드;
    (βS)-β-(3,5-디플루오로페닐)-N-(3,6-디플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-4-플루오로-Nα-(메톡시카르보닐)-L-페닐알라닌아미드;
    [(3S,6R)-6-(2-{3-[(3,3-디페닐프로파노일)아미노]-5-플루오로피리딘-4-일}에틸)모르폴린-3-일]메틸 (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트;
    {(3S,6R)-6-[2-(2-{[(3S)-3-(3,5-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}-6-플루오로페닐)에틸]모르폴린-3-일}메틸 (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트;
    {(3S,6R)-6-[2-(3-{[(3R)-3-시클로헥실-3-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}-5-플루오로피리딘-4-일)에틸]모르폴린-3-일}메틸 (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트;
    {(3S,6R)-6-[2-(3-{[(3S)-3-(2,5-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}-5-플루오로피리딘-4-일)에틸]모르폴린-3-일}메틸 (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트;
    {(3S,6R)-6-[2-(2-{[(3R)-3-(4-클로로페닐)-3-페닐프로파노일]아미노}-6-플루오로페닐)에틸]모르폴린-3-일}메틸 (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트;
    {(3S,6R)-6-[2-(2-플루오로-6-{[(3S)-3-(4-플루오로페닐)-3-(4-메톡시페닐)프로파노일]아미노}페닐)에틸]모르폴린-3-일}메틸 (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트;
    [(3S,6R)-6-(2-{2-[(3,3-디페닐프로파노일)아미노]-6-플루오로페닐}에틸)모르폴린-3-일]메틸 카르바메이트;
    {(3S,6R)-6-[2-(2-{[(3S)-3-(2,3-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}-6-플루오로페닐)에틸]모르폴린-3-일}메틸 (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트;
    {(3S,6R)-6-[2-(2-{[(3R)-3-(4-클로로페닐)-3-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}-6-플루오로페닐)에틸]모르폴린-3-일}메틸 (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트;
    {(3S,6R)-6-[2-(2-{[(3R)-3-(4-브로모페닐)-3-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}-6-플루오로페닐)에틸]모르폴린-3-일}메틸 (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트;
    {(3S,6R)-6-[2-(2-{[(3S)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}-6-플루오로페닐)에틸]모르폴린-3-일}메틸 카르바메이트;
    {(3S,6R)-6-[2-(2-플루오로-6-{[(3S)-3-(4-플루오로페닐)-3-(3-플루오로피리딘-4-일)프로파노일]아미노}페닐)에틸]모르폴린-3-일}메틸 카르바메이트;
    {(3S,6R)-6-[2-(3-플루오로-5-{[(3S)-3-(2-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}피리딘-4-일)에틸]모르폴린-3-일}메틸 (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트;
    [(3S,6R)-6-{2-[2-플루오로-6-({(3R)-3-(4-플루오로페닐)-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]프로파노일}아미노)페닐]에틸}모르폴린-3-일]메틸 (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트;
    {(3S,6R)-6-[2-(2-{[(3S)-3-(3-시아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}-6-플루오로페닐)에틸]모르폴린-3-일}메틸 (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트;
    {(3S,6R)-6-[2-(2-플루오로-6-{[(3R)-3-(4-플루오로페닐)-3-(5-플루오로피리딘-3-일)프로파노일]아미노}페닐)에틸]모르폴린-3-일}메틸 (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트;
    {(3S,6R)-6-[2-(2-플루오로-6-{[(3R)-3-페닐-3-피리딘-4-일프로파노일]아미노}페닐)에틸]모르폴린-3-일}메틸 (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트;
    {(3S,6R)-6-[2-(2-{[(3S)-4-시클로프로필-3-페닐부타노일]아미노}-6-플루오로페닐)에틸]모르폴린-3-일}메틸 (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트;
    [(3S,6R)-6-{2-[2-({(3S)-3-(4-클로로페닐)-3-[3-(메틸술포닐)페닐]프로파노일}아미노)-6-플루오로페닐]에틸}모르폴린-3-일]메틸 (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트;
    {(3S,6R)-6-[2-(3-{[3,3-비스(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}-5-플루오로피리딘-4-일)에틸]모르폴린-3-일}메틸 [1-(히드록시메틸)프로필]카르바메이트;
    {(3S,6R)-6-[2-(3-{[3,3-비스(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}-5-플루오로피리딘-4-일)에틸]모르폴린-3-일}메틸 [(2-메틸테트라히드로푸란-2-일)메틸]카르바메이트;
    {(3S,6R)-6-[2-(3-{[3,3-비스(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}-5-플루오로피리딘-4-일)에틸]모르폴린-3-일}메틸 [2,2,2-트리플루오로-1-(히드록시메틸)에틸]카르바메이트;
    {(3S,6R)-6-[2-(3-{[3,3-비스(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}-5-플루오로피리딘-4-일)에틸]모르폴린-3-일}메틸 [2-(페닐아미노)에틸]카르바메이트;
    {(3S,6R)-6-[2-(3-{[3,3-비스(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}-5-플루오로피리딘-4-일)에틸]모르폴린-3-일}메틸 (테트라히드로푸란-2-일메틸)카르바메이트;
    {(3S,6R)-6-[2-(3-{[3,3-비스(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}-5-플루오로피리딘-4-일)에틸]모르폴린-3-일}메틸 (2-페녹시에틸)카르바메이트;
    {(3S,6R)-6-[2-(3-{[3,3-비스(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}-5-플루오로피리딘-4-일)에틸]모르폴린-3-일}메틸 [1-(테트라히드로푸란-2-일)에틸]카르바메이트;
    {(3S,6R)-6-[2-(3-{[3,3-비스(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}-5-플루오로피리딘-4-일)에틸]모르폴린-3-일}메틸 [2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)에틸]카르바메이트;
    {(3S,6R)-6-[2-(3-{[3,3-비스(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}-5-플루오로피리딘-4-일)에틸]모르폴린-3-일}메틸 테트라히드로푸란-3-일카르바메이트;
    {(3S,6R)-6-[2-(3-{[3,3-비스(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}-5-플루오로피리딘-4-일)에틸]모르폴린-3-일}메틸 [(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]카르바메이트;
    {(3S,6R)-6-[2-(3-{[3,3-비스(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}-5-플루오로피리딘-4-일)에틸]모르폴린-3-일}메틸 (1-시클로프로필-2-히드록시에틸)카르바메이트;
    {(3S,6R)-6-[2-(3-{[3,3-비스(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}-5-플루오로피리딘-4-일)에틸]모르폴린-3-일}메틸 (4-플루오로벤질)카르바메이트;
    {(3S,6R)-6-[2-(3-{[3,3-비스(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}-5-플루오로피리딘-4-일)에틸]모르폴린-3-일}메틸 메틸카르바메이트;
    {(3S,6R)-6-[2-(2-{[(3S)-3-(2-시아노피리딘-3-일)-3-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}-6-플루오로페닐)에틸]모르폴린-3-일}메틸 (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트;
    {(3S,6R)-6-[2-(3-{[(3R)-3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-페닐프로파노일]아미노}-5-플루오로피리딘-4-일)에틸]모르폴린-3-일}메틸 (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트;
    [(3S,6R)-6-{2-[3-플루오로-5-({(3S)-3-(4-플루오로페닐)-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]프로파노일}아미노)피리딘-4-일]에틸}모르폴린-3-일]메틸 (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트;
    [(3S,6R)-6-{2-[3-플루오로-5-({(3R)-3-(4-플루오로페닐)-3-[4-(2-메톡시에톡시)페닐]프로파노일}아미노)피리딘-4-일]에틸}모르폴린-3-일]메틸 (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트;
    {(3S,6R)-6-[2-(3-{[(3R)-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}-5-플루오로피리딘-4-일)에틸]모르폴린-3-일}메틸 (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트;
    {(3S,6R)-6-[2-(2-플루오로-6-{[(3S)-3-(4-플루오로페닐)-3-티오펜-3-일프로파노일]아미노}페닐)에틸]모르폴린-3-일}메틸 (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트;
    [(3S,6R)-6-{2-[3-플루오로-5-({(3S)-3-(4-플루오로페닐)-3-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]프로파노일}아미노)피리딘-4-일]에틸}모르폴린-3-일]메틸 (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트;
    {(3S,6R)-6-[2-(3-{[3,3-비스(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}-5-플루오로피리딘-4-일)에틸]모르폴린-3-일}메틸 [(2R)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]카르바메이트;
    {(3S,6R)-6-[2-(3-{[3,3-비스(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}-5-플루오로피리딘-4-일)에틸]모르폴린-3-일}메틸 [2-메틸-1-(1-메틸에틸)프로필]카르바메이트;
    {(3S,6R)-6-[2-(3-{[3,3-비스(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}-5-플루오로피리딘-4-일)에틸]모르폴린-3-일}메틸 [(2S)-2-카르바모일시클로헥실]카르바메이트;
    {(3S,6R)-6-[2-(3-{[3,3-비스(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}-5-플루오로피리딘-4-일)에틸]모르폴린-3-일}메틸 (이속사졸-5-일메틸)카르바메이트;
    2-시클로프로필-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-L-페닐알라닌아미드;
    {(3S,6R)-6-[2-(3-{[(2S)-2-아미노-3-나프탈렌-1-일프로파노일]아미노}-5-플루오로피리딘-4-일)에틸]모르폴린-3-일}메틸 (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트;
    {(3S,6R)-6-[2-(3-{[(2S)-2-아미노-3-나프탈렌-1-일프로파노일]아미노}-5-플루오로피리딘-4-일)에틸]모르폴린-3-일}메틸 (4-플루오로벤질)카르바메이트;
    N-(2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2-디플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}-4-플루오로페닐)-β-페닐-L-페닐알라닌아미드;
    4-플루오로-β-(4-플루오로페닐)-N-(3-플루오로-2-{(1S)-1-[(2S,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에톡시}페닐)-L-페닐알라닌아미드;
    4-플루오로-β-(4-플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(1-피리딘-4-일시클로부틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-L-페닐알라닌아미드;
    4-플루오로-N-(3-플루오로-2-{(1S)-1-[(2S,5S)-5-({[(4-플루오로벤질)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에톡시}페닐)-β-(4-플루오로페닐)-L-페닐알라닌아미드;
    N-(4-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-β-페닐-L-페닐알라닌아미드;
    {(3S,6R)-6-[2-(3-플루오로-5-{[4-플루오로-β-(4-플루오로페닐)-L-페닐알라닐]아미노}피리딘-4-일)에틸]모르폴린-3-일}메틸 모르폴린-4-카르복실레이트;
    4-플루오로-β-(4-플루오로페닐)-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(피리딘-4-일메틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-L-페닐알라닌아미드;
    (βS)-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(4-플루오로벤질)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-β-프로필-L-페닐알라닌아미드;
    4-플루오로-β-(4-플루오로페닐)-N-(2-플루오로-6-{[(2S,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]메톡시}페닐)-L-페닐알라닌아미드;
    4-플루오로-β-(4-플루오로페닐)-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(피리딘-3-일메틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-L-페닐알라닌아미드;
    4-플루오로-β-(4-플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-Nα-메틸-L-페닐알라닌아미드;
    4-플루오로-β-(4-플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-{[(2S,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]메톡시}피리딘-3-일)-L-페닐알라닌아미드;
    2-클로로-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(4-플루오로벤질)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-L-페닐알라닌아미드;
    4-플루오로-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-{[(메틸카르바모일)옥시]메틸}모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-β-(4-플루오로페닐)-L-페닐알라닌아미드;
    N-[4-({(2S,5S)-5-[(카르바모일옥시)메틸]모르폴린-2-일}메톡시)-5-플루오로피리딘-3-일]-4-플루오로-β-(4-플루오로페닐)-L-페닐알라닌아미드;
    N-(4-{2-[(2R,5S)-5-{[(에틸카르바모일)옥시]메틸}모르폴린-2-일]에틸}-5-플루오로피리딘-3-일)-4-플루오로-β-(4-플루오로페닐)-L-페닐알라닌아미드;
    4-플루오로-β-(4-플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-L-페닐알라닌아미드;
    N-[4-(2-{(2R,5S)-5-[({[(1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)메틸]카르바모일}옥시)메틸]모르폴린-2-일}에틸)-5-플루오로피리딘-3-일]-4-플루오로-β-(4-플루오로페닐)-L-페닐알라닌아미드;
    4-플루오로-N-[3-플루오로-2-({(2S,5S)-5-[({[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]카르바모일}옥시)메틸]모르폴린-2-일}메톡시)페닐]-β-(4-플루오로페닐)-L-페닐알라닌아미드;
    4-플루오로-N-[5-플루오로-4-(2-{(2R,5S)-5-[({[(3R,4R)-4-플루오로테트라히드로푸란-3-일]카르바모일}옥시)메틸]모르폴린-2-일}에틸)피리딘-3-일]-β-(4-플루오로페닐)-L-페닐알라닌아미드;
    4-플루오로-N-[3-플루오로-2-(2-{(2R,5S)-5-[({[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]카르바모일}옥시)메틸]모르폴린-2-일}에틸)페닐]-β-(4-플루오로페닐)-L-페닐알라닌아미드;
    4-플루오로-β-(4-플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-L-페닐알라닌아미드;
    4-플루오로-β-(4-플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(1-피리딘-2-일시클로프로필)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-L-페닐알라닌아미드;
    4-플루오로-β-(4-플루오로페닐)-N-[5-플루오로-4-(2-{(2R,5S)-5-[({[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]카르바모일}옥시)메틸]모르폴린-2-일}에틸)피리딘-3-일]-L-페닐알라닌아미드;
    4-플루오로-β-(4-플루오로페닐)-N-[5-플루오로-4-(2-{(2R,5S)-5-[({[(1R)-1-(트리플루오로메틸)프로필]카르바모일}옥시)메틸]모르폴린-2-일}에틸)피리딘-3-일]-L-페닐알라닌아미드;
    N-(4-{2-[(2R,5S)-5-({[(3,3-디플루오로시클로부틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}-5-플루오로피리딘-3-일)-4-플루오로-β-(4-플루오로페닐)-L-페닐알라닌아미드;
    4-플루오로-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-β-(4-플루오로페닐)-L-페닐알라닌아미드;
    (βR)-β-(4-플루오로페닐)-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-O-(트리플루오로메틸)-L-티로신아미드;
    4-플루오로-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-{[({(1R)-1-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}카르바모일)옥시]메틸}모르폴린-2-일]에틸}페닐)-β-(4-플루오로페닐)-L-페닐알라닌아미드;
    (βR)-β-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4-플루오로-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-L-페닐알라닌아미드;
    4-플루오로-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2-페녹시에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-β-(4-플루오로페닐)-L-페닐알라닌아미드;
    4-플루오로-β-(4-플루오로페닐)-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-{[(테트라히드로-2H-피란-4-일카르바모일)옥시]메틸}모르폴린-2-일]에틸}페닐)-L-페닐알라닌아미드;
    (βS)-β-(4-플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-4-피리딘-3-일-L-페닐알라닌아미드;
    (βS)-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5R)-5-(히드록시메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-β-퀴놀린-4-일-D-페닐알라닌아미드;
    4-플루오로-β-(4-플루오로페닐)-N-(3-메틸-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-L-페닐알라닌아미드;
    (βR)-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-O,β-디페닐-L-티로신아미드;
    (βR)-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-β-프로필-L-페닐알라닌아미드;
    4-플루오로-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(1-메틸피롤리딘-3-일)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-β-(4-플루오로페닐)-L-페닐알라닌아미드;
    (βS)-β-(4-플루오로페닐)-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-O-페닐-L-티로신아미드;
    (βS)-β-(4-플루오로페닐)-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-O-(트리플루오로메틸)-L-티로신아미드;
    N-[3-플루오로-2-({(2S,5R)-5-[2-(메틸술포닐)에틸]모르폴린-2-일}메톡시)페닐]-β-페닐-L-페닐알라닌아미드;
    4-플루오로-β-(4-플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2-피롤리딘-1-일에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-L-페닐알라닌아미드;
    β-페닐-N-[2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}-3-(트리플루오로메틸)페닐]-L-페닐알라닌아미드;
    4-플루오로-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-{[({[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸}카르바모일)옥시]메틸}모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-β-(4-플루오로페닐)-L-페닐알라닌아미드;
    (βR)-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-β-페닐-O-(트리플루오로메틸)-L-티로신아미드;
    N-(2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2-디플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}-5-플루오로페닐)-β-페닐-L-페닐알라닌아미드;
    (βR)-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-β-페닐-O-(트리플루오로메틸)-L-티로신아미드;
    {(3S,6R)-6-[2-(3-플루오로-5-{[4-플루오로-β-(4-플루오로페닐)-L-페닐알라닐]아미노}피리딘-4-일)에틸]모르폴린-3-일}메틸 (이소퀴놀린-3-일메틸)카르바메이트;
    4-플루오로-N-[5-플루오로-4-(2-{(2R,5S)-5-[({[(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]카르바모일}옥시)메틸]모르폴린-2-일}에틸)피리딘-3-일]-β-(4-플루오로페닐)-L-페닐알라닌아미드;
    (βR)-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-β-나프탈렌-2-일-L-페닐알라닌아미드;
    4-플루오로-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일메틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-β-(4-플루오로페닐)-L-페닐알라닌아미드;
    {(3S,6R)-6-[2-(3-플루오로-5-{[4-플루오로-β-(4-플루오로페닐)-L-페닐알라닐]아미노}피리딘-4-일)에틸]모르폴린-3-일}메틸 (퀴놀린-2-일메틸)카르바메이트;
    (βR)-3-클로로-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-β-페닐-L-페닐알라닌아미드;
    N-(3,5-디플루오로-2-{[(2S,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]메톡시}페닐)-4-플루오로-β-(4-플루오로페닐)-L-페닐알라닌아미드;
    (βS)-β-(4-플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-O-(트리플루오로메틸)-L-티로신아미드;
    N-(3,5-디플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-4-플루오로-β-(4-플루오로페닐)-L-페닐알라닌아미드;
    N-(4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2-에톡시에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}-5-플루오로피리딘-3-일)-4-플루오로-β-(4-플루오로페닐)-L-페닐알라닌아미드;
    (βS)-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5R)-5-(히드록시메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-β-퀴놀린-4-일-L-페닐알라닌아미드;
    (βR)-β-(4-플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-O-메틸-L-티로신아미드;
    (βS)-3,5-디플루오로-β-(4-플루오로페닐)-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-L-페닐알라닌아미드;
    4-플루오로-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-β-(4-플루오로페닐)-L-페닐알라닌아미드;
    4-플루오로-β-(4-플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-{[(테트라히드로-2H-피란-3-일카르바모일)옥시]메틸}모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-L-페닐알라닌아미드;
    4-플루오로-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-{[({[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸}카르바모일)옥시]메틸}모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-β-(4-플루오로페닐)-L-페닐알라닌아미드;
    4-플루오로-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(이속사졸-5-일메틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-β-(4-플루오로페닐)-L-페닐알라닌아미드;
    (βR)-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-O-메틸-β-페닐-L-티로신아미드;
    (βR)-β-(3-클로로페닐)-4-플루오로-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-L-페닐알라닌아미드;
    N-[2-({(2S,5S)-5-[(카르바모일옥시)메틸]모르폴린-2-일}메톡시)-3,5-디플루오로페닐]-4-플루오로-β-(4-플루오로페닐)-L-페닐알라닌아미드;
    (βR)-β-(3,4-디플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-L-페닐알라닌아미드;
    N-(2-클로로-6-{[(2S,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]메톡시}페닐)-4-플루오로-β-(4-플루오로페닐)-L-페닐알라닌아미드;
    N-(2-클로로-6-{[(2S,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]메톡시}페닐)-4-플루오로-β-(4-플루오로페닐)-L-페닐알라닌아미드;
    3-플루오로-β-(3-플루오로페닐)-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-L-페닐알라닌아미드;
    (βS)-4-플루오로-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-β-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-L-페닐알라닌아미드;
    (βS)-β-(4-플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-L-페닐알라닌아미드;
    (βS)-3,4-디플루오로-β-(4-플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-L-페닐알라닌아미드;
    (βR)-3-클로로-β-(4-플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-L-페닐알라닌아미드;
    (βR)-β-(4-클로로페닐)-4-플루오로-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-L-페닐알라닌아미드;
    (βS)-2,5-디플루오로-β-(4-플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-L-페닐알라닌아미드;
    (βR)-β-(3,4-디플루오로페닐)-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-L-페닐알라닌아미드;
    (βR)-β-(3,4-디플루오로페닐)-4-플루오로-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-L-페닐알라닌아미드;
    4-플루오로-N-[5-플루오로-4-(2-{(2R,5S)-5-[(2-히드록시페닐)카르바모일]모르폴린-2-일}에틸)피리딘-3-일]-β-(4-플루오로페닐)-L-페닐알라닌아미드;
    (βS)-4-플루오로-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-β-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-L-페닐알라닌아미드;
    (βR)-β-(4-클로로페닐)-4-플루오로-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-L-페닐알라닌아미드;
    (βS)-β-(4-클로로페닐)-3-플루오로-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-L-페닐알라닌아미드;
    (βR)-4-브로모-β-(4-플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-L-페닐알라닌아미드;
    4-플루오로-β-(4-플루오로페닐)-N-[5-플루오로-4-(2-{(2R,5S)-5-[({[3,3,3-트리플루오로-1-(4-플루오로페닐)프로필]카르바모일}옥시)메틸]모르폴린-2-일}에틸)피리딘-3-일]-L-페닐알라닌아미드;
    4-플루오로-β-(4-플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-Nα-[(1-메틸에톡시)카르보닐]-L-페닐알라닌아미드;
    Nα-[(시클로펜틸옥시)카르보닐]-4-플루오로-β-(4-플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-L-페닐알라닌아미드;
    4-플루오로-Nα-[(2-플루오로에톡시)카르보닐]-β-(4-플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-L-페닐알라닌아미드;
    3-플루오로-β-(3-플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-Nα-(메톡시카르보닐)-L-페닐알라닌아미드;
    (βS)-3-플루오로-β-(4-플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-Nα-(메톡시카르보닐)-L-페닐알라닌아미드;
    (βR)-4-플루오로-β-(3-플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-Nα-(메톡시카르보닐)-L-페닐알라닌아미드;
    (βS)-β-(4-플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-Nα-(메톡시카르보닐)-O-(트리플루오로메틸)-L-티로신아미드;
    N-[2-(2-{(2R,5S)-5-[(카르바모일옥시)메틸]모르폴린-2-일}에틸)-3-플루오로페닐]-4-플루오로-β-(4-플루오로페닐)-Nα-(메톡시카르보닐)-L-페닐알라닌아미드;
    4-플루오로-β-(4-플루오로페닐)-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-Nα-(메톡시카르보닐)-L-페닐알라닌아미드;
    (βS)-β-(4-플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-Nα-(메톡시카르보닐)-4-(트리플루오로메틸)-L-페닐알라닌아미드;
    (βS)-3-플루오로-β-(4-플루오로페닐)-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-Nα-(메톡시카르보닐)-L-페닐알라닌아미드;
    (βS)-3,4-디플루오로-β-(4-플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-Nα-(메톡시카르보닐)-L-페닐알라닌아미드;
    (βR)-4-플루오로-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-Nα-(메톡시카르보닐)-β-나프탈렌-2-일-L-페닐알라닌아미드;
    (βR)-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-Nα-(메톡시카르보닐)-β-나프탈렌-2-일-L-페닐알라닌아미드;
    (βR)-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-Nα-(메톡시카르보닐)-β-페닐-O-(트리플루오로메틸)-L-티로신아미드;
    (βS)-3,5-디플루오로-β-(4-플루오로페닐)-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-Nα-(메톡시카르보닐)-L-페닐알라닌아미드;
    (βR)-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-Nα-(메톡시카르보닐)-β-프로필-L-페닐알라닌아미드;
    (βR)-β-(3,4-디플루오로페닐)-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-Nα-(메톡시카르보닐)-L-페닐알라닌아미드;
    (βR)-β-(3,4-디플루오로페닐)-4-플루오로-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-Nα-(메톡시카르보닐)-L-페닐알라닌아미드;
    (βR)-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-Nα-(메톡시카르보닐)-O-메틸-β-페닐-L-티로신아미드;
    (βR)-3,4-디플루오로-β-(4-플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-Nα-(메톡시카르보닐)-L-페닐알라닌아미드;
    (βR)-β-(4-브로모페닐)-4-플루오로-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-Nα-(메톡시카르보닐)-L-페닐알라닌아미드;
    (βS)-β-(4-플루오로페닐)-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-Nα-(메톡시카르보닐)-O-메틸-L-티로신아미드;
    (βS)-2,5-디플루오로-β-(4-플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-Nα-(메톡시카르보닐)-L-페닐알라닌아미드;
    (βS)-3-클로로-β-(4-플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-Nα-(메톡시카르보닐)-L-페닐알라닌아미드;
    (βS)-2,3-디플루오로-β-(4-플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}피리딘-3-일)-Nα-(메톡시카르보닐)-L-페닐알라닌아미드;
    (βS)-4-플루오로-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-Nα-(메톡시카르보닐)-β-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-L-페닐알라닌아미드;
    (βR)-β-(4-플루오로페닐)-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-Nα-(메톡시카르보닐)-O-(트리플루오로메틸)-L-티로신아미드;
    (βR)-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-3-메톡시-Nα-(메톡시카르보닐)-β-페닐-L-페닐알라닌아미드;
    (βR)-4-플루오로-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-Nα-(메톡시카르보닐)-β-(3-메톡시페닐)-L-페닐알라닌아미드; 및
    3-플루오로-β-(3-플루오로페닐)-N-(3-플루오로-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]옥시}메틸)모르폴린-2-일]에틸}페닐)-Nα-(메톡시카르보닐)-L-페닐알라닌아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염.
  19. 유효량의 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  20. HIV에 의한 감염의 치료 또는 예방, 또는 AIDS의 치료, 예방 또는 그의 발병에서의 지연을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 HIV에 의한 감염의 치료 또는 예방, 또는 AIDS의 치료, 예방 또는 그의 발병에서의 지연 방법.
  21. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, HIV 프로테아제의 억제, HIV에 의한 감염의 치료 또는 예방, 또는 AIDS의 치료, 예방 또는 그의 발병에서의 지연을 필요로 하는 대상체에서의 HIV 프로테아제의 억제, HIV에 의한 감염의 치료 또는 예방, 또는 AIDS의 치료, 예방 또는 그의 발병에서의 지연을 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  22. 유효량의 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하고, HIV 항바이러스제, 면역조절제 및 항감염제로 이루어진 군으로부터 선택된 유효량의 항-HIV 작용제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 항-HIV 작용제가 HIV 프로테아제 억제제, HIV 역전사효소 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 융합 억제제, HIV 진입 억제제 및 HIV 성숙 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 항바이러스제인 제약 조성물.
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