KR20140104090A - A pharmaceutical composition for treating and preventing fatty liver diseases containing curcumin as an active ingredient - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 지방간 치료, 개선 또는 예방 효과가 있는 식물 추출물 유래 성분을 유효성분으로 포함하는 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to a composition comprising, as an active ingredient, a plant extract-derived component having an effect of treating, improving or preventing fatty liver.
간은 인간의 신체 장기 중 생체 내 대사가 가장 활발하게 일어나는 장기로 인체 내 장기 중 가장 큰 장기이기도 하다. 상기 간은 소화기계와 전신순환계 사이에 위치하면서 외부에서 들어온 생체 외 물질로부터 전신을 방어하는 기능을 수행하고 있다. 또한, 상기 간은 각종 대사작용, 해독, 분해, 합성 및 분비를 담당하는 매우 중요한 장기이다.The liver is the most organs in the human body, the most active organ in the body. The liver is located between the digestive system and the systemic circulatory system and functions to defend the whole body from the exogenous substances introduced from the outside. In addition, the liver is a very important organ responsible for various metabolism, detoxification, degradation, synthesis and secretion.
보다 구체적으로, 상기 간은 에너지 대사를 관리하는 기능이 있어, 음식물에서 흡수된 모든 영양소들이 간에서 에너지를 생산할 수 있는 물질로 대사되어 전신에 공급되거나 저장되며, 약 2,000 여종의 효소, 알부민, 응고인자들의 혈청단백, 담즙산, 인지질, 콜레스테롤 등의 지방 등이 간에서 합성되고 저장되며 분배된다. 또한 간은 각종 대사산물을 담관을 통해 십이지장으로 배설하는 기능 및 면역기능이 있어 우리의 생명유지에 중요한 역할을 하고 있다. 또한, 해독 및 분해 기능으로서 간에서 약물, 술, 독성물질 등을 해독시키므로, 간세포는 손상되기 쉽고 따라서 약물성, 독성, 알코올성 간질환 등이 흔히 발생할 수 있다. 또한, 생체 내로 들어온 생체 외 물질은 일단 간을 통과하게 되므로 간은 영양소 이외에도 많은 독성물질에 노출될 위험이 다른 장기 보다 많아 그 만큼 손상될 확률도 매우 높다.More specifically, the liver has a function of managing energy metabolism, and all the nutrients absorbed from food are metabolized into a substance capable of producing energy in the liver and supplied or stored in the whole body, and about 2,000 kinds of enzymes, albumin, Factors such as serum protein, bile acids, phospholipids, fat such as cholesterol are synthesized, stored and distributed in the liver. In addition, the liver has a function of excreting various metabolites through the bile duct into the duodenum and an immune function, thus playing an important role in maintaining our life. In addition, hepatocytes are susceptible to damage due to detoxification of drugs, alcohol, and toxic substances in the liver as detoxification and decomposition functions, and thus, drug properties, toxicity, and alcoholic liver diseases are frequently caused. In addition, since the in vitro material enters the liver once, the liver has a higher risk of being exposed to many toxic substances than the other organs in addition to the nutrients.
간은 재생능력이 우수한 장기로 약간의 손상이 있을 경우에는 충분히 정상으로 회복되지만, 손상이 지속될 경우에는 간 조직의 일부가 완전히 파괴되고 간 기능도 저하되는 등 정상 간으로의 회복이 어려운 상태가 된다. 이러한 간 손상이 만성화되면 그 원인에 상관없이 간 섬유화 또는 간경화, 간암으로 진행된다. 간 섬유화, 간경화, 간암 등은 현재 뚜렷한 치료제 및 치료법이 없는 질환으로 그 사망률 또한 높은 질환이다. 그러므로, 간 손상이 만성화되기 전에 이러한 간 손상을 예방 및 치료하는 것이 간 섬유화, 간경화 또는 간암으로의 진행을 억제하는데 매우 중요하다.Liver is an organ with excellent regeneration ability. It is fully recovered if there is some damage, but if the damage continues, part of the liver tissue is completely destroyed and liver function is also lowered. . If such liver damage is chronicized, liver fibrosis, cirrhosis, and liver cancer occur regardless of the cause. Liver fibrosis, liver cirrhosis, and liver cancer are diseases that do not have clear treatments and treatments at present and their mortality rates are also high. Therefore, preventing and treating such liver damage before liver damage is chronicized is crucial to inhibiting progression to liver fibrosis, cirrhosis, or liver cancer.
상기 간 질환은 초기에 자각증상이 없고 간 손상 정도가 심한 정도에 이르러서야 자각증상이 나타남으로써 간 질환의 조기 발견은 그만큼 어렵다. 이러한 이유로, 상기 간 질환은 우리나라뿐만 아니라 세계적으로도 사망원인의 수위를 차지하고 있으나, 효과적인 치료제 및 진단방법이 없는 실정이다.The liver disease is not asymptomatic at the beginning and the severity of liver damage is severe. For these reasons, the above-mentioned liver disease is the cause of death not only in Korea but also in the world, but there is no effective therapeutic agent and diagnostic method.
상기 간질환은 병이 생기는 원인에 따라 구분될 수 있으나, 최근 간질환과 관련하여 관심이 증가되고 있는 것이 지방간이다.The liver disease can be classified according to the cause of the disease, but the liver has recently been increasingly concerned with liver disease.
지방간이란 지방의 과도한 섭취와 간 내의 축적 및 합성 증가, 배출 감소 등의 원인이 되어 정상적인 지방대사가 이루어지지 못함으로써, 지질 특히 중성지방(triglyceride)이 과도하게 축적되어 간세포 절반 이상에서 지방 공포가 관찰되는 질환을 말한다.Fatty liver is a cause of excessive intake of fat, increased accumulation and synthesis of liver, decrease of emission, etc., and normal lipid metabolism is not made, so lipids, especially triglyceride, accumulate excessively, .
임상적으로는 간세포의 5% 이상에서 지방이 관찰되거나 간 100 mg 당 지방이 5 mg 이상일 때 즉, 지방이 전체 간 무게의 5% 이상을 차지하게 될 때 지방간으로 분류한다. 최근 들어서는 생활 수준의 향상에 따른 고지방, 고열량의 식생활과 문명의 발달로 인한 운동부족 등으로 인해 지방간 환자가 급증하고 있으며, 연령층도 10대부터 50대 또는 60대 이후까지 전반적으로 발병되고 있다. 상기 지방간은 방치될 경우, 간염, 간경병증 또는 간암 등으로 진행될 수 있다.Clinically, it is classified as fatty liver when fat is observed in 5% or more of hepatocytes or when fat is more than 5 mg per 100 mg of liver, that is, when fat accounts for more than 5% of total liver weight. In recent years, the number of patients with fatty liver has been rapidly increased due to the increase in living standards, the lack of exercise due to the development of high fat and high calorie diet, and the development of civilization, and the age group is on the whole from the 10th to the 50th or 60s. When the fatty liver is left untreated, it may progress to hepatitis, hepatopathy or liver cancer.
상기 지방간은 그 원인과 관련하여 크게 과음으로 인한 알콜성 지방간 질환(Alcoholic fatty liver disease)과 비만, 당뇨병, 고지혈증 또는 약물 등으로 인한 비알콜성 지방간 질환(nonalcoholic fatty liver disease: NAFLD)으로 구분될 수 있다.Alcoholic fatty liver disease and nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) caused by obesity, diabetes, hyperlipidemia or drugs can be categorized into fatty liver, have.
상기 알콜성 지방간 질환은 초기의 단순성 지방간에서 지방간염, 간경변으로 진행된다. 한편, 상기 비알콜성 지방간 질환은 단순성 지방간에 머물며 병태가 진행되지 않는 것으로 알려져 있었지만, 근래에는 비알콜성 지방간 질환도 단순성 지방간에서 지방간염이나 간경변으로 병태가 진행되는 경우가 있는 것으로 밝혀지고 있다.The alcoholic fatty liver disease progresses from an initial simple fatty liver to fatty liver, cirrhosis. Meanwhile, it has been known that the non-alcoholic fatty liver disease remains in the simple fatty liver and does not progress to the condition. However, it has recently been found that the nonalcoholic fatty liver disease also progresses from simple fatty liver to fatty liver or liver cirrhosis.
상기한 바와 같이, 최근 들어, 영양상태의 개선과 운동부족으로 인한 성인병의 증가에 따라 지방간 환자가 늘어나는 추세에 있다. 구체적으로, 대한간학회에 따르면 최근 10년간 간질환 유병율은 감소하였으나, 지방간 유병율은 20년간 3배나 증가하였으며, 그 중에서도 비알콜성 지방간의 비율이 50%를 초과하여 비알콜성 지방간 비율이 급격히 증가하고 있는 것으로 나타났다.As described above, in recent years, patients with fatty liver have been on the increase due to improvement in nutritional status and increase in adult diseases due to lack of exercise. According to the Korean Hepatology Society, the prevalence of liver disease has declined over the past decade, but the prevalence of fatty liver has increased three-fold over 20 years. Among them, the ratio of non-alcoholic fatty liver exceeds 50% .
비알콜성 지방간 질환이란, 간에 유해할 정도로 인정되는 알콜 섭취 병력이 없음에도 불구하고 간 조직 검사에서 알콜성 간염의 특징적인 소견인 지방성 변화(fatty change, steatosis)와 소엽성간염(lobular hepatitis, steatohepatitis)등을 나타내는 경우를 말한다. 간의 병리소견은 단순 지방간(Non-Alcoholic Fatty Liver, NAFL)에서부터 지방간염(Non-Alcoholic Steatohepatits, NASH), 지방간염과 동반된 섬유화증, 간경변증 등의 다양한 스펙트럼을 나타내는데, 비알콜성 지방간 질환은 이 모두를 포함하는 의미로 사용된다.Non-alcoholic fatty liver disease is a disease characterized by fatty changes (steatosis) and lobular hepatitis (steatohepatitis), which are hallmarks of alcoholic hepatitis in liver biopsy despite the absence of alcohol- ) And so on. The pathologic findings of the liver include various non-alcoholic fatty liver disease (NAFL), non-alcoholic steatohepatitis (NASH), fibrosis associated with hepatitis, and liver cirrhosis. It is used to mean all inclusive.
상기 비알콜성 지방간 질환은 대부분 인슐린 저항성, 비만, 당뇨병 및 고지혈증 등의 합병증을 동반한다. 이러한 합병증이 존재하는 경우에는 치료를 실시해야 하는데, 비알콜성 지방간 질환에 대한 치료의 원칙은 식사요법이나 운동요법 등 생활 습관의 개선이지만, 확실하게 실행하기 어려운 것이 현실이다.The non-alcoholic fatty liver disease is mostly accompanied by complications such as insulin resistance, obesity, diabetes and hyperlipemia. In the presence of such complications, treatment should be performed. The principle of treatment for nonalcoholic fatty liver disease is improvement of lifestyle such as diet and exercise therapy, but it is a reality that it is difficult to perform reliably.
또한, 비알콜성 지방간염의 경우, 간경변 또는 간세포암으로 진전될 가능성이 높기 때문에 보다 적극적인 약물 치료가 필요하다.In addition, nonalcoholic steatohepatitis is more likely to progress to cirrhosis or hepatocellular carcinoma, so more active medication is needed.
현재까지 지방간의 치료제로서는 폴리엔포스파티딜콜린(Polyene Phosphatidylcholine)이 임상에서 사용되고 있으며, 고지혈증 치료제인 클로피브레이트(clofibrate)로 대표되는 피브레이트(fibrate)계 약제가 지방간에 대한 치료제로서 임상에서 사용되고 있다. 상기 피브레이트계 약제는, 간장에 있어서 지방간 β산화계 효소를 매개로 지질대사를 개선하는 것으로 생각되고 있다. 그러나, 피브레이트계 약제는 일반적으로 간 기능 장애 등의 부작용이 있는 것으로 알려져 있다.Polyene phosphatidylcholine (Polyene Phosphatidylcholine) has been used clinically as a therapeutic agent for fatty liver and fibrate-based drug represented by clofibrate, which is a therapeutic agent for hyperlipidemia, has been used clinically as a therapeutic agent for fatty liver. It is believed that the fibrate drug improves lipid metabolism through liver-mediated beta-oxidase enzyme in the liver. However, fibrates are generally known to have side effects such as liver dysfunction.
따라서, 치료 효과가 우수하면서도 부작용이나 내성과 같은 문제가 대두되어지지 아니한 천연물질 유래의 새로운 비알콜성 지방간의 예방 및 치료를 위한 치료제의 개발이 필요한 실정이다.Therefore, there is a need to develop a therapeutic agent for prevention and treatment of a new non-alcoholic fatty liver derived from a natural substance which is excellent in therapeutic effect but has no problems such as side effects and resistance.
본 발명은 상기와 같은 종래기술의 문제점을 개선하기 위한 것으로, 천연물질을 유효성분으로 포함하는 지방간, 구체적으로 비알콜성 지방간 질환의 치료 또는 예방용 조성물 또는 구체적으로 비알콜성 지방간 질환의 개선 또는 예방 효과가 있는 기능성 식품 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.SUMMARY OF THE INVENTION The present invention has been made in order to solve the problems of the prior art as described above, and it is an object of the present invention to provide a composition for treating or preventing fatty liver, specifically nonalcoholic fatty liver disease, And to provide a functional food composition having a preventive effect.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 커큐민을 유효성분으로 포함하는 비알콜성 지방간 질환의 치료 또는 예방용 조성물을 제공한다.In order to achieve the above object, the present invention provides a composition for treating or preventing non-alcoholic fatty liver disease comprising curcumin as an active ingredient.
또한, 본 발명은 상기 목적을 달성하기 위하여, 커큐민을 유효성분으로 포함하는 비알콜성 지방간 질환의 개선 또는 예방 효과가 있는 기능성 식품 조성물을 제공한다.The present invention also provides a functional food composition having curative effect for preventing or alleviating non-alcoholic fatty liver disease comprising curcumin as an active ingredient.
본 발명자들은 부작용이나 내성 등의 안정성에 대한 문제가 없는 천연물질 유래의 간 보호용 조성물, 구체적으로 비알콜성 지방간 질환에 대한 개선 효과를 갖는 물질에 대해 연구하던 중, 식용으로 사용할 수 있어 그 안정성이 보장된 강황으로부터 추출되는 커큐민을 HepG2 간세포에 지방형성유도 물질(oleic acid)과 함께 처리한 결과, 세포내 지방형성과 중성지방생성을 농도-의존적으로 감소시키고, 지방세포의 분화를 유도하는 전사인 C/EBPα(CCAAT/enhancer binding protein α)과 지방산 합성 효소 즉, 지방생성효소(Fatty acid synthetase, FAS)의 발현을 농도 의존적으로 감소시키며, PPARα의 발현을 증가시키는 것을 확인할 수 있었다. 또한, 상기 커큐민의 처리는 HepG2 간세포에서 AMP-활성화 단백질 카이네이즈(AMP-activated protein kinase, AMPK)를 활성화시키는 것으로 확인되었다.The inventors of the present invention have conducted research on a composition for protecting liver derived from a natural substance which does not have a problem about the stability such as side effects or resistance, specifically, a substance having an improving effect on non-alcoholic fatty liver disease, As a result of treating curcumin extracted from the certified turmeric with HepG2 hepatocyte oleic acid, it was found that the transcriptional activity of the transcription factor inducing the differentiation of adipocyte and concentration-dependent reduction of intracellular fat formation and triglyceride production It was confirmed that the expression of C / EBPα (CCAAT / enhancer binding protein α) and the fatty acid synthetase (Fatty acid synthetase, FAS) were decreased in a concentration-dependent manner and the expression of PPARα was increased. In addition, it was confirmed that the treatment with curcumin activates AMP-activated protein kinase (AMPK) in HepG2 hepatocytes.
상기 AMPK는 세포 내의 에너지 항상성 유지에 센서 역할을 담당하는 효소로서 포도당 결핍, ROS 등의 산화적 스트레스에 의해 AMP:ATP 비율이 증가하게 되면 활성화된다고 알려져 있다. 따라서, 상기 AMPK가 활성화되면 체내 지방의 축적을 억제할 수 있으며, 결과적으로 중성 지방과 콜레스테롤 농도를 저하시키는 결과를 얻을 수 있다.The AMPK is an enzyme that acts as a sensor for maintaining the energy homeostasis in the cell, and is known to be activated when the AMP: ATP ratio is increased by oxidative stress such as glucose deficiency and ROS. Therefore, when the AMPK is activated, it is possible to inhibit accumulation of body fat, resulting in lowering of triglyceride and cholesterol concentration.
이러한 의미에서, 상기 커큐민은 안전하고 내성과 같은 문제가 발생되지 아니하면서도, 중성지방과 콜레스테롤 농도의 저하에 의한 비알콜성 지방간, 구체적으로 비만성 지방간 또는 당뇨병성 지방간의 치료, 개선 또는 예방 효과가 있는 것으로 확인되었다.In this sense, the curcumin is effective for the treatment, improvement or prevention of non-alcoholic fatty liver disease, particularly obesity-induced fatty liver disease or diabetic fatty liver disease caused by lowering of triglyceride and cholesterol concentration, Respectively.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. Hereinafter, the present invention will be described in more detail.
본 발명은 커큐민을 유효성분으로 포함하는 비알콜성 지방간 질환의 치료 또는 예방용 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to a composition for treating or preventing non-alcoholic fatty liver disease comprising curcumin as an active ingredient.
상기 커큐민(Curcumin, 1,7-bis-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-1, 6-heptadiene-3,5-dione diferuloylmethane)은 울금(Curcuma longa)에서 분리되는 폴리페놀 중 하나로, 구체적으로 울금의 구근에서 추출한 심황(turmeric)의 주색소 성분을 의미한다. 본 발명의 커큐민은 울금으로부터 분리된 것뿐만 아니라 다른 식물로부터 추출되거나 제조공정에 의해 제조된 것을 모두 포함하는 개념이다.The curcumin (Curcumin, 1,7-bis- (4 -hydroxy-3-methoxyphenyl) -1, 6-heptadiene-3,5-dione diferuloylmethane) is Turmeric (Curcuma longa ), and specifically refers to a main pigment component of turmeric extracted from the bulb of a gilt worm. The curcumin of the present invention is a concept including not only those separated from U. keramis but also those extracted from other plants or produced by a manufacturing process.
본 발명의 커큐민을 처리한 경우, 상기 커큐민은 지방형성유도 물질인 올레익산(oleic acid)을 HepG2 간세포에 처리한 경우에, 지방산생합성효소(FAS)와 지방산 생합성 조절전사인자(SREBP-1)의 발현을 억제하고, PPAR-α의 발현을 증가시키며, AMP-활성화 단백질 카이네이즈(AMP-activated protein kinase, AMPK)를 활성화시킬 수 있으므로, 상기 커큐민은 간조직에서의 지방 형성을 억제하여 알코올의 과다 섭취와 관련 없이 발생되는 지방간 즉, 비알콜성 지방간의 치료, 개선 또는 예방 효과를 갖는다.When the curcumin of the present invention is treated, the curcumin inhibits the fatty acid biosynthesis enzyme (FAS) and the fatty acid biosynthesis-regulated transcription factor (SREBP-1) when the oleic acid, Inhibits the expression of PPAR-alpha and activates AMP-activated protein kinase (AMPK), the curcumin inhibits lipid formation in the liver tissue, resulting in excessive intake of alcohol Improvement or prevention effect of the fatty liver, that is, the non-alcoholic fatty liver, which is produced irrespective of the liver.
따라서 상기 커큐민을 유효성분으로 포함하는 조성물은 지방간, 바람직하게는 비알콜성 지방간 질환의 치료 또는 예방이나 비알콜성 지방간 질환의 개선 또는 예방, 간 보호, 간 기능 개선 또는 간 손상 예방을 위하여 사용될 수 있다.Therefore, the composition containing the curcumin as an active ingredient can be used for the treatment or prevention of fatty liver, preferably non-alcoholic fatty liver disease, improvement or prevention of non-alcoholic fatty liver disease, liver protection, improvement of liver function or prevention of liver damage have.
상기 비알콜성 지방간 질환은 일반적인 비알콜성 질환을 포함하는 개념으로, 지방간(Non-Alcoholic Fatty Liver, NAFL), 지방간염(Non-Alcoholic Steatohepatits, NASH), 지방간염과 동반된 섬유화증 및 간경변증으로 이루어진 군 중에서 선택된 어느 하나일 수 있으며, 일 예로 비만성 지방간 질환 또는 당뇨병성 지방간 질환일 수 있다.The above-mentioned non-alcoholic fatty liver disease is a concept including general non-alcoholic diseases, and includes non-alcoholic fatty liver (NAFL), non-alcoholic steatohepatitis (NASH), fibrosing accompanied with fatty liver and cirrhosis And may be, for example, obesity-type fatty liver disease or diabetic fatty liver disease.
상기 커큐민을 유효성분으로 포함하는 비알콜성 지방간 질환의 치료 또는 예방용 조성물은 약학 조성물일 수 있다.The composition for treating or preventing non-alcoholic fatty liver disease containing curcumin as an active ingredient may be a pharmaceutical composition.
상기 커큐민을 유효성분으로 포함하는 비알콜성 지방간 질환의 치료 또는 예방용 조성물은 인간을 포함한 동물에 직접 적용될 수 있다. 상기 동물은 식물에 대응하는 생물군으로 주로 유기물을 영양분으로 섭취하고, 소화기관, 배설기관 및 호흡기관이 분화되어 있는 것을 말하며, 바람직하게는 포유류, 더욱 바람직하게는 인간일 수 있다.The composition for treating or preventing a non-alcoholic fatty liver disease containing the curcumin as an active ingredient can be directly applied to animals including humans. The animal is a group of organisms corresponding to plants. It mainly consumes organic matter as nutrients, and differentiates digestive organs, excretory or respiratory organs. Preferably, it is a mammal, more preferably a human.
상기 커큐민은 상기 비알콜성 지방간 질환의 치료 또는 예방용 조성물 내에 단독으로 사용될 수 있으며, 그 외 약리학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 희석제 또는 부성분을 추가로 포함할 수 있다. 보다 상세하게는, 상기 커큐민을 포함하는 조성물이 약제로 사용되거나, 의약 또는 약학적 용도로 사용되는 경우, 상기 커큐민은 통상적인 방법에 따라 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합하거나 희석제로 희석하여 사용될 수 있다.The curcumin may be used alone in a composition for treating or preventing the non-alcoholic fatty liver disease, and may further comprise a pharmacologically acceptable carrier, excipient, diluent or subcomponent. More particularly, when the composition comprising the curcumin is used as a medicament or used for medicinal or pharmaceutical purposes, the curcumin can be mixed with a pharmaceutically acceptable carrier or excipient according to conventional methods, or diluted with a diluent Can be used.
이 경우 상기 조성물 내 커큐민의 함량은 0.001 중량 % 내지 99.9 중량 %, 0.1 중량% 내지 99 중량% 또는 1 중량% 내지 50 중량%일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 조성물의 사용태양 및 사용방법에 따라 상기 화합물의 함량은 바람직한 함량으로 적절히 조절하여 사용될 수 있다. In this case, the content of curcumin in the composition may be 0.001 wt% to 99.9 wt%, 0.1 wt% to 99 wt%, or 1 wt% to 50 wt%, but is not limited thereto. Accordingly, the content of the compound may be appropriately adjusted to the desired content.
상기 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유, 덱스트린, 칼슘카보네이트, 프로필렌글리콜, 리퀴드 파라핀 및 생리식염수로 이루어진 군에서 선택된 1 이상을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며 통상의 담체, 부형제 또는 희석제 모두 사용가능하다.Examples of the pharmaceutically acceptable carrier, excipient or diluent include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, acacia rubber, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, Cellulose, methylcellulose, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil , Dextrin, calcium carbonate, propylene glycol, liquid paraffin, and physiological saline. However, the present invention is not limited thereto, and any conventional carrier, excipient or diluent may be used.
또한, 상기 약학 조성물은 통상의 충진제, 증량제, 결합제, 붕해제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, pH 조절제, 영양제, 비타민, 전해질, 알긴산 및 그의 염, 펙트산 및 그의 염, 보호성 콜로라이드, 글리세린, 향료, 유화제 또는 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다. 상기 성분들은 상기 유효성분인 커큐민에 독립적으로 또는 조합하여 추가될 수 있다.In addition, the pharmaceutical composition may further comprise at least one selected from the group consisting of conventional fillers, extenders, binders, disintegrants, anticoagulants, lubricants, humectants, pH adjusters, nutrients, vitamins, electrolytes, alginic acid and its salts, pectic acid and its salts, , Fragrances, emulsifiers, preservatives, and the like. The components can be added independently or in combination with the active ingredient curcumin.
또한, 본 발명의 조성물은 상기 유효성분 이외에 공지의 지방간 치료 효과, 간 질환 치료 효과, 간 보호 효과, 간 기능 개선 효과 등이 있는 것으로 인정된 물질, 일 예로 지방간 치료제, 간세포 보호용 물질, 간 질환 치료제 또는 간 기능 개선제 등으로 사용되는 물질을 더욱 포함할 수 있다.In addition, the composition of the present invention may contain substances other than the above-mentioned effective ingredients, which are known to have known effects of treating liver diseases, liver disease treatment effect, liver protective effect, liver function improving effect and the like, Or a substance used as a liver function improving agent or the like.
상기 조성물이 약제로 사용하는 경우 투여방법은 경구 또는 비경구 모두 가능하며, 일 예로는 경구, 경피, 피하, 정맥 또는 근육을 포함한 여러 경로를 통해 투여될 수 있다.When the composition is used as a medicine, it can be administered orally or parenterally. In one example, it can be administered through various routes including oral, transdermal, subcutaneous, intravenous or muscular.
또한, 상기 조성물의 제형은 사용방법에 따라 달라질 수 있으며, 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 본 발명이 속하는 기술분야에 잘 알려진 방법을 사용하여 제형화될 수 있다.In addition, the formulations of the compositions may vary depending on the method of use and may be formulated using methods well known in the art to provide rapid, sustained or delayed release of the active ingredient after administration to the mammal .
일반적으로는, 경구 투여를 위한 고형제제에는 정제(TABLETS), 알약, 연질 또는 경질 캅셀제(CAPSULES), 환제(PILLS), 산제(POWDERS) 및 과립제(GRANULES) 등이 포함되고, 이러한 제제는 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제(SUSTESIONS), 내용액제, 유제(EMULSIONS) 및 시럽제(SYRUPS) 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제 예를 들면, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. In general, solid dosage forms for oral administration include tablets, pills, soft or hard capsules, pills, powders and granules, which may contain one or more Excipients such as starch, calcium carbonate, sucrose or lactose, gelatin, and the like. In addition to simple excipients, lubricants such as magnesium stearate and talc may also be used. Liquid preparations for oral use include suspensions, solutions, emulsions, and syrups. In addition to water and liquid paraffin, which are commonly used simple diluents, various excipients such as wetting agents, Sweeteners, fragrances, preservatives, and the like.
비경구투여를 위한 형태는 크림(CREAM), 로션제(LOTIONS), 연고제(ONITMENTS), 경고제(PLASTERS), 액제(LIQUIDS AND SOULTIONS), 에어로솔제(AEROSOLS), 유동엑스제(FRUIDEXTRACTS), 엘릭서(ELIXIR), 침제(INFUSIONS), 향낭(SACHET), 패취제(PATCH) 또는 주사제(INJECTIONS) 등의 형태일 수 있다.Forms for parenteral administration include creams, looses, ONITMENTS, PLASTERS, LIQUIDS AND SOULTIONS, AEROSOLS, FRUIDEXTRACTS, (ELIXIR), INFUSIONS, SACHET, PATCH or INJECTIONS.
더 나아가, 본 발명의 조성물은 당해 기술 분야의 공지된 적절한 방법을 사용하여 또는 레밍턴의 문헌(Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA)에 개시되어 있는 방법을 이용하여 제형화될 수 있다.Furthermore, the compositions of the present invention may be formulated using any suitable method known in the art or using methods disclosed in Remington's Pharmaceutical Science (recent edition), Mack Publishing Company, Easton PA .
상기 조성물의 투여량은 투여방법, 복용자의 연령, 성별, 환자의 중증도, 상태, 체내에서 활성 성분의 흡수도, 불활성률 및 병용되는 약물을 고려하여 결정할 수 있으며, 일 예로 1일 유효성분을 기준으로 하였을 때 0.1 mg/kg(체중) 내지 500 mg/kg(체중), 0.1 mg/kg(체중) 내지 400 mg/kg(체중) 또는 1 mg/kg(체중) 내지 300 mg/kg(체중)으로 투여할 수 있으며, 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.The dosage of the composition may be determined in consideration of the administration method, the age, sex, the severity of the patient, the condition of the patient, the degree of absorption of the active ingredient in the body, the inactivity and the drug to be used in combination. Kg body weight to 500 mg / kg body weight, 0.1 mg / kg body weight to 400 mg / kg body weight or 1 mg / kg body weight to 300 mg / kg body weight, And may be administered once or several times in divided doses. The dose is not intended to limit the scope of the invention in any way.
본 발명은 또한, 커큐민을 유효성분으로 포함하는 비알콜성 지방간 질환의 개선 또는 예방용 식품 조성물에 관한 것이다.The present invention also relates to a food composition for improving or preventing non-alcoholic fatty liver disease comprising curcumin as an active ingredient.
상기 식품 조성물은 건강기능성 식품 조성물일 수 있다.The food composition may be a health functional food composition.
구체적으로, 상기 식품 조성물은 기능성 식품 조성물 또는 건강기능식품일 수 있으며, 상기 식품 조성물은 지방간 개선 또는 예방과 이에 추가로 간 보호 및 간 기능 개선을 위한 건강기능성 식품 조성물로 응용될 수 있다.Specifically, the food composition may be a functional food composition or a health functional food, and the food composition may be applied as a health functional food composition for improving or preventing fatty liver and for further improving liver protection and liver function.
본 명세서에서 식품 조성물이란 함은 영양소를 한 가지 또는 그 이상 함유하고 있는 천연물 또는 가공품을 의미하며, 일 예로 어느 정도의 가공 공정을 거쳐 직접 먹을 수 있는 상태가 된 것을 의미할 수 있고, 통상적인 의미로서, 식품, 식품 첨가제, 건강 기능성 식품 및 음료를 모두 포함하는 의도이다. The term "food composition" as used herein means a natural product or a processed product containing one or more nutrients. For example, the food composition may mean that it can be directly eaten through a certain degree of processing, Which is intended to include food, food additives, health functional foods and beverages.
본 발명의 유효성분을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 기능성 식품 등이 있다. 추가로, 본 발명에서 식품은 특수영양식품(예, 조제유류, 영,유아식 등), 식육가공품, 어육제품, 두부류, 묵류, 면류(예, 라면류, 국수류 등), 건강보조식품, 조미식품(예, 간장, 된장, 고추장, 혼합장 등), 소스류, 과자류(예, 스넥류), 유가공품(예, 발효유, 치즈 등), 기타 가공식품, 김치, 절임식품(각종 김치류, 장아찌 등), 음료(예, 과실,채소류 음료, 두유류, 발효음료류 등), 천연조미료(예, 라면 스프 등)을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 상기 식품, 음료 또는 식품첨가제는 통상의 제조방법으로 제조될 수 있다. Foods to which the active ingredient of the present invention can be added include, for example, various foods, beverages, gums, tea, vitamin complexes, and functional foods. In addition, in the present invention, the food may be selected from the group consisting of special nutritional foods (eg, crude oil, spirit, infant food, etc.), meat products, fish products, tofu, jelly, noodles (Such as soy sauce, soybean paste, hot pepper paste, mixed sauce), sauces, confectionery (eg snacks), dairy products (eg fermented milk, cheese), other processed foods, kimchi, pickled foods But are not limited to, fruits, vegetables, beverages, fermented beverages, etc.), natural seasonings (e.g., ramen soup, etc.). The food, beverage or food additive may be prepared by a conventional production method.
본 발명에서 기능성 식품이란 식품에 물리적, 생화학적, 생물공학적 수법 등을 이용하여 해당 식품의 기능을 특정 목적에 작용, 발현하도록 부가가치를 부여한 식품군이나 식품 조성이 갖는 생체방어리듬조절, 질병방지와 회복 등에 관한 체조절기능을 생체에 대하여 충분히 발현하도록 설계하여 가공한 식품을 의미한다. 상기 기능성 식품에는 식품학적으로 허용 가능한 식품 보조 첨가제를 포함할 수 있으며, 기능성 식품의 제조에 통상적으로 사용되는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더욱 포함할 수 있다. In the present invention, the functional food refers to a food group which is imparted with added value to function and express the function of the food by using physical, biochemical, biotechnological techniques and the like, the regulation of the biological defense rhythm of the food composition, Means a food which is processed and designed so that the body control function regarding the body is sufficiently expressed to the living body. The functional food may include a food-acceptable food-aid additive, and may further comprise suitable carriers, excipients and diluents conventionally used in the production of functional foods.
본 발명에서 음료란 갈증을 해소하거나 맛을 즐기기 위하여 마시는 것의 총칭을 의미하며 기능성 음료를 포함하는 의도이다. 상기 음료는 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 커큐민을 유효성분으로 포함하는 것 외에 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며, 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상기의 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 수크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상기한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ㎖ 당 일반적으로 약 1 g 내지 20 g 또는 5 g내지 12 g이다. 그 밖에 본 발명의 조성물은 천연 과일 주스, 과일 쥬스 음료, 야채 음료의 제조를 위한 과육을 추가로 함유할 수 있다.In the present invention, beverage is a generic term for drinking or enjoying a taste, and is intended to include functional beverages. The beverage has no particular limitation on the ingredients other than the curcumin as an active ingredient as an essential ingredient in the indicated ratios, and may contain various flavors or natural carbohydrates as an additional ingredient such as ordinary beverages. Examples of such natural carbohydrates include monosaccharides such as glucose, fructose, and the like; Disaccharides such as maltose, sucrose, and the like; And polysaccharides, for example, conventional sugars such as dextrin, cyclodextrin and the like, and sugar alcohols such as xylitol, sorbitol and erythritol. Natural flavors (tau martin, stevia extract (e.g., rebaudioside A, glycyrrhizin, etc.) and synthetic flavors (saccharin, aspartame, etc.) can be advantageously used as flavors other than those described above The ratio of the natural carbohydrate is generally about 1 g to 20 g or 5 g to 12 g per 100 ml of the composition of the present invention In addition, the composition of the present invention can be used for the production of natural fruit juice, fruit juice drink, Can be added.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 이러한 성분을 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하지 않지만, 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0 중량부 내지 200,000 중량부 범위에서 선택될 수 있다.In addition to the above-mentioned composition, the composition of the present invention can be used as a flavoring agent such as various nutrients, vitamins, minerals (electrolytes), synthetic flavors and natural flavors, coloring agents and intermediates (cheese, chocolate etc.), pectic acid and its salts, Salts, organic acids, protective colloid thickeners, pH adjusting agents, stabilizers, preservatives, glycerin, alcohols, carbonating agents used in carbonated beverages and the like. These components can be used independently or in combination. The proportion of such an additive is not so critical, but may be selected in the range of 0 to 200,000 parts by weight per 100 parts by weight of the composition of the present invention.
본 발명에서 기능성 음료란 음료에 물리적, 생화학적, 생물공학적 수법 등을 이용하여 해당 음료의 기능을 특정 목적에 작용, 발현하도록 부가가치를 부여한 음료 군이나 음료 조성이 갖는 생체방어리듬조절, 질병방지와 회복 등에 관한 체조절기능을 생체에 대하여 충분히 발현하도록 설계하여 가공한 음료를 의미한다. The functional beverage according to the present invention can be used to control the bio-defense rhythm of the beverage group or beverage composition to which the added value is imparted so that the function of the beverage acts on the specific purpose by physical, biochemical or biotechnological techniques, Means a beverage which has been designed so that the body control function related to restoration and the like is sufficiently expressed in the living body.
상기 기능성 음료는 지시된 비율로 필수 성분으로서 본 발명 조성물의 유효성분을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며, 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 수크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상기한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100㎖ 당 일반적으로 약 1 g 내지 20 g 또는 5 g 내지 12 g일 수 있다.The functional beverage is not particularly limited to the other components other than the active ingredient of the composition of the present invention as an essential ingredient in the indicated ratio and may contain various flavors or natural carbohydrates as an additional ingredient such as ordinary beverages . Examples of such natural carbohydrates include monosaccharides such as glucose, fructose, and the like; Disaccharides such as maltose, sucrose, and the like; And polysaccharides, for example, conventional sugars such as dextrin, cyclodextrin and the like, and sugar alcohols such as xylitol, sorbitol and erythritol. Natural flavors (tau martin, stevia extract (e.g., rebaudioside A, glycyrrhizin, etc.) and synthetic flavors (saccharin, aspartame, etc.) can be advantageously used as flavors other than those described above The ratio of the natural carbohydrate may generally be about 1 g to 20 g or 5 g to 12 g per 100 ml of the composition of the present invention.
또한, 상기 커큐민을 유효성분으로 포함하는 비알콜성 지방간 질환의 개선 또는 예방용 식품 조성물에 있어서, 상기 유효성분의 함량은 전체 식품 중량의 0.0001 중량% 내지 99 중량% 또는 0.001 중량% 내지 50 중량% 또는 0.01 중량% 내지 30 중량% 또는 0.1 중량% 내지 15 중량%로 포함할 수 있으며, 음료 조성물은 100 ㎖를 기준으로 0.0002 g 내지 5 g 또는 0.03 g 내지 1 g의 비율로 포함할 수 있다.In addition, in the food composition for improving or preventing non-alcoholic fatty liver disease comprising curcumin as an active ingredient, the content of the active ingredient may be 0.0001% by weight to 99% by weight or 0.001% by weight to 50% by weight, Or from 0.01% to 30% by weight or from 0.1% to 15% by weight, and the beverage composition may comprise 0.0002 g to 5 g or 0.03 g to 1 g based on 100 ml.
또한, 상기 커큐민을 유효성분으로 포함하는 비알콜성 지방간 질환의 개선 또는 예방용 식품 조성물의 섭취량은 섭취하고자 하는 개체의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 일 예로, 본 발명의 식품 조성물은 유효성분을 기준으로 1일 0.0001 g/kg(유효성분의 양/체중) 내지 12 g/kg(유효성분의 양/체중) 또는 0.01 g/kg 내지 9 g/kg으로 투여될 수 있다. 투여방법은 하루에 한번 투여할 수 있고, 수회 나누어 투여할 수 있으며, 상기 투여량 및 투여방법은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.The intake amount of the food composition for improving or preventing nonalcoholic fatty liver disease containing curcumin as an active ingredient varies depending on the condition and body weight of the individual to be ingested, the degree of disease, the type of drug, administration route and period, As shown in FIG. For example, the food composition of the present invention may contain 0.0001 g / kg (amount of active ingredient / weight) to 12 g / kg (amount of active ingredient) per day of active ingredient or 0.01 g / kg to 9 g / kg. < / RTI > The method of administration may be administered once a day, divided into several doses, and the dosage and method of administration are not intended to limit the scope of the present invention in any aspect.
본 발명의 커큐민은 식용으로 사용되는 식물 유래 추출물로서 부작용이나 안전성에 대한 문제가 없고, 지방산생합성효소(FAS)와 지방산 생합성 조절전사인자(SREBP-1)의 발현을 효과적으로 억제하고, PPAR-α의 발현을 현저하게 촉진할 뿐만 아니라 AMP-활성화 단백질 카이네이즈(AMPK) 활성 증진능이 우수하므로, 간세포에서 지방의 축적으로 인해 유발되는 비알콜성 지방간의 치료, 예방 또는 개선 효과가 뛰어날 것으로 평가된다.The curcumin of the present invention is a plant-derived extract used for edible purposes, and has no side effects or safety problems. It effectively inhibits expression of a fatty acid biosynthesis enzyme (FAS) and a fatty acid biosynthesis regulatory transcription factor (SREBP-1) (AMPK) activity, as well as the ability to promote, prevent, or ameliorate the non-alcoholic fatty liver caused by the accumulation of fat in the hepatocytes.
따라서, 커큐민을 유효성분으로 포함하는 비알콜성 지방간 질환의 치료, 개선 또는 예방용 효과를 위한 본 발명의 조성물은 지방간 질환 및 지방간 관련 간 질환뿐만 아니라, 간 보호 및 간 기능 개선과 관련된 의료산업 및 식품산업의 분야에서 널리 사용될 수 있다.Therefore, the composition of the present invention for the treatment, improvement, or prevention of non-alcoholic fatty liver disease including curcumin as an active ingredient is useful for the prevention of liver diseases and fatty liver-related liver diseases, It can be widely used in the field of food industry.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른, HepG2 간세포주를 이용하여, 커큐민이 올레산으로 유도한 간세포의 지방형성에 미치는 영향을 확인한 것으로, 도 1a는 각 실험군에서 간세포주를 Oil Red O 염색한 사진이고, 도 1b는 염색한 후, 흡광도를 측정한 결과를 나타낸 그래프로, Normal은 아무런 시료를 처리하지 않은 실험군이고, OA는 올레산만을 처리한 음성대조군이며, ATS+OA는 올레산과 아토바스타틴(Atorvastatin)을 함께 처리한 양성대조군이고, CUR+OA는 커큐민과 올레산을 함께 처리한 군으로, 각각의 숫자는 커큐민 처리 농도(μM)를 의미한다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른, HepG2 간세포주를 이용하여, 커큐민이 올레산으로 유도한 간세포의 중성지방형성에 미치는 영향을 확인한 그래프로, Normal은 아무런 시료를 처리하지 않은 실험군이고, OA는 올레산(500 μM)만을 처리한 음성대조군이며, ATS+OA는 음성대조군과 동일 함량의 올레산과 아토바스타틴(Atorvastatin)을 함께 처리한 양성대조군이고, CUR+OA는 커큐민과 음성대조군과 동일 함량의 올레산을 함께 처리한 군으로, 각각의 숫자는 커큐민 처리 농도(μM)를 의미하며, 그래프의 세로축은 생성된 중성지방 함량(mg/dl)을 의미한다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른, HepG2 간세포주를 이용하여, 커큐민이 올레산으로 유도한 간세포의 FAS(fatty acid synthase), SREBP1c 및 PPAR-α의 발현에 미치는 영향을 확인한 그래프로, Normal은 아무런 시료를 처리하지 않은 실험군이고, OA는 올레산(500 μM)만을 처리한 음성대조군이며, ATS+OA는 음성대조군과 동일 함량의 올레산과 아토바스타틴(Atorvastatin)을 함께 처리한 양성대조군이고, CUR+OA는 커큐민과 음성대조군과 동일 함량의 올레산을 함께 처리한 군으로, 각각의 숫자는 커큐민 처리 농도(μM)를 의미하며, β-actin은 단백질 정량을 위해 확인한 β-actin의 발현정도를 나타낸 것을 의미한다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른, HepG2 간세포주를 이용하여, 커큐민이 올레산으로 유도한 간세포의 AMPK 활성화에 미치는 영향을 확인한 그래프로, Normal은 아무런 시료를 처리하지 않은 실험군이고, OA는 올레산(500 μM)만을 처리한 음성대조군이며, ATS+OA는 음성대조군과 동일 함량의 올레산과 아토바스타틴(Atorvastatin)을 함께 처리한 양성대조군이고, CUR+OA는 커큐민과 음성대조군과 동일 함량의 올레산을 함께 처리한 군으로, 각각의 숫자는 커큐민 처리 농도(μM)를 의미하며, AMPK는 AMPK 함량을, P-AMPK는 활성화(인산화)된 AMPK(phosphorylated AMPK)를 의미한다.FIG. 1 shows the effect of curcumin on the lipogenesis of oleic acid-induced hepatocytes using HepG2 hepatocyte strain according to an embodiment of the present invention. In FIG. 1a, hepatocyte strains were stained with Oil Red O 1B is a graph showing the results of measurement of absorbance after dyeing. Normal is an experimental group in which no sample is treated, OA is a negative control group treated only with oleic acid, ATS + OA is oleic acid and atorvastatin (Atorvastatin), and CUR + OA is a group treated with curcumin and oleic acid, each of which indicates the concentration of curcumin treatment (μM).
FIG. 2 is a graph showing the effect of curcumin on the formation of triglyceride in oleic acid-induced hepatocytes using HepG2 hepatocyte strain according to an embodiment of the present invention. Normal is an experimental group in which no sample is treated, and OA AO + OA was a positive control group treated with the same amount of oleic acid and atorvastatin as the negative control group. CUR + OA was the same as that of the curcumin and the negative control Of oleic acid. The numbers indicate the concentration of curcumin treatment (μM), and the vertical axis of the graph means the produced triglyceride content (mg / dl).
FIG. 3 is a graph showing the effect of curcumin on oleic acid-induced hepatocyte FAS (fatty acid synthase), SREBP1c and PPAR-α expression using HepG2 hepatocyte strain according to an embodiment of the present invention, OA was a negative control group treated with oleic acid (500 μM), ATS + OA was a positive control group treated with the same amount of oleic acid and atorvastatin as the negative control group, CUR + OA was the group treated with the same amount of oleic acid as the curcumin and the negative control. The numbers indicate curcumin treatment concentration (μM), and β-actin indicates the level of β-actin expression .
FIG. 4 is a graph showing the effect of curcumin on the activation of AMPK of hepatocytes induced by oleic acid using HepG2 hepatocyte strain according to an embodiment of the present invention. Normal is an experimental group in which no sample is treated, ATS + OA was a positive control group treated with the same amount of oleic acid and atorvastatin as the negative control, and CUR + OA was the same as that of the curcumin and the negative control (AMPK) and A-phosphorylated AMPK (phosphorylated AMPK), respectively, and the numbers indicate the concentrations of curcumin treatment (μM).
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 구체적인 실시예 및 비교예를 통하여 본 발명의 구성 및 효과를 보다 상세히 설명하기로 한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명을 보다 명확하기 이해시키기 위한 것일 뿐이며, 본 발명의 하기 실시예에 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 보호 범위는 특허청구범위에 의하여 해석되어야 하고, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 기술 사상은 본 발명의 권리범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
Hereinafter, the structure and effects of the present invention will be described in more detail with reference to specific examples and comparative examples in order to facilitate understanding of the present invention. However, it should be understood that the following examples are for the purpose of further illustrating the present invention and are not to be construed as limiting the scope of the invention as defined by the appended claims. All technical ideas are to be construed as falling within the scope of the present invention.
<< 실시예Example 1> 세포배양 및 실험재료 준비 1> Cell culture and preparation of experimental material
커큐민의 지방간 관련 효과를 확인하기 위한 실험에 사용된 간세포주인 HepG2 세포주는 American Type Culture Collection (ATCC)에서 구입하여 사용하였다.The hepatocyte HepG2 cell line used in the experiment to confirm the effect of curcumin on the liver was purchased from American Type Culture Collection (ATCC).
상기 HepG2 세포주의 세포배양은 10% fetal bovine serum (FBS, Gibco, USA)에 1% penicillin/streptomysin(P/S, Gibco, USA)이 첨가된 Dulbecco's modified Eagle's medium(DMEM, Gibco, USA) 배지를 사용하여 37, 5%의 CO2 조건하의 배양기(Sanyo, 일본)에서 수행하였다. 상기 세포배양은 100 mm cell culture dish 바닥에 세포가 80% 정도 찼을 때 계대 배양하는 방식으로 수행하였다.Cell culture of the HepG2 cell line was performed in Dulbecco's modified Eagle's medium (DMEM, Gibco, USA) supplemented with 1% penicillin / streptomysin (P / S, Gibco, USA) in 10% fetal bovine serum (Sanyo, Japan) under the conditions of 37, 5% CO 2 . The cell culture was carried out by subculturing the cells at the bottom of a 100 mm cell culture dish when the cells were about 80% full.
실험에 사용된 커뮤민, Atorvastatin 및 oleic acid은 시그마사(USA)에서 구입하여 사용하였다.
Commumin, atorvastatin and oleic acid used in the experiment were purchased from Sigma (USA).
<< 실시예Example 2> 2> 비알콜성Non-alcoholic 지방간 치료 효과 확인 - 간세포 지방 축적 억제 효과 확인 Confirming the therapeutic effect of fatty liver - Confirming the inhibitory effect of hepatocyte fat accumulation
2-1. 2-1. HepG2HepG2 세포의 지방 축적 유도 Induction of fat accumulation of cells
상기 ATCC에서 구입한 HepG2 세포의 지방 축적 유도는 다음과 같은 방법으로 수행하였다.Fat accumulation induction of HepG2 cells purchased from the ATCC was carried out in the following manner.
우선, 상기 HepG2 세포를 10% FBS와 1% P/S가 첨가된 DMEM 배지를 이용하여 6 well cell culture plate(1.0 ×106 cells/well)에 접종하고, 24시간 동안 배양하여 6 well cell culture plate 바닥에 80% 정도 찬 상태가 되도록 배양하였다. 상기 세포가 80% 정도 세포가 찬 상태에서 자유 지방산인 올레산(oleic acid)을 무처리군(Normal)을 제외한 각각의 실험군을 500 μM씩 첨가한 배지로 배지를 교환한 뒤 24시간 동안 배양하여 HepG2 세포에 지방 축적을 유도하였다.
First, the HepG2 cells were inoculated into a 6-well cell culture plate (1.0 × 10 6 cells / well) using DMEM supplemented with 10% FBS and 1% P / S, cultured for 24 hours, The plates were incubated at 80% cold. The cells were incubated for 24 hours in a medium supplemented with 500 μM of oleic acid, which is a free fatty acid in a cell-free condition, in the respective experimental groups except for the non-treated group (Normal), and HepG2 Induced fat accumulation in the cells.
2-2. 올레산으로 유도한 2-2. Oleic acid-induced HepG2HepG2 세포의 지방형성에 대한 For the fat formation of cells 커큐민의Curcumin 영향 effect
상기 실시예 2-1에서 올레산으로 유도한 HepG2 세포의 지방형성에 대한 커큐민의 영향을 알아보기 위해 Oil Red O 염색 및 정량 분석법을 이용하였다.To examine the effect of curcumin on lipogenesis of oleic acid-induced HepG2 cells in Example 2-1, Oil Red O staining and quantitative analysis were used.
구체적으로, 상기 실시예 2-1에서 HepG2 세포를 6 well cell culture plate(1.0×106 cells/well)에 접종하고 올레산을 500 μM 씩 첨가한 배지로 교환한 뒤, 커큐민(1 μM, 5 μM 및 10 μM)과 Atorvastatin(50 μM)을 각각의 함량으로 처리하고, 24시간 동안 배양한 후 세포를 37% formaldehyde solution(Sigma, USA)을 PBS를 이용하여 희석하여 제조한 3.7% 포르말린 용액(formalin solution)으로 1시간 동안 고정한 후, 증류수로 2회 세척하였다.Specifically, in Example 2-1, HepG2 cells were inoculated into a 6-well cell culture plate (1.0 × 10 6 cells / well) and replaced with a medium supplemented with 500 μM oleic acid. Then, curcumin (1 μM, 5 μM And 10 μM of Atorvastatin and 50 μM of Atorvastatin. After culturing for 24 hours, the cells were incubated with a 3.7% formalin solution prepared by diluting the cells with 37% formaldehyde solution (Sigma, USA) solution for 1 hour, and then washed twice with distilled water.
상기 세척된 세포는 isopropanol(Merck, 독일)로 희석한 0.6% Oil Red O(Sigma, USA)와 증류수를 6:4로 희석한 후 여과하여 제조한 Oil Red O 염색액으로 1시간 동안 염색한는 방법으로 염색을 수행하였다. 상기 염색 후, 증류수로 3회 세척하여 현미경하에서 관찰하였다. 상기 관찰한 결과를 도 1a에 나타내었다.The washed cells were stained with Oil Red O staining solution prepared by diluting 6: 4 with 0.6% Oil Red O (Sigma, USA) and distilled water diluted with isopropanol (Merck, Germany) for 1 hour Lt; / RTI > After staining, the cells were washed three times with distilled water and observed under a microscope. The observed results are shown in Fig.
상기 도 1a에 나타낸 바와 같이, 올레산으로 유발한 세포에서는 붉은색의 지방방울이 현명하게 확인되어, 지질함량이 현저히 증가되었음이 관찰된 반면, 커큐민과 양성대조군으로 사용한 Atorvastatin의 경우에는 음성대조군에 비하여 붉은 지질방울이 적게 관찰되었고, 특히 커큐민을 10 μM 첨가한 경우에는 양성대조군인 Atorvastatin과 거의 유사한 정도로 지방방울이 감소되는 것이 확인되었다.As shown in FIG. 1A, in the oleic acid-induced cells, red lipid droplets were recognized wisely and the lipid content was remarkably increased. On the other hand, in the case of atorvastatin used as a curcumin and positive control, red Lipid droplets were less observed, and especially when 10 μM of curcumin was added, it was confirmed that fat droplets were reduced to a similar degree to the positive control group, Atorvastatin.
상기 도 1a에서 확인된 간세포주 내의 염색된 지방소적의 정도 즉, 중성지방의 함량을 정량하기 위해서 4% NP-40(Amresco, USA)이 포함된 isopropanol를 첨가하여 Oil Red O를 다시 용해시킨 후, microreader로 520㎚에서 흡광도를 측정하였다. 상기 측정된 결과를 도 1b에 나타내었다.In order to quantify the degree of staining of lipid droplets in the hepatocyte, that is, the content of triglycerides as identified in FIG. 1A, isopropanol containing 4% NP-40 (Amresco, USA) was added to dissolve Oil Red O , and the absorbance at 520 nm was measured with a microreader. The measured results are shown in FIG. 1B.
상기 도 1b에 나타낸 바와 같이, 올레산으로 유발한 세포에서는 정상군 세포(Normal)에 비하여 지질함량이 현저하게 증가되었으나, 커큐민과 양성대조군으로 사용한 Atorvastatin을 처리한 경우에는 유의적으로 지질함량이 감소되었으며, 커큐민을 10 μM 첨가한 경우에는 양성대조군인 Atorvastatin과 거의 유사한 지질함량이 관찰되었다.As shown in FIG. 1B, lipid content was significantly increased in oleic acid-induced cells compared with normal cells, but the lipid content was significantly decreased in the case of treatment with curcumin and a positive control group of Atorvastatin , And when 10 μM of curcumin was added, lipid content almost similar to that of atorvastatin, a positive control, was observed.
<2-3> <2-3> OleicOleic acidacid 로 유도한 Induced HepG2HepG2 세포의 중성지방에 대한 For the triglyceride of cells 커큐민의Curcumin 영향 effect
상기 실시예 2-2에서 확인된 커큐민의 지질생성 억제효과를 추가적으로 확인하기 위하여, 커큐민의 중성지방 생성 억제 효과를 중성지방 생성량을 측정하는 방법으로 수행하였다.In order to further confirm the lipid production inhibitory effect of curcumin identified in Example 2-2, the effect of inhibiting triglyceride production of curcumin was measured by measuring the amount of triglyceride produced.
상기 중성지방 생성량의 측정은 Triglyceride Quantification Kit(Biovision, USA)를 이용하였으며, 상기 측정 결과를 도 2에 나타내었다.The amount of triglyceride production was measured using a Triglyceride Quantification Kit (Biovision , USA). The measurement results are shown in FIG.
상기 도 2에서 나타낸 바와 같이, 올레산으로 유발한 세포에서는 정상군 세포(Normal)에 비하여 중성지방 함량이 현저하게 증가되었으나, 커큐민과 양성대조군으로 사용한 Atorvastatin을 처리한 경우에는 유의적으로 중성지방 함량이 감소되었으며, 커큐민을 5 μM 및 10 μM 첨가한 경우에는 유의적인 중성지방 함량의 감소정도가 확인되었고, 특히 커큐민을 10 μM 처리한 경우에는 양성대조군인 Atorvastatin보다 우수한 중성지방 생성 억제 효과가 확인되었다.
As shown in FIG. 2, in the cells induced by oleic acid, the content of triglyceride was significantly higher than that of normal cells. However, when treated with curcumin and a positive control, atorvastatin significantly increased the triglyceride content , And the addition of curcumin at 5 μM and 10 μM showed a significant decrease in triglyceride content. Especially, when curcumin was treated at 10 μM, triglyceride production inhibitory effect was confirmed to be superior to that of atorvastatin, a positive control.
<2-4> <2-4> OleicOleic acidacid 로 유도한 Induced HepG2HepG2 세포의 지방형성에 관여하는 효소와 전사인자들의 발현에 대한 Expression of enzymes and transcription factors involved in cell lipid formation 커큐민의Curcumin 영향 effect
간세포에서 지방형성에 관여하는 효소와 전사인자들의 발현에 대한 커큐민의 영향을 조사하기 위해 관련 효소 및 전사인자에 대한 웨스턴 블롯(wester blot) 분석법을 수행하였다.Western blot analysis of related enzymes and transcription factors was performed to investigate the effects of curcumin on the expression of enzymes and transcription factors involved in lipogenesis in hepatocytes.
우선, 상기 실시예 2-1과 같이, HepG2 세포를 6 well cell culture plate (1.0×106 cells/well)에 접종하고 oleic acid를 500 μM 씩 첨가한 배지로 교환한 뒤, 커큐민과 atorvastatin을 각각 처리하고 24시간동안 배양하였다. 상기 배양한 세포를 phosphate buffered saline(PBS)를 이용해 2회 세척 후, 10% RIPA lysis buffer를 이용해 lysis하고, 15,000 x rpm 및 4℃의 조건에서 20분 동안 원심분리하여 상층액을 획득하였다.First, as in Example 2-1, HepG2 cells were inoculated into a 6-well cell culture plate (1.0 × 10 6 cells / well) and exchanged with a medium supplemented with 500 μM oleic acid. Then, curcumin and atorvastatin And cultured for 24 hours. The cultured cells were washed twice with phosphate buffered saline (PBS), lysed with 10% RIPA lysis buffer, and centrifuged at 15,000 x rpm and 4 ° C for 20 minutes to obtain supernatant.
상기 획득한 상층액으로부터 수득한 단백질은 Bio-rad protein assay kit(Bio-rad, USA)를 사용하여 micro reader로 595nm에서 흡광도를 측정하는 방법으로 정량하였다.Proteins obtained from the obtained supernatant were quantified by measuring the absorbance at 595 nm using a micro-reader using a Bio-rad protein assay kit (Bio-Rad, USA).
상기 단백질은 12% SDS-polyacrylamide gel에서 전기영동으로 분리 한 후, polyvinylidene difluoride(PVDF) membrane (Milipore, USA)에 전이 (100 V, 90분)시켰다. 상기 단백질이 전이된 PVDF membrane은 상온에서 1시간 동안 5% skim milk(BD, USA)로 blocking 시킨 후, 1차 항체와 4℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 상기 1차 항체 반응이 끝난 PVDF membrane은 0.1% Tween 20이 포함된 Tris buffered saline(TTBS) 용액으로 5회 세척하였다. 상기 세척 후, 2차 항체로 horse radish peroxidase (HRP)가 결합된 anti-mouse IgG 또는 anti-rabbit IgG(Jackson ImmunoResearch, USA)를 1 : 5,000 혹은 1 : 10,000으로 희석하여 1시간 동안 반응시킨 후, TTBS로 5회 세척하였다.The proteins were separated by electrophoresis on a 12% SDS-polyacrylamide gel and then transferred (100 V, 90 min) to polyvinylidene difluoride (PVDF) membrane (Milipore, USA). The protein-transfected PVDF membrane was blocked with 5% skim milk (BD, USA) for 1 hour at room temperature and reacted with the primary antibody at 4 ° C for 12 hours. The PVDF membrane of the primary antibody reaction was washed five times with Tris buffered saline (TTBS) solution containing 0.1
각 단백질의 발현양은 ECL plus로 반응시켜서 X-ray 필름(Agfa Gevaert N.V., Belgium)으로 검출하였다. 상기 검출한 결과를 도 3 및 도 4에 나타내었다.The expression level of each protein was detected by X-ray film (Agfa Gevaert N.V., Belgium) after reaction with ECL plus. The detection results are shown in Figs. 3 and 4. Fig.
상기 도 3에서 나타낸 바와 같이 oleic acid로 유발한 지방합성 관련 전사인자인 스테롤 조절인자 결합 단백질(sterol regulatory element binding protein-1c; SREBP-1c) 및 주요 지방합성 효소(lipogenic enzyme)인 지방산 합성효소(fatty acid synthase; FAS)가 커큐민과 atorvastatin의 처리에 의해 유의적으로 감소하는 것이 확인되었고, 특히 한 것으로 나타났고, 특히 커큐민을 10 μM 처리한 경우에는 양성대조군인 Atorvastatin보다 더 효과적으로 지방형성에 관여하는 효소와 전사인자들의 발현을 억제하는 것으로 확인되었다. 또한, oleic acid에 의해 감소된 퍼록시솜 증식자 활성화 수용체(peroxisome proliferators activated receptor α, PPAR-α)의 발현을 커큐민은 Atorvastatin과 같이 또는 그 보다 우수하게 증가시키는 것으로 확인되었다.As shown in FIG. 3, sterol regulatory element binding protein-1c (SREBP-1c), which is a transcription factor related to lipolysis induced by oleic acid, and fatty acid synthetase (lipogenic enzyme) FAS) was significantly decreased by treatment with curcumin and atorvastatin. Especially, when 10 μM of curcumin was treated, it was more effective in the fat formation than the positive control group, Atorvastatin And inhibited the expression of enzymes and transcription factors. In addition, it has been found that curcumin increases the expression of peroxisome proliferators activated receptor (PPAR-α), which is reduced by oleic acid, like or better than that of atorvastatin.
또한, 도 4에 나타낸 바와 같이, 커큐민의 첨가는 AMPK의 함량을 감소시키고, 인산화된 AMPK(P-AMPK)를 증가시켜, 간세포주에서 세포내에서 당의 흡수 및 지방의 산화를 촉진하는 AMPK를 활성화 시키는 효과가 있는 것으로 확인되었다.
In addition, as shown in Fig. 4, the addition of curcumin decreases AMPK content and increases phosphorylated AMPK (P-AMPK), activating AMPK which promotes absorption of sugars and oxidation of fat in cells in hepatocyte It was confirmed that there was an effect of making.
제조예Manufacturing example : : 커큐민을Curcumin 이용한 제제 Used formulation
제조예Manufacturing example 1. One. 산제의Sanje 제조 Produce
커큐민 2 mg Curcumin 2 mg
유당 100 mg
탈크 10 mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
The above ingredients were mixed and filled in an airtight container to prepare powders.
제조예Manufacturing example 2. 정제의 제조 2. Preparation of tablets
커큐민 2 mg Curcumin 2 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg Magnesium stearate 2 mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
After mixing the above components, tablets were prepared by tableting according to the usual preparation method of tablets.
제조예Manufacturing example 3. 캡슐제의 제조 3. Preparation of capsules
커큐민 2 mg Curcumin 2 mg
결정성 셀룰로오스 3 mg Crystalline cellulose 3 mg
락토오스 14.8 mg Lactose 14.8 mg
마그네슘 스테아레이트 0.2 mg Magnesium stearate 0.2 mg
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
The above components were mixed according to a conventional capsule preparation method and filled in gelatin capsules to prepare capsules.
제조예Manufacturing example 4. 4. 액제의Liquid 제조 Produce
커큐민 2 mg Curcumin 2 mg
이성화당 10 g 10 g per isomer
만니톨 5 g 5 g mannitol
정제수 적량 Purified water quantity
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100 ㎖로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조하였다.
Each component was added to purified water in accordance with the usual preparation method of the liquid preparation and dissolved, and the lemon flavor was added in an appropriate amount. Then, the above components were mixed and then purified water was added thereto. The whole was adjusted to 100 ml with purified water, And sterilized to prepare a liquid preparation.
제조예Manufacturing example 5. 건강기능식품의 제조 5. Manufacture of health functional foods
커큐민 2 mg Curcumin 2 mg
비타민 혼합물 적량 Vitamin mixture quantity
비타민 A 아세테이트 70 ㎍ 70 [mu] g of vitamin A acetate
비타민 E 1.0 ㎎ Vitamin E 1.0 mg
비타민 B1 0.13 ㎎ 0.13 mg vitamin B1
비타민 B2 0.15 ㎎ 0.15 mg of vitamin B2
비타민 B6 0.5 ㎎ 0.5 mg vitamin B6
비타민 B12 0.2 ㎍ 0.2 [mu] g vitamin B12
비타민 C 10 ㎎ 10 mg vitamin C
비오틴 10 ㎍ Biotin 10 μg
니코틴산아미드 1.7 ㎎ Nicotinic acid amide 1.7 mg
엽산 50 ㎍ 50 ㎍ of folic acid
판토텐산 칼슘 0.5 ㎎ Calcium pantothenate 0.5 mg
무기질 혼합물 적량 Mineral mixture quantity
황산제1철 1.75 ㎎ 1.75 mg of ferrous sulfate
산화아연 0.82 ㎎ 0.82 mg of zinc oxide
탄산마그네슘 25.3 ㎎ Magnesium carbonate 25.3 mg
제1인산칼륨 15 ㎎ 15 mg of potassium phosphate monobasic
제2인산칼슘 55 ㎎ Secondary calcium phosphate 55 mg
구연산칼륨 90 ㎎ Potassium citrate 90 mg
탄산칼슘 100 ㎎ 100 mg of calcium carbonate
염화마그네슘 24.8 ㎎ 24.8 mg of magnesium chloride
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강기능식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강기능식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강기능식품 제조에 사용할 수 있다.
Although the composition ratio of the above-mentioned vitamin and mineral mixture is comparatively mixed with a component suitable for a health functional food as a preferred embodiment, the compounding ratio may be arbitrarily modified, and the above components may be mixed And then granules are prepared and used in the manufacture of health functional foods according to conventional methods.
Claims (5)
상기 비알콜성 지방간 질환은 비만성 지방간 질환 또는 당뇨병성 지방간 질환인 비알콜성 지방간 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물.The method according to claim 1,
The non-alcoholic fatty liver disease is a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of non-alcoholic fatty liver disease which is an obesity fatty liver disease or a diabetic fatty liver disease.
상기 비알콜성 지방간 질환은 비만성 지방간 질환 또는 당뇨병성 지방간 질환인 비알콜성 지방간 질환의 개선 또는 예방용 식품 조성물.The method of claim 3,
The non-alcoholic fatty liver disease is a food composition for improving or preventing a non-alcoholic fatty liver disease which is an obesity fatty liver disease or a diabetic fatty liver disease.
상기 식품 조성물은 건강기능성 식품 조성물인 비알콜성 지방간 질환의 개선 또는 예방용 식품 조성물.The method of claim 3,
Wherein said food composition is a health functional food composition.
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106074662A (en) * | 2016-08-24 | 2016-11-09 | 胡铭 | A kind of Rhizoma Curcumae Longae compositions with effects of relieving alcoholism and protecting liver |
| WO2022270760A1 (en) * | 2021-06-24 | 2022-12-29 | 연세대학교 원주산학협력단 | Method for treating non-alcoholic steatohepatitis through co-administration of curcumin derivative and tgf-β receptor inhibitor |
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2013
- 2013-02-20 KR KR1020130017751A patent/KR20140104090A/en active Search and Examination
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| WO2022270760A1 (en) * | 2021-06-24 | 2022-12-29 | 연세대학교 원주산학협력단 | Method for treating non-alcoholic steatohepatitis through co-administration of curcumin derivative and tgf-β receptor inhibitor |
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