KR20140136638A - Nano-capsuled organic-inorganic complex both for diagnosing and treating disease and manufacturing method thereof - Google Patents

Nano-capsuled organic-inorganic complex both for diagnosing and treating disease and manufacturing method thereof Download PDF

Info

Publication number
KR20140136638A
KR20140136638A KR20130056881A KR20130056881A KR20140136638A KR 20140136638 A KR20140136638 A KR 20140136638A KR 20130056881 A KR20130056881 A KR 20130056881A KR 20130056881 A KR20130056881 A KR 20130056881A KR 20140136638 A KR20140136638 A KR 20140136638A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
nanocapsule
nanoparticles
polymer layer
drug
magnetic
Prior art date
Application number
KR20130056881A
Other languages
Korean (ko)
Other versions
KR101504483B1 (en
Inventor
김중현
고원건
김용석
임태극
이혜원
손우현
류현욱
정의석
Original Assignee
연세대학교 산학협력단
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 연세대학교 산학협력단 filed Critical 연세대학교 산학협력단
Priority to KR1020130056881A priority Critical patent/KR101504483B1/en
Publication of KR20140136638A publication Critical patent/KR20140136638A/en
Application granted granted Critical
Publication of KR101504483B1 publication Critical patent/KR101504483B1/en

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5192—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/085—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier conjugated systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
    • A61K49/1818—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles
    • A61K49/1821—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles
    • A61K49/1824—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles
    • A61K49/1827—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle
    • A61K49/183—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with an inorganic material or being composed of an inorganic material entrapping the MRI-active nucleus, e.g. silica core doped with a MRI-active nucleus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/5115—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5138—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

The present invention relates to a nanocapsule-structured organic-inorganic nanocomposite allowing treatment and diagnosis simultaneously. The nanocapsule-structured organic-inorganic nanocomposite can be used for a drug delivery system capable of holding a drug in a hollow sphere in a nanocapsule and releasing the drug which has been held by selectively crosslinking a shell, and also can be used even for an MRI contrast medium by including magnetic nanoparticles in the hollow sphere. According to the present invention, the nanocapsule-structured organic-inorganic nanocomposite has the effects of holding a drug or a preferred substance therein and controlling the release time and release rate of the drug which has been held. In addition, the nanocapsule-structured organic-inorganic nanocomposite can be used for a T2 contrast medium by including the magnetic nanoparticles and can be used even for a CT contrast medium by using the characteristics of a substance constituting a nanoshell. In addition, the magnetic nanoparticles generate heat while being defracted when a magnetic field is formed so the nanocapsule-structured organic-inorganic nanocomposite can be used even for a thermal therapeutic agent using the heat. The nanocapsule-structured organic-inorganic nanocomposite has a high X-ray absorption rate according to the substance constituting the nanoshell, thereby being used even for a radiation therapeutic agent. The nanocapsule-structured organic-inorganic nanocomposite generates heat while absorbing the light in a near-infrared region, thereby having an advantage of allowing even a thermal therapy using the heat.

Description

치료와 진단이 동시에 가능한 나노 캡슐 구조의 유-무기 나노복합체 및 이의 제조방법{Nano-capsuled organic-inorganic complex both for diagnosing and treating disease and manufacturing method thereof}TECHNICAL FIELD The present invention relates to a nanocapsule-structured organic-inorganic nanocomposite capable of simultaneous treatment and diagnosis, and a method for manufacturing the same.

본 발명은 치료와 진단이 동시에 가능한 나노 캡슐 구조의 유-무기 나노복합체에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 나노 캡슐 내의 중공구 내에 약물을 수용하고, 쉘을 선택적으로 가교시켜 수용된 약물을 방출할 수 있는 약물전달체로 활용이 가능할 뿐만 아니라, 중공구 내에 자성 나노입자를 포함하여 MRI 조영제로도 활용이 가능한 것을 특징으로 하여 치료와 진단이 동시에 가능한 나노 캡슐 구조의 유-무기 나노복합체 및 그 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to a nanocapsule-structured organic-inorganic nanocomposite capable of simultaneous treatment and diagnosis, and more particularly, to a nanocapsule-containing organic-inorganic nanocomposite capable of containing a drug in a hollow cavity in a nanocapsule, selectively crosslinking the shell, Inorganic nanocomposite having a nanocapsule structure capable of being simultaneously treated and diagnosed and capable of being used not only as a drug delivery system but also as a MRI contrast agent including magnetic nanoparticles in hollow spheres, will be.

전 세계적으로 암을 정복하기 위해 많은 과학자 및 연구자들이 많은 노력을 기울이고 있다. 암은 일반 세포와 다르게 비 이상적으로 빠른 속도로 성장하고 정상적인 세포에 영향을 주고 암을 치료한다 해도 재발 되거나 암이 전이된다는 점이다. 또한 암 치료 중에 암뿐만 아니라 일반 세포에도 타격을 입기 때문에 섣불리 치료를 진행하기 힘들다. 이러한 이유 때문에 매년 암으로 인한 사망자 수가 늘어나고 있다. 종류 또한 다양한 형태로 사망자를 나게 만들고 있는 현실이다. 통계청 통계에 따르면 암으로 인한 사망자 수가 2011년에 71,579명이라는 높은 통계 수치를 나타내고 있고 매년 증가하고 있다는 것이다. 그렇기 때문에 보다 효과적인 암치료 및 진단을 가능케 하는 약물 전달체 내지 진단 소재의 개발이 절실히 필요한 실정이다.Many scientists and researchers are working hard to conquer cancer worldwide. Cancer, unlike normal cells, grows at a rate that is abnormally high, affects normal cells, and even if cancer is treated, recurrence or cancer is transferred. In addition, since cancer cells as well as cancer cells are damaged during cancer treatment, it is difficult to proceed with the treatment. For these reasons, the number of deaths from cancer is increasing every year. It is also a reality that various kinds of deaths are made. According to the National Statistical Office, the number of deaths from cancer is high at 71,579 in 2011 and is increasing every year. Therefore, the development of a drug delivery system or a diagnostic material capable of more effective cancer treatment and diagnosis is urgently needed.

Zhong 그룹에서는 자성 나노입자에 금 쉘에 도입하여 조영제로서의 높은 가능성을 예측하고 있지만 진단만이 가능하고, 치료까지 동시에 가능한 구조체를 보여주지 못한 단점을 가지고 있다(J. Mater. Chem., 2005, 15, 1821-1832, J. Mater. Chem., 2008, 18, 2629-2635).In Zhong's group, magnetic nanoparticles are introduced into gold shells to predict the high possibility of contrast agents, but they have disadvantages in that they can only be diagnosed and can not show structures that can be treated simultaneously (J. Mater. Chem., 2005, 15 , 1821-1832, J. Mater. Chem., 2008, 18, 2629-2635).

또한, KR 2013040715 특허에서는 자성 나노입자에 항체가 부착된 금 나노 입자를 표면 자성나노 입자에 부착하여 다 기능성 입자를 구현하였지만 약물저장 공간이나 자성입자의 낮은 함량 등으로 많은 부분에서 여전히 문제점을 갖고 있다.In addition, although the KR 2013040715 patent implements multifunctional particles by attaching gold nanoparticles having antibodies attached to magnetic nanoparticles to surface magnetic nanoparticles, it still has problems in many areas due to drug storage space and low content of magnetic particles .

또한, 최근에 다양한 연구개발이 이루어지고 있으나, 단일 치료만 가능하다는 한계를 갖고 있다. 즉, 약물 치료뿐 아니라 빛을 이용한 광 치료, X선을 이용한 방사선 치료, 온열 치료 등이 있지만 종래 연구들은 대부분 한 가지 기능만 한다는 제한점이 있다. 또한, 진단과 치료를 동시에 수행할 수 있는 방법에 대한 연구는 아직 미미한 실정이다.In addition, although various research and development have been carried out recently, there is a limitation that only a single treatment is possible. In other words, there are limitations that conventional researches have only one function, in addition to drug treatment, light therapy using light, X-ray radiation treatment, and warm treatment. In addition, there is little research on the methods that can simultaneously perform diagnosis and treatment.

그래서, 본 발명의 발명자들은 진단과 치료가 동시에 이루어지고, 특히 암세포만 사멸시키는 타켓 테라피가 가능하도록 약물 치료뿐 아니라 열 치료도 가능하며 부작용을 최소화할 수 있는 방법을 완성하였다.Thus, the inventors of the present invention have completed a method that can diagnose and treat at the same time, and particularly, can perform thermal therapy as well as drug therapy and minimize side effects so that target therapy that can kill only cancer cells is possible.

본 발명은 중공구 내부에 약물을 수용할 수 있는 나노 캡슐 구조의 유-무기 복합체를 제공하고, 또한 상기 중공구 내부에 자성 나노입자를 포함하고, 금속 나노 쉘을 형성하여 이를 통하여 진단 역할도 동시에 수행할 수 있는 나노 캡슐 구조의 유-무기 복합체를 제공하고자 한다.The present invention provides a nanocapsule-based organic-inorganic hybrid material capable of accommodating a drug in a hollow sphere, magnetic nanoparticles in the hollow sphere, and a metal nanoshell, Inorganic composite having a nanocapsule structure capable of being performed.

또한, 본 발명은 상기 나노캡슐을 이용하여 진단과 치료가 동시에 가능한 약물 전달체 및 조영제를 제공하고자 한다.The present invention also provides a drug delivery system and a contrast agent capable of simultaneously diagnosing and treating the nanocapsule.

또한, 본 발명은 상기 나노 캡슐 구조의 유-무기 복합체를 제조하는 방법을 제공하고자 한다.In addition, the present invention provides a method for producing the nanocapsule-structured organic-inorganic composite.

따라서, 본 발명은 상기 과제를 해결하기 위하여, 중공구 코어 및 이를 감싸는 나노 쉘로 이루어진 나노캡슐 구조의 유-무기 나노복합체를 제공한다.Accordingly, in order to solve the above-described problems, the present invention provides a nanocapsule-structured oil-and-inorganic nanocomposite comprising a hollow core and a nanoshell surrounding the hollow core.

보다 구체적으로, 자성 나노입자를 포함하는 중공구, 상기 중공구를 감싸고 있는 고분자층 및 상기 고분자층을 감싸고 있는 금속 나노 쉘을 포함하는 나노캡슐을 제공한다.More specifically, the present invention provides a nanocapsule comprising a hollow sphere including magnetic nanoparticles, a polymer layer surrounding the hollow sphere, and a metal nanoshell surrounding the polymer layer.

본 발명의 일 실시예에 의하면, 상기 자성 나노입자는 MRI 조영이 가능하고, 자기장 형성시 회절운동을 하면서 열을 발생할 수 있는 자성 물질로서, Mg, Co, Mn, Fe, Ni, Gd, Mo, Zn, Cr, MM'2O4, MxOy, CoCu, CoPt, FePt, CoSm, NiFe 및 NiFeCo로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있으며, 상기 M 및 M'는 서로 상이하고 각각 독립적으로 Mg, Co, Mn, Fe, Ni, Gd, Mo, Zn 또는 Cr이고, 0 < X ≤ 3, 0 < Y ≤ 5이다.According to an embodiment of the present invention, the magnetic nanoparticle is a magnetic material capable of undergoing MRI contrast and capable of generating heat while performing a diffraction motion in forming a magnetic field, wherein the magnetic nanoparticle is a magnetic material containing Mg, Co, Mn, Fe, Ni, Gd, Mo, Zn, Cr, MM ' 2 O 4 , M x O y , CoCu, CoPt, FePt, CoSm, NiFe and NiFeCo, wherein M and M' are different from each other and each independently Mg, Co, Mn, Fe, Ni, Gd, Mo, Zn or Cr, 0 <

본 발명의 일 실시예에 의하면, 상기 금속 나노 쉘은 온도 변화 및 CT 등의 조영이 가능한 물질로서, Pt, Pd, Ag, Cu 및 Au로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 금속 나노입자로 이루어진 것으로서, 다공성 구조를 갖는 것을 특징으로 한다.According to one embodiment of the present invention, the metal nanoshell is a material that can be visualized by temperature change and CT, and is made of any one metal nano particle selected from the group consisting of Pt, Pd, Ag, Cu and Au , And a porous structure.

본 발명의 일 실시예에 의하면, 상기 고분자층은 자기조립되어 형성된 폴리알릴아민염소산(PAH)층과 폴리아믹산(PAA)층이 교대로 적층된 고분자층((PAH/PAA)n, 1 ≤ n ≤ 3)일 수 있다.According to an embodiment of the present invention, the polymer layer includes a polymer layer (PAH / PAA) n , 1 ≤ n (PAH / PAA) in which a polyallylamine hydrochloride (PAH) layer and a polyamic acid 3). &Lt; / RTI &gt;

또한, 상기 고분자층의 최외각층 표면은 금속 나노 쉘을 이루는 물질과 결합하기 위하여 다양한 기능기를 표면에 갖도록 개질될 수 있고, 본 발명의 일 실시예에 의하면, 싸이올기(-SH)로 개질될 수 있다.
The surface of the outermost layer of the polymer layer may be modified to have various functional groups on the surface thereof in order to bind the material forming the metal nanoshell. According to an embodiment of the present invention, the surface of the outermost layer may be modified with a thiol group (-SH) have.

또한, 본 발명은 상기 나노캡슐을 포함하고, 상기 나노캡슐의 중공구에 약물을 수용할 수 있는 약물전달체를 제공하고, 본 발명의 일 실시예에 의하면, 상기 약물 전달체는 1-에틸-3(3-디메틸아미노-프로필)카보디이미드/N-히드록실숙신이미드(EDC/NHS) 가교제를 이용하여 고분자층을 가교시켜 약물을 방출하는 것을 특징으로 한다.According to an embodiment of the present invention, there is provided a drug delivery system including the nanocapsule and capable of accommodating a drug in a hollow sphere of the nanocapsule. According to an embodiment of the present invention, (EDC / NHS) crosslinking agent is used to cross-link the polymer layer to release the drug.

본 발명의 일 실시예에 의하면, 상기 수용할 수 있는 약물이나 단밸로서 독소루비신, 빈블라스틴, 택솔, 미톡산트론, 도시탁셀, 메토트렉세이트, 플루오로우라실, 독시플루리딘, 메클로레타민, 클로람부실, 부설판, 타목시펜, 프리드니손, 테스토스테론, 리툭시맙, 인터루칸-2, 인터페론, 엔도스타틴, 마리마스태트, 제비티닙, 이마티닙, 베바시주맙, 헤르셉틴, 세툭시맙, 글리벡, 파클리탁솔, 에토포시드, 젬자, 이리노테칸, 시스플라틴, 엘록사틴, 아드리아마이신, 블레오마이신, 하이드록시우레아 등일 수 있다.
According to one embodiment of the present invention, the acceptable medicament or monoval is selected from the group consisting of doxorubicin, vinblastine, taxol, mitoxantrone, cytotoxin, methotrexate, fluorouracil, doxifluridine, Interleukin, interferon, endostatin, marimastatin, zebitinib, imatinib, bevacizumab, herceptin, cetuximab, Gleevec, interleukin-2, Paclitaxol, etoposide, gemza, irinotecan, cisplatin, eloxatin, adriamycin, bleomycin, hydroxyurea, and the like.

또한, 본 발명은 하기의 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 상기 나노캡슐 구조의 유-무기 나노복합체의 제조방법을 제공한다.The present invention also provides a method for producing the nanocapsule-structured organic-inorganic nanocomposite, which comprises the following steps.

(a) 자성입자가 응집된 콜로이드 용액과 스티렌 액적을 혼합한 후, 반응시켜 자성입자를 내부에 포함하는 폴리스티렌 나노입자를 수득하는 단계,(a) mixing a colloidal solution in which magnetic particles are aggregated with a styrene droplet, and then reacting to obtain polystyrene nanoparticles containing magnetic particles therein,

(b) 상기 폴리스테렌 나노입자를 감싸는 고분자층을 형성하는 단계,(b) forming a polymer layer surrounding the polystyrene nanoparticles,

(c) 상기 고분자층의 최외각층 표면을 개질하는 단계,(c) modifying the outermost layer surface of the polymer layer,

(d) 상기 고분자층에 금속 나노입자를 부착하고, 상기 금속 나노입자를 성장시켜 금속 나노 쉘을 형성하는 단계,(d) attaching metal nanoparticles to the polymer layer and growing the metal nanoparticles to form a metal nanoshell;

(e) 상기 폴리스티렌을 제거하는 내주에 자성입자를 포함하는 중공구를 형성하는 단계.(e) forming a hollow sphere containing magnetic particles in the inner circumference to remove the polystyrene.

본 발명에 따른 나노 갭슐 구조의 유-무기 복합체는 내부에 약물 또는 원하는 물질을 수용할 수 있을 뿐만 아니라, 수용된 약물의 방출 시간과 방출량을 조절할 수 있는 효과를 갖는다.The nanocapsule-based organic-inorganic composite according to the present invention not only can accommodate a drug or a desired substance therein, but also has an effect of controlling the release time and the release amount of the received drug.

또한, 자성 나노입자를 포함하고 있어 T2 조영제로 사용이 가능하고, 나노 쉘을 이루는 물질에 특성을 이용하여 CT 조영제로도 사용이 가능하다.In addition, it can be used as a T2 contrast agent because it contains magnetic nanoparticles, and it can be used as a CT contrast agent by using the characteristic of a material constituting the nanoshell.

또한, 자기장을 형성시켜 주면, 자성 나노입자가 회절하면서 열을 발생시키므로 이를 이용하여 열치료제로도 사용이 가능하고, 나노 쉘을 이루는 물질에 따라서 X선 흡수율이 높기 때문에 방사선 치료제로도 사용할 수 있고, 근적외선 영역의 빛을 흡수하면서 열을 발생하기 때문에 이를 이용한 열치료까지 가능한 장점을 가진다.In addition, if a magnetic field is formed, the magnetic nanoparticles generate heat while being diffracted. Therefore, the magnetic nanoparticles can be used as a heat treatment agent by using the same, and they can be used as a radiotherapeutic agent because of their high X- , Heat is generated while absorbing the light in the near-infrared region, and thus heat treatment using the heat is advantageous.

도 1은 본 발명에 따른 진단 및 약물 치료가 동시에 가능한 기능성 나노 캡슐을 제조하는 방법을 나타낸 개념도이다.
도 2는 본 발명에 따른 진단 및 약물 치료가 동시에 가능한 기능성 나노 캡슐의 모식도로서, 내부에는 자성을 갖는 다량의 금속 나노입자가 포함되어 있고, 내부의 빈 공간에 약물에 로딩되어 있는 것을 특징으로 하며, 외부는 금속 나노 쉘로 구성되어 나노 캡슐 구조를 갖는다.
도 3-1은 다량의 자성 금속 나노입자가 내부에 포함된 폴리스티렌 나노입자에 대한 전자투과현미경(TEM) 이미지로서, 단일 분산성 약 100 nm 크기의 나노입자임을 확인할 수 있다.
도 3-2는 본 발명에 따른 나노캡슐에 대한 전자투과현미경(TEM) 이미지로서, 내부의 폴리스티렌이 제거된 후 자성 나노입자를 포함하는 중공구 형태의 코어 및 상기 코어를 둘러싸는 금 나노 쉘로 이루어진 나노캡슐에 대한 TEM 이미지이다.
도 4는 다량의 자성 금속 나노입자가 내부에 포함된 폴리스티렌 나노입자가 분산되어 있는 것과, 내부의 폴리스티렌이 제거된 후 자성 나노입자를 포함하는 중공구 형태의 코어 및 상기 코어를 둘러싸는 금 나노 쉘로 이루어진 나노캡슐이 분산되어 있는 것을 보여주는 이미지로서, 자석에 의하여 정제 및 회수가 가능하고 자성력을 가지고 있어 자성에 반응하는 것을 보여주는 이미지이다.
도 5는 본 발명에 따른 나노 캡슐의 농도에 따른 MRI T2 조영 사진이다.
도 6-1은 내부에 다량의 자성입자를 포함하는 폴리스티렌 입자(MAg-PS)와 본 발명에 따른 자성 나노입자를 포함하는 중공구 형태의 코어 및 상기 코어를 둘러싸는 금 나노 쉘로 이루어진 나노캡슐 각각에 대한 약물 로딩 효율을 나타낸 그래프이다.
도 6-2는 내부에 다량의 자성입자를 포함하는 폴리스티렌 입자(MAg-PS)와 본 발명에 따른 자성 나노입자를 포함하는 중공구 형태의 코어 및 상기 코어를 둘러싸는 금 나노 쉘로 이루어진 나노캡슐 각각에 대한 약물 방출량을 나타낸 그래프이다.
도 7은 본 발명에 따른 나노캡슐에 대해서 근적외선 근처에서 온도 변화를 나타낸 그래프이다.FIG. 1 is a conceptual diagram showing a method of manufacturing a functional nanocapsule capable of simultaneously performing diagnosis and drug treatment according to the present invention.
FIG. 2 is a schematic view of a functional nanocapsule capable of simultaneously performing diagnosis and medication according to the present invention. The functional nanocapsule includes a large amount of metal nanoparticles having magnetism therein, and is loaded in a drug- , And the outer portion is composed of a metal nanoshell and has a nanocapsule structure.
FIG. 3-1 is an electron transmission microscope (TEM) image of a polystyrene nanoparticle containing a large amount of magnetic metal nanoparticles, and it can be confirmed that the nanoparticle has a single dispersion size of about 100 nm.
FIG. 3-2 is an electron transmission microscope (TEM) image of a nanocapsule according to the present invention. FIG. 3B is an electron micrograph (TEM) image of the nanocapsule according to the present invention, showing a hollow core- A TEM image of a nanocapsule.
Fig. 4 is a graph showing the results of a comparison between the case where polystyrene nanoparticles containing a large amount of magnetic metal nanoparticles are dispersed, a core having a hollow spherical structure containing magnetic nanoparticles after the inner polystyrene is removed and a gold nanoshell It is an image showing that dispersed nanocapsules are dispersed, which can be purified and recovered by a magnet and has a magnetic force and reacts to magnetism.
FIG. 5 is an MRI T2-contrast image according to the concentration of the nanocapsule according to the present invention. FIG.
FIG. 6-1 is a graph showing the results of measurement of the particle size distribution of polystyrene particles (MAg-PS) containing a large amount of magnetic particles in the interior thereof, nanocapsules composed of a hollow spherical core comprising the magnetic nanoparticles according to the present invention and gold nanoshells surrounding the core Of the drug loading efficiency.
FIG. 6-2 is a graph showing the results of measurement of the particle size distribution of polystyrene particles (MAg-PS) containing a large amount of magnetic particles in the interior thereof, nanocapsules composed of a hollow spherical core including the magnetic nanoparticles according to the present invention and gold nanoshells surrounding the core Of the drug.
FIG. 7 is a graph showing changes in temperature in the vicinity of near-infrared rays for the nanocapsules according to the present invention.

이하, 바람직한 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이에 의하여 제한되지 않고, 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변경 및 수정이 가능함은 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 자명할 것이다.
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to preferred embodiments. It will be understood by those skilled in the art that various changes in form and details may be made therein without departing from the spirit and scope of the invention as defined by the appended claims. It will be clear to those who have knowledge.

실시예Example : 기능성 나노 캡슐의 제조 : Preparation of functional nanocapsules

1) 다량의 자성입자가 응집된 콜로이드 용액 합성1) Synthesis of colloidal solution with a large amount of magnetic particles aggregated

24 g의 FeCl3·6H2O[Sigma Aldrich], 9.82 g의 FeCl2·4H2O를 100 mL의 탈이온 증류수와 함께 80 ℃에서 혼합한 후 질소 퍼징하여 산소를 제거한 후, 600 rpm 이상의 높은 속도로 교반시키고 50 mL 암모니아수로 환원시켜 침전시킨 후 3.76 g 올레익산으로 물질 표면을 개질시켜 안정한 상태를 만들어 주고 1-2시간 동안 더 교반시켜 2-5 nm 자성 나노입자를 제조하였다.24 g of FeCl 3 .6H 2 O [Sigma Aldrich] and 9.82 g of FeCl 2 .4H 2 O were mixed with 100 mL of deionized distilled water at 80 ° C., and then purged with nitrogen to remove oxygen. The mixture was agitated at a rate of 50 mL and reduced with ammonia water to precipitate. The material surface was modified with 3.76 g of oleic acid to make a stable state, and further stirred for 1-2 hours to prepare 2-5 nm magnetic nanoparticles.

이후, 이를 중성이 될 때까지 탈이온 증류수로 세척하고, 자성입자 대 옥테인의 질량비를 70 : 30으로 한 옥테인을 혼합하여 자성 유체를 만든 후에 영구 자석을 이용하여 증류수를 완벽하게 제거하였다.After that, it was washed with deionized distilled water until it became neutral, and the magnetic fluid was made by mixing octane with the mass ratio of the magnetic particles to the octane of 70:30, and then the distilled water was completely removed using the permanent magnet.

이후, 소디움라우릴설페이트 0.06 g과 탈이온 증류수 43 g을 혼합한 다음에 2 g의 상기 자성유체를 넣어준 후, 얼음물에 5분 동안 담가두었다. 그리고 상기의 용액을 sonication(600 W)을 이용하여 15분 동안 분산시켜 다량의 자성입자가 응집된 콜로이드 용액을 제조하였다.
Thereafter, 0.06 g of sodium lauryl sulfate and 43 g of deionized distilled water were mixed, and then 2 g of the magnetic fluid was added thereto, followed by soaking in ice water for 5 minutes. Then, the above solution was dispersed for 15 minutes using sonication (600 W) to prepare a colloid solution in which a large amount of magnetic particles were aggregated.

2) 다량의 자성 나노입자가 포함된 폴리스티렌 나노입자의 합성2) Synthesis of polystyrene nanoparticles containing a large amount of magnetic nanoparticles

2 g의 스티렌 단량체에 헥사데켄 0.04 g을 혼합하여 시라스 다공성 유리막 장치 관에 넣어 분산상을 제조하였다. 소디움라우릴설페이트 0.06 g과 탈이온 증류수 40 g을 혼합하여 연속상으로 제조하였다. 38 KPa의 압력으로 분산상 용액을 1.2 ㎛ 시라스 다공성 유리막을 이용하여 3시간 동안 3.5 ㎛의 스티렌 액적(droplet)을 제조하였다.2 g of styrene monomer and 0.04 g of hexadecane were mixed, and the mixture was put into a tube of a porous glass-ceramics apparatus to prepare a dispersed phase. 0.06 g of sodium lauryl sulfate and 40 g of deionized distilled water were mixed to prepare a continuous phase. A dispersed phase solution was prepared at a pressure of 38 KPa and a styrene droplet of 3.5 탆 was prepared for 3 hours by using a 1.2 탆 silica glass porous film.

이후, 상기 1)에서 제조된 다량의 자성입자가 응집된 콜로이드 용액 2 g과 상기의 스티렌 액적을 혼합한 후 탈이온 증류수 5 g과 포타슘퍼설페이트(KPS) 0.04 g을 혼합한 용액을 넣어주어 질소 가스상에서 24 시간 동안 반응시켰다.Thereafter, a solution prepared by mixing 2 g of the colloid solution in which the large amount of magnetic particles prepared in the above 1) was agglomerated and the styrene droplet was mixed with 5 g of deionized distilled water and 0.04 g of potassium persulfate (KPS) Gas for 24 hours.

이후, 영구자석을 이용하여 다량의 자성 나노입자가 포함된 폴리스티렌 나노입자(크기, 90-100 nm)만을 수득하였다.
Thereafter, polystyrene nanoparticles (size, 90-100 nm) containing a large amount of magnetic nanoparticles were obtained using a permanent magnet.

3) 다량의 자성 나노입자가 포함된 폴리스티렌 나노입자를 이용하여 고분자 나노 캡슐의 제조3) Preparation of polymer nanocapsules using polystyrene nanoparticles containing a large amount of magnetic nanoparticles

상기 다량의 자성 나노입자가 포함된 폴리스티렌 나노입자(이하, 'MAg-PS'라 칭하기도 한다.)의 농도를 10 mg/mL가 되도록 70 mL 바이알에 준비하였다. 이때 분산상을 향상시키기 위하여 5 ㎕의 tween 0.5% 용액을 첨가해준 후 초음파 분산기(sonicator)를 이용하여 분산시켜 주었다. 이렇게 준비된 용액의 1 mL를 채취해 10 mL 바이알에 옮겨 담았다. 이때의 용액속의 MAg-PS 농도가 10 mg/mL이 되게 준비하였다.A 70 mL vial was prepared so that the concentration of polystyrene nanoparticles (hereinafter, also referred to as 'MAg-PS') containing the large amount of magnetic nanoparticles was 10 mg / mL. At this time, to improve the dispersed phase, 5 μl of 0.5% tween solution was added and dispersed using an ultrasonic disperser. 1 mL of the prepared solution was taken and transferred to a 10 mL vial. At this time, the concentration of MAg-PS in the solution was adjusted to 10 mg / mL.

이러한 바이알에 강한 자석을 붙인 후 분리시켜서 맑은 용액은 모두 버리고, 자석에 모두 딸려 온 MAg-PS를 미리 준비해 둔 Poly(allylamine hydrochloride, PAH, Mw ~50,000 g/mol)용액을 넣었다.After attaching a strong magnet to the vials, the clear solution was discarded and a solution of poly (allylamine hydrochloride, PAH, Mw ~ 50,000 g / mol) in which the MAg-PS,

상기 미리 준비해둔 PAH 용액은 PAH를 70 mL 바이알에 50 mg을 넣어준 후 0.4 M NaCl 용액 50 mL를 넣어 1 mg/mL의 PAH 용액이 만들었다. PAH는 아민기를 지닌 선형 고분자이기 때문에 물에 녹아 NH2가 NH3 +로 바뀌기 때문에 양전하를 띠게 된다.The previously prepared PAH solution was prepared by adding 50 mg of PAH to a 70 mL vial and then adding 50 mL of 0.4 M NaCl solution to make a 1 mg / mL PAH solution. Since PAH is a linear polymer with an amine group, it is dissolved in water and changes its NH 2 to NH 3 + .

상기 PAH 용액에서 탈이온 증류수를 사용하지 않고 0.4 M NaCl을 사용한 이유는 PAH 물질은 캡슐의 쉘을 구성하는 물질인데 쉘의 밀도가 높을수록 나중 단계인 내부를 녹여 중공구 형태를 만들 때 내부에 폴리스티렌이 녹아 나오지 못하게 된다. 그렇기 때문에 0.4 M NaCl을 사용함으로써 쉘에 기공을 형성시키고, 이렇게 되면 Na+ 이온이 쉘의 중간 중간에 끼어 들어가게 되고 이후 세척 단계에서는 Na+ 이온들이 물에 녹아 빠져나오게 되는데 이 원리를 이용한 것이다.The reason for using 0.4 M NaCl without using deionized distilled water in the PAH solution is that the PAH material constitutes the shell of the capsule. When the density of the shell is higher, Will not dissolve. Therefore, by using 0.4 M NaCl, the pores are formed in the shell, so that Na + ions intercalate into the middle of the shell. In the subsequent washing step, Na + ions dissolve out in water.

정전기적(electrostatic) 성질을 이용하여 MAg-PS 입자 표면에 PAH 층(PAH-Layer)을 증착(deposition)시켜주게 되는데 반응 시간은 30분으로 고정하였다.The electrostatic properties were used to deposit the PAH layer on the surface of the MAg-PS particles. The reaction time was fixed to 30 minutes.

10 mL 바이알에 1 mg/mL PAH 용액을 넣고 우선 MAg-PS와 PAH가 단분산된 상태에서 표면에 증착시키기 위해 초음파 분산기에서 10분간 처리를 해주었다. 이후 300 rpm으로 고정시켜 준 후 실온(25 ℃)에서 30분간 반응시켰다. 반응 후, 미반응 PAH를 제거하기 위해 washing buffer를 이용하고, 영구 자석으로 분리시킨 후 미반응 용액을 스포이드를 이용해 제거한 후에 넣어 주었다. 이후 초음파 분산기를 이용해 10 분간 처리해 준 후 다시 자석으로 분리시켰다. 이러한 과정이 washing 1회이고, 이를 총 3회를 시켰다.A 1 mg / mL PAH solution was added to the 10 mL vial, and treated with an ultrasonic disperser for 10 minutes to deposit MAg-PS and PAH in a monodispersed state on the surface. After that, the reaction mixture was fixed at 300 rpm and reacted at room temperature (25 ° C) for 30 minutes. After the reaction, washing buffer was used to remove unreacted PAH. After separation by permanent magnet, unreacted solution was removed by using a syringe. Then, it was treated with an ultrasonic disperser for 10 minutes and then separated again by a magnet. This process was once washing, and this was done three times in total.

상기와 같이 MAg-PS 입자 표면에 PAH 층(PAH-Layer)을 쌓는 방식을 LbL 자기조립이라 하고, 이 방식을 통하여 형성된 PAH층을 확인하기 위하여 zeta potential 장비로 MAg-PS/PAH를 확인하였다.As described above, the method of stacking the PAH layer on the surface of the MAg-PS particles was called LbL self-assembly, and MAg-PS / PAH was confirmed with zeta potential equipment to confirm the PAH layer formed through this method.

다음으로, 상기와 동일한 방식으로 PAA(Poly(amic acid)) 1 mg/mL 용액을 만든 후에, PAH층 위에 PAA Layer를 형성시켰다.Next, a 1 mg / mL solution of PAA (poly (amic acid)) was prepared in the same manner as above, and then a PAA layer was formed on the PAH layer.

PAA는 카르복실기(COOH)를 가진 선형 고분자이기 때문에 용액에 녹아 COO-로 바뀌게 되면서 음전하 성질을 띠게 되고 양전하로 대전되어 있는 나노입자에 붙게 된다. 이렇게 하면 1bi-layer가 되고, 표면 차지를 바꿔주며 총 3bi-layer를 파티클 표면에 쌓아 고분자 나노 캡슐을 제조하였다.
Since PAA is a linear polymer with a carboxyl group (COOH), it is converted to COO- by dissolving in a solution, which is negatively charged and attached to positively charged nanoparticles. In this way, 1bi-layer is formed, and the surface charge is changed. A total of 3bi-layers are stacked on the particle surface to prepare polymer nanocapsules.

4) 고분자 나노 캡슐 표면에 금 나노입자의 부착 및 성장을 통한 금 나노 4) Gold Nanoparticles through adhesion and growth of gold nanoparticles on the surface of polymer nanocapsules 쉘Shell 의 형성Formation of

4)-1. 금 나노입자의 합성4) -1. Synthesis of gold nanoparticles

상기 3)에서 제조한 고분자 캡슐에 금 나노입자를 붙인 후 성장시키는 방식을 이용하여 금 나노 쉘을 형성하였다.The gold nanoparticles were formed by attaching gold nanoparticles to the polymer capsules prepared in the above 3) and then growing the gold nanoparticles.

먼저, 금 나노 입자를 두 가지 방법으로 제조하였다. 두 가지 방법 모두 금 이온에 환원제를 넣어서 금 나노입자 제조하는 것으로서, 가. Sodium citrate를 이용하는 방식, 나. tetrakis(hydroxymethyl)phosphonium chloride (THPC, 80% solution in water)를 이용한 방식이다.First, gold nanoparticles were prepared by two methods. Both methods produce gold nanoparticles by adding a reducing agent to the gold ion. Using sodium citrate, b. tetrakis (hydroxymethyl) phosphonium chloride (THPC, 80% solution in water).

상기 citrate로 처리된 금 나노입자는 평균 사이즈가 약 12 nm이었고, THPC로 처리된 금 나노입자의 평균 사이즈는 약 2 nm이었다.The gold nanoparticles treated with citrate had an average size of about 12 nm and the average size of gold nanoparticles treated with THPC was about 2 nm.

가. 우선 hydrogen tetrachloroaurate(III) trihydrate(HAuCl4·3H2O) 용액을 만들었다. HAuCl4를 5 nM이 되게 20 mL 바이알에 10 mL HPLC water에 넣고 shaker에서 1 시간 동안 반응시켰다. 또한, Sodium citrate 용액을 0.03 M이 되게 5 mL를 10 mL 바이알에 준비해 두었다.end. First, hydrogen tetrachloroaurate (III) trihydrate (HAuCl 4 · 3H 2 O) solution was prepared. HAuCl 4 was added to 20 mL vials to 5 nM in 10 mL of HPLC water and allowed to react for 1 hour in a shaker. In addition, 5 mL of the sodium citrate solution to 0.03 M was prepared in a 10 mL vial.

이후 3구 플라스크를 준비하고 그 안에 85 mL HPLC water를 넣고 미리 준비 해 둔 HAuCl4용액을 첨가하였으며, 항온을 유지시켜주기 위해 삼구 플라스크를 물중탕으로 한 후에, hot plate의 온도를 150 ℃로 맞춘 후 수조 안에 온도계를 설치하였다. 뒷판은 용액의 색이 변화하는 것을 확인해야 하기 때문에 흰종이를 대주었고 삼구플라스크 안에는 용액이 잘 혼합될 수 있도록 럭비공 모양의 마그네틱바를 넣어준 후 교반시켰다. 여기에 sodium citrate 용액을 넣어주게 되면 시간이 지남에 따라 용액의 색이 변화하게 되는데, 처음 용액의 색은 노란색에 가깝다가 교반을 시켜줄수록 점점 어두운 갈색으로 변한다. 이때 반응의 온도가 90 ℃를 넘지 않게 온도계를 확인하며 반응을 진행하였다. 결국 짙은 와인색이 되었을 때 hot plate의 온도를 꺼주고 항온 수조에서 꺼낸 후 약 12 시간 식히는 과정을 거쳤다. 용액이 모두 식은 후 washing buffer를 이용해 2-3회 washing시킨 후 4 ℃에 보관해두었다.Then, prepare a three-necked flask, add 85 mL of HPLC water in it, add HAuCl 4 solution prepared in advance, add water to the three-necked flask to maintain the constant temperature, and then adjust the temperature of the hot plate to 150 ° C. A thermometer was installed in the water tank afterwards. In order to ensure that the color of the solution changes, the back plate was put on a white paper, and a rugby ball-shaped magnetic bar was put in a three-necked flask so that the solution could be well mixed, followed by stirring. If sodium citrate solution is added to the solution, the color of the solution changes with time. The color of the first solution is near yellow, and gradually becomes more dark brown when agitated. At this time, the reaction was carried out while confirming the thermometer so that the reaction temperature did not exceed 90 ° C. Finally, when the wine color became darker, the hot plate was turned off and taken out of the water bath, and then cooled down for about 12 hours. After the solution was completely cooled, it was washed 2-3 times with washing buffer and stored at 4 ° C.

나. 다음으로는 THPC를 이용한 금 나노입자를 제조하는 방법으로서, 우선 10 mL 바이알에 1 M의 NaOH 용액을 5 mL 준비하였다. 그리고 THPC 용액 역시 12 ㎕의 80% THPC를 1 mL HPLC water에 용해시켜 준비하였다. 이 두 용액을 shaker에 올려 둔 후 1시간 동안 반응시켰다.I. Next, as a method for producing gold nanoparticles using THPC, 5 mL of a 1 M NaOH solution was prepared in a 10 mL vial. The THPC solution was also prepared by dissolving 12 μl of 80% THPC in 1 mL of HPLC water. The two solutions were placed on a shaker and reacted for 1 hour.

이후 3구 플라스크를 가.-방법과 같이 동일하게 준비한 후 45 mL의 HPLC water를 마그네틱바와 함께 넣었다. 다만, 이 방법에서는 가열을 시키지 않기 때문에 hot plate는 필요 없지만 교반을 시켜 줘야 하기 때문에 magnetic stirrer는 필요하다. 이렇게 준비된 용액을 3구 플라스크에 넣고 15분간 서로 교반시켰다. 그리고 난 후 5 M의 HAuCl4 용액 10 mL를 넣어주게 되면 노란색 용액에서 어두운 갈색으로 색이 변하게 되는데 이때 반응을 너무 오래하면 입자 크기가 더 커지기 때문에 1 시간 동안 반응시켜 주었으며, 이를 통하여 약 2 nm 크기의 금 나노입자를 제조하였다. 반응을 모두 마친 후 washing 과정을 거친 후 4 에 보관하였다.
The three-necked flask was then equally prepared as in Example 1, followed by the addition of 45 mL of HPLC water with the magnetic bar. In this method, however, a hot stirrer is necessary because hot plate is not necessary because stirring is not required. The solution thus prepared was placed in a three-necked flask and stirred together for 15 minutes. After that, 5 M of HAuCl 4 When 10 mL of the solution was added, the color changed from yellow solution to dark brown. At this time, since the particle size became too long, the reaction was allowed to proceed for 1 hour, and gold nanoparticles having a size of about 2 nm were prepared. After completion of the reaction, the cells were washed and stored at 4 ° C.

4)-2. 고분자 나노캡슐 표면 개질4) -2. Surface modification of polymer nanocapsules

상기와 같은 방법으로 제조된 금 나노입자를 고분자 나노캡슐에 부착시키기 위하여 이번에는 정전기적 인력을 이용한 방법이 아닌 물리적 친화결합을 통해 -SH 그룹과 금 나노입자간의 결합을 시켰다.In order to attach the gold nanoparticles prepared by the above method to the polymer nanocapsules, the binding between the -SH group and the gold nanoparticles was performed through physical affinity binding, not electrostatic attraction.

상기에서 제조한 고분자 나노 캡슐은 그 최종 표면층이 PAA이기 때문에 카르복실기가 말단에 있어 음의 전하를 띠고 있다. 그래서 양의 전하를 띠는 아민기와 말단이 -SH기를 갖는 화학물질을 이용하여 고분자 나노캡슐에 부착하여 -SH기를 갖도록 고분자 나노캡슐의 표면을 개질하였다.Since the final surface layer of the polymer nanocapsule prepared above is PAA, the carboxyl group is at the terminal and has a negative charge. Thus, the surface of the polymer nanocapsules was modified to have a -SH group by attaching to a polymer nanocapsule using a chemical substance having a positive charge and an end group of -SH group.

이때 2-Aminoethanethiol hydrochloride(NH2CH2CH2SH-HCl, AET, 98%)를 사용하였다. 이 물질은 한쪽 말단에는 아민기가 붙어있고 반대쪽 말단에는 -SH로 되어있는 화학물질이다. 이 물질을 캡슐의 마직막 표면층에 부착하여야 하는데, 그 방법은 상기 LbL-자기조립법(Layer-by-Layer self assembly)으로 하였으며, 20 mg/mL의 농도로 AET 용액을 제조하고, 고분자 나노 캡슐과 반응시킨 후 washing 과정을 거쳐서 -SH로 표면개질된 고분자 나노 캡슐을 제조하였다.
2-Aminoethanethiol hydrochloride (NH 2 CH 2 CH 2 SH-HCl, AET, 98%) was used. It is a chemical substance with an amine group at one end and -SH at the other end. This material should be attached to the last surface layer of the capsule. This method was performed by the above-described LbL-self-assembly method (Layer-by-Layer Self Assembly) and AET solution was prepared at a concentration of 20 mg / And then subjected to a washing process to prepare a polymer nanocapsule having a surface modified with -SH.

4)-3. 고분자 나노캡슐 표면에 금 나노입자의 부착4) -3. Attachment of gold nanoparticles to the surface of polymer nanocapsules

금 나노입자와 -SH 그룹은 친화도가 매우 높기 때문에 화학적인 결합 없이도 자연스럽게 강한 결합을 하게 된다. 이런 원리를 이용하여 표면에 -SH기를 갖는 고분자 캡슐을 10 mg/mL 농도로 준비한 후에, 강 자석을 이용하여 용액은 모두 제거한 후에 캡슐만 남긴 후 금 나노입자가 들어있는 용액 10 mL를 넣었으며, 바로 단분산 시켜주기 위해 sonicator를 이용해 10 분간 처리를 해준 후에, shaker에 300 rpm으로 반응시켰다. 반응이 모두 끝나면 강 자석과 washing buffer를 이용해 정제를 해주게 되는데 총 3회 과정을 거쳤다. 이후 금 나노입자가 부착된 것을 TEM과 SEM을 통해서 확인하였다.
Because gold nanoparticles and -SH groups have very high affinity, they naturally bind strongly without chemical bonding. Using this principle, a polymer capsule having a -SH group on its surface was prepared at a concentration of 10 mg / mL. After removing all of the solution using a strong magnet, 10 mL of a solution containing gold nanoparticles was added. After being treated for 10 minutes using a sonicator, the shaker was reacted at 300 rpm to give a single dispersion. When the reaction is completed, the reaction is completed by using a strong magnet and washing buffer. The gold nanoparticles were then observed by TEM and SEM.

4)-3. 고분자 나노캡슐 표면에 부착된 금 나노입자의 성장을 통한 금 나노 쉘의 형성4) -3. Formation of gold nanoshells through growth of gold nanoparticles attached to the surface of polymer nanocapsules

마지막으로 고분자 나노 캡슐에 부착된 금 나노입자를 성장시켜 금 나노 쉘을 형성하였다.Finally, gold nanoparticles attached to polymer nanocapsules were grown to form gold nanoshells.

3구 플라스크에 HPLC water 185 mL를 마그네틱바와 함께 넣고 0.05g K2CO3(potassium carbonate were purchased from J. T. Baker Inc.)를 용해시켰다. 약 30분 동안 교반시켜 준 후에 5 mM HAuCl4 용액을 15 mL 혼합하였다. 반응이 진행될수록 약 30분 후에는 초기에는 노란색을 띄는 용액이 서서히 다시 투명해지게 되면 반응을 멈추고 갈색 병에 담고 호일에 감싼 후 차광시킨 곳에서 24 시간 동안 두어 금 수산화물을 제조하였다.In a three-necked flask, 185 mL of HPLC water was added to the magnetic bar and 0.05 g of K 2 CO 3 (potassium carbonate were purchased from JT Baker Inc.) was dissolved. After stirring for about 30 minutes, 15 mL of 5 mM HAuCl 4 solution was added. As the reaction progressed, the reaction was stopped when the yellowish solution slowly turned back to transparent after about 30 minutes at first, then wrapped in a brown bottle, wrapped in foil, and placed in a shaded place for 24 hours to prepare gold hydroxide.

상기와 같이 준비된 금 수산화물 40 mL와 금 나노입자가 부착된 고분자 나노캡슐 용액 1 mL를 3구 플라스크에 넣어준 후 37% formaldehyde 50 ㎕를 첨가하였다. 이후 마지막으로 hydroxylamine hydrochloride (NH2OH-HCl, 99%) 50 ㎕를 실린지를 이용해 소량씩 용액 속으로 떨어뜨리면서 넣고 마그네틱바로 교반을 하면서 9 시간 동안 반응을 시켜주었다. 반응이 모두 끝난 후에 미반응 금 용액과 화학물질을 제거하기 위해서 정제과정을 자석을 이용해 3회 수행하여 다량의 자성 나노입자를 내부에 지닌 캡슐에 금 나노 쉘이 둘러싸여 있는 나노 캡슐을 제조하였다.
40 mL of the prepared gold hydroxide and 1 mL of the polymer nanocapsule solution with gold nanoparticles were placed in a three-necked flask, and then 50 μL of 37% formaldehyde was added. Finally, 50 μl of hydroxylamine hydrochloride (NH 2 OH-HCl, 99%) was added dropwise into the solution using a syringe and allowed to react for 9 hours with magnetic stirring. After the completion of the reaction, the purification process was repeated three times using a magnet to remove the unreacted gold solution and the chemical substance, thereby preparing a nanocapsule surrounded by a gold nanoshell in a capsule having a large amount of magnetic nanoparticles inside.

5) 자성 나노입자를 포함하는 5) magnetic nanoparticles 중공구Hollow ball 형태의 코어 및 상기 코어를 둘러싸는 금 나노  Shaped core and a gold nano surrounding the core 쉘로In a shell 이루어진 나노캡슐의 제조 Manufacture of nano-capsules made

마지막으로 자성 나노입자를 포함하는 속이 빈 중공구 형태를 형성시키기 위한 단계로서, 캡슐 내부 물질인 폴리스티렌을 녹이기 위하여 클로로폼을 사용하였다.Finally, chloroform was used to dissolve the inner material of the capsule, polystyrene, as a step for forming a hollow hollow form containing magnetic nanoparticles.

상기 4)-3에서 제조한 나노 캡슐에 1 mL washing buffer를 넣어준 후 30 mL 바이알에 넣고, 클로로폼 25 mL를 넣어주게 되면 아래층에는 클로로폼이 있고 상층은 나노 캡슐층으로 분리가 된다. 미리 넣어둔 마그네틱 바를 이용하여 400 rpm에서 교반시켜주었다. 이때 캡슐층과 마그네틱바가 너무 가까울 경우 캡슐들이 마그네틱바에 붙게 되므로 최대한 거리를 띄워준 후 반응을 수행하였다. 클로로 폼을 25 mL 첨가한 것 역시 이러한 거리를 유지하기 위해서이다.Add 1 mL of washing buffer to the nanocapsules prepared in (4) -3 above, add to the 30 mL vial, and add 25 mL of chloroform. The lower layer is chloroform and the upper layer is separated into nanocapsule layer. The mixture was stirred at 400 rpm using a previously placed magnetic bar. At this time, when the capsule layer and the magnetic bar are too close to each other, the capsules stick to the magnetic bar. Addition of 25 mL of chloroform is also to maintain this distance.

12 시간 동안 반응을 시켜주게 되는데 너무 오래 반응시킬 경우 금 나노 쉘이 깨지게 되는 현상이 발생할 수 있다. 반응이 끝난 캡슐들을 수거하기 위해 상층액을 조심스럽게 채취해서 20 mL 바이알에 옮긴 후 washing 3회를 거쳐서 자성 나노입자를 포함하는 중공구 형태의 코어 및 상기 코어를 둘러싸는 금 나노 쉘로 이루어진 나노캡슐을 제조하였다.
The reaction is allowed to proceed for 12 hours. If it is reacted too long, the gold nanoshell may break. To collect the capsules, the supernatant was carefully collected and transferred to a 20 mL vial. After washing three times, a nanocapsule composed of a core having a hollow structure including magnetic nanoparticles and a gold nanoshell surrounding the core .

실험예Experimental Example 1 : 본 발명에 따른 나노 캡슐을 이용한 약물 로딩/방출 실험 1: Drug loading / release experiments using nanocapsules according to the present invention

다양한 약물 중에서 Doxorubicin(이하, 'DOX'로 칭하기도 한다.)을 이용하여 약물 로딩 실험을 수행하였다.Among the various drugs, drug loading experiments were performed using Doxorubicin (hereinafter, also referred to as 'DOX').

우선, DOX를 1 mg/mL 농도로 맞춘 후 standard curve를 그려주게 된다. 총 10개의 샘플을 준비한 후 plate reader를 이용해 absorbance를 측정 한 후 점들을 연결하면 일직선의 그래프를 얻을 수 있고 이를 통해 y=aX+b라는 식으로 로딩(loading)양과 방출(releasing)양을 구할 수 있다. 이것은 정량 분석을 위해서 사용되는 방식으로서 미리 알고 있는 값을 가지고 역으로 추적해 가며 값을 산출해 내는 방법이다.First, DOX is adjusted to a concentration of 1 mg / mL and a standard curve is drawn. After preparing a total of 10 samples, measure the absorbance using a plate reader and connect the points to obtain a straight line graph. From this, you can obtain the amount of loading and releasing by y = aX + b have. This is a method used for quantitative analysis. It is a method of calculating values by tracing backward with known values in advance.

본 발명에 따른 중공구 형태의 캡슐에 DOX 1 mL를 넣어주게 되면 삼투압에 의해서 외부의 농도가 진하기 때문에 캡슐 내부로 자연스럽게 이동하게 되면서 서로 평형이 될 때까지 로딩되는데 수용능력의 100%까지 들어가게 하기 위해 5, 10, 30, 60, 180, 200, 600, 960, 1440 분마다 샘플을 채취해 더 이상 로딩되지 않는 점을 찾았다. 이 값은 absorbance값이 계속 똑같은 값이 나올 때까지 측정하면 되는데 그 saturation되는 값이 100% 로딩된 점이라고 보면 된다.If 1 mL of DOX is added to the hollow spherical capsule according to the present invention, the osmotic pressure causes the outer concentration to increase. Therefore, the capsule moves naturally to the inside of the capsule and is loaded until equilibrium is reached. We sampled every 5, 10, 30, 60, 180, 200, 600, 960, and 1440 minutes and found no further loading. This value should be measured until the absorbance value continues to be the same value, and the saturation value is 100% loaded.

이렇게 DOX를 로딩시킨 후 내부의 물질이 나오는 양을 조절해야 하는데 이때는 쉘을 가교 시켜줌으로써 조절이 가능하게 할 수 있다. 가교제로는 EDC/NHS를 이용하는데 쉘 부분은 양전하(아민기-NH3 +)와 음전하(카르복실기COO-)가 서로 층으로 되어 있기 때문에 그 부분을 서로 가교시켜 주면 내부의 물질이 밖으로 나오는 양을 조절할 수 있다. 이때에도 가교되는 양을 확인하기 위해 5, 10, 30, 60, 120, 300, 600, 960, 1440 분마다 샘플을 채취한 뒤 내부에 로딩되어 있는 DOX의 absorbance값이 측정이 안 될 때가 100% 가교된 점이라고 보면 된다.After loading the DOX, it is necessary to adjust the amount of the internal substance to be released. In this case, it is possible to adjust the DOX by crossing the shell. EDC / NHS is used as a crosslinking agent. Since the positive part (amine group -NH 3 + ) and the negative charge (carboxyl group COO - ) are layered on the shell part, if the parts are crosslinked to each other, Can be adjusted. In order to confirm the amount of cross-linking, samples were taken at 5, 10, 30, 60, 120, 300, 600, 960 and 1440 minutes, and the absorbance value of the DOX loaded inside was measured 100% It is regarded as a point of crossing.

이렇게 가교시킨 후 마지막으로 각 가교 시간대별로 방출양을 확인하면 된다. 약물 방출 양 측정도 앞과 동일한 방식으로 5, 10, 30, 60, 120, 300, 600, 960, 1440 분마다 측정 한 후 방출 정도를 확인하였다.Finally, after the cross-linking, you can check the release rate for each bridge time zone. The amount of drug release was measured at 5, 10, 30, 60, 120, 300, 600, 960, and 1440 minutes in the same manner as described above.

도 6-1은 내부에 다량의 자성입자를 포함하는 폴리스티렌 입자(MAg-PS)와 본 발명에 따른 자성 나노입자를 포함하는 중공구 형태의 코어 및 상기 코어를 둘러싸는 금 나노 쉘로 이루어진 나노캡슐 각각에 대한 약물 로딩 효율을 나타낸 그래프이다. 또한, 도 6-2는 각각에 대한 약물 방출량을 나타낸 그래프이다.FIG. 6-1 is a graph showing the results of measurement of the particle size distribution of polystyrene particles (MAg-PS) containing a large amount of magnetic particles in the interior thereof, nanocapsules composed of a hollow spherical core comprising the magnetic nanoparticles according to the present invention and gold nanoshells surrounding the core Of the drug loading efficiency. FIG. 6-2 is a graph showing the drug release amount for each.

이와 같이 본 발명에 따르면, 중공구 형태에 약물을 로딩시키고 쉘을 가교시켜주면서 이를 조절하여 약물 방출량을 용이하게 조절할 수 있다.
As described above, according to the present invention, drug loading can be easily controlled by loading a drug into a hollow sphere shape and controlling the cross-linking of the shell.

실험예Experimental Example 2. 본 발명에 따른 나노 캡슐의  2. The nanocapsule according to the present invention MRIMRI T2T2 조영제로서 응용 Application as contrast medium

하기 도 5는 본 발명에 따른 나노 캡슐의 농도에 따른 MRI T2 조영 사진으로서, 본 발명에 따른 나노캡슐에 포함된 다량의 자성 나노입자가 암의 진단에 필요한 MRI 조영제 역할을 함을 알 수 있다.FIG. 5 is a MRI T2-contrast image of the nanocapsule according to the present invention. It can be seen that a large amount of magnetic nanoparticles contained in the nanocapsule according to the present invention serves as an MRI contrast agent for diagnosis of cancer.

이로 인하여 본 발명에 따른 나노캡슐은 약물 전달체 뿐만 아니라 MRI T2 조영제로도 동시에 사용이 가능하며, 나아가서 금 나노 쉘을 이루고 있는 금 나노입자는 X선을 많이 흡수하므로 CT 조영제로의 사용도 가능하다.
Therefore, the nanocapsule according to the present invention can be used not only as a drug delivery system but also as an MRI T2 contrast agent. Further, gold nanoparticles constituting the gold nanoshell can absorb X-rays and can be used as a CT contrast agent.

실험예Experimental Example 3. 본 발명에 따른 나노캡슐의 열 치료제로서의 응용 3. Application of nanocapsule according to the present invention as a heat treatment agent

본 발명에 따른 나노 캡슐은 상기에서 살펴본 바와 같이, 약물의 로딩과 방출이 가능하여 캡슐 내부에 항암제를 로딩하는 경우 암세포만을 효과적으로 치료할 수 있다.As described above, the nanocapsule according to the present invention can be loaded and discharged with drugs, and thus, when an anticancer agent is loaded into the capsule, only cancer cells can be effectively treated.

또한, 나아가서 본 발명에 따른 나노캡슐은 내부에 다량의 자성 입자를 포함하고 있어서, 여기에 자기장(magnetic field)을 형성시키면 자성 나노 입자가 회절 운동을 하면서 열을 발생시킨다. 하기 도 7은 근적외선 근처에서 온도 변화를 나타낸 그래프이다.Furthermore, the nanocapsule according to the present invention further includes a large amount of magnetic particles therein, and when a magnetic field is formed therein, the magnetic nanoparticles generate heat while performing diffraction. 7 is a graph showing the temperature change near the near infrared rays.

이와 같이, 근적외선을 흡수하면서 열이 발생하므로 상기와 같은 열에 의해서 열이 약 45 ℃보다 높아지게 되면서 암세포를 사멸시킬 수 있는 바, 본 발명에 따른 나노 캡슐을 이용하여 열 치료까지 가능함을 알 수 있다.As described above, since heat is generated while absorbing the near infrared rays, the heat is higher than about 45 ° C by the above-mentioned heat, and cancer cells can be killed, and the heat treatment can be performed using the nanocapsule according to the present invention.

Claims (10)

자성 나노입자를 포함하는 중공구, 상기 중공구를 감싸고 있는 고분자층 및 상기 고분자층을 감싸고 있는 금속 나노 쉘을 포함하는 나노캡슐.A nanocapsule comprising a hollow sphere including magnetic nanoparticles, a polymer layer surrounding the hollow sphere, and a metal nanoshell surrounding the polymer layer. 제1항에 있어서,
상기 자성 나노입자는 Mg, Co, Mn, Fe, Ni, Gd, Mo, Zn, Cr, MM'2O4, MxOy, CoCu, CoPt, FePt, CoSm, NiFe 및 NiFeCo로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 나노캡슐.
(상기 M 및 M'는 서로 상이하고 각각 독립적으로 Mg, Co, Mn, Fe, Ni, Gd, Mo, Zn 또는 Cr이고, 0 < x ≤ 3, 0 < y ≤ 5)The method according to claim 1,
The magnetic nanoparticles are selected from the group consisting of Mg, Co, Mn, Fe, Ni, Gd, Mo, Zn, Cr, MM '2 O 4, M x O y, CoCu, CoPt, FePt, CoSm, NiFe , and NiFeCo Wherein the nanocapsule is at least one selected from the group consisting of nanocapsules.
(Wherein M and M 'are different from each other and each independently represents Mg, Co, Mn, Fe, Ni, Gd, Mo, Zn or Cr, 0 < x < 제1항에 있어서,
상기 금속 나노 쉘은 Pt, Pd, Ag, Cu 및 Au로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 금속 나노입자로 이루어지고, 다공성인 것을 특징으로 하는 나노캡슐.The method according to claim 1,
Wherein the metal nanoshell is made of any metal nanoparticles selected from the group consisting of Pt, Pd, Ag, Cu and Au, and is porous. 제1항에 있어서,
상기 고분자층은 자기조립되어 형성된 폴리알릴아민염소산(PAH)층과 폴리아믹산(PAA)층이 교대로 적층된 고분자층((PAH/PAA)n, 1 ≤ n ≤ 3)인 것을 특징으로 하는 나노캡슐.The method according to claim 1,
Wherein the polymer layer is a polymer layer (PAH / PAA) n , 1? N? 3 in which a polyallylamine hydrochloride (PAH) layer and a polyamic acid (PAA) capsule. 제4항에 있어서,
상기 고분자층의 최외각층 표면은 싸이올기(-SH)로 개질되어 있는 것을 특징으로 하는 나노캡슐.5. The method of claim 4,
Wherein the surface of the outermost layer of the polymer layer is modified with a thiol group (-SH). 제1항에 있어서,
상기 나노캡슐에 자기장을 형성하면 나노캡슐에 포함된 자성 나노입자가 회절 운동을 하면서 열을 발생하는 것을 특징으로 하는 나노캡슐.The method according to claim 1,
Wherein the magnetic nanoparticles included in the nanocapsules generate heat while performing a diffraction motion when a magnetic field is formed in the nanocapsules. 제1항에 따른 나노캡슐을 포함하고, 상기 나노갭슐의 중공구에 약물이 로딩되는 것을 특징으로 하는 약물 전달체.A drug delivery system comprising the nanocapsule according to claim 1, wherein the drug is loaded into the hollow sphere of the nanocapsule. 제7항에 있어서,
상기 약물 전달체는 1-에틸-3(3-디메틸아미노-프로필)카보디이미드/N-히드록실숙신이미드(EDC/NHS) 가교제를 이용하여 고분자층을 가교시켜 약물을 방출하는 것을 특징으로 하는 약물 전달체.8. The method of claim 7,
The drug delivery system is characterized in that the polymer layer is crosslinked using 1-ethyl-3 (3-dimethylamino-propyl) carbodiimide / N-hydroxysuccinimide (EDC / NHS) crosslinking agent to release the drug Drug delivery. 제1항에 따른 나노캡슐을 포함하는 MRI 조영제.An MRI contrast agent comprising the nanocapsule of claim 1. (a) 자성입자가 응집된 콜로이드 용액과 스티렌 액적을 혼합한 후, 반응시켜 자성입자를 내부에 포함하는 폴리스티렌 나노입자를 수득하는 단계;
(b) 상기 폴리스테렌 나노입자를 감싸는 고분자층을 형성하는 단계;
(c) 상기 고분자층의 최외각층 표면을 개질하는 단계;
(d) 상기 고분자층에 금속 나노입자를 부착하고, 상기 금속 나노입자를 성장시켜 금속 나노 쉘을 형성하는 단계; 및
(d) 상기 폴리스티렌을 제거하는 내주에 자성입자를 포함하는 중공구를 형성하는 단계;를 포함하고,
상기 자성 나노입자는 Mg, Co, Mn, Fe, Ni, Gd, Mo, Zn, Cr, MM'2O4, MxOy, CoCu, CoPt, FePt, CoSm, NiFe 및 NiFeCo로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상이며(상기 M 및 M'는 서로 상이하고 각각 독립적으로 Mg, Co, Mn, Fe, Ni, Gd, Mo, Zn 또는 Cr이고, 0 < x ≤ 3, 0 < y ≤ 5),
상기 금속 나노 쉘은 Pt, Pd, Ag, Cu 및 Au로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 금속 나노입자로 이루어지고,
상기 고분자층은 자기조립되어 형성된 폴리알릴아민염소산(PAH)층과 폴리아믹산(PAA)층이 교대로 적층된 고분자층((PAH/PAA)n, 1=n=3)인 것을 특징으로 하는 나노캡슐의 제조방법.(a) mixing a colloidal solution with magnetic particles and a styrene droplet, and then reacting to obtain polystyrene nanoparticles containing magnetic particles therein;
(b) forming a polymer layer surrounding the polystyrene nanoparticles;
(c) modifying the outermost layer surface of the polymer layer;
(d) attaching metal nanoparticles to the polymer layer and growing the metal nanoparticles to form a metal nanoshell; And
(d) forming a hollow sphere containing magnetic particles in the inner circumference to remove the polystyrene,
The magnetic nanoparticles are selected from the group consisting of Mg, Co, Mn, Fe, Ni, Gd, Mo, Zn, Cr, MM '2 O 4, M x O y, CoCu, CoPt, FePt, CoSm, NiFe , and NiFeCo (Wherein M and M 'are different from each other and each independently is Mg, Co, Mn, Fe, Ni, Gd, Mo, Zn or Cr, 0 < x? 3, 0? Y? 5)
Wherein the metal nanoshell is made of any metal nanoparticle selected from the group consisting of Pt, Pd, Ag, Cu and Au,
Wherein the polymer layer is a polymer layer ((PAH / PAA) n , 1 = n = 3) in which a polyallylamine hydrochloride (PAH) layer and a polyamic acid &Lt; / RTI &gt;
KR1020130056881A 2013-05-21 2013-05-21 Nano-capsuled organic-inorganic complex both for diagnosing and treating disease and manufacturing method thereof KR101504483B1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020130056881A KR101504483B1 (en) 2013-05-21 2013-05-21 Nano-capsuled organic-inorganic complex both for diagnosing and treating disease and manufacturing method thereof

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020130056881A KR101504483B1 (en) 2013-05-21 2013-05-21 Nano-capsuled organic-inorganic complex both for diagnosing and treating disease and manufacturing method thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20140136638A true KR20140136638A (en) 2014-12-01
KR101504483B1 KR101504483B1 (en) 2015-03-23

Family

ID=52456811

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020130056881A KR101504483B1 (en) 2013-05-21 2013-05-21 Nano-capsuled organic-inorganic complex both for diagnosing and treating disease and manufacturing method thereof

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR101504483B1 (en)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110624117A (en) * 2019-09-26 2019-12-31 南京林业大学 T1/T2 bimodal nano contrast agent hollow MCO with redox response and preparation method and application thereof

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102315368B1 (en) 2018-08-13 2021-10-20 재단법인대구경북과학기술원 Magnetic actuated drug delivery microstructure and manufacturing method thereof

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101338516B1 (en) * 2011-09-21 2013-12-11 연세대학교 산학협력단 Pharmaceutical composition for treatment rheumatoid arthritis comprising multi-functional nanoparticles

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110624117A (en) * 2019-09-26 2019-12-31 南京林业大学 T1/T2 bimodal nano contrast agent hollow MCO with redox response and preparation method and application thereof
CN110624117B (en) * 2019-09-26 2021-09-24 南京林业大学 T1/T2 bimodal nano contrast agent hollow MCO with redox response and preparation method and application thereof

Also Published As

Publication number Publication date
KR101504483B1 (en) 2015-03-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Peng et al. Nanostructured magnetic nanocomposites as MRI contrast agents
Wu et al. Designed synthesis and surface engineering strategies of magnetic iron oxide nanoparticles for biomedical applications
An et al. Synthesis and biomedical applications of hollow nanostructures
Schladt et al. Synthesis and bio-functionalization of magnetic nanoparticles for medical diagnosis and treatment
Laurent et al. Magnetic iron oxide nanoparticles for biomedical applications
Miguel-Sancho et al. Development of stable, water-dispersible, and biofunctionalizable superparamagnetic iron oxide nanoparticles
Tang et al. Coordination polymer nanocapsules prepared using metal–organic framework templates for pH-responsive drug delivery
Ghorbani et al. Preparation of thermo and pH-responsive polymer@ Au/Fe 3 O 4 core/shell nanoparticles as a carrier for delivery of anticancer agent
Liu et al. Construction of smart manganese dioxide‐based all‐in‐one nanoplatform for cancer diagnosis and therapy
Nochehdehi et al. Iron oxide biomagnetic nanoparticles (IO-BMNPs); synthesis, characterization and biomedical application–a review
Neto et al. A novel amino phosphonate-coated magnetic nanoparticle as MRI contrast agent
KR102372367B1 (en) Magnetic nanostructure and preparation method thereof
Nidhin et al. Flower shaped assembly of cobalt ferrite nanoparticles: application as T 2 contrast agent in MRI
Díez et al. Multicomponent magnetic nanoparticle engineering: the role of structure-property relationship in advanced applications
Kumar et al. Functionalized nanoparticles: Tailoring properties through surface energetics and coordination chemistry for advanced biomedical applications
Rahimi et al. Highly branched amine-functionalized p-sulfonatocalix [4] arene decorated with human plasma proteins as a smart, targeted, and stealthy nano-vehicle for the combination chemotherapy of MCF7 cells
KR20130015509A (en) A nanoparticles of surface-modified with monosaccharide phosphate or monosaccharide phosphate derivatives, its colloidal solution and use thereof
Yang et al. Rational design of GO-modified Fe3O4/SiO2 nanoparticles with combined rhenium-188 and gambogic acid for magnetic target therapy
Korolkov et al. Immobilization of carboranes on Fe3O4-polymer nanocomposites for potential application in boron neutron cancer therapy
Cótica et al. Thermal decomposition synthesis and assessment of effects on blood cells and in vivo damages of cobalt ferrite nanoparticles
Shah et al. Virus-templated near-amorphous iron oxide nanotubes
Katagiri et al. Magneto-plasmonic Co@ Pt@ Au nanocrystals for biosensing and therapeutics
Jia et al. Magnetic silica nanosystems with NIR-responsive and redox reaction capacity for drug delivery and tumor therapy
KR101504483B1 (en) Nano-capsuled organic-inorganic complex both for diagnosing and treating disease and manufacturing method thereof
Abou Gabal et al. Cytotoxicity and hemostatic one step green synthesis of Iron nanoparticles coated with green tea for biomedical application

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180316

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190325

Year of fee payment: 5