KR20140103168A - 폴리비닐 카프라락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 코폴리머를 포함하는 안과 조성물 - Google Patents

폴리비닐 카프라락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 코폴리머를 포함하는 안과 조성물 Download PDF

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아누라다 브이. 고어
체탄 피. 푸자라
리차드 에스. 그레이엄
멜리사 굴메지안
크리스틴 프린
라마크리슈난 스리쿠마르
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알러간, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명의 명세서에는 폴리비닐 카프라락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 코폴리머의 안과 용도 및 치료 용도와 관련된 조성물 및 방법이 기재되어 있다.

Description

폴리비닐 카프라락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 코폴리머를 포함하는 안과 조성물 {OPHTHALMIC COMPOSITIONS COMPRISING POLYVINYL CAPRALACTAM-POLYVINYL ACETATE-POLYETHYLENE GLYCOL GRAFT COPOLYMERS}
본 발명은 폴리비닐 카프라락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 코폴리머의 안과 용도 및 치료 용도와 관련된 조성물 및 방법에 관한 것이다.
관련 출원
본 발명은 2011년 12월 16일자로 출원된 미국 가출원 일련 번호 제 61/576,453 호의 우선권을 주장하며, 이는 본원에서 그 전체가 참고로서 포함된다.
배경기술
각막, 결막, 눈꺼풀 등에 적용되는 것과 같은 국소로 적용되는 제형은 전신적으로 전달되는 제형보다 더 안전할 수 있기 때문에 급성 및 만성 질환을 치료하기 위하여 안과학에서 빈번하게 사용된다. 그러나, 몇몇 치료 활성제는 수용액에서 열등한 용해도를 가질 수 있고, 이는 국소 안과 용도를 제한할 수 있다. 몇몇 치료 활성제에 대하여 비이온성 계면활성제를 사용함으로써 용해도가 개선될 수 있지만, 더 나은 개선이 필요할 수 있다.
일부 구현예는 폴리비닐 카프라락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 코폴리머(PCA-PVA-PEG)를 포함하는 국소 안과 조성물을 포함한다.
일부 구현예는 치료 활성제 및 PCA-PVA-PEG를 포함하는 조성물을 제공함을 포함하는 치료 활성제를 가용화하는 방법을 포함한다. 일부 구현예에서, 치료 활성제는 PCA-PVA-PEG 없이 실온에서 조성물에 완전히 용해될 수 없다.
일부 구현예는 치료 활성제와 PCA-PVA-PEG를 조합하여 치료 활성제의 안정성을 개선함을 포함하는 치료 활성제를 안정화시키는 방법을 포함한다.
일부 구현예는 치료 활성제 및 폴리비닐 카프라락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 코폴리머를 혼합하여 본원에 기재된 조성물을 형성함을 포함하는 치료 활성제를 가용화하는 방법을 포함한다.
일부 구현예는 치료 활성제 및 폴리비닐 카프라락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 코폴리머를 조합하여 본원에 기재된 조성물을 형성함을 포함하는 치료 활성제를 안정화시키는 방법을 포함한다.
일부 구현예는 본원에 기재된 조성물을 치료가 필요한 눈에 투여함을 포함하는 눈에 영향을 주는 질병을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명의 다른 구현예는 하기를 포함한다:
1) 폴리비닐 카프라락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 코폴리머를 포함하는 국소 안과 조성물.
2) 폴리비닐 카프라락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 코폴리머의 평균 분자량이 약 10,000 g/mol 내지 약 500,000 g/mol인 제 1 단락의 조성물.
3) 치료 활성제를 추가로 포함하는 제 1 또는 제 2 단락의 조성물.
4) 치료 활성제가 면역억제제, 알파-아드레날린 길항제, 스테로이드, 프로스타글란딘 EP2 작용제, 무스카린성, 프로스타글란딘, 알파 작용제, 항생제, 항-감염제, 항-염증성, 베타 차단제 또는 이들의 조합물을 포함하는 제 3 단락의 조성물.
5) 치료 활성제가 사이클로스포린 A, 사이클로스포린 유사체, 펜톨아민, 테스토스테론, 덱사메타존, 프레드니솔론, 바이마토프로스트, 라타노프로스트, 표 8의 화합물 A, B, C, D, E, F, G 및 H, 필로카르핀, 브리모니딘, 가티플록사신, 케토롤락, 스테로이드, 티몰롤 또는 이들의 조합물을 포함하는 제 3 단락의 조성물.
6) 조성물이 용액인 제 5 단락의 조성물.
7) 공-가용화제(co-solubilizer)를 추가로 포함하는 제 6 단락의 조성물.
8) 공-가용화제가 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 코폴리머, 폴리옥시에틸렌글리세롤트리라이시놀레이트 35, 사이클로덱스트린 또는 이들의 조합물을 포함하는 제 7 단락의 조성물.
9) 삼투질농도제(osmolality agent)를 추가로 포함하는 제 6 단락의 조성물.
10) 삼투질농도제가 프로필렌 글리콜, 글리세린, 만니톨, 염화나트륨 또는 이들의 조합물을 포함하는 제 9 단락의 조성물.
11) 완충제를 추가로 포함하는 제 10 단락의 조성물.
12) 완충제가 포스페이트, 포스페이트 및 시트레이트, 트롤라민, 락테이트, 보레이트, 보레이트 및 시트레이트, 또는 이들의 조합물을 포함하는 제 11 단락의 조성물.
13) 보존제를 추가로 포함하는 제 10 단락의 조성물.
14) 보존제가 벤즈알코늄 클로라이드, 안정된 옥시클로로 착물(complex) 또는 이들의 조합물을 포함하는 제 13 단락의 조성물.
15) 치료 활성제 및 폴리비닐 카프라락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 코폴리머를 포함하는 조성물을 제공하되, 치료 활성제가 폴리비닐 카프라락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 코폴리머 없이 실온에서 조성물에 완전히 용해되지 않는, 치료 활성제를 가용화하는 방법.
16) 치료 활성제 및 폴리비닐 카프라락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 코폴리머를 혼합하여 제 5 항에 따른 조성물을 형성함을 포함하는, 치료 활성제를 가용화하는 방법.
17) 치료 활성제를 폴리비닐 카프라락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 코폴리머와 조합하여 치료 활성제의 안정성을 개선함을 포함하는, 치료 활성제를 안정화시키는 방법.
18) 치료 활성제를 폴리비닐 카프라락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 코폴리머와 조합하여 제 5 항에 따른 조성물을 형성함을 포함하는, 치료 활성제를 안정화시키는 방법.
19) 제 11 단락에 따른 조성물을 치료가 필요한 눈에 투여함을 포함하되, 활성제 중 하나가 바이마토프로스트인, 눈에 영향을 주는 질병을 치료하는 방법.
20) 활성제 브리모니딘을 추가로 포함하는 제 19 단락의 방법.
폴리옥시에틸화된 계면활성제, 예컨대 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20 및 폴리옥실 스테아레이트 40은 조성물에서의 치료 활성제의 산화적 분해, 계면활성제의 분해, 감소된 보존 효능, 및 생체막을 통한 치료 활성제의 생체이용률의 감소된 투과성과 같은 단점을 가질 수 있다. PCA-PVA-PEG의 사용은 이러한 바람직하지 않은 결과를 감소시키거나 방지하는데 도움이 될 수 있다.
폴리비닐 카프라락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 코폴리머(PCA-PVA-PEG)는 하나 이상의 카프라락탐 블록, 하나 이상의 폴리비닐 아세테이트 블록 및 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜 블록을 포함하는 폴리머를 포함하고, 이때 하나 이상의 블록은 다른 유형의 블록으로부터 분지된다. 예를 들면, 몇몇 PCA-PVA-PEG는 하기와 같은 구조로 표시될 수 있다:
Figure pct00001
상기 구조에서, a는 약 10 내지 약 10,000, 약 100 내지 약 900, 약 100 내지 약 500 또는 약 500 내지 약 900일 수 있다.
상기 구조에서, b는 약 20 내지 약 20,000, 약 150 내지 약 1500, 약 200 내지 약 800 또는 약 800 내지 약 1500일 수 있다.
상기 구조에서, c는 약 30 내지 약 30,000, 약 300 내지 약 3000, 약 300 내지 약 1000, 약 1000 내지 약 2000 또는 약 2000 내지 약 3000일 수 있다.
일부 구현예에서, PCA-PVA-PEG의 평균 분자량은 약 1,000 g/mol 내지 약 5,000,000 g/mol, 약 10,000 g/mol 내지 약 500,000 g/mol 또는 약 90,000 g/mol 내지 약 140,000 g/mmol일 수 있다.
일부 구현예에서, PCA-PVA-PEG는 CAS 번호 402932-23-4로 표시되는 폴리머, 예컨대 BASF로부터 입수가능한 SOLUPLUS(®)일 수 있다.
PCA-PVA-PEG를 사용하면 하기 열거된 임의의 것들을 비롯한 치료 활성제의 용해도 및/또는 안정성이 개선될 수 있다. 또한, PCA-PVA-PEG는 최소한의 보존제와의 간섭을 가질 수 있고, 따라서 몇몇 조성물에서 보다 적은 보존제가 사용될 수 있다. 더 나아가, PCA-PVA-PEG는 몇몇 조성물에서 항균성을 가질 수 있고, 따라서 전통적인 보존제가 필요하지 않을 수 있는 자가-보존된 조성물에 포함될 수 있다. 또한, PCA-PVA-PEG는 안정된 옥시클로로 착물과 같은 몇몇 보존제와 함께 상승작용을 일으킬 수 있다.
치료 활성제는 공인된 미국 약전, 공인된 미국 동종요법 약전 또는 공인된 국립 처방집, 또는 임의의 이들 중 임의의 부록에서 인정되는 임의의 화합물 또는 물질; 및 인간 또는 다른 동물에서 질병의 진단, 치유, 완화, 치료 또는 예방에 사용하도록 의도된 임의의 화합물 또는 물질; 및 인간 또는 다른 동물의 신체의 구조 또는 임의의 기능에 영향을 주도록 의도된 식품 또는 물과 상이한 임의의 물질을 포함한다.
몇몇 치료 활성제는 항히스타민제, 항생제, 베타 차단제, 스테로이드, 항신생물제, 면역억제제, 항바이러스제 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
항히스타민제의 예는 비제한적으로, 로라다틴, 하이드록시진, 디펜히드라민, 클로르페니라민, 브롬페니라민, 사이프로헵타딘, 테르페나딘, 클레마스틴, 트리프롤리딘, 카르비녹사민, 디페닐피랄린, 페닌다민, 아자타딘, 트리펠렌나민, 덱스클로르페니라민, 덱스브롬페니라민, 메트딜라진, 및 트림프라진 독실아민, 페니라민, 파이릴아민, 치오르사이클리진, 톤질아민, 및 이들의 유도체를 포함할 수 있다.
항생제의 예는 비제한적으로, 세파졸린, 세프라딘, 세파클로르, 세파피린, 세프티족심, 세포페라존, 세포테탄, 세푸톡심, 세포탁심, 세파드록실, 세프타지딤, 세팔렉신, 세팔로틴, 세파만돌, 세폭시틴, 세포니시드, 세포라나이드, 세프트리악손, 세파드록실, 세프라딘, 세푸록심, 사이클로스포린, 암피실린, 암목실린, 사이클라실린, 암피실린, 페니실린 G, 페니실린 V 칼륨, 피페라실린, 옥사실린, 바캄피실린, 클록사실린, 티카실린, 아즐로실린, 카르베니실린, 메티실린, 나프실린, 에리트로마이신, 테트라사이클린, 독시사이클린, 미노사이클린, 아즈트레오남, 클로르암페니콜, 시프로플록사신 하이드로클로라이드, 클린다마이신, 메트로니다졸, 겐타마이신, 린코마이신, 토브라마이신, 반코마이신, 폴리믹신 B 설페이트, 콜리스티메테이트, 콜리스틴, 아지트로마이신, 오구멘틴, 설파메톡사졸, 트리메토프림, 가티플록사신, 오플록사신, 및 이들의 유도체를 포함할 수 있다.
베타 차단제의 예는 아세부톨롤, 아테놀롤, 라베탈롤, 메토프롤롤, 프로프라놀롤, 티몰롤, 및 이들의 유도체를 포함할 수 있다.
스테로이드의 예는 코르티코스테로이드, 예컨대 코르티손, 프레드니솔론, 플루로메톨론, 덱사메타존, 메드라이손, 로테프레드놀, 플루아자코르트, 하이드로코르티손, 프레드니손, 베타메타손, 프레드니손, 메틸프레드니솔론, 리암시놀론 헥사카토나이드, 파라메타손 아세테이트, 디플로라손, 플루오시노나이드, 플루오시놀론, 트리암시놀론, 이들의 유도체, 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
항신생물제의 예는 아드리아마이신, 사이클로포스파마이드, 악티노마이신, 블레오마이신, 두아노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 미토마이신, 메토트렉세이트, 플루오로우라실, 카보플라틴, 카르무스틴(BCNU), 메틸-CCNU, 시스플라틴, 에토포사이드, 인터페론, 캄프토테신 및 이의 유도체, 펜에스테린, 탁솔 및 이의 유도체, 탁소테르 및 이의 유도체, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 타목시펜, 에토포사이드, 피포설판, 사이클로포스파마이드, 및 플루타마이드, 및 이들의 유도체를 포함할 수 있다.
면역억제제의 예는 사이클로스포린, 아자티오프린, 타크롤리무스, 및 이들의 유도체를 포함할 수 있다.
항바이러스제의 예는 인터페론 감마, 지도부딘, 아만타딘 하이드로클로라이드, 리바비린, 아시클로비르, 발시클로비르, 디데옥시시티딘, 포스포노포름산, 강시클로비르 및 이들의 유도체를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 치료 활성제는 면역억제제, 알파-아드레날린 길항제, 스테로이드, 프로스타글란딘 EP2 작용제, 무스카린성, 프로스타글란딘, 알파 작용제, 항생제, 항-감염제, 항-염증성, 베타 차단제 또는 이들의 조합물을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 치료 활성제는 사이클로스포린 A, 사이클로스포린 유사체, 펜톨아민, 테스토스테론, 덱사메타존, 프레드니솔론, 바이마토프로스트, 라타노프로스트, 표 8의 화합물 A, B, C, D, E, F, G 및 H, 필로카르핀, 브리모니딘, 가티플록사신, 케토롤락, 스테로이드, 티몰롤 또는 이들의 조합물을 포함할 수 있다.
안과적으로 허용가능한 액체 또는 용액은 국소 안과 용도를 위해 환자에게 용인될 수 있어야 한다. 추가로, 안과적으로 허용가능한 액체는 단일 용도로 포장될 수 있거나, 보존제를 함유하여 다중 사용에 대한 오염을 방지할 수 있다.
안과 적용을 위해, 용액 또는 약제는 주요 비히클로서 생리 식염수를 사용하여 제조될 수 있다. 안과 용액은 적절한 완충계를 사용하여 안정한 pH에서 유지될 수 있다. 또한, 제형은 통상적인, 약학적으로 허용가능한 보존제, 안정제 및 계면활성제를 함유할 수 있다.
안과적으로 허용가능한 액체는 완충제를 포함할 수 있다. 완충제는 다양할 수 있고, 바람직한 pH 범위를 유지하기에 적합한 임의의 약 콘주게이트 산-염기 쌍을 포함할 수 있다. 예로서, 비제한적으로, 아세테이트 완충제, 시트레이트 완충제, 포스페이트 완충제, 보레이트 완충제, 락테이트 완충제, NaOH/트롤라민 완충제, 또는 이들의 조합물, 예컨대 포스페이트 및 시트레이트 또는 보레이트 및 시트레이트를 들 수 있다. 산 또는 염기, 예컨대 HCl 및 NaOH를 사용하여 필요한 경우 이들 제형의 pH를 조절할 수 있다. 사용되는 완충제의 양은 다양할 수 있다. 일부 구현예에서, 완충제는 약 1 nM 내지 약 100 mM 범위의 농도를 가질 수 있다.
안과적으로 허용가능한 액체는 보존제를 포함할 수 있다. 보존제는 다양할 수 있고, 동일한 용기로부터 다중 사용되는 안과 액체에서 미생물 오염을 감소시키거나 방지하는데 적합한 임의의 화합물 또는 물질을 포함할 수 있다. 본원에 개시된 약학 조성물에서 사용될 수 있는 보존제는 비제한적으로, 양이온성 보존제, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드, 폴리쿠아드 등을 비롯한 4급 암모늄 화합물; PHMB, 클로르헥시딘 등을 비롯한 구아니딘계 보존제; 클로로부탄올; 수은 보존제, 예컨대 티메로살, 페닐수은 아세테이트 및 페닐수은 니트레이트; 산화 보존제, 예컨대 안정된 옥시클로로 착물(예를 들면, PURITE(®)); 및 다른 보존제, 예컨대 벤질 알코올을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 보존제는 벤즈알코늄 클로라이드, 안정된 옥시클로로 착물 또는 이들의 조합물을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 보존제의 농도는 약 10 ppm 내지 약 200 ppm, 약 10 ppm 내지 약 300 ppm 또는 약 50 ppm 내지 약 150 ppm일 수 있다.
안과적으로 허용가능한 액체는 공-가용화제, 예컨대 계면활성제를 포함할 수 있다. 계면활성제는 다양할 수 있고, 표면 활성이거나 마이셀을 형성할 수 있는 임의의 화합물을 포함할 수 있다. 계면활성제는 부형제 또는 활성제를 용해시키거나, 조성물에서 고체 또는 액체를 분산시키거나, 습윤을 향상시키거나, 액적 크기를 변경하거나, 에멀젼을 안정화시키거나, 또는 여러 가지 다른 목적을 보조하기 위해 사용될 수 있다. 계면활성제의 예는 비제한적으로 다음과 같은 부류의 계면활성제를 포함할 수 있다: 알코올; 아민 옥사이드; 블록 폴리머; 카복실레이트된 알코올 또는 알킬페놀 에톡실레이트; 카복실산/지방산; 에톡실레이트된 알코올; 에톡실레이트된 알킬페놀; 에톡실레이트된 아릴 페놀; 에톡실레이트된 지방산; 에톡실레이트된; 지방 에스테르 또는 오일 (동물 및 식물성); 지방 에스테르; 지방산 메틸 에스테르 에톡실레이트; 글리세롤 에스테르; 글리콜 에스테르; 라놀린계 유도체; 레시틴 및 레시틴 유도체; 리그닌 및 리그닌 유도체; 메틸 에스테르; 모노글리세라이드 및 유도체; 폴리에틸렌 글리콜; 폴리머 계면활성제; 프로폭실레이트된 및 에톡실레이트된 지방산, 알코올, 또는 알킬 페놀; 단백질계 계면활성제; 사르코신 유도체; 소르비탄 유도체; 수크로오스 및 글루코오스 에스테르 및 유도체. 일부 구현예에서, 계면활성제는 폴리에틸렌 글리콜 (15)-하이드록시스테아레이트(CAS 번호 70142-34-6, BASF로부터 SOLUTOL HS 15(®)로서 입수가능함), 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 코폴리머(CAS 번호 9003-11-6, BASF로부터 PLURONIC(®) F-68로서 입수가능함), 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트(POE40 스테아레이트), 폴리소르베이트 80 또는 폴리옥시에틸렌 (80) 소르비탄 모노올레에이트(CAS 번호 9005-65-6), 소르비탄 모노스테아레이트(CAS 번호 1338-41-6, Croda International PLC로부터 SPAN(TM; 상표명) 60으로서 입수가능함), 또는 폴리옥시에틸렌글리세롤트리라이시놀레이트 35(CAS 번호 61791-12-6, BASF로부터 CREMOPHOR EL(®)로서 입수가능함), 에톡실레이트된 피마자유, 예컨대 Cremophor EL(CAS 번호 61791-12-6)을 포함할 수 있다. 계면활성제의 양은 다양할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 열거된 것과 같은 임의의 계면활성제의 양은 약 0.001 내지 약 5%, 약 0.1% 내지 약 2% 또는 약 0.1% 내지 약 1%일 수 있다.
다른 화합물, 예컨대 사이클로덱스트린이 공-가용화제로서 사용될 수 있다. 사이클로덱스트린의 예는 α-사이클로덱스트린; β-사이클로덱스트린; γ-사이클로덱스트린; 사이클로덱스트린 유도체, 예컨대 α-, β- 및 γ-사이클로덱스트린의 에테르 및 혼합된 에테르 유도체 및 당 잔기를 함유하는 유도체, 예컨대 하이드록시에틸, 하이드록시프로필(2- 및 3-하이드록시프로필 포함) 및 디하이드록시프로필 에테르, 이의 상응하는 혼합된 에테르 및 메틸 또는 에틸 기와 더욱 혼합된 에테르, 예컨대 메틸-하이드록시에틸, 에틸-하이드록시에틸 및 에틸-하이드록시프로필 에테르; β- 및 γ-사이클로덱스트린의 말토실, 글루코실 및 말토트리오실 유도체(이는 하나 이상의 당 잔기, 예컨대 글루코실 또는 디글루코실, 말토실 또는 디말토실뿐만 아니라 다양한 이들의 혼합물, 예를 들면 말토실 및 디말토실 유도체의 혼합물을 함유할 수 있음); 음이온성 작용기, 예컨대 설포부틸에테르 유도체, 설포네이트, 포스페이트 등을 포함하는 사이클로덱스트린 유도체, 예컨대 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린, 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린, 및 설포부틸에테르-γ-사이클로덱스트린뿐만 아니라 하이드록시에틸-β-사이클로덱스트린, 하이드록시에틸-γ-사이클로덱스트린, 디하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 글루코실-β-사이클로덱스트린, 디글루코실-β-사이클로덱스트린, 말토실-β-사이클로덱스트린, 말토실-γ-사이클로덱스트린, 말토트리오실-β-사이클로덱스트린, 말토트리오실-γ-사이클로덱스트린 및 디말토실-β-사이클로덱스트린, 및 이들의 혼합물, 예컨대 말토실-β-사이클로덱스트린/디말토실-β-사이클로덱스트린을 포함할 수 있다. 사이클로덱스트린은 약 0.01% 내지 약 30%, 약 0.01% 내지 약 10% 또는 약 1% 내지 약 10%의 농도로 존재할 수 있다.
일부 구현예에서, 공-가용화제는 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 코폴리머, 폴리옥시에틸렌글리세롤트리라이시놀레이트 35, 사이클로덱스트린 또는 이들의 조합물을 포함할 수 있다.
안과적으로 허용가능한 액체는 비히클을 포함할 수 있다. 적합한 비히클의 예는 비제한적으로, 폴리비닐 알코올, 포비돈, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 폴록사머, 카복시메틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스 및 아크릴레이트(예를 들면, PEMULEN(®))를 들 수 있다.
안과적으로 허용가능한 액체는 삼투질농도제를 포함할 수 있다. 삼투질농도제는 다양할 수 있고, 안과 액체의 삼투질농도를 조절하는데 유용한 임의의 화합물 또는 물질을 포함할 수 있다. 예로서, 비제한적으로, 염, 특히 염화나트륨 또는 염화칼륨, 유기 화합물, 예컨대 프로필렌 글리콜, 만니톨 또는 글리세린, 또는 임의의 다른 적합한 안과적으로 허용가능한 삼투질농도 조절제를 들 수 있다. 일부 구현예에서, 삼투질농도제는 프로필렌 글리콜, 글리세린, 만니톨, 염화나트륨 또는 이들의 조합물을 포함할 수 있다.
삼투질농도제의 양은 등장성, 고장성 또는 저장성 액체가 요구되는지 여부에 따라 달라질 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 열거된 것과 같은 삼투질농도제의 양은 약 0.0001% 이상, 약 1%, 약 2%, 또는 약 5% 이하일 수 있다.
안과적으로 허용가능한 액체는 항산화제를 포함할 수 있다. 항산화제는 다양할 수 있고, 안과적으로 허용가능한 액체에 존재하는 임의의 화합물의 산화를 감소시키는데 유용한 임의의 화합물 또는 물질일 포함할 수 있다. 예로서, 비제한적으로, 나트륨 메타바이설파이트, 나트륨 티오설페이트, 아세틸시스테인, 부틸레이트된 하이드록시아니솔 및 부틸레이트된 하이드록시톨루엔을 들 수 있다.
안과적으로 허용가능한 액체는 킬레이트제를 포함할 수 있다. 킬레이트제는 다양할 수 있고, 금속을 킬레이트화할 수 있는 임의의 화합물 또는 물질을 포함할 수 있다. 유용한 킬레이트제는 에데테이트 디나트륨이 있지만, 다른 킬레이트가 그 자리에 또는 이와 함께 사용될 수 있다.
조성물은 수용액 또는 에멀젼, 또는 일부 다른 허용가능한 액체 형태일 수 있다. 에멀젼의 경우, 하나 이상의 오일을 사용하여 에멀젼을 형성할 수 있다. 적합한 오일은, 비제한적으로 아니스 오일, 피마자유, 정향 오일, 카시아 오일, 신나몬 오일, 아몬드 오일, 옥수수 오일, 낙화생 오일, 목화씨 오일, 잇꽃 오일, 옥수수 오일, 아마인 오일, 평지씨 오일, 대두 오일, 올리브 오일, 캐러웨이 오일, 로즈마리 오일, 땅콩 오일, 박하 오일, 해바라기 오일, 유칼립투스 오일, 참께 오일 등을 들 수 있다.
일부 안과적으로 허용가능한 조성물은 폴리머 증점제, 물, 보존제, 활성 계면활성제 또는 유화제, 항산화제, 및 용매 또는 혼합된 용매계를 포함할 수 있는 연고 또는 크림 비히클을 포함할 수 있다.
안과 적용에 적합한 임의의 폴리머 증점제, 예컨대 약학 산업에서 빈번하게 사용되는 친수성 증점제가 사용될 수 있다. 예를 들면, 친수성 증점제는 가교결합된 또는 비가교결합된, 아크릴산 또는 아크릴레이트 폴리머, 예컨대 CARBOPOL 980(®)을 비롯한 CARBOPOL(®)(B.F. Goodrich, 미국 오하이오주 클리블랜드 소재)을 포함할 수 있다. 이들 폴리머는 물에 용해될 수 있고, 염기, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에탄올아민 또는 다른 아민 염기와 함께 중화시 투명하거나 약간 흐린 겔을 형성할 수 있다. 다른 시판되는 증점제는 HYPAN(®)(Kingston Technologies, 미국 뉴저지주 데이턴 소재), NATROSOL(®)(Aqualon, 미국 델라웨어주 윌밍톤 소재), KLUCEL(®)(Aqualon, 미국 델라웨어주 윌밍톤 소재) 또는 STABILEZE(®)(ISP Technologies, 미국 뉴저지주 웨인 소재)를 들 수 있다. KLUCEL(®)는 물에 분산될 수 있고 완전한 수화시 균일한 겔을 형성할 수 있는 셀룰로오스 폴리머이다. 다른 유용한 겔화 폴리머는 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 셀룰로오스 검, MVA/MA 코폴리머, MVE/MA 데카디엔 크로스폴리머, PVM/MA 코폴리머 등을 포함할 수 있다.
임의의 효과량, 예컨대 조성물의 약 0.2% 내지 약 4% 중량/중량의 폴리머 증점제가 사용될 수 있다. CARBOPOL(®)에 대해 유용한 중량/중량 % 범위는 약 0.1% 내지 약 5%, 약 0.1% 내지 약 2% 또는 약 0.5% 내지 약 2%일 수 있고, NATROSOL(®) 및 KLUCEL(®)에 대해 유용한 중량/중량 % 범위는 약 0.5% 내지 약 4%일 수 있고, HYPAN(®) 또는 STABILEZE(®)에 대해 유용한 중량/중량 % 범위는 약 0.5% 내지 약 4%일 수 있다.
안과 연고 또는 크림에 사용되는 보존제는 총 조성물의 약 0.1 내지 약 10%, 약 1% 내지 약 5%, 약 0.05% 내지 0.5% 또는 약 0.05% 내지 약 0.1% 중량/중량을 포함할 수 있다. 보존제를 사용하면 미생물 성장을 감소시키거나 방지하는데 도움이 될 수 있다. 몇몇 유용한 보존제는 벤질 알코올, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 부틸파라벤, 클로로자일레놀, 나트륨 벤조에이트, DMDM 히단토인, 3-아이오도-2-프로필부틸 카바메이트, 칼륨 소르베이트, 클로르헥시딘 디글루코네이트 등을 포함할 수 있다.
안과 조성물은 국소 크림에 적용될 수 있다. 국소 크림은 수중유 에멀젼 또는 유중수 에멀젼일 수 있다. 오일상은 비제한적으로 지방 알코올, 산 또는 에스테르, 예컨대 이소프로필 미리스테이트, 세틸 팔미테이트, 세틸 알코올, 스테아릴 알코올, 스테아르산, 이소프로필 스테아레이트, 글리세롤 스테아레이트, 미네랄 오일, 화이트 바셀린, 또는 다른 오일을 단독으로 또는 조합하여 포함할 수 있다. 오일상은 약 1% 내지 약 50%, 약 1% 내지 약 3%, 약 10% 내지 약 30%, 약 10% 내지 약 25%, 약 10% 내지 약 20%, 약 20% 내지 약 30% 또는 약 10% 내지 약 15% 중량/중량일 수 있다.
본원에 기재된 것과 같은 안과 조성물은 안과 질병 또는 상태, 예컨대 하기 기재된 것 중 하나를 치료하거나 예방하는데 유용할 수 있다:
황반병증/망막 퇴화: 비-삼출성 노인성 황반변성(ARMD), 삼출성 노인성 황반변성(ARMD), 맥락막 신생혈관형성, 당뇨 망막병증, 급성 황반 신경망막병, 중심성 장액 맥락망막병, 낭포 황반 부종, 당뇨병 황반 부종.
포도막염/망막염/맥락막염: 급성 다중초점 판상 색소 상피증, 베체트병, 버드샷 망막맥락막증, 감염성 (매독, 라임, 결핵, 톡소포자충증), 중간 포도막염(pars planitis), 다중초점 맥락막염, 다중 소실성 백색점 증후군(MEWDS), 안구 유육종증, 후측 공막염, 사행 맥락막염, 망막하 섬유증 및 포도막염 증후군, 보그트-고야나기-하라다(Vogt-Koyanagi-Harada) 증후군.
혈관 질환/삼출성 질환: 망막 동맥 폐색 질환, 중심성 망막 정맥 폐색, 파종성 혈관내 응고장애, 분지 망막 정맥 폐색, 고혈압 안저 변화, 안구 허혈성 증후군, 망막 동맥 미세동맥류, 코츠(Coat's) 질환, 중심오목부근 모세혈관확장증, 반-망막 정맥 폐색, 유두정맥염, 중심성 망막 동맥 폐색, 분지 망막 동맥 폐색, 목동맥 질환(CAD), 언가지모양 맥관염, 겸상적혈구 망막병 및 다른 헤모글로빈이상증, 망막색소선조, 가족성 삼출성 유리체망막병, 일스(Eales) 질환.
외상성/수술: 교감성 안염, 포도막염 망막 질환, 망막 탈착, 외상, 레이저, PDT, 광응고, 수술 동안의 저관류, 방사선 망막병, 골수 이식 망막병.
증식성 장애: 증식성 유리체 망막병 및 망막전막, 증식성 당뇨 망막병증, 미숙아 망막병(수정체후 섬유증식증).
감염성 장애: 안구 히스토플라마증, 안구 톡소카라증, 추정된 안구 히스토플라마증 증후군(POHS), 내안구염, 톡소포자충증, HIV 감염과 연관된 망막 질환, HIV 감염과 연관된 맥락막 질환, HIV 감염과 관련된 포도막염 질환, 바이러스 망막염, 급성 망막 괴사, 진행성 외부 망막 괴사, 진균 망막 질환, 안구 매독, 안구 결핵, 광범위 일측 아급성 신경망막염, 구더기증.
유전 장애: 색소성 망막염, 망막 위축증과 연관된 전신 장애, 선천성 비진생성 야맹증, 원뿔이영양증, 황반안저, 베스트병, 망막 색소 상피의 패턴 이영양증, X-연결된 망막층간분리, 소르스비(Sorsby's) 안저 이영양증, 양성 동심성 황반변증, 비에티(Bietti's) 결정성 이영양증, 탄력 섬유성 가황색종, 오슬러 웨버(Osler Weber)증후군.
망막 열공/홀: 망막 탈착, 황반 홀, 거대 망막 열공.
종양: 종양, 고형 종양, 종양 전이, 양성 종양, 예를 들면 혈관종, 신경섬유종, 트라코마 및 화농성 육아종과 연관된 망막 질환, RPE의 선천성 비대, 후측 포도막 흑색종, 맥락막 혈관종, 맥락막 골종, 맥락막 전이, 망막 및 망막 색소 상피의 복합 과오종, 망막모세포종, 안구 안저의 혈관증식성 종양, 망막 별아교세포종, 안구내 림프 종양.
기타: 점상내층 맥락막증, 급성 후측 다중초점 판상 색소 상피증, 근시 망막 퇴화, 급성 망막 색소 상피염, 안구 염증성 및 면역 장애, 안구 혈관 기능 부전, 각막 이식편 거부, 신생혈관 녹내장 등.
실시예 1
표 1은 온도 범위에 걸쳐 5 가지 상이한 가용화제를 갖는 비히클 중 바이마토프로스트의 용해도를 요약한다. PCA-PVA-PEG를 함유하는 비히클 중 바이마토프로스트의 용해도는 실온(RT) 및 승온에서 다른 가용화제보다 더 높다.
[표 1]
Figure pct00002

실시예 2
개선된 BAK 효능을 지지하는 데이터
상이한 가용화제를 사용하는 제형에서 BAK의 효능을 비교하기 위하여 보존제 적정 연구를 수행하였다. 전형적으로, 계면활성제의 존재하에, BAK의 보존제 효능은 유의적으로 감소한 것으로 보여진다. 그 결과, USP <51> 및 유럽 약전 5.1.3 장에서 정의된 안과 제품에 대한 보존제 기준을 만족하기 위해서 높은 수준의 BAK가 필요할 수 있다. PCA-PVA-PEG를 가용화제로서 사용하는 경우, 보존제 기준은 하기 표 2에서 요약한 바와 같이 시험되는 모든 다른 계면활성제에 비하여 낮은 수준의 BAK에서 만족한 것으로 보여진다. 사실상, PCA-PVA-PEG를 함유하는 제형은 50 ppm BAK 만큼 낮은 PhEurA 기준을 만족하며, 이는 가용화제를 함유하지 않은 제형과 유사하다.
[표 2]
Figure pct00003

실시예 3: 자가-보존된 시스템에서 PCA - PVA - PEG 의 용도
PCA-PVA-PEG를 함유하는 제형은 심지어 어떠한 보존제를 사용하지 않고서도 항균 활성을 보인다. 평가된 제형이 APET 시험 결과와 함께 표 3에 열거되어 있다. 1% PCA-PVA-PEG 및 포스페이트-시트레이트 완충제를 함유하는 제형(제형 1)은 모든 유기체에 대하여 USP 기준을 만족한 것으로 밝혀졌다. 포스페이트 완충제를 보레이트 완충제로 대신하고, EDTA를 제거하여 제형이 0.5% 내지 1%의 PCA-PVA-PEG 농도에서 모든 유기체에 대하여 PhEurB 기준을 만족하게 하였다(제형 3 내지 5).
[표 3]
Figure pct00004

실시예 4: 보존제로서 Purite 의 항균 효능에 대한 PCA - PVA - PEG 의 상승 효과
전형적으로, Purite 보존된 제형은 6 시간 시점에서 박테리아를 충분히 사멸하지 못하고, 7 일 시점에 곰팡이가 생기므로 APET에 대하여 PhEurB 기준을 만족한다. Purite와 PCA-PVA-PEG(SOLUPLUS(®))의 조합은 이들 제형이 PhEurA 기준을 만족함을 보여준다(표 4). 0.5% SOLUPLUS(®)와 100 ppm Purite의 조합은 APET에 대하여 PhEurA 기준을 만족시키기에 충분한 것으로 관찰되었다(표 5). 보다 중요하게, 6 시간 시점에서(박테리아에 대하여) 및 7 일 시점에서(진균에 대하여) 시험된 모든 유기체에 대하여 뛰어난 로그-사멸 비율이 관찰되었다.
Purite, 붕산 및 PCA-PVA-PEG의 조합은 일반의약품(OTC) 제품에서의 유용성을 가질 것이다. Allergan 제품, 예컨대 REFRESH(®), REFRESH PLUS(®), REFRESH DRY EYE(®), OPTIVE(®) 및 차세대의 에멀젼에 0.5% PCA-PVA-PEG를 첨가하면, 이들 제품이 APET 시험에 대하여 PhEurA 기준을 만족하게 될 것이다. 유사하게, ALPHAGAN P(®)와 같은 약물에 대하여, PCA-PVA-PEG를 첨가하고, PhEurA 기준을 만족시키면 이들 제품이 유럽에 제출하기에 적합하게 될 것이다.
[표 4]
Figure pct00005

[표 5]
Figure pct00006

실시예 5: PCA - PVA - PEG 제형의 세포독성 시험
0.25% 내지 2% 농도 범위의 PCA-PVA-PEG를 함유하는 제형을 시험관내 인간 각막 상피 세포에서 평가하였다. 세포를 37℃에서 16 시간 동안 제형과 함께 인큐베이션하였고, 세포 생존력을 측정하였다. 모든 PCA-PVA-PEG 제형이 비-세포독성인 것으로 밝혀졌다. PCA-PVA-PEG 함유 제형으로 처리된 세포의 생존력은 PCA-PVA-PEG가 없거나 폴리소르베이트 80을 갖는 것들과 비교할 만하다.
[표 6]
Figure pct00007

실시예 6: PCA - PVA - PEG 를 함유하는 제형에서 약물 물질의 개선된 안정성을 나타내는 데이터
가용화제로서 폴리소르베이트 80(PS80) 또는 PCA-PVA-PEG를 사용하는 제형에서 사이클로스포린 유사체의 안정성을 평가하였다. PCA-PVA-PEG 또는 SOLUTOL(®)을 가용화제로서 사용하는 경우 화합물의 개선된 안정성이 관찰되었다. 화합물 H에 대한 예는 표 8에 나타내었다. 제형은 pH 7.2에서 시트레이트-포스페이트 완충제를 함유하는 비히클에서, 가용화제로서 1% 농도에서 PS80, SOLUTOL(®) 또는 PCA-PVA-PEG를 사용하여 제조하였다. 샘플을 40℃ 조건에서 저장하였고, 4 주 후에 분석하였다. SOLUTOL(®) 또는 PCA-PVA-PEG에 의해, 약물의 회수가 PS80과 비교하여 2 배 더 높았다. 화합물 H는 산화에 의한 분해에 민감하다. SOLUTOL(®) 및 PCA-PVA-PEG 둘 다는 산화를 감소시킴으로써 이들 화합물의 유형에 대해 안정성을 개선시킬 수 있는 것으로 여겨진다.
[표 7]
Figure pct00008

실시예 7: 안과 용도를 위해 PCA - PVA - PEG 를 사용하여 제형될 수 있는 API 의 부류 및 제형의 예
PCA-PVA-PEG는 매우 다양한 활성을 갖는 제형에 가용화제 또는 첨가제로서 사용될 수 있다. 이들은 비제한적으로 하기 표 8에 열거된 예를 포함한다. 표 9는 PCA-PVA-PEG와 함께 제조될 수 있는 용액 제형의 예를 열거한다. 이는 또한 수용액과 다른 제형에서 사용될 수 있다. 이들은 비제한적으로 하기 표 10에 열거된 예를 포함한다.
[표 8]
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011

[표 9]
Figure pct00012

[표 10]
Figure pct00013

[표 10]
Figure pct00014

표 11 내지 17에서 Soluplus(®)와 제형 비히클 조성물의 예. 표 11 내지 17에서 개시된 모든 제형은 표 8로부터의 활성제를 포함할 수 있다.
[표 11]
Figure pct00015

[표 12]
Figure pct00016

[표 13]
Figure pct00017

[표 14]
Figure pct00018

[표 15]
Figure pct00019

[표 16]
Figure pct00020

[표 17]
Figure pct00021

실시예 8
몇몇 국소 안과 조성물은 폴리비닐 카프라락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 코폴리머를 포함한다.
실시예 9
실시예 8의 몇몇 조성물에서, 폴리비닐 카프라락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 코폴리머의 평균 분자량은 약 10,000 g/mol 내지 약 500,000 g/mol이다.
실시예 10
실시예 8 또는 9의 몇몇 조성물은 치료 활성제를 추가로 포함한다.
실시예 11
실시예 10의 몇몇 조성물에서, 치료 활성제는 면역억제제를 포함한다.
실시예 12
실시예 10의 몇몇 조성물에서, 치료 활성제는 알파-아드레날린 길항제를 포함한다.
실시예 13
실시예 10의 몇몇 조성물에서, 치료 활성제는 프로스타글란딘 EP2 작용제를 포함한다.
실시예 14
실시예 10의 몇몇 조성물에서, 치료 활성제는 무스카린성을 포함한다.
실시예 15
실시예 10의 몇몇 조성물에서, 치료 활성제는 프로스타글란딘을 포함한다.
실시예 16
실시예 10의 몇몇 조성물에서, 치료 활성제는 알파 작용제를 포함한다.
실시예 17
실시예 10의 몇몇 조성물에서, 치료 활성제는 항생제를 포함한다.
실시예 18
실시예 10의 몇몇 조성물에서, 치료 활성제는 항-감염제를 포함한다.
실시예 19
실시예 10의 몇몇 조성물에서, 치료 활성제는 항-염증성을 포함한다.
실시예 20
실시예 10의 몇몇 조성물에서, 치료 활성제는 베타 차단제를 포함한다.
실시예 21
실시예 10의 몇몇 조성물에서, 치료 활성제는 사이클로스포린 A를 포함한다.
실시예 22
실시예 10의 몇몇 조성물에서, 치료 활성제는 사이클로스포린 유사체를 포함한다.
실시예 23
실시예 10의 몇몇 조성물에서, 치료 활성제는 펜톨아민을 포함한다.
실시예 24
실시예 10의 몇몇 조성물에서, 치료 활성제는 테스토스테론을 포함한다.
실시예 25
실시예 10의 몇몇 조성물에서, 치료 활성제는 덱사메타존을 포함한다.
실시예 26
실시예 10의 몇몇 조성물에서, 치료 활성제는 프레드니솔론을 포함한다.
실시예 27
실시예 10의 몇몇 조성물에서, 치료 활성제는 바이마토프로스트를 포함한다.
실시예 28
실시예 10의 몇몇 조성물에서, 치료 활성제는 라타노프로스트를 포함한다.
실시예 29
실시예 10의 몇몇 조성물에서, 치료 활성제는 표 8의 화합물 A 또는 B를 포함한다.
실시예 30
실시예 10의 몇몇 조성물에서, 치료 활성제는 필로카르핀을 포함한다.
실시예 31
실시예 10의 몇몇 조성물에서, 치료 활성제는 브리모니딘을 포함한다.
실시예 32
실시예 10의 몇몇 조성물에서, 치료 활성제는 표 8의 화합물 C를 포함한다.
실시예 33
실시예 10의 몇몇 조성물에서, 치료 활성제는 표 8의 화합물 D를 포함한다.
실시예 34
실시예 10의 몇몇 조성물에서, 치료 활성제는 표 8의 화합물 E를 포함한다.
실시예 35
실시예 10의 몇몇 조성물에서, 치료 활성제는 표 8의 화합물 F 또는 G를 포함한다.
실시예 36
실시예 10의 몇몇 조성물에서, 치료 활성제는 가티플록사신을 포함한다.
실시예 37
실시예 10의 몇몇 조성물에서, 치료 활성제는 케토롤락을 포함한다.
실시예 38
실시예 10의 몇몇 조성물에서, 치료 활성제는 스테로이드를 포함한다.
실시예 39
실시예 10의 몇몇 조성물에서, 치료 활성제는 티몰롤을 포함한다.
실시예 40
실시예 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38 또는 39의 몇몇 조성물에서, 조성물은 용액이다.
실시예 41
실시예 40의 몇몇 조성물은 공-가용화제를 추가로 포함한다.
실시예 42
실시예 41의 몇몇 조성물에서, 공-가용화제는 소르비탄 모노스테아레이트를 포함한다.
실시예 43
실시예 41의 몇몇 조성물에서, 공-가용화제는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 코폴리머를 포함한다.
실시예 44
실시예 41의 몇몇 조성물에서, 공-가용화제는 폴리옥시에틸렌글리세롤트리라이시놀레이트 35를 포함한다.
실시예 45
실시예 41의 몇몇 조성물에서, 공-가용화제는 사이클로덱스트린을 포함한다.
실시예 46
실시예 40, 41, 42, 43, 44 또는 45의 몇몇 조성물은 삼투질농도제를 추가로 포함한다.
실시예 47
실시예 46의 몇몇 조성물에서, 삼투질농도제는 프로필렌 글리콜을 포함한다.
실시예 48
실시예 46의 몇몇 조성물에서, 삼투질농도제는 글리세린을 포함한다.
실시예 49
실시예 46의 몇몇 조성물에서, 삼투질농도제는 만니톨을 포함한다.
실시예 50
실시예 46의 몇몇 조성물에서, 삼투질농도제는 염화나트륨을 포함한다.
실시예 51
실시예 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 또는 50의 몇몇 조성물은 완충제를 추가로 포함한다.
실시예 52
실시예 51의 몇몇 조성물에서, 완충제는 포스페이트를 포함한다.
실시예 53
실시예 51의 몇몇 조성물에서, 완충제는 포스페이트 및 시트레이트를 포함한다.
실시예 54
실시예 51의 몇몇 조성물에서, 완충제는 트롤라민을 포함한다.
실시예 55
실시예 51의 몇몇 조성물에서, 완충제는 락테이트를 포함한다.
실시예 56
실시예 51의 몇몇 조성물에서, 완충제는 보레이트를 포함한다.
실시예 57
실시예 51의 몇몇 조성물에서, 완충제는 보레이트 및 시트레이트를 포함한다.
실시예 58
실시예 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56 또는 57의 몇몇 조성물은 보존제를 추가로 포함한다.
실시예 59
실시예 58의 몇몇 조성물에서, 보존제는 벤즈알코늄 클로라이드를 포함한다.
실시예 60
실시예 58의 몇몇 조성물에서, 보존제는 안정된 옥시클로로 착물을 포함한다.
실시예 61
치료 활성제 및 폴리비닐 카프라락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 코폴리머를 혼합하여 실시예 10 내지 60 중 어느 하나에 따른 조성물을 형성함을 포함하는 치료 활성제를 가용화시키는 방법.
실시예 62
치료 활성제를 폴리비닐 카프라락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 코폴리머와 조합하여 치료 활성제의 안정성을 개선함을 포함하는 치료 활성제를 안정화시키는 방법.
실시예 63
치료 활성제 및 폴리비닐 카프라락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 코폴리머를 조합하여 실시예 10 내지 60 중 어느 하나에 따른 조성물을 형성함을 포함하는 치료 활성제를 안정화시키는 방법.
실시예 64
실시예 8 내지 60 중 어느 하나에 따른 조성물을 치료가 필요한 눈에 투여함을 포함하는 눈에 영향을 주는 질병을 치료하는 방법.
실시예 65
상승된 안구내 압력으로부터 고통받는 65 세의 백인 남성에게 60 일 동안 표 18의 제형 2를 양쪽 눈에 매일 1 방울씩 넣었다. 환자는 거의 즉시 IOP의 유의적인 감소를 경험하였고 이는 전체 치료 60 일 동안 지속되었으며, 그의 안구내 압력은 허용가능한 수준으로 떨어졌다.
[표 18]
Figure pct00022

실시예 66
상승된 안구내 압력 및 개방각 녹내장으로부터 고통받는 71 세의 아프리카계 미국인 여성에게 표 19의 제형 4를 매일 양쪽 눈에 1 방울씩 넣었다. 30 일 후에, 그의 녹내장 증상은 유의적으로 개선되었고, 계속해서 표 19의 제형 4를 매일 점안하는 한 안구내 압력은 정상 수준으로 떨어졌고, 유의적인 부작용은 없었다.
[표 19]
Figure pct00023

안구 건조증으로부터 고통받는 41 세의 백인 여성에게 표 20의 제형 2를 매일 양쪽 눈에 2회씩 넣었다. 점안 2 일 후, 안구 건조증은 유의적으로 개선되었다.
[표 20]
Figure pct00024

달리 지적되지 않는 한, 명세서 및 특허 청구범위에서 사용되는 성분의 양, 분자량, 반응 조건과 같은 특성 등을 표현하는 모든 수치는 모든 경우 용어 "약"에 의해 변형되는 것으로서 이해되어야 한다. 따라서, 모순되게 지적되지 않는 한, 명세서 및 첨부된 특허 청구범위에 기재된 수치 파라미터는 획득하고자 하는 바람직한 특성에 따라 달라질 수 있는 근사치이다. 특허 청구범위와 균등인 원칙 적용을 제한하려는 시도로서가 아니라 최소한으로, 각각의 수치 파라미터는 기록된 유효숫자의 개수에 비추어 일반적인 반올림 기법을 적용함으로써 적어도 해석되어야 한다.
본 발명을 기재하는 문맥에서(특히, 하기 청구범위의 문맥에서) 사용되는 단수 용어 및 유사한 지시대상은 본원에서 달리 지적되지 않거나 명확하게 문맥상 모순되지 않는다면 단수 및 복수 둘 다를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다. 본원에 기재된 모든 방법은 본원에서 달리 지적되지 않거나 명확하게 문맥상 모순되지 않는다면 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에서 제공되는 임의의 그리고 모든 예 또는 예시적 언어(예를 들면, "예컨대")의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 조명하기 위함이고, 임의의 청구범위에 제한을 두고자 함이 아니다. 명세서의 어떠한 언어도 본 발명의 실시에 필수적인 임의의 비청구된 요소를 나타내는 것으로서 해석해서는 안 된다.
본원에 개시된 대안적인 구성요소 또는 구현예의 그룹은 제한으로서 해석되어서는 안 된다. 각 그룹 구성예는 본원에서 개별적으로 또는 발견된 그룹 또는 다른 구성요소의 다른 구성예와의 임의의 조합으로 지칭되고, 특허청구범위화될 수 있다. 그룹의 하나 이상의 구성예가 편리함 및/또는 특허가능성의 이유로 그룹에 포함되거나 또는 그룹으로부터 삭제될 수 있다는 것이 예상된다. 임의의 이러한 포함 또는 삭제가 생길 때, 본 명세서는 변형된 그룹을 포함하는 것으로 여겨지며, 따라서 첨부되는 특허청구범위에서 사용되는 모든 마쿠쉬 그룹의 기재를 충족시킨다.
본 발명을 수행하기 위해 본 발명자에게 공지된 최상의 방식을 포함하는 특정 구현예가 본원에 기재된다. 물론, 이들 기재된 구현예에 대한 변형은 앞서 언급한 설명을 읽을 때 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명자들은 당업자가 적절하다면 이러한 변형을 사용할 것으로 예상하며, 본 발명자들은 본원에 구체적으로 기재된 것 이외의 것으로 본 발명이 실행되는 것을 의도한다. 따라서, 청구범위는 적용가능한 법에 의해 허용된다면, 청구범위에서 인용된 대상의 모든 변형 및 균등물을 포함한다. 게다가, 이들의 모든 가능한 변형에서 상기 기재된 구성요소의 임의의 조합은 본원에서 달리 지적되지 않거나 명확하게 문맥상 모순되지 않는다면 본 발명에 의해 포함된다.
마지막으로, 본원에 개시된 구현예는 청구범위의 원칙을 예시하는 것으로 이해되어야 한다. 사용될 수 있는 다른 변형은 청구범위 내에 있다. 따라서, 예로서, 제한 없이, 대안적인 구현예는 본원의 기술에 따라 이용될 수 있다. 따라서, 청구범위는 나타내고 기재된 바와 같이 상세한 구현예에 제한되지 않는다.

Claims (20)

  1. 폴리비닐 카프라락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 코폴리머를 포함하는 국소 안과 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 폴리비닐 카프라락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 코폴리머의 평균 분자량이 약 10,000 g/mol 내지 약 500,000 g/mol인 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    치료 활성제를 추가로 포함하는 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 치료 활성제가 면역억제제, 알파-아드레날린 길항제, 스테로이드, 프로스타글란딘 EP2 작용제, 무스카린성, 프로스타글란딘, 알파 작용제, 항생제, 항-감염제, 항-염증성, 베타 차단제 또는 이들의 조합물을 포함하는 조성물.
  5. 제 3 항에 있어서,
    상기 치료 활성제가 사이클로스포린 A, 사이클로스포린 유사체, 펜톨아민, 테스토스테론, 덱사메타존, 프레드니솔론, 바이마토프로스트, 라타노프로스트, 표 8의 화합물 A, B, C, D, E, F, G 및 H, 필로카르핀, 브리모니딘, 가티플록사신, 케토롤락, 스테로이드, 티몰롤 및 이들의 조합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 것을 포함하는 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 조성물이 용액인 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    공-가용화제를 추가로 포함하는 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 공-가용화제가 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 코폴리머, 폴리옥시에틸렌글리세롤트리라이시놀레이트 35, 사이클로덱스트린 또는 이들의 조합물을 포함하는 조성물.
  9. 제 6 항에 있어서,
    삼투질농도제를 추가로 포함하는 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 삼투질농도제가 프로필렌 글리콜, 글리세린, 만니톨, 염화나트륨 또는 이들의 조합물을 포함하는 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    완충제를 추가로 포함하는 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 완충제가 포스페이트, 포스페이트 및 시트레이트, 트롤라민, 락테이트, 보레이트, 보레이트 및 시트레이트, 또는 이들의 조합물을 포함하는 조성물.
  13. 제 10 항에 있어서,
    보존제를 추가로 포함하는 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    상기 보존제가 벤즈알코늄 클로라이드, 안정된 옥시클로로 착물 또는 이들의 조합물을 포함하는 조성물.
  15. 치료 활성제 및 폴리비닐 카프라락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 코폴리머를 포함하는 조성물을 제공하되, 상기 치료 활성제가 상기 폴리비닐 카프라락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 코폴리머 없이 실온에서 상기 조성물에 완전히 용해되지 않는, 치료 활성제를 가용화하는 방법.
  16. 치료 활성제 및 폴리비닐 카프라락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 코폴리머를 혼합하여 제 5 항에 따른 조성물을 형성함을 포함하는, 치료 활성제를 가용화하는 방법.
  17. 치료 활성제를 폴리비닐 카프라락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 코폴리머와 조합하여 치료 활성제의 안정성을 개선함을 포함하는, 치료 활성제를 안정화시키는 방법.
  18. 치료 활성제를 폴리비닐 카프라락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 코폴리머와 조합하여 제 5 항에 따른 조성물을 형성함을 포함하는, 치료 활성제를 안정화시키는 방법.
  19. 제 11 항에 따른 조성물을 치료가 필요한 눈에 투여함을 포함하되, 상기 활성제 중 하나가 바이마토프로스트인, 눈에 영향을 주는 질병을 치료하는 방법.
  20. 제 19 항에 있어서,
    활성제 브리모니딘을 추가로 포함하는 방법.
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