KR20140117625A - 플루오로메틸-5,6-다이하이드로-4h-[1,3]옥사진 - Google Patents

플루오로메틸-5,6-다이하이드로-4h-[1,3]옥사진 Download PDF

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Abstract

본 발명은 BACE1 억제 활성을 갖는 하기 화학식 I의 화합물, 이의 제조, 이들을 포함하는 약학 조성물 및 치료 활성 물질로서 이의 용도를 제공한다.

Description

플루오로메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진{FLUOROMETHYL-5,6-DIHYDRO-4H-[1,3]OXAZINES}
본 발명은 BACE1 억제 특성을 갖는 플루오로메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민, 이의 제조, 이를 함유하는 약학 조성물 및 치료 활성 물질로서 이의 용도에 관한 것이다.
구체적으로, 본 발명은 신규한 화학식 I의 화합물, 이의 제조, 본 발명에 따른 화합물 기반의 약제 및 이의 제조뿐만 아니라 알츠하이머병과 같은 질병의 치료 또는 예방에서의 화학식 I의 화합물의 용도뿐만 아니라 이의 제조를 제공한다. 또한, 본 발명은 근위축성층색경화증(ALS), 동맥 혈전, 자가면역성/염증성 질병, 암 예컨대 유방암, 심혈관계 질병 예컨대 심근경색증 및 뇌졸중, 피부근염, 다운 증후군, 위장병, 다형성교모세포종, 그레이브스병, 헌팅톤병, 봉입체 근육염(IBM), 염증성 반응, 카포시 육종, 코스트만병, 홍반성 루프스, 대식세포성 근막염, 소아 특발성 관절염, 육아종성 관절염, 악성 흑색종, 다발성 골수종, 류마티스성 관절염, 쇼그렌 증후군, 척수소뇌성 실조증 유형 1, 척수소뇌성 실조증 유형 7, 휘플병 및 윌슨병의 치료에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다. 화학식 I의 신규한 화합물은 개선된 약물학적 특성을 갖는다.
알츠하이머병(AD)은 중추 신경계(CNS)의 신경변성 장애이며, 노령 세대에서 진행성 치매의 주요 원인이다. 이의 임상 증상은 기억, 인지, 시간 및 공간 방향, 판단 및 추론의 장애뿐만 아니라, 심각한 정서 장애이다. 현재, 상기 질병 또는 이의 진행을 예방하거나 또는 이의 임상 증상을 안정하게 치료할 수 있는 치료법은 없다. AD는 높은 평균 수명을 가진 모든 사회에서 주요 건강 문제가 되고, 또한 그 사회의 보건 제도에 있어서 중요한 경제적 과제가 되었다.
AD는 중추 신경계의 2가지 주요 병리 상태(아밀로이드 플라크(Amyloid plaque) 및 신경원섬유 변화(neurofibrillar tangle)의 발생)를 특징으로 한다(문헌[Hardy et al., The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on the road to therapeutics, Science. 2002 Jul 19;297(5580):353-6], [Selkoe, Cell biology of the amyloid beta-protein precursor and the mechanism of Alzheimer's disease, Annu Rev Cell Biol. 1994;10:373-403]). 상기 두 병리 상태는 일반적으로 다운 증후군(21번 삼염색체성) 환자에서도 관찰되며, 이는 또한 어린 시절에 AD-유사 증상을 진행시킨다. 신경원섬유 변화는 미세소관-결합 단백질 타우(microtubule-associated protein tau, MAPT)의 세포내 응집체이다. 아밀로이드 플라크는 세포외 공간에서 일어나고, 이의 주성분은 Aβ-펩티드다. 후자는 일련의 단백질분해 절단 단계에 의해 β-아밀로이드 전구체 단백질(APP)로부터 유도된 단백질분해 단편의 군이다. 여러 형태의 APP가 동정되었고, 그 중 가장 많은 것이 695, 751 및 770 아미노산 길이의 단백질이다. 이들은 모두 하나의 유전자로부터 차등적인 스플라이싱을 통해 발생한다. Aβ-펩티드는 APP와 같은 도메인에서 유래되지만, 그들의 N- 및 C-말단이 다르며, 주요 종은 40 및 42 아미노산 길이이다. 응집된 Aβ-펩티드가 AD의 병리 상태에서 필수적인 분자임을 강하게 시사하는 여러 증거들이 존재한다: 1) Aβ-펩티드로 형성된 아밀로이드 플라크는 AD 병리 상태의 불변 부분이다; 2) Aβ-펩티드는 뉴런에 독성이다; 3) 가족성 알츠하이머병(FAD)에서, 질병 유전자 app, psn1, psn2 내의 돌연변이는 Aβ-펩티드의 증가된 수준 및 조기 뇌 아밀로이드증(early brain amyloidosis)을 유발한다; 4) 이러한 fad 유전자를 발현하는 유전자이식 마우스에서는 인간 질병과 많은 유사성을 가지는 병리 상태가 발달한다. Aβ-펩티드는 β- 및 γ-세크레타아제라 불리는 2개의 단백질분해 효소의 연속 작용을 통해 APP로부터 생성된다. β-세크레타아제는 막투과 도메인(TM) 바깥쪽의 약 28개의 아미노산인 APP의 세포외 도메인에서 처음 절단하여, TM- 및 세포질 도메인(cytoplasmatic domain, CTFβ)을 함유하는 APP의 C-말단 단편을 생성한다. CTFβ는 TM 내의 몇몇 인접한 위치에서 절단하여 Aβ-펩티드 및 세포질 단편을 생성하는 γ-세크레타아제의 기질이다. γ-세크레타아제는 4개 이상의 다른 단백질의 복합체이고, 이의 촉매적 서브유닛은 프리세닐린(presenilin) 단백질(PSEN1, PSEN2)과 매우 유사하다. β-세크레타아제(BACE1, Asp2; BACE는 β-부위 APP-절단 효소를 의미한다)는 막투과 도메인에 의해 막에 고정되는 아스파틸 단백질분해효소이다(문헌[Vassar et al., Beta-secretase cleavage of Alzheimer's amyloid precursor protein by the transmembrane aspartic protease BACE, Science. 1999 Oct 22;286(5440):735]). 이는 인체의 많은 조직에서 발현되지만, 이의 수준은 CNS에서 특히 높다. 마우스에서 bace1 유전자의 유전자 제거(genetic ablation)는, 이의 활성이 Aβ-펩티드의 생성을 유도하는 APP의 프로세싱에 필수적이며, BACE1이 없는 경우 Aβ-펩티드는 생성되지 않음을 명백히 보여준다(문헌[Luo et al., Mice deficient in BACE1, the Alzheimer's beta-secretase, have normal phenotype and abolished beta-amyloid generation, Nat Neurosci. 2001 Mar;4(3):231-2], [Roberds et al., BACE knockout mice are healthy despite lacking the primary beta-secretase activity in brain: implications for Alzheimer's disease therapeutics, Hum Mol Genet. 2001 Jun 1;10(12):1317-24]). 인간 app 유전자를 발현하도록 유전자 조작되고 나이가 듦에 따라 광범위한 아밀로이드 플라크 및 알츠하이머병 유사 병리 상태를 형성하는 마우스는 BACE1 대립 형질 중 하나의 유전자 제거에 의해 β-세크레타아제 활성이 저하되는 경우, 이와 같이 할 수 없다(문헌[McConlogue et al., Partial reduction of BACE1 has dramatic effects on Alzheimer plaque and synaptic pathology in APP Transgenic Mice. J Biol Chem. 2007 Sep 7;282(36):26326]). 따라서, BACE1 활성 억제제는 알츠하이머병(AD)의 치료적 개입에 유용한 제제가 될 수 있을 것으로 추정된다.
또한, 신경 조직(예컨대, 뇌) 내에, 상에 또는 주위에서의 β-아밀로이드 펩티드의 형성, 또는 형성 및 침적이 제시 화합물에 의해 억제된다(즉, APP 또는 APP 단편으로부터 Aβ-생성의 억제).
BACE1의 억제제 또한, 하기 질환들을 치료하는데 사용될 수 있다: IBM(봉입체 근육염)(문헌[Vattemi G. et al., Lancet. 2001 Dec 8;358(9297):1962-4]), 다운 증후군(문헌[Barbiero L. et al, Exp Neurol. 2003 Aug;182(2):335-45]), 윌슨병(문헌[Sugimoto I. et al., J Biol Chem. 2007 Nov 30;282(48):34896-903]), 휘플병(문헌[Desnues B. et al., Clin Vaccine Immunol. 2006 Feb;13(2):170-8]), 척수소뇌성 실조증 유형 1 및 척수소뇌성 실조증 유형 7(문헌[Gatchel J.R. et al., Proc Natl Acad Sci U S A 2008 Jan 29;105(4):1291-6]), 피부근염(문헌[Greenberg S.A. et al., Ann Neurol. 2005 May;57(5):664-78] 및 [Greenberg S.A. et al., Neurol 2005 May;57(5):664-78]), 카포시 육종(문헌[Lagos D. et al, Blood, 2007 Feb 15; 109(4):1550-8]), 다형성교모세포종(문헌[E-MEXP-2576, http://www.ebi.ac.uk/microarray-as/aer/result?queryFor=PhysicalArrayDesign&aAccession=A-MEXP-258]), 류마티스성 관절염(문헌[Ungethuem U. et al, GSE2053]), 근위축성층색경화증(문헌[Koistinen H. et al., Muscle Nerve. 2006 Oct;34(4):444-50] 및 [Li Q.X. et al, Aging Cell. 2006 Apr;5(2):153-65]), 헌팅톤병(문헌[Kim Y.J. et al., Neurobiol Dis. 2006 May;22(2):346-56. Epub 2006 Jan 19] 및 [Hodges A. et al., Hum Mol Genet. 2006 Mar 15;15(6):965-77. Epub 2006 Feb 8]), 다발성 골수종(문헌[Kihara Y. et al, Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Dec 22;106(51):21807-12]), 악성 흑색종(문헌[Talantov D. et al, Clin Cancer Res. 2005 Oct 15;11(20):7234-42]), 쇼그렌 증후군(문헌[Basset C. et al., Scand J Immunol. 2000 Mar;51(3):307-11]), 홍반성 루프스(문헌[Grewal P.K. et al, Mol Cell Biol. 2006, Jul;26(13):4970-81]), 대식세포성 근막염, 소아 특발성 관절염, 육아종성 관절염, 유방암(문헌[Hedlund M. et al, Cancer Res. 2008 Jan 15;68(2):388-94] 및 [Kondoh K. et al., Breast cancer Res Treat. 2003 Mar;78(1):37-44]), 위장병(문헌[Hoffmeister A. et al, JOP. 2009 Sep 4;10(5):501-6]), 자가면역성/염증성 질병(문헌[Woodard-Grice A.V. et al., J Biol Chem. 2008 Sep 26;283(39):26364-73. Epub 2008 Jul 23]), 류마티스성 관절염(문헌[Toegel S. et al, Osteoarthritis Cartilage. 2010 Feb;18(2):240-8. Epub 2009 Sep 22]), 염증성 반응(문헌[Lichtenthaler S.F. et al., J Biol Chem. 2003 Dec 5;278(49):48713-9. Epub 2003 Sep 24]), 동맥 혈전(문헌[Merten M. et al., Z Kardiol. 2004 Nov;93(11):855-63]), 심혈관계 질병 예컨대 심근경색증 및 뇌졸중(문헌[Maugeri N. et al., Srp Arh Celok Lek. 2010 Jan;138 Suppl 1:50-2]) 및 그레이브스병(문헌[Kiljanski J. et al, Thyroid. 2005 Jul;15(7):645-52]).
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서, 상기 치환체 및 변수는 하기 및 청구항에 기술된 바와 같다.
본 화합물은 Asp2(β-세크레타아제, BACE1 또는 메맙신-2(Memapsin-2)) 억제 활성을 가지며, 따라서, 상승된 β-아밀로이드 수준 및/또는 β-아밀로이드 올리고머 및/또는 β-아밀로이드 플라크 및 추가의 침적물을 특징으로 하는 질병 및 장애, 특히 알츠하이머병의 치료적 및/또는 예방적 처치에 사용될 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 상기 언급된 화합물의 제조, 이를 함유하는 약제 및 이의 제조 방법뿐만 아니라 BACE1 억제와 관련된 질병 및 장애, 예컨대 알츠하이머병의 치료적 및/또는 예방적 처치에서의 상기 언급된 화합물의 용도를 제공한다. 또한, 신경 조직(예컨대, 뇌) 내에서, 상에서 또는 주위에서의 β-아밀로이드 플라크의 형성, 또는 형성 및 침적은, 본 화합물에 의해 APP 또는 APP 단편으로부터 Aβ-생성을 억제함으로써 억제된다.
본 발명에서 사용되는 일반적인 용어의 하기 정의는 해당 용어가 단독으로 또는 다른 기와 조합되어 사용되는지와 무관하게 적용된다.
달리 기술되지 않는 경우, 명세서 및 청구항을 비롯한 본 발명에 사용된 하기 용어들은 하기 주어진 정의를 갖는다. 달리 문맥에서 명백하게 지시하지 않는 한, 명세서 및 첨부된 청구항에서 사용되는 단수형은 복수 형태를 포함한다는 것을 알아야한다.
용어 "C1 -6-알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합될 때, 선형, 또는 단일 또는 다중 분지도의 분지형일 수 있는 탄화수소 라디칼을 나타내며, 여기서 알킬 기는 일반적으로 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하며, 예를 들어, 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필, 이소프로필(i-프로필), n-부틸, i-부틸(이소부틸), 2-부틸(sec-부틸), t-부틸(tert-부틸), 이소펜틸, 2-에틸-프로필(2-메틸-프로필), 1,2-다이메틸-프로필 등이다. 특정한 "C1 -6-알킬"은 "C1 -3-알킬"이다. 특정한 기는 메틸 및 에틸이다. 가장 특정한 기는 메틸이다.
용어 "할로겐-C1 -6-알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합될 때, 하나 또는 복수의 할로겐, 특히 1 내지 5개의 할로겐, 더욱 특히 1 내지 3개의 할로겐으로 치환되는, 본원에 정의된 C1 -6-알킬이다. 특정한 할로겐은 플루오로이다. 특정한 "할로겐-C1 -6-알킬"은 플루오로-C1 -6-알킬이고, 특정한 "할로겐-C1-3-알킬"은 플루오로-C1 -3-알킬이다. 예는 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 플루오로메틸 등이다. 특정한 기는 트라이플루오로메틸이다.
용어 "시아노-C1 -6-알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합될 때, 하나 또는 복수의 시아노, 특히 1개의 시아노로 치환되는, 본원에 정의된 C1 -6-알킬이다. 예는 시아노메틸, 시아노에틸 등이다.
용어 "C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합될 때, 본원에 정의된 하나 또는 복수의 C1 -6-알콕시, 특히 1개의 C1 -6-알콕시로 치환되는, 본원에 정의된 C1 -6-알킬이다. 특정한 "C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬"은 메톡시-C1 -6-알킬이다. 예는 메톡시메틸, 메톡시에틸 등이다.
용어 "시아노"는, 단독으로 또는 다른 기와 조합될 때, N≡C-(NC-)를 나타낸다.
용어 "할로겐"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합될 때, 클로로(Cl), 요오드(I), 플루오로(F) 및 브롬(Br)을 나타낸다. 특정한 "할로겐"은 Cl 및 F이다. 특정한 기는 F이다.
용어 "헤테로아릴"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합될 때, 6 내지 14개, 특히 6 내지 10개의 고리 원자를 포함하고, N, O 및 S로부터 개별적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자, 특히 1N 또는 2N을 포함하는, 단일 4 내지 8 원 고리, 특히 5 내지 8원 고리, 또는 다중 축합 고리를 갖는 방향족 카보사이클릭 기를 나타내고, 이때 하나 이상의 헤테로사이클릭 고리는 방향족이다. "헤테로아릴"의 예는 벤조푸릴, 벤조이미다졸일, 1H-벤조이미다졸일, 벤조옥사진일, 벤조옥사졸일, 벤조티아진일, 벤조티아졸일, 벤조티엔일, 벤조트라이아졸일, 푸릴, 이미다졸일, 인다졸일, 1H-인다졸일, 인돌일, 이소퀴놀린일, 이소티아졸일, 이소옥사졸일, 옥사졸일, 피라진일, 피라졸일(피라질), 1H-피라졸일, 피라졸로[1,5-a]피리딘일, 피리다진일, 피리딘일, 피리미딘일, 피롤일, 퀴놀린일, 테트라졸일, 티아졸일, 티엔일, 트라이아졸일, 6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘일 등을 포함한다. 특정한 "헤테로아릴"은, 피리딘일 및 피라진일 뿐만 아니라 옥사졸일 및 1H-피라졸일이다. 특정한 "헤테로아릴"은 피리딘-2-일 및 피라진-2-일 뿐만 아니라 1H-피라졸-3-일 및 옥사졸-4-일이다.
용어 "C1 -6-알콕시"는, 단독으로 또는 다른 기와 조합될 때, 알킬 기가 일반적으로 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는, 선형, 또는 단일 또는 다중 분지도의 분지형일 수 있는 -O-C1 -6-알킬 라디칼을 의미하며, 예를 들어, 메톡시(OMe, MeO), 에톡시(OEt), 프로폭시, 이소프로폭시(i-프로폭시), n-부톡시, i-부톡시(이소-부톡시), 2-부톡시(sec-부톡시), t-부톡시(tert-부톡시), 이소펜틸옥시(i-펜틸옥시) 등이다. 특정한 "C1 -6-알콕시"는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다. 특정한 기는 메톡시이다.
용어 "할로겐-C1 -6-알콕시"는, 단독으로 또는 다른 기와 조합될 때, 하나 또는 복수의 할로겐, 특히 플루오로로 치환되는, 본원에 정의된 C1 -6-알콕시를 나타낸다. 특정한 "할로겐-C1 -6-알콕시"는 플루오로-C1-6-알콕시이다. 특정한 "할로겐-C1 -6-알콕시"는 트라이플루오로메톡시이다.
용어 "C2 -6-알킨일-C1 -6-알콕시"는, 단독으로 또는 다른 기와 조합될 때, 본원에 정의된 하나 또는 복수의 C2 -6-알킨일, 특히 1개의 C2 -6-알킨일로 치환되는, 본원에 정의된 C1 -6-알콕시를 나타낸다.
용어 "C2 -6-알킨일"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합될 때, 2개 내지 6개의 탄소 원자, 특히 2 내지 4개의 탄소 원자 및 1개, 2개 또는 3개의 삼중 결합을 포함하는, 1가의 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 기를 나타낸다. C2 -6-알킨일의 예는 에틴일, 프로핀일, 및 n-부틴일을 포함한다.
용어 "아릴"은, 6개 내지 10개의 탄소 고리 원자를 포함하는 1가의 방향족 카보사이클릭 모노- 또는 바이사이클릭 고리 시스템이다. 아릴 잔기의 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다. 특정한 "아릴"은 페닐이다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 인간 및 동물의 조직과 함께 사용하기에 적합한 염을 의미한다. 무기 및 유기산과 함께 적합한 염의 예는, 비제한적으로, 아세트산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 염산, 락트산, 말레산, 말산, 메탄-설폰산, 질산, 염산, p-톨루엔설폰산, 석신산, 황산(설퓨릭산), 타르타르산, 트라이플루오로아세트산 등이다. 특정한 산은 포름산, 트라이플루오로아세트산 및 염산이다. 특정한 염은 염산, 트라이플루오로아세트산 및 푸마르산이다.
용어 "약학적으로 허용가능한 담체" 및 "약학적으로 허용가능한 보조 물질"은, 제제의 다른 성분과 혼화성인 담체 및 보조 물질, 예컨대 희석제 또는 부형제를 지칭한다.
용어 "약학 조성물"은, 소정의 양 또는 비율로 명시된 성분을 포함하는 생성물뿐만 아니라, 지정된 성분들을 지정된 양으로 배합하여 직접적으로 또는 간접적으로 생성된 임의의 생성물을 포괄한다. 특히, 이는 1종 이상의 활성 성분, 및 불활성 성분을 포함하는 임의적인 담체를 포함하는 생성물뿐만 아니라, 임의의 2종 이상의 성분들의 배합, 착화 또는 응집에 의해 직접적으로 또는 간접적으로 생성되거나, 1종 이상의 성분들의 해리로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성되거나, 1종 이상의 성분들의 다른 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성된 임의의 생성물을 포괄한다.
용어 "억제제"는, 특정 수용체에의 특정 리간드의 결합과 경쟁하거나, 결합을 감소시키거나 방지하는, 또는 특정 단백질의 기능의 억제를 감소시키거나 방지하는 화합물을 나타낸다.
용어 "반수 최대 억제 농도(IC50)"는, 시험관 내에서 생물학적 진행의 50 %가 억제되는 데 요구되는 특정 화합물의 농도를 나타낸다. IC50 값이 pIC50 값(-log IC50)으로 대수적으로 전환될 수 있고, 더 높은 값은 지수적으로 더 높은 효능을 나타낸다. IC50 값은 절대값이 아니며, 실험적 조건, 예컨대 사용된 농도에 의존한다. IC50 값은 쳉-프로소프(Cheng-Prusoff) 방정식을 사용하여 절대 억제 상수(Ki)로 전환될 수 있다(문헌[Biochem. Pharmacol.(1973) 22:3099]). 용어 "억제 상수(Ki)"는, 특정 억제제가 수용체에 결합하는 절대 결합 친화성을 나타낸다. 이는 경쟁 결합 분석법을 사용하여 측정하고, 경쟁 리간드(예컨대, 방사성 리간드)가 존재하지 않는 경우, 특정 억제제가 수용체의 50 %를 차지할 때의 농도와 동일하다. Ki 값은 pKi 값(-log Ki)으로 대수적으로 전환될 수 있고, 더 높은 값은 지수적으로 더 높은 효능을 나타낸다.
"치료 효과량"은 질병 상태를 치료하기 위해 환자에게 투여할 경우, 이러한 치료가 질병 상태에 영향을 주는데 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 효과량"은 화합물, 치료할 질병 상태, 치료할 질병의 중증도, 환자의 나이 및 상대적 건강, 투여의 경로 및 형태, 참여한 의사 또는 수의사의 판단 및 다른 인자에 따라 다양할 것이다.
용어 "본원에 정의된" 및 "본원에 기재된"은, 변수를 지칭하는 경우, 그 변수의 광범위한 정의뿐만 아니라, 존재하는 경우, 바람직한, 더욱 바람직한 및 가장 바람직한 정의를 참조로서 포함한다.
용어 "처리하는", "접촉하는" 및 "반응하는"은, 화학 반응을 지칭하는 경우, 적합한 조건하에 2종 이상의 시약을 첨가 또는 혼합하여 기재되고/되거나 목적한 생성물을 제조하는 것을 의미한다. 이는 기재되고/되거나 목적한 생성물을 제조하는 반응이 초기에 첨가된 2종의 시약의 조합으로부터 직접 제조될 필요는 없다는 것, 즉, 궁극적으로 기재되고/되거나 목적한 생성물의 형성을 유도하는 혼합물에서 생성된 하나 이상의 중간 물질이 존재할 수 있음이 인식되어야 한다.
용어 "보호기"는 다기능 화합물에서 반응 부위를 선택적으로 차단하여, 합성 화학에서 이와 통상적으로 연관된 의미에서, 다른 비보호된 반응 부위에서 화학 반응이 선택적으로 수행될 수 있도록 하는 기를 의미한다. 보호기는 적절한 시점에서 제거될 수 있다. 예시적인 보호기는 아미노-보호기, 카복시-보호기 또는 하이드록시-보호기이다. 용어 "아미노-보호기"(또한 본원에서 P1)는 아미노 기를 보호하도록 의도된 기를 의미하고, 벤질, 벤질옥시카본일(카보벤질옥시, CBZ), 9-플루오렌일메틸옥시카본일(FMOC), p-메톡시벤질옥시카본일, p-나이트로벤질옥시카본일, 3급-부톡시카본일(BOC), 및 트라이플루오로아세틸을 포함한다. 이러한 기의 추가의 예는 문헌([T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, chapter 7]; [E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 5], 및 [T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981])에서 확인된다. 용어 "보호된 아미노 기"는 아미노-보호기에 의해 치환된 아미노 기를 의미한다. 특정한 아미노-보호기는 3급-부톡시카본일 기 및 다이메톡시트리틸이다.
용어 "이탈기"는 합성 유기 화학에서 이와 통상적으로 연관된 의미를 갖는 기, 예컨대, 치환 반응 조건 하에서 대체가능한 원자 또는 기를 의미한다. 이탈기의 예는 할로겐 특히 브롬, 알칸- 또는 아릴렌설폰일옥시 예컨대 메탄설폰일옥시, 에탄설폰일옥시, 티오메틸, 벤젠설폰일옥시, 토실옥시, 다이할로포스핀오일옥시, 임의적으로 치환된 벤질옥시, 이소프로필옥시, 및 아실옥시를 포함한다.
용어 "방향족"은 문헌, 특히 IUPAC -[Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A. D. McNaught & A. Wilkinson(Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford(1997)]에서 정의된 통상적인 방향족의 의미를 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용가능한 부형제"는, 치료적 활성이 없고 비독성인 임의의 성분, 예컨대 약학적 생성물을 조제하는 데 사용되는 붕해제, 결합제, 충전제, 용매, 완충제, 등장화제, 안정제, 산화방지제, 계면활성제 또는 윤활제를 나타낸다.
화학 구조 내에 키랄 탄소가 존재하는 경우, 그 키랄 탄소와 연관된 모든 입체 이성질체가 이의 혼합물뿐만 아니라 순수한 입체 이성질체로서 상기 구조에 포함되는 것으로 의도된다.
또한, 본 발명은 약학적 조성물, 상기 언급된 화합물의 사용 방법 및 제조 방법을 제공한다.
모든 개별적인 실시양태는 조합될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00002
상기 식에서,
R1은
i) 아릴,
ii) 시아노, 시아노-C1 -6-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알콕시, 할로겐-C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬, C2 -6-알킨일-C1 -6-알콕시, C2 -6-알킨일 및 C1 -6-알킬로부터 개별적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된 아릴,
iii) 헤테로아릴, 및
iv) 시아노, 시아노-C1 -6-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알콕시, 할로겐-C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬, C2 -6-알킨일-C1 -6-알콕시, C2 -6-알킨일 및 C1 -6-알킬로부터 개별적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된 헤테로아릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 i) 수소, ii) C1 -6-알킬, 및 iii) 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는 i) C1 -6-알킬, 및 ii) 할로겐-C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 할로겐-C1 -6-알킬이다.
본 발명의 특정 실시양태는 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00003
상기 식에서,
R1은
i) 아릴,
ii) 시아노, 시아노-C1 -6-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알콕시, 할로겐-C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬, C2 -6-알킨일-C1 -6-알콕시, C2 -6-알킨일 및 C1 -6-알킬로부터 개별적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환된 아릴,
iii) 헤테로아릴, 및
iv) 시아노, 시아노-C1 -6-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알콕시, 할로겐-C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬, C2 -6-알킨일-C1 -6-알콕시, C2 -6-알킨일 및 C1 -6-알킬로부터 개별적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환된 헤테로아릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 i) 수소, ii) C1 -6-알킬, 및 iii) 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는 i) C1 -6-알킬, 및 ii) 할로겐-C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 할로겐-C1 -6-알킬이다.
본 발명의 특정 실시양태는 하기 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00004
상기 식에서,
R1은
i) 아릴,
ii) 시아노, 시아노-C1 -6-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알콕시, 할로겐-C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬, C2 -6-알킨일-C1 -6-알콕시, C2 -6-알킨일 및 C1 -6-알킬로부터 개별적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된 아릴,
iii) 헤테로아릴, 및
iv) 시아노, 시아노-C1 -6-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알콕시, 할로겐-C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬, C2 -6-알킨일-C1 -6-알콕시, C2 -6-알킨일 및 C1 -6-알킬로부터 개별적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된 헤테로아릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 i) 수소, ii) C1 -6-알킬, 및 iii) 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는 i) C1 -6-알킬, 및 ii) 할로겐-C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 는 할로겐-C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 특정 실시양태는 하기 화학식 Id의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00005
상기 식에서,
R1은
i) 아릴,
ii) 시아노, 시아노-C1 -6-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알콕시, 할로겐-C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬, C2 -6-알킨일-C1 -6-알콕시, C2 -6-알킨일 및 C1 -6-알킬로부터 개별적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된 아릴,
iii) 헤테로아릴, 및
iv) 시아노, 시아노-C1 -6-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알콕시, 할로겐-C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬, C2 -6-알킨일-C1 -6-알콕시, C2 -6-알킨일 및 C1 -6-알킬로부터 개별적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된 헤테로아릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 i) 수소, ii) C1 -6-알킬, 및 iii) 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는 i) C1 -6-알킬, 및 ii) 할로겐-C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 할로겐-C1 -6-알킬이다.
본 발명의 특정 실시양태는 하기 화학식 Ia-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00006
상기 식에서,
R1은
i) 아릴,
ii) 시아노, 시아노-C1 -6-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알콕시, 할로겐-C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬, C2 -6-알킨일-C1 -6-알콕시, C2 -6-알킨일 및 C1 -6-알킬로부터 개별적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환된 아릴,
iii) 헤테로아릴, 및
iv) 시아노, 시아노-C1 -6-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알콕시, 할로겐-C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬, C2 -6-알킨일-C1 -6-알콕시, C2 -6-알킨일 및 C1 -6-알킬로부터 개별적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환된 헤테로아릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R3는 i) C1 -6-알킬, 및 ii) 할로겐-C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 특정 실시양태는 하기 화학식 Ia-1'의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00007
상기 식에서,
R1은 시아노 및 할로겐으로부터 개별적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환된 헤테로아릴이다.
본 발명의 특정 실시양태는 R2가 할로겐인 본원에 기술된 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R2가 F인 본원에 기술된 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R2가 수소인 본원에 기술된 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R2가 C1 -6-알킬인 본원에 기술된 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R2가 메틸인 본원에 기술된 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R3가 할로겐-C1 -6-알킬인 본원에 기술된 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R3가 플루오로-C1 -6-알킬인 본원에 기술된 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R3가 플루오로메틸인 본원에 기술된 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R3가 C1 -6-알킬인 본원에 기술된 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R3가 메틸인 본원에 기술된 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R4가 플루오로-C1 -6-알킬인 본원에 기술된 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R4가 트라이플루오로메틸인 본원에 기술된 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R1이 시아노, 시아노-C1 -6-알킬, 할로겐, 할로겐-C1-6-알콕시, 할로겐-C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬, C2 -6-알킨일-C1 -6-알콕시, C2 -6-알킨일 및 C1 -6-알킬로부터 개별적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환된 헤테로아릴인 본원에 기술된 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R1이 시아노, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알콕시, 할로겐-C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C2 -6-알킨일-C1 -6-알콕시 및 C1 -6-알킬로부터 개별적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환된 헤테로아릴인 본원에 기술된 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R1이 시아노, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알콕시 및 C1 -6-알콕시로부터 개별적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환된 헤테로아릴인 본원에 기술된 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R1이 시아노, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알콕시 및 C1 -6-알콕시로부터 개별적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환된 피리딘일 또는 피라진일인 본원에 기술된 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R1이 시아노로 치환된 피리딘일인 본원에 기술된 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R1이 할로겐으로 치환된 피리딘일인 본원에 기술된 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R1이 할로겐-C1 -6-알콕시로 치환된 피리딘일인 본원에 기술된 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R1이 C1 -6-알콕시로 치환된 피리딘일인 본원에 기술된 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R1이 시아노 및 C1 -6-알킬로 치환된 피리딘일인 본원에 기술된 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R1이 시아노 및 할로겐으로 치환된 피리딘일인 본원에 기술된 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R1이 할로겐-C1 -6-알킬로 치환된 피리딘일인 본원에 기술된 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R1이 C1 -6-알킬로 치환된 피리딘일인 본원에 기술된 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R1이 C1 -6-알킬로 치환된 피라진일인 본원에 기술된 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R1이 할로겐-C1 -6-알콕시로 치환된 피라진일인 본원에 기술된 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R1이 할로겐-C1 -6-알킬로 치환된 피라진일인 본원에 기술된 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R1이 C1 -6-알콕시로 치환된 피라진일인 본원에 기술된 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R1이 C2 -6-알킨일-C1 -6-알콕시로 치환된 피라진일인 본원에 기술된 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R1이 할로겐-C1 -6-알킬로 치환된 옥사졸일인 본원에 기술된 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R1이 할로겐-C1 -6-알킬로 치환된 피라졸일인 본원에 기술된 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R1이 1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일, 2-(플루오로메틸)옥사졸-4-일, 3,5-다이클로로-피리딘-2-일, 3-클로로-5-시아노피리딘-2-일, 3-메틸피라진-2-일, 4-클로로-1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일, 5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피라진-2-일, 5-(2,2-다이플루오로에톡시)피라진-2-일, 5-(부트-2-인일옥시)피라진-2-일, 5-(다이플루오로메톡시)피라진-2-일, 5-(다이플루오로메틸)피라진-2-일, 5-(플루오로메톡시)피라진-2-일, 5-(플루오로메틸)피라진-2-일, 5-클로로-피리딘-2-일, 5-시아노-3-메틸-피리딘-2-일, 5-시아노-피리딘-2-일, 5-다이플루오로메톡시-피라진-2-일, 5-다이플루오로메톡시-피리딘-2-일, 5-다이플루오로메틸-피리딘-2-일, 5-플루오로메톡시-피리딘-2-일, 5-메톡시-피라진-2-일, 5-메톡시-피리딘-2-일, 5-메틸-피라진-2-일, 5-트라이플루오로에톡시-피리딘-2-일, 5-트라이플루오로메톡시-피라진-2-일 또는 5-트라이플루오로메톡시-피리딘-2-일인 본원에 기술된 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R1이 5-시아노-피리딘-2-일, 5-클로로-피리딘-2-일, 5-(2,2-다이플루오로에톡시)피라진-2-일, 5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피라진-2-일 또는 5-메톡시피라진-2-일인 본원에 기술된 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R1이 1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일인 본원에 기술된 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R1이 2-(플루오로메틸)옥사졸-4-일인 본원에 기술된 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R1이 3,5-다이클로로-피리딘-2-일인 본원에 기술된 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R1이 3-클로로-5-시아노피리딘-2-일인 본원에 기술된 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R1이 3-메틸피라진-2-일인 본원에 기술된 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R1이 4-클로로-1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일인 본원에 기술된 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R1이 5-(부트-2-인일옥시)피라진-2-일인 본원에 기술된 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R1이 5-(다이플루오로메톡시)피라진-2-일인 본원에 기술된 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R1이 5-(다이플루오로메틸)피라진-2-일인 본원에 기술된 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R1이 5-(플루오로메톡시)피라진-2-일인 본원에 기술된 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R1이 5-(플루오로메틸)피라진-2-일인 본원에 기술된 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R1이 5-시아노-3-메틸-피리딘-2-일인 본원에 기술된 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R1이 5-다이플루오로메톡시-피라진-2-일인 본원에 기술된 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R1이 5-다이플루오로메톡시-피리딘-2-일인 본원에 기술된 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R1이 5-다이플루오로메틸-피리딘-2-일인 본원에 기술된 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R1이 5-플루오로메톡시-피리딘-2-일인 본원에 기술된 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R1이 5-메톡시-피리딘-2-일인 본원에 기술된 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R1이 5-메틸-피라진-2-일인 본원에 기술된 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R1이 5-트라이플루오로에톡시-피리딘-2-일인 본원에 기술된 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R1이 5-트라이플루오로메톡시-피라진-2-일인 본원에 기술된 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R1이 5-트라이플루오로메톡시-피리딘-2-일인 본원에 기술된 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R1이 5-시아노-피리딘-2-일인 본원에 기술된 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R1이 5-클로로-피리딘-2-일인 본원에 기술된 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R1이 5-(2,2-다이플루오로에톡시)피라진-2-일인 본원에 기술된 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R1이 5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피라진-2-일인 본원에 기술된 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R1이 5-메톡시피라진-2-일인 본원에 기술된 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 본원에 기술된 화합물을 제공한다:
N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-시아노피콜린아미드, N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-클로로피콜린아미드, N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-(플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-시아노피콜린아미드, N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-(플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-클로로피콜린아미드, N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-메톡시피라진-2-카복스아미드, N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-(2,2-다이플루오로에톡시)피라진-2-카복스아미드, N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피라진-2-카복스아미드, N-(3-((4S,6R)-2-아미노-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-시아노피콜린아미드, N-(3-((4S,6R)-2-아미노-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-클로로피콜린아미드, N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-3,5-클로로피콜린아미드, N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-(플루오로메톡시)피콜린아미드, N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-시아노-3-메틸피콜린아미드, N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-3-클로로-5-시아노피콜린아미드, N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-메톡시피콜린아미드, N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메톡시)피콜린아미드, N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메톡시)피콜린아미드, N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)피콜린아미드, N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피콜린아미드, N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-(플루오로메틸)피라진-2-카복스아미드, N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)피라진-2-카복스아미드, N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-메틸피라진-2-카복스아미드, N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-(부트-2-인일옥시)피라진-2-카복스아미드, N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-(플루오로메톡시)피라진-2-카복스아미드, N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메톡시)피라진-2-카복스아미드, N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-2-(플루오로메틸)옥사졸-4-카복스아미드, N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-4-클로로-1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카복스아미드, N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-(플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-시아노-3-메틸피콜린아미드, N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-(플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-3-클로로-5-시아노피콜린아미드, N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-(플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-3,5-다이클로로피콜린아미드, N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-(플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-메톡시피콜린아미드, N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-(플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메톡시)피콜린아미드, N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-(플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메톡시)피콜린아미드, N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-(플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)피콜린아미드, N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-(플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피콜린아미드, N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-(플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-(플루오로메톡시)피콜린아미드, N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-(플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-메톡시피라진-2-카복스아미드, N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-(플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-(플루오로메틸)피라진-2-카복스아미드, N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-(플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-(부트-2-인일옥시)피라진-2-카복스아미드, N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-(플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메톡시)피라진-2-카복스아미드, N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-(플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-(2,2-다이플루오로에톡시)피라진-2-카복스아미드, N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-(플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피라진-2-카복스아미드, N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-(플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-메틸피라진-2-카복스아미드, N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-(플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-(플루오로메톡시)피라진-2-카복스아미드, N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-(플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-3-메틸피라진-2-카복스아미드, N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-(플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)피라진-2-카복스아미드, N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-(플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-4-클로로-1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카복스아미드, N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-(플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-2-(플루오로메틸)옥사졸-4-카복스아미드, N-(3-((4S,6R)-2-아미노-4-(다이플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-시아노피콜린아미드 및 N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-(다이플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-시아노피콜린아미드.
본 발명의 특정 실시양태는 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 본원에 기술된 화합물 제공한다:
N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-시아노피콜린아미드,
N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-클로로피콜린아미드,
N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-(플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-시아노피콜린아미드,
N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-(플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-클로로피콜린아미드,
N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-메톡시피라진-2-카복스아미드,
N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-(2,2-다이플루오로에톡시)피라진-2-카복스아미드, 및
N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피라진-2-카복스아미드.
본 발명의 특정 실시양태는 N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-시아노피콜린아미드인 본원에 기술된 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-클로로피콜린아미드인 본원에 기술된 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-(플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-시아노피콜린아미드인 본원에 기술된 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-(플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-클로로피콜린아미드인 본원에 기술된 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-메톡시피라진-2-카복스아미드인 본원에 기술된 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-(2,2-다이플루오로에톡시)피라진-2-카복스아미드인 본원에 기술된 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피라진-2-카복스아미드인 본원에 기술된 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 하기 화학식 XI'의 화합물과 하기 화학식 XII'의 화합물을 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제공하는 것을 포함하는 방법을 제공한다:
Figure pct00008
상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태는, 상기 방법에 의해 제조되는, 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는, 치료적 활성 물질로서 사용되는, 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는, BACE1 활성 억제제로서 사용되는, 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는, 상승된 β-아밀로이드 수준 및/또는 β-아밀로이드 올리고머 및/또는 β-아밀로이드 플라크 및 추가의 침적물을 특징으로 하는 질병 및 장애, 또는 알츠하이머병의 치료적 및/또는 예방적 처치용 치료적 활성 물질로서 사용되는, 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는, 알츠하이머병의 치료적 및/또는 예방적 처치용 치료적 활성 물질로서 사용되는, 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는, 근위축성층색경화증(ALS), 동맥 혈전, 자가면역성/염증성 질병, 암 예컨대 유방암, 심혈관계 질병 예컨대 심근경색증 및 뇌졸중, 피부근염, 다운 증후군, 위장병, 다형성교모세포종, 그레이브스병, 헌팅톤병, 봉입체 근육염(IBM), 염증성 반응, 카포시 육종, 코스트만병, 홍반성 루프스, 대식세포성 근막염, 소아 특발성 관절염, 육아종성 관절염, 악성 흑색종, 다발성 골수종, 류마티스성 관절염, 쇼그렌 증후군, 척수소뇌성 실조증 유형 1, 척수소뇌성 실조증 유형 7, 휘플병 또는 윌슨병의 치료적 및/또는 예방적 처치를 위한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 약학적으로 허용가능한 보조 물질을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는, BACE1 활성 억제에 사용하기 위한 약제의 제조를 위한, 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는, 상승된 β-아밀로이드 수준 및/또는 β-아밀로이드 올리고머 및/또는 β-아밀로이드 플라크 및 추가의 침적물을 특징으로 하는 질병 및 장애, 또는 알츠하이머병의 치료적 및/또는 예방적 처치를 위한 약제의 제조를 위한, 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는, 알츠하이머병의 치료적 및/또는 예방적 처치를 위한 약제의 제조를 위한, 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는, 근위축성층색경화증(ALS), 동맥 혈전, 자가면역성/염증성 질병, 암 예컨대 유방암, 심혈관계 질병 예컨대 심근경색증 및 뇌졸중, 피부근염, 다운 증후군, 위장병, 다형성교모세포종, 그레이브스병, 헌팅톤병, 봉입체 근육염(IBM), 염증성 반응, 카포시 육종, 코스트만병, 홍반성 루프스, 대식세포성 근막염, 소아 특발성 관절염, 육아종성 관절염, 악성 흑색종, 다발성 골수종, 류마티스성 관절염, 쇼그렌 증후군, 척수소뇌성 실조증 유형 1, 척수소뇌성 실조증 유형 7, 휘플병 또는 윌슨병의 치료적 및/또는 예방적 처치를 위한 약제의 제조를 위한, 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는, 알츠하이머병의 치료적 및/또는 예방적 처치를 위한 약제의 제조를 위한, 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는, BACE1 활성 억제에 사용하기 위한 약제의 제조를 위한, 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는, 상승된 β-아밀로이드 수준 및/또는 β-아밀로이드 올리고머 및/또는 β-아밀로이드 플라크 및 추가의 침적물을 특징으로 하는 질병 및 장애, 또는 알츠하이머병의 치료적 및/또는 예방적 처치를 위한 약제의 제조를 위한, 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는, 알츠하이머병의 치료적 및/또는 예방적 처치를 위한 약제의 제조를 위한, 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는, 근위축성층색경화증(ALS), 동맥 혈전, 자가면역성/염증성 질병, 암 예컨대 유방암, 심혈관계 질병 예컨대 심근경색증 및 뇌졸중, 피부근염, 다운 증후군, 위장병, 다형성교모세포종, 그레이브스병, 헌팅톤병, 봉입체 근육염(IBM), 염증성 반응, 카포시 육종, 코스트만병, 홍반성 루프스, 대식세포성 근막염, 소아 특발성 관절염, 육아종성 관절염, 악성 흑색종, 다발성 골수종, 류마티스성 관절염, 쇼그렌 증후군, 척수소뇌성 실조증 유형 1, 척수소뇌성 실조증 유형 7, 휘플병 또는 윌슨병의 치료적 및/또는 예방적 처치를 위한 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 BACE1 활성의 억제, 특히 상승된 β-아밀로이드 수준 및/또는 β-아밀로이드 올리고머 및/또는 β-아밀로이드 플라크 및 추가의 침적물을 특징으로 하는 질병 및 장애, 또는 알츠하이머병의 치료적 및/또는 예방적 처치를 위한 용도에 사용하기 위한 방법을 제공하고, 이 방법은 인간 또는 동물에게 본원에 기술된 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 특정 실시양태는 알츠하이머병의 치료적 및/또는 예방적 처치에 사용하기 위한 방법을 제공하고, 이 방법은 인간 또는 동물에게 본원에 기술된 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 특정 실시양태는 근위축성층색경화증(ALS), 동맥 혈전, 자가면역성/염증성 질병, 암 예컨대 유방암, 심혈관계 질병 예컨대 심근경색증 및 뇌졸중, 피부근염, 다운 증후군, 위장병, 다형성교모세포종, 그레이브스병, 헌팅톤병, 봉입체 근육염(IBM), 염증성 반응, 카포시 육종, 코스트만병, 홍반성 루프스, 대식세포성 근막염, 소아 특발성 관절염, 육아종성 관절염, 악성 흑색종, 다발성 골수종, 류마티스성 관절염, 쇼그렌 증후군, 척수소뇌성 실조증 유형 1, 척수소뇌성 실조증 유형 7, 휘플병 또는 윌슨병의 치료적 및/또는 예방적 처치에 사용하기 위한 방법을 제공하고, 이 방법은 본원에 기술된 화학식 I의 화합물을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 모든 광학이성질체, 즉, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체 혼합물, 라세미 혼합물, 이들의 모든 상응하는 거울상이성질체 및/또는 호변이성질체뿐만 아니라 이들의 용매화물을 포함한다.
당업자는 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 Ie의 호변이성질 형태로 존재할 수 있다는 것을 인식할 것이다:
Figure pct00009
모든 호변이성질 형태가 본 발명에 포괄된다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있어서, 라세미체, 라세미 혼합물, 단일 거울상이성질체, 부분입체이성질체 혼합물 및 개별적 부분입체이성질체가 발생할 수 있다. 추가의 비대칭 중심은 분자 상의 다양한 치환기의 성질에 따라 존재할 수 있다. 이러한 비대칭 중심은 각각 독립적으로 2개의 광학이성질체를 생성할 것이고, 혼합물 중의 모든 가능한 광학이성질체 및 부분입체이성질체 및 이들의 순수하거나 부분적으로 정제된 화합물이 본 발명 내에 포함된다고 의도된다. 본 발명은 이들 화합물의 모든 이러한 이성질 형태를 포괄하는 것을 의미한다. 이들 부분입체이성질체의 독립적인 합성 또는 이의 크로마토그래피 분리는 본원에 개시된 방법을 적절하게 변형시킴으로써 당해 분야에 공지된 바에 따라 수행될 수 있다. 이러한 절대 입체화학은, 필요한 경우 공지된 절대 배열의 비대칭 중심을 함유하는 시약을 사용하여 유도된 결정 생성물 또는 결정 중간 물질의 X선 결정학으로 측정될 수 있다. 필요에 따라, 화합물의 라세미 혼합물이 분리되어 개별적 거울상 이성질체가 단리될 수 있다. 분리는 당해 분야에 공지된 방법, 예컨대 화합물의 라세미 혼합물을 거울상이성질적으로 순수한 화합물과 커플링시켜 부분입체이성질체 혼합물을 형성한 후 표준 방법, 예컨대 분획 결정화 또는 크로마토그래피로 개별적 부분입체이성질체를 분리하여 수행될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 입체이성질체는 하기 화학식 Ia 또는 하기 화학식 Ib의 화합물, 특히 화학식 Ia의 화합물이되, 여기서 잔기는 임의의 실시양태에 기재된 의미를 가진다.
Figure pct00010
실시양태에서, 광학적으로 순수한 거울상이성질체가 제공되는 경우, 광학적으로 순수한 거울상이성질체는 90 중량% 초과, 특히 95 중량% 초과, 매우 특히 99 중량% 초과의 목적하는 이성질체를 함유하는 화합물을 의미하며, 상기 중량%는 화합물의 이성질체의 총 중량을 기준으로 한다. 키랄적으로 순수하거나 또는 키랄적으로 풍부한 화합물은 거울상이성질체의 키랄 선택적 합성 또는 분리에 의해 제조될 수 있다. 거울상이성질체의 분리는 최종 생성물 상에서 또는 그 대신 적합한 중간 물질상에서 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 하기 반응식에 따라 제조될 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 달리 기재되지 않는 한, 이전에 정의된 임의의 잔기 및 변수는 이전에 정의된 의미를 계속 가질 것이다.
용매, 예컨대 염소화된 알칸, 특히 CH2Cl2(다이클로로메탄) 또는 에스터, 특히 AcOEt(에틸 아세테이트) 중에서, 염기, 예컨대 알킬 아민, 더욱 특히 TEA(트라이에틸아민) 또는 알칼리 카보네이트, 더욱 특히 NaHCO3(나트륨 수소카보네이트)의 존재 하에서, 알킬-2-클로로-2-(하이드록시이미노)아세테이트를 올레핀과 반응시켜 에스터 II를 제공한다.
용매, 예컨대 알콜, 특히 EtOHt(에탄올) 중에서, 에스터 II를 하이드라이드, 특히 NaBH4(나트륨 보로하이드라이드)로 환원시켜 알콜 III을 제공한다.
용매, 예컨대 벤젠 또는 톨루엔, 특히 벤젠, 또는 알킬 에터, 특히 다이에틸 에터 중에서, 활성화제, 예컨대 이소시아네이트, 특히 페닐이소시아네이트, 및 촉매량의 염기, 특히 알킬 아민, 더욱 특히 TEA의 존재 하에서, 나이트로 화합물을 올레핀과 반응시켜서 R3가 알킬, 특히 메틸인 다이하이드로이속사졸 IV를 제공한다.
-78℃ 내지 주변 온도에서, 할로겐알칸, 바람직하게는 다이클로로메탄과 같은 비활성 용매 중에서, 알콜 III를 플루오르화제, 예컨대 모폴리노설퍼 트라이플루오라이드와 반응시켜 R3가 할로겐-알킬, 특히 플루오로메틸인 다이하이드로이속사졸 IV를 수득할 수 있다.
아릴브로마이드 V로 다이하이드로이속사졸 IV를 아릴화시켜 이속사졸리딘 VI을 제공하는 것은, 아릴할로겐화물, 특히 아릴브로마이드와 알킬 리튬 시약, 특히 n-BuLi이 반응하여 아릴리튬 종을 제공하고, 이를 루이스 염기, 바람직하게는 보론 트라이플루오라이드 에터레이트의 존재 하에서, 에터, 특히 THF(테트라하이드로퓨란) 및 톨루엔으로 이루어진 용매 혼합물 중에서, -100℃ 내지 -20℃, 특히 -78℃에서 다이하이드로이속사졸 IV와 반응시킴으로써 수행할 수 있다.
라세믹 이속사졸리딘 VI을 분리하여 키랄 이속사졸리딘 VII을 제공하는 것은, 용리제로서 n-헵탄 및 에탄올 또는 이소프로판올의 혼합물을 사용하고 키랄팩(Chiralpack) AD 또는 리프로실(Reprosil) NR 컬럼을 사용하는 키랄 고-성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 수행될 수 있다.
키랄 이속사졸리딘 VII의 아미노알콜 VIII로의 가수소분해는 양자성 용매 예컨대 알콜, 특히 에탄올 중에서, Pd-촉매, 특히 탄소 상의 Pd 및 수소 공급원, 예컨대 포름산 염, 특히 암모늄 포르메이트를 사용하여 전이 가수소분해하는 것에 의해 가장 잘 달성될 수 있다.
옥사진 IX는, 승온에서 용매, 예컨대 알콜, 특히 에탄올 중에서, 아미노알콜 VIII을 시아노겐 브로마이드와 반응시켜 제조될 수 있다. 달리, 상기 반응은 용매, 예컨대 CH3CN의 존재 하에서, 시아노겐 브로마이드 및 완충액 예컨대 나트륨 아세테이트를 사용하고, 이후 용매, 예컨대 에터, 특히 1,4-다이옥산 중에서, 무기산, 특히 염산의 존재 하에서 중간체를 고리화함으로써 두 단계로 수행될 수 있다.
옥사진(IX)을 질산화하여 나이트로-옥사진 X를 제공하는 것은, 용매를 사용하지 않고 순수(neat) 황산 및 발연 질산을 수반하는 표준 절차를 사용하여 수행될 수 있다.
중간체 X에서 나이트로 기를 환원시켜 아닐린 XI을 제공하는 것은 양자성 용매, 예컨대 알콜, 특히 에탄올 또는 메탄올 중에서, 촉매, 예컨대 탄소 상의 Pd를 사용하여 수소화함으로써 달성될 수 있다.
아닐린 XI 및 카복실산 XII의 선택적인 아미드 커플링으로 아미드 I을 제공하는 것은, 용매, 예컨대 알콜, 특히 메탄올 중에서 4-(4,6-다이메톡시[1.3.5]트라이아진-2-일)-4-메틸모폴리늄 클로라이드(DMTMM) 수화물을 축합제로서 사용하여 수행될 수 있다.
반응식 1: 화학식 Ia-1의 화합물의 합성
Figure pct00011
화학식 Ia'-1의 화합물은 하기 반응식 2에 따라 제조될 수 있다.
일반 화학식 XIV의 설핀일 이민은, 문헌[T.P. Tang & J.A. Ellman, J. Org. Chem. 1999, 64, 12]과 유사하게, 루이스 산, 예컨대 티타늄(IV)알콕사이드, 더욱 특히 티타늄(IV)에톡사이드의 존재 하에서, 용매, 예컨대 에터, 예컨대 다이에틸 에터 또는 더욱 특히 테트라하이드로퓨란 중에서, 아릴 케톤 XIII과 설핀아미드, 예컨대 알킬 설핀아미드, 가장 특히 (R)-3급-부틸설핀아미드 또는 (S)-3급-부틸설핀아미드를 축합함으로써 제조될 수 있다.
설핀일 이민 XIV의 설핀아미드 에스터 XV로의 전환은, 상기 탕 및 엘먼(Tang & Ellman)의 문헌에 기술된 바와 같은 키랄 지향성 기(chiral directing group)에 의해 위치선택적으로 수행된다. 실온 내지 승온에서, 특히 23 내지 60℃에서, 용매, 예컨대 에터, 예컨대 다이에틸 에터 또는 더욱 특히 테트라하이드로퓨란 중에서, 구리(I) 염, 바람직하게는 구리(I) 클로라이드의 존재 하에서, 설핀일 이민 XIV이, 할로겐으로 치환된 알킬 아세테이트, 예컨대 특히 에틸 브로모 아세테이트 및 활성 아연 분말로부터 생성된 아연 에놀레이트와 레포르마츠키(Reformatsky) 반응으로 반응될 수 있다.
화학식 XVI의 알데하이드는 비활성 용매, 예컨대 에터, 예컨대 다이에틸 에터 또는 더욱 특히 테트라하이드로퓨란 중에서, 또는 염소화된 용매, 예컨대 다이클로로메탄 중에서, -78℃ 내지 주변 온도에서, 다이에틸아민 또는 나트륨 다이하이드로비스(2-메톡시에톡시)알루미네이트(Red-Al)의 존재 하에서, 화학식 XV의 에틸에스터를 알칼리 하이드라이드, 예컨대 리튬 암모늄 하이드라이드, 바람직하게는 다이이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAH)로 환원시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 XVII의 알코올은 -10℃ 내지 주변 온도에서, 용매, 예컨대 에터, 예컨대 다이에틸 에터 또는 더욱 특히 테트라하이드로퓨란 중에서, 테트라부틸암모늄플루오라이드의 존재 하에서, 화학식 XVI의 알데하이드를 트라이플루오로메틸화제, 바람직하게는 트라이플루오로메틸트라이메틸실란(루페르트-프라카쉬 반응제(Ruppert-Prakash reagent))과 반응시켜 수득될 수 있다.
화학식 XVII의 설핀아미드 알콜 내의 키랄 지향성 기를 가수분해하여 화학식 XVIII의 아미노알콜을 제공하는 것은, 용매, 예컨대 에터, 예컨대 다이에틸 에터, 테트라하이드로퓨란 또는 더욱 특히 1,4-다이옥산 중에서, 무기산, 예컨대 황산 또는 특히 염산을 사용하여 수행될 수 있다.
화학식 XIX의 아미노옥사진은, 용매, 예컨대 알콜, 특히 에탄올 중에서, 화학식 XVIII의 아미노알콜을 시아노겐 브로마이드와 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 XX의 나이트로 유도체는, 용매를 사용하지 않고 순수 황산 및 발연 질산을 수반하는 표준 절차에 따라 옥사진 XIX를 질산화 반응시켜 제조될 수 있다.
화학식 XX의 화합물 내에서 나이트로 기를 환원하여 화학식 XXI를 제공하는 것은, 양자성 용매, 예컨대 알콜, 특히 에탄올 또는 메탄올 중에서, 촉매, 예컨대 탄소 상의 팔라듐을 사용하여 수소화함으로써 달성될 수 있다.
화학식 XXI의 아닐린과 화학식 XII의 카복실산의 선택적인 반응으로 화학식 Ia'-1의 아미드를 제공하는 것은, 용매 예컨대 메탄올 중에서, 0℃ 내지 주변 온도 사이에서, 4-(4,6-다이메톡시[1.3.5]트라이아진-2-일)-4-메틸모폴리늄 클로라이드 수화물(DMTMM)을 응축제로서 사용하여 수행될 수 있다. 달리, 에틸 아세테이트와 같은 비활성 용매 중에서, 0℃ 내지 주변 온도에서 응축제로서 2,4,6-트라이프로필-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스포리난-2,4,6-트라이옥사이드(T3P®)가 사용될 수 있다.
반응식 2: 화학식 Ia'-1의 화합물의 합성(R3 '= CH3, CH2F, CHF2)
Figure pct00012
상응하는 약학적으로 허용가능한 산 염은 당업자에게 공지된 표준 방법, 예컨대 화학식 I의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 다이옥산 또는 테트라하이드로퓨란 중에 용해하고 적당량의 상응하는 산을 첨가함으로써 수득될 수 있다. 생성물은 보통 여과 또는 크로마토그래피에 의해 단리될 수 있다. 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염기와의 염으로 전환하는 것은 상기 화합물을 상기 염기로 처리함으로써 수행될 수 있다. 이러한 염을 형성하는 하나의 가능한 방법은 적합한 용매(예컨대, 에탄올, 에탄올-물 혼합물 및 테트라하이드로푸란-물 혼합물) 중의 화합물의 용액에, 예컨대 1/n 당량의 염기성 염, 예컨대 M(OH)n(여기서, M은 금속 또는 암모늄 양이온이고; n은 수산화 음이온의 수임)을 첨가하여 증발 또는 동결건조에 의해 용매를 제거하는 것이다. 특정한 염은 하이드로클로라이드, 포르메이트 및 트라이플루오로아세테이트이다. 특히 하이드로클로라이드이다.
화학식 I의 화합물뿐만 아니라 모든 중간 물질 생성물은, 그의 제조가 실시예에 기재되지 않은 경우 본원에 명시된 방법에 따라 또는 그와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 당해 분야에 공지되어 있거나 또는 당해 분야에 공지된 방법 또는 그와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물이 작용기에서 유도체화되어 생체 내에서 모화합물로 다시 전환이 가능한 유도체들을 제공할 수 있는 것임을 이해할 것이다.
약리학적 시험
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 중요한 약리학적 특성을 가진다. 본 발명의 화합물이 BACE1 활성 억제에 관련됨이 밝혀졌다. 화합물을 이하에서 주어진 시험에 따라 조사하였다.
세포 Aβ-저하 분석:
베타 40 알파리사(AlphaLISA) 분석을 사용할 수 있다. HEK293 APP 세포를 세포 배양 배지(이스코브(Iscove's), 플러스 10%(v/v) 소 태아 혈청, 페니실린/스트렙토마이신 첨가) 중의 96 웰 마이크로티터 플레이트에 씨딩하여 약 80% 합치도까지 배양하고, 화합물을 1/3 부피의 배양 배지 중에 3x 농도로 첨가하였다(최종 DMSO 농도는 1 % v/v로 유지됨). 37℃ 및 5% CO2의 가습 배양기에서 18 내지 20시간 동안 배양한 후, 배양 상청액을 수집하여, 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) 인간 아밀로이드 베타 1-40(고 특이도(high specificity)) 키트(Cat# AL275C)를 사용하여 Aβ 40 농도를 측정하였다.
퍼킨-엘머 백색 옵티플레이트-384(Cat# 6007290)에서, 2μl의 배양 상청액을 2μl의 10X 알파리사 항-hAβ수용체 비즈 + 바이오티닐화된 항체 항-Aβ 1-40 믹스(50 μg/mL / 5nM)와 합쳤다. 1시간 실온 배양 후, 16μl의 1.25 X 제제의 스트렙타비딘(Streptavidin(SA)) 도너 비즈(25μg/mL)를 첨가하고, 30분 동안 암실에서 배양하였다. 이어서 엔비젼-알파 판독기(EnVision-Alpha Reader)를 사용하여 615 nm에서의 발광을 측정하였다. 배양 상청액 내의 Aβ 40의 수준을 최대 신호(억제제 없이 1% DMSO로 처리된 세포)의 %로서 계산하였다. 엑셀 XLfit 소프트웨어를 사용하여 IC50 값을 계산하였다.
표 1: 선택된 실시예의 IC50 값
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
생물학적 데이터
P- gp (P-당단백질) 분석
이송 실험에 사용된 세포주 및 수포
LLC-PK1 세포주(ATCC #CL-101)는 돼지 신장 상피 세포주이다. MDR1(인간 다중약물 내성 단백질 1) 형질전환된 세포주는 네덜란드 암스텔담 소재의 네덜란드 암 연구소(The Netherlands Cancer Institute)의 슁켈(A. Schinkel) 박사로부터 입수하였다. 모든 세포주를 투과성 인서트(코스타(Costar), 0.33 cm2 면적, 공극 크기 3.0　μm, 저 밀도) 상에서 0.73*106 셀/ml로 배양하였다. 씨딩한 지 4일 후에 이송 측정을 수행하였다. 세포 단층의 밀도(tightness)를 세포외 표지자 루시퍼 옐로우(10 μM)의 투과도로 조절하였다. 실험은 1%/h 초과의 루시퍼 옐로우 투과가 거부되는 것을 보여준다.
시험관 내에서의 이송 실험
인간 MDR1을 외인성으로 발현하는 LLC-PK1 및 L-MDR1 LLC-PK1 세포를 사용한 양방향 세포횡단 이송
이송 실험에 사용되는 방법은 테칸(TECAN) 자동화된 액체 처리 시스템 상에서 수행하였다. 간단하게는, 모든 구획으로부터 배지를 제거하고, 리시버 측의 배지를 배양 배지로 교체하였다. 세포외 표지자 루시퍼 옐로우와 함께 기질을 공여체(doner) 측에 첨가하여 세포횡단 이송 측정을 개시하였다. 억제제(1 μM 엘라크리더(elacridar))를 양 측에 첨가하였다. 각각 3 웰로 기저 면에서 꼭지면까지(basolateral-to-apical) 및 꼭지면에서 기저 면까지(apical-to-basolateral) 양방향으로 이송 실험을 수행하였다. 37℃ 및 5 % CO2의 리코닉 인큐베이터(Liconic incubator)에서 플레이트를 배양하였다. 2시간 동안 배양한 후 공여체 및 반대(수용체) 측으로부터 샘플을 취하였다. 양 구획 내 기질의 농도를 섬광 계수 측정기(다이곡신) 또는 LC-MS/MS로 측정하였다. 세포외 표지자(루시퍼 옐로우)를 430/535 nm(Ex/Em)에서 스펙트라플루오르(spectrafluor) 플러스 리더기를 사용하여 정량화하였다. 각 실험에서, 각 조건에 대해 3개의 상이한 인서트를 사용하고, 평균치를 측정하였다.
데이터 분석
LLC-PK1 및 L-MDR1 세포를 사용한 양방향 세포횡단 이송
세포횡단 이송에서, 하기 방정식이 데이터 평가에 사용되었다:
Figure pct00022
상기 식에서,
Papp, A, C0, 및 dQ/dt는 각각 겉보기 투과도, 여과기 표면적, 초기 농도 및시간 동안의 이송량을 나타낸다. Papp 값은 단일 시점(2 h)을 기초로 하여 계산하였다.
이송 방출비(ER)를 하기와 같이 계산하였다:
Figure pct00023
상기 식에서,
PappBA는 기저면에서 꼭지면 방향으로의 투과도 값이고, PappAB는 꼭지면에서 기저면 방향으로의 투과도 값이다. Papp는, 세포 단층의 질을 평가하는 데 사용된 세포외 표지자 루시퍼 옐로우의 플럭스에 대해 보정되지 않았다.
글루타티온 결합체 검출( GSH )
글루타티온 결합체의 검출을 위한 분석 조건은 문헌[described by C.M.Dieckhaus et al. in Chem.Res.Toxicol. 2005, 18, 630-63]에 개시된 절차에 따른다.
hERG 전류 측정
hERG 전류 측정은 문헌[R.E.Martin et al. in Bioorg.Med.Chem.Lett 19 (2009), 6106-6113]에 기술된 절차를 따라 자동화된 패치 클램프 시스템에서 수행하였다.
시험관 내 실험: 야생형 마우스의 뇌에서의 Aβ40의 억제
C57Bl/6J 마우스 암컷(처리 그룹 당 3 내지 4마리의 동물)을 상이한 양의 화합물로 처리하였다. 실험 화합물을 5% EtOH, 10% 솔루톨(Solutol) 중에 용해시키고, 10 ml/kg로 경구로 투여하였다. 4시간 후, 동물들을 희생시키고, 뇌와 혈장을 수집하였다. 뇌를 반으로 절단하고, 즉시 드라이아이스 상에서 얼렸다. 뇌를 Aβ40의 측정을 위해 사용하고, 혈장을 화합물 노출의 결정에 사용하였다. 뇌 용해물의 Aβ40 측정을 위한 방법은 공지된 절차(문헌[Lanz, T.A.; Schachter, J.B. Demonstration of a common artifact in immunosorbent assays of brain extracts: Development of a solid-phase extraction protocol to enable measurement of amyloid-beta from wild-type rodent brain. J. Neurosci. Methods 2006, 157, 71-81])를 따른다. 뇌 조직을 로슈 마그나라이져(Roche MagnaLyser(20", 4000 rpm)) 에서 2% DEA 완충액에 균질화시키고, 이어서 1시간 동안 100,000g로 원심분리시켰다. DEA를 50 mM NaCl 중의 0.2%로 감소시키고, DEA 용해물의 1/2을, MeOH(1ml)로 활성화되고 dH2O(1ml)로 평형화된 오아시스 고체상 추출 플레이트(Oasis Solid Phase extraction plate(워터스(Waters); Cat.Nr. 186000679)) 상에 통과시켰다. 10% 및 30% MeOH(각각 1 ml) 중에서 세척한 후, Aβ-펩타이드를 90% MeOH 중의 2% NH4OH 0.8 ml로 희석시켰다. 용출액을 N2 흐름 상에서 건조시키고, 건조된 샘플을 30 μl 알파리사 분석 완충액 중에서 재구성시켰다. 알파리사 분석(퍼킨 엘머)으로 Aβ 40을 측정하였다. 백색 96웰 절반-면적 마이크로플레이트(퍼킨 엘머 Cat. Nr. 6005561)에서, 20 μl의 재구성된 샘플을 5 μl의 바이오티닐화된 BAP-24(Aβ40의 C-말단에 대해 특이적임(문헌[Brockhaus, M.; Grunberg, J.; Rohrig, S.; Loetscher, H.; Wittenburg, N.; Baumeister, R.; Jacobsen, H.; Haass, C. Caspase-mediated cleavage is not required for the activity of presenilins in amyloidogenesis and NOTCH signaling. Neuroreport 1998, 9, 1481-6]), 스톡 = 4.4 mg/ml, f.c.5.5 μg/ml)와 혼합시키고, 5 μl 252Q6 수용체 비즈(252Q6 항체, 인비트로겐 AMB0062)를 먼저 알파리사 수용체 비즈(퍼킨 엘머 Cat. Nr. 6772002); 최종 희석 1:500)와 혼합시켰다. 혼합물을 암실에서 실온에서 1시간 동안 배양시켰다. 이어서 20 μl의 스트렙타빈-코팅된 도너 비즈(퍼킨 엘머 Cat. Nr. 6760002, 최종 희석 1:125)를 첨가하고, 이 최종 혼합물을 암실에서 추가의 30분 동안 실온에서 배양시킨 후, 알파스크린 판독기(AlphaScreen Reader)(퍼킨 엘머 엔비젼 2104)에서 RFU를 측정하였다.
카텝신 D 및 카텝신 E 형광 기질 반응속도 분석법
일반적 분석 원리
하기에 기재된 MR121 형광 분석법은, MR121이 트립토판에 의해 비형광 바닥 상태 착체를 형성하는 것을 기초로 한다. 용액에서 이는 밀리몰 농도의 트립토판에서 형성된다. 상기 메커니즘은 프로테아제에 대한 포괄적인 생화학적 분석법을 설계하는데 사용될 수 있다. 기질 펩티드는 트립토판에 의해 N-말단에서 표지되고, 형광체 MR121(카텝신 D에 대해서는 10 아미노산 펩티드WTSVLMAAPC-MR121이 사용됨; 카텝신 E에 대해서는 MR121-CKLVFFAEDW가 사용됨)에 의해 C-말단에서 표지된다. 프로테아제 활성의 부재하에, 기질은 비반응성으로 남아있고, 높은 국소 Trp-농도로 인하여 MR121 형광이 감소된다. 기질이 효소에 의해 절단되는 경우, MR121 형광은 회복된다.
분석 절차
실온에서 최종 부피 51 μl인 384-웰 마이크로티터 플레이트(흑색, 투명한 평평한 바닥의 비결합 표면 플레이트, 코닝(Corning))에서 형광 기질 카텝신 D 및 카텝신 E 반응속도 분석법을 수행하였다. 시험 화합물을 DMSO(15가지의 농도, 1/3 희석 단계)로 계대 희석시키고, 1 μl의 희석된 화합물을 10분 동안 분석 완충용액(100 mM 나트륨 아세테이트, 0.05 % BSA, pH 5.5; 최종 농도: 200 nM)에 희석된 40 μl의 카텝신 D(인간 간으로부터, 칼바이오켐(Calbiochem)) 또는 분석 완충용액(100 mM 나트륨 아세테이트, 0.05 % BSA, pH 4.5; 최종 농도: 0.01 nM)에 희석된 40 μl의 재조합 인간 카텝신 E(R&D 시스템)와 혼합하였다. 카텝신 D 분석 완충용액에 희석된 10 μl의 카텝신 D 기질 WTSVLMAAPC-MR121(최종 농도: 300 nM) 또는 카텝신 E 분석 완충용액에 희석된 10 μl의 카텝신 E 기질 MR121-CKLVFFAEDW(최종 농도: 300 nM)를 첨가한 후, 플레이트를 2분 동안 강하게 진탕시켰다. 플레이트: 비젼 리더(퍼킨 엘머(Perkin Elmer))(여기 파장: 630 nm; 방출 파장: 695 nm)에서 반응 시간 중에 MR121 형광의 증가를 검출하는 반응속도 측정으로 30분 이상 동안 효소 반응을 수행하였다. 반응속도의 선형 범위 내의 기울기를 계산하고, 곡선 피팅에 대한 4개의 파라미터 방정식을 사용하여 시험 화합물의 IC50를 측정하였다.
CYP 억제 분석
인간 간 마이크로솜 및 CYP-선택성 기질 대사 반응을 사용하여 사이토크롬 P450(CYPs) 2C9, 2D6 및 3A4의 억제를 평가하였다. (최종적으로) 0.2 mg/ml 혼합(pooled) 인간 간 마이크로솜, 5 μM 기질(CYP2C9[4'하이드록시라아제]에 대한 다이클로페낙, CYP2D6[O-다이메틸라아제]에 대한 덱스트로메토판 또는 CYP3A4[1'하이드록시라아제]에 대한 미다졸람), 시험 억제제 함유 0.25 μL DMSO 및 NADPH 재생 시스템을 함유한 50 μl 배양액을 제조하였다. 50, 16.7, 5.6, 1.9, 0.6 및 0.2 μM의 시험 억제제 농도를 단일 시험으로 평가하였다. 배양액을 10분 동안 37℃로 예비 가온한 후 NADPH 재생 시스템을 첨가하여 개시하였다. 20 ng/ml 4-OH-다이클로페낙-13C6, 20 ng/mL 덱스트로판-D3 및 20 ng/mL 1-OH-미다졸람-D4를 함유한 50 μl 차가운 아세토니트릴을 첨가하고 5분 후(덱스트로메토판에 대해서 20분) 배양액을 켄칭하였다. 켄칭된 배양액을 -20℃에서 1시간 이상 저장한 후 원심분리(20,000x g, 20 분)하였다. 상청액을 제거하고, 물로 1:1 희석한 후 래피드파이어(RapidFire) 샘플 주입 시스템 및 API4000 질량 분석기를 사용하여 분석하였다. 기질, 대사물질 및 안정한-표지된 표준 대사물질에 대한 피크 영역을 MS/MS를 사용하여 측정하였다. 효소 반응으로 생성된 대사물질과 내부 표준 물질 사이의 피크 영역 비율을 후속 계산에 사용하였다. (DMSO) 대조군 활성의 퍼센트를 각 배양액에 대해 계산하고, IC50 값을 비선형 회귀법으로 평가하였다. 각각의 CYP2C9, CYP2D6 또는 CYP3A4 억제 실험에서, 설파페나졸, 퀴니딘 또는 케토코나졸을 각각 분석 민감도 및 재현성에 대하여 시험하였다(인간 사이토크롬 P450 활성에 대한 입증된 분석법, 문헌[R.L.Walsky and R.S.Obach, Drug Metabolism and Disposition 32: 647-660, 2004] 및 문헌[S.Fowler and H.Zhang, The AAPS Journal, Vol.10, No. 2, 410-424, 2008]참조).
결과
[표 2] 선택된 실시예의 생물학적 데이터
Figure pct00024

1) 방출 비율
2) NF = 대조군에 비하여 실험관 내에서 부가물 형성 없음
3) 10 μM에서의 억제
4) 10 mg/kg p.o에서의 대조군 대비 %
약학 조성물
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 치료 활성 물질로서, 예컨대 약학적 제제 형태로 사용될 수 있다. 약학적 제제는 경구적으로, 예컨대 정제, 피복정, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 직장으로, 예컨대 좌제의 형태로, 또는 비경구적으로, 예컨대 주사 용액의 형태로 투여될 수도 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약학적 제제의 제조를 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토오스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등을, 예컨대 정제, 피복정, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 물질의 성질에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 통상적으로 담체가 필요하지 않다. 용액 및 시럽을 제조하기에 적합한 담체는, 예를 들어 물, 폴리올, 글리세롤 및 식물성 오일 등이다. 좌제용으로 적합한 담체는, 예를 들어 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학적 제제는 약학적으로 허용가능한 보조 물질, 예컨대 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화액, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충액, 마스킹제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 여전히 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.
또한, 본 발명에 의해, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 불활성인 담체를 함유하는 약제뿐만 아니라, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 필요에 따라 하나 이상의 기타 약학적으로 유효 물질을 하나 이상의 약학적 불활성 담체와 함께 생약 투여 형태로 제형화하는 단계를 포함하는, 약제의 제조 방법이 또한 제공된다.
투여량은 광범위한 제한 내에서 다를 수 있고, 물론 각각의 특별한 경우에 개별적인 요건에 따라 조정되어야 한다. 경구 투여의 경우, 성인 투여량은, 약 0.01 내지 약 1000 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 상응하는 양으로 다를 수 있다. 1일 투여량을 1회 투여 또는 분할 투여로 투여할 수 있고, 또한 처방되는 것이 확인되는 경우 이러한 상한을 초과할 수도 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하지만, 본 발명을 제한하는 것은 아니며, 단지 대표적인 예로서 제공된다. 약학적 제제는 통상적으로 약 1 내지 500 mg, 특히 1 내지 100 mg의 화학식 I의 화합물을 함유한다. 본 발명에 따른 조성물의 실시예는 다음과 같다:
실시예 A
하기 조성의 정제를 통상적인 방식으로 제조하였다:
[표 3] 가능한 정제 조성
Figure pct00025

제조 절차
1. 성분 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제수로 과립화하였다.
2. 과립을 50℃에서 건조시켰다.
3. 적합한 제분 장치에 과립을 통과시켰다.
4. 성분 5를 첨가하고 3분 동안 혼합하고, 적합한 프레스로 압축하였다.
하기 조성의 캡슐을 제조하였다:
실시예 B-1
[표 4] 가능한 캡슐 성분 조성
Figure pct00026

제조 절차
1. 성분 1, 2 및 3을 적합한 혼합기에서 30분 동안 혼합하였다.
2. 성분 4 및 5를 첨가하고, 3분 동안 혼합하였다.
3. 적합한 캡슐에 충전하였다.
화학식 I의 화합물, 락토오스 및 옥수수 전분을 먼저 혼합기에서 혼합한 후 및 이어서 분쇄기에서 혼합하였다. 이 혼합물을 상기 혼합기로 되돌려, 여기에 활석을 첨가하고 완전히 혼합하였다. 이 혼합물을 기계를 사용하여 적합한 캡슐(예컨대, 경질 젤라틴 캡슐)에 충전하였다.
실시예 B-2
하기 조성의 연질 젤라틴 캡슐을 제조하였다:
[표 5] 가능한 연질 젤라틴 캡슐 성분 조성
Figure pct00027

[표 6] 가능한 연질 젤라틴 캡슐 성분 조성
Figure pct00028

제조 절차
화학식 I의 화합물을 다른 성분들의 따뜻한 용융물에 용해시키고, 이 혼합물을 적합한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 충전하였다. 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 절차에 따라 처리하였다.
실시예 C
하기 조성의 좌제를 제조하였다:
[표 7] 가능한 좌제 조성
Figure pct00029

제조 절차
좌제괴를 유리 또는 강철 용기 내에서 용융시키고 완전히 혼합하고 45℃로 냉각하였다. 곧바로, 여기에 화학식 I의 미세 분말의 화합물을 첨가하고 완전히 분산될 때까지 교반하였다. 이 혼합물을 적합한 크기의 좌제 금형에 붓고 냉각하고; 이어서, 좌제를 상기 금형으로부터 제거하고, 개별적으로 왁스지 또는 금속 호일 내에 포장하였다.
실시예 D
하기 조성의 주사액을 제조하였다:
[표 8] 가능한 주사액 조성
Figure pct00030

제조 절차
화학식 I의 화합물은 폴리에틸렌 글리콜 400 및 주사액용 물(일부)의 혼합물에 용해하였다. 아세트산으로 pH를 5.0으로 조절하였다. 잔량의 물을 첨가하여, 부피를 1.0 ml로 조절하였다. 용액을 여과시키고, 적합한 과다량을 사용하여 바이알에 충전하고, 살균하였다.
실시예 E
하기 조성의 사세를 제조하였다:
[표 9] 가능한 사세 조성
Figure pct00031

제조 절차
화학식 I의 화합물을 락토오스, 미세결정질 셀룰로오스 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스와 혼합하고, 물 중의 폴리비닐피롤리돈의 혼합물로 과립화하였다. 이 과립을 마그네슘 스테아레이트 및 향미 첨가제와 혼합하고, 사세에 충전하였다.
실험 부분
하기 실시예는 본 발명의 예시를 위해 제공된다. 이는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 간주되어서는 안되며, 단지 이를 대표하는 것으로 간주되어야 한다.
약어:
AcOEt, 에틸 아세테이트; DCM, 다이클로로메탄; DIBAH, 다이이소부틸알루미늄하이드라이드; EtOH, 에탄올; i-PrOH, 2-프로판올; MeOH, 메탄올; r.t., 실온; TBME, 3급-부틸메틸에터; TEA, 트라이에틸아민; THF, 테트라하이드로퓨란; T3P®(2,4,6-트라이프로필-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스포리난-2,4,6-트라이옥사이드)
일반 절차:
MS : 질량 스펙트럼(MS)을 퍼킨-엘머 SCIEX API 300 상에서 이온 스프레이 양극 또는 음극(ISP 또는 ISN) 방법으로, 또는 피니건(Finnigan) MAT SSQ 7000 분석기 상의 전자 주입 방법(EI, 70 eV)으로 측정하였다.
중간체 에스터 II 의 합성
Figure pct00032
AcOEt(30 ml) 중의 3,3,3-트라이플루오로프로프-1-엔(ca. 4.3 g, 45 mmol) 및 나트륨 바이카보네이트(6.3 g, 75.0 mmol)의 현탁액에 -78℃에서 AcOEt(6 ml) 중의 (Z)-에틸 2-클로로-2-(하이드록시이미노)아세테이트(2.81 g, 18.0 mmol)의 용액을 첨가하고, 현탁액을 22℃로 가온시키고, 교반을 60시간 동안 지속하였다. 현탁액을 여과시키고, 여액을 증발시키고, 잔사를 헵탄/AcOEt(10:1)를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 에틸 5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로이속사졸-3-카복실레이트(3.2 g)를 무색의 오일로서 수득하였다. MS: m/z = 211 [M]+.
중간체 알콜 III 의 합성
Figure pct00033
EtOH(10 ml) 중의 에틸 5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로이속사졸-3-카복실레이트(1.0 g, 4.74 mmol)의 용액에 0℃에서 천천히 나트륨 보로하이드라이드(197 mg, 5.21 mmol)를 첨가하고, 현탁액을 0℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 현탁액을 절반 포화된 수성 NH4Cl로 처리하고, 교반을 10분 동안 지속하고, 혼합물을 다이에틸에터로 추출하고, 유기 층을 건조시키고, 증발시켜(70 mbar/40℃), 조 물질 (5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로이속사졸-3-일)메탄올(803 mg)을 무색의 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS: m/z = 169 [M]+.
중간체 플루오로 - 다이하이드로이속사졸 IV 의 합성
Figure pct00034
다이클로로메탄(140 ml) 중의 조 물질 (5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로이속사졸-3-일)메탄올(7.0 g, 41.4 mmol)의 용액에 -78℃에서 모폴리노설퍼 트라이플루오라이드(7.98 g, 45.5 mmol)를 첨가하고, 교반을 -78℃에서 15분 동안 지속하고, 0℃에서 1시간 동안 및 22℃에서 30분 동안 지속하였다. 용액을 차가운 수성 NaHCO3로 처리하고, 유기 층을 건조시키고, 증발시키고(70 mbar/40℃), 잔사를 벌브에서 벌브로 100℃/0.8 mbar에서 증류시키고, 3-(플루오로메틸)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로이속사졸(2.54 g)을 연황색 액체로서 수득하였다. MS: m/z = 171 [M]+.
중간체 다이하이드로이속사졸 IV 의 합성
Figure pct00035
다이에틸 에터(120 ml) 중의 3,3,3-트라이플루오로프로프-1-엔(ca. 18 g)의 용액에 -78℃에서 나이트로에탄(5.74 g, 76.5 mmol), TEA(76 mg, 0.75 mmol) 및 페닐 이소시아네이트(18.2 g, 153 mmol)를 순서대로 첨가하고, 용액을 22℃로 가온시키고, 교반을 60시간 동안 지속하였다. 현탁액을 여과시키고, 여액을 벌브에서 벌브로 75℃/1.0 mbar에서 증류시켜 3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로이속사졸(4.69 g)을 연황색 액체로서 수득하였다. MS: m/z = 153 [M]+.
일반적인 절차 A: 중간체 이속사졸리딘 VI 및 VII 의 합성
THF(5 ml) 및 톨루엔(15 ml) 중의 아릴브로마이드 V(8.26 mmol)의 교반된 용액에 -78℃에서 n-BuLi(헥산 중 1.6 M, 4.9 ml)을 10분에 걸쳐 첨가하고, 교반을 -78℃에서 1시간 동안 지속하였다. 톨루엔(35 ml) 중의 다이하이드로이속사졸 IV(3.9 mmol)의 용액에 -78℃에서 BF3.Et2O(7.9 mmol)를 첨가하고, 이어서, 절연 카눌라를 사용하여 10분에 걸쳐 -70℃ 미만으로 유지하면서 상기 제조된 페닐리튬 시약을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시키고, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시키고, 잔사를 사이클로헥산 및 AcOEt의 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 순수한 이속사졸리딘 VI를 수득하였다.
Figure pct00036
중간체 VI-1: 3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로이속사졸로부터 출발하여, 생성물 (3S,5S)-rel-3-(2-플루오로-페닐)-3-메틸-5-트라이플루오로메틸-이속사졸리딘을 연황색 액체로서 수득하였다. MS: m/z = 250.4 [M+H]+.
Figure pct00037
중간체 VII-1: (3S,5S)-rel-3-(2-플루오로-페닐)-3-메틸-5-트라이플루오로메틸-이속사졸리딘을 n-헵탄/EtOH(95:5)을 사용하는 키랄 HPLC 컬럼(키랄팩(Chiralpack AD)) 상에서 분리시켜 목적 (3S,5S)-3-(2-플루오로-페닐)-3-메틸-5-트라이플루오로메틸-이속사졸리딘을 양성(+) 광학 회전을 하며 더 천천히 용리되는 에난티오머로서 수득하고, (3R,5R)-3-(2-플루오로-페닐)-3-메틸-5-트라이플루오로메틸-이속사졸리딘을 음성(-) 광학 회전을 하며 더 빠르게 용리되는 에난티오머로서 수득하였다.
Figure pct00038
중간체 VI-2: 3-(플루오로메틸)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로이속사졸로부터 출발하여, 생성물 (3S,5S)-rel-3-(플루오로메틸)-3-(2-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)이속사졸리딘을 연황색 액체로서 수득하였다. MS: m/z = 268.4 [M+H]+.
Figure pct00039
중간체 VII-2: (3S,5S)-rel-3-(플루오로메틸)-3-(2-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)이속사졸리딘을 n-헵탄/i-PrOH(98:2)를 사용하는 키랄 컬럼(리프로실(Reprosil NR)) 상에 분리시켜 목적 (3S,5S)-3-플루오로메틸-3-(2-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-이속사졸리딘을 양성(+) 광학 회전을 하며 더 천천히 용리되는 에난티오머로서 수득하고, (3R,5R)-3-플루오로메틸-3-(2-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-이속사졸리딘을 음성(-) 광학 회전을 하며 더 빠르게 용리되는 에난티오머로서 수득하였다.
일반적인 절차 B: 중간체 아미노알콜 VIII 의 합성
EtOH(40 ml) 중의 이속사졸리딘 VII(6.4 mmol)의 용액에 Pd/C(10%, 288 mg) 및 암모늄 포르메이트(3.2 g)를 첨가하고, 혼합물의 교반을 22℃에서 5시간 동안 지속하였다. 현탁액을 여과시키고, 여액을 증발시키고, 잔사를 AcOEt 및 포화 수성 NaHCO3 용액에 분배시켰다. 유기 층을 건조시키고, 증발시켜서 조질 아미노알콜 VIII을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 VIII-1: (3S,5S)-3-(2-플루오로-페닐)-3-메틸-5-트라이플루오로메틸-이속사졸리딘으로부터 출발하여, 생성물 (2S,4S)-4-아미노-1,1,1-트라이플루오로-4-(2-플루오로페닐)펜탄-2-올을 무색의 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 252.2 [M+H]+.
Figure pct00041
중간체 VIII-2: (3S,5S)-3-플루오로메틸-3-(2-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-이속사졸리딘으로부터 출발하여, 생성물 (2S,4S)-4-아미노-1,1,1,5-테트라플루오로-4-(2-플루오로페닐)펜탄-2-올을 무색의 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 270.4 [M+H]+.
일반적인 절차 C: 중간체 옥사진 IX 의 합성
EtOH(38 ml) 중의 아미노알콜 VIII(7.3 mmol)의 용액에 시아노겐 브로마이드의 용액(CH3CN 중의 5M, 11 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밀폐된 튜브 내에서 85℃에서 15시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 증발시키고, 잔사를 AcOEt 및 포화 수성 Na2CO3 용액에 분배시키고, 유기 층을 건조시키고, 증발시키고, 잔사를 헵탄/AcOEt 5:1 내지 0:1)의 혼합물을 사용하는 크로마토그래피(Si-NH2)로 정제하여 순수한 옥사진 IX을 수득하였다.
Figure pct00042
중간체 IX-1: (2S,4S)-4-아미노-1,1,1-트라이플루오로-4-(2-플루오로페닐)펜탄-2-올로부터 출발하여, 생성물 (4S,6S)-4-(2-플루오로페닐)-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-2-아민을 무색의 오일로서 수득하였다. MS: m/z = 277.1 [M+H]+.
Figure pct00043
중간체 IX-2: (2S,4S)-4-아미노-1,1,1,5-테트라플루오로-4-(2-플루오로페닐)펜탄-2-올로부터 출발하여, 생성물 (4S,6S)-4-(플루오로메틸)-4-(2-플루오로페닐)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-2-아민을 무색의 오일로서 수득하였다. MS: m/z = 295.4 [M+H]+.
일반적인 절차 D: 중간체 나이트로-옥사진 X의 합성
농축된 황산(13 ml)에 옥사진 IX(3.0 mmol)을 22℃에서 나누어 가하고, 수득된 용액을 0℃로 냉각시키고, 적색 발연 질산 HNO3(0.19 ml)로 20분에 걸쳐 처리하고, 교반을 0℃에서 1시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 분쇄된 얼음(60 g)에 천천히 첨가하고, NaOH를 이용하여 pH를 10으로 조절하고, 수성 층을 AcOEt로 추출하고, 유기 층을 건조시키고, 증발시키고, 잔사를 헵탄/AcOEt 3:1의 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 순수한 나이트로-옥사진 X를 수득하였다.
Figure pct00044
중간체 X-1: (4S,6S)-4-(2-플루오로페닐)-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-2-아민으로부터 출발하여, 생성물 (4S,6S)-4-(2-플루오로-5-나이트로페닐)-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-2-아민을 연황색 오일로서 수득하였다. MS: m/z = 322.5 [M+H]+.
Figure pct00045
중간체 X-2: (4S,6S)-4-(플루오로메틸)-4-(2-플루오로페닐)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-2-아민으로부터 출발하여, 생성물 (4S,6S)-4-(2-플루오로-5-나이트로페닐)-4-(플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-2-아민을 무색의 거품으로서 수득하였다. MS: m/z = 340.4 [M+H]+.
일반적인 절차 E: 중간체 아닐린 XI 의 합성
EtOH(40 ml) 및 TEA(0.2 ml) 중의 나이트로-옥사진 X(2.6 mmol)의 현탁액을 Pd/C(10%, 80 mg)로 처리하고, 혼합물을 대기압에서 22℃에서 2시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 증발시키고, 조질 아닐린 XI를 함유하는 잔사를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00046
중간체 XI-1: (4S,6S)-4-(2-플루오로-5-나이트로페닐)-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-2-아민으로부터 출발하여, 생성물 (4S,6S)-4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-2-아민을 무색의 거품으로서 수득하였다. MS: m/z = 292.5 [M+H]+.
Figure pct00047
중간체 XI-2: (4S,6S)-4-(2-플루오로-5-나이트로페닐)-4-(플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-2-아민으로부터 출발하여, 생성물 (4S,6S)-4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-4-(플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-2-아민을 무색의 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 310.4 [M+H]+.
중간체 설핀일 이민 XIV -1의 합성
Figure pct00048
비활성 기체 하에서, THF(280 ml) 중의 2,2-다이플루오로-1-(2-플루오로페닐)에탄온(8.0 g, 45.9 mmol)의 연황색 용액을 실온에서 (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(5.68 g, 45.9 mmol), 이어서 티타늄(IV)에톡사이드(21.0 g, 19.3 ml, 91.9 mmol)로 처리하였다. 연황색 용액을 가열환류시키고, 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 절반-포화된 염수에 붓고, AcOEt(100 ml)로 희석시키고, 1시간 동안 격렬히 반응시켰다. 디칼라이트(Dicalite® 층을 통해 여과시키고, AcOEt로 세척한 후, 수성 층을 분리시키고, AcOEt(2 x 150 ml)로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(용리제: 헵탄/AcOEt 10:1)로 정제하여 (S,Z)-N-(2,2-다이플루오로-1-(2-플루오로페닐)에틸리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(8.27 g, 64.9% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. MS: m/z = 278.0 [M+H]+.
2,2-다이플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-에탄온을 하기와 같이 수득하였다:
건조한 플라스크 내에서 THF(100 ml) 중의 마그네슘(1.26 g, 52.0 mmol)의 현탁액을 실온에서 비활성 기체 하에서, 클로로-트라이메틸 실란(11.3 g, 13.3 ml, 104 mmol)으로 처리하였다. 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 2,2,2-트라이플루오로-1-(2-플루오로페닐)에탄온(4.99 g, 26 mmol)을 4분 내에 적가면서, 내부 온도가 13℃로 상승하였다. 첨가완료 후, 내부 온도가 20℃에 도달하였다. 이후, 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반시켰다. 후처리를 위해, 황색 용액을 실온으로 가온시키고, 따라내고, 얼음 욕 내에서 냉각시키면서 염산(37%; 20.5 g, 17.1 ml, 208 mmol)을 3분 내로 적가하였다. 탁한 용액을 실온에서 20분 동안 교반시켰다. 혼합물을 염수(200 ml)로 처리하고, 수성 층을 분리시키고, AcOEt로 2회 추출하였다. 유기 층을 NaHCO3 및 염수의 포화 용액으로 세척하고, 이어서 건조시키고, 증발시켜서 실온에서 정치시킨 후, 2,2-다이플루오로-1-(2-플루오로페닐)에탄온(4.292 g, 94.8 % 수율)을 밝은 황색 반고체로서 수득하였다. MS: m/z = 174 [M]+.
중간체 설핀아미드 에스터 XV -1 및 XV -2의 합성
Figure pct00049
건조한 플라스크 내에서 비활성 기체 하에서, 구리(I) 클로라이드(2.74 g, 27.7 mmol) 및 활성 아연 분말(14.5 g, 221 mmol)을 혼합시키고, 130℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 건조 THF(80 ml)를 첨가하고, 교반 하에서 분산액을 30분 동안 환류 가열시켰다. 외부 가열을 제거하고, 온도가 55℃에서 유지되도록 건조 THF(40 ml) 중의 에틸 2-브로모아세테이트(11.5 g, 7.65 ml, 69.1 mmol)의 용액을 적가하였다. 완전히 첨가한 후, 30분 동안 55℃에서 교반을 지속하였다. 이후, 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 건조 THF(40 ml) 중의 (S,Z)-N-(2,2-다이플루오로-1-(2-플루오로페닐)에틸리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(7.67 g, 27.7 mmol)의 용액을 10 분 내로 적가하였다. 반응을 완료시키기 위해, 교반을 0℃에서 1시간 동안 지속하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 디칼라이트 층을 통해 여과시키고, 이를 TBME로 세척하였다. 여액을 NH4Cl의 포화 용액으로 세척하고, 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔 상의 2번의 연이은 크로마토그래피(이성질체의 혼합물에 대해 용리제: 헵탄/AcOEt 4:1, 이후 3:1)로 정제하여 (R)-에틸 3-((S)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-4,4-다이플루오로-3-(2-플루오로페닐)부타노에이트(XV-1)(황색 오일, 5.17 g, 51.2% 수율)를 제1 용리 이성질체로, (S)-에틸 3-((S)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-4,4-다이플루오로-3-(2-플루오로페닐)부타노에이트(XV-2)(오렌지색 고체, 2.59 g, 25.7% 수율)를 제2 용리 이성질체로 수득하였다.
중간체 알데하이드 XVI 의 합성
Figure pct00050
중간체 XVI-1: 건조한 플라스크 내에서 비활성 기체 하에서, DCM(75 ml) 중의 연황색 용액의 (S)-에틸 3-((S)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-4,4-다이플루오로-3-(2-플루오로페닐)부타노에이트(XV-2)(2.59 g, 7.09 mmol)를 내부 온도를 -72℃ 미만으로 유지하면서 DIBAH(톨루엔 중의 1 M; 10.6 ml, 10.6 mmol)으로 적가 처리하였다. 완전히 첨가한 후, 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반시켰다. 후처리를 위해, 혼합물을 NH4Cl의 포화 용액(10 ml)으로 켄칭하고, 실온으로 가온시키고, 30분 동안 교반시켰다. 두꺼운 현탁액을 디칼라이트® 층을 통해 여과시키고, 이를 DCM으로 2회 세척하였다. 여액을 NH4Cl의 반-포화 용액으로 처리하고, DCM으로 3회 추출하였다. 합친 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피로(용리제: 헵탄/AcOEt; 구배: 30-50% AcOEt) 정제하여 (S)-N-((S)-1,1-다이플루오로-2-(2-플루오로페닐)-4-옥소부탄-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(XVI-1)(704 mg, 31% 수율)를 밝은 황색 오일로서 수득하고, 출발 물질 에스터 XV-2(1.28 g,49% 수율)를 무색의 오일로서 수득하였다. MS: m/z = 322.4 (M+H)+.
Figure pct00051
중간체 XVI-2: (S)-에틸 3-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-3-(2-플루오로페닐)부타노에이트(H.Hilpert et al. US20120225858 (2012))로부터 출발하고, 중간체 XVI-1의 합성을 위한 절차에 따라, 생성물 (R)-N-((S)-2-(2-플루오로페닐)-4-옥소부탄-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(XVI-2)를 밝은 황색 오일로서 수득하였다(46.5% 수율). MS: m/z = 286.5 (M+H)+.
중간체 알콜 XVII 및 XVII 의 합성
Figure pct00052
중간체 XVII-1 및 XVII-2: 건조한 플라스크 내에서 비활성 기체 하에서, THF(30 ml) 중의 (S)-N-((S)-1,1-다이플루오로-2-(2-플루오로페닐)-4-옥소부탄-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(XVI-1)(1.45 g, 4.51 mmol)의 용액을 0℃에서 (트라이플루오로메틸)트라이메틸실란(1.28 g, 1.33 ml, 9.02 mmol)으로 처리하고, TBAF(THF 중의 1 M, 분자체 4Å 상에서 건조함; 0.451 ml, 0.451 mmol)로 적가하였다. 약간 발열성의 첨가를 3분 내에 완료하고, 이후 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반시키고, 이어서 실온으로 가온시키고, 밤새 교반시켰다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 NH4Cl의 포화 용액으로 켄칭하고, AcOEt로 3회 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(용리제: 헵탄/AcOEt; 구배: 0-90% AcOEt)로 정제하여 (S)-2-메틸-N-((2S,4R)-1,1,5,5,5-펜타플루오로-2-(2-플루오로페닐)-4-하이드록시펜탄-2-일)프로판-2-설핀아미드(XVII-1)(황색 오일, O-트라이메틸실릴 유도체와 대략 7:3-혼합물로 377 mg)를 더 빠른 용리 에피머(epimer)로서, (S)-2-메틸-N-((2S,4S)-1,1,5,5,5-펜타플루오로-2-(2-플루오로페닐)-4-하이드록시펜탄-2-일)프로판-2-설핀아미드(XVII-2)(황색 고체, 209 mg, 12% 수율)를 제2 용리 에피머로서 수득하고[MS: m/z = 392.5 (M+H)+], 출발 물질 알데하이드(황색 오일, 정치 상태에서 결정화됨, 627 mg, 36% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00053
중간체 XVII-3 및 XVII-4: (R)-N-((S)-2-(2-플루오로페닐)-4-옥소부탄-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(XVI-2)로부터 출발하고, 중간체 XVII-1 및 XVII-2의 합성을 위한 절차를 따라, 생성물 (R)-2-메틸-N-((2S,4S)-5,5,5-트라이플루오로-2-(2-플루오로페닐)-4-하이드록시펜탄-2-일)프로판-2-설핀아미드(XVII-3) 및 (R)-2-메틸-N-((2S,4R)-5,5,5-트라이플루오로-2-(2-플루오로페닐)-4-하이드록시펜탄-2-일)프로판-2-설핀아미드(XVII-4)를 수득하였다.
XVII-3: 제1 용리 에피머를 밝은 황색 고체(24.3% 수율)로서 수득하였다. MS: m/z = 354.6 (M-H)-.
XVII-4: 제2 용리 에피머를 밝은 갈색 고체(8.5% 수율)로서 수득하였다. MS: m/z = 356.5 (M+H)+.
중간체 아미노 알콜 XVIII 의 합성
Figure pct00054
중간체 XVIII-1: 비활성 기체 하에서, MeOH(5 ml) 중의 (S)-2-메틸-N-((2S,4S)-1,1,5,5,5-펜타플루오로-2-(2-플루오로페닐)-4-하이드록시펜탄-2-일)프로판-2-설핀아미드(XVII-2)(261 mg, 0.667 mmol) 및 염산(다이옥산 중 4 M, 0.667 ml, 2.67 mmol)의 용액을 25℃에서 교반시켰다. 4 시간 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 Na2CO3의 반-포화된 용액으로 처리하고, AcOEt로 3회 추출하였다. 합친 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(용리제: 헵탄/AcOEt 10:1)로 정제하여 (2S,4S)-4-아미노-1,1,1,5,5-펜타플루오로-4-(2-플루오로페닐)펜탄-2-올(XVIII-1)(168 mg, 87.7%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 288.5 (M+H)+.
Figure pct00055
중간체 XVIII-2: (S)-2-메틸-N-((2S,4R)-1,1,5,5,5-펜타플루오로-2-(2-플루오로페닐)-4-하이드록시펜탄-2-일)프로판-2-설핀아미드(XVII-1) 및 이의 O-트라이메틸실릴 유도체로부터 출발하고, 중간체 XVIII-1의 합성을 위한 절차를 따라, 생성물 (2R,4S)-4-아미노-1,1,1,5,5-펜타플루오로-4-(2-플루오로페닐)펜탄-2-올(XVIII-2)을 밝은 황색 고체(95% 수율)로서 수득하였다. MS: m/z = 288.5 (M+H)+.
Figure pct00056
중간체 XVIII-3: (R)-2-메틸-N-((2S,4R)-5,5,5-트라이플루오로-2-(2-플루오로페닐)-4-하이드록시펜탄-2-일)프로판-2-설핀아미드(XVII-4)로부터 출발하고, 중간체 XVIII-1의 합성을 위한 절차를 따라, 생성물 (2R,4S)-4-아미노-1,1,1-트라이플루오로-4-(2-플루오로페닐)펜탄-2-올(XVIII-3)을 밝은 황색 고체(67.3% 수율)로서 수득하였다. MS: m/z = 252.5 (M+H)+.
중간체 옥사진 XIX 의 합성
Figure pct00057
중간체 XIX-1: (2S,4S)-4-아미노-1,1,1,5,5-펜타플루오로-4-(2-플루오로페닐)펜탄-2-올(XVIII-1)로부터 출발하고, 일반적인 절차 C를 따라, 생성물 (4S,6S)-4-(다이플루오로메틸)-4-(2-플루오로페닐)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-2-아민(XIX-1)을 무색의 고체(46.2% 수율)로서 수득하였다. MS: m/z = 313.4 [M+H]+.
Figure pct00058
중간체 XIX-2: (2R,4S)-4-아미노-1,1,1,5,5-펜타플루오로-4-(2-플루오로페닐)펜탄-2-올(XVIII-2)로부터 출발하고, 일반적인 절차 C를 따라, 생성물 (4S,6R)-4-(다이플루오로메틸)-4-(2-플루오로페닐)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-2-아민(XIX-2)을 무색의 오일로서 수득하였다(80.2% 수율; 순도 대략 60%). MS: m/z = 313.4 [M+H]+.
Figure pct00059
중간체 XIX-3: (2R,4S)-4-아미노-1,1,1-트라이플루오로-4-(2-플루오로페닐)펜탄-2-올(XVIII-3)로부터 출발하고, 일반적인 절차 C를 따라, 생성물 (4S,6R)-4-(2-플루오로페닐)-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-2-아민(XIX-3)을 밝은 갈색 오일(60.6% 수율)로서 수득하였다. MS: m/z = 277.5 [M+H]+.
중간체 나이트로-옥사진 XX 의 합성
Figure pct00060
중간체 XX-1: (4S,6S)-4-(다이플루오로메틸)-4-(2-플루오로페닐)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-2-아민(XIX-1)으로부터 출발하고, 일반적인 절차 D를 따라, 생성물 (4S,6S)-4-(다이플루오로메틸)-4-(2-플루오로-5-나이트로페닐)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-2-아민(XX-1)을 무색의 고체(73.2% 수율)로서 수득하였다. MS: m/z = 358.4 [M+H]+.
Figure pct00061
중간체 XX-2: (4S,6R)-4-(다이플루오로메틸)-4-(2-플루오로페닐)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-2-아민(XIX-2)으로부터 출발하고, 일반적인 절차 D를 따라, 생성물 (4S,6R)-4-(다이플루오로메틸)-4-(2-플루오로-5-나이트로페닐)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-2-아민(XX-2)을 무색의 거품(45.7% 수율)으로서 수득하였다. MS: m/z = 358.5 [M+H]+.
Figure pct00062
중간체 XX-3: (4S,6R)-4-(2-플루오로페닐)-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-2-아민(XIX-3)으로부터 출발하고, 일반적인 절차 D를 따라, 생성물 (4S,6R)-4-(2-플루오로-5-나이트로페닐)-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-2-아민(XX-3)을 밝은 황색 점성 오일(54% 수율)로서 수득하였다. MS: m/z = 322.4[M+H]+.
중간체 아닐린 XXI 의 합성
Figure pct00063
중간체 XXI-1: (4S,6S)-4-(다이플루오로메틸)-4-(2-플루오로-5-나이트로페닐)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-2-아민(XX-1)으로부터 출발하고, 일반적인 절차 E를 따라, 생성물 (4S,6S)-4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-4-(다이플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-2-아민(XXI-1)을 무색의 고체(당량 수율)로서 수득하였다. MS: m/z = 328.4 [M+H]+.
Figure pct00064
중간체 XXI-2: (4S,6R)-4-(다이플루오로메틸)-4-(2-플루오로-5-나이트로페닐)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-2-아민(XX-2)으로부터 출발하고, 일반적인 절차 E를 따라, 생성물 (4S,6R)-4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-4-(다이플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-2-아민(XXI-2)을 밝은 회색 거품(95.4% 수율)으로서 수득하였다. MS: m/z = 328.5 [M+H]+.
Figure pct00065
중간체 XXI-3: (4S,6R)-4-(2-플루오로-5-나이트로페닐)-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-2-아민(XX-3)으로부터 출발하고, 일반적인 절차 E를 따라, 생성물 (4S,6R)-4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-2-아민(XXI-3)을 백색 고체(95.1% 수율)로서 수득하였다. MS: m/z = 292.4 [M+H]+.
최종 화학식 I의 예의 합성을 위한 일반적인 절차 F
MeOH(1 ml) 중의 산 XII(0.16 mmol)의 용액에 22℃에서 4-(4,6-다이메톡시-1,3,5-트라이아진-2일)-4-메틸-모폴리늄클로라이드(0.19 mmol)를 첨가하고, 교반을 0℃에서 30분 동안 지속하였다. 혼합물에 MeOH(2 ml) 중의 아닐린 XI(0.15 mmol)의 용액을 첨가하고, 교반을 0℃에서 4시간 동안 지속하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔사를 포화 수성 Na2CO3 및 에틸 아세테이트로 분배시켰다. 유기 층을 건조시키고, 증발시키고, 잔사를 헵탄/에틸 아세테이트(1:1)의 혼합물을 사용하는 크로마토그래피(Si-NH2)로 정제하여 최종 실시예 I을 수득하였다.
최종 화학식 I의 예의 합성을 위한 일반적인 절차 G
비활성 기체 하에서, 온도를 25℃에서 유지시키면서 AcOEt(6.7 ml) 중의 카복실산(1.7 mmol) 및 중간체 아닐린 XXI(1.62 mmol)의 용액/현탁액을 T3P (AcOEt 중의 50%)(2.4 mmol, 1.43 ml)로 처리하였다. 완전히 첨가한 후, 반응을 25℃에서 20시간 동안 교반시켰다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 NaHCO3의 포화 용액(20 ml)으로 켄칭하고, 층을 분리시키고, 수성 상을 AcOEt(7 ml)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 조질 생성물을 제공하고, 이를 DCM/MeOH 또는 헵탄/AcOEt의 혼합물을 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피 또는 제조용 HPLC로 정제하여 순수한 아미드를 수득하였다.
하기 화합물을 하기 일반 절차 F 또는 G에 따라 제조하고, 반응 및 정제 조건에 따라, 이들을 자유 염기 형태 또는 염으로서 단리시켰다. 실시예 1 내지 7을 일반적인 절차 F에 따라 제조하였다.
실시예 1
N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4- 메틸 -6-( 트라이플루오로메틸 )-5,6- 다이하이드로 -4H-1,3-옥사진-4-일)-4- 플루오로페닐 )-5- 시아노피콜린아미드
(4S,6S)-4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-2-아민과 5-시아노-피리딘-2-카복실산을 커플링하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 422.5 [M+H]+.
실시예 2
N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4- 메틸 -6-( 트라이플루오로메틸 )-5,6- 다이하이드로 -4H-1,3-옥사진-4-일)-4- 플루오로페닐 )-5- 클로로피콜린아미드
(4S,6S)-4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-2-아민 및 5-클로로-피리딘-2-카복실산을 커플링하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 431.4 [M+H]+.
실시예 3
N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-( 플루오로메틸 )-6-( 트라이플루오로메틸 )-5,6- 다이 하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4- 플루오로페닐 )-5- 시아노피콜린아미드
(4S,6S)-4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-4-(플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-2-아민 및 5-시아노-피리딘-2-카복실산을 커플링하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 440.4 [M+H]+.
실시예 4
N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-( 플루오로메틸 )-6-( 트라이플루오로메틸 )-5,6- 다이 하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4- 플루오로페닐 )-5- 클로로피콜린아미드
(4S,6S)-4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-4-(플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-2-아민 및 5-클로로-피리딘-2-카복실산을 커플링하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 449.4 [M+H]+.
실시예 5
N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4- 메틸 -6-( 트라이플루오로메틸 )-5,6- 다이하이드로 -4H-1,3-옥사진-4-일)-4- 플루오로페닐 )-5- 메톡시피라진 -2- 카복스아미드
(4S,6S)-4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-2-아민 및 5-메톡시-피라진-2-카복실산을 커플링하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 428.4 [M+H]+.
실시예 6
N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4- 메틸 -6-( 트라이플루오로메틸 )-5,6- 다이하이드로 -4H-1,3-옥사진-4-일)-4- 플루오로페닐 )-5-(2,2- 다이플루오로에톡시 )피라진-2- 카복스 아미드
(4S,6S)-4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-2-아민 및 5-(2,2-다이플루오로-에톡시)-피라진-2-카복실산(Suzuki Y. et al., WO 2009/091 016에서와 유사하게 제조함)을 커플링하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 428.4 [M+H]+.
실시예 7
N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4- 메틸 -6-( 트라이플루오로메틸 )-5,6- 다이하이드로 -4H-1,3-옥사진-4-일)-4- 플루오로페닐 )-5-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피라진-2- 카 복스아미드
(4S,6S)-4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-2-아민 및 5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피라진-2-카복실산(Suzuki Y. et al., WO 2009/091 016에서와 유사하게 제조함)을 커플링하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 496.4 [M+H]+.
실시예 8
N-(3-((4S,6R)-2-아미노-4- 메틸 -6-( 트라이플루오로메틸 )-5,6- 다이하이드로 -4H-1,3-옥사진-4-일)-4- 플루오로페닐 )-5- 시아노피콜린아미드
하기 일반 절차 F에 따라, (4S,6R)-4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-2-아민(XXI-3) 및 5-시아노-피리딘-2-카복실산을 커플링하여 표제 화합물을 밝은 황색 거품으로서 수득하였다. MS: m/z = 422.4 [M+H]+.
실시예 9
N-(3-((4S,6R)-2-아미노-4- 메틸 -6-( 트라이플루오로메틸 )-5,6- 다이하이드로 -4H-1,3-옥사진-4-일)-4- 플루오로페닐 )-5- 클로로피콜린아미드
하기 일반 절차 F에 따라, (4S,6R)-4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-2-아민(XXI-3) 및 5-클로로-피리딘-2-카복실산을 커플링하여 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다. MS: m/z = 431.4 [M+H]+.
실시예 10
N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4- 메틸 -6-( 트라이플루오로메틸 )-5,6- 다이하이드로 -4H-1,3-옥사진-4-일)-4- 플루오로페닐 )-3,5- 클로로피콜린아미드
하기 일반 절차 F에 따라, (4S,6S)-4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-2-아민(XI-1) 및 3,5-클로로-피리딘-2-카복실산을 커플링하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 465.4 [M+H]+, 467.4 [M+2+H]+, 469.4 [M+4+H]+.
실시예 11
N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4- 메틸 -6-( 트라이플루오로메틸 )-5,6- 다이하이드로 -4H-1,3-옥사진-4-일)-4- 플루오로페닐 )-5-( 플루오로메톡시 ) 피콜린아미드
하기 일반 절차 F에 따라, (4S,6S)-4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-2-아민(XI-1) 및 5-(플루오로메톡시)피콜린산[CAS 1174321-03-9; J.M.Ellard et al. WO2011009898 (2011)]을 커플링하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 445.4 [M+H]+.
실시예 12
N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4- 메틸 -6-( 트라이플루오로메틸 )-5,6- 다이하이드로 -4H-1,3-옥사진-4-일)-4- 플루오로페닐 )-5- 시아노 -3- 메틸피콜린아미드
하기 일반 절차 G에 따라, (4S,6S)-4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-2-아민(XI-1) 및 5-시아노-3-메틸피콜린산[S.Badiger et al. WO2011009943 (2011)]을 커플링하여 표제 화합물을 무색의 비정질 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 436.5 [M+H]+.
실시예 13
N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4- 메틸 -6-( 트라이플루오로메틸 )-5,6- 다이하이드로 -4H-1,3-옥사진-4-일)-4- 플루오로페닐 )-3- 클로로 -5- 시아노피콜린아미드
하기 일반 절차 G에 따라, (4S,6S)-4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-2-아민(XI-1) 및 3-클로로-5-시아노피콜린산을 커플링하여 표제 화합물을 무색의 비정질 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 456.4 [M+H]+.
실시예 14
N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4- 메틸 -6-( 트라이플루오로메틸 )-5,6- 다이하이드로 -4H-1,3-옥사진-4-일)-4- 플루오로페닐 )-5- 메톡시피콜린아미드
하기 일반 절차 G에 따라, (4S,6S)-4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-2-아민(XI-1) 및 5-메톡시-피콜린산을 커플링하여 표제 화합물을 무색의 비정질 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 427.5 [M+H]+.
실시예 15
N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4- 메틸 -6-( 트라이플루오로메틸 )-5,6- 다이하이드로 -4H-1,3-옥사진-4-일)-4- 플루오로페닐 )-5-( 다이플루오로메톡시 ) 피콜린아미드
하기 일반 절차 G에 따라, (4S,6S)-4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-2-아민(XI-1) 및 5-(다이플루오로메톡시)피콜린산[J.D.Scott et al. WO2011044181 (2011)]을 커플링하여 표제 화합물을 무색의 비정질 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 463.4 [M+H]+.
실시예 16
N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4- 메틸 -6-( 트라이플루오로메틸 )-5,6- 다이하이드로 -4H-1,3-옥사진-4-일)-4- 플루오로페닐 )-5-( 트라이플루오로메톡시 ) 피콜린아미드
하기 일반 절차 G에 따라, (4S,6S)-4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-2-아민 (XI-1) 및 5-(트라이플루오로메톡시)피콜린산[J.D.Scott et al. WO2011044181 (2011)]을 커플링하여 표제 화합물을 무색의 비정질 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 481.4 [M+H]+.
실시예 17
N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4- 메틸 -6-( 트라이플루오로메틸 )-5,6- 다이하이드로 -4H-1,3-옥사진-4-일)-4- 플루오로페닐 )-5-( 다이플루오로메틸 ) 피콜린아미드
하기 일반 절차 G에 따라, (4S,6S)-4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-2-아민 (XI-1) 및 5-(다이플루오로메틸)피콜린산[J.D.Scott et al. WO2011044181 (2011)]을 커플링하여 표제 화합물을 무색의 비정질 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 447.5 [M+H]+.
실시예 18
N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4- 메틸 -6-( 트라이플루오로메틸 )-5,6- 다이하이드로 -4H-1,3-옥사진-4-일)-4- 플루오로페닐 )-5-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 ) 피콜린아미 드
하기 일반 절차 G에 따라, (4S,6S)-4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-2-아민(XI-1) 및 5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피콜린산[D.Banner et al. WO2010128058 (2010)]을 커플링하여 표제 화합물을 무색의 비정질 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 495.4 [M+H]+.
실시예 19
N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4- 메틸 -6-( 트라이플루오로메틸 )-5,6- 다이하이드로 -4H-1,3-옥사진-4-일)-4- 플루오로페닐 )-5-( 플루오로메틸 )피라진-2- 카복스아미드
하기 일반 절차 F에 따라, (4S,6S)-4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-2-아민(XI-1) 및 5-(플루오로메틸)피라진-2-카복실산[J.M.Ellard et al. WO2011009898 (2011)]을 커플링하여 표제 화합물을 무색의 비정질 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 430.5 [M+H]+.
실시예 20
N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4- 메틸 -6-( 트라이플루오로메틸 )-5,6- 다이하이드로 -4H-1,3-옥사진-4-일)-4- 플루오로페닐 )-5-( 다이플루오로메틸 )피라진-2- 카복스아미드
하기 일반 절차 F에 따라, (4S,6S)-4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-2-아민(XI-1) 및 5-(다이플루오로메틸)피라진-2-카복실산[J.M.Ellard et al. WO2011009898 (2011)]을 커플링하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 448.5 [M+H]+.
실시예 21
N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4- 메틸 -6-( 트라이플루오로메틸 )-5,6- 다이하이드로 -4H-1,3-옥사진-4-일)-4- 플루오로페닐 )-5- 메틸피라진 -2- 카복스아미드
하기 일반 절차 F에 따라 (4S,6S)-4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-2-아민(XI-1) 및 5-메틸피라진-2-카복실산을 커플링하여, 표제 화합물을 무색의 비정질 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 412.5 [M+H]+.
실시예 22
N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4- 메틸 -6-( 트라이플루오로메틸 )-5,6- 다이하이드로 -4H-1,3-옥사진-4-일)-4- 플루오로페닐 )-5-( 부트 -2- 인일옥시 )피라진-2- 카복스아미드
하기 일반 절차 F에 따라, (4S,6S)-4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-2-아민(XI-1) 및 5-(부트-2-인일옥시)피라진-2-카복실산[G.Csjernyik et al. WO2012087237 (2012)]을 커플링하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 466.5 [M+H]+.
실시예 23
N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4- 메틸 -6-( 트라이플루오로메틸 )-5,6- 다이하이드로 -4H-1,3-옥사진-4-일)-4- 플루오로페닐 )-5-( 플루오로메톡시 )피라진-2- 카복스아미드
하기 일반 절차 F에 따라, (4S,6S)-4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-2-아민(XI-1) 및 5-(플루오로메톡시)피라진-2-카복실산[J.M.Ellard et al. WO2011009898 (2011)]을 커플링하여 표제 화합물을 무색의 비정질 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 446.5 [M+H]+.
실시예 24
N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4- 메틸 -6-( 트라이플루오로메틸 )-5,6- 다이하이드로 -4H-1,3-옥사진-4-일)-4- 플루오로페닐 )-5-( 다이플루오로메톡시 )피라진-2- 카복스아미 드
하기 일반 절차 G에 따라, (4S,6S)-4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-2-아민(XI-1) 및 5-(다이플루오로메톡시)피라진-2-카복실산[J.M.Ellard et al. WO2011009898 (2011)]을 커플링하여 표제 화합물을 무색의 비정질 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 446.5 [M+H]+.
실시예 25
N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4- 메틸 -6-( 트라이플루오로메틸 )-5,6- 다이하이드로 -4H-1,3-옥사진-4-일)-4- 플루오로페닐 )-2-( 플루오로메틸 ) 옥사졸 -4- 카복스아미드
하기 일반 절차 F에 따라, (4S,6S)-4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-2-아민(XI-1) 및 2-(플루오로메틸)옥사졸-4-카복실산[D.Banner et al. WO2011069934 (2011)]을 커플링하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 419.5 [M+H]+.
실시예 26
N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4- 메틸 -6-( 트라이플루오로메틸 )-5,6- 다이하이드로 -4H-1,3-옥사진-4-일)-4- 플루오로페닐 )-4- 클로로 -1-( 다이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -3-카 복스아미 드
하기 일반 절차 F에 따라, (4S,6S)-4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-2-아민(XI-1) 및 4-클로로-1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카복실산[D.Banner et al. WO2011069934 (2011)]을 커플링하여 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 470.4 [M+H]+.
실시예 27
N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-( 플루오로메틸 )-6-( 트라이플루오로메틸 )-5,6- 다이 하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4- 플루오로페닐 )-5- 시아노 -3- 메틸피콜린아미드
하기 일반 절차 G에 따라, (4S,6S)-4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-4-(플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-2-아민(XI-2) 및 5-시아노-3-메틸피콜린산[S.Badiger et al. WO2011009943 (2011)]을 커플링하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 454.4 [M+H]+.
실시예 28
N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-( 플루오로메틸 )-6-( 트라이플루오로메틸 )-5,6- 다이 하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4- 플루오로페닐 )-3- 클로로 -5- 시아노피콜린아미드
하기 일반 절차 G에 따라, (4S,6S)-4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-4-(플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-2-아민(XI-2) 및 3-클로로-5-시아노피콜린산을 커플링하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 474.4 [M+H]+.
실시예 29
N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-( 플루오로메틸 )-6-( 트라이플루오로메틸 )-5,6- 다이 하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4- 플루오로페닐 )-3,5- 다이클로로피콜린아미드
하기 일반 절차 G에 따라, (4S,6S)-4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-4-(플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-2-아민(XI-2) 및 3,5-다이클로로피콜린산을 커플링하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 483.3 [M+H]+, 485.3 [M+2+H]+, 487.2 [M+4+H]+.
실시예 30
N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-( 플루오로메틸 )-6-( 트라이플루오로메틸 )-5,6- 다이 하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4- 플루오로페닐 )-5- 메톡시피콜린아미드
하기 일반 절차 G에 따라, (4S,6S)-4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-4-(플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-2-아민(XI-2) 및 5-메톡시피콜린산을 커플링하여 표제 화합물을 비정질 무색의 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 445.5 [M+H]+.
실시예 31
N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-( 플루오로메틸 )-6-( 트라이플루오로메틸 )-5,6- 다이 하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4- 플루오로페닐 )-5-( 다이플루오로메톡시 ) 피콜린아미 드
하기 일반 절차 G에 따라, (4S,6S)-4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-4-(플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-2-아민(XI-2) 및 5-(다이플루오로메톡시)피콜린산을 커플링하여 표제 화합물을 비정질 무색의 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 481.4 [M+H]+.
실시예 32
N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-( 플루오로메틸 )-6-( 트라이플루오로메틸 )-5,6- 다이 하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4- 플루오로페닐 )-5-( 트라이플루오로메톡시 ) 피콜린아 미드
하기 일반 절차 G에 따라, (4S,6S)-4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-4-(플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-2-아민(XI-2) 및 5-(트라이플루오로메톡시)피콜린산을 커플링하여 표제 화합물을 비정질 무색의 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 499.4 [M+H]+.
실시예 33
N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-( 플루오로메틸 )-6-( 트라이플루오로메틸 )-5,6- 다이 하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4- 플루오로페닐 )-5-( 다이플루오로메틸 ) 피콜린아미드
하기 일반 절차 G에 따라, (4S,6S)-4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-4-(플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-2-아민(XI-2) 및 5-(다이플루오로메틸)피콜린산을 커플링하여 표제 화합물을 비정질 무색의 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 465.4 [M+H]+.
실시예 34
N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-( 플루오로메틸 )-6-( 트라이플루오로메틸 )-5,6- 다이 하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4- 플루오로페닐 )-5-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 ) 피 콜린아미드
하기 일반 절차 G에 따라, (4S,6S)-4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-4-(플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-2-아민(XI-2) 및 5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피콜린산을 커플링하여 표제 화합물을 비정질 무색의 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 513.4 [M+H]+.
실시예 35
N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-( 플루오로메틸 )-6-( 트라이플루오로메틸 )-5,6- 다이 하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4- 플루오로페닐 )-5-( 플루오로메톡시 ) 피콜린아미드
하기 일반 절차 G에 따라, (4S,6S)-4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-4-(플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-2-아민(XI-2) 및 5-(플루오로메톡시)피콜린산을 커플링하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 463.6 [M+H]+.
실시예 36
N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-( 플루오로메틸 )-6-( 트라이플루오로메틸 )-5,6- 다이 하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4- 플루오로페닐 )-5- 메톡시피라진 -2- 카복스아미드
하기 일반 절차 F에 따라, (4S,6S)-4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-4-(플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-2-아민(XI-2) 및 5-메톡시피라진-2-카복실산을 커플링하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 446.4 [M+H]+.
실시예 37
N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-( 플루오로메틸 )-6-( 트라이플루오로메틸 )-5,6- 다이 하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4- 플루오로페닐 )-5-( 플루오로메틸 )피라진-2- 카복스 아미드
하기 일반 절차 F에 따라, (4S,6S)-4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-4-(플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-2-아민(XI-2) 및 5-(플루오로메틸)피라진-2-카복실산을 커플링하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 448.6 [M+H]+.
실시예 38
N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-( 플루오로메틸 )-6-( 트라이플루오로메틸 )-5,6- 다이 하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4- 플루오로페닐 )-5-( 부트 -2- 인일옥시 )피라진-2- 카복 스아미드
하기 일반 절차 F에 따라, (4S,6S)-4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-4-(플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-2-아민(XI-2) 및 5-(부트-2-인일옥시)피라진-2-카복실산을 커플링하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 484.4 [M+H]+.
실시예 39
N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-( 플루오로메틸 )-6-( 트라이플루오로메틸 )-5,6- 다이 하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4- 플루오로페닐 )-5-( 다이플루오로메톡시 )피라진-2-카복스아미드
하기 일반 절차 G에 따라, (4S,6S)-4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-4-(플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-2-아민(XI-2) 및 5-(다이플루오로메톡시)피라진-2-카복실산을 커플링하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 482.6 [M+H]+.
실시예 40
N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-( 플루오로메틸 )-6-( 트라이플루오로메틸 )-5,6- 다이 하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4- 플루오로페닐 )-5-(2,2- 다이플루오로에톡시 )피라진-2-카 복스아미 드
하기 일반 절차 G에 따라, (4S,6S)-4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-4-(플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-2-아민(XI-2) 및 5-(2,2-다이플루오로에톡시)피라진-2-카복실산[Y.Suzuki et al. WO2009091016 (2009)]을 커플링하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 496.6 [M+H]+.
실시예 41
N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-( 플루오로메틸 )-6-( 트라이플루오로메틸 )-5,6- 다이 하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4- 플루오로페닐 )-5-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피라진-2- 카복스아미드
하기 일반 절차 G에 따라, (4S,6S)-4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-4-(플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-2-아민(XI-2) 및 5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피라진-2-카복실산을 커플링하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 514.6 [M+H]+.
실시예 42
N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-( 플루오로메틸 )-6-( 트라이플루오로메틸 )-5,6- 다이 하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4- 플루오로페닐 )-5- 메틸피라진 -2- 카복스아미드
하기 일반 절차 G에 따라, (4S,6S)-4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-4-(플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-2-아민(XI-2) 및 5-메틸피라진-2-카복실산을 커플링하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 430.6 [M+H]+.
실시예 43
N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-( 플루오로메틸 )-6-( 트라이플루오로메틸 )-5,6- 다이하이드로 -4H-1,3-옥사진-4-일)-4- 플루오로페닐 )-5-( 플루오로메톡시 )피라진-2- 카복 스아미드
하기 일반 절차 G에 따라, (4S,6S)-4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-4-(플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-2-아민(XI-2) 및 5-(플루오로메톡시)피라진-2-카복실산을 커플링하여 표제 화합물을 무색의 비정질 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 464.4 [M+H]+.
실시예 44
N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-( 플루오로메틸 )-6-( 트라이플루오로메틸 )-5,6- 다이 하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4- 플루오로페닐 )-3- 메틸피라진 -2- 카복스아미드
하기 일반 절차 G에 따라, (4S,6S)-4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-4-(플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-2-아민(XI-2) 및 3-메틸피라진-2-카복실산을 커플링하여 표제 화합물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS: m/z = 430.4 [M+H]+.
실시예 45
N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-( 플루오로메틸 )-6-( 트라이플루오로메틸 )-5,6- 다이 하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4- 플루오로페닐 )-5-( 다이플루오로메틸 )피라진-2- 카 복스아미드
하기 일반 절차 F에 따라, (4S,6S)-4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-4-(플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-2-아민(XI-2) 및 5-(다이플루오로메틸)피라진-2-카복실산을 커플링하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 466.4 [M+H]+.
실시예 46
N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-( 플루오로메틸 )-6-( 트라이플루오로메틸 )-5,6- 다이 하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4- 플루오로페닐 )-4- 클로로 -1-( 다이플루오로메틸 )-1H-피라졸-3- 카복스아미드
하기 일반 절차 G에 따라, (4S,6S)-4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-4-(플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-2-아민(XI-2) 및 4-클로로-1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카복실산을 커플링하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 488.5 [M+H]+.
실시예 47
N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-( 플루오로메틸 )-6-( 트라이플루오로메틸 )-5,6- 다이 하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4- 플루오로페닐 )-2-( 플루오로메틸 ) 옥사졸 -4- 카복스 아미드
하기 일반 절차 G에 따라, (4S,6S)-4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-4-(플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-2-아민(XI-2) 및 2-(플루오로메틸)옥사졸-4-카복실산을 커플링하여 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 437.4 [M+H]+.
실시예 48
N-(3-((4S,6R)-2-아미노-4-( 다이플루오로메틸 )-6-( 트라이플루오로메틸 )-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4- 플루오로페닐 )-5- 시아노피콜린아미드
하기 일반 절차 F에 따라, (4S,6R)-4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-4-(다이플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-2-아민(XXI-2) 및 5-시아노피콜린산을 커플링하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 458.6 [M+H]+.
실시예 49
N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-( 다이플루오로메틸 )-6-( 트라이플루오로메틸 )-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4- 플루오로페닐 )-5- 시아노피콜린아미드
하기 일반 절차 G에 따라, (4S,6S)-4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-4-(다이플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-2-아민(XXI-1) 및 5-시아노피콜린산을 커플링하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 458.4 [M+H]+.

Claims (28)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00066

    상기 식에서,
    R1은
    i) 아릴,
    ii) 시아노, 시아노-C1 -6-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알콕시, 할로겐-C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬, C2 -6-알킨일-C1 -6-알콕시, C2 -6-알킨일 및 C1 -6-알킬로부터 개별적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된 아릴,
    iii) 헤테로아릴, 및
    iv) 시아노, 시아노-C1 -6-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알콕시, 할로겐-C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬, C2 -6-알킨일-C1 -6-알콕시, C2 -6-알킨일 및 C1 -6-알킬로부터 개별적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된 헤테로아릴
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 i) 수소, ii) C1 -6-알킬, 및 iii) 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3는 i) C1 -6-알킬, 및 ii) 할로겐-C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 할로겐-C1 -6-알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1은, 시아노, 시아노-C1 -6-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알콕시, 할로겐-C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬, C2 -6-알킨일-C1 -6-알콕시, C2 -6-알킨일 및 C1 -6-알킬로부터 개별적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환된 헤테로아릴인, 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R2가 할로겐인, 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 F인, 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3가 플루오로-C1 -6-알킬인, 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3가 플루오로메틸인, 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3가 C1 -6-알킬인, 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 4 항 및 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3가 메틸인, 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 플루오로-C1 -6-알킬인, 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 트라이플루오로메틸인, 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 Ia-1의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00067

    상기 식에서,
    R1은
    i) 아릴,
    ii) 시아노, 시아노-C1 -6-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알콕시, 할로겐-C1 -6-알킬, C1-6-알콕시, C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬, C2 -6-알킨일-C1 -6-알콕시, C2 -6-알킨일 및 C1 -6-알킬로부터 개별적으로 선택된 1 내지 2 개의 치환체에 의해 치환된 아릴,
    iii) 헤테로아릴, 및
    iv) 시아노, 시아노-C1 -6-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알콕시, 할로겐-C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬, C2 -6-알킨일-C1 -6-알콕시, C2 -6-알킨일 및 C1 -6-알킬로부터 개별적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 치환된 헤테로아릴
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3는 i) C1 -6-알킬, 및 ii) 할로겐-C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이, 시아노, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알콕시, 할로겐-C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C2-6-알킨일-C1 -6-알콕시 및 C1 -6-알킬로부터 개별적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 치환된 헤테로아릴인, 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이, 시아노, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알콕시 및 C1 -6-알콕시로부터 개별적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 치환된 헤테로아릴인, 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일, 2-(플루오로메틸)옥사졸-4-일, 3,5-다이클로로-피리딘-2-일, 3-클로로-5-시아노피리딘-2-일, 3-메틸피라진-2-일, 4-클로로-1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일, 5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피라진-2-일, 5-(2,2-다이플루오로에톡시)피라진-2-일, 5-(부트-2-인일옥시)피라진-2-일, 5-(다이플루오로메톡시)피라진-2-일, 5-(다이플루오로메틸)피라진-2-일, 5-(플루오로메톡시)피라진-2-일, 5-(플루오로메틸)피라진-2-일, 5-클로로-피리딘-2-일, 5-시아노-3-메틸-피리딘-2-일, 5-시아노-피리딘-2-일, 5-다이플루오로메톡시-피라진-2-일, 5-다이플루오로메톡시-피리딘-2-일, 5-다이플루오로메틸-피리딘-2-일, 5-플루오로메톡시-피리딘-2-일, 5-메톡시-피라진-2-일, 5-메톡시-피리딘-2-일, 5-메틸-피라진-2-일, 5-트라이플루오로에톡시-피리딘-2-일, 5-트라이플루오로메톡시-피라진-2-일 또는 5-트라이플루오로메톡시-피리딘-2-일인, 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 5-시아노-피리딘-2-일, 5-클로로-피리딘-2-일, 5-(2,2-다이플루오로에톡시)피라진-2-일, 5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피라진-2-일 또는 5-메톡시피라진-2-일인, 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 5-시아노-피리딘-2-일인, 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-시아노피콜린아미드,
    N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-클로로피콜린아미드,
    N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-(플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-시아노피콜린아미드,
    N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-(플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-클로로피콜린아미드,
    N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-메톡시피라진-2-카복스아미드,
    N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-(2,2-다이플루오로에톡시)피라진-2-카복스아미드,
    N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피라진-2-카복스아미드,
    N-(3-((4S,6R)-2-아미노-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-시아노피콜린아미드,
    N-(3-((4S,6R)-2-아미노-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-클로로피콜린아미드,
    N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-3,5-클로로피콜린아미드,
    N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-(플루오로메톡시)피콜린아미드,
    N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-시아노-3-메틸피콜린아미드,
    N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-3-클로로-5-시아노피콜린아미드,
    N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-메톡시피콜린아미드,
    N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메톡시)피콜린아미드,
    N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메톡시)피콜린아미드,
    N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)피콜린아미드,
    N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피콜린아미드,
    N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-(플루오로메틸)피라진-2-카복스아미드,
    N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)피라진-2-카복스아미드,
    N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-메틸피라진-2-카복스아미드,
    N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-(부트-2-인일옥시)피라진-2-카복스아미드,
    N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-(플루오로메톡시)피라진-2-카복스아미드,
    N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메톡시)피라진-2-카복스아미드,
    N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-2-(플루오로메틸)옥사졸-4-카복스아미드,
    N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-4-클로로-1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카복스아미드,
    N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-(플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-시아노-3-메틸피콜린아미드,
    N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-(플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-3-클로로-5-시아노피콜린아미드,
    N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-(플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-3,5-다이클로로피콜린아미드,
    N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-(플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-메톡시피콜린아미드,
    N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-(플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메톡시)피콜린아미드,
    N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-(플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메톡시)피콜린아미드,
    N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-(플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)피콜린아미드,
    N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-(플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피콜린아미드,
    N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-(플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-(플루오로메톡시)피콜린아미드,
    N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-(플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-메톡시피라진-2-카복스아미드,
    N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-(플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-(플루오로메틸)피라진-2-카복스아미드,
    N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-(플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-(부트-2-인일옥시)피라진-2-카복스아미드,
    N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-(플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메톡시)피라진-2-카복스아미드,
    N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-(플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-(2,2-다이플루오로에톡시)피라진-2-카복스아미드,
    N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-(플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피라진-2-카복스아미드,
    N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-(플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-메틸피라진-2-카복스아미드,
    N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-(플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-(플루오로메톡시)피라진-2-카복스아미드,
    N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-(플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-3-메틸피라진-2-카복스아미드,
    N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-(플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)피라진-2-카복스아미드,
    N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-(플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-4-클로로-1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카복스아미드,
    N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-(플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-2-(플루오로메틸)옥사졸-4-카복스아미드,
    N-(3-((4S,6R)-2-아미노-4-(다이플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-시아노피콜린아미드 및
    N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-(다이플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-시아노피콜린아미드.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-시아노피콜린아미드,
    N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-클로로피콜린아미드,
    N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-(플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-시아노피콜린아미드,
    N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-(플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-클로로피콜린아미드,
    N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-메톡시피라진-2-카복스아미드,
    N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-(2,2-다이플루오로에톡시)피라진-2-카복스아미드 및
    N-(3-((4S,6S)-2-아미노-4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피라진-2-카복스아미드.
  19. 하기 화학식 XI'의 화합물과 하기 화학식 XII'의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00068

    상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  20. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 19 항에 정의된 방법에 따라 제조된 화학식 I의 화합물.
  21. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용되는 화학식 I의 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상승된 β-아밀로이드 수준 및/또는 β-아밀로이드 올리고머 및/또는 β-아밀로이드 플라크(plaque) 및 추가의 침적물(deposit)을 특징으로 하는 질병 및 장애, 또는 알츠하이머병의 치료적 및/또는 예방적 처치용 치료 활성 물질로서 사용하는 화학식 I의 화합물.
  23. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    근위축성측색경화증(ALS), 동맥혈전, 자가면역성/염증성 질병, 암 예컨대 유방암, 심혈관계 질병 예컨대 심근경색증 및 뇌졸중, 피부근염, 다운 증후근, 위장병, 다형성교모세포종, 그레이브스병, 헌팅톤병, 봉입체 근육염(IBM), 염증성 반응, 카포시 육종, 코스트만병, 홍반성 루프스, 대식세포성 근막염, 소아 특발성 관절염, 육아종성 관절염, 악성 흑색종, 다발성 골수종, 류마티스성 관절염, 쇼그렌 증후군, 척수소뇌성 실조증 유형 1, 척수소뇌성 실조증 유형 7, 휘플병 또는 윌슨병의 치료적 및/또는 예방적 처치용 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  24. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 약학적으로 허용가능한 보조 물질을 포함하는 약학적 조성물.
  25. 알츠하이머병의 치료적 및/또는 예방적 처치용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  26. 근위축성측색경화증(ALS), 동맥혈전, 자가면역성/염증성 질병, 암 예컨대 유방암, 심혈관계 질병 예컨대 심근경색증 및 뇌졸중, 피부근염, 다운 증후군, 위장병, 다형성교모세포종, 그레이브스병, 헌팅톤병, 봉입체 근육염(IBM), 염증성 반응, 카포시 육종, 코스트만병, 홍반성 루프스, 대식세포성 근막염, 소아 특발성 관절염, 육아종성 관절염, 악성 흑색종, 다발성 골수종, 류마티스성 관절염, 쇼그렌 증후군, 척수소뇌성 실조증 유형 1, 척수소뇌성 실조증 유형 7, 휘플병 또는 윌슨병의 치료적 및/또는 예방적 처치용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  27. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함하는, 근위축성측색경화증(ALS), 동맥혈전, 자가면역성/염증성 질병, 암 예컨대 유방암, 심혈관계 질병 예컨대 심근경색증 및 뇌졸중, 피부근염, 다운 증후군, 위장병, 다형성교모세포종, 그레이브스병, 헌팅톤병, 봉입체 근육염(IBM), 염증성 반응, 카포시 육종, 코스트만병, 홍반성 루프스, 대식세포성 근막염, 소아 특발성 관절염, 육아종성 관절염, 악성 흑색종, 다발성 골수종, 류마티스성 관절염, 쇼그렌 증후군, 척수소뇌성 실조증 유형 1, 척수소뇌성 실조증 유형 7, 휘플병 또는 윌슨병의 치료적 및/또는 예방적 처치에 사용하는 방법.
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