KR20140132359A - 항-p-셀렉틴 항체 제형 - Google Patents

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미하엘 애들러
울라 그라우쇼프
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 4.5 내지 7.0의 범위의 pH에서, 40 ㎎/㎖ 내지 200 ㎎/㎖의, P-셀렉틴에 대한 항체; 0.01% 내지 0.1%의 폴록사머; 5 mM 내지 100 mM의 완충제; 및 100 mM 내지 500 mM의 하나 이상의 안정제를 포함하는 안정한 액체 약학 제형에 관한 것이다.

Description

항-P-셀렉틴 항체 제형{ANTI-P-SELECTIN ANTIBODY FORMULATION}
본 발명은 P-셀렉틴에 대한 항체 분자의 안정한 약학 액체 제형, 상기 제형의 제조 방법 및 상기 제형의 용도에 관한 것이다.
P-셀렉틴에 대한 항체는 치료학적으로 중요하며, 특히 염증 및 혈전성 장애 및 심혈관 질병의 치료 및 예방을 위한 약제로서 중요하다. P-셀렉틴(CD62P, GMP-140, PADGEM, LECAM3)에 대한 항체들은 예를 들어 WO 2005/100402에 개시되어 있다. 이들 항체는 부착 분석에서 0.08 내지 0.5 ㎍/㎖의 IC50 값으로, 미세적정 플레이트상에 고정화된 정제된 P-셀렉틴에 대한 백혈구-유사 HL60 세포의 부착을 억제한다.
액체 형태, 동결건조된 형태 또는 동결건조된 형태로부터 재조성되는 액체 형태의 항-P-셀렉틴 항체의 저농도 제형(15 ㎎/㎖ 항체)이 WO 2010/031720에 개시되어 있다.
단백질 약제 군의 부분으로서 항체 분자는 물리적 및 화학적 분해에 매우 민감하다. 화학적 분해는 결합 형성 또는 절단을 통해 새로운 화학적 존재를 제공하는 단백질의 변형을 수반하는 임의의 과정을 포함한다. 다양한 화학 반응들이 단백질에 영향을 미치는 것으로 공지되어 있다. 이들 반응은 펩타이드 결합의 절단을 포함하는 가수분해 뿐만 아니라 탈아미드화, 이성화, 산화 및 분해를 수반할 수 있다. 물리적 분해는 고차 구조의 변화를 지칭하며 변성, 표면에의 흡착, 응집 및 침전을 포함한다. 단백질 안정성은 상기 단백질 자체의 특징들, 예를 들어 아미노산 서열, 글리코실화 패턴에 의해서, 및 외부 형향, 예를 들어 온도, 용매 pH, 부형제, 접촉면, 또는 전단속도에 의해서 영향을 받는다. 따라서, 상기 단백질을 제조, 보관 및 투여 동안 분해 반응들에 대해서 보호하는 최적의 제형화 조건을 한정하는 것이 중요하다. (문헌[Manning, M. C., et al. (1989), "Stability of protein pharmaceuticals", Pharm Res 6(11), 903-918]; 문헌[Zheng, J. Y., Janis, L. J. (2005), "Influence of pH, buffer species, and storage temperature on physicochemical stability of a humanized monoclonal antibody LA298", Int. J. Pharmaceutics 308, 46-51]). 치료 항체의 안정한 액체 제형은 항체를 고농도로 포함해야 하기 때문에 수득하기가 특히 어렵다.
따라서, 본 발명의 목적은 필요한만큼만 적게 부형제를 갖는, 항-P-셀렉틴 항체의 고도로 농축된 안정한 제형을 제공하는 것이며, 상기 제형은 환자에게 상기 항체의 목적하는 투여를 가능하게 하고 편리한 투여를 허용한다.
하나의 태양에서, 본 발명은
4.5 내지 7.0의 범위의 pH에서
- 40 ㎎/㎖ 내지 200 ㎎/㎖의 P-셀렉틴에 대한 항체;
- 0.01% 내지 0.1%의 폴록사머;
- 5 mM 내지 100 mM의 완충제;
- 100 mM 내지 500 mM의 하나 이상의 안정제
를 포함하는 안정한 액체 약학 제형에 관한 것이다.
하나의 실시태양에서, 상기 P-셀렉틴에 대한 항체의 농도는 40 ㎎/㎖ 내지 100 ㎎/㎖의 범위, 특히 50 ㎎/㎖이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 폴록사머가 폴록사머(Poloxamer) 188인 약학 제형에 관한 것이다.
추가의 실시태양에서, 상기 폴록사머는 0.01% 내지 0.05%의 범위, 특히 0.02%의 농도로 존재한다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 완충제가 히스티딘 완충제, 특히 히스티딘 아세테이트 완충제인 약학 제형에 관한 것이다.
추가의 실시태양에서, 상기 완충제는 10 내지 30 mM의 범위, 특히 20 mM의 농도를 갖는다.
또 다른 실시태양에서, 상기 제형의 pH는 5.0 내지 6.0의 범위, 특히 5.5이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 하나 이상의 안정제가 당, 폴리올 및 아미노산으로 이루어진 군 중에서 선택되는 약학 제형에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명의 안정한 액체 제형은 당, 폴리올 및 아미노산으로 이루어진 군 중에서 선택되는 하나의 안정제를 포함한다.
추가의 실시태양에서, 상기 하나 이상의 안정제는 140 내지 250 mM의 범위, 특히 210 내지 230 mM의 범위의 농도로 존재한다.
또 다른 실시태양에서, 상기 안정제는 트레할로스, 슈크로스, 솔비톨 및 아르기닌 하이드로클로라이드로 이루어진 군 중에서 선택된다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 P-셀렉틴에 대한 항체가 인간 또는 인간화된 항체인 약학 제형에 관한 것이다.
추가의 실시태양에서, 상기 P-셀렉틴에 대한 항체는
a) 서열번호 2의 아미노산 서열에 의해 한정되는 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 1의 아미노산 서열에 의해 한정되는 경쇄 가변 도메인;
b) 서열번호 4의 아미노산 서열에 의해 한정되는 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 3의 아미노산 서열에 의해 한정되는 경쇄 가변 도메인;
c) 서열번호 6의 아미노산 서열에 의해 한정되는 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 5의 아미노산 서열에 의해 한정되는 경쇄 가변 도메인;
d) 서열번호 8의 아미노산 서열에 의해 한정되는 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 7의 아미노산 서열에 의해 한정되는 경쇄 가변 도메인;
e) 서열번호 10의 아미노산 서열에 의해 한정되는 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 9의 아미노산 서열에 의해 한정되는 경쇄 가변 도메인;
f) 서열번호 12의 아미노산 서열에 의해 한정되는 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 11의 아미노산 서열에 의해 한정되는 경쇄 가변 도메인;
g) 서열번호 14의 아미노산 서열에 의해 한정되는 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 13의 아미노산 서열에 의해 한정되는 경쇄 가변 도메인;
h) 서열번호 16의 아미노산 서열에 의해 한정되는 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 15의 아미노산 서열에 의해 한정되는 경쇄 가변 도메인;
i) 서열번호 18의 아미노산 서열에 의해 한정되는 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 17의 아미노산 서열에 의해 한정되는 경쇄 가변 도메인;
j) 서열번호 20의 아미노산 서열에 의해 한정되는 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 19의 아미노산 서열에 의해 한정되는 경쇄 가변 도메인; 및
k) 서열번호 22의 아미노산 서열에 의해 한정되는 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 21의 아미노산 서열에 의해 한정되는 경쇄 가변 도메인
으로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되는 가변 영역을 포함한다.
추가의 실시태양에서, 본 발명은 상기 P-셀렉틴에 대한 항체의 중쇄 가변 도메인이 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하고 상기 P-에 대한 항체의 경쇄 가변 도메인이 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 약학 제형에 관한 것이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 상기 P-셀렉틴에 대한 항체가 서열번호 24의 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 23의 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 인간 항체인 약학 제형에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 태양은
50 ㎎/㎖의, 서열번호 24의 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 23의 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 P-셀렉틴에 대한 인간 항체; 및
(i) pH 5.5에서
0.02% 폴록사머 188,
230 mM 트레할로스, 및
20 mM 히스티딘 아세테이트 완충제; 또는
(ii) pH 5.5에서
0.02% 폴록사머 188,
210 mM 슈크로스, 및
20 mM 히스티딘 아세테이트 완충제; 또는
(iii) pH 5.5에서
0.02% 폴록사머 188,
145 mM 아르기닌 하이드로클로라이드, 및
20 mM 히스티딘 아세테이트 완충제; 또는
(iv) pH 5.5에서
0.02% 폴록사머 188,
230 mM 솔비톨, 및
20 mM 히스티딘 아세테이트 완충제
를 포함하는 안정한 액체 약학 제형을 제공한다.
더욱 또 다른 실시태양에서, 본 발명은 메티오닌이 제 2 안정제로서, 특히 5 내지 25 mM의 농도로 존재하는 안정한 액체 약학 제형에 관한 것이다.
예를 들어 상기와 같은 제형은
50 ㎎/㎖의, 서열번호 24의 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 23의 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 P-셀렉틴에 대한 인간 항체; 및
(v) pH 5.5에서
0.02% 폴록사머 188,
230 mM 트레할로스,
10 mM 메티오닌, 및
20 mM 히스티딘 아세테이트 완충제; 또는
(vi) pH 5.5에서
0.02% 폴록사머 188,
210 mM 슈크로스,
10 mM 메티오닌, 및
20 mM 히스티딘 아세테이트 완충제; 또는
(vii) pH 5.5에서
0.02% 폴록사머 188,
145 mM 아르기닌 하이드로클로라이드,
10 mM 메티오닌, 및
20 mM 히스티딘 아세테이트 완충제; 또는
(viii) pH 5.5에서
0.02% 폴록사머 188,
230 mM 솔비톨,
10 mM 메티오닌, 및
20 mM 히스티딘 아세테이트 완충제
를 포함할 수 있다.
추가의 태양에서,
(a) pH 5.0에서
40 ㎎/㎖의, 서열번호 24의 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 23의 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 P-셀렉틴에 대한 인간 항체,
0.01% 폴록사머 188,
210 mM 슈크로스, 및
20 mM 히스티딘 아세테이트 완충제; 또는
(b) pH 5.0에서
60 ㎎/㎖의, 서열번호 24의 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 23의 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 P-셀렉틴에 대한 인간 항체,
0.01% 폴록사머 188,
210 mM 슈크로스, 및
20 mM 히스티딘 아세테이트 완충제; 또는
(c) pH 5.0에서
40 ㎎/㎖의, 서열번호 24의 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 23의 경쇄를 포함하는 P-셀렉틴에 대한 인간 항체,
0.03% 폴록사머 188,
210 mM 슈크로스, 및
20 mM 히스티딘 아세테이트 완충제; 또는
(d) pH 5.0에서
60 ㎎/㎖의, 서열번호 24의 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 23의 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 P-셀렉틴에 대한 인간 항체,
0.03% 폴록사머 188,
210 mM 슈크로스, 및
20 mM 히스티딘 아세테이트 완충제; 또는
(e) pH 6.0에서
40 ㎎/㎖의, 서열번호 24의 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 23의 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 P-셀렉틴에 대한 인간 항체,
0.01% 폴록사머 188,
210 mM 슈크로스, 및
20 mM 히스티딘 아세테이트 완충제; 또는
(f) pH 6.0에서
60 ㎎/㎖의, 서열번호 24의 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 23의 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 P-셀렉틴에 대한 인간 항체,
0.01% 폴록사머 188,
210 mM 슈크로스, 및
20 mM 히스티딘 아세테이트 완충제; 또는
(g) pH 6.0에서
40 ㎎/㎖의, 서열번호 24의 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 23의 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 P-셀렉틴에 대한 인간 항체,
0.03% 폴록사머 188,
210 mM 슈크로스, 및
20 mM 히스티딘 아세테이트 완충제; 또는
(h) pH 6.0에서
60 ㎎/㎖의, 서열번호 24의 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 23의 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 P-셀렉틴에 대한 인간 항체,
0.03% 폴록사머 188,
210 mM 슈크로스, 및
20 mM 히스티딘 아세테이트 완충제; 또는
(i) pH 5.5에서
50 ㎎/㎖의, 서열번호 24의 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 23의 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 P-셀렉틴에 대한 인간 항체,
0.02% 폴록사머 188,
210 mM 슈크로스, 및
20 mM 히스티딘 아세테이트 완충제
를 포함하는 안정한 액체 약학 제형을 제공한다.
본 발명의 또 다른 태양은 염증 및 혈전성 질병뿐만 아니라 염증 및/또는 혈전성 과정에 의해 시작된 혈관 질병 병리의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 안정한 액체 약학 제형을 제공한다. 상기와 같은 질병은 근원적인 죽상경화혈전증 및 혈관 협소화를 갖는 혈관 질병, 예를 들어 관상동맥질병(CAD), 급성 관동맥 증후군(ACS), 말초 동맥 질병(PAD), 말초 동맥 폐색 질병(PAOD), 중증하지허혈(CLI), 관상동맥 우회술(CABG) 후 협착증, 관상정맥 이식편 질병, 경피적 관상 중재술(PCI) 후 협착증, 투석 션트 협착증, 투석 션트 폐색뿐만 아니라 동맥 및 심부 정맥 혈전증 및 혈전성 혈소판감소성 자반증(TPP)을 포함한다. 다른 용도는 심근경색, 심장 허혈 사건(예를 들어 뇌졸중), 신장경색, 급성 신장 손상, 기관 이식거부 및 급성 백혈구-매개된 폐-손상에 의해 유발된 허혈-후 조직 손상의 예방 및 치료이다. P-셀렉틴에 대한 항체의 안정한 액체 약학 제형이 또한 패혈성 쇼크, 알러지 상태, 천식, 만성 폐쇄성 폐질병(COPD), 이식혈관병증, 급성 췌장염, 염증성 장 잘병, 류마티스성 관절염, 아토피성 피부염, 건선, 겸상적혈구증의 치료 및 종양 전이의 예방에 적합하다.
보다 특히, P-셀렉틴에 대한 항체의 안정한 액체 약학 제형은 급성 관동맥 증후군(ACS), 관상동맥 우회술(CABG) 후 협착증, 관상정맥 이식편 질병, 경피적 관상 중재술(PCI) 후 협착증, 예를 들어 혈관성형술 또는 스텐트 삽입술, 말초 동맥 질병(PAD), 말초 동맥 폐색 질병(PAOD) 및 중증하지허혈(CLI)의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 것이다.
본 발명의 또 다른 태양은 염증 및 혈전성 질병뿐만 아니라 염증 및/또는 혈전성 과정에 의해 시작된 혈관 질병 병리의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 안정한 액체 약학 제형의 용도를 제공한다. 상기와 같은 질병은 근원적인 죽상경화혈전증 및 혈관 협소화를 갖는 혈관 질병, 예를 들어 관상동맥질병(CAD), 급성 관동맥 증후군(ACS), 말초 동맥 질병(PAD), 말초 동맥 폐색 질병(PAOD), 중증하지허혈(CLI), 관상동맥 우회술(CABG) 후 협착증, 관상정맥 이식편 질병, 경피적 관상 중재술(PCI) 후 협착증, 투석 션트 협착증, 투석 션트 폐색뿐만 아니라 동맥 및 심부 정맥 혈전증 및 혈전성 혈소판감소성 자반증(TPP), 심근경색, 심장 허혈 사건(예를 들어 뇌졸중), 신장경색, 급성 신장 손상, 기관 이식거부 및 급성 백혈구-매개된 폐-손상에 의해 유발된 허혈-후 조직 손상의 예방 및 치료, 패혈성 쇼크, 알러지 상태, 천식, 만성 폐쇄성 폐질병(COPD), 이식혈관병증, 급성 췌장염, 염증성 장 잘병, 류마티스성 관절염, 아토피성 피부염, 건선, 겸상적혈구증의 치료 및 종양 전이의 예방을 포함한다.
보다 특히, 본 발명은 급성 관동맥 증후군(ACS), 관상동맥 우회술(CABG) 후 협착증, 관상정맥 이식편 질병, 경피적 관상 중재술(PCI) 후 협착증, 예를 들어 혈관성형술 또는 스텐트 삽입술, 말초 동맥 질병(PAD), 말초 동맥 폐색 질병(PAOD) 및 중증하지허혈(CLI)의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 P-셀렉틴에 대한 항체의 안정한 액체 약학 제형의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 태양은 염증 및 혈전성 질병뿐만 아니라 염증 및/또는 혈전성 과정에 의해 시작된 혈관 질병 병리의 예방 또는 치료, 특히 근원적인 죽상경화혈전증 및 혈관 협소화를 갖는 혈관 질병, 예를 들어 관상동맥질병(CAD), 급성 관동맥 증후군(ACS), 말초 동맥 질병(PAD), 말초 동맥 폐색 질병(PAOD), 중증하지허혈(CLI), 관상동맥 우회술(CABG) 후 협착증, 관상정맥 이식편 질병, 경피적 관상 중재술(PCI) 후 협착증, 투석 션트 협착증, 투석 션트 폐색뿐만 아니라 동맥 및 심부 정맥 혈전증 및 혈전성 혈소판감소성 자반증(TPP)의 예방 또는 치료, 심근경색, 심장 허혈 사건(예를 들어 뇌졸중), 신장경색, 급성 신장 손상, 기관 이식거부 및 급성 백혈구-매개된 폐-손상에 의해 유발된 허혈-후 조직 손상의 예방 및 치료, 패혈성 쇼크, 알러지 상태, 천식, 만성 폐쇄성 폐질병(COPD), 이식혈관병증, 급성 췌장염, 염증성 장 잘병, 류마티스성 관절염, 아토피성 피부염, 건선, 겸상적혈구증의 치료 및 종양 전이의 예방을 위한 방법이며, 상기 방법은 본 발명에 따른 안정한 액체 약학 제형을 투여함을 포함한다.
본 발명의 제형은 2 내지 8 ℃의 의도된 보관 온도에서 가시적인 입자의 형성 없이(이는 인라인 필터의 필요 없이 정맥내 투여를 허용하여 보다 큰 투여 편의성을 허용한다) 18 개월 동안 보관시 양호한 안정성을 보인다. 진탕 및 수회의 동결-해동 단계를 상기 액체 제형에 적용하여 상기 약물 생성물의 제조 또는 운송 중에 잠재적으로 발생하는 물리적인 스트레스 조건들을 시뮬레이션하였다. 본 발명의 제형은 진탕 및 동결-해동 스트레스의 적용 후에 양호한 안정성을 보인다.
본 발명은 P-셀렉틴에 대한 항체를 고농도로 포함하는 안정한 약학 액체 제형에 관한 것이다.
"약학 제형"이란 용어는 상기와 같은 형태로 활성 성분의 생물학적 활성을 분명히 유효하게 허용하도록 하고 상기 제형이 투여되는 환자에게 독성인 추가의 성분들을 함유하지 않는 제제를 지칭한다.
본 발명에 따른 제형과 관련하여 본 발명에 사용된 바와 같은 "액체"란 용어는 대기압 하에 적어도 약 2 ℃ 내지 약 8 ℃의 온도에서 액체인 제형을 나타낸다.
"안정한" 제형은 상기 제형 중의 단백질, 예를 들어 항체가 그의 물리적 및 화학적 안정성 및 따라서 보관 시 그의 생물학적 활성을 필수적으로 유지하는 것이다.
"안정한 액체 약학 항체 제형"은 12 개월 이상, 특히 2년, 및 보다 특히 3년 동안 냉장 온도(2 내지 8 ℃)에서 현저한 변화가 관찰되지 않는 액체 항체 제형이다. 안정성에 대한 기준은 하기와 같다: 크기 배제 크로마토그래피(SEC-HPLC)에 의해 측정 시 항체 단량체의 10%, 특히 5% 이하가 분해된다. 더욱 또한, 상기 용액은 시각적인 분석에 의해 무색이거나 또는 투명 내지 약간 유백색이다. 상기 제형의 단백질 농도는 +/-10% 이하의 변화를 갖는다. 10%, 특히 5% 이하의 응집이 형성된다. 상기 안정성을 당해 분야에 공지된 방법, 예를 들어 UV 분광학, 크기 배제 크로마토그래피(SEC-HPLC), 이온-교환 크로마토그래피(IE-HPLC), 비탁 분석 및 육안 검사에 의해 측정한다.
"P-셀렉틴"이란 용어는 문헌[Hsu-Lin et al., J Biol Chem 259: 9121 (1984)] 및 문헌[Mc Ever et al., J Clin Invest 84:92 (1989)]에 개시된 바와 같이, 인간 혈소판 및 내피 세포에 의해 발현되는 140 kDa 단백질을 지칭한다. 상기 I형 막관통 당단백질(스위스프로트(SwissProt) 서열 P16109)은 NH2-말단 렉틴 도메인에 이어서 상피 성장 인자(EGF)-유사 도메인 및 9 개의 일치 반복 도메인으로 구성된다. 상기 단백질은 단일 막관통 도메인에 의해 상기 막 중에 고정되며 작은 세포질 꼬리를 함유한다.
"P-셀렉틴에 대한 항체" 및 "항-P-셀렉틴 항체"란 용어는 상기 항체가 P-셀렉틴의 표적화에 있어서 진단 및/또는 치료제로서 유용하기에 충분한 친화성으로 P-셀렉틴에 결합할 수 있는 항체를 지칭한다. 본 발명에 사용된 바와 같은 "P-셀렉틴에 대한 결합"이란 용어는 BIA코어 분석(파마시아 바이오센서(Pharmacia Biosensor) AB, 스웨덴 웁살라 소재) 또는 ELISA(여기에서 정제된 P-셀렉틴 또는 P-셀렉틴 CHO 형질감염체가 미세적정 플레이트상으로 코팅된다)에서 P-셀렉틴에 대한 상기 항체의 결합을 의미한다.
상기 BIA코어 분석에서 상기 항체는 표면에 결합하며 P-셀렉틴의 결합은 표면 플라스몬 공명(SPR)에 의해 측정된다. 상기 결합의 친화성은 ka(항체/항원 복합체로부터 항체의 결합에 대한 속도 상수), kd(해리 상수), 및 KD(kd/ka)란 용어들에 의해 정의된다. 본 발명에 특히 유용한 항체들은 10-8 이하, 특히 약 10-11 내지 10-9 M의 KD를 나타낸다.
상기 P-셀렉틴-특이성 ELISA에서 정제된 P-셀렉틴 발현 CHO 형질감염체가 미세적정 플레이트상으로 코팅되고 P-셀렉틴에 대한 상기 항체의 결합은 비오틴화된 항-인간 IgG 및 ELISA의 통상적인 단계들에 의해 검출된다. 상기 분석에서 본 발명에 특히 유용한 상기 항체의 EC50 값은 0.01 내지 0.08 ㎍/㎖, 보다 특히 0.01 내지 0.04 ㎍/㎖의 범위이다.
"항체"란 용어는 비제한적으로 전체 항체 및 항체 단편을 포함한 다양한 형태의 항체 구조를 포함한다. 본 발명에 따른 항체는 특히 인간 항체, 인간화된 항체, 키메릭 항체, 항체 단편, 또는 본 발명에 따른 특징적인 성질들이 유지되는 한 추가의 유전공학에 의해 생성된 항체이다. 보다 특히, 상기 항체는 인간 또는 인간화된 단클론 항체, 특히 재조합 인간 항체이다.
"항체 단편"은 완전 길이 항체의 일부, 바람직하게는 그의 가변 도메인, 또는 적어도 그의 항원 결합 부위를 포함한다. 항체 단편의 예는 다이아바디, 단쇄 항체 분자, 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이성 항체를 포함한다. scFv 항체는 예를 들어 문헌[Houston, J.S., Methods in Enzymol. 203 (1991) 46-96]에 개시되어 있다. 또한, 항체 단편은 VH 도메인의 특징, 즉 VL 도메인과 함께 조립될 수 있는 특징, 또는 Aβ에 결합하는 VL 도메인의 특징, 즉 VH 도메인과 함께 조립될 수 있는 특징을 가져서 작용성 항원 결합 부위에 결합하고 이에 의해 상기 성질을 제공하는 단쇄 폴리펩타이드들을 포함한다.
본 발명에 사용된 바와 같은 "단클론 항체" 또는 "다클론 항체 조성물"이란 용어는 단일 아미노산 조성의 항체 분자의 제제를 지칭한다.
"키메릭 항체"란 용어는 대개 재조합 DNA 기법에 의해 제조된, 하나의 공급원 또는 종으로부터의 가변 영역, 즉 결합 영역, 및 상이한 공급원 또는 종으로부터 유도된 불변 영역의 적어도 일부를 포함하는 항체를 지칭한다. 쥐 가변 영역 및 인간 불변 영역을 포함하는 키메릭 항체가 특히 중요하다. 본 발명에 의해 포함되는 "키메릭 항체"의 다른 형태들은 상기 불변 영역이, 특히 C1q 결합 및/또는 Fc 수용체(FcR) 결합에 관하여, 본 발명에 따른 성질들을 생성하도록 원래 항체의 영역으로부터 변형되거나 변화된 것들이다. 상기와 같은 키메릭 항체를 또한 "종류변환된 항체"라 칭한다. 키메릭 항체는 DNA 단편 암호화 면역글로불린 가변 영역 및 DNA 단편 암호화 면역글로불린 불변 영역을 포함하는 발현된 면역글로불린 유전자들의 산물이다. 키메릭 항체의 생산 방법은 통상적인 재조합 DNA 및 유전자 형질감염 기법을 포함하며 이들은 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어 문헌[Morrison, S.L., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81 (1984) 6851-6855]; 미국특허 제 5,202,238 호 및 미국특허 제 5,204,244 호를 참조하시오.
"인간화된 항체"란 용어는 프레임워크 또는 "상보성 결정 영역"(CDR)이 모 면역글로불린의 경우에 비해 상이한 특이성의 면역글로불린의 CDR을 포함하도록 변형된 항체를 지칭한다. 바람직한 실시태양에서, 쥐 CDR을 인간 항체의 프레임워크 영역에 이식하여 "인간화된 항체"를 제조한다. 예를 들어 문헌[Riechmann, L., et al., Nature 332 (1988) 323-327]; 및 문헌[Neuberger, M.S., et al., Nature 314 (1985) 268-270]을 참조하시오. 특히 바람직한 CDR은 키메릭 항체에 대해 상기에 나타낸 항원들을 인식하는 서열들을 나타내는 것들에 상응한다. 본 발명에 의해 포함되는 "인간화된 항체"의 다른 형태들은 상기 불변 영역이, 특히 C1q 결합 및/또는 Fc 수용체(FcR) 결합에 관하여, 본 발명에 따른 성질들을 생성하도록 원래 항체의 영역으로부터 추가로 변형되거나 변화된 것들이다.
본 발명에 사용된 바와 같은 "인간 항체"란 용어는 인간 생식계열 면역글로불린 서열로부터 유도된 가변 및 불변 영역을 갖는 항체를 포함함을 의미한다. 인간 항체는 해당 시점의 기술 수준으로 널리 공지되어 있다(문헌[van Dijk, M.A., and van de Winkel, J.G., Curr. Opin. Chem. Biol. 5 (2001) 368-374]). 인간 항체는 또한 면역화시, 내생적인 면역글로불린 생산의 부재 하에서 인간 항체의 선택 또는 전체 레퍼토리를 생성시킬 수 있는 트랜스제닉 동물(예를 들어 마우스)에서 생산될 수 있다. 상기와 같은 생식계열 돌연변이 마우스에의 인간 생식계열 면역글로불린 유전자 배열의 전사는 항원 투여시 인간 항체를 생산할 것이다(예를 들어 문헌[Jakobovits, A., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90 (1993) 2551-2555]; 문헌[Jakobovits, A., et al., Nature 362 (1993) 255-258]; 문헌[Bruggemann, M., et al., Year Immunol. 7 (1993) 33-40]을 참조하시오). 인간 항체는 또한 파지 디스플레이 라이브러리에서도 생산될 수 있다(문헌[Hoogenboom, H.R., and Winter, G., J. Mol. Biol. 227 (1992) 381-388]; 문헌[Marks, J.D., et al., J. Mol. Biol. 222 (1991) 581-597]). 콜(Cole) 등 및 베르너(Boerner) 등의 기법을 또한 인간 단클론 항체의 제조에 이용할 수 있다(문헌[Cole et al., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, p. 77 (1985)]; 및 문헌[Boerner, P., et al., J. Immunol. 147 (1991) 86-95]). 본 발명에 따른 키메릭 및 인간화된 항체에 대해 이미 언급한 바와 같이, 본 발명에 사용된 바와 같은 "인간 항체"란 용어는 또한, 특히 C1q 결합 및/또는 FcR 결합에 관하여 본 발명에 따른 성질들을 생성시키도록 상기 불변 영역을, 예를 들어 "종류 변환", 즉 Fc 부분의 변화 또는 돌연변이(예를 들어 IgG1에서 IgG4로, 및/또는 IgG1/IgG4 돌연변이)에 의해 변형시킨 상기와 같은 항체를 포함한다.
본 발명에 사용된 바와 같은 P-셀렉틴에 대한 인간 항체는 E- 및 L-셀렉틴에 비해, P-셀렉틴에 대한 높은 선택성을 특징으로 한다. 본 발명에 따른 상기와 같은 항체는 P-셀렉틴 발현 세포에 0.01 및 0.07 ㎍/㎖의 범위의 EC50 값으로 결합한다. E-셀렉신 및 L-셀렉틴 발현 세포에 대한 EC50 값은 바람직하게는 100 ㎍/㎖ 이상이다.
본 발명에 사용된 바와 같은 "재조합 인간 항체"란 용어는 재조합 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나, 단리되는 모든 인간 항체, 예를 들어 NS0 또는 CHO 세포와 같은 숙주 세포로부터, 또는 숙주 세포 내로 형질감염된 재조합 발현 벡터를 사용하여 발현된 인간 면역글로불린 유전자 또는 항체에 대해 트랜스제닉인 동물(예를 들어 마우스)로부터 단리된 항체를 포함함을 의미한다. 상기와 같은 재조합 인간 항체는 가변 및 불변 영역들을 재배열된 형태로 갖는다. 본 발명에 따른 재조합 인간 항체에 생체내 체세포 초돌연변이를 가하였다. 따라서, 상기 재조합 항체의 VH 및 VL 영역의 아미노산 서열은, 인간 생식계열 VH 및 VL 서열로부터 유도되고 이와 관련되었지만, 생체내에서 상기 인간 항체 생식계열 레퍼토리 내에 천연으로 존재하지 않을 수도 있는 서열이다.
본 발명에 사용된 바와 같은 "가변 영역"(경쇄의 가변 영역(VL), 중쇄의 가변 영역(VH)) 또는 "가변 도메인"은 항원에 대한 항체의 결합에 직접 관여하는 경쇄 및 중쇄 도메인들의 각각의 쌍을 나타낸다. 상기 가변 경쇄 및 중쇄 도메인은 동일한 일반적인 구조를 가지며 각각의 도메인은 3 개의 "초가변 영역"(또는 상보성 결정 영역, CDR)에 의해 연결된 4 개의 프레임워크(FR) 영역들을 포함하며, 이들 영역의 서열은 광범위하게 보존된다. 상기 프레임워크 영역은 β-시트 형태를 채용하며 상기 CDR은 상기 β-시트 구조를 연결하는 고리를 형성할 수 있다. 각 쇄 중의 CDR들은 상기 프레임워크 영역에 의해 그들의 3차원 구조를 유지하며 다른 쇄로부터의 CDR과 함께 항원 결합 부위를 형성한다. 상기 항체의 중쇄 및 경쇄 CDR3 영역은 본 발명에 따른 항체의 결합 특이성/친화성에서 특히 중요한 역할을 한다. "항체의 항원-결합 부분"이란 용어는 본 발명에서 사용시 항원-결합을 맡고 있는 항체의 아미노산 잔기를 지칭한다. 항체의 항원-결합 부분은 "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"로부터의 아미노산 잔기를 포함한다. "프레임워크" 또는 "FR" 영역은 본 발명에서 정의된 바와 같은 초가변 영역 잔기외의 가변 도메인 영역들이다. 따라서, 항체의 경쇄 및 중쇄 가변 도메인은 N-말단에서부터 C-말단까지 도메인 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, 및 FR4를 포함한다. 특히, 중쇄의 CDR3은, 항원 결합에 가장 기여하고 항체의 성질을 한정하는 영역이다. CDR 및 FR 영역을 문헌[Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ed., Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)]의 표준 정의 및/또는 "초가변 고리"로부터의 잔기들에 따라 결정한다.
"에피토프"란 용어는 항체에 특이적으로 결합할 수 있는 임의의 폴리펩타이드 결정인자를 포함한다. 몇몇 실시태양에서, 에피토프 결정인자는 분자의 화학적으로 활성인 표면 군, 예를 들어 아미노산, 당 측쇄, 포스포릴, 또는 설포닐을 포함하며, 몇몇 실시태양에서 특정한 3차원 구조 특징 및/또는 특정한 전하 특징을 가질 수도 있다. 에피토프는 항체에 의해 결합되는 항원의 영역이다.
본 발명에 특히 유용한 항체는 P-셀렉틴 단편 aa60-75(스위스프로트 서열 P16109)의 존재 하에서 P-셀렉틴에 특별히 결합할 수 있고/있거나 P-셀렉틴에 대한, ATCC 수납 번호 HB11041로 표시되는 세포주에 의해 분비되는 항체의 결합을 경쟁적으로 억제하지 않는다.
"불변 영역" 또는 "불변 도메인"은 항원에 대한 항체 결합에 직접 관여하지는 않지만 다양한 효과기 작용을 나타낸다. 항체 또는 면역글로불린은 그들의 중쇄의 불변 영역의 아미노산 서열에 따라, 부류: IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM로 분류되며, 이들 중 다수는 하위부류(아이소타입), 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4, IgA1 및 IgA2로 추가로 분류될 수 있다. 본 발명에 사용되는 항체는 특히 IgG 유형, 보다 특히 IgG1 또는 IgG4 인간 하위유형의 것이다.
본 발명에 특히 유용한 항체는 상기 항체가 인간 기원으로부터 유도된 Fc 부분을 함유하고, 보체 인자 C1q에 결합하지 않고 효과기 세포상의 Fcγ 수용체에 결합하지 않음을 특징으로 한다. 특히, 상기 항체는 L234, L235, D270, N297, E318, K320, K322, P331 및/또는 P329에 하나 이상의 돌연변이를 함유하는, 인간 하위부류 IgG1의 항체, 또는 L235 및 S228(EU 색인에 따른 넘버링)에 하나 이상의 돌연변이를 함유하는 인간 하위유형 IgG4의 항체임을 특징으로 한다. 보다 특히, 상기 항체는 S228이 P로 치환되고 L235가 E로 치환된(SPLE 돌연변이) 인간 하위부류 IgG4의 항체이다. 상기와 같은 항체를 IgG4v1(S228P; L235E)로서 정의한다. 특히 중요한 추가의 항체들은 IgG1v1(PVA-236; E233P에 의해 명시되는 바와 같은 GLPSS331; L234V; L235A; 델타 G236; A327G; A330S; P331S) 및 IgG1v2(L234A; L235A)로서 정의되는 것들이다.
상기 약학 제형 중에 포함되는 P-셀렉틴에 대한 항체의 농도는 40 ㎎/㎖ 내지 200 ㎎/㎖의 범위, 특히 40 ㎎/㎖ 내지 100 ㎎/㎖의 범위, 보다 특히 40 ㎎/㎖ 내지 60 ㎎/㎖의 범위 및 가장 특히 50 ㎎/㎖이다.
본 발명의 약학 제형은 계면활성제로서 폴록사머를 포함하여 상기 항체들의 응집 및 입자 형성을 감소시킨다. 본 발명에 사용된 바와 같은 "폴록사머"란 용어는, BASF(미국 뉴저지주 팔시파니 소재)에 의해 상표명 플루로닉(PLURONIC)(등록상표) F68로 판매되는 폴록사머 188로서 공지된, 폴리옥시에틸렌의 2 개의 친수성 쇄가 측면에 인접한 폴리옥시프로필렌의 중심 소수성 쇄로 구성된 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 트라이블록 공중합체를 포함한다. 본 발명의 제형에 사용될 수 있는 다른 폴록사머들은 폴록사머 403(플루로닉(등록상표) P123으로서 판매됨), 폴록사머 407(플루로닉(등록상표) P127로서 판매됨), 폴록사머 402(플루로닉(등록상표) P122로서 판매됨), 폴록사머 181(플루로닉(등록상표) L61로서 판매됨), 폴록사머 401(플루로닉(등록상표) L121로서 판매됨), 폴록사머 185(플루로닉(등록상표) P65로서 판매됨), 및 폴록사머 338(플루로닉(등록상표) F108로서 판매됨)을 포함한다.
본 발명에 사용된 바와 같은 "계면활성제"란 용어는 교반 및 전단과 같은 기계적 응력에 대해 단백질 제형을 보호하기 위해 사용되는 약학적으로 허용 가능한 부형제를 나타낸다. 약학적으로 허용 가능한 계면활성제의 예는 폴리옥시에틸렌솔비탄 지방산 에스터(트윈), 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르(예를 들어 상표명 브리즈(Brij)(상표)로 판매되는 것들) 및 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체(폴록사머, 플루로닉)를 포함한다. 폴리옥시에틸렌솔비탄-지방산 에스터의 예는 폴리솔베이트 20(상표명 트윈 20(상표)으로 판매됨) 및 폴리솔베이트 80(상표명 트윈 80(상표)으로 판매됨)이다.
본 발명에 사용된 바와 같은 "완충제"란 용어는 약학 제제의 pH를 안정화시키는, 약학적으로 허용 가능한 부형제를 나타낸다. 적합한 완충제들은 당해 분야에 널리 공지되어 있으며 문헌에서 찾을 수 있다. 바람직한 약학적으로 허용 가능한 완충제는 비제한적으로 히스티딘-완충제, 시트레이트-완충제, 숙시네이트-완충제, 아세테이트-완충제, 아르기닌-완충제, 포스페이트-완충제 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 특히 중요한 완충제는 당해 분야에 공지된 산 또는 염기에 의한 pH 조절과 함께 L-히스티딘 또는 L-히스티딘과 L-히스티딘 하이드로클로라이드의 혼합물을 포함한다. 상기 언급한 완충제는 일반적으로 약 5 mM 내지 약 100 mM, 특히 약 10 mM 내지 약 30 mM 및 보다 특히 약 20 mM의 양으로 사용된다. 사용되는 완충제와 독립적으로, pH를 당해 분야에 공지된 산 또는 염기, 예를 들어 염산, 아세트산, 인산, 황산 및 시트르산, 수산화 나트륨 및 수산화 칼륨으로 4.5 내지 7.0의 범위의 값으로, 특히 5.0 내지 6.0의 범위의 값으로, 가장 특히 pH 5.5±0.03으로 조절할 수 있다.
"안정제"란 용어는 활성 약제 성분 및/또는 제형을 제조, 보관 및 적용 중 화학적 및/또는 물리적 분해로부터 보호하는, 약학적으로 허용 가능한 부형제를 나타낸다. 단백질 약제의 화학적 및 물리적 분해 경로는 문헌[Cleland et al. (1993), Crit Rev Ther Drug Carrier Syst 10(4):307-77], 문헌[Wang (1999) Int J Pharm 185(2):129-88], 문헌[Wang (2000) Int J Pharm 203(1-2):1-60] 및 문헌[Chi et al. (2003) Pharm Res 20(9):1325-36]에 자세히 조사되어 있다. 안정제는 비제한적으로 당, 아미노산, 폴리올, 사이클로덱스트린, 예를 들어 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 설포부틸에틸-β-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, 폴리에틸렌글리콜, 예를 들어 PEG 3000, PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000, 알부민, 인간 혈청 알부민(HSA), 소 혈청 알부민(BSA), 염, 예를 들어 염화 나트륨, 염화 마그네슘, 염화 칼슘, 킬레이터, 예를 들어 이후에 정의되는 바와 같은 EDTA를 포함한다. 본 발명에 특히 사용되는 안정제는 당, 폴리올 및 아미노산으로 이루어진 군 중에서 선택된다. 보다 특히, 상기 안정제는 슈크로스, 트레할로스, 솔비톨 및 아르기닌 하이드로클로라이드로 이루어진 군 중에서 선택된다. 안정제는 상기 제형 중에 약 100 mM 내지 약 500 mM의 양으로, 특히 약 140 내지 약 250 mM의 양으로, 보다 특히 약 210 mM 내지 약 230 mM의 양으로 존재할 수 있다. 보다 특히, 슈크로스 또는 트레할로스는 약 210 mM 내지 약 230 mM의 양으로 안정제로서 사용된다.
일부의 실시태양에서, 본 발명의 안정한 액체 약학 제형은 제 2 안정제로서 산화방지제를 포함한다. "산화방지제"는 상기 활성 약제 성분의 산화를 방지하는, 약학적으로 허용 가능한 부형제이다. 산화방지제는 비제한적으로 킬레이트화제, 예를 들어 EDTA, 시트르산, 아스코르브산, 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT), 부틸화된 하이드록시 아니솔(BHA), 나트륨 설파이트, p-아미노 벤조산, 글루타치온, 프로필 갈레이트, 시스테인, 메티오닌, 에탄올, 벤질 알콜 및 n-아세틸 시스테인을 포함한다. 산화방지제를 약 0.01 내지 약 100 mM의 양으로, 특히 약 5 내지 약 50 mM의 양으로, 보다 특히 약 5 내지 약 25 mM의 양으로 사용할 수 있다. 특히, 메티오닌이 특히 약 5 내지 약 25 mM의 농도로, 보다 특히 약 10 mM의 농도로 제 2 안정제로서 선택된다.
본 발명에 사용된 바와 같은 "당"이란 용어는 모노사카라이드 또는 올리고사카라이드를 나타낸다. 모노사카라이드는 산에 의해 가수분해될 수 없는 단량체성 탄수화물, 예를 들어 단순당 및 그의 유도체, 예를 들어 아미노당이다. 모노사카라이드의 예는 글루코스, 프럭토스, 갈락토스, 만노스, 소르보스, 리보스, 데옥시리보스, 뉴라민산을 포함한다. 올리고사카라이드는 분지되거나 또는 쇄 중의 글리코사이드 결합(들)에 의해 연결되는 하나 초과의 단량체성 사카라이드 단위로 이루어지는 탄수화물이다. 올리고사카라이드 내의 단량체성 사카라이드 단위들은 동일하거나 상이할 수 있다. 단량체성 사카라이드 단위의 수에 따라, 상기 올리고사카라이드는 다이-, 트라이-, 테트라- 펜타- 등의 사카라이드이다. 폴리사카라이드와 대조적으로, 상기 모노사카라이드 및 올리고사카라이드는 수용성이다. 올리고사카라이드의 예는 슈크로스, 트레할로스, 락토스, 말토스 및 라피노스를 포함한다. 특히, 당은 슈크로스 및 트레할로스 중에서 선택된다.
본 발명에 사용되는 바와 같은 "아미노산"이란 용어는 카복실기에 대해 α-위치에 배치된 아미노 부분을 갖는 약학적으로 허용 가능한 유기 분자를 나타낸다. 아미노산의 예는 아르기닌, 글리신, 오르니틴, 리신, 히스티딘, 글루탐산, 아스파라긴산, 아이소류신, 류신, 알라닌, 페닐알라닌, 타이로신, 트립토판, 메티오닌, 세린, 프롤린을 포함한다. 아미노산은 일반적으로 약 5 내지 500 mM의 양으로, 특히 약 5 내지 약 200 mM의 양으로, 보다 특히 약 100 내지 약 150 mM의 양으로 사용된다.
본 발명에 사용되는 바와 같은 "폴리올"이란 용어는 하나 초과의 하이드록시기를 갖는 약학적으로 허용 가능한 알콜을 나타낸다. 적합한 폴리올은 비제한적으로 만니톨, 솔비톨, 글리세린, 덱스트란, 글리세롤, 아라비톨, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 조합을 포함한다. 폴리올은 약 10 mM 내지 약 500 mM의 양으로, 특히 약 10 내지 약 250 mM의 양으로, 보다 특히 약 200 내지 약 250 mM의 양으로 사용될 수 있다.
"안정제"란 용어는 또한 동결건조보호제를 포함한다. "동결건조보호제"란 용어는 불안정한 활성 성분(예를 들어 단백질)을 동결건조 공정, 후속의 보관 및 재조성 동안 탈안정화 조건에 대해 보호하는, 약학적으로 허용 가능한 부형제를 나타낸다. 동결건조보호제는 비제한적으로 당, 폴리올(예를 들어 당 알콜) 및 아미노산으로 이루어진 군을 포함한다. 특히, 동결건조보호제는 당, 예를 들어 슈크로스, 트레할로스, 락토스, 글루코스, 만노스, 말토스, 갈락토스, 프럭토스, 솔보스, 라피노스, 뉴라민산, 아미노 당, 예를 들어 글루코스아민, 갈락토스아민, N-메틸글루코스아민("메글루민"), 폴리올, 예를 들어 만니톨 및 솔비톨, 및 아미노산, 예를 들어 아르기닌 및 글리신 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택될 수 있다. 동결건조보호제를 일반적으로는 약 10 내지 약 500 mM의 양으로, 특히 약 10 내지 약 250 mM의 양으로, 및 보다 특히 약 100 내지 약 250 mM의 양으로 사용한다.
상기 약학 제형은 긴장제를 또한 함유할 수 있다. 본 발명에 사용된 바와 같은 "긴장제"란 용어는 상기 제형의 긴장성을 조절하는데 사용되는, 약학적으로 허용 가능한 긴장제를 나타낸다. 상기 제형은 저장성, 등장성 또는 고장성일 수 있다. 등장성은 일반적으로 대개 인간 혈청의 삼투압에 대한 용액의 상대적인 삼투압에 관한 것이다. 본 발명에 따른 제형은 저장성, 등장성 또는 고장성일 수 있으나, 바람직하게는 등장성일 것이다. 등장성 제형은 액체 또는 고체 형태로부터, 예를 들어 동결건조된 형태로부터 재조성되는 액체이며 비교되는 일부 다른 용액, 예를 들어 생리식염수 및 혈청과 동일한 긴장성을 갖는 용액을 나타낸다. 적합한 긴장제는 비제한적으로 염화 나트륨, 염화 칼륨, 글리세린, 및 아미노산, 당, 특히 글루코스의 군으로부터의 임의의 성분을 포함한다. 긴장제는 일반적으로 약 5 mM 내지 약 500 mM의 양으로 사용된다. 상기 안정제 및 긴장제 내에, 2 가지 방식 모두로 작용할 수 있는 화합물들의 군이 존재한다, 즉 상기 군은 동시에 안정제이고 긴장제일 수 있다. 이들 군의 예를 당, 아미노산, 폴리올, 사이클로덱스트린, 폴리에틸렌글리콜 및 염의 군 중에서 찾을 수 있다. 동시에 안정제이고 긴장제일 수 있는 당에 대한 예는 트레할로스이다.
상기 약학 제형은 보조제, 예를 들어 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 또한 함유할 수 있다. 미생물의 존재는 멸균 과정 및 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등의 포함 모두에 의해서 확실히 방지될 수 있다. 보존제는 일반적으로 약 0.001 내지 약 2 %(w/v)의 양으로 사용된다. 보존제는 비제한적으로 에탄올, 벤질 알콜, 페놀, m-크레졸, p-클로르-m-크레졸, 메틸 또는 프로필 파라벤, 벤즈알코늄 클로라이드를 포함한다.
본 발명에 따른 P-셀렉틴에 대한 항체의 안정한 액체 약학 제형을 순환하는 암세포의 부착을 억제함으로써, 혈전성 장애 및 염증 질병의 예방 또는 치료에, 특히 혈관 장애, 예를 들어 혈관 협소화, 죽상동맥경화증, 동맥 및 심부 정맥 혈전증, 관상동맥질병(CAD), 급성 관동맥 증후군(ACS), 관상동맥 심장 질병으로 이루어진 군 중에서 선택된 장애 또는 질병의 예방 또는 치료에, 관상동맥 우회 이식(CABG) 술 또는 경피적 관상 중재술(PCI)로 치료된 환자에서 후속의 심혈관 사건, 협착증, 혈관성형술 또는 스텐트 삽입술 후 협착증, 말초 동맥 질병(PAD), 말초 동맥 폐색 질병(PAOD), 중증하지허혈(CLI), 심근경색, 심장 허혈 사건(예를 들어 뇌졸중), 혈액투석 션트 협착증, 투석 션트 폐색, 신장경색, 급성 신장 손상, 패혈증, 급성 백혈구-매개된 폐-손상에 의해 유발된 허혈-후 백혈구-매개된 조직 손상, 알러지 반응, 예를 들어 천식, 이식혈관병증의 예방, 기관 이식편 거부, 급성 췌장염, 염증성 장 질병, 자가면역 질병, 예를 들어 류마티스성 관절염, 혈전성 혈소판감소성 자반증(TPP), 건선, 겸상적혈구증의 예방, 및 종양 전이의 예방에 사용할 수 있다.
보다 특히, P-셀렉틴에 대한 항체의 안정한 액체 약학 제형은 급성 관동맥 증후군(ACS), 관상동맥 우회 이식(CABG) 술 또는 경피적 관상 중재술(PCI)로 치료된 환자의 후속 심혈관 사건, 협착증, 혈관성형술 또는 스텐트 삽입술 후 재협착증, 말초 동맥 질병(PAD), 말초 동맥 폐색 질병(PAOD) 및 중증하지허혈(CLI)의 예방 또는 치료에 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 안정한 액체 약학 제형을 정맥내(i.v.), 피하(s.c.) 또는 약학 분야에 공지된 바와 같은 임의의 다른 비경구 투여 수단에 의해 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 제형은 그의 높은 안정성에 비추어 인라인 필터의 필요 없이 i.v. 투여할 수 있으며 따라서 인라인 필터로 투여할 것이 필요한 통상적인 제형들보다 취급하기가 훨씬 더 편하다. 인라인 필터, 예를 들어 스테리픽스(Sterifix)(등록상표)는, 상기 i.v. 용액 또는 라인 중에 있을 수도 있는 임의의 입자, 공기 또는 미생물의 투여를 방지하기 위해서 i.v. 약물 치료의 주입 라인에 설치되어야 한다. 5 내지 20 마이크론 크기 이상의 입자는 폐 모세혈관을 통한 혈류를 폐색킬 수 있으며, 이는 폐색전증과 같은 합병증을 유발할 수 있다. 외래 입자들은 또한 상기 주사 부위에 정맥염을 유발시킬 수 있고 필터는 정맥염의 발병률을 감소시키는데 일조할 수 있다.
생체내 투여를 위해 사용되는 안정한 제형은 멸균되어야 한다. 상기 멸균은 멸균 여과 멤브레인을 통한 여과에 의해 쉽게 수행된다.
본 발명에 따른 안정한 액체 약학 제형을 당해 분야에 공지된 방법, 예를 들어 한외여과-정용여과, 투석, 첨가 및 혼합, 동결건조, 재조성, 및 이들의 조합에 의해 제조할 수 있다. 본 발명에 따른 제형의 제조예를 이후에 본 발명에서 찾을 수 있다.
본 발명에 따른 안정한 액체 약학 제형은 또한 동결건조된 형태 또는 상기 동결건조된 형태로부터 재조성되는 액체 형태로 존재할 수 있다. "동결건조된 형태"는 당해 분야에 공지된 동결 건조 방법에 의해 제조된다. 상기 동결건조물은 대개 약 0.1 내지 5%(w/w)의 잔류 수분 함량을 가지며 분말 또는 물리적으로 안정한 케이크로서 존재한다. 상기 "재조성된 형태"는 재조성 매질의 첨가 후에 빠른 용해에 의해 상기 동결건조물로부터 수득될 수 있다. 적합한 재조성 매질은 비제한적으로 주사용수(WFI), 주사용 정균수(BWFI), 염화 나트륨 용액(예를 들어 0.9%(w/v) NaCl), 글루코스 용액(예를 들어 5%(w/v) 글루코스), 계면활성제-함유 용액(예를 들어 0.01%(w/v) 폴리솔베이트 20) 및 pH-완충된 용액(예를 들어 포스페이트-완충된 용액)을 포함한다.
항체의 생산
본 발명에 특히 유용한 P-셀렉틴에 대한 항체를 하이브리도마 세포주로부터, 특히 하이브리도마 세포주 hu-Mab<P-셀렉틴>LC 1004-001(항체 HuMab 001), hu-Mab<P-셀렉틴>LC 1004-002(항체 HuMab 002), 및 hu-Mab<P-셀렉틴>LC 1004-017(항체 HuMab 017)(이들은 특허 절차를 위해서 미생물 기탁의 국제 승인에 대한 부다페스트 조약 하에 2004년 3월 30일자로, 독일 소재의 도이치 잠룽 폰 미크로오르가니스멘 운트 젤쿨투렌 게엠베하(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH)(DSMZ)에 각각 기탁 번호 DSM ACC2640, DSM ACC2641 및 DSM ACC2642로 기탁되었다)로부터 생산할 수 있다.
특히, 본 발명에 특히 유용한 항체를 재조합 수단에 의해 생성시킨다. 상기와 같은 방법들은 해당 시점의 기술 수준으로 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌[Makrides, S.C., Protein Expr. Purif. 17 (1999) 183-202]; 문헌[Geisse, S., et al., Protein Expr. Purif. 8 (1996) 271-282]; 문헌[Kaufman, R.J., Mol. Biotechnol. 16 (2000) 151-161]; 또는 문헌[Werner, R.G., Drug Res. 48 (1998) 870-880]에 상세히 개시되어 있다. 상기 방법들은 항체 폴리펩타이드의 후속 단리 및 약학적으로 허용 가능한 순도로의 통상적인 정제와 함께 원핵생물 및 진핵생물 세포에서의 단백질 발현을 포함한다. 상기 단백질 발현을 위해서, 경쇄 및 중쇄를 암호화하는 핵산 또는 그의 단편을 표준 방법에 의해 발현 벡터내에 삽입한다. 상기 항체를 암호화하는 DNA 및 RNA는 통상적인 과정을 사용하여 쉽게 단리되고 서열화된다. 상기 하이브리도마 세포는 상기와 같은 DNA 및 RNA의 공급원으로서 작용할 수 있다. 상기와 같은 핵산을 통상적인 과정을 사용하여 쉽게 단리하고 서열화할 수 있다(예를 들어 상기 항체의 경쇄 및 중쇄를 암호화하는 유전자에 특이적으로 결합할 수 있는 올리고뉴클레오타이드 탐침을 사용함으로써). 발현을 CHO 세포, NS0 세포, SP2/0 세포, HEK293 세포 또는 COS 세포와 같은 적합한 원핵생물 또는 진핵생물 숙주 세포에서 수행하며, 상기 항체를 표준 기법에 의해서 상기 세포(용해 후 세포 또는 상등액)로부터 회수한다. 상기 항체를 통상적인 면역글로불린 정제 과정, 예를 들어 단백질 A-세파로스와 함께 컬럼 크로마토그래피, 하이드록시아파타이트 크로마토그래피, 젤 전기영동, 투석, 또는 친화성 크로마토그래피에 의해 상기 배양 배지로부터 적합하게 분리시킨다.
본원에 개시된 아미노산 서열들
서열번호 1 HuMab 001의 경쇄, 가변 도메인
서열번호 2 HuMab 001의 중쇄, 가변 도메인
서열번호 3 HuMab 002의 경쇄, 가변 도메인
서열번호 4 HuMab 002의 중쇄, 가변 도메인
서열번호 5 HuMab 003의 경쇄, 가변 도메인
서열번호 6 HuMab 003의 중쇄, 가변 도메인
서열번호 7 HuMab 004(I)의 경쇄(I), 가변 도메인
서열번호 8 HuMab 004(I)의 중쇄(I), 가변 도메인
서열번호 9 HuMab 004(II)의 경쇄(II), 가변 도메인
서열번호 10 HuMab 004(II)의 중쇄(II), 가변 도메인
서열번호 11 HuMab 005의 경쇄, 가변 도메인
서열번호 12 HuMab 005의 중쇄, 가변 도메인
서열번호 13 HuMab 010(I)의 경쇄, 가변 도메인
서열번호 14 HuMab 010(I)의 중쇄, 가변 도메인
서열번호 15 HuMab 010(II)의 경쇄, 가변 도메인
서열번호 16 HuMab 010(II)의 중쇄, 가변 도메인
서열번호 17 HuMab 010(III)의 경쇄, 가변 도메인
서열번호 18 HuMab 010(III)의 중쇄, 가변 도메인
서열번호 19 HuMab 011의 경쇄, 가변 도메인
서열번호 20 HuMab 011의 중쇄, 가변 도메인
서열번호 21 HuMab 017의 경쇄, 가변 도메인
서열번호 22 HuMab 017의 중쇄, 가변 도메인
서열번호 23 HuMab 002 IgG4v1의 경쇄
서열번호 24 HuMab 002 IgG4v1의 중쇄
실시예
본 발명에 따른 정맥내(i.v.) 투여를 위한 액체 약물 생성물 제형을 하기와 같이 개발하였다.
실시예 1: 초기 제형 선별을 위한 액체 제형의 제조
표 1에 나열된 바와 같은 huMAb P-셀렉틴 액체 제형 F1 내지 F24를 50 ㎎/㎖의 단백질 농도로 제조하였다.
WO2005/100402에 개시된 바와 같이 제조되고 수득된 huMAb P-셀렉틴 항체를 대략 5.5의 pH에서 20 mM 히스티딘 완충제 중에 대략 20 ㎎/㎖의 농도로 제공하였다. 실시예에 사용된 huMAb P-셀렉틴 항체는 서열번호 24의 중쇄 및 서열번호 23의 경쇄를 포함하는 인간 항체이다.
상기 액체 제형의 제조를 위해서, huMAb P-셀렉틴을 예상되는 완충제 조성을 함유하는 정용여과 완충제에 대해 완충제-교환하고 한외여과에 의해 대략 80 ㎎/㎖의 항체 농도로 농축시켰다. 상기 한외여과 작업의 종료 후에, 부형제(예를 들어 트레할로스, 메티오닌)를 상기 항체 용액에 모액으로서 가하였다. 이어서 상기 계면활성제를 125배 모액으로서 가하였다. 최종적으로 상기 단백질 농도를 완충제로 대략 50 ㎎/㎖의 최종 huMAb P-셀렉틴 농도로 조절하였다.
모든 제형을 0.22 ㎛ 저 단백질 결합 필터를 통해 멸균-여과하고 ETFE(에틸렌과 테트라플루오로에틸렌의 공중합체)-코팅된 고무 마개 및 알루크림프(alucrimp) 캡으로 닫힌 멸균 6 ㎖ 유리 바이알에 무균적으로 충전하였다. 상기 충전 부피는 대략 2.4 ㎖이었다. 상기 제형을 상이한 시간 구간 동안 상이한 환경 조건(5 ℃, 25 ℃ 및 40 ℃)에서 보관하고 진탕(5 ℃ 및 25 ℃에서 200 분-1의 진탕 빈도로 1 주일) 및 동결-해동 스트레스 방법(-80 ℃/+5 ℃에서 5 회 주기)에 의해 압박하였다.
[표 1]
Figure pct00001
상기 샘플들을 하기의 분석 방법에 의해 상기 스트레스 시험을 적용하기 전후 뿐만 아니라 보관 후에 분석하였다:
·UV 분광학
·크기 배제 크로마토그래피(SEC)
·이온 교환 크로마토그래피(IEC)
·상기 용액의 투명도 및 유백광
·분석학적 단백질 A 크로마토그래피
·육안 검사
단백질 함량의 측정에 사용된 UV 분광학을 퍼킨 엘머 λ35 UV 분광광도계상에서 240 ㎚ 내지 400 ㎚의 파장 범위로 수행하였다. 순수한 단백질 샘플을 상응하는 제형 완충제로 대략 0.5 ㎎/㎖로 희석하였다. 상기 단백질 농도를 수학식 1에 따라 계산하였다.
[수학식 1]
Figure pct00002
상기 280 ㎚에서의 UV 흡광도를 320 ㎚에서의 광 산란에 대해 보정하고 희석 인자(순수한 샘플 및 희석 완충제의 가중 질량 및 밀도로부터 측정되었다)를 곱하였다. 상기 분자를 큐벳의 경로 길이와 소광 계수 ε의 곱으로 나누었다.
크기 배제 크로마토그래피(SEC)를 사용하여 상기 제형 중의 용해성 고분자량 종(응집체) 및 저분자량 가수분해 산물(LMW)을 검출하였다. 상기 방법을, 워터스(Waters) W2487 이중 흡광도 검출기를 갖고 토소하스(TosoHaas) TSK-Gel G3000SWXL 컬럼이 구비된 워터스 알리안스(Waters Alliance) 2695 HPLC 장비상에서 수행하였다. 본래의 단량체, 응집체 및 가수분해 산물을, 이동상으로서 0.2M K2HPO4/0.25M KCl, pH 7.0을 사용하여 등용매용리에 의해 분리시키고, 280 ㎚의 파장에서 검출하였다.
이온 교환 크로마토그래피(IEC)를 수행하여, 상기 제형 중의 huMAb P-셀렉틴의 순 전하를 변경시키는 화학적 분해 산물을 검출하였다. 상기 방법은 워터스 W2487 이중 흡광도 검출기(검출 파장 280 ㎚) 및 다이오넥스 프로팩(Dionex ProPac) WCX-10, 4 ㎜ x 250 ㎜ 컬럼이 구비된 워터스 알리안스 2695 HPLC 장비를 사용하였다. 10 mM 나트륨 아세테이트, pH 5.8-5.9 및 1M 나트륨 아세테이트, pH 5.8-5.9를 각각 이동상 A 및 B로서, 1.0 ㎖/분의 유속으로 사용하였다.
구배 프로그램:
Figure pct00003
투명도 및 유백광의 정도를 비탁분석의 방법에 의해 포르마진 혼탁도 단위(FTU)로서 측정하였다. 상기 순수한 샘플을 11 ㎜ 직경의 투명한-유리 튜브로 옮기고 HACH 2100AN 탁도계에 넣었다.
분석학적 단백질 A 크로마토그래피를 수행하여 상기 huMab P-셀렉틴의 Fc 부분 중의 4 개의 보존된 메티오닌 측쇄의 산화 상태를 모니터하였다. 상기 방법을, 워터스 W2487 이중 흡광도 검출기(검출 파장 280 ㎚)를 갖고, 포로스(Poros) A/20 4.6 ㎜ x 50 ㎜ 컬럼(어플라이드 바이오시스템스(Applied Biosystems), 미국 소재)이 구비된 워터스 알리안스 2695 HPLC 장비상에서 수행하였다. PBS(깁코, 인비트로젠(Gibco, Invitrogen)으로부터) 및 0.1M 아세트산, 0.15M 염화 나트륨, pH 2.9를 각각 이동상 A 및 B로서, 2.0 ㎖/분의 유속으로 사용하였다.
구배 프로그램:
Figure pct00004
샘플들을 자이데나더(Seidenader) V90-T 육안 검사 장비를 사용함으로써 가시 입자의 존재에 대해 검사하였다.
Figure pct00005
실시예 1:
본 발명에 따른 액체 huMAb P-셀렉틴 약물 생성물 제형의 조성 및 안정성 데이터
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
실시예 2: 상세한 제형 선별을 위한 액체 제형의 제조
표 2에 나타낸 바와 같은 하기의 huMAb P-셀렉틴 액체 제형 F25 내지 F34를 40 ㎎/㎖ 내지 60 ㎎/㎖의 범위의 단백질 농도로 제조하였다:
[표 2]
Figure pct00030
WO2005/100402에 개시된 바와 같이 제조되고 수득된 huMAb P-셀렉틴 항체를 대략 5.5의 pH에서 20 mM 히스티딘 완충제 중에 대략 20 ㎎/㎖의 농도로 제공하였다. 실시예에 사용된 huMAb P-셀렉틴 항체는 서열번호 24의 중쇄 및 서열번호 23의 경쇄를 포함하는 인간 항체이다.
상기 액체 제형의 제조를 위해서, huMAb P-셀렉틴을 예상되는 완충제 조성을 함유하는 정용여과 완충제에 대해 완충제-교환하고 한외여과에 의해 대략 80 ㎎/㎖의 항체 농도로 농축시켰다. 상기 한외여과 작업의 종료 후에, 부형제(예를 들어 트레할로스, 메티오닌)를 상기 항체 용액에 모액으로서 가하였다. 이어서 상기 계면활성제를 125배 모액으로서 가하였다. 최종적으로 상기 단백질 농도를 완충제로 대략 40 ㎎/㎖ 내지 60 ㎎/㎖의 범위의 최종 huMAb P-셀렉틴 농도로 조절하였다.
모든 제형을 0.22 ㎛ 저 단백질 결합 필터를 통해 멸균-여과하고 ETFE(에틸렌과 테트라플루오로에틸렌의 공중합체)-코팅된 고무 마개 및 알루크림프 캡으로 닫힌 멸균 6 ㎖ 유리 바이알에 무균적으로 충전하였다. 상기 충전 부피는 대략 2.4 ㎖이었다. 상기 제형을 상이한 시간 구간 동안 상이한 환경 조건(5 ℃, 25 ℃ 및 40 ℃)에서 보관하고 진탕(5 ℃ 및 25 ℃에서 200 분-1의 진탕 빈도로 1 주일) 및 동결-해동 스트레스 방법(-80 ℃/+5 ℃에서 5 회 주기)에 의해 압박하였다. 상기 샘플들을 앞서 실시예 1에서 개시한 바와 같은 UV 분광학, 크기 배제 크로마토그래피(SEC), 이온 교환 크로마토그래피(IEC), 상기 용액의 투명도 및 유백광, 분석학적 단백질 A 크로마토그래피 및 육안 검사에 의해 상기 스트레스 시험을 적용하기 전후 뿐만 아니라 보관 후에 분석하였다.
앞서 개시한 바와 같이, 샘플들을 자이데나더 V90-T 육안 검사 장비를 사용함으로써 가시 입자의 존재에 대해 검사하였다.
Figure pct00031
실시예 2:
본 발명에 따른 액체 huMAb P-셀렉틴 약물 생성물 제형의 조성 및 안정성 데이터
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
상기에 제공된 안정성 데이터는 폴록사머 188 함유 제형들이 안정제 메티오닌의 존재 및 부재 하에서 양호한 안정성을 갖는 반면, 폴리솔베이트 제형들은 오직 안정제 메티오닌의 존재 하에서만 양호한 안정성 데이터를 나타냄을 보인다.
SEQUENCE LISTING <110> F. Hoffmann-La Roche AG <120> Anti-P-selectin antibody formulation <130> 30864WO <140> PCT/EP2013/054552 <141> 2013-03-07 <150> EP12158626.7 <151> 2012-03-08 <160> 24 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 107 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Asn Asn Trp Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 2 <211> 124 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Asp Met His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu 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Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Tyr Asn Trp Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 18 <211> 124 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 18 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Asp Met His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Ser Thr Ala Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Gly Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Arg Phe Asp Gly Ser Gly Ser Tyr Tyr Asn Asp Trp Phe Asp 100 105 110 Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 19 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 19 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser 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<213> Homo sapiens <400> 21 Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 22 <211> 124 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 22 Gln Pro Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Asn Thr Leu Thr Glu Leu 20 25 30 Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Phe Asp Pro Glu Asn Gly Glu Ala Ile Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Asp Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Thr Asp Leu Ala Gly Gly Ser Asp Phe Tyr Tyr Tyr Gly Leu Asp 100 105 110 Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 23 <211> 214 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 23 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 24 <211> 451 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 24 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Arg Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Asp Met His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Thr Ala Ala Gly Asp Ile Tyr Tyr Pro Gly Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Arg Tyr Ser Gly Ser Gly Ser Tyr Tyr Asn Asp Trp Phe Asp 100 105 110 Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 115 120 125 Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu 130 135 140 Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro 145 150 155 160 Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr 165 170 175 Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val 180 185 190 Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn 195 200 205 Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser 210 215 220 Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly 225 230 235 240 Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 245 250 255 Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln 260 265 270 Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 275 280 285 His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr 290 295 300 Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 305 310 315 320 Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile 325 330 335 Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 340 345 350 Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser 355 360 365 Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 370 375 380 Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 385 390 395 400 Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val 405 410 415 Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 420 425 430 His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 435 440 445 Leu Gly Lys 450

Claims (19)

  1. 4.5 내지 7.0의 범위의 pH에서
    - 40 ㎎/㎖ 내지 200 ㎎/㎖의 P-셀렉틴에 대한 항체;
    - 0.01% 내지 0.1%의 폴록사머;
    - 5 mM 내지 100 mM의 완충제;
    - 100 mM 내지 500 mM의 하나 이상의 안정제
    를 포함하는 안정한 액체 약학 제형.
  2. 제 1 항에 있어서,
    P-셀렉틴에 대한 항체의 농도가 40 ㎎/㎖ 내지 100 ㎎/㎖의 범위, 특히 50 ㎎/㎖인 약학 제형.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    폴록사머가 폴록사머(Poloxamer) 188인 약학 제형.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    폴록사머가 0.01% 내지 0.05%의 범위, 특히 0.02%의 농도로 존재하는 약학 제형.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    완충제가 히스티딘 완충제, 특히 히스티딘 아세테이트 완충제인 약학 제형.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    완충제가 10 내지 30 mM의 범위, 특히 20 mM의 농도를 갖는 약학 제형.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    pH가 5.0 내지 6.0의 범위, 특히 5.5인 약학 제형.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나 이상의 안정제가 당 및 아미노산 중에서 선택되는 약학 제형.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나 이상의 안정제가 140 내지 250 mM의 범위, 특히 210 내지 230 mM의 범위의 농도로 존재하는 약학 제형.
  10. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서,
    안정제가 트레할로스, 슈크로스, 솔비톨 및 아르기닌 하이드로클로라이드로 이루어진 군 중에서 선택되는 약학 제형.
  11. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    P-셀렉틴에 대한 항체가 인간 또는 인간화된 항체인 약학 제형.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    P-셀렉틴에 대한 항체가
    l) 서열번호 2의 아미노산 서열에 의해 한정되는 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 1의 아미노산 서열에 의해 한정되는 경쇄 가변 도메인;
    m) 서열번호 4의 아미노산 서열에 의해 한정되는 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 3의 아미노산 서열에 의해 한정되는 경쇄 가변 도메인;
    n) 서열번호 6의 아미노산 서열에 의해 한정되는 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 5의 아미노산 서열에 의해 한정되는 경쇄 가변 도메인;
    o) 서열번호 8의 아미노산 서열에 의해 한정되는 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 7의 아미노산 서열에 의해 한정되는 경쇄 가변 도메인;
    p) 서열번호 10의 아미노산 서열에 의해 한정되는 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 9의 아미노산 서열에 의해 한정되는 경쇄 가변 도메인;
    q) 서열번호 12의 아미노산 서열에 의해 한정되는 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 11의 아미노산 서열에 의해 한정되는 경쇄 가변 도메인;
    r) 서열번호 14의 아미노산 서열에 의해 한정되는 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 13의 아미노산 서열에 의해 한정되는 경쇄 가변 도메인;
    s) 서열번호 16의 아미노산 서열에 의해 한정되는 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 15의 아미노산 서열에 의해 한정되는 경쇄 가변 도메인;
    t) 서열번호 18의 아미노산 서열에 의해 한정되는 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 17의 아미노산 서열에 의해 한정되는 경쇄 가변 도메인;
    u) 서열번호 20의 아미노산 서열에 의해 한정되는 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 19의 아미노산 서열에 의해 한정되는 경쇄 가변 도메인; 및
    v) 서열번호 22의 아미노산 서열에 의해 한정되는 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 21의 아미노산 서열에 의해 한정되는 경쇄 가변 도메인
    으로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되는 가변 영역을 포함하는 약학 제형.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    P-셀렉틴에 대한 항체의 중쇄 가변 도메인이 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하고 P-셀렉틴에 대한 항체의 경쇄 가변 도메인이 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 약학 제형.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    P-셀렉틴에 대한 항체가 서열번호 24의 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 23의 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 인간 항체인 약학 제형.
  15. 제 1 항에 있어서,
    50 ㎎/㎖의, 서열번호 24의 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 23의 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 P-셀렉틴에 대한 인간 항체; 및
    (i) pH 5.5에서
    0.02% 폴록사머 188,
    230 mM 트레할로스, 및
    20 mM 히스티딘 아세테이트 완충제; 또는
    (ii) pH 5.5에서
    0.02% 폴록사머 188,
    210 mM 슈크로스, 및
    20 mM 히스티딘 아세테이트 완충제; 또는
    (iii) pH 5.5에서
    0.02% 폴록사머 188,
    145 mM 아르기닌 하이드로클로라이드, 및
    20 mM 히스티딘 아세테이트 완충제; 또는
    (iv) pH 5.5에서
    0.02% 폴록사머 188,
    230 mM 솔비톨, 및
    20 mM 히스티딘 아세테이트 완충제
    를 포함하는 안정한 액체 약학 제형.
  16. 제 1 항에 있어서,
    (a) pH 5.0에서
    40 ㎎/㎖의, 서열번호 24의 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 23의 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 P-셀렉틴에 대한 인간 항체,
    0.01% 폴록사머 188,
    210 mM 슈크로스, 및
    20 mM 히스티딘 아세테이트 완충제; 또는
    (b) pH 5.0에서
    60 ㎎/㎖의, 서열번호 24의 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 23의 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 P-셀렉틴에 대한 인간 항체,
    0.01% 폴록사머 188,
    210 mM 슈크로스, 및
    20 mM 히스티딘 아세테이트 완충제; 또는
    (c) pH 5.0에서
    40 ㎎/㎖의, 서열번호 24의 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 23의 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 P-셀렉틴에 대한 인간 항체,
    0.03% 폴록사머 188,
    210 mM 슈크로스, 및
    20 mM 히스티딘 아세테이트 완충제; 또는
    (d) pH 5.0에서
    60 ㎎/㎖의, 서열번호 24의 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 23의 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 P-셀렉틴에 대한 인간 항체,
    0.03% 폴록사머 188,
    210 mM 슈크로스, 및
    20 mM 히스티딘 아세테이트 완충제; 또는
    (e) pH 6.0에서
    40 ㎎/㎖의, 서열번호 24의 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 23의 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 P-셀렉틴에 대한 인간 항체,
    0.01% 폴록사머 188,
    210 mM 슈크로스, 및
    20 mM 히스티딘 아세테이트 완충제; 또는
    (f) pH 6.0에서
    60 ㎎/㎖의, 서열번호 24의 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 23의 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 P-셀렉틴에 대한 인간 항체,
    0.01% 폴록사머 188,
    210 mM 슈크로스, 및
    20 mM 히스티딘 아세테이트 완충제; 또는
    (g) pH 6.0에서
    40 ㎎/㎖의, 서열번호 24의 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 23의 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 P-셀렉틴에 대한 인간 항체,
    0.03% 폴록사머 188,
    210 mM 슈크로스, 및
    20 mM 히스티딘 아세테이트 완충제; 또는
    (h) pH 6.0에서
    60 ㎎/㎖의, 서열번호 24의 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 23의 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 P-셀렉틴에 대한 인간 항체,
    0.03% 폴록사머 188,
    210 mM 슈크로스, 및
    20 mM 히스티딘 아세테이트 완충제; 또는
    (i) pH 5.5에서
    50 ㎎/㎖의, 서열번호 24의 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 23의 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 P-셀렉틴에 대한 인간 항체,
    0.02% 폴록사머 188,
    210 mM 슈크로스, 및
    20 mM 히스티딘 아세테이트 완충제
    를 포함하는 안정한 액체 약학 제형.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    염증 및 혈전성 질병뿐만 아니라 염증 및/또는 혈전성 과정에 의해 시작된 혈관 질병 병리의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 특히 근원적인 죽상경화혈전증 및 혈관 협소화를 갖는 혈관 질병, 예를 들어 관상동맥질병(CAD), 급성 관동맥 증후군(ACS), 말초 동맥 질병(PAD), 말초 동맥 폐색 질병(PAOD), 중증하지허혈(CLI), 관상동맥 우회술(CABG) 후 협착증, 관상정맥 이식편 질병, 경피적 관상 중재술(PCI) 후 협착증, 투석 션트 협착증, 투석 션트 폐색뿐만 아니라 동맥 및 심부 정맥 혈전증 및 혈전성 혈소판감소성 자반증(TPP)의 예방 또는 치료, 심근경색, 심장 허혈 사건(예를 들어 뇌졸중), 신장경색, 급성 신장 손상, 기관 이식거부 및 급성 백혈구-매개된 폐-손상에 의해 유발된 허혈-후 조직 손상의 예방 및 치료, 패혈성 쇼크, 알러지 상태, 천식, 만성 폐쇄성 폐질병(COPD), 이식혈관병증, 급성 췌장염, 염증성 장 잘병, 류마티스성 관절염, 아토피성 피부염, 건선, 겸상적혈구증의 치료 및 종양 전이의 예방에 사용하기 위한, 안정한 액체 약학 제형.
  18. 염증 및 혈전성 질병뿐만 아니라 염증 및/또는 혈전성 과정에 의해 시작된 혈관 질병 병리의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 특히 근원적인 죽상경화혈전증 및 혈관 협소화를 갖는 혈관 질병, 예를 들어 관상동맥질병(CAD), 급성 관동맥 증후군(ACS), 말초 동맥 질병(PAD), 말초 동맥 폐색 질병(PAOD), 중증하지허혈(CLI), 관상동맥 우회술(CABG) 후 협착증, 관상정맥 이식편 질병, 경피적 관상 중재술(PCI) 후 협착증, 투석 션트 협착증, 투석 션트 폐색뿐만 아니라 동맥 및 심부 정맥 혈전증 및 혈전성 혈소판감소성 자반증(TPP)의 예방 또는 치료, 심근경색, 심장 허혈 사건(예를 들어 뇌졸중), 신장경색, 급성 신장 손상, 기관 이식거부 및 급성 백혈구-매개된 폐-손상에 의해 유발된 허혈-후 조직 손상의 예방 및 치료, 패혈성 쇼크, 알러지 상태, 천식, 만성 폐쇄성 폐질병(COPD), 이식혈관병증, 급성 췌장염, 염증성 장 잘병, 류마티스성 관절염, 아토피성 피부염, 건선, 겸상적혈구증의 치료 및 종양 전이의 예방에 사용하기 위한 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 안정한 액체 약학 제형의 용도.
  19. 염증 및 혈전성 질병뿐만 아니라 염증 및/또는 혈전성 과정에 의해 시작된 혈관 질병 병리의 예방 또는 치료를 위한, 특히 근원적인 죽상경화혈전증 및 혈관 협소화를 갖는 혈관 질병, 예를 들어 관상동맥질병(CAD), 급성 관동맥 증후군(ACS), 말초 동맥 질병(PAD), 말초 동맥 폐색 질병(PAOD), 중증하지허혈(CLI), 관상동맥 우회술(CABG) 후 협착증, 관상정맥 이식편 질병, 경피적 관상 중재술(PCI) 후 협착증, 투석 션트 협착증, 투석 션트 폐색뿐만 아니라 동맥 및 심부 정맥 혈전증 및 혈전성 혈소판감소성 자반증(TPP)의 예방 또는 치료, 심근경색, 심장 허혈 사건(예를 들어 뇌졸중), 신장경색, 급성 신장 손상, 기관 이식거부 및 급성 백혈구-매개된 폐-손상에 의해 유발된 허혈-후 조직 손상의 예방 및 치료, 패혈성 쇼크, 알러지 상태, 천식, 만성 폐쇄성 폐질병(COPD), 이식혈관병증, 급성 췌장염, 염증성 장 잘병, 류마티스성 관절염, 아토피성 피부염, 건선, 겸상적혈구증의 치료 및 종양 전이의 예방에 사용하기 위한 방법으로, 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 안정한 액체 약학 제형을 투여함을 포함하는 방법.
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