KR20140145148A - 급성 골수성 백혈병 치료를 위한 약제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 급성 골수성 백혈병(AML)의 치료적 처치에 관한 것이다. 본 발명은 특히 상기 암을 치료하기 위한 신규한 조성물 및 관련된 치료적 처치 방법에 관한 것이다. 본 발명은 급성 골수성 백혈병(AML) 치료용 약제로서의 아스파라기나아제를 캡슐화하는 적혈구 현탁액에 관한 것이다. 본 발명은 또한 아스파라기나아제를 캡슐화하는 적혈구 현탁액의 유효한 양을 투여하는 단계를 포함하는 급성 골수성 백혈병(AML)을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

급성 골수성 백혈병 치료를 위한 약제{Medicament for the treatment of acute myeloid leukemia (AML)}
본 발명은 급성 골수성 백혈병(Acute Myeloid Leukemia : AML)의 치료적 처치에 관한 것이다. 본 발명은 특히 급성 골수성 백혈병의 치료를 위한 신규한 조성물 및 관련된 치료적 처치 방법에 관한 것이다.
급성 골수성 백혈병(AML)은 조혈 전구 세포의 이질적인 클론성 장애(heterogenous clonal disorder)로, 성인에서 가장 흔한 악성 골수성 질환이다. 급성 골수성 백혈병이 환자에서 발병하는 중간 나이는 약 65세이다.
L-아스파라기나아제(L-Asparaginase)는 지난 30년간 급성 림프구성 백혈병(Acute Lymphoblastic Leukemia : ALL)을 위한 화학요법에서 중요한 역할을 해왔다. 최근에는, L-아스파라기나아제는 소아와 젊은 성년(young adults)(< 55세)에서의 급성 림프구성 백혈병 치료의 유도기 동안에 사용된다.
성인에서, Capizzi R. L. 과 White C.(The Yale Journal of Biology and Medicine 61 (1988) 11-22)는 불응성 또는 첫 재발성 급성 골수성 백혈병을 가지는 급성 골수성 백혈병 성인 환자에서 L-아스파라기나아제의 유의적인 효과를 보고한 바 있다. 환자는 높은 용량의 시타라빈(cytarabine)과 6,000 IU/㎡ 아스파라기나아제를 투여받았다.
Okada S 등(British Journal of Haematology 2003, 123, 802-809)은 인 비트로(in vitro)에서 소아 급성 골수성 백혈병의 서로 다른 서브타입(subtype)에서 L-아스파라기나아제의 잠재적 효능을 연구하였다. 그 결과, 급성 골수성 백혈병 타입 M1, M4 및 M5로부터 분리한 세포는 L-아스파라기나아제에 상대적으로 민감하였고, M1이 그중 더 민감하였다.
Rubnitz J.E. 등(Blood 2009, 113, 21, 5083-5089)은 소아에서 급성 혼합계통성 백혈병(aucte mixed-lineage leukemia)의 치료에 대해 관심을 가졌다. 이들은 급성 골수성 백혈병-지향 치료 요법(AML-directed therapy)에서 완전한 관해(remission) 달성에 실패한 환자가 종종 프레드니손(prednisone), 빈크리스틴(vincristine) 및 L-아스파라기나아제의 요법에 의해 유도될 수 있음을 관찰하였다. 저자는 이중표현형 백혈병(biphenotypic leukemia)의 치료를 급성 골수성 백혈병-타입 유도 요법 중 하나의 코스로 시작하고, 만약 환자의 반응이 좋지 않다면 글루코코르티코이드(glucocorticoid), 빈크리스틴 및 L-아스파라기나아제와 함께 림프구성-타입 유도 요법으로의 전환을 준비하는 것을 제안한다.
그러나, 소아 및 젊은 성인에서 현재의 표준 치료 요법이 L-아스파라기나아제의 투여를 포함할 수 있다면, 이 효소는 치료의 마지막, 공고기(consolidation phase) 동안, 특히 제 3 공고기 동안에 투여된다. 결국에는, L-아스파라기나아제는 임상에서 막 진단받은 환자의 유도기(induction phase)에 절대 이용되지 않는다(급성 골수성 백혈병에 대한 첫 번째 치료).
또한, 급성 골수성 백혈병을 가진 더 나이든 환자에서 표준 요법은 좋지 못한 결과를 가진다. L-아스파라기나아제, 빈크리스틴 및 프레드니솔론(prednisolone)으로 유도되고 완전한 관해에 성공한 급성 골수성 백혈병을 가진 66세의 일본 여성에 대한 알려진 케이스가 있다. 그러나, 대부분의 케이스에 있어서, 노인 환자는 집중 화학요법에 적합하지 않고, 집중 화학요법을 견디지 못한다고 말하며, 일시적인 처치만이 가능하다.
아스파라기나아제는 약 30년 동안 항-백혈병 화학요법에서 사용되어 온, 박테리아성 미생물(E. coli 또는 Erwinia chrysanthemi)로부터 생산되는 효소이다. 이 효소는 세포 생활에 필요한 단백질의 생성에 필수적인 아미노산인, 아스파라긴을 가수분해하고 고갈시킨다. 이제, 정상 세포와는 대조적으로, 일부 암성 림프모구 세포(cancerous lymphoblastic cell)는 스스로 아스파라긴을 생산할 능력을 갖지 않으며, 그의 단백질 합성에 있어서 세포 외부 공급원에 의존한다. 아스파라기나아제를 이용한 치료는 상기 세포들로부터 이 필수 구성성분을 박탈하며,그로 인해 이들의 사멸을 야기한다. 이러한 유사분열 억제제(antimitotic agent)는 종양 세포 선택적이다.
상기 효소와 관련된 바람직하지 않은 효과들이 잘 알려져 있으며, 주된 것들은 임상적 증상을 동반한 특정 알레르기, 당뇨병 및 췌장염, 정신 장애 및 혈액 응고 장애이다. 특히, 천연 아스파라기나아제는 순환 항체(circulation antibody)의 생산을 유도하여 아스파라기나아제의 청소율(clearance) 증가 및 때때로 매우 심각한, 알러지성(allergic) 반응을 야기한다. 또한, 상기 효소의 짧은 반감기 (24 시간)는 반복 주사 및 입원을 요하게 된다. 이러한 주요 한계들은 페길화 형태(pegylated form)인 PEG-아스파라기나아제의 개발을 야기했으며, 이는 FDA에 의해 급성 림프구성 백혈병(acute lymphoblastic leukaemia: ALL)의 1차 요법(first line treatment)으로서 허가되었다. 비록 상기 PEG 형태가 가장 적은 면역원성을 보일지라도, 결국에는, 아스파라기나아제의 세 가지 형태(E. Coli, Erwinia 및 PEG-아스파라기나아제)에 대해 항체의 유도가 관찰되었다. 알러지성 반응으로 인한 치료의 조기 중단의 이유로 인해, 제한된 기간 동안의 혈장 아스파라긴의 고갈을 달성하기 위한 아스파라기나아제의 치료 목적은 때때로 이루어지지 않는다.
치료 지수(therapeutic index)를 개선하기 위한 아스파라기나아제의 적혈구 내 캡슐화(encapsulation)는 개발 연구의 대상이 되어왔다. 적혈구 내에 캡슐화된 아스파라기나아제에 대한 내약성(tolerance) 연구가 Kravtzoff 등에 의해 수행되었다 (C. Eur J Clin Pharmacol, 1996; 51(3-4): 221-5). 대부분 비-호지킨 림프종(non-Hodgkin lymphoma)을 앓고 있는 13명의 환자들에 적혈구 내에 캡슐화된 아스파라기나아제(30 내지 200 IU/kg)를 주사하였다. 상기 연구는 아스파라기나아제의 직접 주사시 (27 %)와 비교했을 때 알러지성 반응의 부재를 입증하였다. 또한, 적혈구 내에 캡슐화된 아스파라기나아제의 주사는 아스파라긴 고갈이 50일 동안 연속하여 지속될 수 있게 한다.
한편, 다른 연구 (WO-A-2006/016247; Millan C G 등., Journal of Controlled Release, 2004, 95(l): 27-49; Kravtzoff R 등., Journal of Pharmacy and Pharmacology, 1990, 42 (7): 473-476)는 림프종 및 급성 림프모구성 백혈병에 대한 적용과 관련하여, 아스파라기나아제의 적혈구 내 캡슐화 및 상기 캡슐화된 효소의 약동학적 성질의 개선을 개시한다.
결국에는, 이미 집중 화학요법을 적용할 수 있는 소아 및 젊은 성인에 유익할 뿐만 아니라, 현재로서는 집중 화학요법을 적용할 수 없는, 부적합한 환자, 특히 노인에게도 유익한, 급성 골수성 백혈병의 현재의 치료 대안의 발견에 대한 큰 요구가 있다.
본 발명자들은 적혈구 내에 캡슐화된 L-아스파라기나아제를 사용함으로써, 상기의 목표를 달성할 수 있고, 상기의 대안을 제시할 수 있는 것을 찾아내었다. 특히, 상기 캡슐화된 형태는 투여가능하며, 특히 현탁액(suspension) 형태로 주입가능하다. 상기 치료는 특히, 급성 골수성 백혈병의 1차 치료를 받은 환자 또는 새로 급성 골수성 백혈병을 진단받은 환자에서의 유도기를 포함하는 화학요법 치료의 어떠한 단계에서도 사용가능할 수 있다. 본 발명자들은 또한 새로 급성 골수성 백혈병을 진단받은 부적합한 환자, 특히 노인 환자를 포함하는, 집중 화학요법이 적합하지 않은 환자에 있어서도 상기 치료는 이루어질 수 있다는 것을 찾아내었다. 집중 화학요법이 이루어질 수 없는 환자는 이제 효과적인 화학요법과 함께 치료받을 수 있게 되었을 뿐만 아니라, 높은 수준의 바람직하지 않은 효과로 인해 기존에는 기피되었던 매우 효과적인 분자인 L-아스파라기나아제의 투여로 인한 이득을 받을 수 있다. 상업적으로 이용가능한 GRASPA®는 본 발명을 실시하기 위해 사용될 수 있는 L-아스파라기나아제를 캡슐화하는 인간 적혈구 현탁액의 예시이다.
본 발명의 첫 번째 목적은 급성 골수성 백혈병(Acute Myeloid Leukemia, AML) 치료용 약제인, 아스파라기나아제를 캡슐화하는 적혈구 현탁액이다.
본 발명의 두 번째 목적은 급성 골수성 백혈병 치료용 약제의 제조를 위한, 아스파라기나아제를 캡슐화하는 적혈구 현탁액의 용도이다.
본 발명의 세 번째 목적은 아스파라기나아제를 캡슐화하는 적혈구 현탁액의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 급성 골수성 백혈병(Acute Myeloid Leukemia, AML)을 치료하는 방법이다.
후술하는 부가적인 특징 및 다양한 구체예는 본 발명의 첫 번째, 두 번째 및 세 번째 목적에 적용된다.
일 구체예에 있어서, 환자는 노인이다. 전형적으로 노인은 65세 이상인 사람이다.
다른 구체예에 있어서, 환자는 성인(65세 미만), 젊은 성인(<55세) 또는 소아이다.
일 구체예에 있어서, 모든 급성 골수성 백혈병 환자는 FAB M3 서브타입(subtype) 환자를 배제하고 치료된다.
일 구체예에 있어서, FAB M1 서브타입 환자가 치료된다. 일 구체예에 있어서, FAB M4 서브타입 환자가 치료된다. 일 구체예에 있어서, FAB M5 서브타입 환자가 치료된다. 일 구체예에 있어서, FAB M1, M4 및 M5 서브타입 환자가 치료된다. 다른 구체예에 있어서, FAB M1 및 M4, FAB M1 및 M5, 또는 M4 및 M5 서브타입 환자가 치료된다.
일 구체예에 있어서, 낮은 수준의 아스파라긴 신테타제(Asparagine Synthetase: ASNS)를 발현하는 AML 종양성 세포를 가진 환자가 치료된다.
일 구체예에 있어서, 환자는 집중 화학요법에 부적합한 환자이다. "집중 화학요법에 부적합(unfit for intensive chemotherapy)"에 있어서, 이는 화학요법의 표준 프로토콜과 관련된 독성에 견디지 못하거나, 견디지 못할 가능성이 높은 환자를 의미한다. 이러한 환자는 모든 집단에서 나타난다. 이는 노인 집단에서, 특히 65세 이상의 사람에서 더욱 흔하다.
전형적으로, 적혈구는 약제학적으로 허용가능한 염수 용액(saline solution) 중의 현탁액 상태이다. 이는 가능하다면 글루코오스, 덱스트로오스, 아데닌 및/또는 만니톨과 같은 첨가 성분을 포함하는 적혈구용 표준 매질(standard medium), 특히 NaCl 용액 (바람직하게는 0.9 %)일 수 있다. 사용될 수 있는 표준 매질은 아데닌, 글루코오스, 만니톨 및 염화나트륨에 기반한 용액인, SAG 만니톨 및 AD솔(ADsol)이다. 상기 용액은 L-카르니틴과 같은 보존제를 더 포함할 수 있다.
일 구체예에 있어서, 현탁액의 일회 용량은 체중 kg 당 50 내지 500 IU, 바람직하게는 50 내지 200 IU, 더욱 바람직하게는 80 내지 170 IU의 캡슐화된 아스파라기나아제를 포함한다. 전형적인 용량은 체중 kg 당 100 IU 또는 150 IU의 아스파라기나아제이다. 의미상, 용량(dose)은 주어진 시간에 환자에 투여되는 아스파라기나아제의 양이다.
캡슐화된(encapsulated)는 효소가 적혈구 내에 포함되어 있는 것을 의미한다. 그러나, 약간의 작은 양의 아스파라기나아제가 적혈구 벽 내에 보유되어 질 수 있다.
투여는, 바람직하게는 정맥내 또는 동맥내 주사로 수행된다. 편리한 일 구체예에 있어서, 투여는 혈액 백(blood bag) 등으로부터의 관류(perfusion)를 통해 수행된다. 투여는 전형적으로 팔의 정맥내 또는 중심 카테터(central catheter)를 통해 수행된다.
전형적으로 일회 용량은 관류되거나 주입되고, 이는 약 15 내지 45분 동안 지속될 수 있다.
일 구체예에 있어서, 현탁액의 용량은 동일한 환자에서 두 번의 투여 사이에 지연 시간을 가지고 투여된다. 지연시간은 일반적으로 14일 이상이다. 이는 14 내지 45일일 수 있다. 가장 긴 지연시간, 약 45일은, 특히 앞선 복용 또는 약물의 처치의 결과에 따른 무형성증(aplasia)이 야기된 환자에 적용된다. 의사는 무형성증의 종료를 모니터할 수 있고, 무형성증이 회복된 후에 아스파라기나아제의 용량을 투여할 수 있다.
본 발명에 따르면, 현탁액은 상당량의 적혈구 및 환자에게 투여하기로 결정된 아스파라기나아제의 용량이 전달되기에 충분한 상당량의 캡슐화된 아스파라기나아제를 포함한다. 전형적으로, 본 발명의 현탁액은 ml 당 30 및 300 IU 사이의 캡슐화된 아스파라기나아제를 포함할 수 있고, 바람직하게는 ml 당 70 및 150 IU 사이일 수 있다.
현탁액은 즉시 사용가능한(ready for use) 것일 수 있고, 희석 없이 주사 또는 관류에 의해 투여하기에 적합한 헤마토크리트(haematocrit)를 가질 수 있다.
일 구체예에 있어서, 현탁액은 즉시 사용가능한 것이다. 본 발명에 따르면, 즉시 사용 가능한 현탁액의 헤마토크리트는 유용하게는 약 40 내지 약 70%이고, 바람직하게는 약 45 및 약 55 % 사이, 더욱 바람직하게는 약 50%이다.
다른 구체예에 있어서, 현탁액은 사용되기 전, 예를 들면 주사 또는 관류에 의한 투여 전에 희석되어야 한다. 이렇게 사용되기 전 희석되는 현탁액의 일 구체예에 있어서, 희석되기 전 헤마크리트는 60 및 90% 사이에 있다.
현탁액은 바람직하게 약 10 내지 약 250 ml의 용량(volume)으로 포장된다. 포장은 바람직하게는 수혈에 적합한 종류의 혈액 백(blood bag)이다. 바람직하게는, 의약 처방에 상응하는 캡슐화 아스파라기나아제의 함량 전부가 혈액 백 등에 포함된다. 또한 이는 수개의 혈액 백 등에 포함될 수 있다.
매우 유용한 일 구체예에 있어서, 본 발명의 현탁액은 이를 필요로 하는 환자의 일차 치료(first intention)에 사용된다. 환자는 급성 골수성 백혈병을 처음 진단받았거나, 급성 골수성 백혈병에 대해 처음 치료받은 사람일 수 있다. 환자는 또한 재발한 환자이거나 재발했었던 환자일 수 있다. 상기 일차 치료에의 사용은 현탁액이 유도기(관해를 유도하기 위해 계획된 첫 번째 치료기) 동안에 치료의 처음 또는 새로운 치료에 사용된다는 것을 의미한다. 본 발명은 초기에 투여된 아스파라기나아제와 함께 집중 화학요법에서 아스파라기나아제를 사용할 수 있게 한다.
특정 구체예는 아래와 같다:
- 본 발명의 현탁액은 급성 골수성 백혈병에 대한 치료의 유도기 동안에의 약제로서 사용하기 위한 것이다;
- 급성 골수성 백혈병에 대한 치료의 유도기 동안에 투여되는 약제의 제조에 사용되기 위한 본 발명의 현탁액의 용도;
- 급성 골수성 백혈병에 대한 치료의 유도기 동안에 본 발명에 따른 현탁액의 투여하는 단계를 포함하는 급성 골수성 백혈병을 치료하는 방법.
상기 구체예들은 매우 유용하게 부적합한 환자를 포함하여, 이를 필요로 하는 어떠한 환자에도 적용될 수 있다.
환자에게 유익한, 가령 관해를 유도하는 포로토콜에 있어서, 유도기 후에 수회의 공고기, 일반적으로 제 2 또는 제 3회가 이어질 수 있다. 본 발명에 따른 현탁액은 치료 프로토콜 동안의 어떠한 시간, 즉, 어떠한 또는 모든 유도기 또는 공고기에 사용될 수 있다. 일 구체예에 있어서, 현탁액은 모든 단계에 사용된다.
일 구체예에 있어서, 현탁액은 다중 요법 또는 혼합된 요법을 받는 환자의 급성 골수성 백혈병을 치료하는 약제로서 사용된다. 이는 하나 또는 수개의 다른 화학치료제가 사용되는 화학요법 프로토콜 내에서 아스파라기나아제를 캡슐화하는 적혈구 현탁액이 사용되는 것을 의미한다.
다른 화학치료제에 있어서, 이는 급성 골수성 백혈병 치료를 위한 모든 표준 또는 새로운 화합물 또는 생물학적 제제를 의미한다. 약간의 예시들은 다음을 포함한다: 시타라빈(예를 들어, Aracytine®, 또는 AraC), 미토산트론(mitoxantrone), 암사크린(amsacrine), 에토포시드(etoposide), 티오구아닌(thioguanine), 프레드니솔론(prednisolone), 빈크리스틴(vincristine), VP16, 다우노루비신(daunorubicine), 아자시티딘(azacitidine), 데시타빈(decitabine).
주어진 구체예에 있어서, 상기 또 다른 화학치료제는 시타라빈이다. 시타라빈은 낮은 용량 요법 또는 높은 용량 요법으로 사용될 수 있다. 낮은 용량에 있어서, 이는 표준 프로토콜에서 사용되는 낮은 용량 요법을 의미한다. 낮은 용량은 전형적으로 하루에 두 번 10 또는 20 mg/㎡이다. 이와 대조적으로 높은 용량 요법은 대략 200 mg/㎡/d (d = 일) 또는 그 이상이다. 여기에서 낮은 용량은 1 내지 100 mg/㎡/d의 범위, 특히 5 내지 50 mg/㎡/d의 범위로 정의된다.
일 구체예에 있어서, 시타라빈은 매일, 바람직하게는 5 내지 15일 연속(contiguous days)으로, 특히 8 내지 12일, 예를 들면 10일 동안 투여된다.
일 구체예에 있어서, 급성 골수성 백혈병의 치료 방법은 아스파라기나아제를 캡슐화하는 적혈구 현탁액의 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, 하기의 유도기 계획을 포함한다 :
1 개월째
시타라빈
- 1 내지 100 mg/㎡/d, 특히 5 내지 50 mg/㎡/d, 예를 들어 20, 30 또는 40 mg/㎡/d
- 5 내지 15일 동안, 특히 8 내지 12일 동안, 예를 들면 10일 동안, 바람직하게는 1일째(D1)부터 10일째(D10)까지,
아스파라기나아제를 캡슐화하는 적혈구 현탁액
- 체중 kg 당 50 내지 500 IU, 바람직하게는 50 내지 200 IU, 더욱 바람직하게는 80 내지 170 IU의 캡슐화된 아스파라기나아제; 전형적으로 용량은 100 IU 및 150 IU
- 마지막 시타라빈이 투여된 후에 일회 용량의 투여,
2 개월째부터 유도기의 종료, 즉 12개월째 까지, 각 1 개월
시타라빈
- 1 내지 100 mg/㎡/d, 특히 5 내지 50 mg/㎡/d, 예를 들어 20, 30 또는 40 mg/㎡/d
- 5 내지 15일 동안, 특히 8 내지 12일 동안, 예를 들면 10일 동안, 바람직하게는 1일째(D1)부터 10일째(D10)까지,
아스파라기나아제를 캡슐화하는 적혈구 현탁액
- 체중 kg 당 50 내지 500 IU, 바람직하게는 50 내지 200 IU, 더욱 바람직하게는 80 내지 170 IU의 캡슐화된 아스파라기나아제; 전형적으로 용량은 100 IU 및 150 IU
- 1일, 2일 또는 3일째 일회 용량의 투여.
일 구체예:
첫 번째 28일 기간
1일째(D1)부터 10일째(D10)까지, 매일 시타라빈 20 mg/㎡ bid(하루에 두 번)
11일째, 아스파라기나아제를 캡슐화하는 적혈구의 일회 용량 현탁액 100 IU/kg
두 번째 28일 기간, 12개월째까지
1일째(D1)부터 10일째(D10)까지, 매일 시타라빈 40 mg/㎡, 예를 들면 20 mg/㎡ bid
1일째, 아스파라기나아제를 캡슐화하는 적혈구의 일회 용량 현탁액 100 IU/kg.
일 구체예에 있어서, 미토산트론은 동일한 단계, 특히 유도기 동안 현탁액 및 시타라빈과 관련되어 있다.
아스파라기나아제 자체는 CAS 번호에 의해 지정된다: 9015-68-3. 그의 관용명은 아스파라기나아제이다; 그에 대한 다른 일반명들은 하기와 같다: 콜라스파아제(colaspase), L-아스파라기나아제 및 L-아스파라긴 아미노히드롤라아제.
본 발명과 관련하여 용어 아스파라기나아제는 모든 기원(origin)의 아스파라기나아제를 포괄하며, 특히 천연 또는 재조합 기원, 및 예를 들어 PEG 형태와 같은, 아스파라기나아제를 내포(incorporate)하는 모든 유도체, 또는 L-아스파라기나아제 활성을 보유하는 단편일 수 있다. 상기 용어는 또한 모든 박테리아 기원의 아스파라기나아제를 포함한다. 따라서, 아스파라기나아제는 E. coli 형, 특히 E. coli HAP-A-l-3형, 에뤼니아 크리산테미(Erwinia chrysanthemi)형, 또는 올리넬라 숙시노게네스(Wolinella succinogenes)형 일 수 있다. "형(type)"은 당해 박테리아의 배양으로부터 얻어질 수 있거나, 재조합될 수 있는, 즉 유전 공학에 의해 얻어지는 박테리아의 아스파라기나아제 형태를 의미하는 것으로 이해된다. 바람직한 구현 양태에서, 아스파라기나아제는 E. coli HAP-A-1-3 형이다.
용어 아스파라기나아제는 또한, 본 발명과 관련하여 L-아스파라긴 아미노히드롤라아제 활성을 가지는 박테리아성 효소인, 아스파라기나아제-유사 물질을 포함한다. 예를 들면, 아시네토박터 글루타미나아제 아스파라기나아제(Acinetobacter glutaminase asparaginase, AGA)가 언급될 수 있다.
적혈구는 바람직하게는 인간 유래이다. 일 구체예에 있어서, 적혈구는 환자 자신으로부터 유래한다.
적혈구 내 활성 성분(active principle)의 캡슐화를 가능하게 하는 기술이 공지되어 있으며, 본 명세서에서 선호되는 용해-재봉합(lysis-resealing)에 의한 기초적인 기술이 특허 EP-A-1O1 341 및 EP-A-679 101에 개시되고, 당업자는 이를 참조할 수 있다. 상기 기술에 따르면, 투석 유닛(dialysis unit) (예를 들면, 투석 백 또는 투석 카트리지(catridge))의 제1 구획(compartment)에 지속적으로 적혈구 현탁액이 공급되며, 반면 제2 구획은 적혈구를 용해시키기 위해, 적혈구 현탁액보다 상대적으로 저장성인 수성 용액을 포함한다; 다음으로, 재봉합 유닛에서는, 삼투압(osmotic 및/또는 oncotic pressure)을 증가시킴으로써 아스파라기나아제의 존재 하에서 적혈구의 재봉합이 유도되고, 그 후 아스파라기나아제를 함유하는 적혈구의 현탁액이 수집된다.
현재까지 기술된 변형들 중에서, 효율적이고, 재현가능하며, 신뢰성 있고 안정된 방법으로 아스파라기나아제를 캡슐화할 수 있게 하는, WO-A-2006/016247에 개시된 방법이 바람직하다. 본 방법은 다음 단계들을 포함한다:
1 - 65 % 와 동등 또는 그 이상의 헤마토크리트 수준으로, 등장 용액 중에 적혈구를 현탁화시키고, +1 및 +8°C 사이에서 냉장시키는 단계,
2 - 상기 동일한 적혈구 펠렛(corpuscle pellet)에서 유래한 적혈구의 샘플을 사용한 삼투압 취약성(osmotic fragility)을 측정하는 단계로서, 단계 1 및 2는 어떤 순서로든지(병행하는 것을 포함) 수행가능하며,
3 - 동일한 밀폐용기(enclosure) 내에서, +1 및 +8 ℃ 사이로 일정하게 유지되는 온도에서, 용해 및 아스파라기나아제의 내부화(internalization)를 수행하는 단계로서, 65 % 와 동등 또는 그 이상의 헤마토크리트 수준의 적혈구 현탁액 및 +1 및 +8 ℃ 사이로 냉장된 저장성 용해 용액을 투석 카트리지에 통과시키는 단계를 포함하며, 용해 파라미터(parameter)는 앞에서 측정된 삼투압 취약성을 바탕으로 하여 조정되는 것인 단계; 및
4 - 내부 온도가 +30 및 +40 ℃ 사이인 제2 밀폐용기에서 고장성 용액의 존재 하에 재봉합 과정을 수행하는 단계.
"내부화(internalization)"는 적혈구 내부로의 아스파라기나아제의 침투를 의미하는 것으로 이해된다.
특히, 투석에 있어서, 적혈구 펠렛은 등장성 용액 중에 65 % 이상, 및 바람직하게는 70 % 이상, 높은 헤마토크리트 수준으로 현탁되고, 이 현탁액은 +1 및 +8 ℃ 사이, 바람직하게는 +2 및 +6 ℃사이, 일반적으로 약 +4 ℃로 냉장된다. 특별한 양태에 따르면, 헤마토크리트 수준은 65 및 80 % 사이, 바람직하게는 70 및 80 % 사이에 있다.
삼투압 취약성은 유용하게는 용해 단계 직전에, 현탁액 중 아스파라기나아제의 존재 또는 부재 하에 적혈구에 대해 측정된다. 적혈구 또는 그를 함유하는 현탁액은 유용하게는 용해를 위해 선택된 온도에 근접하거나 또는 동일한 온도이다. 본 발명의 또 다른 유용한 특성에 따르면, 실시된 삼투압 취약성의 측정은 신속하게 이용되며, 즉 용해 과정이 샘플을 채취한 직후에 실시된다는 것을 의미한다. 바람직하게, 샘플 채취(sampling) 및 용해 개시 사이의 시간 간격은 30분과 동등 또는 그 이하이며, 더욱 바람직하게 25분 또는 그 이하, 및 심지어는 20분 이하이다.
삼투압 취약성의 측정 및 허용치(allowance)를 포함하여, 용해-재봉합 과정을 수행하는 방법에 관한 보다 상세한 사항에 대해서, 당업자는 WO-A-2006/016247를 참조할 수 있을 것이다.
이제 본 발명은 비-제한적인(non-limiting) 실시예로서 선택된 구현 양태(implementation mode)에 의해 더욱 상세하게 기술될 것이다.
도 1 및 2는 아스파라기나아제 또는 캡슐화된 아스파라기나아제의 반감기의 계산 방법을 도시하는 그래프이다.
실시예 1: 마우스( murine ) 적혈구 내 L-아스파라기나아제의 캡슐화 방법
L-아스파라기나아제 (Kidrolase®, OPI-EUSA Limonest France)는 투석 백 내에서의 저장 투석(hypotonic dialysis) 방법에 의해 마우스 적혈구 (OFl 마우스) 내에 캡슐화된다. 혈액을 미리 원심분리시켜 혈장을 제거한 후, 0.9 % NaCl로 3회 세척한다. 투석 시작 전에, 최종 농도 400 IU/적혈구(red corpuscles 또는 red blood cells (RBC)) ml에 도달할 때까지 첨가된 아스파라기나아제의 존재 하에서 헤마토크리트를 70 %로 조절한다. 투석은 낮은 오스몰 농도(osmolarity)의 용해 완충액(lysis buffer)에 대해, 4 ℃에서 50분 동안 지속된다. 그 다음, 높은 오스몰 농도의 용액을 첨가하고 37 ℃에서 30분 동안 배양하여 마우스 적혈구를 재봉합한다. 0.9 % NaCl로 2회 세척 및 소 혈청 알부민 (Bovine serum albumin) BSA (6 %)가 보강된 Sag-만니톨로 1회 세척한 후에, 적혈구를 헤마토크리트 50 %로 맞춘다. L-아스파라기나아제를 캡슐화하고 있는 적혈구를 L-Aspa RBC라고 명명한다. 상기 캡슐화는, 헤마토크리트 50%인 40 IU 아스파라기나아제/RC mL의 농도로 L-Aspa RBC를 생성한다.
캡슐화 과정 중에, 전혈, 세척된 RBC, L-아스파라기나아제와 혼합된 RBC (투석 전) 및 L-아스파라기나아제가 적재(load)된 RBC (투석 후)를 하기에 대해 시험한다:
- 헤마토크리트 (Ht)
- 평균 적혈구 용적 (average corpuscular volume: ACV)
- 평균 적혈구 헤모글로빈 농도 (average corpuscular haemoglobin concentration, ACHC)
- 총 헤모글로빈 농도 (total haemoglobin concentration) 및
- 세포 계수(cell count).
저장 투석 전과 후에, L-아스파라기나아제 효소 활성의 측정을 위해 세포 현탁액의 분액(aliquot)들을 회수한다. 하기에 공개된 프로토콜에 따라 L-아스파라기나아제의 평가를 수행한다: Orsonneau 등., Ann Biol Clin, 62: 568-572.
실시예 2: 마우스에서 L- Aspa RBC 의 약동학적 및 약력학적 파라미터의 결정
마우스에서 순환하는 L-Aspa RBC의 반감기를 결정하고, 마우스 혈장 중 L-아스파라긴의 고갈을 입증하기 위해, 마우스의 L-Aspa RBC를 OF1 마우스에 주사하였다. 각각의 마우스에 정맥 내 투여경로로 200 IU/kg의 단일 투여량을 주사했다.
L-Aspa RBC의 반감기는 12.39 ± 0.74일이다 (효소의 활성을 바탕으로 한 계산). 마우스 L-Aspa RBC의 반감기를 세포 표지화(labelling) (CFSE-L-Aspa RBC)를 통해 계산하는 경우, 그 값은 16.52 ± 3.13일이며, 단순히 CFDA-SE로 표지된 RBC (CFSE-RBC)의 경우 15.83 ± 3.31일이다.
혈장 L-아스파라긴은 완전히 고갈되며 (< 2 μM), 이러한 고갈은 L-Aspa RBC의 투여 15분 후에 얻어지고, 20일 이상 지속된다.
표 1: L-Aspa RBC 및 CFDA-SE로 표지된 마우스 RBC (CFSE RBC)에 대해 얻어진 약동학적 데이터
RBC L-아스파라기나아제
24시간 후 생존율
(%)		 반감기
(일)		 24시간 후 생존율
(%)		 반감기
(일)
L-Aspa RBC - - 57.9 ± 2.5 12.39 ± 0.74
CFSE-L-Aspa RBC 80.7 ± 0.7 16.52 ± 3.13 76.7 ± 1.4 12.20 ± 1.38
CFSE RBC 92.7 ± 2.6 15.83 ± 3.31 - -
반감기를 다음과 같이 계산하였다:
플롯 식(plot equation)으로부터 얻어진 절편값(intercept point)을 2로 나눈다. 그 다음, 플롯을 사용하여 그에 해당하는 가로축의 값을 계산한다.
계산의 예가 도 1에 표시되며, 계산된 절편값은 2.8461이다.
교차점의 반값 : 1.42
가로축의 상응하는 값의 계산 : 1.42 = (-0.1145 * X) + 2.8
X = (1.42 - 2.8) / -0.1145 = -1.38 / -0.1145 = 12일
도 2에 나타난 것과 같이, 세로축이 로그 스케일(logarithm scale)이고 가로축이 선형 스케일(linear scale)인, 제2 방법을 사용하여 더욱 실제에 가까운 반감기를 계산할 수 있다.
반감기는 다음과 같이 계산한다:
Ln (2) / 곡선의 플롯 계수(plot coefficient).
도 2의 예에서 (도 1에서와 동일한 실시예임) 반감기는 다음과 같다:
Ln (2)/ 0.083 = 8.3 일.
표 2 : L-Aspa RBC 및 유리 L-아스파라기나아제에 대한, 시간에 대한 함수로서 잔류 L-아스파라기나아제 활성의 측정
시간
15분 24시간 3일 9일 14일 20일 잔류
아스파라기나아제
활성 (%)
L-Aspa RBC 100 57.1 46.9 39.8 24.9 10.6
유리 L-Aspa 100 3.3 0 0 0 0
또한, 순환 혈장 L-아스파라기나아제의 평가는, 마우스에 L-Aspa RBC 주사 24시간 이후에는 얻어진 값들이 분석 검출 한계(assay detection limit) (1 및 3 IU/리터 사이)에 있다는 것을 보여준다.
실시예 3: 인간 적혈구 내에 L-아스파라기나아제의 캡슐화
WO-A-2006/016247에 개시된 방법은 L-아스파라기나아제를 캡슐화하는 적혈구의 뱃치(batch)를 생산하는데 사용된다. WO-A-2006/016247의 개시와 일치하게, 삼투성 취약성은 고려되고, 용해 파라미터는 이에 따라 조절된다(투석 카트리지 내 적혈구 현탁액의 유속(flow rate)이 조절된다). 상기 방법은 환자의 몸무게 및 투여될 L-아스파라기나아제의 용량을 고려한 의사의 처방전에 따라서 추가적으로 수행된다. 최종 생성물의 명세 사항은 다음과 같다:
- 평균 적혈구 용적(MCV) : 70-95 fL
- 평균 적혈구 헤모글로빈 농도 (MCHC) : 23-35 g/dL
- 세포외 해모글로빈 ≤ 0.2 g/dL의 현탁액
- 삼투성 취약성 ≤ 6 g/L의 NaCl
- 평균 적혈구 L-아스파라기나아제 농도 : 78-146 IU/mL
- 세포외 L-아스파라기나아제 ≤ 2 %의 총 효소 활성.
상기에서 얻어진 적혈구 현탁액은 GRASPA®라고 명명되며, 이는 상기 문헌에 언급되어 있다.
비교 실시예 4: 소아 및 60세 이전의 젊은 성인에 대한 급성 골수성 백혈병의 전형적인 화학요법 치료 :
유도 :
아라사이틴 200 mg/㎡/d × 7일
미토산트론 12 mg/㎡/d × 5일
제 1 공고(consolidation) :
21일째 또는 그 이후
아라사이틴 3 g/㎡ × 2/d × 3일
미토산트론 100 mg/㎡/d × 3일
제 2 공고 :
아라사이틴 200 mg/㎡/d × 4일
VP16 100 mg/㎡/d × 4일
다우노루비신 40 mg/㎡/d × 4일
제 3 공고 :
1일째(D1), 2일째(D2), 8일째(D8), 9일째(D9) 아라사이틴 3 g/㎡ × 2/d
2일째(D2), 9일째(D9) L-아스파라기나아제(유리 형태) 6000 IU/㎡/d
비교 실시예 5: 부적합한 환자의 급성 골수성 백혈병에 대한 전형적인 치료 :
환자들은 아라사이틴 및/또는 다른 약물의 처치, 즉 일시적인 처방(palliative treatment)을 받는다. L-아스파라기나아제를 견디지 못하는 부적합한 환자이기 때문에, 이들 환자에는 상기 효소가 사용되지 않는다.
실시예 6: 노인을 포함한 부적합한 환자를 포함하는 모든 환자에서의 본 발명에 따른 치료; 유도기:
첫 번째 28일 기간
1일째(D1)부터 10일째(D10)까지, 매일 시타라빈(Ara-C) 20 mg/㎡ bid(하루에 두번)
11일째, GRASPA®(아스파라기나아제를 캡슐화하는 적혈구, 현탁액) 100 IU/kg
두 번째 28일 기간, 12개월째까지
1일째(D1)부터 10일째(D10)까지, 매일 시타라빈(Ara-C) 20 mg/㎡ bid
1일째, GRASPA® 100 IU/kg
실시예 7: 노인을 포함한 부적합한 환자에서의 본 발명에 따른 치료:
완전한 회복 또는 사망시까지, 실시예 6의 유도기 이후의 관해 환자에서 다음과 같은 매달의 치료를 한다:
1일째(D1) 부터 10일째(D10)까지, 매일 시타라빈(Ara-C) 20 mg/㎡ bid
1일째, GRASPA® 100 IU/kg
실시예 8: 소아 및 성인에서의 본 발명에 따른 치료:
실시예 6의 유도기 이후에 공고기, 전형적으로 제 2 또는 제 3회의 공고기가 온다.
바람직하게는, GRASPA® 100 IU/kg은 또 다른 화학치료제와 함께 어떠한 또는 몇몇의 공고기에서 사용된다. 일 구체예에 있어서, GRASPA® 100 IU/kg는 모든 공고기에서 사용된다.
실시예 9: 높은 용량의 아라사이틴과 함께 소아 또는 성인에서의 치료; 유도기:
첫 번째 구체예 :
아라사이틴 200 mg/㎡/d × 7일
미토산트론 12 mg/㎡/d × 5일
1일째, 일회 용량 GRASPA® 100 IU/kg
두 번째 구체예 :
아라사이틴 200 mg/㎡/d × 7일
미토산트론 12 mg/㎡/d × 5일
1일째, 일회 용량 GRASPA® 100 IU/kg
실시예 10: 실시예 9에 따른 유도기 후에 공고:
제 1 공고 :
21일째 또는 그 이후
아라사이틴 3g/㎡ × 2/d × 3일
암사크린 100 mg/㎡/d × 3일
일회 용량 GRASPA® 100 IU/kg
제 2 공고 :
아라사이틴 200 mg/㎡/d × 4일
VP 16 100 mg/㎡/d × 4일
다우노루비신 40 mg/㎡/d × 4일
일회 용량 GRASPA® 100 IU/kg
제 3 공고 :
1일째(D1), 2일째(D2), 8일째(D8), 9일째(D9) 아라사이틴 3 g/㎡ × 2/d
일회 용량 GRASPA® 100 IU/kg

Claims (29)

  1. 급성 골수성 백혈병(Acute Myeloid Leukemia: AML) 치료용 약제로서 아스파라기나아제를 캡슐화하는 적혈구의 현탁액.
  2. 급성 골수성 백혈병(Acute Myeloid Leukemia, AML) 치료용 약제로서 아스파라기나아제를 캡슐화하는 적혈구의 현탁액으로서,
    상기 현탁액의 일회 용량은 체중 kg 당 50 내지 500 IU, 바람직하게는 50 내지 200 IU, 더욱 바람직하게는 80 내지 170 IU의 캡슐화된 아스파라기나아제를 포함하는 적혈구의 현탁액.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 현탁액의 일회 용량은 체중 kg 당 100 IU 또는 150 IU의 아스파라기나아제를 포함하는 것인 현탁액.
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 동일한 환자에 투여되는 2회 용량은 14일 이상, 전형적으로 14 내지 45일의 지연 시간(lag time)을 가지고 투여되는 것인, 현탁액.
  5. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 본 발명의 현탁액은 이를 필요로 하는 환자에서 유도기(induction phase)에 사용하기 위한 것인 현탁액.
  6. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 소아, 성인 또는 노인인 것인 현탁액.
  7. 청구항 6에 있어서, 상기 환자는 부적합한 환자(unfit patient)인 현탁액.
  8. 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, 하나 또는 수개의 다른 화학치료제(chemotherapeutic agents)가 사용되는 화학요법 프로토콜(chemotherapeutic protocol) 내에서 사용되는 것인 현탁액
  9. 청구항 8에 있어서, 상기 다른 화학치료제는 시타라빈(cytarabine), 미토산트론(mitoxantrone), 암사크린(amsacrine), 에토포시드(etoposide), 티오구아닌(thioguanine), 프레드니솔론(prednisolone), 빈크리스틴(vincristine), VP16, 다우노루비신(daunorubicine), 아자시티딘(azacitidine) 또는 데시타빈(decitabine)인 현탁액.
  10. 청구항 8에 있어서, 상기 현탁액은 시타라빈과 함께 사용되는 것인 현탁액.
  11. 청구항 8에 있어서, 상기 현탁액은 시타라빈과 함께 유도기에 사용되는 것인 현탁액.
  12. 청구항 10 또는 11에 있어서, 상기 시타라빈은 낮은 용량 요법(regimen), 전형적으로 20 또는 40 mg/㎡/d으로 사용되는 것인 현탁액.
  13. 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항에 있어서, 급성 골수성 백혈병에 대한 치료의 하나 또는 수회의 공고기(consolidation phase)에 사용하기 위한 것인 현탁액
  14. 급성 골수성 백혈병 치료용 약제의 제조를 위한, 청구항 1 내지 13 중 어느 한 항에 따른 아스파라기나아제를 캡슐화하는 적혈구의 현탁액의 용도
  15. 아스파라기나아제를 캡슐화하는 적혈구의 현탁액의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 급성 골수성 백혈병을 치료하는 방법.
  16. 아스파라기나아제를 캡슐화하는 적혈구의 현탁액의 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 현탁액의 일회 또는 수회의 용량은 유도기에 있는 환자에 투여되는 것인, 급성 골수성 백혈병을 치료하는 방법.
  17. 아스파라기나아제를 캡슐화하는 적혈구의 현탁액의 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, 사람이 현탁액의 일회 또는 수회의 용량을 단계 치료 동안의 환자에 투여하며, 상기 현탁액의 일회 용량은 체중 kg 당 50 내지 500 IU, 바람직하게는 50 내지 200 IU, 더욱 바람직하게는 80 내지 170 IU의 캡슐화된 아스파라기나아제를 포함하는 것인, 급성 골수성 백혈병을 치료하는 방법.
  18. 아스파라기나아제를 캡슐화하는 적혈구의 현탁액의 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, 사람이 현탁액의 일회 또는 수회의 용량을 단계 치료 동안의 환자에 투여하며, 상기 현탁액의 일회 용량은 체중 kg 당 100 IU 또는 150 IU의 아스파라기나아제를 포함하는 것인, 급성 골수성 백혈병을 치료하는 방법.
  19. 청구항 17 또는 18에 있어서, 상기 현탁액의 일회 또는 수회의 용량은 유도기에 있는 환자에 투여되는 것인 방법.
  20. 청구항 15 내지 19 중 어느 한 항에 있어서, 동일한 환자에 투여되는 2회 용량은 14일 이상, 전형적으로 14 내지 45일의 지연 시간(lag time)을 가지고 투여되는 것인 방법.
  21. 청구항 15 내지 20 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 소아, 성인 또는 노인인 것인 방법.
  22. 청구항 15 내지 21 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 부적합한 환자(unfit patient)인 방법.
  23. 청구항 15 내지 22 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아스파라기나아제를 캡슐화하는 적혈구의 현탁액은 하나 또는 수개의 다른 화학치료제가 사용되는 화학요법 프로토콜 내에서 사용되는 것인 방법.
  24. 청구항 23에 있어서, 상기 다른 화학치료제는 시타라빈(cytarabine), 미토산트론(mitoxantrone), 암사크린(amsacrine), 에토포시드(etoposide), 티오구아닌(thioguanine), 프레드니솔론(prednisolone), 빈크리스틴(vincristine), VP16, 다우노다우노신(daunorubicine), 아자시티딘(azacitidine) 또는 데시타빈(decitabine)인 방법.
  25. 청구항 23에 있어서, 상기 현탁액은 시타라빈과 함께 사용되는 것인 방법.
  26. 청구항 23에 있어서, 상기 현탁액은 시타라빈과 함께 유도기에 사용되는 것인 방법.
  27. 청구항 25 또는 26에 있어서, 상기 시타라빈은 낮은 용량 요법, 전형적으로 20 또는 40 mg/㎡/d으로 사용되는 것인 방법.
  28. 청구항 15 내지 27 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아스파라기나아제를 캡슐화하는 적혈구의 현탁액은 급성 골수성 백혈병에 대한 치료의 하나 또는 수회의 공고기(consolidation phase)에 사용되는 것인 방법.
  29. 아스파라기나아제를 캡슐화하는 적혈구의 현탁액의 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, 하기의 유도기 계획을 포함하는 급성 골수성 백혈병을 치료하는 방법:
    첫 번째 28일 기간
    1일째(D1)부터 10일째(D10)까지, 매일 시타라빈 20 mg/㎡ 하루에 두 번
    11일째, 아스파라기나아제를 캡슐화하는 적혈구 현탁액 100 IU/kg
    두 번째 28일 기간, 12개월째까지
    1일째(D1)부터 10일째(D10)까지, 매일 시타라빈 20 mg/㎡ 하루에 두 번
    1일째, 아스파라기나아제를 캡슐화하는 적혈구 현탁액 100 IU/kg.
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