KR20150001936A - Novel Crystalline Form Of Gefitinib And Method for Preparing the Same - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 무용매화물 및 무수화물의 형태로도 안정하고 고순도로 수득 가능하며 약학적으로 이용가능한, 게피티닙의 신규한 결정형 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로 본 발명의 신규 결정형은 무용매화물 및 무수물의 형태이므로, 결정형에 포함된 유기용매로 인하여 인체에 해를 끼칠 염려가 없고, 제조공정이 경제적·친환경적이며, 대량생산이 용이하다. 상기 게피티닙의 화학명은 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린으로, 그 구조는 하기 식(I)과 같다.The present invention relates to a novel crystalline form of gefitinib, which can be obtained stably and in a high purity form in the form of a solvate and anhydrate, and is pharmaceutically usable, and a process for producing the same. More specifically, since the novel crystal form of the present invention is in the form of a solventless solvent and an anhydride, there is no risk of harming the human body due to the organic solvent contained in the crystal form, and the manufacturing process is economical, environmentally friendly, and mass production is easy. The name of the gefitinib is 4- (3'-chloro-4'-fluoroanilino) -7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) quinazoline, I).
[화학식 I](I)
게피티닙은 암세포의 상피 성장인자 수용체(epidermal growth factor receptor, EGFR)를 억제하는 항암제로, 암세포의 성장에 관여하는 신호를 차단함으로써 항암 치료 효과를 내는 항암제이다. 폐암은 조직형에 따라 크게 소세포 폐암(small cell lund cancer)과 피소세포 폐암(non-small cell lung cancer)으로 구분되는데, 게피티닙은 이중 비소세포 폐암 치료에 특히 유용하게 쓰인다.Gefitinib is an anticancer drug that inhibits the epidermal growth factor receptor (EGFR) of cancer cells. It is an anticancer drug that inhibits the signal that is involved in the growth of cancer cells. Lung cancer is divided into small cell lung cancer and non-small cell lung cancer depending on the type of tissue. Gefitinib is particularly useful for the treatment of non-small cell lung cancer.
국제공개특허 WO 2006/090413호는 공지된 게피티닙의 결정형을 다음과 같이 분류하고 있다.International Publication No. WO 2006/090413 classifies known crystal forms of gefitinib as follows.
(i) 결정형-1 무수화물(i) crystalline type-1 anhydrate
(ii) 결정형-2 MeOH 용매화물(ii) Crystalline-2 MeOH solvate
(iii) 결정형-3 DMSO 용매화물(iii) Crystalline-3 DMSO solvate
(iv) 결정형-5 삼수화물(iv) Crystalline-5 trihydrate
결정형-2는 국제공개특허 WO 2003/072108호(대응 한국등록특허 제1002374호)의 실시예 2에서 제조된 형태로, 메탄올에 게피티닙을 용해하여 환류·냉각하는 과정을 거치는 결정형이다. 결정형-2의 메탄올 함량은 약 3.45 w/w%이다. Crystalline-2 is a crystalline form obtained by dissolving gefitinib in methanol and refluxing and cooling in the form as prepared in Example 2 of WO 2003/072108 (corresponding Korean Patent No. 1002374). The methanol content of the crystal form-2 is about 3.45 w / w%.
결정형-3은 국제공개특허 WO 2003/072108호의 실시예 1에서 제조된 형태로, 에틸아세테이트 및 디메틸설폭사이드(DMSO)에 게피티닙을 75℃에서 용해하여 여과·냉각하는 과정을 거치는 결정형이다. 결정형-3의 DMSO 함량은 약 14.88 w/w%이다.Crystalline form -3 is a crystalline form obtained by dissolving gefitinib at 75 DEG C in ethyl acetate and dimethyl sulfoxide (DMSO) in the form as prepared in Example 1 of WO 2003/072108, followed by filtration and cooling. The DMSO content of crystalline Form-3 is about 14.88 w / w%.
그러나 국제의약조화회의(International conference on Harmonization, ICH) 가이드라인에 따르면(유럽약전 서플먼트(European Pharmacopoeia Supplement) 1999, 섹션 5.4 참조), 활성물질, 부형제 및 의약품 내 잔류하는 용매 수준은 MeOH 최대 0.3 w/w% 및 DMSO 최대 0.5 w/w%로 제시되어 있다. 그러나 결정형-2의 MeOH 함량은 대략 11.5배이며 결정형-3의 DMSO 함량은 대략 30배이므로, 이들 결정형은 약학적으로 이용가능하지 않다.However, according to the International Conference on Harmonization (ICH) guidelines (see European Pharmacopoeia Supplement 1999, Section 5.4), the residual solvent levels in active substances, excipients and medicaments are at most 0.3 w / w% and DMSO maximum 0.5 w / w%. But Since the MeOH content of crystal form -2 is approximately 11.5 times and the DMSO content of crystal form -3 is approximately 30 times, these crystal forms are not pharmaceutically acceptable.
결정형-5는 국제공개특허 WO 2003/072108호의 실시예 7에서 제조된 형태로, 게피티닙에 이소프로필알콜 및 물을 첨가하고 교반·가열·환류하여 용해하는 과정을 거치는 결정형이다. 결정형-5의 함수율은 약 23 w/w%이며, 실온에서 24시간 동안 방치하는 경우 함수율이 약 10.6 w/w%로 감소하여 이론적인 삼수화물의 함수율 10.78 w/w%에 도달하게 된다. 그러나 이러한 함수율은 48시간 동안 방치하는 경우 4.30 w/w%, 7일간 방치하는 경우 2.4 w/w%로 떨어지는바, 결정형-5는 안정하지 않다.Crystal Form-5 is a crystalline form obtained by adding isopropyl alcohol and water to gefitinib and dissolving by stirring, heating, and refluxing in the form prepared in Example 7 of WO 2003/072108. The water content of crystalline type -5 is about 23 w / w%, and when left at room temperature for 24 hours, the water content decreases to about 10.6 w / w%, reaching the theoretical water content of 10.78 w / w%. However, this water content is 4.30 w / w% when left for 48 hours and 2.4 w / w% when left for 7 days, and crystal form -5 is not stable.
국제공개특허 WO 2006/090413호는 상기 결정형-5의 삼수화물보다 안정한 게피티닙의 결정형-6인 게피티닙 일수화물에 대해 기술하고 있다. International Patent Publication No. WO 2006/090413 describes gefitinib monohydrate, which is a crystalline form of gefitinib, which is more stable than the crystalline form of the trihydrate.
본 발명의 결정형은 무용매화물 및 무수물의 형태이므로, 결정형에 포함된 유기용매로 인하여 인체에 해를 끼칠 염려가 없고, 제조공정이 경제적·친환경적이며, 대량생산이 보다 용이한 것이 특징이다. Since the crystal form of the present invention is in the form of a solventless and anhydrous form, the organic solvent contained in the crystal form does not cause any harm to the human body, and the manufacturing process is economical, environmentally friendly, and mass production is easier.
게피티닙의 현재까지 알려진 유일한 무용매화물 결정형은 결정형-1이다. The only solvated bulk carrier type known to date for gefitinib is crystalline -1.
국제공개특허 WO 1996/033980호의 실시예 1은 게피티닙을 컬럼크로마토그라피로 정제하여 수득한 후 톨루엔으로 재결정화할 때 생성되는 물질에 관하여, 그 녹는점이 119-120℃라고만 기술하며 그 외의 어떠한 물리적 성질에 대하여도 기재하지 않고 있다. 이에 국제공개특허 WO 2003/072108호는 당시 얻어진 형태가 게피티닙의 신규한 결정형이 아닌, 준안정(metastable)한 무수화물 다형인 것으로 보았다. 그러나 국제특허공개 WO 2006/090413호에서는, 상기 국제공개특허 WO 1996/033980호의 실시예 1과 동일한 조건으로 생성된 결정형은 결정형-1로서 녹는점은 194-198℃이고, 무수화물 결정다형의 준안정한 형태는 존재하지 않는 것으로 기재하고 있다. 또한, 무용매화물 무수화물의 유일한 결정형은 결정형-1 뿐인 것으로 기재하여, 국제공개특허 WO 2003/072108호의 내용을 반증하고 있다. Example 1 of WO 1996/033980 discloses only that the melting point is 119-120 占 폚 with respect to the material produced when purifying gefitinib by column chromatography and then recrystallizing it with toluene, And the properties thereof are not described. Thus, WO 2003/072108 discloses that the form obtained at that time is a novel, non-crystalline, metastable anhydrate polymorph of gefitinib. However, in International Patent Publication No. WO 2006/090413, the crystal form produced under the same conditions as in Example 1 of WO 1996/033980 has a melting point of 194-198 占 폚 in the form of crystal form-1, And a stable form does not exist. In addition, the solvate-free cargo anhydride has been described as being the only crystal form of the crystalline form-1, disproving the contents of WO 2003/072108.
위의 특허에서도 알 수 있는 바와 같이 약학적으로 이용 가능하면서도, 안정성이 높으면서 고순도로 수득할 수 있는 무용매화물 및 무수화물의 게피티닙의 결정형-1이 제조되기 어렵우며 재현성 있게 게피티닙의 결정형-1이 제조되기 어렵다는 문제가 존재하였다. As can be seen from the above patent, it is difficult to produce crystalline form-1 of the non-solvated and anhydrate-free gefitinib which can be obtained by pharmaceutical use while having high stability and high purity. There is a problem that it is difficult to produce crystal-1.
따라서 오랫동안 경제적이며 친환경적인 무용매화물 및 무수화물의 형태로서 안정하고 고순도 수득이 가능하며, 약학적으로 이용가능한 게피티닙 결정형의 제조가 요구되고 있다. Therefore, there is a demand for the production of pharmaceutically usable gefitinib crystal form which can be obtained as stable and high purity in the form of economical, environmentally friendly, non-solvent-free cargo and anhydrate for a long time.
본 발명의 목적은 무용매화물 및 무수화물의 형태로도 안정하고 고순도의 수득이 가능하며, 약학적으로 안전하게 이용가능한 게피티닙의 신규한 결정형을 제공하는 것이다. 본 발명의 결정형은 무용매화물 및 무수물의 형태이므로, 결정형에 포함된 유기용매로 인하여 인체에 해를 끼칠 염려가 없고, 제조공정이 경제적·친환경적이며, 대량생산이 용이하다.It is an object of the present invention to provide a novel crystalline form of gefitinib that is stable and can be obtained in high purity even in the form of a solventless solvent and anhydrous form, and which can be safely used in pharmaceuticals. Since the crystalline form of the present invention is in the form of a non-dissolved product and an anhydrous form, there is no risk of harming the human body due to the organic solvent contained in the crystalline form, and the manufacturing process is economical and environmentally friendly, and mass production is easy.
본 발명의 다른 목적은 게피티닙의 신규한 결정형을 고도의 순도 및 고도의 수율로 제조하는 방법을 제공하는 것이다. It is another object of the present invention to provide a process for preparing novel crystalline forms of gefitinib at high purity and high yields.
상기 과제의 달성을 위하여, 본 발명은 게피티닙의 신규한 결정형을 제공한다. 상기 신규한 결정형은 무용매화물 및 무수화물의 형태를 띤다.In order to achieve the above object, the present invention provides a novel crystalline form of gefitinib. The novel crystalline form takes the form of a non-dissolved product and an anhydrous product.
본 발명의 게피티닙의 신규한 결정형은 Cu-Kα 방사선을 사용하는 분말 X-선 회절 분석에서 2θ 회절각이 6.45±0.2°, 8.20±0.2°, 11.32±0.2°, 12.90±0.2°, 14.02±0.2°의 회절패턴을 가진다.The novel crystal form of the gefitinib of the present invention is characterized by powder X-ray diffraction analysis using Cu-K? Radiation in which the 2? Diffraction angles are 6.45 ± 0.2 °, 8.20 ± 0.2 °, 11.32 ± 0.2 °, 12.90 ± 0.2 °, And has a diffraction pattern of ± 0.2 degrees.
바람직하게는, 상기 결정형 게피티닙의 무수화물은 [도 1]의 분말 X-선 회절 스펙트럼의 피크를 나타낸다.Preferably, the anhydrate of the crystalline type gefitinib represents the peak of the powder X-ray diffraction spectrum of [Fig. 1].
또한, 상기 결정형 게피티닙의 무수화물은 승온속도가 10℃/min인 경우 194.8℃에서 DSC(Differential Scanning Calorimetry) 흡열 전이를 나타낸다.In addition, the anhydrous crystalline form of gefitinib exhibits DSC (Differential Scanning Calorimetry) endothermic transition at 194.8 ° C at a heating rate of 10 ° C / min.
다만 상기 DSC 흡열 전이 값은 본 발명의 결정형의 순도에 따라 달라질 수 있으며, 예를 들어, 약 194℃ 내지 약 196℃ 범위 내의 값을 가질 수 있다. However, the DSC endothermic transition value may vary depending on the purity of the crystalline form of the present invention, and may have a value within a range of, for example, about 194 ° C to about 196 ° C.
본 발명은 신규한 게피티닙의 결정형을 제조하는 방법을 제공한다. The present invention provides a method for preparing a novel crystalline form of gefitinib.
본 발명에 따른 방법은 게피티닙 또는 이의 염을 물과 아세톤, 부타논, 이소프로판올, 아세토니트릴 및 테트라하이드로푸란 중에서 선택된 적어도 하나의 유기 용매를 사용하여 결정화하여 수득할 수 있다.The process according to the present invention can be obtained by crystallizing gefitinib or a salt thereof with water and at least one organic solvent selected from acetone, butanone, isopropanol, acetonitrile and tetrahydrofuran.
본 발명의 방법에 따르면, 상기 게피티닙 1 중량에 대하여 물을 0.3 내지 2 중량부로 포함할 수 있다. According to the method of the present invention, 0.3 to 2 parts by weight of water may be included per 1 part by weight of the gefitinib.
상기 유기 용매는 바람직하게는 아세톤일 수 있다. 본 발명의 방법에 따르면 상기 유기 용매가 아세톤인 경우, 상기 물과 아세톤의 부피비는 1: 3 내지 10일 수 있으며, 바람직하게는 1: 5일 수 있다. The organic solvent may preferably be acetone. According to the method of the present invention, when the organic solvent is acetone, the volume ratio of water to acetone may be 1: 3 to 10, preferably 1: 5.
본 발명에 따른 방법에 따르면, 상기 출발물질인 게피티닙 또는 이의 염은 게피티닙의 무수 결정형, 게피티닙의 수화물 또는 게피티닙의 염산염일 수 있다. According to the method according to the present invention, the starting material gefitinib or a salt thereof may be an anhydrous crystalline form of gefitinib, a hydrate of gefitinib or a hydrochloride of gefitinib.
본 발명에 따른 게피티닙의 신규 결정형 제조 방법은, The novel crystalline form of gefitinib according to the present invention is characterized in that,
게피티닙 또는 이의 염을 물에 용해시켜 게피티닙의 습체를 수득하는 제1 단계; 및 A first step of dissolving gefitinib or a salt thereof in water to obtain wettability of gefitinib; And
상기 게피티닙의 습체에 아세톤을 가하는 제2 단계를 포함할 수 있다. And a second step of adding acetone to the wetting agent of the gefitinib.
본 발명의 방법에 있어서 상기 제1단계의 습체를 수득하는 단계는, In the method of the present invention, the step of obtaining the first-
상기 게피티닙 또는 이의 염을 물에 용해시킨 후 고체를 수득하는 단계; Dissolving the gefitinib or a salt thereof in water to obtain a solid;
상기 고체를 물로 세척하여 습체를 수득하는 단계를 포함한다. And washing the solid with water to obtain a wetting.
게피티닙 또는 이의 염을 정제수에 용해시켜 수득된 고체는 게피티닙의 수화물일 수 있으며, 바람직하게는 게피티닙의 삼수화물일 수 있다.The solid obtained by dissolving gefitinib or a salt thereof in purified water may be a hydrate of gefitinib, preferably a trihydrate of gefitinib.
본 발명에서 상기 고체를 물로 세척하면 상기 고체보다 수분 함량이 증가된 습체가 수득될 수 있다. 따라서 본 발명에서 상기"습체"는 게피티닙 삼수화물보다 수분 함량이 높을 수 있다. 예를 들면, 상기 습체의 수분 함량은 습체 총 중량에 대하여 약 25 내지 50 w/w%일 수 있으며, 바람직하게는 약 30 내지 45 w/w% 이며, 보다 바람직하게는 35 내지 40w/w% 일 수 있다.In the present invention, when the solid is washed with water, a wetted material having an increased moisture content than the solid can be obtained. Thus, the "wet" in the present invention may have a higher moisture content than the gefitinib trihydrate. For example, the moisture content of the wetting agent may be about 25 to 50 w / w%, preferably about 30 to 45 w / w%, more preferably 35 to 40 w / w% Lt; / RTI >
본 발명의 방법에 있어서, 상기 신규 게피티닙의 신규 결정형의 제조 시 출발물질로 게피티닙의 염산염을 사용할 수 있으며, 바람직하는 게피티닙의 이염산염을 사용할 수 있다. 이와 같이 게피티닙의 염산염, 바람직하게는 이염산염을 사용하는 경우, 상기 게피티닙의 염산염을 용해시키고 이를 여과하고 상기 여과액에 염기성 물질을 적가하여 pH를 11 내지 13으로 조절한 후 냉각하여 수화물 형태의 고체를 수득할 수 있다. 여기서 상기 염기성 물질은 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 및 이들의 수용액으로부터 선택되는 하나 이상으로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게는 수산화나트륨 수용액이다.In the method of the present invention, the hydrochloride of gefitinib may be used as a starting material in the preparation of the novel crystalline form of the novel gefitinib, and the preferred diacid salt of gefitinib may be used. When the hydrochloride salt of gefitinib, preferably a dihydrochloride salt, is used, the hydrochloride salt of gefitinib is dissolved and filtered. A basic substance is added dropwise to the filtrate to adjust pH to 11 to 13, followed by cooling A solid in the form of a hydrate can be obtained. The basic substance may be selected from sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, potassium carbonate, potassium hydrogencarbonate, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate and aqueous solutions thereof, preferably an aqueous solution of sodium hydroxide.
본 발명에 방법에 따르면, 상기 제2단계의 상기 습체에 아세톤을 가하는 단계는, 상기 제1 단계를 통해 제조된 습체에 아세톤을 가하고 교반하여 슬러리가 수득될 수 있으며, 이를 여과하고 세척한 후 감압 건조하여 게피티닙의 신규 결정형을 수득할 수 있다. According to the method of the present invention, the step of adding acetone to the wetting material of the second step may be performed by adding acetone to the wetting material prepared through the first step and stirring to obtain a slurry, which is filtered and washed, And dried to obtain a new crystal form of gefitinib.
상기 제2 단계에서 상기 교반은 약 10℃ 내지 약 30℃에서 수행될 수 있으며, 바람직하게는 약 20℃에서 수행될 수 있다.In the second step, the stirring may be carried out at about 10 ° C to about 30 ° C, preferably at about 20 ° C.
상기 제2 단계에서 상기 세척은 아세톤을 사용하여 수행될 수 있다. In the second step, the washing may be carried out using acetone.
상기 제2 단계에서 상기 건조는 진공건조 또는 감압건조 일 수 있다. In the second step, the drying may be vacuum drying or vacuum drying.
상기 건조는 약 50℃ 내지 약 60℃에서 수행될 수 있으며, 바람직하게는 약 50℃에서 수행될 수 있다.The drying may be carried out at about 50 ° C to about 60 ° C, preferably at about 50 ° C.
본 발명에 따른 게피티닙의 신규 결정형 제조 방법은, The novel crystalline form of gefitinib according to the present invention is characterized in that,
a) 게피티닙 결정형에 용매를 가하여 고체를 수득하는 제1 단계; a) a first step of adding a solvent to the gefitinib crystal form to obtain a solid;
b) 상기 고체를 건조하는 제2 단계를 포함한다. and b) drying the solid.
상기 게피티닙의 신규 결정형 제조방법에 있어서, 상기 게피티닙의 결정형은 게피티닙의 결정형 1, 게피티닙의 결정형 2, 게피티닙의 결정형 3, 게피티니의 결정형 5, 게피티닙의 결정형 6 또는 이들의 혼합물일 수있으며, 바람직하게는 게피티닙의 결정형 1일 수 있다. Wherein the crystalline form of the gefitinib is selected from the group consisting of crystalline 1 of gefitinib,
상기 게피티닙의 신규 결정형 제조방법에 있어, 상기 제1단계의 용매는 물, 아세톤, 부타논, 이소프로판올, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 바람직하게는, 상기 용매는 물 및 아세톤을 포함하는 혼합용매일 수 있다. In the novel crystalline form of gefitinib, the solvent of the first step may be water, acetone, butanone, isopropanol, acetonitrile, tetrahydrofuran, or a mixture thereof. Preferably, Water and acetone.
상기 게피티닙의 결정형을 물 및 아세톤을 포함하는 혼합 용매에 가하면 슬러리가 형성될 수 있으며, 이를 여과하고 세척하여 고체를 수득할 수 있다. When the crystalline form of gefitinib is added to a mixed solvent containing water and acetone, a slurry can be formed, which can be filtered and washed to obtain a solid.
상기 용매로 물과 아세톤의 혼합물을 사용하는 경우, 상기 혼합물은 게피티닙 1 중량에 대하여 물을 약 0.1 내지 약 2 중량으로 포함하는 것일 수 있으며, 바람직하게는 상기 혼합용매는 게피티닙 1 중량에 대하여 물을 약 0.3 중량부 내지 약 1.5 중량부, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 약 1.0 중량부, 보다 더 바람직하게는 약 1.0 중량부로 포함한다.When a mixture of water and acetone is used as the solvent, the mixture may contain water in an amount of about 0.1 to about 2 parts by weight based on 1 part by weight of gefitinib. Preferably, the mixed solvent contains 1 part by weight of gefitinib About 0.5 parts by weight to about 1.0 part by weight, more preferably about 1.0 part by weight, of water relative to the total weight of the composition.
상기 용매로 물과 아세톤의 혼합물을 사용하는 경우, 상기 혼합용매는 물 1 부피에 대하여 아세톤 5 내지 10 부피로 포함하는 것일 수 있다. 상기 혼합용매는 바람직하게는 물 1 부피에 대하여 아세톤 약 5 부피를 포함할 수 있다.When a mixture of water and acetone is used as the solvent, the mixed solvent may contain 5 to 10 volumes of acetone per volume of water. The mixed solvent may preferably comprise about 5 volumes of acetone per volume of water.
상기 게피티닙의 신규 결정형 제조방법에 있어, 상기 제2단계에서는 상기 제1단계의 고체를 수득한 후 세척하고 건조하여 게페티닙의 신규 결정형을 얻을 수 있다. In the new crystalline form of the gefitinib, in the second step, the solid of the first stage is obtained, followed by washing and drying to obtain a new crystalline form of gepetinib.
상기 제2단계에서의 세척은 아세톤을 사용하여 수행될 수 있다.The washing in the second step may be carried out using acetone.
상기 제2단계에서의 건조는 진공건조 또는 감압 건조일 수 있다. 상기 건조는 약 50℃ 내지 약 60℃에서 수행될 수 있으며, 바람직하게는 약 50℃에서 수행될 수 있다.The drying in the second step may be vacuum drying or vacuum drying. The drying may be carried out at about 50 ° C to about 60 ° C, preferably at about 50 ° C.
본 발명은 게피티닙의 결정형 1의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 게피티닙의 결정형 1의 제조방법은, The present invention provides a process for preparing crystalline Form 1 of gefitinib. The method for producing crystalline form 1 of gefitinib of the present invention comprises:
a) 본 발명의 게피티닙의 신규 결정형에 용매를 가하여 고체를 수득하는 단계; 및a) adding a solvent to the novel crystalline form of gefitinib of the present invention to obtain a solid; And
b) 상기 고체를 건조하는 단계를 포함한다.b) drying the solid.
상기 용매는 정제수, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 사이클로헥산올, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 에틸렌 글리콜, 글리세롤, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 에틸 락테이트, 부티로락톤, 에틸렌 카보네이트, 프로필렌 카보네이트, 아세토니트릴, 디메틸 설폭사이드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N-옥틸-2-피롤리돈, N-데실-2-피롤리돈, 아세톤, 부타논, 메틸 이소부틸 케톤, 메틸프로필 케톤, 아세토페논, 사이클로헥사논, 메틸렌 클로라이드, 트리클로로메탄, 트리클로로에탄, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 디옥산, 메틸-3급-부틸에테르, 에탄올아민, 피리딘, 클로로벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 테트라메틸우레아 중에서 선택된 하나 이상의 유기용매일 수 있다. 바람직하게는, 상기 용매는 아세톤일 수 있다.The solvent is selected from the group consisting of purified water, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, t-butanol, cyclohexanol, tetrahydrofurfuryl alcohol, ethylene glycol, glycerol, methyl acetate, ethyl acetate, ethyl lactate, , Ethylene carbonate, propylene carbonate, acetonitrile, dimethylsulfoxide, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, N-octyl- But are not limited to, water, acetone, butanone, methyl isobutyl ketone, methyl propyl ketone, acetophenone, cyclohexanone, methylene chloride, trichloromethane, trichloroethane, tetrahydrofuran, diethyl ether, At least one organic solvent selected from dioxane, methyl-tert-butyl ether, ethanolamine, pyridine, chlorobenzene, toluene, xylene or tetramethylurea There. Preferably, the solvent may be acetone.
본 발명의 신규한 게피티닙의 결정형에 용매를 가하는 경우 슬러리가 형성되어, 별도의 냉각 단계 없이도 여과 및 세척을 통한 결정의 석출이 가능하다.When a solvent is added to the crystal form of the novel gepitibite of the present invention, a slurry is formed, and precipitation of crystals through filtration and washing without a separate cooling step is possible.
상기 게피티닙 결정형에 용매를 가하고 여과하여 고체를 수득하는 단계는, 용매를 가한 후 여과하기에 앞서 교반 과정을 거칠 수 있다. The step of adding a solvent to the above-mentioned gefitinib crystal form and filtering to obtain a solid may be subjected to stirring before addition of a solvent and filtration.
상기 교반은 약 10℃ 내지 약 30℃에서 수행될 수 있으며, 바람직하게는 약 20℃에서 수행된다.The stirring may be carried out at about 10 ° C to about 30 ° C, preferably at about 20 ° C.
본 발명의 제조방법에서, 출발물질인 게피티닙, 이의 이염산염 및 반응시약은 모두 시중에 판매되는 것을 구입하여 사용할 수 있다.In the production method of the present invention, the starting material, gefitinib, its dihydrochloride salt, and reaction reagent, all commercially available, can be purchased and used.
본 발명에 따른 게피티닙의 신규한 결정형은 무용매화물 및 무수화물의 형태로도 안정하고 고순도로 수득 가능하며, 약학적으로 이용가능하다. 본 발명의 결정형은 무용매화물 및 무수물의 형태이므로, 결정형에 포함된 유기용매로 인하여 인체에 해를 끼칠 염려가 없고, 제조공정이 경제적·친환경적이며, 대량생산이 용이하다. The novel crystalline form of gefitinib according to the present invention can be obtained in a stable and highly pure form in the form of a solvate and anhydrate, and is pharmaceutically acceptable. Since the crystalline form of the present invention is in the form of a non-dissolved product and an anhydrous form, there is no risk of harming the human body due to the organic solvent contained in the crystalline form, and the manufacturing process is economical and environmentally friendly, and mass production is easy.
또한 본 발명의 제조방법은 게피티닙의 신규한 결정형을 고도의 순도 및 고수율로 수득하도록 한다.In addition, the preparation method of the present invention allows a novel crystal form of gefitinib to be obtained at high purity and high yield.
도 1은 게피티닙의 신규한 결정형의 XRD 패턴이다.
도 2는 게피티닙 결정형 결정형-1의 XRD 패턴이다.
도 3은 게피티닙 이염산염의 XRD 패턴이다.
도 4는 게피티닙의 신규한 결정형의 DSC 패턴이다.
도 5는 게피티닙 결정형 결정형-1의 DSC 패턴이다.Figure 1 is a novel crystalline XRD pattern of gefitinib.
2 is an XRD pattern of the gefitinib crystal type crystal form -1.
Figure 3 is an XRD pattern of the gefitinib dihydrochloride salt.
Figure 4 is a DSC pattern of a novel crystalline form of gefitinib.
5 is a DSC pattern of the gefitinib crystal type crystal form -1.
이하 하기 제조예 및 실시예를 통하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 제조예 및 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 하기 제조예 및 실시예로 한정되는 것은 아니다. Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to the following Production Examples and Examples. These production examples and examples are for the purpose of illustrating the present invention, and the scope of the present invention is not limited to the following production examples and examples.
하기의 수분 측정은 다음과 같은 기계 및 조건으로 측정하였으며, 수분 측정은 KF(Karl Fisher)법으로 Metrohm 787 KF Titrino 기기에 HYDRANAL-Composite 5 시액(Fluka)을 사용하였다.The following moisture content was measured by the following machine and conditions. Moisture content was measured by KF (Karl Fisher) method using HYDRANAL-Composite 5 solution (Fluka) on a Metrohm 787 KF Titrino instrument.
하기 생성물의 확인데이터는 다음과 같은 기계 및 조건으로 측정하였다.Identification data of the following products were determined by the following machine and conditions.
1) 1H-NMR1) < 1 > H-NMR
기기명: VARIAN 400MHzDevice name: VARIAN 400MHz
2) 녹는점(M.P)2) Melting point (MP)
기기명: BUCHI Melting Point B-545Device name: BUCHI Melting Point B-545
측정 방법: 185℃까지 상승 후 분당상승속도: 1℃/min으로 측정함.Measuring method: Measured at a rate of 1 ° C / min per minute after rising to 185 ° C.
3) 순도 측정을 위한 액체크로마토그래피(HPLC)3) liquid chromatography (HPLC) for purity determination
4) 분말 X-선 회절 스펙트럼 기계 및 조건4) Powder X-ray diffraction spectrum machine and conditions
- 제조사 : Bruker(Germany)- Manufacturer: Bruker (Germany)
- 모델명 : D8 Focus- Model: D8 Focus
- Kβ remover : Ni filter- K beta remover: Ni filter
- 전압 kV : 40- Voltage kV: 40
- 전류, mA : 40- current, mA: 40
- scan range : 2~40 deg.- scan range: 2 ~ 40 deg.
- scan rate : 10.0 deg/min- scan rate: 10.0 deg / min
- increment : 0.02 deg.- increment: 0.02 deg.
- Divergence slit width : 0.6 mm- Divergence slit width: 0.6 mm
- Air scatter slit : 3 mm- Air scatter slit: 3 mm
- 디텍터 : LynxEye Detector (line detector)- Detector: LynxEye Detector (line detector)
5) DSC(시차주사열량) 기기 및 조건5) DSC (differential scanning calorimetry) equipment and conditions
- 제조사: TA Instruments- Manufacturer: TA Instruments
- 모델명: Q-1000- Model name: Q-1000
- 승온속도: 10℃/min- Heating rate: 10 ° C / min
본 발명에 따른 게피티닙의 무수화물의 제조방법을 반응식으로 도식화하면 다음과 같다. The process for the preparation of the anhydride of gefitinib according to the present invention is illustrated in the following reaction scheme.
[반응식 I][Reaction Scheme I]
<< 제조예Manufacturing example 1> 4- 1> 4- 클로로Chloro -7--7- 메톡시Methoxy -6-(3-모르폴린-4--6- (3-morpholin-4- 일프로폭시Il proxi )) 퀴나졸린Quinazoline (화학식 III)의 제조(III) < / RTI >
7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린-4(3H)-온 200g, 디클로로메탄 2000mL, N,N-디메틸포름아미드 200mL, 아세토니트릴 200mL의 반응 혼합물에 옥시염화인(POCl3) 192g을 넣고 40~45℃에서 3시간 교반하여 반응물을 제조하였다. To a reaction mixture of 200 g of 7-methoxy-6- (3-morpholin-4-ylpropoxy) quinazolin-4 (3H) -one, 2000 mL of dichloromethane, 200 mL of N, N-dimethylformamide and 200 mL of acetonitrile 192 g of phosphorus oxychloride (POCl 3 ) was added and stirred at 40 to 45 ° C for 3 hours to prepare a reaction product.
상기 제조한 반응물을 -10~0℃로 냉각하고 25% 탄산칼륨 수용액을 천천히 적가하여 pH가 6~8이 되도록 하였다. 이후 층을 분리하고 유기층을 물로 2회 세척하였다. 유기층을 무수황산마그네슘과 활성탄 처리 후, 여과하고 농축한 후 이소프로판올 2000mL를 가하여 재결정하였다. 생성된 고체를 여과하고 50℃에서 감압 건조하여 4-클로로-7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린 171g을 얻었다. (수율 80.3 %)The reaction product was cooled to -10 to 0 占 폚, and a 25% potassium carbonate aqueous solution was slowly added dropwise thereto to adjust the pH to 6-8. The layers were then separated and the organic layer was washed twice with water. The organic layer was treated with anhydrous magnesium sulfate and activated carbon, filtered and concentrated, and 2000 mL of isopropanol was added thereto to perform recrystallization. The resulting solid was filtered and dried under reduced pressure at 50 ° C to obtain 171 g of 4-chloro-7-methoxy-6- (3-morpholin-4-ylpropoxy) quinazoline. (Yield: 80.3%)
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.87(s, 1H), 7.45(s, 1H), 7.38(s, 1H), 4.24(t, 2H), 4.01(s, 3H), 3.58(m, 4H), 2.46(m, 2H), 2.38(m, 4H), 1.98(m, 2H) 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.87 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.24 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.58 (m, 4H ), 2.46 (m, 2H), 2.38 (m, 4H), 1.98
<< 제조예Manufacturing example 2> 2> 게피티닙Gefitinib 이염산염(화학식 Dihydrochloride (formula IVIV )의 제조)
4-클로로-7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린 150g, 3-클로로-4-플루오로아닐린 96.9g, 메탄올 3000mL의 반응 혼합물에 35% c-HCl 37mL를 천천히 적가하고 20℃에서 1시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 메탄올로 세척하였다. 여과하여 얻은 고체를 메탄올에서 2시간 65℃에서 환류 교반 후 20℃으로 냉각하여 결정을 여과하고 메탄올로 세척한 후 50℃에서 감압 건조하여 게피티닙 이염산염 215g을 얻었다. (수율 93.3 %, 순도 99.9%)To a reaction mixture of 150 g of 4-chloro-7-methoxy-6- (3-morpholin-4-ylpropoxy) quinazoline, 96.9 g of 3-chloro-4-fluoroaniline and 3000 ml of methanol was added 35% And the mixture was stirred at 20 占 폚 for 1 hour. The resulting solid was filtered and washed with methanol. The solid obtained by filtration was refluxed at 65 ° C for 2 hours in methanol, cooled to 20 ° C, and the crystals were filtered, washed with methanol, and dried under reduced pressure at 50 ° C to obtain 215 g of gefitinib dihydrochloride. (Yield: 93.3%, purity: 99.9%)
1H NMR(DMSO-d6) δ 11.79(s, 1H), 10.96(s, 1H), 8.87(s, 1H), 8.63(s, 1H), 8.10(dd, 1H), 7.83(m, 1H), 7.54(t, 1H), 7.40(s, 1H), 4.40(t, 2H), 4.00(s, 3H), 3.97(d, 2H), 3.82(t, 2H), 3.50(d, 2H), 3.32(d, 2H), 3.12(m, 2H), 2.33(m, 2H) 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 11.79 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.83 (m, 1H 2H), 3.50 (d, 2H), 7.50 (t, 1H), 7.40 (s, , 3.32 (d, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.33 (m, 2H)
X-선 분말 회절 ; 약 6.00, 7.49, 8.07, 9.59, 14.99, 15.31°X-ray powder diffraction; About 6.00, 7.49, 8.07, 9.59, 14.99, 15.31 [deg.]
<< 실시예Example 1> 1> 게피티닙(화학식 I)의Gapitinib (Formula I) 신규한New 결정형의 제조 Manufacture of crystal form
게피티닙 이염산염 200g을 정제수 3000mL에 넣고 60~70℃에서 용해시켜 여과하였다. 여과액에 10% 수산화나트륨 수용액을 60~70℃에서 천천히 적가하여 pH가 11~13이 되도록 조절하였다. pH 조절된 여과액을 60~70℃에서 1시간 교반한 후 30℃로 냉각하여 30분 교반하였다. 석출된 결정을 여과하고 정제수로 세척하였다. 여과하고 세척하여 삼수화물보다 수분 함량이 높아 수분 함량이 약 35-40 중량%인 게피티닙의 습체를 수득하였다. 얻은 습체에 아세톤 1000mL를 가하고 20℃에서 2시간 교반한 후 여과하고 아세톤으로 세척하였다. 50~60℃에서 감압 건조하여 게피티닙의 신규한 결정형 156g을 얻었다(수율 90.7%, 순도 99.9%, 수분 0.6%).200 g of gefitinib dihydrochloride was added to 3000 ml of purified water and dissolved at 60 to 70 ° C and filtered. A 10% sodium hydroxide aqueous solution was slowly added dropwise to the filtrate at 60-70 ° C to adjust the pH to 11-13. The pH-adjusted filtrate was stirred at 60 to 70 ° C for 1 hour, cooled to 30 ° C and stirred for 30 minutes. The precipitated crystals were filtered and washed with purified water. Filtered and washed to obtain a wettable of gefitinib having a water content higher than the trihydrate and having a water content of about 35-40 wt%. 1000 mL of acetone was added to the obtained wet cake, stirred at 20 ° C for 2 hours, and then filtered and washed with acetone. And dried under reduced pressure at 50 to 60 ° C to obtain 156 g of a novel crystalline form of gefitinib (yield: 90.7%, purity: 99.9%, moisture: 0.6%).
융점 약 194℃Melting point of about 194 ° C
1H NMR(DMSO-d6) δ 9.56(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.11(dd, 1H), 7.81(s, 1H), 7.78(m, 1H), 7.44(t, 1H), 7.20(s, 1H), 4.18(t, 2H), 3.94(s, 3H), 3.58(m, 4H), 2.50(m, 2H), 2.40(m, 4H), 2.00(m, 2H) 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.56 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.11 (dd, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.44 (t, 1H 2H), 2.40 (m, 4H), 2.00 (m, 2H), 7.20 (s,
X-선 분말 회절 ; 약 6.45, 8.20, 11.32, 12.90, 14.02°X-ray powder diffraction; About 6.45, 8.20, 11.32, 12.90, 14.02 [deg.]
<< 실시예Example 2> 결정형- 2> Crystal- 1 에서In 1 신규한New 결정형으로의 전환공정 Conversion into crystalline form
게피티닙 결정형-1 10g을 물 10 mL와 아세톤 50mL의 혼합용매에 투입하여 20℃에서 2시간 교반하였다. 이를 여과하고 아세톤 20mL로 세척한 후, 50~60℃에서 감압 건조하여 게피티닙의 신규한 결정형 9.5g을 얻었다.(수분 ; 0.16%) 10 g of gefitinib crystal form -1 was added to a mixed solvent of 10 mL of water and 50 mL of acetone, and the mixture was stirred at 20 DEG C for 2 hours. The precipitate was filtered, washed with 20 mL of acetone, and dried under reduced pressure at 50 to 60 ° C. to obtain 9.5 g of a novel crystalline form of gefitinib (moisture content: 0.16%).
X-선 분말 회절 ; 약 6.45, 8.20, 11.32, 12.90, 14.02°X-ray powder diffraction; About 6.45, 8.20, 11.32, 12.90, 14.02 [deg.]
<< 실시예Example 3> 결정형- 3> Crystal- 1 에서In 1 신규한New 결정형으로의 전환공정 Conversion into crystalline form
게피티닙 결정형-1 10g 을 물 5 mL와 아세톤 50mL의 혼합용매에 투입하여 20℃에서 2시간 교반하였다. 이를 여과하고 아세톤 20mL로 세척한 후, 50~60℃에서 감압 건조하여 게피티닙의 신규한 결정형 9.6g을 얻었다.(수분 ; 0.24%)10 g of gefitinib crystal form -1 was added to a mixed solvent of 5 mL of water and 50 mL of acetone, and the mixture was stirred at 20 ° C for 2 hours. The precipitate was filtered, washed with 20 mL of acetone, and dried under reduced pressure at 50 to 60 DEG C to obtain 9.6 g of a novel crystalline form of gefitinib (moisture content: 0.24%).
X-선 분말 회절 ; 약 6.45, 8.20, 11.32, 12.90, 14.02°X-ray powder diffraction; About 6.45, 8.20, 11.32, 12.90, 14.02 [deg.]
<< 실시예Example 4> 4> 신규한New 결정형에서 In crystalline form 게피티닙Gefitinib 결정형- Crystal form - 1 로의To 1 전환공정 Conversion process
실시예 3에서 얻은 게피티닙 100g (신규 결정형)을 아세톤 500mL에 투입하여 20℃에서 2시간 교반하였다. 이를 여과하고 아세톤 100mL로 세척한 후, 50~60℃에서 감압 건조하여 결정형-1의 게피티닙 96.9g을 얻었다.(수분 ; 0.15%)100 g (novel crystalline form) of gefitinib obtained in Example 3 was added to 500 mL of acetone and stirred at 20 캜 for 2 hours. The precipitate was filtered, washed with 100 mL of acetone, and dried under reduced pressure at 50 to 60 DEG C to obtain 96.9 g of crystalline type-1 gefitinib (water content: 0.15%).
융점 약 194℃Melting point of about 194 ° C
X-선 분말 회절 ; 약 7.15, 11.28, 15.89, 19.39, 24.35, 26.41°X-ray powder diffraction; About 7.15, 11.28, 15.89, 19.39, 24.35, 26.41 [deg.]
Claims (15)
Cu-Kα 방사선을 사용하는 분말 X-선 회절 분석에서 2θ 회절각이 6.45°±0.2°, 8.20°±0.2°, 11.32°±0.2°, 12.90°±0.2°, 14.02°±0.2°의 회절패턴을 가지는 결정형 게피티닙.
Ray diffraction analysis using powder X-ray diffraction analysis using Cu-K? Radiation showed that the diffraction patterns of the diffraction patterns at the diffraction angles of 2θ diffraction angles of 6.45 ° ± 0.2 °, 8.20 ° ± 0.2 °, 11.32 ° ± 0.2 °, 12.90 ° ± 0.2 ° and 14.02 ° ± 0.2 ° ≪ / RTI >
상기 게피티닙의 습체에 아세톤을 가하는 단계를 포함하는 게피티닙 신규 결정형의 제조 방법. Dissolving gefitinib or a salt thereof in water to obtain a wettable form of gefitinib; And
And adding acetone to the wet gelatin of the gefitinib.
상기 현탁액을 여과하여 고체를 수득하는 단계; 및
상기 고체를 건조하는 단계를 포함하는 것인 게피티닙 신규 결정형의 제조방법.Adding water and acetone to gefitinib or a salt thereof to prepare a suspension;
Filtering the suspension to obtain a solid; And
And drying the solid. ≪ RTI ID = 0.0 > 5. < / RTI >
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2014
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