KR20140091042A - Substituted pyrazolyl-based carboxamide and urea derivatives bearing a phenyl moiety substituted with a co-containing group as vanilloid receptor ligands - Google Patents

Substituted pyrazolyl-based carboxamide and urea derivatives bearing a phenyl moiety substituted with a co-containing group as vanilloid receptor ligands Download PDF

Info

Publication number
KR20140091042A
KR20140091042A KR1020147015422A KR20147015422A KR20140091042A KR 20140091042 A KR20140091042 A KR 20140091042A KR 1020147015422 A KR1020147015422 A KR 1020147015422A KR 20147015422 A KR20147015422 A KR 20147015422A KR 20140091042 A KR20140091042 A KR 20140091042A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
group
pyrazol
och
disubstituted
Prior art date
Application number
KR1020147015422A
Other languages
Korean (ko)
Inventor
로베르트 프랑크-폴틴
토마스 크리스토프
닐스 다만
베른하르트 레쉬
그레고르 바렌베륵
데렉 욘 자운더스
하넬로레 슈톡하우젠
용수 김
명섭 김
지우 이
Original Assignee
그뤼넨탈 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 그뤼넨탈 게엠베하 filed Critical 그뤼넨탈 게엠베하
Publication of KR20140091042A publication Critical patent/KR20140091042A/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Abstract

본 발명은 바닐로이드 수용체 리간드로서의 CO-함유 그룹으로 치환된 페닐 모이어티를 갖는 치환된 피라졸릴계 카복스아미드 및 우레아 유도체들, 상기 화합물들을 함유하는 약제학적 조성물들, 및 통증 및 추가 질환 및/또는 장애의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 상기 화합물들에 관한 것이다.
화학식 U

Figure pct00036
The present invention relates to substituted pyrazolyl carboxamides and urea derivatives having a phenyl moiety substituted with a CO-containing group as a vanilloid acceptor ligand, pharmaceutical compositions containing such compounds, Or < / RTI > disorder in a mammal.
Formula (U)
Figure pct00036

Description

바닐로이드 수용체 리간드로서의 ＣＯ－함유 그룹으로 치환된 페닐 모이어티를 갖는 치환된 피라졸릴계 카복스아미드 및 우레아 유도체들{SUBSTITUTED PYRAZOLYL-BASED CARBOXAMIDE AND UREA DERIVATIVES BEARING A PHENYL MOIETY SUBSTITUTED WITH A CO-CONTAINING GROUP AS VANILLOID RECEPTOR LIGANDS}SUBSTITUTED PYRAZOLYL-BASED CARBOXAMIDE AND UREA DERIVATIVES BEARING A PHENYL MOIETY SUBSTITUTED SUBSTITUTED WITH A CO-CONTAINING GROUP AS Phenylmorphides substituted with CO-containing Groups as Vanilloid Receptor Ligands VANILLOID RECEPTOR LIGANDS}

본 발명은 바닐로이드 수용체 리간드로서의 CO-함유 그룹으로 치환된 페닐 모이어티(moiety)를 갖는 치환된 피라졸릴계 카복스아미드 및 우레아 유도체들, 상기 화합물들을 함유하는 약제학적 조성물들, 및 또한 통증 및 추가 질환 및/또는 장애의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 상기 화합물들에 관한 것이다.The present invention relates to substituted pyrazolyl carboxamides and urea derivatives having a phenyl moiety substituted with a CO-containing group as a vanilloid acceptor ligand, pharmaceutical compositions containing such compounds, And / or < / RTI > disorders and / or disorders.

통증, 특히 신경병증성 통증의 치료는 의학 분야에서 매우 중요하다. 효과적인 통증 요법들이 전세계적으로 요구되고 있다. 만성 및 비-만성 통증 상태의 환자-중심적 및 표적-지향적 치료(이것은 환자 통증의 성공적이고 만족스러운 치료를 의미하는 것으로 이해된다)를 위한 처치의 절박한 필요성은 바르는 진통제 분야 또는 통각에 관한 기초 조사에서 최근에 나타나고 있는 다수의 과학적 연구들에서도 보고된다.The treatment of pain, especially neuropathic pain, is very important in the medical field. Effective pain therapies are required worldwide. The urgent need for treatment for patient-centered and target-oriented therapies of chronic and non-chronic pain states (which is understood to mean successful and satisfactory treatment of patient pain) It is also reported in a number of recent scientific studies.

종종 캅사이신 수용체라고도 불리우는 아형 1 바닐로이드 수용체(VR1/TRPV1)는 통증, 특히 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증 및 내장성 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 통증의 치료를 위한 적합한 출발점이다. 이 수용체는 여러 가지 중에서도 특히 캅사이신과 같은 바닐로이드, 열 및 양성자에 의해 자극되며, 통증 발생에서 중요한 역할을 한다. 또한, 이것은 다수의 추가의 생리학적 및 병리생리학적 과정을 위해 중요하며, 다수의 추가 장애들, 예를 들면, 편두통, 우울증, 신경퇴행성 질환, 인지 장애, 불안 상태, 간질, 기침, 설사, 가려움증, 염증, 심혈관계 장애, 섭식 장애, 약제(medication) 의존, 약제 오용 및 요실금의 요법을 위한 적합한 표적이다.The subtype 1 vanilloid receptor (VR1 / TRPV1), sometimes referred to as the capsaicin receptor, is a suitable starting point for the treatment of pain, particularly pain selected from the group consisting of acute pain, chronic pain, neuropathic pain and visceral pain. These receptors are stimulated by vaniloids, such as capsaicin, heat and proton, among others, and play an important role in the development of pain. It is also important for a number of additional physiological and pathophysiological processes and is associated with numerous additional disorders such as migraine, depression, neurodegenerative disease, cognitive disorders, anxiety states, epilepsy, coughing, diarrhea, itching , Inflammation, cardiovascular disorders, eating disorders, medication dependence, drug abuse and urinary incontinence.

아형 1 바닐로이드 수용체(VR1/TRPV1)에 대한 친화도를 갖는 화합물들은, 예를 들면 WO 제2010/127855-A2호 및 WO 제2010/127856-A2호로부터 공지되어 있다.Compounds having affinity for the subtype 1 vanilloid receptor (VR1 / TRPV1) are known, for example, from WO 2010/127855-A2 and WO 2010/127856-A2.

바닐로이드 수용체 1(VR1/TRPV1 수용체) 자체에 대한 친화도에 관해서 뿐 아니라, 필적할 만하거나 더 양호한 특성들을 갖는 추가의 화합물들이 요구된다(효력(pontency), 효능(efficacy)).Additional compounds with comparable or better properties are required (pontency, efficacy) as well as with respect to the affinity for the vanilloid receptor 1 (VR1 / TRPV1 receptor) itself.

이와 같이, 상기 화합물들의 대사 안정성, 수성 매질에서의 용해도 또는 투과성을 개선시키는 것이 유리할 수 있다. 이들 인자들은 경구 생체이용률에 대한 유익한 효과를 가질 수 있거나, PK/PD(약동학적/약력학적) 프로파일을 변경시킬 수 있으며; 이로 인해, 예를 들면 더 유익한 유효성 기간이 유도될 수 있다.Thus, it may be advantageous to improve the metabolic stability, solubility or permeability of the compounds in aqueous media. These factors may have beneficial effects on oral bioavailability or may alter the PK / PD (pharmacokinetic / pharmacodynamic) profile; This allows, for example, a more beneficial duration of validity to be derived.

약제학적 조성물들의 소화 및 배출에 연관된 수송 분자들과의 약한 또는 존재하지 않는 상호작용도 약제학적 조성물들의 개선된 생체이용률 및 최대한으로 잡아도(at most) 낮은 상호작용의 지표로서 간주된다. 또한, 약제학적 조성물들의 분해 및 배출에 연관된 효소들과의 상호작용도 가능한 한 낮아야 하며, 이처럼 시험 결과들도 약제학적 조성물들의 상호작용이 최대 낮거나 전혀 없을 것으로 예상된다는 것을 시사한다.The weak or nonexistent interaction with transport molecules associated with the digestion and excretion of pharmaceutical compositions is also regarded as an indicator of improved bioavailability and minimal interaction of pharmaceutical compositions at the very least. In addition, the interaction with enzymes involved in degradation and excretion of pharmaceutical compositions should be as low as possible, and such test results also suggest that the interaction of pharmaceutical compositions is expected to be minimal or not at all.

따라서, 본 발명의 목적은 신규 화합물들, 바람직하게는 선행 기술의 화합물들에 비해 이점들을 갖는 신규 화합물들을 제공하는 것이다. 당해 화합물들은 특히 약제학적 조성물들, 바람직하게는 적어도 부분적으로 바닐로이드 수용체 1(VR1/TRPV1 수용체)에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 치료 및/또는 예방용 약제학적 조성물들에서의 약리학적 활성 성분으로서 적합할 것이다.It is therefore an object of the present invention to provide novel compounds, preferably novel compounds which have advantages over the prior art compounds. The compounds are particularly useful as pharmacologically active ingredients in pharmaceutical compositions, preferably in pharmaceutical compositions for the treatment and / or prophylaxis of disorders or diseases mediated at least in part by vanilloid receptor 1 (VR1 / TRPV1 receptor) It will be appropriate.

상기 목적은 본 명세서에 기술된 주제에 의해 달성된다.This object is achieved by the subject matter described herein.

놀랍게도, 아래에 기재된 바와 같은 화학식 U의 치환된 화합물들은 아형 1 바닐로이드 수용체(VR1/TRPV1 수용체)에 대한 우수한 친화도를 나타내고, 따라서 적어도 부분적으로 바닐로이드 수용체 1(VR1/TRPV1)에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 치료 및/또는 예방에 특히 적합하다는 것이 밝혀졌다.Surprisingly, substituted compounds of formula (U) as described below exhibit excellent affinity for the subtype 1 vanilloid receptor (VR1 / TRPV1 receptor) and are therefore at least partially mediated by vanilloid receptor 1 (VR1 / TRPV1) / RTI > and / or < RTI ID = 0.0 > and / or < / RTI >

VR1-수용체에 대한 이들의 활성 이외에도, 하나 이상의 추가의 이로운 특성들, 예를 들면, 적합한 효력, 적합한 효능, 체온 및/또는 열 통증 역치 증가 없음; 완충액 시스템, 예를 들면 인산 염 완충액 시스템과 같은, 수성 매질, 특히 생리학적으로 허용되는 pH 값의 수성 매질과 같은 생물학적 관련 매질에서의 적절한 용해도; 적합한 대사 안정성 및 다양성(예를 들면, 사이토크롬 P450(CYP) 효소들과 같은 간 효소들의 산화력(oxidative capability)에 대한 충분한 안정성 및 이들 효소들을 통한 대사 제거에 관한 충분한 다양성) 등을 나타내는, 아래에 기재된 바와 같은 화학식 U의 치환된 화합물들이 특히 적합하다.In addition to their activity against the VR1-receptor, one or more additional beneficial properties such as suitable efficacy, suitable efficacy, no increase in body temperature and / or heat pain threshold; Adequate solubility in aqueous media such as buffer systems, such as phosphate buffer systems, and in biologically relevant media, such as aqueous media, especially at physiologically acceptable pH values; Sufficient stability against the oxidative capability of hepatic enzymes such as cytochrome P450 (CYP) enzymes, and sufficient diversity with respect to elimination of metabolism through these enzymes) Substituted compounds of formula U as described are particularly suitable.

따라서, 본 발명은, 임의로 단일 입체이성체 형태 또는 입체이성체들의 혼합물 형태, 유리 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 형태인 화학식 U의 치환된 화합물에 관한 것이다. Accordingly, the present invention relates to substituted compounds of formula (U), optionally in the form of a single stereoisomer or mixture of stereoisomers, a free compound and / or a physiologically acceptable salt form thereof.

[화학식 U][Chemical Formula U]

Figure pct00001
Figure pct00001

상기 화학식 U에서, In the above formula (U)

R101, R102 및 R103은 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2CH2-OH, CH2-OCH3, CH2CH2-OCH3, OCFH2, OCF2H, OCF3, OH, NH2, C1-4 알킬, O-C1-4 알킬, NH-C1-4 알킬, 및 N(C1-4 알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 C1-4 알킬은 각각의 경우 치환되지 않고,R 101, R 102 and R 103 are independently H, F, Cl, Br one another, CFH 2, CF 2 H, CF 3, CN, CH 2 -OH, CH 2 CH 2 -OH, CH 2 -OCH 3, CH 2 CH 2 -OCH 3, OCFH 2, OCF 2 H, OCF 3, OH, NH 2, C 1-4 alkyl, OC 1-4 alkyl, NH-C 1-4 alkyl, and N (C 1-4 Alkyl) 2 , wherein said C 1-4 alkyl is in each case unsubstituted,

R2는 CF3, 치환되지 않은 C1-4 알킬 또는 치환되지 않은 C3-6 사이클로알킬을 나타내고,R 2 represents CF 3 , unsubstituted C 1-4 alkyl or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl,

R7 및 R9는 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, OH, OCF3, C1-4 알킬, 및 O-C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 C1-4 알킬은 각각의 경우 치환되지 않고, R 7 and R 9 are independently selected from from H, F, Cl, Br, CFH 2, CF 2 H, CF 3, CN, OH, OCF 3, C 1-4 alkyl, and OC 1-4 alkyl group consisting of one another Wherein said C 1-4 alkyl is unsubstituted in each case,

A는 N, CH 또는 C(CH3)이고,A is N, CH or C (CH 3),

R104는 R 104 is

H, C1-4 알킬[이는 치환되지 않거나, F, Cl, Br, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, =O, OH 및 OCH3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다],H, C 1-4 alkyl which is unsubstituted or is independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, NH 2 , NH (CH 3 ), N (CH 3 ) 2 , ═O, OH and OCH 3 Disubstituted or trisubstituted by one, two or three substituents,

OR105[여기서, R105는 H 또는 C1-4 알킬을 나타내고, 이는 치환되지 않거나, F, Cl, Br, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, =O, OH 및 OCH3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], 또는 OR 105 [wherein, R 105 is H or C 1-4 alkyl, which is optionally substituted, F, Cl, Br, NH 2, NH (CH 3), N (CH 3) 2, = O, OH , and substituted with one from the group consisting of OCH 3 independently selected one, two or three substituents each other, disubstituted or trisubstituted is], or

NR106R107 NR 106 R 107

을 나타내고, Lt; / RTI >

여기서, R106은 H 또는 C1-4 알킬을 나타내고, 이는 치환되지 않거나, F, Cl, Br, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, =O, OH 및 OCH3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고,Wherein R 106 represents H or C 1-4 alkyl which is unsubstituted or substituted with F, Cl, Br, NH 2 , NH (CH 3 ), N (CH 3 ) 2 , ═O, OH and OCH 3 Disubstituted or trisubstituted by 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of < RTI ID = 0.0 >

R107은R 107 is

H, C1-4 알킬[이는 치환되지 않거나, F, Cl, Br, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, =O, OH 및 OCH3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], H, C 1-4 alkyl which is unsubstituted or is independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, NH 2 , NH (CH 3 ), N (CH 3 ) 2 , ═O, OH and OCH 3 Disubstituted or trisubstituted by one, two or three substituents,

C3-6 사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴[이는 각각의 경우 치환되지 않거나, F, Cl, Br, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 3급-부틸, 사이클로프로필, OH, =O, OCH3, OCF3, NH2, NH(CH3) 및 N(CH3)2로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 여기서, 상기 헤테로사이클릴의 적어도 하나의 환 원은 O, S, N, NH 및 N(C1-4 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다],C 3-6 cycloalkyl or a 3 to 6 membered heterocyclyl [which is optionally substituted in each case, F, Cl, Br, CF 3, CH 3, CH 2 CH 3, CH (CH 3) 2, 3 -tert- mono-substituted with butyl, cyclopropyl, OH, = O, OCH 3, OCF 3, NH 2, NH (CH 3) and N (CH 3) independently selected from one, two or three substituents each other from the group consisting of 2, Wherein at least one ring member of said heterocyclyl is selected from the group consisting of O, S, N, NH and N (C 1-4 alkyl)

페닐[이는 치환되지 않거나, F, Cl, Br, CN, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 3급-부틸, 사이클로프로필, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, OH, OCF3 및 OCH3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체(바람직하게는 R201, R202 및/또는 R202)로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], 또는 Phenyl [which is optionally substituted, F, Cl, Br, CN , CF 3, CH 3, CH 2 CH 3, CH (CH 3) 2, 3 -tert-butyl, cyclopropyl, NH 2, NH (CH 3 ), Disubstituted or disubstituted with 1, 2 or 3 substituents (preferably R 201 , R 202 and / or R 202 ) independently selected from the group consisting of N (CH 3 ) 2 , OH, OCF 3 and OCH 3 Lt; / RTI >

헤테로아릴[이는 치환되지 않거나, F, Cl, Br, CN, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 3급-부틸, 사이클로프로필, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, OH, OCF3 및 OCH3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], Heteroaryl [which is optionally substituted, F, Cl, Br, CN , CF 3, CH 3, CH 2 CH 3, CH (CH 3) 2, 3 -tert-butyl, cyclopropyl, NH 2, NH (CH 3 ) , N (CH 3) 2, OH, OCF 3, and is mono-substituted substituted, disubstituted or tri from the group consisting of OCH 3 independently selected one, two or three substituents each other],

로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, , ≪ / RTI >

여기서, R106 및 R107은, 이들을 연결하는 질소원자와 함께, 3 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나, F, Cl, Br, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 3급-부틸, 사이클로프로필, OH, =O, OCH3, OCF3, NH2, NH(CH3) 및 N(CH3)2로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다. Wherein R 106 and R 107 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 3- to 6-membered heterocyclyl which is unsubstituted or substituted by F, Cl, Br, CF 3 , CH 3 , CH 2 CH 3, CH (CH 3 ) 2, 3 -tert-together from the butyl, cyclopropyl, OH, = O, OCH 3 , OCF 3, NH 2, NH (CH 3) and N (CH 3) group consisting of 2 Disubstituted or trisubstituted by 1, 2 or 3 substituents independently selected.

상세한 설명details

용어 "단일 입체이성체"는 바람직하게는, 본 발명의 의미에서, 개별 에난티오머 또는 부분입체이성체를 의미한다. 용어 "입체이성체들의 혼합물"은, 본 발명의 의미에서, 라세미체 및 임의의 혼합비의 에난티오머들 및/또는 부분입체이성체들의 혼합물들을 의미한다.The term "mono-stereoisomer" preferably means, in the sense of the present invention, an individual enantiomer or diastereomer. The term "mixture of stereoisomers" means, in the sense of the present invention, mixtures of enantiomers and / or diastereomers of racemates and any mixing ratio.

용어 "생리학적으로 허용되는 염"은 바람직하게는, 본 발명의 의미에서, 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물과 적어도 하나의 생리학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 염을 포함한다.The term "physiologically acceptable salt" preferably comprises, in the sense of the present invention, salts of at least one compound according to the invention with at least one physiologically acceptable acid or base.

본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물과 적어도 하나의 생리학적으로 허용되는 산과의 생리학적으로 허용되는 염은 바람직하게는, 본 발명의 의미에서, 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물과, (특히, 사람 및/또는 다른 포유동물에 사용될 때) 생리학적으로 허용되는 적어도 하나의 무기 산 또는 유기 산과의 염을 나타낸다. 생리학적으로 허용되는 산의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 카본산, 포름산, 아세트산, 옥살산, 석신산, 타르타르산, 만델산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 시트르산, 글루탐산, 사카르산, 모노메틸세박산, 5-옥소프롤린, 헥산-1-설폰산, 니코틴산, 2, 3 또는 4-아미노벤조산, 2,4,6-트리메틸벤조산, α-리포산, 아세틸 글리신, 히푸르산, 인산, 아스파르트산이다. 시트르산 및 염산이 특히 바람직하다. 따라서, 하이드로클로라이드 염 및 시트르산 염이 특히 바람직한 염이다.The physiologically acceptable salts of at least one compound according to the invention and at least one physiologically acceptable acid are preferably present in the meaning of the invention in combination with at least one compound according to the invention, And / or when used in other mammals) with at least one physiologically acceptable inorganic or organic acid. Examples of the physiologically acceptable acid include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, carbonic acid, formic acid, acetic acid, oxalic acid, succinic acid, tartaric acid, mandelic acid, fumaric acid, But are not limited to, citric acid, glutamic acid, saccharic acid, monomethyl sebacic acid, 5-oxoproline, hexane-1-sulfonic acid, nicotinic acid, 2,3 or 4-aminobenzoic acid, Glycine, hippuric acid, phosphoric acid, and aspartic acid. Particularly preferred are citric acid and hydrochloric acid. Hydrochloride salts and citric acid salts are therefore particularly preferred salts.

본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물과 적어도 하나의 생리학적으로 허용되는 염기와의 생리학적으로 허용되는 염은 바람직하게는, 본 발명의 의미에서, 음이온으로서의 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물과, (특히, 사람 및/또는 다른 포유동물에 사용될 때) 생리학적으로 허용되는 적어도 하나의 바람직하게는 무기 양이온과의 염을 나타낸다. 알칼리 금속염 및 알칼리 토금속염, 특히 (일)나트륨염 또는 (이)나트륨염, (일)칼륨염 또는 (이)칼륨염, 마그네슘염 또는 칼슘염, 뿐만 아니라 암모늄 염[NHxR4-x]+(여기서, x는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R은 분지되거나 분지되지 않은 C1-4 잔기를 나타낸다)이 특히 바람직하다.The physiologically acceptable salts of at least one compound according to the invention with at least one physiologically acceptable base are preferably present in the meaning of the invention with at least one compound according to the invention as an anion, Particularly when used in humans and / or other mammals), at least one physiologically acceptable salt with an inorganic cation. Alkali metal salts and alkaline earth metal salts, in particular sodium salt or sodium salt, (potassium) or potassium salt, magnesium or calcium salt, as well as ammonium salt [NH x R 4-x ] + Wherein x is 0, 1, 2, 3 or 4 and R represents a branched or unbranched C 1-4 residue.

용어 "알킬" 및 "C1-4 알킬"은 바람직하게는 본 발명의 의미에서 비환식 포화된 지방족 탄화수소 잔기를 포함하고, 이는 각각 분지되거나 비분지될 수 있고, 치환되지 않을 수 있거나, 일치환 또는 다치환, 예를 들면, 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고, 1 내지 4개, 즉, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 탄소원자를 포함하고, 즉, C1-4 지방족 잔기, 즉, C1-4 알카닐이다. 바람직한 C1-4 알카닐 잔기는 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 및 3급-부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.The terms "alkyl" and "C 1-4 alkyl" preferably include acyclic saturated aliphatic hydrocarbon residues in the sense of the present invention, which may be branched or unbranched, or polysubstituted, for example monosubstituted, disubstituted, and may be substituted, or lower, 14 to, that is, one, two, and includes the three or four carbon atoms, i.e., C 1-4 aliphatic residue , I.e., C 1-4 alkanyl. Preferred C 1-4 alkanyl moieties are selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, 2-propyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, and tert-butyl.

용어 "알킬" 및 "C1-4 알킬"과 관련하여, 용어 "일치환된" 또는 "다치환된", 예를 들어, 이치환된 또는 삼치환된이란, 본 발명의 의미에서, 상응하는 잔기들 또는 그룹들에 관해, 하나 이상의 수소 원자가 적어도 하나의 치환체에 의해 서로 각각 독립적으로 단일 치환 또는 다중 치환, 예를 들어, 이치환 또는 삼치환된 것을 의미한다. 다치환된 잔기들 및 그룹들, 예를 들어, 이치환된 또는 삼치환된 잔기들 및 그룹들에 관해, 용어 "다치환된", 예를 들어, 이치환된 또는 삼치환된은 상이하거나 동일한 원자 위에서의 이들 잔기들 및 그룹들의 다치환을 포함하는데, 예를 들면, CF3, CH2CF3의 경우에서와 같이 동일한 탄소 원자 위에서의, 또는 CH(OH)-CH2CH2-CHCl2의 경우에서와 같이 다양한 지점들에서의 삼치환을 포함한다. 다중 치환은 동일하거나 상이한 치환체들을 사용하여 수행될 수 있다.In relation to the term "alkyl" and "C 1-4 alkyl", the term "monosubstituted" or "polysubstituted a", for example, is a disubstituted or trisubstituted, in the sense of the present invention, corresponding to residues Means that one or more hydrogen atoms are each independently or differently substituted, for example, disubstituted or trisubstituted, by at least one substituent. With respect to multisubstituted moieties and groups, e. G., Disubstituted or trisubstituted moieties and groups, the term "polydubstituted ", e. G., Disubstituted or trisubstituted, For example, on the same carbon atom as in the case of CF 3 , CH 2 CF 3 , or in the case of CH (OH) -CH 2 CH 2 -CHCl 2 As in < RTI ID = 0.0 > a < / RTI > Multiple substitutions may be made using the same or different substituents.

용어 "사이클로알킬" 및 "C3-6 사이클로알킬"은 바람직하게는, 본 발명의 목적상, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 탄소 원자를 함유하는 사이클릭 지방족(지환족) 탄화수소, 즉, C3-6-지환족 잔기를 의미하고, 여기서, 상기 탄화수소는 포화되고, 치환되지 않을 수 있거나, 일치환 또는 다치환, 예를 들면, 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다. 사이클로알킬은 사이클로알킬 잔기의 임의의 목적하는 가능한 환 구성원을 통해 각각의 상위 일반 구조에 결합될 수 있다. 바람직하게는, 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 사이클로프로필 및 사이클로부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 특히 바람직한 사이클로알킬은 사이클로프로필이다.The terms "cycloalkyl" and "C 3-6 cycloalkyl" are preferably, for the purposes of the present invention, cyclic aliphatic (alicyclic) hydrocarbons containing 3, 4, 5 or 6 carbon atoms, Means a C 3-6 alicyclic moiety, wherein the hydrocarbon may be saturated, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted, such as monosubstituted, disubstituted or trisubstituted. Cycloalkyl can be attached to each parent general structure via any desired possible ring member of the cycloalkyl moiety. Preferably, the cycloalkyl is selected from the group consisting of cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl, more preferably selected from the group consisting of cyclopropyl and cyclobutyl. A particularly preferred cycloalkyl is cyclopropyl.

용어 "헤테로사이클릴" 및 "3 내지 6원 헤테로사이클릴"은 바람직하게는 본 발명의 의미에서, 3 내지 6개, 즉, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 환 원을 갖는 지방족 포화된 헤테로사이클로알킬, 즉, 3 내지 6원 헤테로사이클릴을 포함하고, 여기서, 적어도 하나의, 적합한 경우, 또한 2개 또는 3개의 탄소원자를 O, S, S(=O), S(=O)2, N, NH 및 N(C1-8 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 헤테로원자 또는 헤테로원자 그룹으로 대체하고, 여기서, 환 원은 치환되지 않을 수 있거나, 일치환 또는 다치환, 예를 들면, 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다. 따라서, 헤테로사이클릴은 헤테로지환족 잔기이다. 이러한 헤테로사이클릴은, 예를 들면, 라디칼 R107로부터 형성될 수 있다. 본 발명에 따른 바람직한 헤테로사이클은 아제티디닐, 아지리디닐, 디티올라닐, 디하이드로피롤릴, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 디하이드로피리디닐, 디하이드로푸라닐, 이미다졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥시라닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 4-메틸피페라지닐, 피페리디닐, 피라졸리디닐, 피라닐, 테트라하이드로피롤릴, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로티오페닐, 티아졸리디닐 및 티오모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 라디칼 R106 및 R107로부터, 이들을 연결하는 질소원자와 함께, 형성된 본 발명에 따른 헤테로사이클릴은 환 원으로서 적어도 하나의 N을 포함하고, 헤테로원자(들) 또는 헤테로원자 그룹(들)을 추가로 포함할 수 있다. 아제티디닐, 아지리디닐, 디티올라닐, 디하이드로피롤릴, 디하이드로피리디닐, 이미다졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 4-메틸피페라지닐, 피페리디닐, 피라졸리디닐, 테트라하이드로피롤릴, 테트라하이드로피리디닐, 티아졸리디닐 및 티오모르폴리닐을 포함하는 그룹으로부터의 헤테로사이클릴 잔기가, R106 및 R107로부터, 이들을 연결하는 질소원자와 함께, 형성된 헤테로사이클로서 바람직하다. The terms "heterocyclyl" and "3- to 6-membered heterocyclyl" are preferably aliphatic groups having 3 to 6, i.e., 3, 4, 5, S, S (= O), S (= O (O), O (O) ) 2 , N, NH, and N (C 1-8 alkyl), wherein the ring may be unsubstituted or mono- or poly-substituted with a heteroatom or heteroatom group selected independently from each other, , E. G., Monosubstituted, disubstituted or trisubstituted. Thus, the heterocyclyl is a heteroalicyclic moiety. Such a heterocyclyl can be formed, for example, from the radical R < 107 >. Preferred heterocycles according to the present invention are selected from azetidinyl, aziridinyl, dithiolanyl, dihydropyrrolyl, dioxanyl, dioxolanyl, dihydropyridinyl, dihydrofuranyl, imidazolidinyl, isoxazole Pyrimidinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydropyranyl, Is selected from the group consisting of tetrahydrofuranyl, tetrahydropyridinyl, tetrahydrothiophenyl, thiazolidinyl and thiomorpholinyl. The heterocyclyl according to the invention, formed from the radicals R 106 and R 107 together with the nitrogen atom linking them, contains at least one N as a ring source and adds a heteroatom (s) or heteroatom group (s) As shown in FIG. Wherein the heterocyclic ring is selected from the group consisting of azetidinyl, aziridinyl, dithiolanyl, dihydropyrrolyl, dihydropyridinyl, imidazolidinyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, , The heterocyclyl moiety from the group comprising piperidinyl, pyrazolidinyl, tetrahydropyrrolyl, tetrahydropyridinyl, thiazolidinyl and thiomorpholinyl is selected from R 106 and R 107 , the nitrogen linking them Together with the atoms, are preferred as the formed heterocycle.

용어 "사이클로알킬, "C3-6 사이클로알킬", "헤테로사이클릴" 및 "3 내지 6원 헤테로사이클릴"과 관련하여, 용어 "일치환된" 또는 "다치환된", 예를 들면, 이치환 또는 삼치환된은 본 발명의 의미에서, 각각 서로 독립적으로 하나 이상의 수소 원자가 적어도 하나의 치환체에 의해 단일 치환 또는 다중 치환, 예를 들면, 이치환 또는 삼치환됨을 의미한다. 다치환된 잔기들 및 그룹들, 예를 들면, 이치환 또는 삼치환된 잔기들 및 그룹들에 대하여, 용어 "다치환된", 예를 들면, 이치환 또는 삼치환된은 상이한 원자 또는 동일한 원자 위에서의 이들 잔기들 및 그룹들의 다치환을 포함하는데, 예를 들면, 1,1-디플루오로사이클로헥실의 경우, 동일한 탄소원자 상에 이치환되고, 또는 1-클로로-3-플루오로사이클로헥실의 경우, 다양한 지점에서 이치환된다. 다중 치환은 동일한 치환체를 사용하여 또는 상이한 치환체를 사용하여 수행될 수 있다.The term "monosubstituted" or " polydubstituted , " in the context of the terms" cycloalkyl, "C 3-6 cycloalkyl "," heterocyclyl ", and " 3-6 membered heterocyclyl" In the sense of the present invention, disubstituted or trisubstituted means that, independently of each other, one or more hydrogen atoms are monosubstituted or polysubstituted, such as disubstituted or trisubstituted, by at least one substituent. For groups, e. G., Disubstituted or trisubstituted moieties and groups, the term "polydubstituted ", e. G., Disubstituted or trisubstituted, refers to groups of these residues and groups Di-substituted, for example, in the case of 1,1-difluorocyclohexyl, is disubstituted on the same carbon atom or, in the case of 1-chloro-3-fluorocyclohexyl, is diverted at various points. Multiple substitution It may be carried out using or different substituents with the same substituents.

본 발명의 범위 내에서, 화학식에서 사용된 기호

Figure pct00002
는 상응하는 잔기의 각각의 상위 일반 구조에 대한 링크(link)를 나타낸다.Within the scope of the present invention, the symbols used in the formulas
Figure pct00002
Represents a link to each parent general structure of the corresponding residue.

본 발명에 따른 화합물의 바람직한 양태에서,In a preferred embodiment of the compounds according to the invention,

R101, R102 및 R103은 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, O-CH3, O-CH2CH3, NH2, NH(CH3), 및 N(CH3)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.R 101, R 102 and R 103 are independently H, F, Cl, Br, CFH 2, CF 2 H, CF 3, CN, CH 2 -OH, CH 2 -OCH 3, OCF 3, OH, CH 3 together , CH 2 CH 3 , CH (CH 3 ) 2 , O-CH 3 , O-CH 2 CH 3 , NH 2 , NH (CH 3 ), and N (CH 3 ) 2 .

바람직하게는,Preferably,

R101, R102 및 R103은 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, O-CH3, O-CH2CH3, NH2, NH(CH3), 및 N(CH3)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.R 101, R 102 and R 103 are independently H, F, Cl, Br, CFH 2, CF 2 H, CF 3, CN, CH 2 -OH, CH 2 -OCH 3, OCF 3, OH, CH 3 together is selected from O-CH 3, O-CH 2 CH 3, NH 2, NH (CH 3), and N (CH 3) group consisting of 2.

보다 바람직하게는,More preferably,

R101, R102 및 R103은 서로 독립적으로 H, F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OCH3, OCF3, CH3, O-CH3, O-CH2CH3 및 N(CH3)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.R 101, R 102 and R 103 are independently H, F, Cl, CFH 2 , CF 2 H, CF 3, CN, CH 2 -OCH 3, OCF 3, CH 3, O-CH 3, O-CH together 2 CH 3 and N (CH 3 ) 2 .

더욱 보다 바람직하게는,Even more preferably,

R101, R102 및 R103은 서로 독립적으로 H, F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, OCF3, CH3, O-CH3, 및 O-CH2CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.R 101, R 102 and R 103 are independently of each other from H, F, Cl, CFH 2 , CF 2 H, CF 3, OCF 3, CH 3, O-CH 3, and O-CH 2 group consisting of CH 3 Is selected.

또한 보다 바람직하게는,More preferably,

R101, R102 및 R103은 서로 독립적으로 H, F, Cl, CF3, OCF3, CH3 및 O-CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.R 101 , R 102 and R 103 are each independently selected from the group consisting of H, F, Cl, CF 3 , OCF 3 , CH 3 and O-CH 3 .

특히,Especially,

R101, R102 및 R103은 서로 독립적으로 H, F, Cl, CF3 및 O-CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.R 101 , R 102 and R 103 are each independently selected from the group consisting of H, F, Cl, CF 3 and O-CH 3 .

더욱 보다 특히 바람직하게는,Even more particularly preferably,

R101, R102 및 R103은 서로 독립적으로 H, F, Cl 및 O-CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.R 101 , R 102 and R 103 are independently of each other selected from the group consisting of H, F, Cl and O-CH 3 .

본 발명에 따른 화합물의 바람직한 양태에서, R101, R102 및 R103 중 적어도 하나는 H가 아니다.In a preferred embodiment of the compounds according to the invention, at least one of R 101 , R 102 and R 103 is not H.

본 발명에 따른 화합물의 또다른 바람직한 양태에서, R101, R102 및 R103 중 1개 또는 2개는, 바람직하게는 R102 및/또는 R103은 H이다.Is In another preferred embodiment of the compounds according to the invention, R 101, R 102 and R 103 1 or 2 of which are, preferably, R 102 and / or R 103 is H.

본 발명에 따른 화합물의 또다른 바람직한 양태에서, R101, R102 및 R103 중 1개는 H를 나타내고, 바람직하게는, R103은 H를 나타낸다.In another preferred embodiment of the compounds according to the invention, one of R 101 , R 102 and R 103 represents H, preferably R 103 represents H.

본 발명에 따른 화합물의 또다른 바람직한 양태에서,In another preferred embodiment of the compounds according to the invention,

R101 및 R102는 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, O-CH3, O-CH2CH3, NH2, NH(CH3), 및 N(CH3)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,R 101 and R 102 are independently H, F, Cl, Br, CFH 2, CF 2 H, CF 3, CN, CH 2 -OH, CH 2 -OCH 3, OCF 3, OH, CH 3, CH 2 from each other selected from CH 3, CH (CH 3) 2, O-CH 3, O-CH 2 CH 3, NH 2, NH (CH 3), and N (CH 3) 2 and the group consisting of,

R103은 H를 나타낸다.R 103 represents H;

바람직하게는, Preferably,

R101 및 R102는 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, O-CH3, O-CH2CH3, NH2, NH(CH3), 및 N(CH3)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는, 서로 독립적으로 H, F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OCH3, OCF3, CH3, O-CH3, O-CH2CH3 및 N(CH3)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 더욱 보다 바람직하게는, 서로 독립적으로 H, F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, OCF3, CH3, O-CH3, 및 O-CH2CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 또한 보다 바람직하게는, 서로 독립적으로 H, F, Cl, CF3, OCF3, CH3 및 O-CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 특히 서로 독립적으로 H, F, Cl, CF3 및 O-CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 더욱 보다 특히 바람직하게는, 서로 독립적으로 H, F, Cl, 및 O-CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,R 101 and R 102 are each independently H, F, Cl, Br, CFH 2, CF 2 H, CF 3, CN, CH 2 -OH, CH 2 -OCH 3, OCF 3, OH, CH 3, O- CH 3, O-CH 2 CH 3, NH 2, NH (CH 3), and N (CH 3) is selected from the group consisting of 2, and more preferably, independently selected from H, F, Cl, CFH 2 each other, is selected from CF 2 H, CF 3, CN , CH 2 -OCH 3, OCF 3, CH 3, O-CH 3, O-CH 2 CH 3 and N (CH 3) group consisting of 2, and still more preferably is is independently selected from H, F, Cl, CFH 2, CF 2 H, CF 3, OCF 3, CH 3, O-CH 3, and O-CH 2 group consisting of CH 3 with each other, and more preferably are, independently, H, F, Cl, CF 3, OCF 3, is selected from the group consisting of CH 3 and O-CH 3, in particular, independently of each other consisting of H, F, Cl, CF 3, and O-CH 3 with each other is selected from the group, even more particularly preferably, are independently selected from the group consisting of H, F, Cl, O-CH 3, and each ,

R103은 H를 나타낸다.R 103 represents H;

본 발명에 따른 화합물의 또한 또다른 바람직한 양태에서, In yet another preferred embodiment of the compounds according to the invention,

R101은 F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, O-CH3, O-CH2CH3, NH2, NH(CH3), 및 N(CH3)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,R 101 is F, Cl, Br, CFH 2 , CF 2 H, CF 3, CN, CH 2 -OH, CH 2 -OCH 3, OCF 3, OH, CH 3, CH 2 CH 3, CH (CH 3) is selected from 2, O-CH 3, O -CH 2 CH 3, NH 2, NH (CH 3), and N (CH 3) group consisting of 2,

R102 및 R103 둘 다는 H를 나타낸다.R < 102 > and R < 103 >

바람직하게는, Preferably,

R101은 F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, O-CH3, O-CH2CH3, NH2, NH(CH3), 및 N(CH3)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OCH3, OCF3, CH3, O-CH3, O-CH2CH3 및 N(CH3)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 더욱 보다 바람직하게는 F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, OCF3, CH3, O-CH3, 및 O-CH2CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 또한 보다 바람직하게는 F, Cl, CF3, OCF3, CH3 및 O-CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 특히 F, Cl, CF3 및 O-CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 더욱 보다 특히 바람직하게는, F, Cl, 및 O-CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,R 101 is F, Cl, Br, CFH 2 , CF 2 H, CF 3, CN, CH 2 -OH, CH 2 -OCH 3, OCF 3, OH, CH 3, O-CH 3, O-CH 2 CH 3, NH 2, NH (CH 3), and N (CH 3) is selected from the group consisting of 2, more preferably from F, Cl, CFH 2, CF 2 H, CF 3, CN, CH 2 -OCH 3 , OCF 3 , CH 3 , O-CH 3 , O-CH 2 CH 3 and N (CH 3 ) 2 and still more preferably F, Cl, CFH 2 , CF 2 H, CF 3 , OCF 3 , CH 3 , O-CH 3 and O-CH 2 CH 3 and more preferably selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , OCF 3 , CH 3 and O-CH 3 And is particularly preferably selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 and O-CH 3 , even more particularly preferably selected from the group consisting of F, Cl, and O-CH 3 ,

R102 및 R103 둘 다는 H를 나타낸다.R < 102 > and R < 103 >

본 발명에 따른 화합물의 또한 또다른 바람직한 양태에서, In yet another preferred embodiment of the compounds according to the invention,

R102는 F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, O-CH3, O-CH2CH3, NH2, NH(CH3), 및 N(CH3)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,R 102 is F, Cl, Br, CFH 2 , CF 2 H, CF 3, CN, CH 2 -OH, CH 2 -OCH 3, OCF 3, OH, CH 3, CH 2 CH 3, CH (CH 3) is selected from 2, O-CH 3, O -CH 2 CH 3, NH 2, NH (CH 3), and N (CH 3) group consisting of 2,

R101 및 R103 둘 다는 H를 나타낸다.Both R < 101 > and R < 103 >

바람직하게는, Preferably,

R102는 F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, O-CH3, O-CH2CH3, NH2, NH(CH3), 및 N(CH3)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OCH3, OCF3, CH3, O-CH3, O-CH2CH3 및 N(CH3)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 더욱 보다 바람직하게는 F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, OCF3, CH3, O-CH3, 및 O-CH2CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 또한 보다 바람직하게는 F, Cl, CF3, OCF3, CH3 및 O-CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 특히 F, Cl, CF3 및 O-CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 더욱 보다 특히 바람직하게는, F, Cl, 및 O-CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,R 102 is F, Cl, Br, CFH 2 , CF 2 H, CF 3, CN, CH 2 -OH, CH 2 -OCH 3, OCF 3, OH, CH 3, O-CH 3, O-CH 2 CH 3, NH 2, NH (CH 3), and N (CH 3) is selected from the group consisting of 2, more preferably from F, Cl, CFH 2, CF 2 H, CF 3, CN, CH 2 -OCH 3 , OCF 3 , CH 3 , O-CH 3 , O-CH 2 CH 3 and N (CH 3 ) 2 and still more preferably F, Cl, CFH 2 , CF 2 H, CF 3 , OCF 3 , CH 3 , O-CH 3 and O-CH 2 CH 3 and more preferably selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , OCF 3 , CH 3 and O-CH 3 And is particularly preferably selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 and O-CH 3 , even more particularly preferably selected from the group consisting of F, Cl, and O-CH 3 ,

R101 및 R103 둘 다는 H를 나타낸다.Both R < 101 > and R < 103 >

본 발명에 따른 화합물의 또한 추가의 바람직한 양태에서, In a further preferred embodiment of the compounds according to the invention,

R101은 F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, O-CH3, O-CH2CH3, NH2, NH(CH3), 및 N(CH3)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,R 101 is F, Cl, Br, CFH 2 , CF 2 H, CF 3, CN, CH 2 -OH, CH 2 -OCH 3, OCF 3, OH, CH 3, CH 2 CH 3, CH (CH 3) is selected from 2, O-CH 3, O -CH 2 CH 3, NH 2, NH (CH 3), and N (CH 3) group consisting of 2,

R102는 H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, O-CH3, O-CH2CH3, NH2, NH(CH3), 및 N(CH3)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,R 102 is H, F, Cl, Br, CFH 2, CF 2 H, CF 3, CN, CH 2 -OH, CH 2 -OCH 3, OCF 3, OH, CH 3, CH 2 CH 3, CH (CH 3) is selected from 2, O-CH 3, O-CH 2 CH 3, NH 2, NH (CH 3), and N (CH 3) group consisting of 2,

R103은 H를 나타낸다.R 103 represents H;

바람직하게는, Preferably,

R101은 F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, O-CH3, O-CH2CH3, NH2, NH(CH3), 및 N(CH3)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는, F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OCH3, OCF3, CH3, O-CH3, O-CH2CH3 및 N(CH3)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 더욱 보다 바람직하게는 F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, OCF3, CH3, O-CH3, 및 O-CH2CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 또한 보다 바람직하게는 F, Cl, CF3, OCF3, CH3 및 O-CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 특히 F, Cl, CF3 및 O-CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 더욱 보다 특히 바람직하게는, F, Cl, 및 O-CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,R 101 is F, Cl, Br, CFH 2 , CF 2 H, CF 3, CN, CH 2 -OH, CH 2 -OCH 3, OCF 3, OH, CH 3, O-CH 3, O-CH 2 CH 3, NH 2, NH (CH 3), and N (CH 3) is selected from the group consisting of 2, and more preferably, F, Cl, CFH 2, CF 2 H, CF 3, CN, CH 2, -OCH 3 , OCF 3 , CH 3 , O-CH 3 , O-CH 2 CH 3 and N (CH 3 ) 2 and still more preferably F, Cl, CFH 2 , CF 2 H, CF 3 , OCF 3 , CH 3 , O-CH 3 and O-CH 2 CH 3 and more preferably selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , OCF 3 , CH 3 and O-CH 3 And particularly preferably selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 and O-CH 3 , even more particularly preferably selected from the group consisting of F, Cl, and O-CH 3 ,

R102는 H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, O-CH3, O-CH2CH3, NH2, NH(CH3), 및 N(CH3)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는, H, F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OCH3, OCF3, CH3, O-CH3, O-CH2CH3 및 N(CH3)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 더욱 보다 바람직하게는 H, F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, OCF3, CH3, O-CH3, 및 O-CH2CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 또한 보다 바람직하게는 H, F, Cl, CF3, OCF3, CH3 및 O-CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 특히 H, F, Cl, CF3 및 O-CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 더욱 보다 특히 바람직하게는, H, F, Cl, 및 O-CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,R 102 is H, F, Cl, Br, CFH 2, CF 2 H, CF 3, CN, CH 2 -OH, CH 2 -OCH 3, OCF 3, OH, CH 3, O-CH 3, O-CH 2 CH 3, NH 2, NH (CH 3), and N (CH 3) selected from the group consisting of 2, and more preferably, is H, F, Cl, CFH 2, CF 2 H, CF 3, CN, CH 2 -OCH 3, OCF 3, CH 3, O-CH 3, O-CH 2 CH 3 and N (CH 3) is selected from the group consisting of 2 and, still more preferably H, F, Cl, CFH 2 , CF 2 H, CF 3 , OCF 3 , CH 3 , O-CH 3 and O-CH 2 CH 3 and more preferably selected from the group consisting of H, F, Cl, CF 3 , OCF 3 , CH 3 and O-CH 3 and is particularly preferably selected from the group consisting of H, F, Cl, CF 3 and O-CH 3 , even more particularly preferably H, F, Cl, and O is selected from the group consisting of -CH 3,

R103은 H를 나타낸다.R 103 represents H;

본 발명에 따른 또다른 특히 바람직한 양태에서, 부분 구조(part structure) (US2)

Figure pct00003
는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다: In another particularly preferred embodiment according to the present invention, a part structure (US2)
Figure pct00003
Is selected from the group consisting of:

Figure pct00004
Figure pct00004

보다 더욱 특히 바람직하게는, 부분 구조 (US2)

Figure pct00005
는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다: Even more preferably, the partial structure (US2)
Figure pct00005
Is selected from the group consisting of:

Figure pct00006
Figure pct00006

가장 바람직하게는, 부분 구조 (US2)

Figure pct00007
는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고: Most preferably, the partial structure (US2)
Figure pct00007
Is selected from the group consisting of:

Figure pct00008
Figure pct00008

바람직하게는, Preferably,

Figure pct00009
Figure pct00009

로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:≪ / RTI >

본 발명에 따른 화합물의 또다른 바람직한 양태에서, In another preferred embodiment of the compounds according to the invention,

R2는 CF3, 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 나타낸다.R 2 represents CF 3 , methyl, ethyl, n-propyl, 2-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl.

바람직하게는, Preferably,

R2는 CF3, 2-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 사이클로프로필, 또는 사이클로부틸을 나타낸다.R 2 represents CF 3 , 2-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, cyclopropyl or cyclobutyl.

보다 바람직하게는, More preferably,

R2는 CF3, 3급-부틸 또는 사이클로프로필을 나타낸다.R 2 represents CF 3 , tert-butyl or cyclopropyl.

본 발명에 따른 화합물의 특히 바람직한 양태에서, R2는 CF3을 나타낸다.In a particularly preferred embodiment of the compounds according to the invention, R 2 represents CF 3 .

본 발명에 따른 화합물의 또다른 특히 바람직한 양태에서, R2는 3급-부틸을 나타낸다.In another particularly preferred embodiment of the compounds according to the invention, R < 2 > represents tert-butyl.

본 발명에 따른 화합물의 또다른 특히 바람직한 양태에서, R2는 사이클로프로필을 나타낸다.In another particularly preferred embodiment of the compounds according to the invention, R < 2 > represents cyclopropyl.

본 발명에 따른 화합물의 추가의 바람직한 양태에서, In a further preferred embodiment of the compounds according to the invention,

R7 및 R9는 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, CF3, CN, OH, OCF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, O-CH3, 및 O-CH2CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.R 7 and R 9 are independently H, F, Cl, Br, CF 3, CN, OH, OCF 3, CH 3, CH 2 CH 3, CH (CH 3) 2, O-CH 3, and each other O- CH 2 CH 3 .

바람직하게는, Preferably,

R7 및 R9는 서로 독립적으로 H, F, Cl, CF3, CN, OH, OCF3, CH3, O-CH3, 및 O-CH2CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.R 7 and R 9 are independently selected from the group consisting of H, F, Cl, CF 3 , CN, OH, OCF 3 , CH 3 , O-CH 3 and O-CH 2 CH 3 .

보다 바람직하게는, More preferably,

R7 및 R9는 서로 독립적으로 H, F, Cl, CF3, O-CH3, 및 O-CH2CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.R 7 and R 9 are independently from each other selected from the group consisting of H, F, Cl, CF 3 , O-CH 3 , and O-CH 2 CH 3 .

더욱 보다 바람직하게는, Even more preferably,

R7 및 R9는 서로 독립적으로 H, F, Cl, 및 O-CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 또한 보다 바람직하게는, 서로 독립적으로 H, F 및 Cl로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.R 7 and R 9 are independently selected from the group consisting of H, F, Cl, and O-CH 3 , and more preferably, independently of each other, selected from the group consisting of H, F and Cl.

본 발명에 따른 화합물의 또한 추가의 바람직한 양태에서, R7 및 R9 중 적어도 하나는 H가 아니다.In a further preferred embodiment of the compounds according to the invention, at least one of R < 7 > and R < 9 >

본 발명에 따른 화합물의 추가의 바람직한 양태에서, R9는 H이다.In a further preferred embodiment of the compounds according to the invention, R < 9 > is H.

본 발명에 따른 화합물의 또한 또다른 바람직한 양태에서, In yet another preferred embodiment of the compounds according to the invention,

R7은 F, Cl, Br, CF3, CN, OH, OCF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, O-CH3, 및 O-CH2CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는, F, Cl, CF3, CN, OH, OCF3, CH3, O-CH3, 및 O-CH2CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는, F, Cl, CF3, O-CH3, 및 O-CH2CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 더욱 보다 바람직하게는 F, Cl, 및 O-CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 또한 보다 바람직하게는, F 및 Cl로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,R 7 is from the group consisting of F, Cl, Br, CF 3 , CN, OH, OCF 3, CH 3, CH 2 CH 3, CH (CH 3) 2, O-CH 3, and O-CH 2 CH 3 selected and, preferably, F, Cl, CF 3, CN, OH, OCF 3, CH 3, O-CH 3, and O-CH is selected from the group consisting of 2 CH 3, and more preferably, F, Cl, CF 3, O-CH 3, and O-CH 2 CH 3 is selected from the group consisting of, and even more preferably selected from the group consisting of F, Cl, and O-CH 3, also more preferably , F and < RTI ID = 0.0 > Cl, < / RTI &

R9는 H를 나타낸다.R 9 represents H.

본 발명에 따른 화합물의 또다른 바람직한 양태에서, A는 N 또는 C(CH3)이다.In another preferred embodiment of the compounds according to the invention, A is N or C (CH 3).

본 발명에 따른 화합물의 특히 바람직한 양태에서, A는 N이다.In a particularly preferred embodiment of the compounds according to the invention, A is N.

본 발명에 따른 화합물의 또다른 특히 바람직한 양태에서, A는 C(CH3)이다.In another particularly preferred embodiment of the compounds according to the invention, A is C (CH 3).

본 발명에 따른 화합물의 또다른 바람직한 양태에서, In another preferred embodiment of the compounds according to the invention,

R104는 R 104 is

H, C1-4 알킬[이는 치환되지 않거나, F, Cl, Br, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, =O, OH 및 OCH3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], 또는 H, C 1-4 alkyl which is unsubstituted or is independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, NH 2 , NH (CH 3 ), N (CH 3 ) 2 , ═O, OH and OCH 3 Disubstituted or trisubstituted by one, two or three substituents, or

OR105[여기서, R105는 H 또는 C1-4 알킬을 나타내고, 이는 치환되지 않거나, F, Cl, Br, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, =O, OH 및 OCH3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], 또는 OR 105 [wherein, R 105 is H or C 1-4 alkyl, which is optionally substituted, F, Cl, Br, NH 2, NH (CH 3), N (CH 3) 2, = O, OH , and substituted with one from the group consisting of OCH 3 independently selected one, two or three substituents each other, disubstituted or trisubstituted is], or

NR106R107 NR 106 R 107

을 나타내고, Lt; / RTI >

여기서, R106은 H 또는 C1-4 알킬[이는 치환되지 않거나, F, Cl, Br, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, =O, OH 및 OCH3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다]을 나타내고, Wherein R 106 is H or C 1-4 alkyl which is unsubstituted or is substituted by a group consisting of F, Cl, Br, NH 2 , NH (CH 3 ), N (CH 3 ) 2 , ═O, OH and OCH 3 Disubstituted or trisubstituted by 1, 2 or 3 substituents independently selected from each other,

R107은 R 107 is

H, C1-4 알킬[이는 치환되지 않거나, F, Cl, Br, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, =O, OH 및 OCH3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], H, C 1-4 alkyl which is unsubstituted or is independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, NH 2 , NH (CH 3 ), N (CH 3 ) 2 , ═O, OH and OCH 3 Disubstituted or trisubstituted by one, two or three substituents,

C3-6 사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴[이는 각각의 경우 치환되지 않거나, F, Cl, Br, CN, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 3급-부틸, 사이클로프로필, OH, =O, OCH3, OCF3, NH2, NH(CH3) 및 N(CH3)2로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], C 3-6 cycloalkyl or a 3 to 6 membered heterocyclyl [which is optionally substituted in each case, F, Cl, Br, CN , CF 3, CH 3, CH 2 CH 3, CH (CH 3) 2, 3 tert-butyl, cyclopropyl, OH, = O, OCH 3, OCF 3, NH 2, NH (CH 3) and N (CH 3) work as independently selected one, two or three substituents each other from the group consisting of 2 Substituted, disubstituted or trisubstituted]

페닐[이는 F, Cl, Br, CN, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 3급-부틸, 사이클로프로필, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, OH, OCF3 및 OCH3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체(바람직하게는 R201, R202 및/또는 R203)로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], 또는 Phenyl [which F, Cl, Br, CN, CF 3, CH 3, CH 2 CH 3, CH (CH 3) 2, 3 -tert-butyl, cyclopropyl, NH 2, NH (CH 3 ), N (CH 3 ) 2, OH, OCF 3, and OCH 3 are substituted with one to independently of each other selected from the group 1, 2 or 3 substituents (preferably, R 201, R 202 and / or R 203), disubstituted or trisubstituted consisting of; , or

헤테로아릴[이는 치환되지 않거나, F, Cl, Br, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 3급-부틸, 사이클로프로필, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, OH, OCF3 및 OCH3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다] Heteroaryl [which is optionally substituted, F, Cl, Br, CF 3, CH 3, CH 2 CH 3, CH (CH 3) 2, 3 -tert-butyl, cyclopropyl, NH 2, NH (CH 3 ), N (CH 3) 2, OH, OCF 3, and is mono-substituted substituted, disubstituted or tri from the group consisting of OCH 3 independently selected one, two or three substituents each other;

로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, , ≪ / RTI >

단, A가 CH 또는 C(CH3)를 나타내는 경우, R107은 H일 수 없거나,However, in case A represents a CH or C (CH 3), R 107 is, or may be H,

여기서, R106 및 R107은, 이들을 연결하는 질소원자와 함께, 3 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나, F, Cl, Br, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 3급-부틸, 사이클로프로필, OH, =O, OCH3, OCF3, NH2, NH(CH3) 및 N(CH3)2로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다.Wherein R 106 and R 107 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 3- to 6-membered heterocyclyl which is unsubstituted or substituted by F, Cl, Br, CF 3 , CH 3 , CH 2 CH 3, CH (CH 3 ) 2, 3 -tert-together from the butyl, cyclopropyl, OH, = O, OCH 3 , OCF 3, NH 2, NH (CH 3) and N (CH 3) group consisting of 2 Disubstituted or trisubstituted by 1, 2 or 3 substituents independently selected.

바람직하게는,Preferably,

R104는 R 104 is

H, C1-4 알킬[이는 치환되지 않거나, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, =O, OH 및 OCH3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], 또는 H, C 1-4 alkyl [which is optionally substituted, NH 2, NH (CH 3 ), N (CH 3) 2, = O, OH , and 3 independently from each other selected from the group of 1, 2 or 3 consisting of OCH Substituted, disubstituted or trisubstituted by a substituent, or

OR105[여기서, R105는 H 또는 C1-4 알킬을 나타내고, 이는 치환되지 않거나, NH2, OH 및 OCH3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], 또는 OR 105 wherein R 105 represents H or C 1-4 alkyl which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of NH 2 , OH and OCH 3 Or trisubstituted], or

NR106R107 NR 106 R 107

을 나타내고, Lt; / RTI >

여기서, R106은 Here, R < 106 &

H 또는 C1-4 알킬[이는 치환되지 않거나, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, =O, OH 및 OCH3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다]을 나타내고, H or C 1-4 alkyl [which is optionally substituted, NH 2, NH (CH 3 ), N (CH 3) 2, = O, OH , and 3 independently from each other selected from the group of 1, 2 or 3 consisting of OCH Substituted or unsubstituted or substituted with a substituent,

R107은 R 107 is

H, C1-4 알킬[이는 치환되지 않거나, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, =O, OH 및 OCH3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다],H, C 1-4 alkyl [which is optionally substituted, NH 2, NH (CH 3 ), N (CH 3) 2, = O, OH , and 3 independently from each other selected from the group of 1, 2 or 3 consisting of OCH Disubstituted, disubstituted or trisubstituted by a substituent]

C3-6 사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴[이는 각각의 경우 치환되지 않거나, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 3급-부틸, 사이클로프로필, OH, =O, OCH3, OCF3, NH2, NH(CH3) 및 N(CH3)2로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다],C 3-6 cycloalkyl or 3-6 membered heterocyclyl which is unsubstituted or substituted in each case by CF 3 , CH 3 , CH 2 CH 3 , CH (CH 3 ) 2 , tert-butyl, cyclopropyl, OH , = O, OCH 3, OCF 3, NH 2, NH (CH 3) and N (CH 3) 2 is substituted by independently selected from one, two or three substituents each other from the group, disubstituted or trisubstituted consisting of; ,

페닐[이는 F, Cl, Br, CN, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 3급-부틸, 사이클로프로필, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, OH, OCF3 및 OCH3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체(바람직하게는 R201, R202 및/또는 R203)로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], 또는 Phenyl [which F, Cl, Br, CN, CF 3, CH 3, CH 2 CH 3, CH (CH 3) 2, 3 -tert-butyl, cyclopropyl, NH 2, NH (CH 3 ), N (CH 3 ) 2, OH, OCF 3, and OCH 3 are substituted with one to independently of each other selected from the group 1, 2 or 3 substituents (preferably, R 201, R 202 and / or R 203), disubstituted or trisubstituted consisting of; , or

헤테로아릴[이는 치환되지 않거나, F, Cl, Br, CN, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 3급-부틸, 사이클로프로필, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, OH, OCF3 및 OCH3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다],Heteroaryl [which is optionally substituted, F, Cl, Br, CN , CF 3, CH 3, CH 2 CH 3, CH (CH 3) 2, 3 -tert-butyl, cyclopropyl, NH 2, NH (CH 3 ) , N (CH 3) 2, OH, OCF 3, and is mono-substituted substituted, disubstituted or tri from the group consisting of OCH 3 independently selected one, two or three substituents each other],

로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,, ≪ / RTI >

단, A가 CH 또는 C(CH3)를 나타내는 경우, R107은 H일 수 없거나,However, in case A represents a CH or C (CH 3), R 107 is, or may be H,

여기서, R106 및 R107은, 이들을 연결하는 질소원자와 함께, 3 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 3급-부틸, 사이클로프로필, OH, =O, OCH3, OCF3, NH2, NH(CH3) 및 N(CH3)2로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다.Wherein R 106 and R 107 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 3 to 6 membered heterocyclyl which is unsubstituted or substituted by CF 3 , CH 3 , CH 2 CH 3 , CH CH 3) 2, 3-tert-butyl, cyclopropyl, OH, = O, OCH 3 , OCF 3, NH 2, NH (CH 3) and N (CH 3) independently selected from 1, 2 to each other from the group consisting of 2 Disubstituted, or trisubstituted by three substituents.

보다 바람직하게는,More preferably,

R104는 R 104 is

H, C1-4 알킬[이는 치환되지 않거나, OH 및 OCH3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], 또는 H, C 1-4 alkyl, which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of OH and OCH 3 , or

OR105[여기서, R105는 H 또는 C1-4 알킬을 나타내고, 이는 치환되지 않거나, OH 및 OCH3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], 또는OR 105 wherein R 105 represents H or C 1-4 alkyl which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of OH and OCH 3 Or

NR106R107 NR 106 R 107

을 나타내고, Lt; / RTI >

여기서, R106은 H 또는 C1-4 알킬[이는 치환되지 않거나, OH 및 OCH3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다]을 나타내고, Wherein R 106 represents H or C 1-4 alkyl which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of OH and OCH 3 ,

R107은 R 107 is

H, C1-4 알킬[이는 치환되지 않거나, OH 및 OCH3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다],H, C 1-4 alkyl [which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of OH and OCH 3 ]

C3-6 사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴[이는 각각의 경우 치환되지 않거나, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, OH, 및 OCH3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], C 3-6 cycloalkyl or 3-6 membered heterocyclyl which is in each case unsubstituted or substituted independently of one another from the group consisting of CH 3 , CH 2 CH 3 , CH (CH 3 ) 2 , OH, and OCH 3 Disubstituted or trisubstituted by one, two or three substituents selected from the group consisting of:

페닐[이는 F, Cl, Br, CN, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, OH, OCF3 및 OCH3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체(바람직하게는 R201, R202 및/또는 R203)로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], 또는 Phenyl [which F, Cl, Br, CN, CF 3, CH 3, CH 2 CH 3, CH (CH 3) 2, NH 2, NH (CH 3), N (CH 3) 2, OH, OCF 3 , and Disubstituted or trisubstituted by 1, 2 or 3 substituents (preferably R 201 , R 202 and / or R 203 ) independently selected from the group consisting of OCH 3 , or

헤테로아릴[이는 치환되지 않거나, F, Cl, Br, CN, CF3, CH3, CH2CH3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, OH, OCF3 및 OCH3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다],Heteroaryl [which is optionally substituted, F, Cl, Br, CN , CF 3, CH 3, CH 2 CH 3, NH 2, NH (CH 3), N (CH 3) 2, OH, OCF 3 , and OCH 3 Disubstituted or trisubstituted by 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of

로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,, ≪ / RTI >

단, A가 CH 또는 C(CH3)를 나타내는 경우, R107은 H일 수 없거나,However, in case A represents a CH or C (CH 3), R 107 is, or may be H,

여기서, R106 및 R107은, 이들을 연결하는 질소원자와 함께, 3 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, OH, =O, OCH3, OCF3, NH2, NH(CH3) 및 N(CH3)2로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다.Wherein R 106 and R 107 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 3 to 6 membered heterocyclyl which is unsubstituted or substituted by CF 3 , CH 3 , CH 2 CH 3 , CH CH 3) 2, OH, = O, OCH 3, OCF 3, NH 2, NH (CH 3) and N (CH 3) be substituted with independently selected from one, two or three substituents each other from the group consisting of 2, Disubstituted or trisubstituted.

더욱 보다 바람직하게는,Even more preferably,

R104는 R 104 is

H, C1-4 알킬[이는 치환되지 않거나, OH 및 OCH3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], H, C 1-4 alkyl [which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of OH and OCH 3 ]

OR105[여기서, R105는 H 또는 C1-4 알킬을 나타내고, 이는 치환되지 않거나, OH 및 OCH3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], 또는OR 105 wherein R 105 represents H or C 1-4 alkyl which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of OH and OCH 3 Or

NR106R107 NR 106 R 107

을 나타내고, Lt; / RTI >

여기서, R106은 H 또는 C1-4 알킬[이는 치환되지 않거나, OH 및 OCH3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다]을 나타내고, Wherein R 106 represents H or C 1-4 alkyl which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of OH and OCH 3 ,

R107은 R 107 is

C1-4 알킬[이는 치환되지 않거나, OH 및 OCH3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], C 1-4 alkyl which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of OH and OCH 3 ,

C3-6 사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴[이는 각각의 경우 치환되지 않거나, CH3, OH, 및 OCH3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], C 3-6 cycloalkyl or 3-6 membered heterocyclyl which is in each case unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or monosubstituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of CH 3 , OH and OCH 3 , Disubstituted or trisubstituted],

페닐[이는 F, Cl, CF3, CH3, OH, OCF3 및 OCH3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체(바람직하게는 R201, R202 및/또는 R203)로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], 또는 Phenyl [which is substituted by 1, 2 or 3 substituents (preferably R 201 , R 202 and / or R 203 ) independently selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , OH, OCF 3 and OCH 3 , Disubstituted, disubstituted or trisubstituted, or

치환되지 않은 헤테로아릴Unsubstituted heteroaryl

로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, , ≪ / RTI >

여기서, R106 및 R107은, 이들을 연결하는 질소원자와 함께, 3 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나, CH3, OH, 및 OCH3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다.Wherein R 106 and R 107 , together with the nitrogen atom linking them, form a 3- to 6-membered heterocyclyl, said heterocyclyl being unsubstituted or substituted with one or more groups selected from the group consisting of CH 3 , OH, and OCH 3 Disubstituted or trisubstituted by 1, 2 or 3 substituents independently selected.

본 발명의 특히 바람직한 양태에서,In a particularly preferred embodiment of the present invention,

R101, R102 및 R103은 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, O-CH3, O-CH2CH3, NH2, NH(CH3), 및 N(CH3)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,R 101, R 102 and R 103 are independently H, F, Cl, Br, CF 3, CN, CH 2 -OH, CH 2 -OCH 3, OCF 3, OH, CH 3, CH 2 CH 3, CH another (CH 3) is selected from 2, O-CH 3, O-CH 2 CH 3, NH 2, NH (CH 3), and N (CH 3) group consisting of 2,

바람직하게는, 여기서, R101, R102 및 R103 중 적어도 하나는 H가 아니고,Preferably, at least one of R 101 , R 102 and R 103 is not H,

R2는 CF3, 3급-부틸 또는 사이클로프로필을 나타내고,R 2 represents CF 3 , tert-butyl or cyclopropyl,

R7 및 R9는 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, CF3, CN, OH, OCF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, O-CH3, 및 O-CH2CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R 7 and R 9 are independently H, F, Cl, Br, CF 3, CN, OH, OCF 3, CH 3, CH 2 CH 3, CH (CH 3) 2, O-CH 3, and each other O- CH 2 CH 3 ,

여기서, R7 및 R9 중 적어도 하나는 H가 아니고,Wherein at least one of R 7 and R 9 is not H,

A는 N, CH 또는 C(CH3)이고, 바람직하게는 N 또는 C(CH3)이고,A is N, CH or C (CH 3), preferably N or C (CH 3),

R104는 R 104 is

H, C1-4 알킬[이는 치환되지 않거나, OH 및 OCH3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], H, C 1-4 alkyl [which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of OH and OCH 3 ]

OR105[여기서, R105는 H 또는 C1-4 알킬을 나타내고, 이는 치환되지 않거나, OH 및 OCH3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], 또는OR 105 wherein R 105 represents H or C 1-4 alkyl which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of OH and OCH 3 Or

NR106R107 NR 106 R 107

을 나타내고, Lt; / RTI >

여기서, R106은 H 또는 C1-4 알킬을 나타내고, 이는 치환되지 않거나, OH 및 OCH3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고,Wherein R 106 represents H or C 1-4 alkyl, which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of OH and OCH 3 ,

R107은 R 107 is

C1-4 알킬[이는 치환되지 않거나, OH 및 OCH3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], C 1-4 alkyl which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of OH and OCH 3 ,

C3-6 사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴[이는 각각의 경우 치환되지 않거나, CH3, OH, 및 OCH3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], C 3-6 cycloalkyl or 3-6 membered heterocyclyl which is in each case unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or monosubstituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of CH 3 , OH and OCH 3 , Disubstituted or trisubstituted],

페닐[이는 F, Cl, CF3, CH3, OH, OCF3 및 OCH3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체(바람직하게는 R201, R202 및/또는 R203)로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], 또는 Phenyl [which is substituted by 1, 2 or 3 substituents (preferably R 201 , R 202 and / or R 203 ) independently selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , OH, OCF 3 and OCH 3 , Disubstituted, disubstituted or trisubstituted, or

치환되지 않은 헤테로아릴 Unsubstituted heteroaryl

로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, , ≪ / RTI >

여기서, R106 및 R107은, 이들을 연결하는 질소원자와 함께, 3 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나, CH3, OH, 및 OCH3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다.Wherein R 106 and R 107 , together with the nitrogen atom linking them, form a 3- to 6-membered heterocyclyl, said heterocyclyl being unsubstituted or substituted with one or more groups selected from the group consisting of CH 3 , OH, and OCH 3 Disubstituted or trisubstituted by 1, 2 or 3 substituents independently selected.

본 발명에 따른 화학식 U의 화합물의 바람직한 양태는 화학식 (U0-a) 및/또는 (U0-b)를 갖는다:Preferred embodiments of compounds of formula (U) according to the invention have the formula (U0-a) and / or (U0-b)

Figure pct00010
Figure pct00010

여기서, 특정한 라디칼들, 변수들 및 지수들은 본 발명에 따른 화합물과 관련하여 본원에 기재된 의미 및 이의 바람직한 양태를 갖는다.Here, certain radicals, variables and indices have the meanings described herein and their preferred aspects in connection with the compounds according to the invention.

본 발명에 따른 화학식 U의 화합물의 추가의 바람직한 양태는 화학식 (U1-a), (U1-a-1) 및/또는 (U1-a-2)를 갖는다:A further preferred embodiment of the compound of formula (U) according to the invention has the formula (U1-a), (U1-a-1) and / or (U1-a2)

Figure pct00011
Figure pct00011

여기서, 특정한 라디칼들, 변수들 및 지수들은 본 발명에 따른 화합물과 관련하여 본원에 기재된 의미 및 이의 바람직한 양태를 갖는다.Here, certain radicals, variables and indices have the meanings described herein and their preferred aspects in connection with the compounds according to the invention.

또한, 본 발명에 따른 화학식 U의 화합물의 바람직한 양태는 화학식 (U1-b), (U1-b-1) 및/또는 (U1-b-2)를 갖는다:In addition, preferred embodiments of compounds of formula (U) according to the present invention have formula (U1-b), (U1-b-1) and / or (U1-

Figure pct00012
Figure pct00012

Figure pct00013
Figure pct00013

여기서, 특정한 라디칼들, 변수들 및 지수들은 본 발명에 따른 화합물과 관련하여 본원에 기재된 의미 및 이의 바람직한 양태를 갖는다.Here, certain radicals, variables and indices have the meanings described herein and their preferred aspects in connection with the compounds according to the invention.

추가로, 본 발명에 따른 화학식 U의 화합물의 바람직한 양태는 화학식 (U1-c), (U1-c-1) 및/또는 (U1-c-2)를 갖는다:(U1-c-1) and / or (U1-c-2): < EMI ID =

Figure pct00014
Figure pct00014

여기서, 특정한 라디칼들, 변수들 및 지수들은 본 발명에 따른 화합물과 관련하여 본원에 기재된 의미 및 이의 바람직한 양태를 갖는다.Here, certain radicals, variables and indices have the meanings described herein and their preferred aspects in connection with the compounds according to the invention.

본 발명에 따른 화학식 U의 화합물의 또한 추가의 바람직한 양태는 화학식 (U1-d), (U1-d-1) 및/또는 (U1-d-2)를 갖는다:A further preferred embodiment of the compound of formula (U) according to the invention has the formula (U1-d), (U1-d-1) and / or (U1-d-2)

Figure pct00015
Figure pct00015

바람직하게는, 여기서, R201, R202 및 R203 중 적어도 하나는, 부분 구조 (U1-d), (U1-d-1) 및 (U1-d-2) 각각에서, H가 아니고, 여기서, 특정한 라디칼들, 변수들 및 지수들은 본 발명에 따른 화합물과 관련하여 본원에 기재된 의미 및 이의 바람직한 양태를 갖는다.Preferably, at least one of R 201 , R 202 and R 203 is not H in each of the partial structures (U 1 -d), (U 1 -d-1) and (U 1 -d-2) , Specific radicals, variables and exponents have the meanings as described herein and the preferred embodiments thereof in connection with the compounds according to the invention.

본 발명의 특히 바람직한 양태에서, 화학식 U, 화학식 (U0-a), (U0-b), (U1-a), (U1-a-1), (U1-a-2), (U1-b), (U1-b-1), (U1-b-2), (U1-c), (U1-c-1), (U1-c-2), (U1-d), (U1-d-1) 및/또는 (U1-d-2)의 화합물에서, 바람직하게는 R103이 H이고, R102가 H, F, Cl, CF3 또는 OCH3을 나타내는 경우, 보다 바람직하게는 R103이 H이고, R102가 H, F 또는 Cl을 나타내는 경우, 더욱 보다 바람직하게는 R102 및 R103 둘 다가 H를 나타내는 경우, 라디칼 R101은 F, Cl, CF3 또는 O-CH3, 바람직하게는 F 또는 Cl, 가장 바람직하게는 Cl을 나타내고, 나머지 특정한 라디칼들, 변수들 및 지수들은 본 발명에 따른 화합물과 관련하여 본원에 기재된 의미 및 이의 바람직한 양태를 갖는다.(U1-a), (U1-a), (U1-a), ), U1-b-1, U1-b-2, U1-c, U1-c-1, U1- -1) and / or (in the compound of the U1-d-2), preferably R 103 is H, if the R 102 representing H, F, Cl, CF 3 or OCH 3, and more preferably R 103 Is H, and R 102 represents H, F or Cl, still more preferably both R 102 and R 103 are H, the radical R 101 is F, Cl, CF 3 or O-CH 3 , preferably To F or Cl, most preferably Cl, and the other specific radicals, variables and indices have the meanings and preferred embodiments thereof as described herein in connection with the compounds according to the invention.

본 발명의 특히 바람직한 양태에서, 화학식 U, 화학식 (U0-a), (U0-b), (U1-a), (U1-a-1), (U1-a-2), (U1-b), (U1-b-1), (U1-b-2), (U1-c), (U1-c-1), (U1-c-2), (U1-d), (U1-d-1) 및/또는 (U1-d-2)의 화합물에서, 바람직하게는 R103이 H이고, R102가 H, F, Cl, CF3 또는 OCH3를 나타내는 경우, 보다 바람직하게는 R103이 H이고, R102가 H, F 또는 Cl을 나타내는 경우, 더욱 보다 바람직하게는 R102 및 R103 둘 다가 H를 나타내는 경우, 라디칼 R101은 F, Cl, CF3 또는 O-CH3, 바람직하게는 F 또는 Cl, 가장 바람직하게는 Cl를 나타내고, (U1-a), (U1-a), (U1-a), ), U1-b-1, U1-b-2, U1-c, U1-c-1, U1- -1) and / or (in the compound of the U1-d-2), preferably R 103 is H, if the R 102 represents a H, F, Cl, CF 3 or OCH 3, and more preferably R 103 Is H, and R 102 represents H, F or Cl, still more preferably both R 102 and R 103 are H, the radical R 101 is F, Cl, CF 3 or O-CH 3 , preferably Lt; / RTI > represents F or Cl, most preferably Cl,

라디칼 R7 및 R9 중 적어도 하나는 H가 아니고, At least one of the radicals R < 7 > and R < 9 >

R7 및 R9 뿐만 아니라 나머지 특정한 라디칼들, 변수들 및 지수들은 본 발명에 따른 화합물과 관련하여 본원에 기재된 의미 및 이의 바람직한 양태를 갖는다.R 7 and R 9 as well as the other specific radicals, variables and indices have the meanings and preferred embodiments thereof as described herein in connection with the compounds according to the invention.

임의로 단일 입체이성체 형태 또는 입체이성체들의 혼합물 형태, 유리 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 형태인 다음 그룹으로부터의 본 발명에 따른 화합물이 특히 바람직하다:Particular preference is given to compounds according to the invention from the following groups, optionally in the form of single stereoisomers or mixtures of stereoisomers, free compounds and / or physiologically acceptable salt forms thereof:

E1 N-[[2-(3-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-(3-플루오로-4-프로파노일-페닐)-프로피온아미드; E1 N - [[2- (3-fluorophenyl) -5- (trifluoromethyl) -2H-pyrazol-3-yl] -Phenyl) - < / RTI >propionamide;

E2 2-(3-플루오로-4-프로파노일-페닐)-N-[[2-(3-메톡시페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-프로피온아미드; E2 2- (3-Fluoro-4-propanoyl-phenyl) -N- [[2- (3- methoxyphenyl) -5- (trifluoromethyl) -Methyl] -propionamide; < / RTI >

E3 N-[[2-(3,4-디플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-(3-플루오로-4-프로파노일-페닐)-프로피온아미드; Yl ] -methyl] -2- (3-fluoro-4- (trifluoromethyl) -2H-pyrazol- -Propanoyl-phenyl) - < / RTI >propionamide;

E4 4-[1-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]-에틸]-2-플루오로-벤즈아미드; E4 4- [1 - [[2- (3-Chlorophenyl) -5- (trifluoromethyl) -2H-pyrazol-3-yl] -methyl-carbamoyl] Benzamide;

E5 4-[[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]아미노]-2-플루오로-벤즈아미드; E5 4 - [[[5-tert-Butyl-2- (3-chlorophenyl) -2H-pyrazol-3-yl] -methyl-carbamoyl] amino] -2-fluoro-benzamide;

E6 4-[[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]아미노]-2-플루오로-벤즈아미드; E6 4- [[[2- (3-Chlorophenyl) -5- (trifluoromethyl) -2H-pyrazol-3-yl] -methyl-carbamoyl] amino] -2-fluoro-benzamide;

E7 4-[[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]아미노]-2-메톡시-벤즈아미드; E7 4 - [[[[5-tert-Butyl-2- (3-chlorophenyl) -2H-pyrazol-3-yl] -methyl-carbamoyl] amino] -2-methoxy-benzamide;

E8 4-[[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]아미노]-2-플루오로-N-메틸-벤즈아미드; E8 4 - [[[5-3-tert-butyl-2- (3-chloro-phenyl) -2H- pyrazol-3-yl] -methyl-carbamoyl] amino] -N- methyl-2-fluoro-benzamide amides;

E9 4-[[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]아미노]-2-플루오로-N-메틸-벤즈아미드; Yl ) -methyl-carbamoyl] amino] -2-fluoro-N-methyl < RTI ID = 0.0 > - benzamide;

E10 4-[1-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]-에틸]-2-플루오로-N-메틸-벤즈아미드; Pyrazol -3-yl] -methyl-carbamoyl] -ethyl] -2-fluoro-N- (3-chloro- Methyl-benzamide;

E11 4-[1-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]-에틸]-2-플루오로-N-메틸-벤즈아미드; E11 4- [1 - [[2- (3-Chlorophenyl) -5- (trifluoromethyl) -2H-pyrazol-3- yl] -methyl-carbamoyl] N-methyl-benzamide;

E12 4-[[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]아미노]-2-플루오로-N,N-디메틸-벤즈아미드; Yl ] -methyl-carbamoyl] amino] -2-fluoro-N, N-dimethyl < / RTI > - benzamide;

E13 4-[[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]아미노]-2-플루오로-N,N-디메틸-벤즈아미드; Yl ] -methyl-carbamoyl] amino] -2-fluoro-N, N (3-chloro- - dimethyl-benzamide;

E14 1-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-(모르폴린-4-카보닐)-페닐]-우레아; E14 1 - [[5-3-tert-butyl-2- (3-chloro-phenyl) -2H- pyrazol-3-yl] methyl] -3- [3-fluoro-4- (morpholin-4- Carbonyl) -phenyl] -urea; < / RTI >

E16 N-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(모르폴린-4-카보닐)-페닐]-프로피온아미드; Yl ] -methyl] -2- [3-fluoro-4- (morpholin-2-yl) 4-carbonyl) -phenyl] - < / RTI >propionamide;

E17 N-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(모르폴린-4-카보닐)-페닐]-프로피온아미드; E17 N - [[5-3-tert-butyl-2- (3-chloro-phenyl) -2H- pyrazol-3-yl] methyl] -2- [3-fluoro-4- (morpholin-4- Carbonyl) -phenyl] - < / RTI >propionamide;

E18 4-[[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]아미노]-2-플루오로-N-(2-하이드록시-에틸)-벤즈아미드; E18 4 - [[[2- ( 3- chlorophenyl) -5- -2H- pyrazol-3-yl] (trifluoromethyl) - methyl-carbamoyl] amino} -2-fluoro -N- ( 2-hydroxy-ethyl) -benzamide;

E19 4-[1-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]-에틸]-2-플루오로-N-(옥세탄-3-일)-벤즈아미드; E19 4- [1- [2- (3-Chlorophenyl) -5- (trifluoromethyl) -2H-pyrazol-3-yl] -methyl-carbamoyl] N- (oxetan-3-yl) -benzamide;

E20 4-[1-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]-에틸]-2-플루오로-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드; E20 4- [1 - [[2- (3- chlorophenyl) -5- (trifluoromethyl) -2H- pyrazol-3-yl] -methyl-carbamoyl] -ethyl} -2-fluoro- N- (l-methyl-piperidin-4-yl) -benzamide;

E21 4-[1-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]-에틸]-2-플루오로-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드; E21 4- [1 - [[5- tert -butyl-2- (3-chlorophenyl) -2H-pyrazol-3-yl] -methyl-carbamoyl] (L-methyl-piperidin-4-yl) -benzamide;

E22 4-[[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]아미노]-2-플루오로-N-테트라하이드로-피란-4-일-벤즈아미드; Pyrazol -3-yl] -methyl-carbamoyl] amino] -2-fluoro-N-tetra Hydro-pyran-4-yl-benzamide;

E23 4-[1-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]-에틸]-2-플루오로-N-테트라하이드로-피란-4-일-벤즈아미드; E23 4- [1 - [[2- (3-Chlorophenyl) -5- (trifluoromethyl) -2H-pyrazol-3-yl] -methyl-carbamoyl] N-tetrahydro-pyran-4-yl-benzamide;

E24 4-[1-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]-에틸]-2-플루오로-N-테트라하이드로-피란-4-일-벤즈아미드; E24 4- [1 - [[5- tert -butyl-2- (3-chlorophenyl) -2H-pyrazol-3-yl] -methyl-carbamoyl] Tetrahydro-pyran-4-yl-benzamide;

E25 4-[[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]-메틸]-N-페닐-벤즈아미드; E25 4 - [[[[5-tert-Butyl-2- (3-chlorophenyl) -2H-pyrazol-3-yl] -methyl-carbamoyl] -methyl] -N- phenyl-benzamide;

E26 4-[[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]-메틸]-N-페닐-벤즈아미드; E26 4 - [[[2- (3-Chlorophenyl) -5- (trifluoromethyl) -2H-pyrazol-3-yl] -methyl-carbamoyl] -methyl] -N- phenyl-benzamide;

E27 4-[1-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]-에틸]-N-페닐-벤즈아미드; E27 4- [1 - [[5- tert -butyl-2- (3-chlorophenyl) -2H-pyrazol-3-yl] -methyl-carbamoyl] -ethyl] -N- phenyl-benzamide;

E28 4-[1-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]-에틸]-N-페닐-벤즈아미드; E28 4- [1- [2- (3-Chlorophenyl) -5- (trifluoromethyl) -2H-pyrazol-3-yl] -methyl-carbamoyl] amides;

E29 4-[1-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]-에틸]-2-플루오로-N-페닐-벤즈아미드; E29 4- [1 - [[5- tert -butyl-2- (3-chlorophenyl) -2H-pyrazol-3-yl] -methyl-carbamoyl] Phenyl-benzamide;

E30 4-[[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]-메틸]-N-(4-클로로페닐)-벤즈아미드; E30 4 - [[[5-3-tert-butyl-2- (3-chloro-phenyl) -2H- pyrazol-3-yl] -methyl-carbamoyl] -methyl] -N- (4- chlorophenyl) - Benzamide;

E31 4-[1-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]-에틸]-N-(3-클로로페닐)-벤즈아미드; E31 4- [1 - [[5- tert -butyl-2- (3-chlorophenyl) -2H-pyrazol-3-yl] -methyl-carbamoyl] ) -Benzamide;

E32 N-(3-클로로페닐)-4-[1-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]-에틸]-벤즈아미드; E32 N- (3-Chlorophenyl) -4- [1 - [[2- (3-chlorophenyl) -5- (trifluoromethyl) -Ethyl] -benzamide < / RTI >

E33 N-(4-클로로페닐)-4-[1-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]-에틸]-벤즈아미드; E33 A mixture of N- (4-chlorophenyl) -4- [1 - [[2- (3- chlorophenyl) -5- (trifluoromethyl) -2H-pyrazol- -Ethyl] -benzamide < / RTI >

E34 4-[1-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]-에틸]-N-(4-클로로페닐)-벤즈아미드; E34 4- [1 - [[5- tert -butyl-2- (3-chlorophenyl) -2H-pyrazol-3-yl] -methyl-carbamoyl] ) -Benzamide;

E35 4-[1-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]-에틸]-N-(4-클로로페닐)-2-플루오로-벤즈아미드; E35 4- [1 - [[5- tert -Butyl-2- (3-chlorophenyl) -2H-pyrazol-3- yl] -methyl-carbamoyl] ) -2-fluoro-benzamide;

E36 4-[[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]-메틸]-N-(4-플루오로페닐)-벤즈아미드; Yl ) -methyl-carbamoyl] -methyl] -N- (4-fluoro-phenyl) -5- Phenyl) -benzamide;

E37 4-[[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]-메틸]-N-(4-플루오로페닐)-벤즈아미드; E37 4 - [[[5-3-tert-butyl-2- (3-chloro-phenyl) -2H- pyrazol-3-yl] -methyl-carbamoyl] -methyl] -N- (4-fluorophenyl) - benzamide;

E38 4-[[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]-메틸]-2-플루오로-N-(4-플루오로페닐)-벤즈아미드; Yl ) -methyl-carbamoyl] -methyl] -2-fluoro-N- (4-fluorophenyl) -5- (trifluoromethyl) (4-fluorophenyl) -benzamide;

E39 4-[[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]-메틸]-2-플루오로-N-(4-플루오로페닐)-벤즈아미드; E39 A mixture of 4 - [[[[5-t-butyl-2- (3-chlorophenyl) -2H-pyrazol-3-yl] -methyl-carbamoyl] - < / RTI > fluorophenyl) -benzamide;

E40 4-[1-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]-에틸]-N-(3-플루오로페닐)-벤즈아미드; E40 4- [1 - [[5- tert -butyl-2- (3-chlorophenyl) -2H-pyrazol-3-yl] -methyl-carbamoyl] Phenyl) -benzamide;

E41 4-[1-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]-에틸]-N-(3-플루오로페닐)-벤즈아미드; E41 4- [1- [2- (3-Chlorophenyl) -5- (trifluoromethyl) -2H-pyrazol-3-yl] -methyl- carbamoyl] Fluorophenyl) - < / RTI >benzamide;

E42 4-[1-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]-에틸]-N-(4-플루오로페닐)-벤즈아미드; E42 4- [1 - [[5- tert -Butyl-2- (3-chlorophenyl) -2H-pyrazol-3-yl] -methyl-carbamoyl] Phenyl) -benzamide;

E43 4-[1-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]-에틸]-N-(4-플루오로페닐)-벤즈아미드; E43 4- [1 - [[2- (3-Chlorophenyl) -5- (trifluoromethyl) -2H-pyrazol-3-yl] -methyl-carbamoyl] Fluorophenyl) - < / RTI >benzamide;

E44 4-[1-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]-에틸]-2-플루오로-N-(4-플루오로페닐)-벤즈아미드; E44 4- [1 - [[5- tert -butyl-2- (3-chlorophenyl) -2H-pyrazol-3-yl] -methyl-carbamoyl] (4-fluorophenyl) -benzamide;

E45 4-[1-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]-에틸]-2-플루오로-N-(4-플루오로페닐)-벤즈아미드; E45 4- [1 - [[2- (3-Chlorophenyl) -5- (trifluoromethyl) -2H-pyrazol-3- yl] -methyl-carbamoyl] N- (4-fluorophenyl) -benzamide;

E46 N-(4-클로로페닐)-4-[1-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]-에틸]-2-플루오로-벤즈아미드; E46 Preparation of N- (4-chlorophenyl) -4- [1 - [[2- (3-chlorophenyl) -5- (trifluoromethyl) -2H-pyrazol- -Ethyl] -2-fluoro-benzamide < / RTI >

E47 4-[1-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]-에틸]-N-[4-(트리플루오로메틸)-페닐]-벤즈아미드; E47 4- [1 - [[5- tert -butyl-2- (3-chlorophenyl) -2H-pyrazol-3-yl] -methyl-carbamoyl] Fluoromethyl) -phenyl] - < / RTI >benzamide;

E48 4-[1-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]-에틸]-2-플루오로-N-[4-(트리플루오로메틸)-페닐]-벤즈아미드; E48 4- [1- [[2- (3-Chlorophenyl) -5- (trifluoromethyl) -2H-pyrazol-3- yl] -methyl-carbamoyl] N- [4- (trifluoromethyl) -phenyl] -benzamide;

E49 4-[1-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]-에틸]-2-플루오로-N-[4-(트리플루오로메틸)-페닐]-벤즈아미드; E49 4- [1 - [[5- tert -Butyl-2- (3-chlorophenyl) -2H-pyrazol-3-yl] -methyl-carbamoyl] [4- (trifluoromethyl) -phenyl] -benzamide;

E50 4-[[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]-메틸]-N-[4-(트리플루오로메틸)-페닐]-벤즈아미드; E50 4- [[[5-3-Butyl-2- (3-chlorophenyl) -2H-pyrazol-3-yl] -methyl-carbamoyl] Methyl) -phenyl] -benzamide < / RTI >

E51 4-[[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]-메틸]-N-[4-(트리플루오로메틸)-페닐]-벤즈아미드; E51 4- [[[2- [3-Chlorophenyl) -5- (trifluoromethyl) -2H-pyrazol-3-yl] -methyl-carbamoyl] Fluoromethyl) -phenyl] - < / RTI >benzamide;

E52 4-[1-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]-에틸]-2-플루오로-N-티아졸-2-일-벤즈아미드; E52 4- [1 - [[2- (3-Chlorophenyl) -5- (trifluoromethyl) -2H-pyrazol-3- yl] -methyl-carbamoyl] N-thiazol-2-yl-benzamide;

E53 4-[1-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]-에틸]-2-플루오로-N-티아졸-2-일-벤즈아미드; E53 4- [1 - [[5- tert -butyl-2- (3-chlorophenyl) -2H-pyrazol-3-yl] -methyl-carbamoyl] Thiazol-2-yl-benzamide;

E54 2-클로로-4-[[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]아미노]-벤조산; E54 2-Chloro-4 - [[[2- (3-chlorophenyl) -5- (trifluoromethyl) -2H-pyrazol-3-yl] -methyl-carbamoyl] amino] -benzoic acid;

E55 4-[[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]아미노]-2-클로로-벤조산; E55 4 - [[[5-tert-Butyl-2- (3-chlorophenyl) -2H-pyrazol-3-yl] -methyl-carbamoyl] amino] -2-chloro-benzoic acid;

E56 4-[[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]아미노]-2-메톡시-벤조산; E56 4 - [[[[5-tert-Butyl-2- (3-chlorophenyl) -2H-pyrazol-3-yl] -methyl-carbamoyl] amino] -2-methoxy-benzoic acid;

E57 4-[[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]아미노]-2-메톡시-벤조산 메틸 에스테르; E57 4 - [[[[5-tert-Butyl-2- (3-chlorophenyl) -2H-pyrazol-3-yl] -methyl-carbamoyl] amino] -2-methoxy-benzoic acid methyl ester;

E58 4-[[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]아미노]-2-메톡시-벤조산 메틸 에스테르; E58 4 - [[[[2- (3-Chlorophenyl) -5- (trifluoromethyl) -2H-pyrazol-3-yl] -methyl-carbamoyl] amino] -2-methoxy-benzoic acid methyl ester ;

E59 2-클로로-4-[[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]아미노]-벤조산 메틸 에스테르; E59 2-Chloro-4 - [[[2- (3-chlorophenyl) -5- (trifluoromethyl) -2H-pyrazol-3-yl] -methyl-carbamoyl] amino] -benzoic acid methyl ester;

E60 4-[[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]아미노]-2-클로로-벤조산 메틸 에스테르; 및 E60 4 - [[[[5-tert-butyl-2- (3-chlorophenyl) -2H-pyrazol-3-yl] -methyl-carbamoyl] amino] -2-chloro-benzoic acid methyl ester; And

E61 1-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-(3-플루오로-4-포밀-페닐)-우레아. Yl ) -methyl] -3- (3-fluoro-4-formyl-phenyl) -5- (trifluoromethyl) - Urea.

또한, 2000nM 미만, 바람직하게는 1000nM 미만, 특히 바람직하게는 300nM 미만, 가장 특히 바람직하게는 100nM 미만, 더욱 더 바람직하게는 75nM 미만, 추가로 바람직하게는 50nM 미만, 가장 바람직하게는 10nM 미만의 농도에서 사람 VR1 유전자로 형질감염된 CHO K1 세포를 사용하는 FLIPR 검정에서, 100nM의 농도로 존재하는, 캅사이신의 50% 치환(displacement)를 야기하는 본 발명에 따른 화합물들이 바람직할 수 있다.Also, a concentration of less than 2000 nM, preferably less than 1000 nM, particularly preferably less than 300 nM, most particularly preferably less than 100 nM, even more preferably less than 75 nM, even more preferably less than 50 nM, most preferably less than 10 nM In a FLIPR assay using CHO K1 cells transfected with the human VR1 gene at a concentration of 100 nM, the compounds according to the present invention which cause 50% displacement of capsaicin may be preferred.

상기 과정에서, Ca2+ 유입은, 후술되는 바와 같이, 형광 영상화 플레이트 판독기(FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, USA)에서 Ca2+-민감성 염료(type Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden, the Netherlands)의 조력하에 FLIPR 검정으로 정량화된다.In this process, Ca 2+ influx was detected by Ca 2+ -dense dye (type Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden, the USA) in a fluorescence imaging plate reader (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, USA) Netherlands). ≪ / RTI >

본 발명에 따른 치환된 화합물 및 상응하는 입체이성체 및 또한 각각의 상응하는 산, 염기, 염 및 용매화물은 독성학적으로 안정하며, 따라서 약제학적 조성물 중의 약제학적 활성 성분으로서 적합하다.The substituted compounds and corresponding stereoisomers according to the present invention and also the respective corresponding acids, bases, salts and solvates are toxicologically stable and therefore suitable as pharmaceutical active ingredients in pharmaceutical compositions.

따라서, 본 발명은 추가로, 각각 적합한 경우, 순수한 입체이성체들, 특히 에난티오머들 또는 부분입체이성체들 중 하나, 이의 라세미체 형태, 또는 임의의 목적하는 혼합비의 입체이성체들, 특히 에난티오머들 및/또는 부분입체이성체들의 혼합물 형태, 또는 각각 상응하는 염 형태, 또는 각각 상응하는 용매화물 형태의 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물 및 적합한 경우 하나 이상의 약제학적으로 적합한 보조제를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.The present invention therefore furthermore relates to the use of stereoisomers of pure stereoisomers, especially enantiomers or diastereoisomers, racemates thereof, or any desired mixture of stereoisomers, especially enantiomers, A pharmaceutical composition containing at least one compound according to the invention and, where appropriate, one or more pharmaceutically suitable adjuvants, in the form of mixtures of the compounds of the formula (I) and / or of the respective stereoisomers, or of the corresponding salt forms, ≪ / RTI >

본 발명에 따른 이들 약제학적 조성물들은 특히 바닐로이드 수용체 1-(VR1/TRPV1) 조절, 바람직하게는 바닐로이드 수용체 1-(VR1/TRPV1) 억제 및/또는 바닐로이드 수용체 1-(VR1/TRPV1) 자극에 적합하며, 즉, 이들은 작용적 또는 길항적 효과를 발휘한다.These pharmaceutical compositions according to the invention are particularly suitable for the treatment of vanilloid receptor 1- (VR1 / TRPV1) modulation, preferably vanilloid receptor 1- (VR1 / TRPV1) inhibition and / or vanilloid receptor 1- That is, they exert an action or antagonistic effect.

또한, 본 발명에 따른 약제학적 조성물들은 바람직하게는 적어도 부분적으로 바닐로이드 수용체 1에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 예방 및/또는 치료에 적합하다.In addition, the pharmaceutical compositions according to the invention are preferably suitable, at least in part, for the prevention and / or treatment of disorders or diseases mediated by vanilloid receptor 1.

본 발명에 따른 약제학적 조성물은 성인 및 유아 및 영아를 포함하는 소아에게 투여하기에 적합하다.The pharmaceutical composition according to the present invention is suitable for administration to pediatric patients including adults and infants and infants.

본 발명에 따른 약제학적 조성물은 액체, 반고체 또는 고체 약제학적 형태, 예를 들어, 주사 용액제, 점적제, 주스, 시럽제, 분무제, 현탁액제, 정제, 패치, 캡슐제, 플라스터, 좌제, 연고, 크림, 로션, 겔, 유액제, 에어로졸 형태 또는 다중미립자 형태, 예를 들어, 적절한 경우, 정제로 되도록 압축되거나, 캡슐제로 되도록 디켄팅(decanted)되거나, 액체 중에 현탁되는, 펠릿 또는 과립제 형태로서 발견되고, 이와 같은 형태로 투여될 수 있다.The pharmaceutical composition according to the present invention may be in a liquid, semi-solid or solid pharmaceutical form such as injection solutions, drops, juices, syrups, sprays, suspensions, tablets, patches, capsules, plasters, Or in the form of pellets or granules, which may be compressed into a tablet, decanted to be encapsulated, or suspended in a liquid, for example, as a cream, lotion, gel, milky lotion, aerosol or multiparticulate form, And can be administered in this form.

적절한 경우, 순수한 입체이성체들, 특히 에난티오머들 또는 부분입체이성체들 중 하나, 이의 라세미체 형태 또는 임의의 목적하는 혼합비의 입체이성체들, 특히 에난티오머들 및/또는 부분입체이성체들의 혼합물 형태, 또는 적절한 경우, 상응하는 염의 형태 또는 각각 상응하는 용매화물 형태의 본 발명에 따른 적어도 하나의 치환된 화합물 이외에도, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 통상적으로, 예를 들어, 부형제, 충전제, 용매, 희석제, 표면-활성 물질, 염료, 보존제, 기폭제(blasting agent), 슬립 첨가제(slip additive), 윤활제, 아로마 및 결합제로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있는 생리학적으로 적합한 약제학적 보조제를 추가로 함유한다.Where appropriate, it is possible to use pure stereoisomers, especially enantiomers or diastereoisomers, racemates thereof, or stereoisomers of any desired mixing ratio, in particular mixtures of enantiomers and / or diastereomers In addition to the at least one substituted compound according to the invention in the form, or, where appropriate, in the form of the corresponding salt or respectively in the form of the corresponding solvate, the pharmaceutical composition according to the invention is usually formulated with, for example, excipients, A physiologically compatible pharmaceutical adjuvant which may be selected from the group consisting of diluents, surface-active substances, dyes, preservatives, blasting agents, slip additives, lubricants, aromatics and binding agents .

사용되는 생리학적으로 적합한 보조제 및 이의 양의 선택은, 약제학적 조성물이, 예를 들어 피부, 점막 및 눈의 감염에 대해, 경구, 피하, 비경구, 정맥내, 복강내, 피내, 근육내, 비내, 협측, 직장 또는 국소 적용되는지의 여부에 좌우된다. 정제, 당의정, 캡슐제, 과립제, 펠릿, 점적제, 주스 및 시럽제 형태의 제제는 바람직하게는 경구 적용에 적합하고; 용액제, 현탁액제, 용이하게 재구성가능한 건식 제제 및 분무제는 바람직하게는 비경구, 국소 및 흡입 적용에 적합하다. 저장기 중에 용해된 형태 또는 플라스터로서 본 발명에 따른 약제학적 조성물에 사용된 본 발명에 따른 치환된 화합물들은 적합한 경피 적용 제제이고, 적절한 경우, 피부 침투 촉진제가 첨가된다. 경구 또는 경피 적용가능한 제제 형태는 본 발명에 따른 각각의 치환된 화합물을 지연 방식으로 방출시킬 수 있다.The choice of physiologically suitable adjuvant and amount thereof to be employed is dependent on the fact that the pharmaceutical composition is suitable for oral, subcutaneous, parenteral, intravenous, intraperitoneal, intradermal, intramuscular, Whether it is nasal, buccal, rectal or topical application. Formulations in the form of tablets, dragees, capsules, granules, pellets, drops, juices and syrups are preferably suitable for oral application; Solutions, suspensions, easily reconstitutable dry preparations and spray preparations are preferably suitable for parenteral, topical and inhalation applications. Substituted compounds according to the invention used in pharmaceutical compositions according to the invention as dissolved forms or plasters in a reservoir are suitable transdermal application formulations and, where appropriate, skin penetration enhancers are added. Oral or transdermally applicable formulation forms can release each of the substituted compounds according to the invention in a delayed manner.

본 발명에 따른 약제학적 조성물들은, 예를 들면, 문헌[참조: "Remington's Pharmaceutical Sciences", A.R. Gennaro (Editor), 17th Edition., Mack Publishing Company, Easton, Pa, 1985, in particular in Part 8, Chapters 76 to 93]에 기술되어 있는 것과 같은, 당업계에 공지된 통상의 수단, 장치, 방법 및 공정의 조력하에 제조된다. 상응하는 기술내용은 본원에 인용에 의해 도입되고 본 기재내용의 일부를 형성한다. 환자에게 투여되는 상기된 화학식 I의 본 발명에 따른 각각의 치환된 화합물들의 양은 달라질 수 있으며, 예를 들어, 환자의 체중 또는 연령 및 적용 방식, 징후 및 장애의 중증도에 좌우된다. 통상적으로, 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물은 환자 체중 1㎏당 0.001 내지 100㎎, 바람직하게는 0.05 내지 75㎎, 특히 바람직하게는 0.05 내지 50㎎이 투여된다.A pharmaceutical composition according to the invention, for example, in:. "Remington's Pharmaceutical Sciences" , AR Gennaro (Editor), 17 th Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa, 1985, in particular in Part 8, Chapters 76 to 93], which are known to those skilled in the art. Corresponding technical content is incorporated herein by reference and forms part of the present disclosure. The amount of each of the substituted compounds according to the present invention of the above-described formula I administered to a patient can vary and depends, for example, on the weight or age of the patient and the severity of the indication, indication and disorder. Typically, at least one compound according to the present invention is administered in an amount of 0.001 to 100 mg, preferably 0.05 to 75 mg, particularly preferably 0.05 to 50 mg per kg body weight of the patient.

본 발명에 따른 약제학적 조성물은 바람직하게는, 통증, 바람직하게는 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증, 내장성 통증 및 관절 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 통증; 통각과민; 이질통; 작열통; 편두통; 우울증; 신경병; 축삭 손상; 바람직하게는 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅턴병으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 신경퇴행성 질환; 인지 기능장애, 바람직하게는 인지 결핍 상태, 특히 바람직하게는 기억 장애; 간질; 바람직하게는 천식, 기관지염 및 폐렴으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 호흡기 질환; 기침; 요실금; 과민성 방광(OAB); 위장관의 장애 및/또는 손상; 십이지장 궤양; 위 궤양; 과민성 장 증후군; 뇌졸중; 눈 자극; 피부 자극; 신경성 피부 질환; 알레르기성 피부 질환; 건선; 백반; 단순 포진; 염증, 바람직하게는 장, 눈, 방광, 피부 또는 코 점막의 염증; 설사; 가려움증; 골다공증; 관절염; 골관절염; 류머티스성 질환; 바람직하게는 과식증, 악액질, 거식증 및 비만으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 섭식 장애; 약제 의존; 약제 오용; 약제 의존에 따른 금단 증상; 약제, 바람직하게는 천연 또는 합성 오피오이드에 대한 내성의 발생; 약물 의존; 약물의 오용; 약물 의존에 따른 금단 증상; 알코올 의존; 알코올의 오용 및 알코올 의존에 따른 금단 증상으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 장애 및/또는 질환의 치료 및/또는 예방; 이뇨; 나트륨뇨 배설 항진 억제; 심혈관계의 자극; 각성의 증가; 상처 및/또는 화상의 치료; 손상된 신경의 치료; 성욕 증가; 운동 활성의 조절; 불안 완화; 국소 마취 및/또는 바닐로이드 수용체 1(VR1/TRPV1 수용체) 작용제(이것은 바람직하게는 캅사이신, 레시니페라톡신, 올바닐, 아르바닐, SDZ-249665, SDZ-249482, 누바닐 및 캅사바닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)의 투여에 의해 촉발되는 원치않는 부작용들(이것은 바람직하게는 고열, 고혈압 및 기관지 수축으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)의 억제에 적합하다.The pharmaceutical compositions according to the invention are preferably pain selected from the group consisting of pain, preferably acute pain, chronic pain, neuropathic pain, visceral pain and joint pain; Hyperalgesia; Allodynia; Burner; migraine; depression; Neuropathy; Axonal injury; Neurodegenerative diseases, preferably selected from the group consisting of multiple sclerosis, Alzheimer's disease, Parkinson's disease and Huntington's disease; Cognitive dysfunction, preferably a cognitive deficit state, particularly preferably a memory disorder; epilepsy; Respiratory diseases, preferably selected from the group consisting of asthma, bronchitis and pneumonia; cough; Incontinence; Overactive bladder (OAB); Disorders and / or damage of the gastrointestinal tract; Duodenal ulcer; Gastric ulcer; Irritable bowel syndrome; stroke; Eye irritation; Skin irritation; Neurogenic skin disease; Allergic skin disease; psoriasis; White lacquer; Herpes simplex; Inflammation, preferably inflammation of the intestine, eye, bladder, skin or nasal mucosa; diarrhea; Itching; osteoporosis; arthritis; Osteoarthritis; Rheumatic diseases; An eating disorder selected from the group consisting of hyperphagia, cachexia, anorexia and obesity; Drug dependence; Drug misuse; Withdrawal symptoms due to drug dependence; Occurrence of resistance to drugs, preferably natural or synthetic opioids; Drug dependence; Misuse of drugs; Withdrawal symptoms due to drug dependence; Alcohol dependence; Treatment and / or prevention of one or more disorders and / or diseases selected from the group consisting of abuse of alcohol and abstinence due to alcohol dependence; diuresis; Inhibition of sodium excretion; Cardiovascular stimulation; An increase in awakening; Treatment of wounds and / or burns; Treatment of damaged nerves; Increased libido; Regulation of motor activity; Anxiety relief; (VR1 / TRPV1 receptor) agonists, which are preferably selected from the group consisting of capsaicin, resiniferatoxin, olanil, arvanil, SDZ-249665, SDZ-249482, novanyl and capsanaban (Which is preferably selected from the group consisting of hyperthermia, hypertension, and bronchoconstriction) that is triggered by the administration of a < RTI ID = 0.0 >

특히 바람직하게, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 통증, 바람직하게는 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증, 내장성 통증 및 관절 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 통증; 편두통; 우울증; 바람직하게는 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅턴병으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 신경퇴행성 질환; 인지 기능장애, 바람직하게는 인지 결핍 상태, 특히 바람직하게는 기억 장애; 염증, 바람직하게는 장, 눈, 방광, 피부 또는 코 점막의 염증; 요실금; 과민성 방광(OAB); 약제 의존; 약제 오용; 약제 의존에 따른 금단 증상; 약제, 바람직하게는 천연 또는 합성 오피오이드에 대한 내성의 발생; 약물 의존; 약물의 오용; 약물 의존에 따른 금단 증상; 알코올 의존; 알코올의 오용 및 알코올 의존에 따른 금단 증상으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 장애 및/또는 질환의 치료 및/또는 예방에 적합하다. Particularly preferably, the pharmaceutical composition according to the invention is pain selected from the group consisting of pain, preferably acute pain, chronic pain, neuropathic pain, visceral pain and joint pain; migraine; depression; Neurodegenerative diseases, preferably selected from the group consisting of multiple sclerosis, Alzheimer's disease, Parkinson's disease and Huntington's disease; Cognitive dysfunction, preferably a cognitive deficit state, particularly preferably a memory disorder; Inflammation, preferably inflammation of the intestine, eye, bladder, skin or nasal mucosa; Incontinence; Overactive bladder (OAB); Drug dependence; Drug misuse; Withdrawal symptoms due to drug dependence; Occurrence of resistance to drugs, preferably natural or synthetic opioids; Drug dependence; Misuse of drugs; Withdrawal symptoms due to drug dependence; Alcohol dependence; Or one or more disorders and / or diseases selected from the group consisting of abuse of alcohol and abstinence due to alcohol dependence.

가장 특히 바람직하게, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 통증, 바람직하게는 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증 및 내장성 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 통증의 치료 및/또는 예방에 적합하다.Most particularly preferably, the pharmaceutical composition according to the invention is suitable for the treatment and / or prophylaxis of pain, preferably pain selected from the group consisting of acute pain, chronic pain, neuropathic pain and visceral pain.

본 발명은 또한 바닐로이드 수용체 1-(VR1/TRPV1) 조절, 바람직하게는 바닐로이드 수용체 1-(VR1/TRPV1) 억제 및/또는 바닐로이드 수용체 1-(VR1/TRPV1) 자극에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 치환된 화합물 및 또한 적절한 경우, 본 발명에 따른 치환된 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조제에 관한 것이다.(VR1 / TRPV1) modulation for use in the modulation of vanilloid receptor 1- (VR1 / TRPV1) modulation, preferably vanilloid receptor 1- (VR1 / TRPV1) inhibition and / or vanilloid receptor 1- Substituted compounds according to the invention and also where appropriate, substituted compounds according to the invention and one or more pharmaceutically acceptable adjuvants.

따라서, 본 발명은 또한 적어도 부분적으로 바닐로이드 수용체 1에 의해 매개되는 장애 및/또는 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 치환된 화합물 및 또한 적절한 경우, 본 발명에 따른 치환된 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조제에 관한 것이다.The invention therefore also relates to the use of substituted compounds according to the invention and also, where appropriate, substitutions according to the invention, for use in the prevention and / or treatment of disorders and / or disorders mediated at least in part by vanilloid receptor 1 And one or more pharmaceutically acceptable adjuvants.

특히, 따라서, 본 발명은 또한 통증, 바람직하게는 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증, 내장성 통증 및 관절 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 통증; 통각과민; 이질통; 작열통; 편두통; 우울증; 신경병; 축삭 손상; 바람직하게는 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅턴병으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 신경퇴행성 질환; 인지 기능장애, 바람직하게는 인지 결핍 상태, 특히 바람직하게는 기억 장애; 간질; 바람직하게는 천식, 기관지염 및 폐렴으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 호흡기 질환; 기침; 요실금; 과민성 방광(OAB); 위장관의 장애 및/또는 손상; 십이지장 궤양; 위 궤양; 과민성 장 증후군; 뇌졸중; 눈 자극; 피부 자극; 신경성 피부 질환; 알레르기성 피부 질환; 건선; 백반; 단순 포진; 염증, 바람직하게는 장, 눈, 방광, 피부 또는 코 점막의 염증; 설사; 가려움증; 골다공증; 관절염; 골관절염; 류머티스성 질환; 바람직하게는 과식증, 악액질, 거식증 및 비만으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 섭식 장애; 약제 의존; 약제 오용; 약제 의존에 따른 금단 증상; 약제, 바람직하게는 천연 또는 합성 오피오이드에 대한 내성의 발생; 약물 의존; 약물의 오용; 약물 의존에 따른 금단 증상; 알코올 의존; 알코올의 오용 및 알코올 의존에 따른 금단 증상으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 장애 및/또는 질환의 치료 및/또는 예방; 이뇨; 나트륨뇨 배설 항진 억제; 심혈관계의 자극; 각성의 증가; 상처 및/또는 화상의 치료; 손상된 신경의 치료; 성욕 증가; 운동 활성의 조절; 불안 완화; 국소 마취 및/또는 바닐로이드 수용체 1(VR1/TRPV1 수용체) 작용제(이것은 바람직하게는 캅사이신, 레시니페라톡신, 올바닐, 아르바닐, SDZ-249665, SDZ-249482, 누바닐 및 캅사바닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)의 투여에 의해 촉발되는 원치않는 부작용들(이것은 바람직하게는 고열, 고혈압 및 기관지 수축으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)의 억제에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 치환된 화합물 및 또한 적절한 경우, 본 발명에 따른 치환된 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조제에 관한 것이다.In particular, therefore, the present invention also relates to pain selected from the group consisting of pain, preferably acute pain, chronic pain, neuropathic pain, visceral pain and joint pain; Hyperalgesia; Allodynia; Burner; migraine; depression; Neuropathy; Axonal injury; Neurodegenerative diseases, preferably selected from the group consisting of multiple sclerosis, Alzheimer's disease, Parkinson's disease and Huntington's disease; Cognitive dysfunction, preferably a cognitive deficit state, particularly preferably a memory disorder; epilepsy; Respiratory diseases, preferably selected from the group consisting of asthma, bronchitis and pneumonia; cough; Incontinence; Overactive bladder (OAB); Disorders and / or damage of the gastrointestinal tract; Duodenal ulcer; Gastric ulcer; Irritable bowel syndrome; stroke; Eye irritation; Skin irritation; Neurogenic skin disease; Allergic skin disease; psoriasis; White lacquer; Herpes simplex; Inflammation, preferably inflammation of the intestine, eye, bladder, skin or nasal mucosa; diarrhea; Itching; osteoporosis; arthritis; Osteoarthritis; Rheumatic diseases; An eating disorder selected from the group consisting of hyperphagia, cachexia, anorexia and obesity; Drug dependence; Drug misuse; Withdrawal symptoms due to drug dependence; Occurrence of resistance to drugs, preferably natural or synthetic opioids; Drug dependence; Misuse of drugs; Withdrawal symptoms due to drug dependence; Alcohol dependence; Treatment and / or prevention of disorders and / or disorders selected from the group consisting of abuse of alcohol and abstinence due to alcohol dependence; diuresis; Inhibition of sodium excretion; Cardiovascular stimulation; An increase in awakening; Treatment of wounds and / or burns; Treatment of damaged nerves; Increased libido; Regulation of motor activity; Anxiety relief; (VR1 / TRPV1 receptor) agonists, which are preferably selected from the group consisting of capsaicin, resiniferatoxin, olanil, arvanil, SDZ-249665, SDZ-249482, novanyl and capsanaban (Which is preferably selected from the group consisting of hyperthermia, hypertension and bronchoconstriction) triggered by the administration of an effective amount of a compound of formula The present invention relates to substituted compounds and one or more pharmaceutically acceptable adjuvants according to the present invention.

통증, 바람직하게는 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증 및 내장성 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 통증의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 치환된 화합물 및 또한 적절한 경우, 본 발명에 따른 치환된 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조제가 가장 특히 바람직하다.For the use in the prevention and / or treatment of pain selected from the group consisting of pain, preferably acute pain, chronic pain, neuropathic pain and visceral pain, the substituted compounds according to the invention and, Most preferred are substituted compounds according to the invention and one or more pharmaceutically acceptable adjuvants.

본 발명은 또한 바닐로이드 수용체 1-(VR1/TRPV1) 조절, 바람직하게는 바닐로이드 수용체 1-(VR1/TRPV1) 억제 및/또는 바닐로이드 수용체 1-(VR1/TRPV1) 자극을 위한 약제학적 조성물의 제조를 위한, 또한 적어도 부분적으로 바닐로이드 수용체 1에 의해 매개되는 장애 및/또는 질환, 예를 들어, 통증, 바람직하게는 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증, 내장성 통증 및 관절 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 통증; 통각과민; 이질통; 작열통; 편두통; 우울증; 신경병; 축삭 손상; 바람직하게는 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅턴병으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 신경퇴행성 질환; 인지 기능장애, 바람직하게는 인지 결핍 상태, 특히 바람직하게는 기억 장애; 간질; 바람직하게는 천식, 기관지염 및 폐렴으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 호흡기 질환; 기침; 요실금; 과민성 방광(OAB); 위장관의 장애 및/또는 손상; 십이지장 궤양; 위 궤양; 과민성 장 증후군; 뇌졸중; 눈 자극; 피부 자극; 신경성 피부 질환; 알레르기성 피부 질환; 건선; 백반; 단순 포진; 염증, 바람직하게는 장, 눈, 방광, 피부 또는 코 점막의 염증; 설사; 가려움증; 골다공증; 관절염; 골관절염; 류머티스성 질환; 바람직하게는 과식증, 악액질, 거식증 및 비만으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 섭식 장애; 약제 의존; 약제 오용; 약제 의존에 따른 금단 증상; 약제, 바람직하게는 천연 또는 합성 오피오이드에 대한 내성의 발생; 약물 의존; 약물의 오용; 약물 의존에 따른 금단 증상; 알코올 의존; 알코올의 오용 및 알코올 의존에 따른 금단 증상으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 장애 및/또는 질환의 예방 및/또는 치료; 이뇨; 나트륨뇨 배설 항진 억제; 심혈관계의 자극; 각성의 증가; 상처 및/또는 화상의 치료; 손상된 신경의 치료; 성욕 증가; 운동 활성의 조절; 불안 완화; 국소 마취 및/또는 바닐로이드 수용체 1(VR1/TRPV1 수용체) 작용제(이것은 바람직하게는 캅사이신, 레시니페라톡신, 올바닐, 아르바닐, SDZ-249665, SDZ-249482, 누바닐 및 캅사바닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)의 투여에 의해 촉발되는 원치않는 부작용들(이것은 바람직하게는 고열, 고혈압 및 기관지 수축으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)의 억제를 위한, 본 발명에 따른 적어도 하나의 치환된 화합물의 용도 및 적절한 경우, 본 발명에 따른 적어도 하나의 치환된 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조제의 용도에 관한 것이다.The present invention also relates to the use of a pharmaceutical composition for the modulation of vanilloid receptor 1- (VR1 / TRPV1) modulation, preferably vanilloid receptor 1- (VR1 / TRPV1) inhibition and / or vanilloid receptor 1- (VR1 / TRPV1) For example, pain, preferably acute pain, chronic pain, neuropathic pain, visceral pain and joint pain, for the manufacture of a medicament for the manufacture of a medicament for the treatment and / Pain selected from the group; Hyperalgesia; Allodynia; Burner; migraine; depression; Neuropathy; Axonal injury; Neurodegenerative diseases, preferably selected from the group consisting of multiple sclerosis, Alzheimer's disease, Parkinson's disease and Huntington's disease; Cognitive dysfunction, preferably a cognitive deficit state, particularly preferably a memory disorder; epilepsy; Respiratory diseases, preferably selected from the group consisting of asthma, bronchitis and pneumonia; cough; Incontinence; Overactive bladder (OAB); Disorders and / or damage of the gastrointestinal tract; Duodenal ulcer; Gastric ulcer; Irritable bowel syndrome; stroke; Eye irritation; Skin irritation; Neurogenic skin disease; Allergic skin disease; psoriasis; White lacquer; Herpes simplex; Inflammation, preferably inflammation of the intestine, eye, bladder, skin or nasal mucosa; diarrhea; Itching; osteoporosis; arthritis; Osteoarthritis; Rheumatic diseases; An eating disorder selected from the group consisting of hyperphagia, cachexia, anorexia and obesity; Drug dependence; Drug misuse; Withdrawal symptoms due to drug dependence; Occurrence of resistance to drugs, preferably natural or synthetic opioids; Drug dependence; Misuse of drugs; Withdrawal symptoms due to drug dependence; Alcohol dependence; Prevention and / or treatment of a disorder and / or a disorder selected from the group consisting of abuse of alcohol and abstinence due to alcohol dependence; diuresis; Inhibition of sodium excretion; Cardiovascular stimulation; An increase in awakening; Treatment of wounds and / or burns; Treatment of damaged nerves; Increased libido; Regulation of motor activity; Anxiety relief; (VR1 / TRPV1 receptor) agonists, which are preferably selected from the group consisting of capsaicin, resiniferatoxin, olanil, arvanil, SDZ-249665, SDZ-249482, novanyl and capsanaban (Selected from the group consisting of hyperthermia, hypertension and bronchoconstriction) induced by the administration of at least one substituted compound according to the invention And, where appropriate, the use of at least one substituted compound according to the invention and one or more pharmaceutically acceptable adjuvants.

본 발명의 또다른 측면은 바닐로이드 수용체 1-(VR1/TRPV1) 조절, 바람직하게는 바닐로이드 수용체 1-(VR1/TRPV1) 억제 및/또는 바닐로이드 수용체 1-(VR1/TRPV1) 자극을 위한 방법, 및 추가로, 포유동물에서, 적어도 부분적으로 바닐로이드 수용체 1에 의해 매개되는 장애 및/또는 질환, 바람직하게는 통증, 바람직하게는 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증, 내장성 통증 및 관절 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 통증; 통각과민; 이질통; 작열통; 편두통; 우울증; 신경병; 축삭 손상; 바람직하게는 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅턴병으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 신경퇴행성 질환; 인지 기능장애, 바람직하게는 인지 결핍 상태, 특히 바람직하게는 기억 장애; 간질; 바람직하게는 천식, 기관지염 및 폐렴으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 호흡기 질환; 기침; 요실금; 과민성 방광(OAB); 위장관의 장애 및/또는 손상; 십이지장 궤양; 위 궤양; 과민성 장 증후군; 뇌졸중; 눈 자극; 피부 자극; 신경성 피부 질환; 알레르기성 피부 질환; 건선; 백반; 단순 포진; 염증, 바람직하게는 장, 눈, 방광, 피부 또는 코 점막의 염증; 설사; 가려움증; 골다공증; 관절염; 골관절염; 류머티스성 질환; 바람직하게는 과식증, 악액질, 거식증 및 비만으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 섭식 장애; 약제 의존; 약제 오용; 약제 의존에 따른 금단 증상; 약제, 바람직하게는 천연 또는 합성 오피오이드에 대한 내성의 발생; 약물 의존; 약물의 오용; 약물 의존에 따른 금단 증상; 알코올 의존; 알코올의 오용 및 알코올 의존에 따른 금단 증상으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 장애 및/또는 질환의 치료 및/또는 예방; 이뇨; 나트륨뇨 배설 항진 억제; 심혈관계의 자극; 각성의 증가; 상처 및/또는 화상의 치료; 손상된 신경의 치료; 성욕 증가; 운동 활성의 조절; 불안 완화; 국소 마취 및/또는 바닐로이드 수용체 1(VR1/TRPV1 수용체) 작용제(이것은 바람직하게는 캅사이신, 레시니페라톡신, 올바닐, 아르바닐, SDZ-249665, SDZ-249482, 누바닐 및 캅사바닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)의 투여에 의해 촉발되는 원치않는 부작용들(이것은 바람직하게는 고열, 고혈압 및 기관지 수축으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)의 억제를 위한 방법으로서, 상기 방법은 상기 포유동물에게 본 발명에 따른 적어도 하나의 치환된 화합물의 유효량을 투여함을 포함한다.Another aspect of the invention is a method for the modulation of vanilloid receptor 1- (VR1 / TRPV1) modulation, preferably vanilloid receptor 1- (VR1 / TRPV1) inhibition and / or vanilloid receptor 1- (VR1 / TRPV1) , And further, in a mammal, a disorder and / or a disorder mediated at least in part by vanilloid receptor 1, preferably pain, preferably acute pain, chronic pain, neuropathic pain, visceral pain and joints Pain selected from the group consisting of pain; Hyperalgesia; Allodynia; Burner; migraine; depression; Neuropathy; Axonal injury; Neurodegenerative diseases, preferably selected from the group consisting of multiple sclerosis, Alzheimer's disease, Parkinson's disease and Huntington's disease; Cognitive dysfunction, preferably a cognitive deficit state, particularly preferably a memory disorder; epilepsy; Respiratory diseases, preferably selected from the group consisting of asthma, bronchitis and pneumonia; cough; Incontinence; Overactive bladder (OAB); Disorders and / or damage of the gastrointestinal tract; Duodenal ulcer; Gastric ulcer; Irritable bowel syndrome; stroke; Eye irritation; Skin irritation; Neurogenic skin disease; Allergic skin disease; psoriasis; White lacquer; Herpes simplex; Inflammation, preferably inflammation of the intestine, eye, bladder, skin or nasal mucosa; diarrhea; Itching; osteoporosis; arthritis; Osteoarthritis; Rheumatic diseases; An eating disorder selected from the group consisting of hyperphagia, cachexia, anorexia and obesity; Drug dependence; Drug misuse; Withdrawal symptoms due to drug dependence; Occurrence of resistance to drugs, preferably natural or synthetic opioids; Drug dependence; Misuse of drugs; Withdrawal symptoms due to drug dependence; Alcohol dependence; Treatment and / or prevention of disorders and / or disorders selected from the group consisting of abuse of alcohol and abstinence due to alcohol dependence; diuresis; Inhibition of sodium excretion; Cardiovascular stimulation; An increase in awakening; Treatment of wounds and / or burns; Treatment of damaged nerves; Increased libido; Regulation of motor activity; Anxiety relief; (VR1 / TRPV1 receptor) agonists, which are preferably selected from the group consisting of capsaicin, resiniferatoxin, olanil, arvanil, SDZ-249665, SDZ-249482, novanyl and capsanaban (Which is preferably selected from the group consisting of hyperthermia, hypertension and bronchoconstriction) triggered by the administration of a therapeutically effective amount of a compound of formula < RTI ID = 0.0 > RTI ID = 0.0 > of at least one < / RTI > substituted compound.

통증에 대한 유효성은, 예를 들면, 베넷 또는 정 모델[참조: Bennett or Chung model)[참조: Bennett, G.J. and Xie, Y.K., A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man, Pain 1988, 33(1), 87-107; Kim, S.H. and Chung, J.M., An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat, Pain 1992, 50(3), 355-363]에서, 꼬리 치기 실험[참조: D'Amour und Smith, J. Pharm. Exp. Ther. 72, 74 79 (1941)]에 의해 또는 포르말린 시험[참조: D. Dubuisson et al., Pain 1977, 4, 161-174]에 의해 입증될 수 있다.Validity for pain can be measured, for example, by Bennett or Chung model (Bennett, G.J. and Xie, Y. K., A peripheral mononeuropathy in rat, which produces disorders of pain sensation like that seen in Man, Pain 1988, 33 (1), 87-107; Kim, S.H. (D'Amour und Smith, J. Pharm., < RTI ID = 0.0 > . Exp. Ther. 72, 74 79 (1941)] or by the formalin test (D. Dubuisson et al., Pain 1977, 4, 161-174).

본 발명은 추가로 본 발명에 따른 치환된 화합물들의 제조방법들에 관한 것이다.The present invention further relates to processes for preparing substituted compounds according to the invention.

특히, 본 발명에 따른 화합물은, In particular, the compounds according to the present invention,

적어도 하나의 화학식 U-II의 화합물을 반응 매질에서, 적합한 경우, 적어도 하나의 적합한 커플링제의 존재하에, 적합한 경우, 적어도 하나의 염기의 존재하에, 화학식 U-III의 화합물(여기서, D는 OH 또는 Hal이고; A는 CH 또는 C(CH3)를 나타낸다)과, 반응 매질에서, 적합한 경우, 적어도 하나의 적합한 커플링제의 존재하에, 적합한 경우, 적어도 하나의 염기의 존재하에 반응시켜, 화학식 U의 화합물(여기서, A는 CH 또는 C(CH3)를 나타낸다)을 형성하거나,At least one compound of formula U-II is reacted in a reaction medium, if appropriate in the presence of at least one suitable coupling agent, if appropriate in the presence of at least one base, a compound of formula U-III, wherein D is OH or Hal, and; a is true if in represents a CH or C (CH 3)), and the reaction medium, appropriate, in the presence of at least one suitable coupling agent, suitable to react in the presence of at least one base, the formula U of the compound (wherein, a represents a CH or C (CH 3)), or the formation,

적어도 하나의 화학식 U-II의 화합물을, 반응 매질에서, 페닐 클로로포르메이트의 존재하에, 적합한 경우, 적어도 하나의 염기 및/또는 적어도 하나의 커플링제의 존재하에 반응시켜 화학식 U-IV의 화합물을 형성하고, 상기 화합물을, 적합한 경우, 정제 및/또는 분리하고, 화학식 U-IV의 화합물을 화학식 U-V의 화합물(여기서, A는 N을 나타낸다)과, 반응 매질에서, 적합한 경우, 적어도 하나의 적합한 커플링제의 존재하에, 적합한 경우, 적어도 하나의 염기의 존재하에 반응시켜, 화학식 U의 화합물(여기서, A는 N을 나타낸다)을 형성하는, 방법에 의해 제조될 수 있다. Reacting at least one compound of formula U-II in a reaction medium in the presence of phenyl chloroformate, if appropriate in the presence of at least one base and / or at least one coupling agent, (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is, if appropriate, purified and / or isolated and the compound of formula (IV) is reacted with a compound of formula UV (wherein A represents N) In the presence of a coupling agent, if appropriate in the presence of at least one base, to form a compound of formula U, wherein A represents N.

화학식 UFormula (U)

Figure pct00016
Figure pct00016

[화학식 U-II][Chemical Formula U-II]

Figure pct00017
Figure pct00017

[화학식 U-III][Formula U-III]

Figure pct00018
Figure pct00018

[화학식 U-IV][Chemical formula (U-IV)

Figure pct00019
Figure pct00019

[화학식 U-V][Formula V-V]

Figure pct00020
Figure pct00020

상기 화학식들에서, In the above formulas,

R101, R102, R103, R2, R7, R9 및 R104는 상기한 의미들 중 하나를 갖고, R 101 , R 102 , R 103 , R 2 , R 7 , R 9 and R 104 have one of the meanings given above,

Hal은 할로겐, 바람직하게는 Br 또는 Cl를 나타낸다. Hal represents halogen, preferably Br or Cl.

상기된 화학식 U-II의 화합물을, 특히 D가 OH인 상기된 화학식 U-III의 카복실산과 반응시켜 상기된 화학식 U의 화합물을 형성하는 것은 바람직하게는 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, (1,2)-디클로로에탄, 디메틸포름아미드, 디클로로메탄 및 상응하는 혼합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 반응 매질 중에서, 적절한 경우, 바람직하게는 1-벤조트리아졸릴옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), 디사이클로헥실카보디이미드(DCC), N'-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카보디이미드(EDCI), 디이소프로필카보디이미드, 1,1'-카보닐디이미다졸(CDI), N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디노-1-일-메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥사이드(HATU), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), N-하이드록시벤조트리아졸(HOBt) 및 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 커플링 시약의 존재하에, 적절한 경우, 바람직하게는 트리에틸아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘, N-메틸모르폴린 및 디이소프로필에틸아민으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 유기 염기의 존재하에, 바람직하게는 -70℃ 내지 100℃의 온도에서 수행된다.Reaction of the above compound of formula U-II, especially with a carboxylic acid of formula U-III, wherein D is OH, to form a compound of formula U as described above is preferably carried out in the presence of a base such as diethyl ether, tetrahydrofuran, acetonitrile, In a reaction medium selected from the group consisting of methanol, ethanol, (1,2) -dichloroethane, dimethylformamide, dichloromethane and the corresponding mixtures, preferably in the presence of 1-benzotriazolyloxy-tris- (Dimethylamino) -phosphonium hexafluorophosphate (BOP), dicyclohexylcarbodiimide (DCC), N'- (3-dimethylaminopropyl) -N-ethylcarbodiimide (EDCI), diisopropylcarbodiimide Methylidene-1-yl-methylene] - (4-methylpiperidin-1-yl) N-methylmethanaminium hexafluorophosphate N-oxide (HATU), O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N (TBTU), N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU), O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate , In the presence of at least one coupling reagent selected from the group consisting of N-hydroxybenzotriazole (HOBt) and 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAt) Is carried out in the presence of at least one organic base selected from the group consisting of amine, pyridine, dimethylaminopyridine, N-methylmorpholine and diisopropylethylamine, preferably at a temperature of from -70 ° C to 100 ° C.

달리, 상기된 화학식 U-II의 화합물을, D가 Hal(여기서, Hal은 이탈 그룹으로서의 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 브롬 원자를 나타낸다)인 상기된 화학식 U-III의 카복실산 할라이드와 반응시켜 상기된 화학식 U의 화합물을 형성하는 것은 바람직하게는 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 디메틸포름아미드, 디클로로메탄 및 상응하는 혼합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 반응 매질 중에서, 적절한 경우, 바람직하게는 트리에틸아민, 디메틸아미노피리딘, 피리딘 및 디이소프로필아민으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 유기 염기 또는 무기 염기의 존재하에, -70℃ 내지 100℃의 온도에서 수행된다.Alternatively, reacting a compound of formula U-II as described above with a carboxylic acid halide of formula U-III, wherein D is Hal wherein Hal represents a halogen, preferably a chlorine or bromine atom as the leaving group, The formation of the compound of formula (U) is preferably carried out in a reaction medium selected from the group consisting of diethyl ether, tetrahydrofuran, acetonitrile, methanol, ethanol, dimethylformamide, dichloromethane and the corresponding mixtures, Preferably in the presence of an organic base or an inorganic base selected from the group consisting of triethylamine, dimethylaminopyridine, pyridine and diisopropylamine, at a temperature of -70 ° C to 100 ° C.

상기된 화학식 U-II, U-III, U-IV 및 U-V의 화합물들은 각각 시판되고/되거나, 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 통상의 공정들을 사용하여 제조할 수 있다. 특히, 이들 화합물들을 제조하기 위한 공정들은, 예를 들면, WO 제2010/127855-A2호 및 WO 제2010/127856-A2호에 기재되어 있다. 이들 참조문헌들의 상응하는 부분들은 본 명세서의 일부인 것으로 간주된다.The compounds of formulas U-II, U-III, U-IV, and U-V described above may each be commercially available and / or may be prepared using conventional processes known to those skilled in the art. In particular, processes for preparing these compounds are described, for example, in WO 2010/127855-A2 and WO 2010/127856-A2. Corresponding portions of these references are considered to be part of this disclosure.

본 발명에 따른 화합물들을 합성하기 위해 적용할 수 있는 모든 반응들은 각각, 예를 들어, 압력 또는 성분의 첨가 순서에 대해 당해 기술분야의 숙련가에게 친숙한 통상적인 조건하에 수행될 수 있다. 적절한 경우, 당해 기술분야의 숙련가는 간단한 예비 시험을 수행하여 각각의 조건하에 최적의 절차를 결정할 수 있다. 상술된 반응들을 사용하여 수득된 중간체 및 최종 생성물들은 각각, 목적하는 경우 및/또는 필요한 경우, 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 통상의 방법들을 사용하여 정제 및/또는 단리될 수 있다. 적합한 정제 공정은, 예를 들어, 추출 공정 및 크로마토그래피 공정, 예를 들어, 컬럼 크로마토그래피 또는 분취용 크로마토그래피이다. 본 발명에 따른 화합물들을 합성하기 위해 적용할 수 있는 반응 순서의 모든 공정 단계들 뿐만 아니라 중간체 또는 최종 생성물들의 각각의 정제 및/또는 단리는 부분적으로 또는 전적으로 불활성 기체 분위기하에, 바람직하게는 질소 분위기하에 수행될 수 있다.All reactions applicable for synthesizing the compounds according to the invention can be carried out under customary conditions familiar to the person skilled in the art for the order of addition of, for example, pressure or components, respectively. Where appropriate, one skilled in the art can perform a brief preliminary test to determine the optimal procedure under each condition. The intermediates and end products obtained using the reactions described above can each be purified and / or isolated, if desired and / or necessary, using conventional methods known to those skilled in the art. Suitable purification processes are, for example, extraction and chromatographic processes, for example, column chromatography or preparative chromatography. The purification and / or isolation of each of the intermediates or end products as well as all of the process steps of the reaction sequence which can be applied to synthesize the compounds according to the invention can be carried out in a partially or totally inert gas atmosphere, preferably under a nitrogen atmosphere .

본 발명에 따른 치환된 화합물들은 이들의 유리 염기 형태, 및 상응하는 염, 특히 생리학적으로 허용되는 염 형태, 및 추가로 수화물과 같은 용매화물 형태로 단리될 수 있다.Substituted compounds according to the present invention may be isolated in their free base form, and in the form of their corresponding salts, especially in physiologically acceptable salt form, and in the form of solvates, such as further hydrates.

본 발명에 따른 각각의 치환된 화합물의 유리 염기는, 예를 들면, 무기 산 또는 유기 산, 바람직하게는 염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 카본산, 포름산, 아세트산, 옥살산, 석신산, 타르타르산, 만델산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 시트르산, 글루탐산, 사카르산, 모노메틸세박산, 5-옥소프롤린, 헥산-1-설폰산, 니코틴산, 2, 3 또는 4-아미노벤조산, 2,4,6-트리메틸벤조산, α-리포산, 아세틸 글리신, 히푸르산, 인산 및/또는 아스파르트산과의 반응에 의해 상응하는 염, 바람직하게는 생리학적으로 허용되는 염이 되도록 전환될 수 있다. 본 발명의 각각의 치환된 화합물 및 상응하는 입체이성체의 유리 염기는 또한 유리 산 또는 당 첨가제의 염, 예를 들면, 사카린, 사이클라메이트 또는 아세설팜을 사용하여 상응하는 생리학적으로 허용되는 염이 되도록 전환될 수 있다.The free base of each substituted compound according to the present invention can be prepared, for example, by reaction with an inorganic or organic acid, preferably hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p- toluenesulfonic acid, carbonic acid, formic acid, acetic acid 5-oxoproline, hexane-1-sulfonic acid, nicotinic acid, 2, 3 or 4 carbon atoms, such as benzoic acid, oxalic acid, succinic acid, tartaric acid, mandelic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, citric acid, glutamic acid, Is converted to the corresponding salt, preferably a physiologically acceptable salt, by reaction with an aminobenzoic acid, 2,4,6-trimethylbenzoic acid,? -Lipoic acid, acetylglycine, hippuric acid, phosphoric acid and / or aspartic acid . The free base of each substituted compound of the present invention and the corresponding stereoisomer can also be converted into the corresponding physiologically acceptable salt using a salt of the free acid or sugar additive, for example, saccharin, cyclamate or acesulfame Lt; / RTI >

따라서, 본 발명에 따른 치환된 화합물, 예를 들어, 본 발명에 따른 치환된 화합물의 유리 산은 적합한 염기와의 반응에 의해 상응하는 생리학적으로 허용되는 염이 되도록 전환될 수 있다. 예로서 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염 또는 암모늄염 [NHxR4-x]+(여기서, x는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R은 분지되거나 분지되지 않은 C1-4 지방족 잔기이다)이 포함된다. Thus, the free acid of the substituted compound according to the invention, for example the substituted compound according to the invention, can be converted into the corresponding physiologically acceptable salt by reaction with a suitable base. For example, an alkali metal salt, an alkaline earth metal salt or an ammonium salt [NH x R 4-x ] + wherein x is 0, 1, 2, 3 or 4 and R is a branched or unbranched C 1-4 aliphatic residue. .

본 발명에 따른 치환된 화합물들 및 상응하는 입체이성체들은, 적절한 경우, 이들 화합물들의 상응하는 산, 상응하는 염기 또는 염과 마찬가지로, 또한 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 통상의 방법들을 사용하여 이들의 용매화물 형태, 바람직하게는 이들의 수화물 형태로 수득될 수 있다.The substituted compounds and corresponding stereoisomers according to the present invention, as appropriate, as well as the corresponding acids, corresponding bases or salts of these compounds, can also be converted into their corresponding stereoisomers by conventional methods known to those skilled in the art Solvate forms, preferably in the form of their hydrates.

본 발명에 따른 치환된 화합물들이 이의 제조 후 이들의 입체이성체들의 혼합물 형태, 바람직하게는 이들의 라세미체 또는 이들의 각종 에난티오머들 및/또는 부분입체이성체들의 기타 혼합물 형태로 수득되는 경우, 이들은 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 통상의 공정들을 사용하여 분리되고 적절한 경우, 단리될 수 있다. 예로서 크로마토그래피 분리 공정, 특히 정상 압력 또는 승압하의 액체 크로마토그래피 공정, 바람직하게는 MPLC 및 HPLC 공정, 및 분별 결정화 공정이 포함된다. 이러한 공정들은 키랄 정지상 HPLC를 사용하거나 키랄 산, 예를 들어, (+)-타르타르산, (-)-타르타르산 또는 (+)-10-캄포르설폰산에 의한 결정화를 사용하여 형성된 개별 에난티오머, 예를 들어, 부분입체이성체성 염이 서로 분리되도록 한다.When the substituted compounds according to the invention are obtained in the form of their stereoisomers after preparation thereof, preferably in the form of racemates thereof or other mixtures of various enantiomers and / or diastereomers thereof, These can be isolated and, if appropriate, isolated using conventional processes known to those skilled in the art. Examples include chromatographic separation processes, in particular liquid chromatography processes under normal pressure or elevated pressure, preferably MPLC and HPLC processes, and fractional crystallization processes. These processes may be carried out using chiral stationary phase HPLC or using separate enantiomers formed using crystallization with chiral acids such as (+) - tartaric acid, (-) - tartaric acid or (+) - 10- For example, the diastereomeric salts are allowed to separate from one another.

후술되는 반응 및 반응식에서 사용되는 화학물질 및 반응 성분은 시판되거나, 각각의 경우 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 통상의 방법들에 의해 제조될 수 있다.The chemicals and reaction components used in the reactions and reactions described below are either commercially available or can be prepared in each case by conventional methods known to those skilled in the art.

일반 반응식 1 (반응식 1)General Scheme 1 (Scheme 1)

Figure pct00021
Figure pct00021

단계 j01에서, 산 할라이드 J-0(여기서, Hal은 바람직하게는 Cl 또는 Br을 나타낸다)을 당해 기술분야의 숙련가에게 친숙한 방법들에 의해 메탄올을 사용하여 에스테르화하여 화합물 J-I을 형성할 수 있다.In step j01 , the acid halide J-O , wherein Hal represents preferably Cl or Br, can be esterified with methanol using methods familiar to those skilled in the art to form compound JI .

단계 j02에서, 메틸 피발레이트 J-I을 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 방법들에 의해, 예를 들어, 적절한 경우, 염기의 존재하에, 아세토니트릴 CH3-CN을 사용하여 옥소알킬니트릴 J-II가 되도록 전환시킬 수 있다.By in step j02, methyl pivalate JI to the art known to the person skilled in the art how, for example, if appropriate, in the presence of a base, using acetonitrile CH 3 -CN is oxo alkyl nitrile II-J .

단계 j03에서, 화합물 J-II를 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 방법들에 의해, 예를 들어, 하이드라진 수화물을 사용하여 고리화시켜, 아미노-치환된 피라졸릴 유도체 J-III이 되도록 전환시킬 수 있다.In step j03 , compound J-II can be cyclized using methods known to those skilled in the art, for example, using hydrazine hydrate to give the amino-substituted pyrazolyl derivative J-III have.

단계 j04에서, 아미노 화합물 J-III을 먼저 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 방법들에 의해, 예를 들어, 니트라이트를 사용하여 디아조늄 염이 되도록 전환시킬 수 있고, 상기 디아조늄 염을, 적절한 경우, 커플링 시약의 존재하에, 시아나이드를 사용하여 질소를 제거하여, 시아노-치환된 피라졸릴 유도체 J-IV가 되도록 전환시킬 수 있다.In step j04 , the amino compound J-III can first be converted to a diazonium salt using methods known to those skilled in the art, for example, using nitrites, In the presence of a coupling reagent, cyanide can be used to remove the nitrogen to convert it to a cyano-substituted pyrazolyl derivative J-IV .

단계 j05에서, 화합물 J-IV를 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 방법들에 의해, 예를 들어, 적절한 경우, 염기 및/또는 커플링 시약의 존재하에, 부분 구조 (US2)의 할라이드, 즉, Hal-(US2)(여기서, Hal은 바람직하게는 Cl, Br 또는 I이다)를 사용하거나, 적절한 경우, 커플링 시약 및/또는 염기의 존재하에, 보론산 B(OH)2(US2) 또는 상응하는 보론산 에스테르를 사용하여, N 위치에서 치환시킬 수 있고, 이러한 방식으로 화합물 J-V를 수득할 수 있다.In step j05 , the compound J-IV is reacted with the halide of the partial structure (US2), i.e., in the presence of a base and / or a coupling reagent, by methods known to those skilled in the art, (OH) 2 (US2) or a corresponding (preferably, acyl) amino acid, in the presence of a coupling reagent and / or a base, using Hal- (US2) wherein Hal is preferably Cl, Br or I, Lt ; RTI ID = 0.0 > JV < / RTI > can be obtained in this manner.

달리, 단계 k01에서, 에스테르 K-0을 먼저 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 방법들에 의해, 예를 들어, 금속 수소화물과 같은 적합한 수소화 시약들을 사용하여 환원시켜 알데하이드 K-I을 형성하는 제2 합성 경로는 화합물 J-V를 제조하기에 적합하다. Alternatively , in step k01 , the ester K-O is first reduced by methods known to those skilled in the art, for example, using suitable hydrogenation reagents such as metal hydrides to form aldehyde KI , The route is suitable for preparing compound JV .

단계 k02에서, 알데하이드 K-I를 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 방법들에 의해, 1급 아민 K-IV로부터 출발하여 단계 k05에서 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 방법들에 의해 수득할 수 있는 하이드라진 K-V와 반응시켜 물을 제거하여 하이드라진 K-II를 형성할 수 있다.In step k02 , aldehyde KI is prepared by methods known to those skilled in the art, starting with the primary amine K-IV and starting with hydrazine KV, which can be obtained by methods known to those skilled in the art at step k05 To remove water to form hydrazine K-II .

단계 k03에서, 하이드라진 K-II를 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 방법들에 의해, 예를 들어, NCS와 같은 염소화 시약을 사용하여 이중 결합이 온전한 채로 할로겐화, 바람직하게는 염소화시킬 수 있고, 이러한 방식으로 화합물 K-III을 수득할 수 있다.In step k03 , the hydrazine K-II can be halogenated, preferably chlorinated, by methods known to those skilled in the art, for example, using a chlorinating reagent such as NCS, with the double bond remaining intact, Compound K-III can be obtained in a manner similar to that described above.

단계 k04에서, 하이드라조노일 할라이드 K-III을 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 방법들에 의해, 예를 들어, 할로겐-치환된 니트릴을 사용하여 고리화시켜, 시아노-치환된 화합물 J-V가 되도록 전환시킬 수 있다.In step k04 , the hydrazanoyl halide K-III is cyclized using methods known to those skilled in the art, for example, using a halogen-substituted nitrile to give the cyano-substituted compound JV Can be switched.

단계 j06에서, 화합물 J-V를 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 방법들에 의해, 예를 들어, 팔라듐/활성 탄소와 같은 적합한 촉매를 사용하거나, 적합한 수소화 시약을 사용하여 수소화시킬 수 있고, 이러한 방식으로 화합물 U-II를 수득할 수 있다.In step j06 , compound JV may be hydrogenated by methods known to those skilled in the art, for example, using a suitable catalyst such as palladium / activated carbon, or using a suitable hydrogenation reagent, Compound U - II can be obtained.

단계 j07에서, 화합물 U-II를 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 방법들에 의해, 예를 들어, 적절한 경우, 커플링 시약 및/또는 염기의 존재하에, 페닐 클로로포르메이트를 사용하여 화합물 U-IV가 되도록 전환시킬 수 있다. 페닐 클로로포르메이트를 사용하여 비대칭 우레아를 제조하기 위한 본 문헌에 기재된 방법들 이외에도, 적절한 경우, 활성화된 탄산 유도체 또는 이소시아네이트의 사용에 기초하는 당해 기술분야의 숙련가에게 친숙한 추가의 공정들이 존재한다.In step j07, by known methods a compound U-II to those of skill in the art, for example, if appropriate, coupling reagents and / or by the presence of a base, using the chloroformate compound U- IV . ≪ / RTI > In addition to the processes described in this document for preparing asymmetric ureas using phenyl chloroformate, there are additional processes familiar to those skilled in the art based on the use of activated carbonic acid derivatives or isocyanates where appropriate.

단계 j08에서, 아민 U-V를 우레아 화합물 U(여기서, A는 N이다)가 되도록 전환시킬 수 있다. 이것은 당해 기술분야의 숙련가에게 친숙한 방법들에 의해, 적절한 경우, 염기의 존재하에, U-IV와 반응시킴으로써 달성될 수 있다.In step j08 , the amine UV can be converted to a urea compound U (where A is N). This can be accomplished by methods familiar to those skilled in the art, if appropriate, by reacting with U-IV in the presence of a base.

단계 j09에서, 아민 U-II를 아미드 U(여기서, A는 CH 또는 C(CH3)이다)가 되도록 전환시킬 수 있다. 이것은, 예를 들어, 당해 기술분야의 숙련가에게 친숙한 방법들에 의해, 적절한 경우, 염기의 존재하에, 산 할라이드, 바람직하게는 D가 Hal인 화학식 U-III의 클로라이드와 반응시키거나, 적절한 경우, 적합한 커플링 시약, 예를 들어, HATU 또는 CDI의 존재하에, 적절한 경우, 염기를 첨가하면서, D가 OH인 화학식 U-III의 산과 반응시킴으로써 달성될 수 있다. 또한, 아민 U-II를 당해 기술분야의 숙련가에게 친숙한 방법들에 의해, 적절한 경우, 염기의 존재하에, 화합물 U-IIIa와 반응시킴으로써 아미드 U(여기서, A는 CH 또는 C(CH3)이다)가 되도록 전환시킬 수 있다.In step j09 , Amine U-II amide U (wherein, A is CH or C (CH 3)) may be converted to a. This can be accomplished, for example, by methods familiar to those skilled in the art, if appropriate, in the presence of a base, by reaction with an acid halide, preferably a chloride of the formula U-III wherein D is Hal, Can be accomplished by reaction with an acid of formula U-III where D is OH, in the presence of a suitable coupling reagent, e.g. HATU or CDI, where appropriate, with addition of a base. In addition, amines U-II by the familiar method to those skilled in the art, if appropriate, in the presence of a base, an amide U by compound U-IIIa and the reaction (where, A is CH or C (CH 3)) . ≪ / RTI >

화학식 U에 따른 화합물들(여기서, A는 N이다)은 또한 일반 반응식 2에 따른 반응 순서에 의해 제조될 수 있다.Compounds according to formula U, wherein A is N, can also be prepared by the reaction sequence according to general scheme 2. [

일반 반응식 2 (반응식 2)General scheme 2 (scheme 2)

Figure pct00022
Figure pct00022

단계 v1에서, 화합물 U-V를 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 방법들에 의해, 예를 들어, 적절한 경우, 커플링 시약 및/또는 염기의 존재하에, 페닐 클로로포르메이트를 사용하여 화합물 U-Va가 되도록 전환시킬 수 있다. 페닐 클로로포르메이트를 사용하여 비대칭 우레아를 제조하기 위한 본 문헌에 기재된 방법들 이외에도, 적절한 경우, 활성화된 탄산 유도체 또는 이소시아네이트의 사용에 기초하는 당해 기술분야의 숙련가에게 친숙한 추가의 공정들이 존재한다.In step v1 , the compound Uv is converted to the compound U-Va by methods known to those skilled in the art, for example, using phenyl chloroformate, if appropriate, in the presence of a coupling reagent and / . In addition to the processes described in this document for preparing asymmetric ureas using phenyl chloroformate, there are additional processes familiar to those skilled in the art based on the use of activated carbonic acid derivatives or isocyanates where appropriate.

단계 v2에서, 아민 U-II를 우레아 화합물 U(여기서, A는 N이다)가 되도록 전환시킬 수 있다. 이것은 당해 기술분야의 숙련가에게 친숙한 방법들에 의해, 적절한 경우, 염기의 존재하에, U-Va와 반응시킴으로써 달성될 수 있다.In step v2 , The amine U-II can be converted to a urea compound U (where A is N). This can be accomplished by methods familiar to those skilled in the art, if appropriate, by reacting with U-Va in the presence of a base.

반응 단계 j01 내지 j09 및 k01 내지 k05 뿐만 아니라 v1 및 v2를 수행하기 위한 당해 기술분야의 숙련가에게 친숙한 방법들은 유기 화학 분야의 표준 연구들[참조: J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley & Sons, 6th edition, 2007; F. A. Carey, R. J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry, Parts A and B, Springer, 5th edition, 2007; team of authors, Compendium of Organic Synthetic Methods, Wiley & Sons]로부터 추론될 수 있다. 또한, 추가의 방법들 및 참조 문헌들은 통상의 데이터베이스, 예를 들어, Reaxys® Database of Elsevier, Amsterdam, NL 또는 SciFinder® Database of the American Chemical Society, Washington, US에 의해 발행될 수 있다.Methods familiar to those skilled in the art for performing v1 and v2 as well as reaction steps j01 to j09 and k01 to k05 are described in standard studies in the field of organic chemistry (J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley & Sons, 6th edition, 2007; FA Carey, RJ Sundberg, Advanced Organic Chemistry, Parts A and B, Springer, 5th edition, 2007; team of authors, Compendium of Organic Synthetic Methods, Wiley & Sons]. Further methods and references may be published in a conventional database, for example, Reaxys® Database of Elsevier, Amsterdam, NL or SciFinder® Database of the American Chemical Society, Washington, US.

실시예Example

하기 실시예는 본 발명을 추가로 예시하지만, 이의 범위를 한정하는 것으로 해석되어서는 안된다.The following examples further illustrate the invention, but are not to be construed as limiting the scope thereof.

용어 "당량"("eq." 또는 "eq" 또는 "equiv." 또는 "equiv")은 몰 당량을 의미하고, "RT" 또는 "rt"는 실온(23±7℃)을 의미하고, "M"은 mol/ℓ로 표시된 농도이고, "aq."는 수성을 의미하고, "sat."는 포화됨을 의미하고, "sol."은 용액을 의미하고, "conc."는 농축됨을 의미한다.Refers to molar equivalents, "RT" or "rt" means room temperature (23 +/- 7 DEG C), and " M "is the concentration expressed in mol / l," aq. "Means aqueous," sat. "Means saturated," sol. "Means solution, and" conc. .

기타 약어:Other abbreviations:

d 일(day)d day

AcOH 아세트산AcOH acetic acid

BH3ㆍSMe2 보란-메틸 설파이드 착물(BH3-DMS)BH 3 ㆍ SMe 2 borane-methylsulfide complex (BH 3 -DMS)

BINAP 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸BINAP 2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl

염수 염화나트륨 포화 수용액Brine Sodium chloride saturated aqueous solution

CC 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피CC silica gel column chromatography

DBU 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔DBU 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene

DCM 디클로로메탄DCM dichloromethane

DIPEA 디이소프로필에틸아민DIPEA Diisopropylethylamine

DMAP 4-디메틸아미노피리딘DMAP 4-Dimethylaminopyridine

DMF N,N-디메틸포름아미드DMF N, N-dimethylformamide

EDC N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드EDC N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide

EDCI N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드EDCI N-ethyl-N '- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride

에테르 디에틸 에테르Ether diethyl ether

EtOAc 에틸 아세테이트EtOAc ethyl acetate

EtOH 에탄올EtOH Ethanol

h 시(들)h City (s)

GC 기체 크로마토그래피GC gas chromatography

HBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트HBTU O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate

HOBt N-하이드록시벤조트리아졸HOBt N-hydroxybenzotriazole

H2O 물H 2 O water

m/z 질량-대-전하 비m / z mass-to-charge ratio

MeOH 메탄올MeOH Methanol

min 또는 min. 분min or min. minute

MS 질량 분석MS mass spectrometry

Pd / C 목탄 상 팔라듐Pd / C palladium on charcoal

Pd(PPh3)4 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)Pd (PPh 3) 4 tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0)

PE 석유 에테르PE petroleum ether

TBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트TBTU O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate

TLC 박층 크로마토그래피TLC thin layer chromatography

TFA 트리플루오로아세트산TFA Trifluoroacetic acid

THF 테트라하이드로푸란THF tetrahydrofuran

v/v 용적 대 용적v / v volumetric capacity

w/w 중량 대 중량w / w weight to weight

제조된 화합물의 수율은 최적화되지 않았다.The yield of the prepared compound was not optimized.

모든 온도는 교정되지 않았다.All temperatures were not calibrated.

명백하게 기술되지 않은 모든 출발 재료들은 시판되거나(공급자, 예를 들어, Acros, Avocado, Aldrich, Apollo, Bachem, Fluka, FluoroChem, Lancaster, Manchester Organics, MatrixScientific, Maybridge, Merck, Rovathin, Sigma, TCI, Oakwood 등의 상세사항은, 예를 들어, 각각, Symyx® Available Chemicals Database of MDL, San Ramon, US 또는 SciFinder® Database of the ACS, Washington DC, US에서 찾을 수 있다), 이의 합성은 이미 전문가 문헌(실험 가이드라인은, 예를 들어, 각각, Reaxys® Database of Elsevier, Amsterdam, NL 또는 SciFinder® Database of the ACS, Washington DC, US에서 찾을 수 있다)에 정확하게 기술되어 있거나, 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 통상의 방법들을 사용하여 제조될 수 있다.All starting materials not explicitly described are commercially available (suppliers such as Acros, Avocado, Aldrich, Apollo, Bachem, Fluka, FluoroChem, Lancaster, Manchester Organics, Matrix Scientific, Maybridge, Merck, Rovathin, Sigma, TCI, Can be found, for example, in the Symyx® Available Chemicals Database of MDL, San Ramon, US or SciFinder® Database of the ACS, Washington DC, US, respectively) Lines can be found, for example, in Reaxys® Database of Elsevier, Amsterdam, NL or SciFinder® Database of the ACS, Washington DC, US, respectively, , ≪ / RTI >

컬럼 크로마토그래피에 사용된 정지상은 이. 머크(E. Merck, Darmstadt)로부터의 실리카 겔 60(0.04 - 0.063mm)이었다.The stationary phase used in the column chromatography was: Was silica gel 60 (0.04-0.063 mm) from E. Merck, Darmstadt.

크로마토그래피를 위한 용매 또는 용리액의 혼합비는 v/v로 명시된다.The mixing ratio of solvent or eluent for chromatography is specified in v / v.

모든 중간체 생성물 및 예시 화합물은 1H-NMR 분광학에 의해 분석적으로 특성확인되었다. 또한, 질량 분석 시험(MS, [M+H]+에 대한 m/z)을 모든 예시 화합물 및 선택된 중간체 생성물에 대해 수행하였다.All intermediate products and exemplary compounds were characterized analytically by < 1 > H-NMR spectroscopy. Further, mass spectroscopy (MS, m / z for [M + H] < + >) was performed on all example compounds and selected intermediate products.

선택된 중간체 생성물의 합성:Synthesis of the selected intermediate product:

1.One. (3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메탄아민의 합성(단계 (3-tert-butyl-1- (3-chlorophenyl) -1H-pyrazol-5-yl) methanamine j01j01 내지  To j06j06 ))

단계 j01: 피발로일 클로라이드(J-0)(1당량, 60g)를 0℃에서 30분 내에 메탄올 용액(120㎖)에 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물(120㎖)을 첨가한 후, 분리된 유기 상을 물(120㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 디클로로메탄(150㎖)으로 공증류시켰다. 액체 생성물 J-I을 99% 순도(57g)로 수득할 수 있었다.Step j01 : Pivaloyl chloride ( J-0 ) (1 eq, 60 g) was added dropwise to a methanol solution (120 ml) at 0 ° C within 30 min and the mixture was stirred at room temperature for 1 h. After addition of water (120 mL), the separated organic phase was washed with water (120 mL), dried over sodium sulfate, and aqueous-washed with dichloromethane (150 mL). The liquid product JI was obtained with 99% purity (57 g).

단계 j02: NaH(파라핀 오일 중 50%)(1.2당량, 4.6g)를 1,4-디옥산(120㎖)에 용해시키고, 상기 혼합물을 수분 동안 교반하였다. 아세토니트릴(1.2당량, 4.2g)을 15분 내에 적가하고, 상기 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하였다. 메틸 피발레이트(J-I)(1당량, 10g)를 15분 내에 적가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물을 빙수(200g)에 넣고, pH 4.5로 산성화시키고, 디클로로메탄(12 x 250㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산나트륨으로 건조시키고, 증류시키고, n-헥산(100㎖)으로부터 재결정화시킨 후, 생성물(J-II)(51% 수율)을 갈색 고체 물질로서 수득할 수 있었다.Step j02 : NaH (50% in paraffin oil) (1.2 eq, 4.6 g) was dissolved in 1,4-dioxane (120 ml) and the mixture was stirred for several minutes. Acetonitrile (1.2 eq, 4.2 g) was added dropwise within 15 min and the mixture was stirred for an additional 30 min. Methyl pivalate ( JI ) (1 eq., 10 g) was added dropwise within 15 min and the reaction mixture was refluxed for 3 h. After the reaction was complete, the reaction mixture was taken up in ice water (200 g), acidified to pH 4.5 and extracted with dichloromethane (12 x 250 ml). The combined organic phases were dried with sodium sulfate, distilled and recrystallized from n-hexane (100 mL) to give the product ( J-II ) (51% yield) as a brown solid material.

단계 j03: 실온에서 4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴(J-II)(1당량, 5g)을 에탄올(100㎖)에 흡수시키고, 하이드라진 수화물(2당량, 4.42g)과 혼합하고, 3시간 동안 환류시켰다. 증류에 의해 에탄올을 제거한 후 수득한 잔류물을 물(100㎖)에 흡수시키고, 에틸 아세테이트(300㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하고, n-헥산(200㎖)으로부터 재결정화시킨 후, 생성물(J-III)(5g, 89% 수율)을 담적색 고체로서 수득하였다.Step J03 : 4,4-Dimethyl-3-oxopentanenitrile ( J-II ) (1 eq., 5 g) was taken up in ethanol (100 ml) at room temperature, mixed with hydrazine hydrate (2 eq., 4.42 g) And refluxed for 3 hours. After removing ethanol by distillation, the obtained residue was taken up in water (100 ml) and extracted with ethyl acetate (300 ml). The combined organic phases were dried with sodium sulfate, the solvent was removed in vacuo and the product ( J-III ) (5 g, 89% yield) was obtained as a light red solid after recrystallization from n-hexane (200 mL).

단계 j04: 3-3급-부틸-1H-피라졸-5-아민(J-III)(1당량, 40g)을 묽은 HCl(물 120㎖ 중 HCl 120㎖)에 용해시키고, NaNO2(1.03당량, 100㎖ 중 25g)를 0 내지 5℃에서 30분에 걸쳐 적가 혼합하였다. 30분 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 Na2CO3으로 중화시켰다. KCN(2.4당량, 48g), 물(120㎖) 및 CuCN(1.12당량, 31g)을 반응시켜 수득한 디아조늄 염을 30분 내에 상기 반응 혼합물에 적가하고, 상기 혼합물을 75℃에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 500㎖)로 추출하고, 합한 유기 상들을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔: 100 내지 200메쉬, 용리액: 20% 에틸 아세테이트/n-헥산)로 정제하여 백색 고체(J-IV)(6.5g, 15%)를 제조하였다.Step J04 : 3-3-Butyl-1H-pyrazol-5-amine ( J-III ) (1 eq, 40 g) was diluted with dilute HCl Is dissolved in HCl 120㎖) of 120㎖, and mixed with NaNO 2 (1.03 eq., Of 100㎖ 25g) added dropwise over a 30 minutes at 0 to 5 ℃. After stirring for 30 min, then it neutralized the reaction mixture with Na 2 CO 3. The diazonium salt obtained by reacting KCN (2.4 eq, 48 g), water (120 ml) and CuCN (1.12 eq, 31 g) was added dropwise to the reaction mixture within 30 min and the mixture was stirred at 75 [ Lt; / RTI > After the reaction was complete, the reaction mixture was extracted with ethyl acetate (3 x 500 mL), the combined organic phases were dried over sodium sulfate and the solvent was removed in vacuo. The residue was purified by column chromatography (silica gel: 100 to 200 mesh, eluent: 20% ethyl acetate / n-hexane) to yield a white solid ( J-IV ) (6.5 g, 15%).

단계 j05 (방법 1):Step j05 (Method 1):

3-3급-부틸-1H-피라졸-5-카보니트릴(J-IV)(10mmol)을 실온에서 디메틸포름아미드(20㎖) 중의 NaH(60%)(12.5mmol)의 현탁액에 교반하면서 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 1-요오도-3-클로로벤젠(37.5mmol)을 실온에서 상기 반응 혼합물에 적가하였다. 100℃에서 30분 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 물(150㎖)과 혼합하고, 디클로로메탄(3 x 75㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물들을 물(100㎖) 및 NaCl 포화 용액(100㎖)으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거한 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔: 100 내지 200메쉬, 용리액: 이동 용매로서의 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 각종 혼합물)로 정제하여, 생성물 J-V를 수득하였다.3-tert-Butyl-1H-pyrazole-5-carbonitrile ( J-IV ) (10 mmol) was added to a suspension of NaH (60%) (12.5 mmol) in dimethylformamide Respectively. After stirring for 15 minutes, 1-iodo-3-chlorobenzene (37.5 mmol) was added dropwise to the reaction mixture at room temperature. After stirring at 100 < 0 > C for 30 min, the reaction mixture was mixed with water (150 ml) and extracted with dichloromethane (3 x 75 ml). The combined organic extracts were washed with water (100 mL) and saturated NaCl solution (100 mL) and dried over magnesium sulfate. After removal of the solvent in vacuo, the residue was purified by column chromatography (silica gel: 100-200 mesh, eluant: various mixtures of ethyl acetate and cyclohexane as mobile solvent) to give the product JV .

단계 j05 (방법 2):Step j05 (Method 2):

3-3급-부틸-1H-피라졸-5-카보니트릴(J-IV)(10mmol), 보론산 B(OH)2(3-클로로페닐) 또는 상응하는 보론산 에스테르(20mmol) 및 구리(II) 아세테이트(15mmol)의 혼합물을 디클로로메탄(200㎖)에 넣고, 피리딘(20mmol)과 실온에서 교반하면서 혼합하고, 상기 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거한 후, 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔: 100 내지 200메쉬, 용리액: 이동 용매로서의 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 각종 혼합물)로 정제하고, 이러한 방식으로 생성물 J-V를 수득하였다.3-tert-butyl -1H- pyrazol-5-carbonitrile (J-IV) (10mmol) , boronic acid B (OH) 2 (3- chlorophenyl) or a corresponding boronic ester (20mmol), and the copper ( II) acetate (15 mmol) was added to dichloromethane (200 ml) and stirred with pyridine (20 mmol) at room temperature while stirring, and the mixture was stirred for 16 hours. The solvent was removed under reduced pressure, and the obtained residue was purified by column chromatography (silica gel: 100 to 200 mesh, eluent: various mixtures of ethyl acetate and cyclohexane as mobile solvent), and product JV was obtained in this way .

단계 j06: (방법 1):Step j06 : (Method 1):

J-V를 탄소 상 팔라듐(10%, 500㎎) 및 진한 HCl(3㎖)과 함께 메탄올(30㎖)에 용해시키고, 실온에서 6시간 동안 수소 분위기에 노출시켰다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔: 100 내지 200메쉬, 용리액: 에틸 아세테이트)로 정제하고, 이러한 방식으로 생성물(U-II)을 수득하였다. JV was dissolved in methanol (30 mL) with palladium on carbon (10%, 500 mg) and conc. HCl (3 mL) and exposed to a hydrogen atmosphere at room temperature for 6 hours. The reaction mixture was filtered through celite and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography (silica gel: 100 to 200 mesh, eluent: ethyl acetate) and the product ( U-II ) was obtained in this way.

단계 j06: (방법 2):Step j06 : (Method 2):

J-V를 테트라하이드로푸란(10㎖)에 용해시키고, 여기에 BH3ㆍS(CH3)2(테트라하이드로푸란 중 2.0M, 3㎖, 3당량)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 8시간 동안 환류하에 가열하고, 여기에 수성 2N HCl(2N)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 30분 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 NaOH 수용액(2N)과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 유기 상들을 NaCl 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔: 100 내지 200메쉬, 용리액: 이동 용매로서의 디클로로메탄과 메탄올의 각종 혼합물)로 정제하고, 이러한 방식으로 생성물(U-II)을 수득하였다. JV was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml), to which BH 3 S (CH 3 ) 2 (2.0 M in tetrahydrofuran, 3 ml, 3 eq.) Was added. The reaction mixture was heated at reflux for 8 hours, to which was added aqueous 2N HCl (2N) and the reaction mixture was refluxed for a further 30 minutes. The reaction mixture was mixed with aqueous NaOH (2N) and washed with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated aqueous NaCl solution and dried over magnesium sulfate. The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by column chromatography (silica gel: 100-200 mesh, eluant: various mixtures of dichloromethane and methanol as mobile solvent) to give the product ( U-II ) Respectively.

2.2. 1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일-메탄아민(단계 1- (3-Chlorophenyl) -3- (trifluoromethyl) -lH-pyrazol-5-yl-methanamine k01k01 내지  To k05k05 및  And j06j06 ))

단계 k01: LAlH(수소화알루미늄리튬)(0.25당량, 0.7g)을 보호 기체 분위기하에 건조 디에틸 에테르(30㎖)에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 수득된 현탁액을 디에틸 에테르(20㎖)에 흡수시켰다. 에틸-2,2,2-트리플루오로아세테이트(K-0)(1당량, 10g)를 건조 디에틸 에테르(20㎖)에 흡수시키고, -78℃에서 1시간에 걸쳐 상기 현탁액에 적가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 -78℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 에탄올(95%)(2.5㎖)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가열하고, 진한 H2SO4(7.5㎖)와 함께 빙수(30㎖)에 넣었다. 유기 상을 분리시키고, 감압하에 농축시키고, 반응 생성물 K-I을 후속 반응 단계 k02에 즉시 도입하였다.Step k01 : LAlH (lithium aluminum hydride) (0.25 eq, 0.7 g) was dissolved in dry diethyl ether (30 mL) under a protective gas atmosphere and stirred at room temperature for 2 hours. The resulting suspension was taken up in diethyl ether (20 mL). Ethyl-2,2,2-trifluoroacetate ( K-O ) (1 eq., 10 g) was taken up in dry diethyl ether (20 ml) and added dropwise to the suspension over 1 h at -78 <0> C. The mixture was then stirred at -78 [deg.] C for a further 2 hours. Then ethanol (95%) (2.5 ml) was added dropwise and the reaction mixture was heated to room temperature and poured into ice water (30 ml) with concentrated H 2 SO 4 (7.5 ml). The organic phase was separated, concentrated under reduced pressure and the reaction product KI was immediately introduced into the subsequent reaction step k02 .

단계 k05: 3-클로로아닐린(K-IV)(1당량, 50g)을 -5 내지 0℃에서 진한 HCl(300㎖)에 용해시키고, 10분 동안 교반하였다. NaNO2(1.2당량, 32.4g), 물(30㎖), SnCl2ㆍ2H2O(2.2당량, 70.6g) 및 진한 HCl(100㎖)의 혼합물을 상기 온도를 유지하면서 3시간에 걸쳐 적가하였다. -5 내지 0℃에서 추가로 2시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 NaOH 용액을 사용하여 pH 9로 설정하고, 에틸 아세테이트(250㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔: 100 내지 200메쉬, 용리액: 8% 에틸 아세테이트/n-헥산)로 정제하여, (3-클로로페닐)하이드라진(K-IV) 40g(72%)을 갈색 오일로서 제조하였다.Step k05 : 3-Chloroaniline ( K-IV ) (1 eq., 50 g) was dissolved in concentrated HCl (300 mL) at -5 to 0 <0> C and stirred for 10 min. A mixture of NaNO 2 (1.2 eq, 32.4 g), water (30 mL), SnCl 2 .2H 2 O (2.2 eq, 70.6 g) and concentrated HCl (100 mL) was added dropwise over 3 hours maintaining the temperature . After stirring for an additional 2 hours at -5 to 0 ° C, the reaction mixture was adjusted to pH 9 using NaOH solution and extracted with ethyl acetate (250 mL). The combined organic phases were dried over magnesium sulfate and the solvent was removed in vacuo. Purification by column chromatography (silica gel: 100 to 200 mesh, eluent: 8% ethyl acetate / n-hexane) afforded 40 g (72%) of (3- chlorophenyl) hydrazine ( K- .

단계 k02: k01로부터 수득된 알데하이드(K-I)(2당량, 300㎖) 및 (3-클로로페닐)하이드라진(K-IV)(1당량, 20g)을 에탄올(200㎖)에 넣고, 5시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔: 100 내지 200메쉬, 용리액: n-헥산)로 정제하여, 생성물(25g, 72%) K-II를 갈색 오일로서 수득하였다.Step k02 : Aldehyde ( KI ) (2 equivalents, 300 ml) and (3-chlorophenyl) hydrazine ( K-IV ) (1 equivalent, 20 g) obtained from k01 are placed in ethanol (200 ml) . The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by column chromatography (silica gel: 100 to 200 mesh, eluent: n-hexane) to give the product (25 g, 72%) K-II as a brown oil.

단계 k03: 하이드라진 K-II(1당량, 25g)를 디메틸포름아미드(125㎖)에 용해시켰다. N-클로로석신이미드(1.3당량, 19.5g)를 실온에서 15분 내에 분획으로 첨가하고, 상기 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 디메틸포름아미드를 증류에 의해 제거하고, 상기 잔류물을 에틸 아세테이트에 흡수시켰다. 에틸 아세테이트를 진공하에 제거하고, 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔: 100 내지 200메쉬, 용리액: n-헥산)로 정제하여, 생성물 K-III(26.5g, 92%)을 분홍색 오일로서 수득하였다.Step k03 : Hydrazine K-II (1 eq, 25 g) was dissolved in dimethylformamide (125 mL). N-Chlorosuccinimide (1.3 eq, 19.5 g) was added in portions at room temperature within 15 min and the mixture was stirred for 3 h. Dimethylformamide was removed by distillation, and the residue was taken up in ethyl acetate. The ethyl acetate was removed in vacuo and the resulting residue was purified by column chromatography (silica gel: 100-200 mesh, eluent: n-hexane) to give the product K-III (26.5 g, 92%) as a pink oil .

단계 k04: 실온에서 하이드라조노일 클로라이드 K-III(1당량, 10g)을 톨루엔(150㎖)에 흡수시키고, 2-클로로아크릴로니트릴(2당량, 6.1㎖) 및 트리에틸아민(2당량, 10.7㎖)과 혼합하였다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 물(200㎖)로 희석하고, 상들을 분리시켰다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔: 100 내지 200메쉬, 용리액: 5% 에틸 아세테이트/n-헥산)로 정제하여, 생성물(5.5g, 52%)을 백색 고체 J-V로서 수득하였다.Step k04 : Hydrazanoyl chloride K-III (1 eq., 10 g) was taken up in toluene (150 ml) at room temperature and treated with 2-chloroacrylonitrile (2 eq, 6.1 ml) and triethylamine Ml). The reaction mixture was stirred at 80 &lt; 0 &gt; C for 20 hours. The mixture was then diluted with water (200 mL) and the phases were separated. The organic phase was dried over magnesium sulfate and the solvent was removed in vacuo. The residue was purified by column chromatography (silica gel: 100 to 200 mesh, eluent: 5% ethyl acetate / n-hexane) to give the product (5.5 g, 52%) as a white solid JV .

단계 j06 (방법 3):Step j06 (Method 3):

카보니트릴 J-V(1당량, 1g)를 메탄올성 암모니아 용액(150㎖, 1:1)에 용해시키고, H-큐브(10bar, 80℃, 1㎖/분, 0.25mol/ℓ)에서 수소화시켰다. 용매를 감압하에 제거한 후, (1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메탄아민(II)을 백색 고체(0.92g, 91%)로서 수득할 수 있었다.Carbonitrile JV (1 eq., 1 g) was dissolved in a methanolic ammonia solution (150 mL, 1: 1) and hydrogenated in H-cube (10 bar, 80 C, 1 mL / min, 0.25 mol / l). After removal of the solvent under reduced pressure, the (1- (3-chlorophenyl) -3- (methyl) -1H- pyrazol-5-yl trifluoromethyl) methanamine (II) as a white solid (0.92g, 91%) .

하기 추가의 중간체 생성물들을 상기 2.에서 기술된 공정을 사용하여 유사한 방식으로 합성하였다/할 수 있다:The following additional intermediate products can be synthesized / in a similar manner using the process described in 2. above:

Figure pct00023

Figure pct00023

3.3. 메틸 페닐 (3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸카바메이트의 제조Preparation of methyl phenyl (3- tert -butyl-1- (3-chlorophenyl) -1H-pyrazol-5-yl) methyl carbamate

Figure pct00024
Figure pct00024

단계 a: 디메틸포름아미드(25㎖) 중의 (3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메탄아민(5g, 18mmol)의 용액에 탄산칼륨(9.16g, 66mmol, 3.5당량)을 첨가하고, 내용물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 페닐 클로로포르메이트(3.28g(2.65㎖), 20mmol, 1.1당량)를 15분 동안 적가하고, 전체 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 더 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(20% 에틸 아세테이트-n-헥산)로 모니터링하였다. 반응이 완결되었을 때, 반응 내용물을 여과하고, 여액을 냉수(100㎖)로 희석하고, 생성물을 에틸 아세테이트(3 x 25㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액(100㎖)으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔: 100 내지 200메쉬, 용리액: n-헥산 중 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 요구되는 생성물을 백색 고체(3.2g, 45%)로서 수득하였다.Step a : To a solution of (3- tert -butyl-l- (3-chlorophenyl) -lH-pyrazol-5-yl) methanamine (5g, 18mmol) in dimethylformamide (25ml) was added potassium carbonate (9.16g, 66 mmol, 3.5 eq.) Was added and the contents were cooled to 0 &lt; 0 &gt; C. Subsequently, phenyl chloroformate (3.28 g (2.65 mL), 20 mmol, 1.1 eq.) Was added dropwise over 15 minutes and the entire reaction mixture was further stirred at 0 &lt; 0 &gt; C for 15 minutes. The progress of the reaction was monitored by TLC (20% ethyl acetate-n-hexane). When the reaction was complete, the reaction contents were filtered, the filtrate was diluted with cold water (100 ml), and the product was extracted with ethyl acetate (3 x 25 ml). The combined organic layers were washed with brine solution (100 mL), dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained crude material was purified by column chromatography (silica gel: 100 to 200 mesh, eluent: 10% ethyl acetate in n-hexane) to obtain the required product as a white solid (3.2 g, 45%).

예시 화합물의 합성:Synthesis of Exemplary Compound:

1.One. 아미드(A = CH 또는 C(CHAmide (A = CH or C (CH 33 ))의 제조))

반응식 1(단계 j09)에서와 같이, 화학식 U-II의 아민을 화학식 U-III의 카복실산 또는 카복실산 유도체와 반응시켜 화학식 U의 화합물(여기서, A는 CH 또는 C(CH3)이다)(아미드)을 형성하기 위한 일반적 지시:Scheme 1, as shown in (Step j09), the formula U - the II of the amine is reacted with carboxylic acid or carboxylic acid derivative of the general formula U-III compounds of the formula U (wherein, A is CH or C (CH 3)) (amide) General instructions for forming:

1.11.1 방법 A:Method A:

화학식 U-III의 산(1당량), 화학식 U-II의 아민(1.2당량) 및 EDCI(1.2당량)를 실온에서 12시간 동안 DMF(산 10mmol/20㎖) 중에서 교반하고, 이어서 여기에 물을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 반복적으로 추출하고, 수성 상을 NaCl로 포화시키고, 이어서 EtOAc로 다시 추출한다. 합한 유기 상들을 1N HCl 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거한다. 상기 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 상이한 비, 예를 들어, 1:2의 EtOAc/헥산)로 정제하고, 이러한 방식으로 생성물(U)을 수득한다.Formula U - III stirred in the acid (1 eq), DMF (acid 10mmol / 20㎖) for the amine (1.2 eq) and EDCI (1.2 eq) of the formula II U-12 hours at room temperature, and then water in this . The reaction mixture is extracted repeatedly with EtOAc, the aqueous phase is saturated with NaCl and then extracted again with EtOAc. The combined organic phases are washed with 1N HCl and brine, dried over magnesium sulfate and the solvent is removed under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (SiO 2, different ratio, for example, 1: EtOAc / hexane 2) to give the to give the product (U) in such a manner.

1.21.2 방법 B:Method B:

화학식 U-III의 산(1당량) 및 화학식 U-II의 아민(1.1당량)을 디클로로메탄에 용해시키고(6㎖ 중 산 1mmol), 0℃에서 EDCI(1.5당량), HOBt(1.4당량) 및 트리에틸아민(3당량)과 혼합한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 상이한 비, 예를 들어, 2:1의 n-헥산/EtOAc)로 정제하고, 이러한 방식으로 생성물(U)을 수득한다.Formula U - amine (1.1 equivalent) of the acid III (1 eq)) and (U-II was dissolved in dichloromethane (acid of 6㎖ 1mmol), at 0 ℃ EDCI (1.5 eq), HOBt (1.4 eq.) And And mixed with triethylamine (3 eq.). Stirring the reaction mixture at room temperature for 20 hours, (for SiO 2, a different ratio, for example, 2: n- hexane / EtOAc: 1) The crude product was purified by column chromatography to give the product (U) in this way, &Lt; / RTI &gt;

1.3 방법 C: 1.3 Method C :

화학식 U-III의 산(1당량)을 먼저 염소화제, 바람직하게는 티오닐 클로라이드와 혼합하고, 이러한 방식으로 수득된 혼합물을 환류하에 비등시키고, 이러한 방식으로 산 U-III을 상응하는 산 클로라이드가 되도록 전환시킨다. 화학식 U-II의 아민(1.1당량)을 디클로로메탄에 용해시키고(6㎖ 중 산 1mmol), 0℃에서 트리에틸아민(3당량)과 혼합한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 상이한 비, 예를 들어, 2:1의 n-헥산/EtOAc)로 정제하고, 이러한 방식으로 생성물(U)을 수득한다.The acid (1 equivalent) of the formula U-III is first mixed with a chlorinating agent, preferably thionyl chloride, the mixture obtained in this way is boiled under reflux and the acid U-III is reacted with the corresponding acid chloride . The amine of formula U-II (1.1 eq.) Is dissolved in dichloromethane (1 mmol of acid in 6 ml) and mixed with triethylamine (3 eq.) At 0 ° C. Stirring the reaction mixture at room temperature for 20 hours, (for SiO 2, a different ratio, for example, 2: n- hexane / EtOAc: 1) The crude product was purified by column chromatography to give the product (U) in this way, &Lt; / RTI &gt;

1.4 방법 D: 1.4 Method D :

페닐 에스테르(U-IIIa)(1당량) 및 상응하는 아민(U-II)(1.1당량)을 THF에 용해시키고(120㎖ 중 반응 혼합물 10mmol), DBU(1.5당량)를 첨가한 후 실온에서 16시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에 제거한 후, 수득된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 상이한 비, 예를 들어, 1:1의 EtOAc/헥산)로 정제하고, 이러한 방식으로 생성물(U)을 수득한다.Phenyl ester (U-IIIa) (1 eq) and corresponding amines (U-II) (1.1 equiv.) Was dissolved in THF (reaction mixture of 10mmol 120㎖), 16 at room temperature after the addition of DBU (1.5 eq) of Lt; / RTI &gt; The solvent was removed in vacuo, and the obtained residue was purified by flash chromatography (SiO 2, different ratio, for example, 1: EtOAc / hexanes 1) to give the to give the product (U) in such a manner.

예시 화합물 E1-E4, E10, E11, E16, E17, E19-E21 및 E23-E53을 상기 기재된 방법들 중 하나에 의해 수득하였다. The exemplary compounds E1-E4, E10, E11, E16, E17, E19-E21 and E23-E53 were obtained by one of the methods described above.

2.2. 우레아(A = N)의 제조Preparation of urea (A = N)

화학식 U-II 또는 U-V의 아민을 페닐 클로로포르메이트와 반응시켜 화학식 U-IV 또는 U-Va의 화합물을 형성하고(반응식 1, 단계 j07 및 반응식 2, 단계 v1), 이어서 화학식 U-IV의 화합물을 화학식 U-V의 아민과 반응시키거나(반응식 1, 단계 j08), 화학식 U-Va의 화합물을 화학식 U-II의 아민과 반응시켜(반응식 2, 단계 v2) 화학식 U의 화합물(여기서, A는 N이다)을 형성하기 위한 일반적 지시:Formula U-II or by the UV of the amine reacts with the chloroformate to form the compound of formula U-IV, or U-Va (Scheme 1, step j07 and scheme 2, step v1), then the compound of formula U-IV for reacting with the general formula UV amine or (Scheme 1, step j08), by the general formula reaction of the amine with the U-II to a compound of formula U-Va (Scheme 2, step v2) compounds of formula U (wherein, a is N Lt; RTI ID = 0.0 &gt; of:

단계 j07/단계 v1: 화학식 U-II 또는 U-V의 아민(1당량)을 디클로로메탄에 넣고(70㎖ 중 아민 10mmol), 여기에 실온에서 페닐 클로로포르메이트(1.1당량)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반한다. 용매를 진공하에 제거한 후, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 상이한 비, 예를 들어, 1:2의 디에틸 에테르/헥산)로 정제하고, 이러한 방식으로 생성물 U-IV 또는 U-Va를 수득한다.Step j07 / Step v1 : The amine (1 eq.) Of the formula U-II or UV is added to dichloromethane (10 mmol of amine in 70 ml), to which phenyl chloroformate (1.1 eq.) Is added at room temperature, Lt; / RTI &gt; The solvent was removed in vacuo, the residue was purified by flash chromatography (SiO 2, different ratio, for example, 1: 2 diethyl ether / hexane) and, in this way the product U-IV, or U-Va in .

단계 j08/단계 v2: 수득된 카밤산 페닐 에스테르(U-IV) 또는 (U-Va)(1당량) 및 상응하는 아민(U-V) 또는 (U-II)(1.1당량)을 THF에 용해시키고(120㎖ 중 반응 혼합물 10mmol), DBU(1.5당량)를 첨가한 후 실온에서 16시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에 제거한 후, 수득된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 상이한 비, 예를 들어, 1:1의 EtOAc/헥산)로 정제하고, 이러한 방식으로 생성물(U)을 수득한다.Step J08 / Step v2 : The resulting carbamic acid phenyl ester ( U-IV ) or ( U-Va ) (1 eq.) And the corresponding amine ( UV ) or ( U-II ) (1.1 eq.) Were dissolved in THF 10 mmol of the reaction mixture in 120 ml), DBU (1.5 eq.) Was added, followed by stirring at room temperature for 16 hours. The solvent was removed in vacuo, and the obtained residue was purified by flash chromatography (SiO 2, different ratio, for example, 1: EtOAc / hexanes 1) to give the to give the product (U) in such a manner.

예시 화합물 E5-E9, E12-E14, E18, E22 및 E54-E62를 상기 기재된 방법들 중 하나에 의해 수득하였다. Exemplary compounds E5-E9, E12-E14, E18, E22 and E54-E62 were obtained by one of the methods described above.

선택된 예시 화합물들의 상세한 합성Detailed synthesis of selected exemplary compounds

실시예 E4의 합성: 4-[1-[[2-(3-클로르페닐)-5-(트리플루오르메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]-에틸]-2-플루오로-벤즈아미드 Synthesis of Example E4 : 4- [1 - [[2- (3-Chlorophenyl) -5- (trifluoromethyl) -2H-pyrazol-3-yl] -methyl-carbamoyl] -Fluoro-benzamide &lt; / RTI &gt;

Figure pct00025
Figure pct00025

단계 1: 2-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로피온산(1)(1g, 5.459mmol)의 EtOH 중 용액에 SOCl2(0.6ml, 8.189mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 다음, SOCl2를 감압하에 제거하였다. 잔사를 EtOAc로 희석하고, NaHCO3 포화 용액으로 세척하였다. 수득한 혼합물을 MgSO4에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 화합물 2(1g, 87%)를 수득하였다. Step 1 : To a solution of 2- (4-amino-3-fluorophenyl) propionic acid ( 1 ) (1 g, 5.459 mmol) in EtOH SOCl 2 (0.6 ml, 8.189 mmol) was added at 0 ° C. The mixture was stirred at room temperature for 2 h, then SOCl 2 was removed under reduced pressure. The residue was diluted with EtOAc and washed with NaHCO 3 saturated solution. The resulting mixture was dried in MgSO 4, and concentrated. The residue was purified by column chromatography to give pure compound 2 (1 g, 87%).

단계 2: 화합물 2(1g, 4.734mmol)의 물 및 H2SO4(0.5ml) 중 용액에 NaNO2(490mg, 7.101mmol), KI(2358mg, 14.202mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 다음, NaHSO3 포화 용액으로 처리하고, EtOAc로 용리하였다. 유기 층을 물로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 화합물 3(1.15g, 75%)을 수득하였다, Step 2 : NaNO 2 (490 mg, 7.101 mmol), KI (2358 mg, 14.202 mmol) was added to a solution of compound 2 (1 g, 4.734 mmol) in water and H 2 SO 4 (0.5 ml) at 0 ° C. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature, treated with saturated NaHSO 3 solution, which was then eluted with EtOAc. The organic layer was washed with water, dried over MgSO 4, and concentrated. The residue was purified by column chromatography to give pure compound 3 (1.15 g, 75%),

단계 3: 출발 물질 3(1.15g, 3.570mmol)의 DMF 중 용액에 Zn(CN)2(629mg, 5.355mmol) 및 Pd(PPh3)4(825mg, 0.714mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 8시간 동안 환류한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통과하여 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc로 희석하고, 10% HCl 용액으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 화합물 4(520mg, 66%)를 수득하였다. Step 3: The starting material was added to 3 Zn (CN) 2 (629mg , 5.355mmol) and Pd (PPh 3) 4 (825mg , 0.714mmol) to a solution in DMF of (1.15g, 3.570mmol). The reaction mixture was refluxed for 8 hours and then cooled to room temperature. The mixture was filtered through a plug of celite and concentrated. The residue was diluted with EtOAc and washed with 10% HCl solution. The organic layer was dried over MgSO 4 and concentrated. The residue was purified by column chromatography to give pure compound 4 (520 mg, 66%).

단계 4: 화합물 4(520mg, 2.351mmol)의 THF 및 물 중 용액에 LiOH 일수화물(148mg, 3.526mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 40℃에서 교반한 다음, 10% HCl 용액으로 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층 MgSO4에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 목적하는 화합물 5(440mg, 97%)를 수득하였다. Step 4 : To a solution of compound 4 (520 mg, 2.351 mmol) in THF and water was added LiOH monohydrate (148 mg, 3.526 mmol). The reaction mixture was stirred for 2 hours at 40 &lt; 0 &gt; C and then acidified with 10% HCl solution. The mixture was extracted with EtOAc. The organic layer was dried in MgSO 4, and concentrated under reduced pressure to give the desired compound 5 (440mg, 97%) a.

단계 5: 화합물 5(440mg, 2.278mmol)의 아세토니트릴 중 용액에 HOBt(462mg, 3.417mmol), EDC(655mg, 3.417mmol) 및 (1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메탄아민(659mg, 2.392mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 화합물 6(870mg, 85%)을 수득하였다. Step 5 : To a solution of compound 5 (440mg, 2.278mmol) in acetonitrile was added HOBt (462mg, 3.417mmol), EDC (655mg, 3.417mmol) and (1- (3- chlorophenyl) -3- (trifluoromethyl ) -LH-pyrazol-5-yl) methanamine (659 mg, 2.392 mmol). The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. Water was added to the mixture and extracted with EtOAc. Dry the organic layer over MgSO 4, and concentrated under reduced pressure. The crude material was purified by column chromatography to give pure compound 6 (870 mg, 85%).

단계 6: 화합물 6(870mg, 1.930mmol)의 EtOH 중 용액에 2N NaOH(9.7ml, 19.300mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 100℃에서 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 10% HCl 용액으로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 화합물 7(550mg, 61%)을 수득하였다. Step 6 : To a solution of compound 6 (870 mg, 1.930 mmol) in EtOH was added 2N NaOH (9.7 mL, 19.300 mmol). The reaction mixture was stirred overnight at 100 &lt; 0 &gt; C and then cooled to room temperature. The mixture was acidified with 10% HCl solution and extracted with EtOAc. Dry the organic layer over MgSO 4, and concentrated under reduced pressure. The crude material was purified by column chromatography to give pure compound 7 (550 mg, 61%).

단계 7: DCM 중 화합물 7(150mg, 0.319mmol)에 SOCl2(0.12ml, 1.597mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 다음, SOCl2를 감압하에 제거하였다. 잔사를 1,4-디옥산에 용해시키고, NH3(0.5 M)의 1,4-디옥산 중 용액(3.2ml, 1.595mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4에서 건조, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 화합물 8(70mg, 47%)을 수득하였다. Step 7 : SOCl 2 (0.12 ml, 1.597 mmol) was added to compound 7 (150 mg, 0.319 mmol) in DCM. The reaction mixture was refluxed for 2 hours and then SOCl 2 was removed under reduced pressure. The residue was dissolved in 1,4-dioxane was added 1,4-solution (3.2ml, 1.595mmol) in dioxane of NH 3 (0.5 M). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then diluted with EtOAc and washed with water. The organic layer was dried over MgSO 4 , filtered, and concentrated. The crude material was purified by column chromatography to give pure compound 8 (70 mg, 47%).

실시예 E6의 합성: 4-[[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]아미노]-2-플루오로-벤즈아미드 Example E6: Synthesis of: 4 - [[[2- (3-chlorophenyl) -5- (trifluoromethyl) -2H- pyrazol-3-yl] -methyl-carbamoyl] amino] -2-fluoro Benzamide

Figure pct00026
Figure pct00026

단계 1: 2-플루오로-4-니트로벤조산(1g, 5.402mmol)의 MeOH 중 용액에 H2SO4(2.9ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc로 희석하고, NaHCO3 포화 용액로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 화합물인 메틸 2-플루오로-4-니트로벤조에이트(1.05g, 98%)를 수득하였다. Step 1 : To a solution of 2-fluoro-4-nitrobenzoic acid (1 g, 5.402 mmol) in MeOH was added H 2 SO 4 (2.9 ml). The reaction mixture was refluxed overnight, then cooled to room temperature and concentrated. The residue was diluted with EtOAc and washed with NaHCO 3 saturated solution. The organic layer was dried over MgSO 4 and concentrated. The crude material was purified by column chromatography to give the pure compound methyl 2-fluoro-4-nitrobenzoate (1.05 g, 98%).

단계 2: 메틸 2-플루오로-4-니트로벤조에이트(1.05g, 5.273mmol)를 MeOH에 용해시켰다. Pd/C(105mg)를 수득한 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 H2하에 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통과시켜 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 화합물인 메틸 4-아미노-2-플루오로벤조에이트(870mg, 98%)를 수득하였다. Step 2 : Methyl 2-fluoro-4-nitrobenzoate (1.05 g, 5.273 mmol) was dissolved in MeOH. Pd / C (105 mg) was added to the resulting mixture. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours under H 2 . The mixture was filtered through celite and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude material was purified by column chromatography to give the pure compound methyl 4-amino-2-fluorobenzoate (870 mg, 98%).

단계 3: 메틸 4-아미노-2-플루오로벤조에이트(870mg, 5.143mmol)의 아세토니트릴 중 용액에 DMAP(691mg, 5.657mmol) 및 페닐 (1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸카바메이트(2036mg, 5.143mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물에 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 메틸 4-(3-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)우레이도)-2-플루오로벤조에이트(1.3g, 54%)를 수득하였다. Step 3 : To a solution of methyl 4-amino-2-fluorobenzoate (870 mg, 5.143 mmol) in acetonitrile was added DMAP (691 mg, 5.657 mmol) and phenyl 1- (3- chlorophenyl) -3- Ylmethyl) carbamate (2036 mg, 5.143 mmol) at room temperature. The reaction mixture was refluxed overnight and then cooled to room temperature. Water was added to the mixture and extracted with EtOAc. The organic layer was dried over MgSO 4 and concentrated. The crude material was purified by column chromatography to give pure methyl 4- (3 - ((1- (3-chlorophenyl) -3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-5- yl) methyl) ureido) -2-fluorobenzoate (1.3 g, 54%).

단계 4: 메틸 4-(3-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)우레이도)-2-플루오로벤조에이트(1.3g, 2.761mmol)의 THF 및 물 중 용액에 LiOH 일수화물(174mg, 4.142mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 40℃에서 교반한 다음, 10% HCl 용액으로 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 목적하는 화합물 4-(3-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)우레이도)-2-플루오로벤조산(1.1g, 87%)을 수득하였다. Step 4 : Preparation of methyl 4- (3 - ((1- (3-chlorophenyl) -3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-5- yl) methyl) ureido) -2- fluorobenzoate (1.3 g, 2.761 mmol) in THF and water was added LiOH monohydrate (174 mg, 4.142 mmol). The reaction mixture was stirred for 2 hours at 40 &lt; 0 &gt; C and then acidified with 10% HCl solution. The mixture was extracted with EtOAc. Compound of interest Dry the organic layer over MgSO 4, and concentrated under reduced pressure to obtain 4- (3 - ((1- (3-chlorophenyl) -3- (trifluoromethyl) -1H- pyrazol-5-yl) Methyl) ureido) -2-fluorobenzoic acid (1.1 g, 87%).

단계 5: 화합물 4-(3-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)우레이도)-2-플루오로벤조산(100mg, 0.219mmol)의 DMF 중 용액에 HBTU(125mg, 0.329mmol), DIPEA(0.11ml, 0.657mmol) 및 NH3(1,4-디옥산 중 0.5M 용액; 1.3ml, 0.657mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 실시예 화합물 E6(60mg, 60%)을 수득하였다. Step 5 : Preparation of compound 4- (3 - ((1- (3-chlorophenyl) -3- (trifluoromethyl) -lH-pyrazol-5- yl) methyl) ureido) -2-fluorobenzoic acid 100 mg, 0.219 mmol) in DMF was added HBTU (125 mg, 0.329 mmol), DIPEA (0.11 ml, 0.657 mmol) and NH 3 (0.5 M solution in 1,4-dioxane 1.3 ml, 0.657 mmol) . The reaction mixture was stirred for 2 hours at room temperature. Water was added to the mixture and extracted with EtOAc. Dry the organic layer over MgSO 4, and concentrated under reduced pressure. The crude material was purified by column chromatography to give pure Example compound E6 (60 mg, 60%).

1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 9.13 (br.s, NH), 7.76 (m, 1H, Ar), 7.61 (m, 4H, Ar), 7.47 (m, 2H, Ar, NH), 7.39 (br.s, NH), 7.07 (dd, 1H, J = 8.61, 2.04 Hz, Ar), 6.91 (t, NH, J = 5.49 Hz, Ar-CH2NH), 6.85 (s, 1H, 피라졸-H), 4.44 (d, 2H, J = 5.49 Hz, Ar-CH2). 1 H NMR (300MHz, DMSO- d 6): δ 9.13 (br.s, NH), 7.76 (m, 1H, Ar), 7.61 (m, 4H, Ar), 7.47 (m, 2H, Ar, NH) , 7.39 (br.s, NH), 7.07 (dd, 1H, J = 8.61, 2.04 Hz, Ar), 6.91 (t, NH, J = 5.49 Hz, Ar-CH 2 NH), 6.85 (s, 1H, pyrazole -H), 4.44 (d, 2H , J = 5.49 Hz, Ar-CH 2).

실시예 E9의 합성: 4-[[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]아미노]-2-플루오로-N-메틸-벤즈아미드 Synthesis of Example E9 : The title compound was prepared from 4 - [[[2- (3-chlorophenyl) -5- (trifluoromethyl) -2H-pyrazol- Methyl-benzamide &lt; / RTI &gt;

Figure pct00027
Figure pct00027

단계 1 내지 4: 실시예 화합물 E6에서 기재된 바와 같음 Steps 1 to 4 : As described in example compound E6 .

단계 5: 화합물 4-(3-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)우레이도)-2-플루오로벤조산(150mg, 0.328mmol)의 DMF 중 용액에 HBTU(187mg, 0.492mmol), DIPEA(0.11ml, 0.657mmol) 및 메틸아민(THF 중 2M 용액; 0.33ml, 0.657mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 화합물인 실시예 화합물 E9(130mg, 84%)를 제공하였다. Step 5 : Preparation of compound 4- (3 - ((1- (3-chlorophenyl) -3- (trifluoromethyl) -lH-pyrazol-5- yl) methyl) ureido) -2-fluorobenzoic acid 150 mg, 0.328 mmol) in DMF was added HBTU (187 mg, 0.492 mmol), DIPEA (0.11 ml, 0.657 mmol) and methylamine (2 M solution in THF; 0.33 ml, 0.657 mmol). The reaction mixture was stirred for 2 hours at room temperature. Water was added to the mixture and extracted with EtOAc. Dry the organic layer over MgSO 4, and concentrated under reduced pressure. The crude material was purified by column chromatography to give the pure compound Example Compound E9 (130 mg, 84%).

1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 9.10 (br.s, NH), 7.93 (m, NH), 7.75 (m, 1H, Ar), 7.52 (m, 5H, Ar), 7.06 (m, 1H, Ar), 6.89 (m, NH), 6.83 (s, 1H, 피라졸-H), 4.42 (d, 2H, J = 5.67 Hz, Ar-CH2), 2.73 (d, 3H, J = 4.56 Hz, CONHCH3). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ):? 9.10 (br.s, NH), 7.93 (m, NH), 7.75 , 1H, Ar), 6.89 ( m, NH), 6.83 (s, 1H, pyrazole -H), 4.42 (d, 2H , J = 5.67 Hz, Ar-CH 2), 2.73 (d, 3H, J = 4.56 Hz, CONHCH 3).

실시예 E13의 합성: 4-[[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]아미노]-2-플루오로-N,N-디메틸-벤즈아미드 Example E13 Synthesis of Example E13 : 4- [[[2- (3-Chlorophenyl) -5- (trifluoromethyl) -2H-pyrazol-3- yl] -methyl- With N, N-dimethyl-benzamide

Figure pct00028
Figure pct00028

단계 1 내지 4: 실시예 화합물 E6에서 기재된 바와 같음 Steps 1 to 4 : As described in example compound E6 .

단계 5: 화합물 4-(3-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)우레이도)-2-플루오로벤조산(150mg, 0.328mmol)의 DMF 중 용액에 HBTU(187mg, 0.492mmol), DIPEA(0.11ml, 0.657mmol) 및 디메틸아민(THF 중 2M 용액; 0.33ml, 0.657mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 실시예 화합물 E13(110mg, 69%)을 제공하였다. Step 5 : Preparation of compound 4- (3 - ((1- (3-chlorophenyl) -3- (trifluoromethyl) -lH-pyrazol-5- yl) methyl) ureido) -2-fluorobenzoic acid 150 mg, 0.328 mmol) in DMF was added HBTU (187 mg, 0.492 mmol), DIPEA (0.11 ml, 0.657 mmol) and dimethylamine (2 M solution in THF; 0.33 ml, 0.657 mmol). The reaction mixture was stirred for 2 hours at room temperature. Water was added to the mixture and extracted with EtOAc. Dry the organic layer over MgSO 4, and concentrated under reduced pressure. The crude material was purified by column chromatography to give the pure Example compound E13 (110 mg, 69%).

1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 7.64 (m, 1H, Ar), 7.55 (m, 3H, Ar), 7.45 (m, 1H, Ar), 7.25 (m, 1H, Ar), 7.08 (m, 1H, Ar), 6.76 (s, 1H, 피라졸-H), 4.48 (m, 2H, Ar-CH2), 3.09 (s, 3H, CON(CH3)2), 2.96 (d, 3H, J = 1.50 Hz, CON(CH3)2). 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD):? 7.64 (m, 1H, Ar), 7.55 (m, 3H, Ar), 7.45 2H, Ar-CH 2 ), 3.09 (s, 3H, CON (CH 3 ) 2 ), 2.96 (d, 3H , J = 1.50 Hz, CON ( CH 3) 2).

실시예 E18의 합성: 4-[[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]아미노]-2-플루오로-N-(2-하이드록시-에틸)-벤즈아미드 Yl ) -methyl-carbamoyl] amino] -2-fluoro (2-fluoroethyl) (2-hydroxy-ethyl) -benzamide &lt; / RTI &gt;

Figure pct00029
Figure pct00029

단계 1 내지 4: 실시예 화합물 E6에서 기재된 바와 같음 Steps 1 to 4 : As described in example compound E6 .

단계 5: 4-(3-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)우레이도)-2-플루오로벤조산(150mg, 0.328mmol)의 DMF 중 용액에 HBTU(187mg, 0.492mmol), DIPEA(0.11ml, 0.657mmol) 및 에탄올 아민(0.021ml, 0.344mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 화합물인 실시예 화합물 E18(115mg, 70%)을 제공하였다. Step 5 : Preparation of 4- (3 - ((1- (3-chlorophenyl) -3- (trifluoromethyl) -lH-pyrazol-5- yl) methyl) ureido) -2-fluorobenzoic acid , 0.328 mmol) in DMF was added HBTU (187 mg, 0.492 mmol), DIPEA (0.11 ml, 0.657 mmol) and ethanolamine (0.021 ml, 0.344 mmol). The reaction mixture was stirred for 2 hours at room temperature. Water was added to the mixture and extracted with EtOAc. Dry the organic layer over MgSO 4, and concentrated under reduced pressure. The crude material was purified by column chromatography to give pure compound Example Compound E18 (115 mg, 70%).

1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 9.12 (br.s, NH), 7.86 (m, NH), 7.75 (m, 1H, Ar), 7.53 (m, 5H, Ar), 7.07 (m, 1H, Ar), 6.90 (m, NH), 6.84 (s, 1H, 피라졸-H), 4.73 (t, 1H, J = 5.70 Hz, 에탄올-OH), 4.42 (d, 2H, J = 5.70 Hz, Ar-CH2), 3.43 (m, 2H, 에탄올-CH2), 3.33 (m, 2H, 에탄올-CH2). 1 H NMR (300MHz, DMSO- d 6): δ 9.12 (br.s, NH), 7.86 (m, NH), 7.75 (m, 1H, Ar), 7.53 (m, 5H, Ar), 7.07 (m 1H, Ar), 6.90 (m, NH), 6.84 (s, IH, pyrazole-H), 4.73 (t, IH, J = 5.70 Hz, Hz, Ar-CH 2), 3.43 (m, 2H, ethanol -CH 2), 3.33 (m, 2H, ethanol -CH 2).

실시예 E45의 합성: 4-[1-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]-에틸]-2-플루오로-N-(4-플루오로페닐)-벤즈아미드 Synthesis of Example E45 : 4- [1- [2- (3-Chlorophenyl) -5- (trifluoromethyl) -2H-pyrazol-3-yl] -methyl-carbamoyl] 2-fluoro-N- (4-fluorophenyl) -benzamide

Figure pct00030
Figure pct00030

단계 1: 2-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로피온산(1g, 5.459mmol)의 EtOH 중 의 용액에 SOCl2(0.6ml, 8.189mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 다음, SOCl2를 감압하에 제거하였다. 잔사를 EtOAc로 희석하고, NaHCO3 포화 용액으로 세척하였다. 수득한 혼합물을 MgSO4에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 2-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로파노에이트(1g, 87%)를 수득하였다. Step 1 : To a solution of 2- (4-amino-3-fluorophenyl) propionic acid (1 g, 5.459 mmol) in EtOH SOCl 2 (0.6 ml, 8.189 mmol) was added at 0 ° C. The mixture was stirred at room temperature for 2 h, then SOCl 2 was removed under reduced pressure. The residue was diluted with EtOAc and washed with NaHCO 3 saturated solution. The resulting mixture was dried in MgSO 4, and concentrated. The residue was purified by column chromatography to give ethyl 2- (4-amino-3-fluorophenyl) propanoate (1 g, 87%).

단계 2: 에틸 2-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로파노에이트(1g, 4.734mmol)의 물 및 H2SO4(0.5ml) 중 용액에 NaNO2(490mg, 7.101mmol), KI(2358mg, 14.202mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 다음, NaHSO3 포화 용액으로 처리하고, EtOAc로 용리하였다. 유기 층을 물로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 2-(3-플루오로-4-요오도페닐)프로파노에이트(1.15g, 75%)를 수득하였다. Step 2 : To a solution of ethyl 2- (4-amino-3-fluorophenyl) propanoate (1 g, 4.734 mmol) in water and H 2 SO 4 (0.5 ml) was added NaNO 2 (490 mg, 7.101 mmol) (2358 mg, 14.202 mmol) at 0 &lt; 0 &gt; C. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature, treated with saturated NaHSO 3 solution, which was then eluted with EtOAc. The organic layer was washed with water, dried over MgSO 4, and concentrated. The residue was purified by column chromatography to give ethyl 2- (3-fluoro-4-iodophenyl) propanoate (1.15 g, 75%).

단계 3: 에틸 2-(3-플루오로-4-요오도페닐)프로파노에이트(1.15g, 3.570 mmol)의 DMF 중 용액에 Zn(CN)2(629mg, 5.355mmol) 및 Pd(PPh3)4(825mg, 0.714mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 8시간 동안 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통과하여 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc로 희석하고, 10% HCl 용액으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 화합물 에틸 2-(4-시아노-3-플루오로페닐)프로파노에이트(520mg, 66%)를 수득하였다. Step 3 : To a solution of ethyl 2- (3-fluoro-4-iodophenyl) propanoate (1.15 g, 3.570 mmol) in DMF was added Zn (CN) 2 (629 mg, 5.355 mmol) and Pd (PPh 3 ) 4 (825 mg, 0.714 mmol). The reaction mixture was refluxed for 8 hours and then cooled to room temperature. The mixture was filtered through a plug of celite and concentrated. The residue was diluted with EtOAc and washed with 10% HCl solution. The organic layer was dried over MgSO 4 and concentrated. The residue was purified by column chromatography to obtain pure compound ethyl 2- (4-cyano-3-fluorophenyl) propanoate (520 mg, 66%).

단계 4: 에틸 2-(4-시아노-3-플루오로페닐)프로파노에이트(520mg, 2.351mmol)의 THF 및 물 중 용액에 LiOH 일수화물(148mg, 3.526mmmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 40℃에서 교반한 다음, 10% HCl 용액으로 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 목적하는 화합물 2-(4-시아노-3-플루오로페닐)프로판산(440mg, 97%)을 수득하였다. Step 4 : To a solution of ethyl 2- (4-cyano-3-fluorophenyl) propanoate (520 mg, 2.351 mmol) in THF and water was added LiOH monohydrate (148 mg, 3.526 mmol). The reaction mixture was stirred for 2 hours at 40 &lt; 0 &gt; C and then acidified with 10% HCl solution. The mixture was extracted with EtOAc. Dry the organic layer over MgSO 4, and concentrated under reduced pressure to give the desired compound 2- (4-cyano-3-fluorophenyl) propanoate (440mg, 97%) a.

단계 5: 2-(4-시아노-3-플루오로페닐)프로판산(440mg, 2.278mmol)의 아세토니트릴 중 용액에 HOBt(462mg, 3.417mmol), EDC(655mg, 3.417mmol) 및 (1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메탄아민(659mg, 2.392mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 화합물 N-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(4-시아노-3-플루오로페닐)프로판아미드(870mg, 85%)를 수득하였다. To a solution of 2- (4-cyano-3-fluorophenyl) propanoic acid (440 mg, 2.278 mmol) in acetonitrile was added HOBt (462 mg, 3.417 mmol), EDC (655 mg, (Trifluoromethyl) -lH-pyrazol-5-yl) methanamine (659 mg, 2.392 mmol). The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. Water was added to the mixture and extracted with EtOAc. Dry the organic layer over MgSO 4, and concentrated under reduced pressure. The crude material was purified by column chromatography to obtain the pure compound N - ((1- (3-chlorophenyl) -3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol- Cyano-3-fluorophenyl) propanamide (870 mg, 85%).

단계 6: 화합물 N-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(4-시아노-3-플루오로페닐)프로판아미드(870mg, 1.930mmol)의 EtOH 중 용액에 2N NaOH(9.7ml, 19.300mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 100℃에서 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 10% HCl 용액으로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 화합물 4-(1-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸아미노)-1-옥소프로판-2-일)-2-플루오로벤조산(550mg, 61%)을 수득하였다. Step 6 : The compound N - ((1- (3-chlorophenyl) -3- (trifluoromethyl) -lH-pyrazol-5- yl) methyl) -2- Phenyl) propanamide (870 mg, 1.930 mmol) in EtOH was added 2N NaOH (9.7 ml, 19.300 mmol). The reaction mixture was stirred overnight at 100 &lt; 0 &gt; C and then cooled to room temperature. The mixture was acidified with 10% HCl solution and extracted with EtOAc. Dry the organic layer over MgSO 4, and concentrated under reduced pressure. The crude material was purified by column chromatography to obtain the pure compound 4- (1- (3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-5-yl) methylamino) -1 -Oxo-propan-2-yl) -2-fluorobenzoic acid (550 mg, 61%).

단계 7: 아세토니트릴 중 4-(1-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸아미노)-1-옥소프로판-2-일)-2-플루오로벤조산(150mg, 0.319mmol)에 SOCl2(0.12ml, 1.597mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 다음, SOCl2를 감압하에 제거하였다. 잔사를 아세토니트릴에 용해시키고, 4-플루오로아닐린(0.032ml, 0.335mmol) 및 TEA(0.067ml, 0.479mmol)의 아세토니트릴 중 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 아세토니트릴로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4에서 건조한 다음, 농축시켰다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 화합물 E41(80mg, 45%)을 수득하였다. Step 7 : To a solution of 4- (1 - ((1- (3-chlorophenyl) -3- (trifluoromethyl) -lH-pyrazol-5- yl) methylamino) -1-oxopropane- -Yl) -2-fluorobenzoic acid (150 mg, 0.319 mmol) was added SOCl 2 (0.12 ml, 1.597 mmol). The reaction mixture was refluxed for 2 hours and then SOCl 2 was removed under reduced pressure. The residue was dissolved in acetonitrile and added to a solution of 4-fluoroaniline (0.032 ml, 0.335 mmol) and TEA (0.067 ml, 0.479 mmol) in acetonitrile. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then diluted with acetonitrile and washed with water. After drying the organic layer over MgSO 4, and concentrated. The crude material was purified by column chromatography to give Example compound E41 (80 mg, 45%).

1H NMR (300MHz, 아세톤-d6): δ 9.41 (br.s, NH), 7.72 (m, 8H, Ar), 7.19 (m, 4H, Ar), 6.71 (s, 1H, 피라졸-H), 4.57 (m, 2H, Ar-CH2), 3.78 (사중선, 1H, J = 6.93 Hz, 아미드-CH), 1.42 (d, 3H, J = 7.14 Hz, 아미드-CH3). 1 H NMR (300MHz, acetone -d 6): δ 9.41 (br.s , NH), 7.72 (m, 8H, Ar), 7.19 (m, 4H, Ar), 6.71 (s, 1H, pyrazole -H ), 4.57 (m, 2H, Ar-CH 2), 3.78 ( quartet, 1H, J = 6.93 Hz, amides -CH), 1.42 (d, 3H , J = 7.14 Hz, amides -CH 3).

실시예 E59의 합성: 2-클로로-4-[[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]아미노]-벤조산 메틸 에스테르 Synthesis of example E59 : The title compound was prepared from 2-chloro-4 - [[[2- (3-chlorophenyl) -5- (trifluoromethyl) -2H-pyrazol- -Benzoic acid methyl ester

Figure pct00031
Figure pct00031

단계 1: 2-클로로-4-니트로벤조산(500mg, 2.48mmol)의 메탄올 중 교반된 용액에 촉매적 양의 황산을 첨가하였다. 혼합물을 가열하여 밤새 환류시켰다. TLC는 출발 물질의 완전한 소모를 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 냉각시키고, 나트륨 비카보네이트로 중화시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세척하였다. 추출물을 MgSO4에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 화합물인 메틸 2-클로로-4-니트로벤조에이트(468mg)를 수득하였다. Step 1 : A catalytic amount of sulfuric acid was added to a stirred solution of 2-chloro-4-nitrobenzoic acid (500 mg, 2.48 mmol) in methanol. The mixture was heated to reflux overnight. TLC indicated complete consumption of the starting material. The reaction mixture was slowly cooled to room temperature and neutralized with sodium bicarbonate. The mixture was extracted with EtOAc and washed with water and brine. The extracts were dried in MgSO 4 and concentrated under reduced pressure. The crude material was purified by column chromatography to give pure compound methyl 2-chloro-4-nitrobenzoate (468 mg).

단계 2: 메틸 2-클로로-4-니트로벤조에이트(468mg, 2.17mmol)의 에탄올 중 교반된 용액에 Sn(II) 클로라이드를 첨가하고, 환류하에 1.5시간 동안 가열하였다. TLC는 출발 물질의 완전한 소모를 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 추출물을 MgSO4에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 목적하는 생성물 메틸 4-아미노-2-클로로벤조에이트(407mg)를 수득하였다. Step 2 : Sn (II) chloride was added to a stirred solution of methyl 2-chloro-4-nitrobenzoate (468 mg, 2.17 mmol) in ethanol and heated under reflux for 1.5 h. TLC indicated complete consumption of the starting material. The reaction mixture was cooled to room temperature. The solvent was removed in vacuo and extracted with EtOAc. The organic layer was washed with water and brine. The extract was dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure to give the desired product methyl 4-amino-2-chlorobenzoate (407 mg).

단계 3: 메틸 4-아미노-2-클로로벤조에이트(407mg, 2.2mmol)를 아세토니트릴에 용해시켰다. 반응 혼합물에 피리딘(0.3ml, 2.4mmol) 및 페닐 클로로포르메이트(0.21ml, 2.6mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 N2하에서 교반하였다. TLC는 출발 물질의 완전한 소모를 나타내었다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 화합물인 메틸 2-클로로-4-(페녹시카보닐아미노)벤조에이트(713mg)를 수득하였다. Step 3 : Methyl 4-amino-2-chlorobenzoate (407 mg, 2.2 mmol) was dissolved in acetonitrile. It was added pyridine (0.3ml, 2.4mmol) and phenyl chloroformate (0.21ml, 2.6mmol) the reaction mixture, and the mixture was stirred under N 2 at room temperature for 1 hour. TLC indicated complete consumption of the starting material. The reaction mixture was diluted with water and extracted with EtOAc. The organic layer was washed with water and brine. Dry the organic layer over MgSO 4, and concentrated under reduced pressure. The crude material was purified by column chromatography to give methyl 2-chloro-4- (phenoxycarbonylamino) benzoate (713 mg) as a pure compound.

단계 4: 메틸 2-클로로-4-(페녹시카보닐아미노)벤조에이트(80mg, 0.26mmol)의 DMF 중 용액에 DMAP(32mg, 0.26mmol) 및 (1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메탄아민(74mg, 0.27mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 밤새 가열하였다. TLC는 출발 물질의 완전한 소모를 나타내었다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 화합물인 실시예 화합물 E59(77mg)를 수득하였다. Step 4 : To a solution of methyl 2-chloro-4- (phenoxycarbonylamino) benzoate (80 mg, 0.26 mmol) in DMF was added DMAP (32 mg, 0.26 mmol) and (1- (3- chlorophenyl) -3- (Trifluoromethyl) -lH-pyrazol-5-yl) methanamine (74 mg, 0.27 mmol) at room temperature. The reaction mixture was heated to 50 &lt; 0 &gt; C overnight. TLC indicated complete consumption of the starting material. The reaction mixture was diluted with water and extracted with EtOAc. The organic layer was washed with water and brine. Dry the organic layer over MgSO 4, and concentrated under reduced pressure. The crude material was purified by column chromatography to give the pure compound Example Compound E59 (77 mg).

1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.84 (d, 1H, J=8.61 Hz, Ar), 7.52 (s, 1H, Ar), 7.47-7.45 (m, 3H, Ar), 7.40-7.38 (m, 1H, Ar), 7.30 (d, 1H, J=2.19 Hz, Ar), 6.68 (s, 1H, 피라졸), 6.57 (s, 1H, NH), 5.06 (bs, s, 1H), 4.55 (d, 2H, J=5.31 Hz,-CH2), 3.90 (s, 3H, 메톡시). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): 7.84 (d, IH, J = 8.61 Hz, Ar), 7.52 (s, IH, Ar), 7.47-7.45 (m, 3H, Ar), 7.40-7.38 1H, Ar), 7.30 (d, IH, J = 2.19 Hz, Ar), 6.68 (s, IH, pyrazole), 6.57 d, 2H, J = 5.31 Hz , -CH 2), 3.90 (s, 3H, methoxy).

실시예 E61의 합성: 1-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-3-(3-플루오로-4-포밀페닐)우레아 Synthesis of Example E61 : 1 - ((1- (3-Chlorophenyl) -3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol- Formylphenyl) urea

Figure pct00032
Figure pct00032

단계 1: 메틸 2-플루오로-4-니트로벤조에이트(10.0g, 49.7mmol, 1 eq.)의 메탄올(100mL) 중 교반된 용액에 나트륨 보로하이드라이드(9.40g, 248.7mmol, 5 eq.)를 실온에서 첨가하고, 4시간 동안 교반하였다. 메탄올을 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트(50mL x 2)로 희석시키고, 물(50mL) 및 염수(50mL)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 진공하에 증발시켜 (2-플루오로-4-니트로페닐)메탄올(8g, 94%, 미백색 고체; TLC 시스템: EtOAc/PE (3:7), Rf: 0.30)을 수득하였다. Step 1 : To a stirred solution of methyl 2-fluoro-4-nitrobenzoate (10.0 g, 49.7 mmol, 1 eq.) In methanol (100 mL) was added sodium borohydride (9.40 g, 248.7 mmol, Was added at room temperature and stirred for 4 hours. The methanol was evaporated and the residue was diluted with ethyl acetate (50 mL x 2) and washed with water (50 mL) and brine (50 mL). The ethyl acetate layer was dried in Na 2 SO 4 and evaporated under vacuum to give (4-nitro-2-fluorophenyl) methanol (8g, 94%, mibaeksaek solid; TLC system: EtOAc / PE (3: 7 ), R f : 0.30).

단계 2: (2-플루오로-4-니트로페닐)메탄올(3.0g, 1.0 eq.)의 EtOAc(30mL) 중 교반된 용액에 10% Pd-C를 첨가하고, 반응 혼합물을 H2 기체 벌룬하에 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 용리액으로서 PE/EtOAc(3:2)를 사용하는 중성 알루미나 컬럼으로 정제하여 (4-아미노-2-플루오로페닐)메탄올(1.1g, 48%) 고체로서; TLC 시스템: EtOAc/PE (1:1), Rf: 0.3)을 수득하였다. Step 2 : To a stirred solution of (2-fluoro-4-nitrophenyl) methanol (3.0 g, 1.0 eq.) In EtOAc (30 mL) was added 10% Pd-C and the reaction mixture was poured under H 2 gas balloon And the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. The reaction mixture was passed through a pad of celite and the solvent was evaporated. The residue was purified on a neutral alumina column using PE / EtOAc (3: 2) as eluent to give (4-amino-2-fluorophenyl) methanol (1.1 g, 48%) as a solid; TLC system: EtOAc / PE (1: 1), Rf : 0.3).

단계 3: (4-아미노-2-플루오로페닐)메탄올(100mg, 0.709mmol, 1 eq.)의 아세톤(1.0mL) 중 교반된 용액에 피리딘(0.17mL, 2.12mmol, 3 eq.)에 이어서, 페닐 클로로포르메이트(0.092mL, 0.709mmol, 1 eq.)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 수득한 잔사를 용리액으로서 에틸 아세테이트/PE(7:13)를 사용하는 CC로 정제하여 페닐 3-플루오로-4-(하이드록시메틸)페닐카바메이트(110mg, 60%, 미백색 고체; TLC 시스템: EtOAc/PE (1:1), Rf: 0.4)를 수득하였다. Step 3 : To a stirred solution of (4-amino-2-fluorophenyl) methanol (100 mg, 0.709 mmol, 1 eq.) In acetone (1.0 mL) was added pyridine (0.17 mL, 2.12 mmol, 3 eq.) , Phenyl chloroformate (0.092 mL, 0.709 mmol, 1 eq.) At 0 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was evaporated and the obtained residue was purified by CC using ethyl acetate / PE (7:13) as eluent to give phenyl 3-fluoro-4- (hydroxymethyl) phenylcarbamate (110 mg, 60% Solid; TLC system: EtOAc / PE (1: 1), Rf : 0.4).

단계 4: (1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메탄아민(100mg, 0.316mmol, 1.0 eq.)의 DCM(2.0mL) 중 교반된 용액에 Et3N(0.07mL, 0.632mmol, 3.0eq)에 이어서, 페닐 3-플루오로-4-(하이드록시메틸)페닐카바메이트(82.4mg, 0.316mmol, 1.0 eq.)를 실온에서 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 고체 침전물을 여과하고, DCM(2mL)에 이어서, n-펜탄(5mL)으로 세척하고, 건조시켜 1-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-3-(3-플루오로-4-(하이드록시메틸)페닐)우레아(화합물 A59)(80mg; 47%, 백색 고체; TLC 시스템: EtOAc/PE (3:2); Rf: 0.2)를 수득하였다. Step 4 : To a solution of (l- (3-chlorophenyl) -3- (trifluoromethyl) -lH-pyrazol-5- yl) methanamine (100 mg, 0.316 mmol, 1.0 eq.) In DCM To the stirred solution was added Et 3 N (0.07 mL, 0.632 mmol, 3.0 eq) followed by phenyl 3-fluoro-4- (hydroxymethyl) phenylcarbamate (82.4 mg, 0.316 mmol, 1.0 eq.) At room temperature Was added and stirred for 16 hours. After completion of the reaction, the solid precipitate was filtered, washed with DCM (2 mL), followed by n-pentane (5 mL) and dried to give 1 - ((1- (3- chlorophenyl) -3- (Compound A59) (80 mg; 47%, white solid; TLC system: EtOAc) to give the title compound as colorless crystals, MS: m / e = / PE (3: 2); R f : 0.2).

단계 5: 0℃로 냉각시킨 1-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-3-(3-플루오로-4-(하이드록시메틸)페닐)우레아(240mg, 0.54mmol, 1.0eq)의 DCM(10mL) 중 교반된 용액에 데스-마르틴 퍼요오디난(Dess-Martin periodinane)(345mg, 0.813mmol, 1.5eq)을 서서히 분획으로 0℃에서 첨가하고, 1시간 동안 0℃에서 교반한 다음, 30분 동안 실온에서 교반하였다. DCM을 증발시키고, EtOAc(50mL)를 첨가하였다. 혼합물을 물(20mL), 염수(20mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 조 물질을 EtOAc/PE(2:3)를 사용하는 CC로 정제하여 화합물 1-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-3-(3-플루오로-4-포밀페닐)우레아(120mg; 48%)를 황색 고체(TLC: EtOAc/PE (1:1); Rf: 0.5)로서 수득하였다. Step 5 : To a solution of 1 - ((1- (3-chlorophenyl) -3- (trifluoromethyl) -lH-pyrazol-5- yl) methyl) -3- To a stirred solution of 4- (hydroxymethyl) phenyl) urea (240 mg, 0.54 mmol, 1.0 eq) in DCM (10 mL) was added Dess-Martin periodinane (345 mg, 0.813 mmol, 1.5 eq) Was added slowly at 0 &lt; 0 &gt; C, stirred at 0 &lt; 0 &gt; C for 1 hour and then at room temperature for 30 minutes. The DCM was evaporated and EtOAc (50 mL) was added. A mixture of water (20mL), washed with brine (20mL), dried over anhydrous Na 2 SO 4, and evaporated in vacuo. The crude material was purified by CC using EtOAc / PE (2: 3) to give compound 1 - ((1- (3- chlorophenyl) -3- (trifluoromethyl) Phenyl) urea (120 mg; 48%) as a yellow solid (TLC: EtOAc / PE (1: 1); Rf : 0.5).

질량 분석 데이터가 하기 예시 화합물들에 대해 예로서 아래에 제시된다(표 1):Mass spectrometry data are presented below as examples for the following illustrative compounds (Table 1):

Figure pct00033
Figure pct00033

약리학적 방법Pharmacological method

I. 바닐로이드 수용체 1(VRI/TRPV1 수용체)에 대해 수행된 기능성 시험I. Functional tests performed on vanilloid receptor 1 (VRI / TRPV1 receptor)

래트-종 바닐로이드 수용체 1(VR1/TRPV1)에 대한 시험 물질들의 작용적 또는 길항적 효과는 하기 검정을 사용하여 측정할 수 있다. 이 검정에서, 수용체 채널을 통한 Ca2+의 유입은 형광 영상화 플레이트 판독기(FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, USA)에서 Ca2+-민감성 염료(타입 Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden, the Netherlands)의 조력하에 정량화된다.The functional or antagonistic effect of the test substances on rat-longitudinal vanilloid receptor 1 (VR1 / TRPV1) can be determined using the following assay. In this assay, the uptake of Ca 2+ through the receptor channels was monitored by Ca 2+ -dense dye (Type Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden, the Netherlands) in a fluorescence imaging plate reader (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, ). &Lt; / RTI &gt;

방법:Way:

완전 배지: 10용적% FCS(소 태아 혈청, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Germany, 열-불활성화됨); 2mM L-글루타민(Sigma, Munich, Germany); 1중량% AA 용액(항생제/항진균제 용액, PAA, Pasching, Austria) 및 25ng/㎖ NGF 배지(2.5 S, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Germany)를 갖는 50㎖ HAMS F12 영양소 혼합물(Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Germany).Complete medium: 10% by volume FCS (fetal bovine serum, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Germany, heat-inactivated); 2 mM L-glutamine (Sigma, Munich, Germany); (Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Germany) with 1 wt% AA solution (antibiotic / antifungal solution, PAA, Pasching, Austria) and 25 ng / ml NGF medium (2.5 S, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Germany) Germany).

세포 배양 플레이트: 투명 기재를 갖는, 폴리-D-리신-피복된 블랙 96-웰 플레이트(96 웰 블랙/투명 플레이트, BD Biosciences, Heidelberg, Germany)를 라미닌(Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Germany)으로 추가로 피복한다(상기 라미닌은 100㎍/㎖ 농도로 PBS(Ca-Mg-무함유 PBS, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Germany)로 희석됨). 100㎍/㎖의 라미닌 농도를 갖는 분취량을 제거하고, -20℃에서 저장한다. 상기 분취량을 PBS로 라미닌 10㎍/㎖까지 1:10의 비로 희석하고, 상기 용액을 50㎕씩 세포 배양 플레이트의 홈 안에 피펫팅한다. 세포 배양 플레이트를 37℃에서 적어도 2시간 동안 배양하고, 과량의 용액을 흡입 제거하고, 상기 홈을 PBS로 각각 2회 세척한다. 피복된 세포 배양 플레이트를 과량의 PBS(이것은 세포 공급 직전까지 제거되지 않는다)와 함께 저장한다.Cell Culture Plate: A poly-D-lysine-coated black 96-well plate (96 well black / clear plate, BD Biosciences, Heidelberg, Germany) with a transparent substrate was added with laminin (Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Germany) (The laminin is diluted with PBS (Ca-Mg-free PBS, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Germany) at a concentration of 100 μg / ml). Aliquots with a laminin concentration of 100 [mu] g / ml are removed and stored at -20 [deg.] C. The above aliquots are diluted with PBS to a l / 10 ratio of laminin to 10 μg / ml, and 50 μl of the solution is pipetted into the grooves of the cell culture plate. The cell culture plates are incubated at 37 ° C for at least 2 hours, the excess solution is aspirated off, and the wells are washed twice each with PBS. The coated cell culture plates are stored with an excess of PBS (which is not removed until just before cell supply).

세포의 제조:Preparation of cells:

절두시킨 랫트로부터 척추를 제거하고, 이것을 AA 용액(항생제/항진균제 용액, PAA, Pasching, Austria) 1용적%(용적 퍼센트)와 혼합된 차가운 HBSS 완충액(행크 완충 염수 용액, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Germany), 즉 얼음욕에 위치된 완충액에 즉시 넣는다. 척추를 세로로 절단하고, 척수관으로부터 근막과 함께 제거한다. 이어서, 배근 신경절(DRG)을 제거하고, 다시 AA 용액 1용적%와 혼합된 차가운 HBSS 완충액 중에 저장한다. 모든 혈액 잔류물 및 척수 신경이 제거된 DRG를 각각의 경우 차가운 타입 2 콜라게나제(PAA, Pasching, Austria) 500㎕에 옮기고, 37℃에서 35분 동안 배양한다. 트립신(PAA, Pasching, Austria) 2.5용적%를 첨가한 후, 37℃에서 10분 동안 계속 배양한다. 배양이 완료된 후, 효소 용액을 조심스럽게 피펫팅하고, 남은 DRG 각각에 500㎕의 완전 배지를 첨가한다. DRG를 각각 수회 현탁시키고, 시린지를 사용하여 1번, 12번 및 16번 캐뉼러를 통해 뽑아내고, 완전 배지로 15㎖까지 충전된 50㎖ 팔콘 튜브(Falcon tube)로 옮긴다. 각각의 팔콘 튜브의 내용물을 각각 70㎛ 팔콘 필터 부재를 통해 여과하고, 1,200rpm 및 실온에서 10분 동안 원심분리한다. 수득된 펠렛을 각각 완전 배지 250㎕에 흡수시키고, 세포 수를 측정한다.Spinal rats were removed from the ruptured rats and this was added to cold HBSS buffer (Hank buffered saline solution, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Germany) mixed with 1 vol% (volume percent) AA solution (antibiotic / antifungal solution, PAA, Pasching, Austria) ), I. E., In a buffer placed in an ice bath. The spine is cut longitudinally and removed along with the fascia from the spinal canal. The gangrene ganglion (DRG) is then removed and stored again in cold HBSS buffer mixed with 1 vol% AA solution. All blood residues and spinal cord-free DRG are transferred to 500 μl of cold type 2 collagenase (PAA, Pasching, Austria) in each case and incubated at 37 ° C for 35 minutes. 2.5% by volume of trypsin (PAA, Pasching, Austria) was added, and then cultured at 37 DEG C for 10 minutes. After the incubation is complete, carefully pipette the enzyme solution and add 500 μl of complete medium to each of the remaining DRGs. The DRGs are each suspended several times, drawn through 1, 12 and 16 cannulas using a syringe and transferred to a 50 ml Falcon tube filled to 15 ml with complete medium. The contents of each Falcon tube are each filtered through a 70 mu m Falcon filter element and centrifuged at 1,200 rpm and room temperature for 10 minutes. The pellets obtained are respectively absorbed into 250 mu l of complete medium and the number of cells is measured.

현탁액 중의 세포 수를 ㎖당 3 x 105로 설정하고, 이 현탁액 150㎕를 각각의 경우 상술된 바와 같이 피복된 세포 배양 플레이트의 홈에 도입한다. 배양기에서, 플레이트를 37℃, 5용적% CO2 및 95% 상대 습도에서 2일 내지 3일 동안 방치한다. 이어서, 세포를 37℃에서 30분 동안 HBSS 완충액(행크 완충 염수 용액, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Germany) 중의 2μM Fluo-4 및 0.01용적% Pluronic F127(Molecular Probes Europe BV, Leiden, Netherlands)로 부하하고, HBSS 완충액으로 3회 세척하고, 실온에서 추가로 15분 배양 후, FLIPR 검정에서의 Ca2+ 측정에 사용한다. 이 경우, 물질 첨가 전후에 Ca2+-의존 형광성을 측정한다(λex = 488nm, λem = 540nm). 정량화는 경시적으로 최고 형광 강도(FC, 형광 수)를 측정함으로써 수행한다.The cell number in the suspension is set at 3 x 10 5 per ml, and 150 μl of this suspension is introduced into each well of the coated cell culture plate as described above. In the incubator, the plates are left for 2 to 3 days at 37 占 폚, 5% by volume CO 2 and 95% relative humidity. Cells were then loaded with 2 μM Fluo-4 and 0.01 vol% Pluronic F127 (Molecular Probes Europe BV, Leiden, Netherlands) in HBSS buffer (Hank buffered saline solution, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, , Washed three times with HBSS buffer, and incubated for an additional 15 min at room temperature, then used for Ca 2+ measurements in the FLIPR assay. In this case, Ca 2+ -dependent fluorescence is measured before and after the addition of the substance (? Ex = 488 nm,? Em = 540 nm). Quantification is performed by measuring the highest fluorescence intensity (FC, fluorescence number) over time.

FLIPR 검정:FLIPR black:

FLIPR 프로토콜은 2개의 물질 첨가로 구성된다. 먼저, 시험 화합물(10μM)을 세포 위에 피펫팅하고, Ca2+ 유입을 대조군(캅사이신 10μM)과 비교한다. 이것은 10μM 캅사이신(CP) 첨가 후의 Ca2+ 신호에 기초하는 활성화(%) 결과를 제공한다. 5분 배양 후, 캅사이신 100nM을 적용하고, 다시 Ca2+ 유입을 측정한다.The FLIPR protocol consists of two material additions. First, the test compound (10 μM) is pipetted onto the cells and the Ca 2+ influx is compared to the control (capsaicin 10 μM). This provides an activation (%) result based on Ca 2+ signal after addition of 10 μM capsaicin (CP). After 5 min incubation, capsaicin 100 nM is applied and Ca 2+ influx is measured again.

탈감작 작용제 및 길항제는 Ca2+ 유입의 억제를 유도한다. 억제율(%)은 10μM 캅사제핀에 의한 최대 달성가능한 억제와 비교하여 산출된다.Desensitizing agents and antagonists induce inhibition of Ca 2+ influx. The inhibition rate (%) is calculated as compared to the maximum attainable inhibition by the 10 μM capsular pin.

삼중 분석(n=3)을 수행하고, 이들을 적어도 3회의 독립적 실험에서 반복한다(N=4).Triplicate analysis (n = 3) is performed and these are repeated in at least three independent experiments (N = 4).

화학식 I의 시험 화합물들의 상이한 농도들에 의해 야기되는 치환율로부터 출발하여, 캅사이신의 50% 치환을 야기하는 IC50 억제 농도를 산출하였다. 시험 물질에 대한 Ki 값은 쳉-프루소프 방정식(Cheng-Prusoff equation)[참조: Cheng, Prusoff; Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973]을 사용하는 전환에 의해 수득하였다.Starting from the substitution rates caused by different concentrations of the test compounds of formula I, IC 50 inhibitory concentrations resulting in 50% displacement of capsaicin were calculated. The K i values for the test materials were determined using the Cheng-Prusoff equation (Cheng, Prusoff; Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973).

II. 바닐로이드 수용체 1(VRI/TRPV1 수용체)에 대해 수행된 기능성 시험II. A functional test performed on vanilloid receptor 1 (VRI / TRPV1 receptor)

바닐로이드 수용체 1(VR1)에 대한 시험 물질들의 작용적 또는 길항적 효과는 또한 하기 검정을 사용하여 측정할 수 있다. 이 검정에서, 채널을 통한 Ca2+의 유입은 형광 영상화 플레이트 판독기(FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, USA)에서 Ca2+-민감성 염료(타입 Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden, the Netherlands)의 조력하에 정량화된다.The functional or antagonistic effect of test substances on vanilloid receptor 1 (VR1) can also be determined using the following assay. In this assay, the influx of Ca 2+ through the channel was detected by Ca 2+ -dense dye (Type Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden, the Netherlands) in a fluorescence imaging plate reader (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, Lt; / RTI &gt;

방법:Way:

중국 햄스터 난소 세포(CHO K1 세포, European Collection of Cell Cultures (ECACC) United Kingdom)를 VR1 유전자로 안정하게 형질감염시킨다. 기능성 시험을 위해, 이들 세포들을 투명 기재를 갖는 폴리-D-리신-피복된 블랙 96-웰 플래이트(BD Biosciences, Heidelberg, Germany) 위에 25,000개 세포/웰의 밀도로 플래이팅한다. 세포를 배양 매질(Ham's F12 영양소 혼합물, FCS(소 태아 혈청) 10용적%, L-프롤린 18㎍/㎖) 중에서 밤새 37℃ 및 5% CO2에서 배양한다. 다음 날, 세포를 Fluo-4(Fluo-4, 2μM, HBSS(행크 완충 염수 용액, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Germany) 중 Pluronic F127, Molecular Probes 0.01용적%)와 함께 37℃에서 30분 동안 배양한다. 이어서, 플래이트를 HBSS 완충액으로 3회 세척하고, 실온에서 15분 동안 추가로 배양한 후, FLIPR 검정에서의 Ca2+ 측정에 사용한다. Ca2+-의존 형광성을 시험 물질 첨가 전후에 측정한다(λex = 488nm, λem = 540nm). 정량화는 경시적으로 최고 형광 강도(FC, 형광 수)를 측정함으로써 수행한다.Chinese hamster ovary cells (CHO K1 cells, European Collection of Cell Cultures (ECACC) United Kingdom) are stably transfected with the VR1 gene. For functional testing, these cells are plated at a density of 25,000 cells / well on a poly-D-lysine-coated black 96-well plate (BD Biosciences, Heidelberg, Germany) with a transparent substrate. The cells are cultured overnight at 37 ° C and 5% CO 2 in a culture medium (Ham's F12 nutrient mixture, 10% by volume FCS (fetal bovine serum), 18 μg / ml L-proline). The next day, the cells are incubated with Fluo-4 (Fluo-4, 2 μM, 0.01% by volume of Pluronic F127, Molecular Probes in HBSS (Hank buffered saline solution, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Germany) for 30 min at 37 ° C . The plate is then washed three times with HBSS buffer, further incubated at room temperature for 15 minutes and then used for Ca 2+ measurements in the FLIPR assay. The Ca 2+ -dependent fluorescence is measured before and after the addition of the test substance (? Ex = 488 nm,? Em = 540 nm). Quantification is performed by measuring the highest fluorescence intensity (FC, fluorescence number) over time.

FLIPR 검정:FLIPR black:

FLIPR 프로토콜은 2개의 물질 첨가로 구성된다. 먼저, 시험 화합물(10μM)을 세포 위에 피펫팅하고, Ca2+ 유입을 대조군(캅사이신 10μM)과 비교한다(10μM 캅사이신 첨가 후의 Ca2+ 신호에 기초하는 활성화(%)). 5분 배양 후, 캅사이신 100nM을 적용하고, 다시 Ca2+ 유입을 측정한다.The FLIPR protocol consists of two material additions. First, the test compound (10 μM) is pipetted onto the cells and the Ca 2+ influx is compared to the control (capsaicin 10 μM) (activation (%) based on Ca 2+ signal after addition of 10 μM capsaicin). After 5 min incubation, capsaicin 100 nM is applied and Ca 2+ influx is measured again.

탈감작 작용제 및 길항제는 Ca2+ 유입의 억제를 유도한다. 억제율(%)은 10μM 캅사제핀에 의한 최대 달성가능한 억제와 비교하여 산출된다.Desensitizing agents and antagonists induce inhibition of Ca 2+ influx. The inhibition rate (%) is calculated as compared to the maximum attainable inhibition by the 10 μM capsular pin.

화학식 I의 시험 화합물들의 상이한 농도들에 의해 야기되는 치환율로부터 출발하여, 캅사이신의 50% 치환을 야기하는 IC50 억제 농도를 산출하였다. 시험 물질에 대한 Ki 값은 쳉-프루소프 방정식[참조: Cheng, Prusoff; Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973]을 사용하는 전환에 의해 수득하였다.Starting from the substitution rates caused by different concentrations of the test compounds of formula I, IC 50 inhibitory concentrations resulting in 50% displacement of capsaicin were calculated. The K i values for the test materials were determined using the Cheng-Prusoff equation (Cheng, Prusoff; Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973).

약리학적 데이터Pharmacological data

바닐로이드 수용체 1(VR1/TRPV1 수용체)에 대한 본 발명에 따른 화합물들의 친화도는 상술된 바와 같이 측정하였다(약리학적 방법 I 또는 II).The affinities of the compounds according to the invention for vanilloid receptor 1 (VR1 / TRPV1 receptor) were determined as described above (pharmacological method I or II).

본 발명에 따른 화합물들은 VR1/TRPV1 수용체에 대한 우수한 친화도를 나타낸다(표 2).Compounds according to the invention exhibit excellent affinity for the VR1 / TRPV1 receptor (Table 2).

표 2에서, 하기 약어는 다음의 의미를 갖는다:In Table 2, the following abbreviations have the following meanings:

Cap = 캅사이신Cap = capsaicin

AG = 작용제AG = agonist

기호 "@" 뒤의 값은, 해당 억제율(%)이 측정되었을 때의 농도를 나타낸다.The value after the symbol "@" indicates the concentration when the inhibition rate (%) is measured.

Figure pct00034
Figure pct00034

Claims (15)

임의로 단일 입체이성체 형태 또는 입체이성체들의 혼합물 형태, 유리 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 형태인 화학식 U의 치환된 화합물.
화학식 U
Figure pct00035

상기 화학식 U에서,
R101, R102 및 R103은 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2CH2-OH, CH2-OCH3, CH2CH2-OCH3, OCFH2, OCF2H, OCF3, OH, NH2, C1-4 알킬, O-C1-4 알킬, NH-C1-4 알킬, 및 N(C1-4 알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 C1-4 알킬은 각각의 경우 치환되지 않고,
R2는 CF3, 치환되지 않은 C1-4 알킬 또는 치환되지 않은 C3-6 사이클로알킬을 나타내고,
R7 및 R9는 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, OH, OCF3, C1-4 알킬, 및 O-C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 C1-4 알킬은 각각의 경우 치환되지 않고,
A는 N, CH 또는 C(CH3)이고,
R104는
H, C1-4 알킬[이는 치환되지 않거나, F, Cl, Br, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, =O, OH 및 OCH3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다],
OR105[여기서, R105는 H 또는 C1-4 알킬을 나타내고, 이는 치환되지 않거나, F, Cl, Br, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, =O, OH 및 OCH3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], 또는
NR106R107
을 나타내고,
여기서, R106은 H 또는 C1-4 알킬을 나타내고, 이는 치환되지 않거나, F, Cl, Br, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, =O, OH 및 OCH3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고,
R107은
H, C1-4 알킬[이는 치환되지 않거나, F, Cl, Br, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, =O, OH 및 OCH3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다],
C3-6 사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴[이는 각각의 경우 치환되지 않거나, F, Cl, Br, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 3급-부틸, 사이클로프로필, OH, =O, OCH3, OCF3, NH2, NH(CH3) 및 N(CH3)2로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 상기 헤테로사이클릴의 적어도 하나의 환 원은 O, S, N, NH 및 N(C1-4 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다],
페닐[이는 치환되지 않거나, F, Cl, Br, CN, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 3급-부틸, 사이클로프로필, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, OH, OCF3 및 OCH3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], 또는
헤테로아릴[이는 치환되지 않거나, F, Cl, Br, CN, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 3급-부틸, 사이클로프로필, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, OH, OCF3 및 OCH3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다],
로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
여기서, R106 및 R107은, 이들을 연결하는 질소원자와 함께, 3 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나, F, Cl, Br, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 3급-부틸, 사이클로프로필, OH, =O, OCH3, OCF3, NH2, NH(CH3) 및 N(CH3)2로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다. A substituted compound of formula U, optionally in the form of a single stereoisomer or mixture of stereoisomers, a free compound and / or a physiologically acceptable salt form thereof.
Formula (U)
Figure pct00035

In the above formula (U)
R 101, R 102 and R 103 are independently H, F, Cl, Br one another, CFH 2, CF 2 H, CF 3, CN, CH 2 -OH, CH 2 CH 2 -OH, CH 2 -OCH 3, CH 2 CH 2 -OCH 3, OCFH 2, OCF 2 H, OCF 3, OH, NH 2, C 1-4 alkyl, OC 1-4 alkyl, NH-C 1-4 alkyl, and N (C 1-4 Alkyl) 2 , wherein said C 1-4 alkyl is in each case unsubstituted,
R 2 represents CF 3 , unsubstituted C 1-4 alkyl or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl,
R 7 and R 9 are independently selected from from H, F, Cl, Br, CFH 2, CF 2 H, CF 3, CN, OH, OCF 3, C 1-4 alkyl, and OC 1-4 alkyl group consisting of one another Wherein said C 1-4 alkyl is unsubstituted in each case,
A is N, CH or C (CH 3),
R 104 is
H, C 1-4 alkyl which is unsubstituted or is independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, NH 2 , NH (CH 3 ), N (CH 3 ) 2 , ═O, OH and OCH 3 Disubstituted or trisubstituted by one, two or three substituents,
OR 105 [wherein, R 105 is H or C 1-4 alkyl, which is optionally substituted, F, Cl, Br, NH 2, NH (CH 3), N (CH 3) 2, = O, OH , and substituted with one from the group consisting of OCH 3 independently selected one, two or three substituents each other, disubstituted or trisubstituted is], or
NR 106 R 107
Lt; / RTI &gt;
Wherein R 106 represents H or C 1-4 alkyl which is unsubstituted or substituted with F, Cl, Br, NH 2 , NH (CH 3 ), N (CH 3 ) 2 , ═O, OH and OCH 3 Disubstituted or trisubstituted by 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of &lt; RTI ID = 0.0 &gt;
R 107 is
H, C 1-4 alkyl which is unsubstituted or is independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, NH 2 , NH (CH 3 ), N (CH 3 ) 2 , ═O, OH and OCH 3 Disubstituted or trisubstituted by one, two or three substituents,
C 3-6 cycloalkyl or a 3 to 6 membered heterocyclyl [which is optionally substituted in each case, F, Cl, Br, CF 3, CH 3, CH 2 CH 3, CH (CH 3) 2, 3 -tert- mono-substituted with butyl, cyclopropyl, OH, = O, OCH 3, OCF 3, NH 2, NH (CH 3) and N (CH 3) independently selected from one, two or three substituents each other from the group consisting of 2, Disubstituted or trisubstituted, where at least one ring member of said heterocyclyl is selected from the group consisting of O, S, N, NH and N (C 1-4 alkyl)
Phenyl [which is optionally substituted, F, Cl, Br, CN , CF 3, CH 3, CH 2 CH 3, CH (CH 3) 2, 3 -tert-butyl, cyclopropyl, NH 2, NH (CH 3 ), N (CH 3) 2, OH, OCF 3, and is mono-substituted substituted, disubstituted or tri from the group consisting of OCH 3 independently selected one, two or three substituents each other], or
Heteroaryl [which is optionally substituted, F, Cl, Br, CN , CF 3, CH 3, CH 2 CH 3, CH (CH 3) 2, 3 -tert-butyl, cyclopropyl, NH 2, NH (CH 3 ) , N (CH 3) 2, OH, OCF 3, and is mono-substituted substituted, disubstituted or tri from the group consisting of OCH 3 independently selected one, two or three substituents each other],
, &Lt; / RTI &gt;
Wherein R 106 and R 107 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 3- to 6-membered heterocyclyl which is unsubstituted or substituted by F, Cl, Br, CF 3 , CH 3 , CH 2 CH 3, CH (CH 3 ) 2, 3 -tert-together from the butyl, cyclopropyl, OH, = O, OCH 3 , OCF 3, NH 2, NH (CH 3) and N (CH 3) group consisting of 2 Disubstituted or trisubstituted by 1, 2 or 3 substituents independently selected. 제1항에 있어서, R2가 CF3, 3급-부틸 또는 사이클로프로필을 나타내는 것을 특징으로 하는, 화합물. The method of claim 1 wherein, R 2 is CF 3, 3-tert-butyl, characterized in that the indicating or cyclopropyl, the compounds. 제1항 또는 제2항에 있어서, R101, R102 및 R103이 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, O-CH3, O-CH2CH3, NH2, NH(CH3), 및 N(CH3)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물. According to claim 1 or 2, R 101, R 102 and R 103 is independently H, F, Cl, Br, CFH 2, CF 2 H, CF 3, CN, CH 2 -OH, CH 2 of each other - OCH 3, OCF 3, OH, CH 3, CH 2 CH 3, CH (CH 3) 2, OCH 3, OCH 2 CH 3, NH 2, NH (CH 3), and N (CH 3) 2. & Lt; / RTI &gt; 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R101, R102 및 R103 중 적어도 하나가 H가 아닌 것을 특징으로 하는, 화합물.Any one of claims 1 to A method according to any one of claim 3, wherein, R 101, R 102 and R 103, characterized in that at least one of the non-H, compound. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R7 및 R9가 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, CF3, CN, OH, OCF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, O-CH3, 및 O-CH2CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물.The method according to any one of claims 1 to 4, R 7 and R 9 are independently H, F, Cl, Br, CF 3, CN, OH, OCF 3, CH 3, CH 2 CH 3, CH another (CH 3) 2, O- CH 3, and O-CH 2, the compounds wherein is selected from the group consisting of CH 3. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R7 및 R9 중 적어도 하나가 H가 아닌 것을 특징으로 하는, 화합물.6. Compounds according to any one of claims 1 to 5, characterized in that at least one of R &lt; 7 &gt; and R &lt; 9 &gt; 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, A가 N 또는 C(CH3)인 것을 특징으로 하는, 화합물.To claim 1 in any one of claim 6, wherein, A is characterized in that the N or C (CH 3), compounds. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
R104가
H, C1-4 알킬[이는 치환되지 않거나, F, Cl, Br, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, =O, OH 및 OCH3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다],
OR105[여기서, R105는 H 또는 C1-4 알킬을 나타내고, 이는 치환되지 않거나, F, Cl, Br, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, =O, OH 및 OCH3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], 또는
NR106R107
을 나타내고,
여기서, R106은 H 또는 C1-4 알킬을 나타내고, 이는 치환되지 않거나, F, Cl, Br, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, =O, OH 및 OCH3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고,
R107은
H, C1-4 알킬[이는 치환되지 않거나, F, Cl, Br, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, =O, OH 및 OCH3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다],
C3-6 사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴[이는 각각의 경우 치환되지 않거나, F, Cl, Br, CN, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 3급-부틸, 사이클로프로필, OH, =O, OCH3, OCF3, NH2, NH(CH3) 및 N(CH3)2로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다],
페닐[이는 F, Cl, Br, CN, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 3급-부틸, 사이클로프로필, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, OH, OCF3 및 OCH3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], 또는
헤테로아릴[이는 치환되지 않거나, F, Cl, Br, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 3급-부틸, 사이클로프로필, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, OH, OCF3 및 OCH3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다],
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
단, A가 CH 또는 C(CH3)를 나타내는 경우, R107은 H일 수 없거나,
여기서, R106 및 R107은, 이들을 연결하는 질소원자와 함께, 3 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나, F, Cl, Br, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 3급-부틸, 사이클로프로필, OH, =O, OCH3, OCF3, NH2, NH(CH3) 및 N(CH3)2로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 것을 특징으로 하는, 화합물.8. The method according to any one of claims 1 to 7,
R 104 is
H, C 1-4 alkyl which is unsubstituted or is independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, NH 2 , NH (CH 3 ), N (CH 3 ) 2 , ═O, OH and OCH 3 Disubstituted or trisubstituted by one, two or three substituents,
OR 105 [wherein, R 105 is H or C 1-4 alkyl, which is optionally substituted, F, Cl, Br, NH 2, NH (CH 3), N (CH 3) 2, = O, OH , and substituted with one from the group consisting of OCH 3 independently selected one, two or three substituents each other, disubstituted or trisubstituted is], or
NR 106 R 107
Lt; / RTI &gt;
Wherein R 106 represents H or C 1-4 alkyl which is unsubstituted or substituted with F, Cl, Br, NH 2 , NH (CH 3 ), N (CH 3 ) 2 , ═O, OH and OCH 3 Disubstituted or trisubstituted by 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of &lt; RTI ID = 0.0 &gt;
R 107 is
H, C 1-4 alkyl which is unsubstituted or is independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, NH 2 , NH (CH 3 ), N (CH 3 ) 2 , ═O, OH and OCH 3 Disubstituted or trisubstituted by one, two or three substituents,
C 3-6 cycloalkyl or a 3 to 6 membered heterocyclyl [which is optionally substituted in each case, F, Cl, Br, CN , CF 3, CH 3, CH 2 CH 3, CH (CH 3) 2, 3 tert-butyl, cyclopropyl, OH, = O, OCH 3, OCF 3, NH 2, NH (CH 3) and N (CH 3) work as independently selected one, two or three substituents each other from the group consisting of 2 Substituted, disubstituted or trisubstituted]
Phenyl [which F, Cl, Br, CN, CF 3, CH 3, CH 2 CH 3, CH (CH 3) 2, 3 -tert-butyl, cyclopropyl, NH 2, NH (CH 3 ), N (CH 3 ) 2, OH, OCF 3, and is mono-substituted substituted, disubstituted or tri from the group consisting of OCH 3 independently selected one, two or three substituents each other], or
Heteroaryl [which is optionally substituted, F, Cl, Br, CF 3, CH 3, CH 2 CH 3, CH (CH 3) 2, 3 -tert-butyl, cyclopropyl, NH 2, NH (CH 3 ), N (CH 3) 2, OH, OCF 3, and is mono-substituted substituted, disubstituted or tri from the group consisting of OCH 3 independently selected one, two or three substituents each other],
, &Lt; / RTI &gt;
However, in case A represents a CH or C (CH 3), R 107 is, or may be H,
Wherein R 106 and R 107 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 3- to 6-membered heterocyclyl which is unsubstituted or substituted by F, Cl, Br, CF 3 , CH 3 , CH 2 CH 3, CH (CH 3 ) 2, 3 -tert-together from the butyl, cyclopropyl, OH, = O, OCH 3 , OCF 3, NH 2, NH (CH 3) and N (CH 3) group consisting of 2 Disubstituted or trisubstituted by 1, 2 or 3 substituents independently selected. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
R104가
H, C1-4 알킬[이는 치환되지 않거나, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, =O, OH 및 OCH3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다],
OR105[여기서, R105는 H 또는 C1-4 알킬을 나타내고, 이는 치환되지 않거나, NH2, OH 및 OCH3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], 또는
NR106R107
을 나타내고,
여기서, R106은 H 또는 C1-4 알킬을 나타내고, 이는 치환되지 않거나, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, =O, OH 및 OCH3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고,
R107은
H, C1-4 알킬[이는 치환되지 않거나, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, =O, OH 및 OCH3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다],
C3-6 사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴[이는 각각의 경우 치환되지 않거나, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 3급-부틸, 사이클로프로필, OH, =O, OCH3, OCF3, NH2, NH(CH3) 및 N(CH3)2로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다],
페닐[이는 F, Cl, Br, CN, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 3급-부틸, 사이클로프로필, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, OH, OCF3 및 OCH3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], 또는
헤테로아릴[이는 치환되지 않거나, F, Cl, Br, CN, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 3급-부틸, 사이클로프로필, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, OH, OCF3 및 OCH3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다],
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
단, A가 CH 또는 C(CH3)를 나타내는 경우, R107은 H일 수 없거나,
여기서, R106 및 R107은, 이들을 연결하는 질소원자와 함께, 3 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 3급-부틸, 사이클로프로필, OH, =O, OCH3, OCF3, NH2, NH(CH3) 및 N(CH3)2로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 것을 특징으로 하는, 화합물.9. The method according to any one of claims 1 to 8,
R 104 is
H, C 1-4 alkyl [which is optionally substituted, NH 2, NH (CH 3 ), N (CH 3) 2, = O, OH , and 3 independently from each other selected from the group of 1, 2 or 3 consisting of OCH Disubstituted, disubstituted or trisubstituted by a substituent]
OR 105 wherein R 105 represents H or C 1-4 alkyl which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of NH 2 , OH and OCH 3 Or trisubstituted], or
NR 106 R 107
Lt; / RTI &gt;
Wherein R 106 represents H or C 1-4 alkyl which is unsubstituted or substituted independently of one another from the group consisting of NH 2 , NH (CH 3 ), N (CH 3 ) 2 , ═O, OH and OCH 3 Disubstituted or trisubstituted by one, two or three substituents selected &lt; RTI ID = 0.0 &gt;
R 107 is
H, C 1-4 alkyl [which is optionally substituted, NH 2, NH (CH 3 ), N (CH 3) 2, = O, OH , and 3 independently from each other selected from the group of 1, 2 or 3 consisting of OCH Disubstituted, disubstituted or trisubstituted by a substituent]
C 3-6 cycloalkyl or 3-6 membered heterocyclyl which is unsubstituted or substituted in each case by CF 3 , CH 3 , CH 2 CH 3 , CH (CH 3 ) 2 , tert-butyl, cyclopropyl, OH , = O, OCH 3, OCF 3, NH 2, NH (CH 3) and N (CH 3) 2 is substituted by independently selected from one, two or three substituents each other from the group, disubstituted or trisubstituted consisting of; ,
Phenyl [which F, Cl, Br, CN, CF 3, CH 3, CH 2 CH 3, CH (CH 3) 2, 3 -tert-butyl, cyclopropyl, NH 2, NH (CH 3 ), N (CH 3 ) 2, OH, OCF 3, and is mono-substituted substituted, disubstituted or tri from the group consisting of OCH 3 independently selected one, two or three substituents each other], or
Heteroaryl [which is optionally substituted, F, Cl, Br, CN , CF 3, CH 3, CH 2 CH 3, CH (CH 3) 2, 3 -tert-butyl, cyclopropyl, NH 2, NH (CH 3 ) , N (CH 3) 2, OH, OCF 3, and is mono-substituted substituted, disubstituted or tri from the group consisting of OCH 3 independently selected one, two or three substituents each other],
, &Lt; / RTI &gt;
However, in case A represents a CH or C (CH 3), R 107 is, or may be H,
Wherein R 106 and R 107 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 3 to 6 membered heterocyclyl which is unsubstituted or substituted by CF 3 , CH 3 , CH 2 CH 3 , CH CH 3) 2, 3-tert-butyl, cyclopropyl, OH, = O, OCH 3 , OCF 3, NH 2, NH (CH 3) and N (CH 3) independently selected from 1, 2 to each other from the group consisting of 2 Or is monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by three substituents. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
R104가
H, C1-4 알킬[이는 치환되지 않거나, OH 및 OCH3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다],
OR105[여기서, R105는 H 또는 C1-4 알킬을 나타내고, 이는 치환되지 않거나, OH 및 OCH3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], 또는
NR106R107
을 나타내고,
여기서, R106은 H 또는 C1-4 알킬을 나타내고, 이는 치환되지 않거나, OH 및 OCH3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고,
R107은
H, C1-4 알킬[이는 치환되지 않거나, OH 및 OCH3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다],
C3-6 사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴[이는 각각의 경우 치환되지 않거나, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, OH, 및 OCH3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다],
페닐[이는 F, Cl, Br, CN, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, OH, OCF3 및 OCH3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], 또는
헤테로아릴[이는 치환되지 않거나, F, Cl, Br, CN, CF3, CH3, CH2CH3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, OH, OCF3 및 OCH3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다],
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고
단, A가 CH 또는 C(CH3)를 나타내는 경우, R107은 H일 수 없거나,
여기서, R106 및 R107은, 이들을 연결하는 질소원자와 함께, 3 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, OH, =O, OCH3, OCF3, NH2, NH(CH3) 및 N(CH3)2로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 것을 특징으로 하는, 화합물.10. The method according to any one of claims 1 to 9,
R 104 is
H, C 1-4 alkyl [which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of OH and OCH 3 ]
OR 105 wherein R 105 represents H or C 1-4 alkyl which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of OH and OCH 3 Or
NR 106 R 107
Lt; / RTI &gt;
Wherein R 106 represents H or C 1-4 alkyl, which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of OH and OCH 3 ,
R 107 is
H, C 1-4 alkyl [which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of OH and OCH 3 ]
C 3-6 cycloalkyl or 3-6 membered heterocyclyl which is in each case unsubstituted or substituted independently of one another from the group consisting of CH 3 , CH 2 CH 3 , CH (CH 3 ) 2 , OH, and OCH 3 Disubstituted or trisubstituted by one, two or three substituents selected from the group consisting of:
Phenyl [which F, Cl, Br, CN, CF 3, CH 3, CH 2 CH 3, CH (CH 3) 2, NH 2, NH (CH 3), N (CH 3) 2, OH, OCF 3 , and substituted with one from the group consisting of OCH 3 independently selected one, two or three substituents each other, disubstituted or trisubstituted is], or
Heteroaryl [which is optionally substituted, F, Cl, Br, CN , CF 3, CH 3, CH 2 CH 3, NH 2, NH (CH 3), N (CH 3) 2, OH, OCF 3 , and OCH 3 Disubstituted or trisubstituted by 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of
&Lt; RTI ID = 0.0 &gt;
However, in case A represents a CH or C (CH 3), R 107 is, or may be H,
Wherein R 106 and R 107 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 3 to 6 membered heterocyclyl which is unsubstituted or substituted by CF 3 , CH 3 , CH 2 CH 3 , CH CH 3) 2, OH, = O, OCH 3, OCF 3, NH 2, NH (CH 3) and N (CH 3) be substituted with independently selected from one, two or three substituents each other from the group consisting of 2, Lt; / RTI &gt; is hydrogen, disubstituted or trisubstituted. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
R104가
H, C1-4 알킬[이는 치환되지 않거나, OH 및 OCH3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다],
OR105[여기서, R105는 H 또는 C1-4 알킬을 나타내고, 이는 치환되지 않거나, OH 및 OCH3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], 또는
NR106R107
을 나타내고,
여기서, R106은 H 또는 C1-4 알킬을 나타내고, 이는 치환되지 않거나, OH 및 OCH3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고,
R107은
C1-4 알킬[이는 치환되지 않거나, OH 및 OCH3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다],
C3-6 사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴[이는 각각의 경우 치환되지 않거나, CH3, OH, 및 OCH3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다],
페닐[이는 F, Cl, CF3, CH3, OH, OCF3 및 OCH3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], 또는
치환되지 않은 헤테로아릴
로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
여기서, R106 및 R107은, 이들을 연결하는 질소원자와 함께, 3 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나, CH3, OH, 및 OCH3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 것을 특징으로 하는, 화합물. 11. The method according to any one of claims 1 to 10,
R 104 is
H, C 1-4 alkyl [which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of OH and OCH 3 ]
OR 105 wherein R 105 represents H or C 1-4 alkyl which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of OH and OCH 3 Or
NR 106 R 107
Lt; / RTI &gt;
Wherein R 106 represents H or C 1-4 alkyl, which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of OH and OCH 3 ,
R 107 is
C 1-4 alkyl which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of OH and OCH 3 ,
C 3-6 cycloalkyl or 3-6 membered heterocyclyl which is in each case unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or monosubstituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of CH 3 , OH and OCH 3 , Disubstituted or trisubstituted],
Phenyl [which F, Cl, CF 3, CH 3, OH, OCF 3, and is mono-substituted substituted, disubstituted or tri from the group consisting of OCH 3 independently selected one, two or three substituents each other], or
Unsubstituted heteroaryl
, &Lt; / RTI &gt;
Wherein R 106 and R 107 , together with the nitrogen atom linking them, form a 3- to 6-membered heterocyclyl, said heterocyclyl being unsubstituted or substituted with one or more groups selected from the group consisting of CH 3 , OH, and OCH 3 Disubstituted or trisubstituted by 1, 2 or 3 substituents independently selected. 제1항 내지 제6항 및 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
R101, R102 및 R103이 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, O-CH3, O-CH2CH3, NH2, NH(CH3), 및 N(CH3)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R2가 CF3, 3급-부틸 또는 사이클로프로필을 나타내고,
R7 및 R9가 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, CF3, CN, OH, OCF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, O-CH3, 및 O-CH2CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
여기서, R7 및 R9 중 적어도 하나는 H가 아니고,
A가 N, CH 또는 C(CH3)이고,
R104가
H, C1-4 알킬[이는 치환되지 않거나, OH 및 OCH3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다],
OR105[여기서, R105는 H 또는 C1-4 알킬을 나타내고, 이는 치환되지 않거나, OH 및 OCH3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], 또는
NR106R107
을 나타내고,
여기서, R106은 H 또는 C1-4 알킬을 나타내고, 이는 치환되지 않거나, OH 및 OCH3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고,
R107은
C1-4 알킬[이는 치환되지 않거나, OH 및 OCH3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다],
C3-6 사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴[이는 각각의 경우 치환되지 않거나, CH3, OH, 및 OCH3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다],
페닐[이는 F, Cl, CF3, CH3, OH, OCF3 및 OCH3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다], 또는
치환되지 않은 헤테로아릴
로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
여기서, R106 및 R107은, 이들을 연결하는 질소원자와 함께, 3 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나, CH3, OH, 및 OCH3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 것을 특징으로 하는, 화합물. The method according to any one of claims 1 to 6 and 8 to 11,
R 101, R 102 and R 103 are independently of each other H, F, Cl, Br, CF 3, CN, CH 2 -OH, CH 2 -OCH 3, OCF 3, OH, CH 3, CH 2 CH 3, CH (CH 3) is selected from 2, O-CH 3, O-CH 2 CH 3, NH 2, NH (CH 3), and N (CH 3) group consisting of 2,
R 2 represents CF 3 , tert-butyl or cyclopropyl,
R 7 and R 9 are independently H, F to each other, Cl, Br, CF 3, CN, OH, OCF 3, CH 3, CH 2 CH 3, CH (CH 3) 2, O-CH 3, and O- CH 2 CH 3 ,
Wherein at least one of R 7 and R 9 is not H,
Wherein A is N, CH or C (CH 3),
R 104 is
H, C 1-4 alkyl [which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of OH and OCH 3 ]
OR 105 wherein R 105 represents H or C 1-4 alkyl which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of OH and OCH 3 Or
NR 106 R 107
Lt; / RTI &gt;
Wherein R 106 represents H or C 1-4 alkyl, which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of OH and OCH 3 ,
R 107 is
C 1-4 alkyl which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of OH and OCH 3 ,
C 3-6 cycloalkyl or 3-6 membered heterocyclyl which is in each case unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or monosubstituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of CH 3 , OH and OCH 3 , Disubstituted or trisubstituted],
Phenyl [which F, Cl, CF 3, CH 3, OH, OCF 3, and is mono-substituted substituted, disubstituted or tri from the group consisting of OCH 3 independently selected one, two or three substituents each other], or
Unsubstituted heteroaryl
, &Lt; / RTI &gt;
Wherein R 106 and R 107 , together with the nitrogen atom linking them, form a 3- to 6-membered heterocyclyl, said heterocyclyl being unsubstituted or substituted with one or more groups selected from the group consisting of CH 3 , OH, and OCH 3 Disubstituted or trisubstituted by 1, 2 or 3 substituents independently selected. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 임의로 단일 입체이성체 형태 또는 입체이성체들의 혼합물 형태, 유리 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 형태인 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물:
E1 N-[[2-(3-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-(3-플루오로-4-프로파노일-페닐)-프로피온아미드;
E2 2-(3-플루오로-4-프로파노일-페닐)-N-[[2-(3-메톡시페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-프로피온아미드;
E3 N-[[2-(3,4-디플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-(3-플루오로-4-프로파노일-페닐)-프로피온아미드;
E4 4-[1-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오르메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]-에틸]-2-플루오로-벤즈아미드;
E5 4-[[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]아미노]-2-플루오로-벤즈아미드;
E6 4-[[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]아미노]-2-플루오로-벤즈아미드;
E7 4-[[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]아미노]-2-메톡시-벤즈아미드;
E8 4-[[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]아미노]-2-플루오로-N-메틸-벤즈아미드;
E9 4-[[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]아미노]-2-플루오로-N-메틸-벤즈아미드;
E10 4-[1-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]-에틸]-2-플루오로-N-메틸-벤즈아미드;
E11 4-[1-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]-에틸]-2-플루오로-N-메틸-벤즈아미드;
E12 4-[[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]아미노]-2-플루오로-N,N-디메틸-벤즈아미드;
E13 4-[[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]아미노]-2-플루오로-N,N-디메틸-벤즈아미드;
E14 1-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-(모르폴린-4-카보닐)-페닐]-우레아;
E16 N-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(모르폴린-4-카보닐)-페닐]-프로피온아미드;
E17 N-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(모르폴린-4-카보닐)-페닐]-프로피온아미드;
E18 4-[[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]아미노]-2-플루오로-N-(2-하이드록시-에틸)-벤즈아미드;
E19 4-[1-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]-에틸]-2-플루오로-N-(옥세탄-3-일)-벤즈아미드;
E20 4-[1-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]-에틸]-2-플루오로-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드;
E21 4-[1-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]-에틸]-2-플루오로-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드;
E22 4-[[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]아미노]-2-플루오로-N-테트라하이드로-피란-4-일-벤즈아미드;
E23 4-[1-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]-에틸]-2-플루오로-N-테트라하이드로-피란-4-일-벤즈아미드;
E24 4-[1-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]-에틸]-2-플루오로-N-테트라하이드로-피란-4-일-벤즈아미드;
E25 4-[[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]-메틸]-N-페닐-벤즈아미드;
E26 4-[[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]-메틸]-N-페닐-벤즈아미드;
E27 4-[1-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]-에틸]-N-페닐-벤즈아미드;
E28 4-[1-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]-에틸]-N-페닐-벤즈아미드;
E29 4-[1-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]-에틸]-2-플루오로-N-페닐-벤즈아미드;
E30 4-[[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]-메틸]-N-(4-클로로페닐)-벤즈아미드;
E31 4-[1-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]-에틸]-N-(3-클로로페닐)-벤즈아미드;
E32 N-(3-클로로페닐)-4-[1-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]-에틸]-벤즈아미드;
E33 N-(4-클로로페닐)-4-[1-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]-에틸]-벤즈아미드;
E34 4-[1-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]-에틸]-N-(4-클로로페닐)-벤즈아미드;
E35 4-[1-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]-에틸]-N-(4-클로로페닐)-2-플루오로-벤즈아미드;
E36 4-[[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]-메틸]-N-(4-플루오로페닐)-벤즈아미드;
E37 4-[[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]-메틸]-N-(4-플루오로페닐)-벤즈아미드;
E38 4-[[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]-메틸]-2-플루오로-N-(4-플루오로페닐)-벤즈아미드;
E39 4-[[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]-메틸]-2-플루오로-N-(4-플루오로페닐)-벤즈아미드;
E40 4-[1-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]-에틸]-N-(3-플루오로페닐)-벤즈아미드;
E41 4-[1-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]-에틸]-N-(3-플루오로페닐)-벤즈아미드;
E42 4-[1-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]-에틸]-N-(4-플루오로페닐)-벤즈아미드;
E43 4-[1-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]-에틸]-N-(4-플루오로페닐)-벤즈아미드;
E44 4-[1-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]-에틸]-2-플루오로-N-(4-플루오로페닐)-벤즈아미드;
E45 4-[1-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]-에틸]-2-플루오로-N-(4-플루오로페닐)-벤즈아미드;
E46 N-(4-클로로페닐)-4-[1-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]-에틸]-2-플루오로-벤즈아미드;
E47 4-[1-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]-에틸]-N-[4-(트리플루오로메틸)-페닐]-벤즈아미드;
E48 4-[1-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]-에틸]-2-플루오로-N-[4-(트리플루오로메틸)-페닐]-벤즈아미드;
E49 4-[1-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]-에틸]-2-플루오로-N-[4-(트리플루오로메틸)-페닐]-벤즈아미드;
E50 4-[[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]-메틸]-N-[4-(트리플루오로메틸)-페닐]-벤즈아미드;
E51 4-[[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]-메틸]-N-[4-(트리플루오로메틸)-페닐]-벤즈아미드;
E52 4-[1-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]-에틸]-2-플루오로-N-티아졸-2-일-벤즈아미드;
E53 4-[1-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]-에틸]-2-플루오로-N-티아졸-2-일-벤즈아미드;
E54 2-클로로-4-[[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]아미노]-벤조산;
E55 4-[[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]아미노]-2-클로로-벤조산;
E56 4-[[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]아미노]-2-메톡시-벤조산;
E57 4-[[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]아미노]-2-메톡시-벤조산 메틸 에스테르;
E58 4-[[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]아미노]-2-메톡시-벤조산 메틸 에스테르;
E59 2-클로로-4-[[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]아미노]-벤조산 메틸 에스테르;
E60 4-[[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸-카바모일]아미노]-2-클로로-벤조산 메틸 에스테르; 및
E61 1-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-(3-플루오로-4-포밀-페닐)-우레아.13. Compounds according to any one of claims 1 to 12, which are optionally selected from the group consisting of single stereoisomeric forms or mixtures of stereoisomers, free compounds and / or physiologically acceptable salt forms thereof,
E1 N - [[2- (3-fluorophenyl) -5- (trifluoromethyl) -2H-pyrazol-3-yl] -Phenyl) - &lt; / RTI &gt;propionamide;
E2 2- (3-Fluoro-4-propanoyl-phenyl) -N- [[2- (3- methoxyphenyl) -5- (trifluoromethyl) -Methyl] -propionamide; &lt; / RTI &gt;
Yl ] -methyl] -2- (3-fluoro-4- (trifluoromethyl) -2H-pyrazol- -Propanoyl-phenyl) - &lt; / RTI &gt;propionamide;
E4 4- [1 - [[2- (3-Chlorophenyl) -5- (trifluoromethyl) -2H-pyrazol-3- yl] -methyl-carbamoyl] -ethyl] -2-fluoro- amides;
E5 4 - [[[5-tert-Butyl-2- (3-chlorophenyl) -2H-pyrazol-3-yl] -methyl-carbamoyl] amino] -2-fluoro-benzamide;
E6 4- [[[2- (3-Chlorophenyl) -5- (trifluoromethyl) -2H-pyrazol-3-yl] -methyl-carbamoyl] amino] -2-fluoro-benzamide;
E7 4 - [[[[5-tert-Butyl-2- (3-chlorophenyl) -2H-pyrazol-3-yl] -methyl-carbamoyl] amino] -2-methoxy-benzamide;
E8 4 - [[[5-3-tert-butyl-2- (3-chloro-phenyl) -2H- pyrazol-3-yl] -methyl-carbamoyl] amino] -N- methyl-2-fluoro-benzamide amides;
Yl ) -methyl-carbamoyl] amino] -2-fluoro-N-methyl &lt; RTI ID = 0.0 &gt; - benzamide;
Pyrazol -3-yl] -methyl-carbamoyl] -ethyl] -2-fluoro-N- (3-chloro- Methyl-benzamide;
E11 4- [1 - [[2- (3-Chlorophenyl) -5- (trifluoromethyl) -2H-pyrazol-3- yl] -methyl-carbamoyl] N-methyl-benzamide;
Yl ] -methyl-carbamoyl] amino] -2-fluoro-N, N-dimethyl &lt; / RTI &gt; - benzamide;
Yl ] -methyl-carbamoyl] amino] -2-fluoro-N, N (3-chloro- - dimethyl-benzamide;
E14 1 - [[5-3-tert-butyl-2- (3-chloro-phenyl) -2H- pyrazol-3-yl] methyl] -3- [3-fluoro-4- (morpholin-4- Carbonyl) -phenyl] -urea; &lt; / RTI &gt;
Yl ] -methyl] -2- [3-fluoro-4- (morpholin-2-yl) 4-carbonyl) -phenyl] - &lt; / RTI &gt;propionamide;
E17 N - [[5-3-tert-butyl-2- (3-chloro-phenyl) -2H- pyrazol-3-yl] methyl] -2- [3-fluoro-4- (morpholin-4- Carbonyl) -phenyl] - &lt; / RTI &gt;propionamide;
E18 4 - [[[2- ( 3- chlorophenyl) -5- -2H- pyrazol-3-yl] (trifluoromethyl) - methyl-carbamoyl] amino} -2-fluoro -N- ( 2-hydroxy-ethyl) -benzamide;
E19 4- [1- [2- (3-Chlorophenyl) -5- (trifluoromethyl) -2H-pyrazol-3-yl] -methyl-carbamoyl] N- (oxetan-3-yl) -benzamide;
E20 4- [1 - [[2- (3- chlorophenyl) -5- (trifluoromethyl) -2H- pyrazol-3-yl] -methyl-carbamoyl] -ethyl} -2-fluoro- N- (l-methyl-piperidin-4-yl) -benzamide;
E21 4- [1 - [[5- tert -butyl-2- (3-chlorophenyl) -2H-pyrazol-3-yl] -methyl-carbamoyl] (L-methyl-piperidin-4-yl) -benzamide;
Pyrazol -3-yl] -methyl-carbamoyl] amino] -2-fluoro-N-tetra Hydro-pyran-4-yl-benzamide;
E23 4- [1 - [[2- (3-Chlorophenyl) -5- (trifluoromethyl) -2H-pyrazol-3-yl] -methyl-carbamoyl] N-tetrahydro-pyran-4-yl-benzamide;
E24 4- [1 - [[5- tert -butyl-2- (3-chlorophenyl) -2H-pyrazol-3-yl] -methyl-carbamoyl] Tetrahydro-pyran-4-yl-benzamide;
E25 4 - [[[[5-tert-Butyl-2- (3-chlorophenyl) -2H-pyrazol-3-yl] -methyl-carbamoyl] -methyl] -N- phenyl-benzamide;
E26 4 - [[[2- (3-Chlorophenyl) -5- (trifluoromethyl) -2H-pyrazol-3-yl] -methyl-carbamoyl] -methyl] -N- phenyl-benzamide;
E27 4- [1 - [[5- tert -butyl-2- (3-chlorophenyl) -2H-pyrazol-3-yl] -methyl-carbamoyl] -ethyl] -N- phenyl-benzamide;
E28 4- [1- [2- (3-Chlorophenyl) -5- (trifluoromethyl) -2H-pyrazol-3-yl] -methyl-carbamoyl] amides;
E29 4- [1 - [[5- tert -butyl-2- (3-chlorophenyl) -2H-pyrazol-3-yl] -methyl-carbamoyl] Phenyl-benzamide;
E30 4 - [[[5-3-tert-butyl-2- (3-chloro-phenyl) -2H- pyrazol-3-yl] -methyl-carbamoyl] -methyl] -N- (4- chlorophenyl) - Benzamide;
E31 4- [1 - [[5- tert -butyl-2- (3-chlorophenyl) -2H-pyrazol-3-yl] -methyl-carbamoyl] ) -Benzamide;
E32 N- (3-Chlorophenyl) -4- [1 - [[2- (3-chlorophenyl) -5- (trifluoromethyl) -Ethyl] -benzamide &lt; / RTI &gt;
E33 A mixture of N- (4-chlorophenyl) -4- [1 - [[2- (3- chlorophenyl) -5- (trifluoromethyl) -2H-pyrazol- -Ethyl] -benzamide &lt; / RTI &gt;
E34 4- [1 - [[5- tert -butyl-2- (3-chlorophenyl) -2H-pyrazol-3-yl] -methyl-carbamoyl] ) -Benzamide;
E35 4- [1 - [[5- tert -Butyl-2- (3-chlorophenyl) -2H-pyrazol-3- yl] -methyl-carbamoyl] ) -2-fluoro-benzamide;
Yl ) -methyl-carbamoyl] -methyl] -N- (4-fluoro-phenyl) -5- Phenyl) -benzamide;
E37 4 - [[[5-3-tert-butyl-2- (3-chloro-phenyl) -2H- pyrazol-3-yl] -methyl-carbamoyl] -methyl] -N- (4-fluorophenyl) - benzamide;
Yl ) -methyl-carbamoyl] -methyl] -2-fluoro-N- (4-fluorophenyl) -5- (trifluoromethyl) (4-fluorophenyl) -benzamide;
E39 A mixture of 4 - [[[[5-t-butyl-2- (3-chlorophenyl) -2H-pyrazol-3-yl] -methyl-carbamoyl] - &lt; / RTI &gt; fluorophenyl) -benzamide;
E40 4- [1 - [[5- tert -butyl-2- (3-chlorophenyl) -2H-pyrazol-3-yl] -methyl-carbamoyl] Phenyl) -benzamide;
E41 4- [1- [2- (3-Chlorophenyl) -5- (trifluoromethyl) -2H-pyrazol-3-yl] -methyl- carbamoyl] Fluorophenyl) - &lt; / RTI &gt;benzamide;
E42 4- [1 - [[5- tert -Butyl-2- (3-chlorophenyl) -2H-pyrazol-3-yl] -methyl-carbamoyl] Phenyl) -benzamide;
E43 4- [1 - [[2- (3-Chlorophenyl) -5- (trifluoromethyl) -2H-pyrazol-3-yl] -methyl-carbamoyl] Fluorophenyl) - &lt; / RTI &gt;benzamide;
E44 4- [1 - [[5- tert -butyl-2- (3-chlorophenyl) -2H-pyrazol-3-yl] -methyl-carbamoyl] (4-fluorophenyl) -benzamide;
E45 4- [1 - [[2- (3-Chlorophenyl) -5- (trifluoromethyl) -2H-pyrazol-3- yl] -methyl-carbamoyl] N- (4-fluorophenyl) -benzamide;
E46 Preparation of N- (4-chlorophenyl) -4- [1 - [[2- (3-chlorophenyl) -5- (trifluoromethyl) -2H-pyrazol- -Ethyl] -2-fluoro-benzamide &lt; / RTI &gt;
E47 4- [1 - [[5- tert -butyl-2- (3-chlorophenyl) -2H-pyrazol-3-yl] -methyl-carbamoyl] Fluoromethyl) -phenyl] - &lt; / RTI &gt;benzamide;
E48 4- [1- [[2- (3-Chlorophenyl) -5- (trifluoromethyl) -2H-pyrazol-3- yl] -methyl-carbamoyl] N- [4- (trifluoromethyl) -phenyl] -benzamide;
E49 4- [1 - [[5- tert -Butyl-2- (3-chlorophenyl) -2H-pyrazol-3-yl] -methyl-carbamoyl] [4- (trifluoromethyl) -phenyl] -benzamide;
E50 4- [[[5-3-Butyl-2- (3-chlorophenyl) -2H-pyrazol-3-yl] -methyl-carbamoyl] Methyl) -phenyl] -benzamide &lt; / RTI &gt;
E51 4- [[[2- [3-Chlorophenyl) -5- (trifluoromethyl) -2H-pyrazol-3-yl] -methyl-carbamoyl] Fluoromethyl) -phenyl] - &lt; / RTI &gt;benzamide;
E52 4- [1 - [[2- (3-Chlorophenyl) -5- (trifluoromethyl) -2H-pyrazol-3- yl] -methyl-carbamoyl] N-thiazol-2-yl-benzamide;
E53 4- [1 - [[5- tert -butyl-2- (3-chlorophenyl) -2H-pyrazol-3-yl] -methyl-carbamoyl] Thiazol-2-yl-benzamide;
E54 2-Chloro-4 - [[[2- (3-chlorophenyl) -5- (trifluoromethyl) -2H-pyrazol-3-yl] -methyl-carbamoyl] amino] -benzoic acid;
E55 4 - [[[5-tert-Butyl-2- (3-chlorophenyl) -2H-pyrazol-3-yl] -methyl-carbamoyl] amino] -2-chloro-benzoic acid;
E56 4 - [[[[5-tert-Butyl-2- (3-chlorophenyl) -2H-pyrazol-3-yl] -methyl-carbamoyl] amino] -2-methoxy-benzoic acid;
E57 4 - [[[[5-tert-Butyl-2- (3-chlorophenyl) -2H-pyrazol-3-yl] -methyl-carbamoyl] amino] -2-methoxy-benzoic acid methyl ester;
E58 4 - [[[[2- (3-Chlorophenyl) -5- (trifluoromethyl) -2H-pyrazol-3-yl] -methyl-carbamoyl] amino] -2-methoxy-benzoic acid methyl ester ;
E59 2-Chloro-4 - [[[2- (3-chlorophenyl) -5- (trifluoromethyl) -2H-pyrazol-3-yl] -methyl-carbamoyl] amino] -benzoic acid methyl ester;
E6 0 4 - [[[[5-tert-Butyl-2- (3-chlorophenyl) -2H-pyrazol-3-yl] -methyl-carbamoyl] amino] -2-chloro-benzoic acid methyl ester; And
Yl ) -methyl] -3- (3-fluoro-4-formyl-phenyl) -5- (trifluoromethyl) - Urea. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 치환된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.14. A pharmaceutical composition comprising at least one substituted compound according to any one of claims 1 to 13. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 통증, 바람직하게는 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증, 내장성 통증 및 관절 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 통증; 통각과민; 이질통; 작열통; 편두통; 우울증; 신경병; 축삭 손상; 바람직하게는 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅턴병으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 신경퇴행성 질환; 인지 기능장애, 바람직하게는 인지 결핍 상태, 특히 바람직하게는 기억 장애; 간질; 바람직하게는 천식, 기관지염 및 폐렴으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 호흡기 질환; 기침; 요실금; 과민성 방광(OAB); 위장관의 장애 및/또는 손상; 십이지장 궤양; 위 궤양; 과민성 장 증후군; 뇌졸중; 눈 자극; 피부 자극; 신경성 피부 질환; 알레르기성 피부 질환; 건선; 백반; 단순 포진; 염증, 바람직하게는 장, 눈, 방광, 피부 또는 코 점막의 염증; 설사; 가려움증; 골다공증; 관절염; 골관절염; 류머티스성 질환; 바람직하게는 과식증, 악액질, 거식증 및 비만으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 섭식 장애; 약제(medication) 의존; 약제 오용; 약제 의존에 따른 금단 증상; 약제, 바람직하게는 천연 또는 합성 오피오이드에 대한 내성의 발생; 약물 의존; 약물의 오용; 약물 의존에 따른 금단 증상; 알코올 의존; 알코올의 오용 및 알코올 의존에 따른 금단 증상으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 질환 및/또는 장애의 치료 및/또는 예방; 이뇨; 나트륨뇨 배설 항진 억제; 심혈관계의 자극; 각성의 증가; 상처 및/또는 화상의 치료; 손상된 신경의 치료; 성욕 증가; 운동 활성의 조절; 불안 완화; 국소 마취 및/또는 바닐로이드 수용체 1(VR1/TRPV1 수용체) 작용제(이것은 바람직하게는 캅사이신, 레시니페라톡신, 올바닐, 아르바닐, SDZ-249665, SDZ-249482, 누바닐 및 캅사바닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)의 투여에 의해 촉발되는 원치않는 부작용들(이것은 바람직하게는 고열, 고혈압 및 기관지 수축으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)의 억제를 위한, 치환된 화합물.14. The method of any one of claims 1 to 13, wherein the pain is selected from the group consisting of pain, preferably acute pain, chronic pain, neuropathic pain, visceral pain and joint pain; Hyperalgesia; Allodynia; Burner; migraine; depression; Neuropathy; Axonal injury; Neurodegenerative diseases, preferably selected from the group consisting of multiple sclerosis, Alzheimer's disease, Parkinson's disease and Huntington's disease; Cognitive dysfunction, preferably a cognitive deficit state, particularly preferably a memory disorder; epilepsy; Respiratory diseases, preferably selected from the group consisting of asthma, bronchitis and pneumonia; cough; Incontinence; Overactive bladder (OAB); Disorders and / or damage of the gastrointestinal tract; Duodenal ulcer; Gastric ulcer; Irritable bowel syndrome; stroke; Eye irritation; Skin irritation; Neurogenic skin disease; Allergic skin disease; psoriasis; White lacquer; Herpes simplex; Inflammation, preferably inflammation of the intestine, eye, bladder, skin or nasal mucosa; diarrhea; Itching; osteoporosis; arthritis; Osteoarthritis; Rheumatic diseases; An eating disorder selected from the group consisting of hyperphagia, cachexia, anorexia and obesity; Medication dependence; Drug misuse; Withdrawal symptoms due to drug dependence; Occurrence of resistance to drugs, preferably natural or synthetic opioids; Drug dependence; Misuse of drugs; Withdrawal symptoms due to drug dependence; Alcohol dependence; Treatment and / or prevention of one or more diseases and / or disorders selected from the group consisting of abuse of alcohol and abstinence due to alcohol dependence; diuresis; Inhibition of sodium excretion; Cardiovascular stimulation; An increase in awakening; Treatment of wounds and / or burns; Treatment of damaged nerves; Increased libido; Regulation of motor activity; Anxiety relief; (VR1 / TRPV1 receptor) agonists, which are preferably selected from the group consisting of capsaicin, resiniferatoxin, olanil, arvanil, SDZ-249665, SDZ-249482, novanyl and capsanaban (Which is preferably selected from the group consisting of hyperthermia, hypertension, and bronchoconstriction) induced by the administration of a therapeutically effective amount of a compound of formula (I).
KR1020147015422A 2011-11-09 2012-11-08 Substituted pyrazolyl-based carboxamide and urea derivatives bearing a phenyl moiety substituted with a co-containing group as vanilloid receptor ligands KR20140091042A (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11008926.5 2011-11-09
EP11008926 2011-11-09
PCT/EP2012/072146 WO2013068467A1 (en) 2011-11-09 2012-11-08 Substituted pyrazolyl-based carboxamide and urea derivatives bearing a phenyl moiety substituted with a co-containing group as vanilloid receptor ligands

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20140091042A true KR20140091042A (en) 2014-07-18

Family

ID=47143126

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147015422A KR20140091042A (en) 2011-11-09 2012-11-08 Substituted pyrazolyl-based carboxamide and urea derivatives bearing a phenyl moiety substituted with a co-containing group as vanilloid receptor ligands

Country Status (4)

Country Link
EP (1) EP2776400A1 (en)
JP (1) JP2014532746A (en)
KR (1) KR20140091042A (en)
WO (1) WO2013068467A1 (en)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101909092B1 (en) 2014-11-24 2018-10-17 (주) 메디프론디비티 Substituted oxazole-and thiazole-based carboxamide and urea derivatives as vanilloid receptor ligands ii
US10702498B2 (en) 2015-07-09 2020-07-07 The Regents Of The University Of California MU opioid receptor modulators
CN105330604A (en) * 2015-10-14 2016-02-17 湖南华腾制药有限公司 Teneligliptin key intermediate preparation method
WO2018041122A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 江苏恒瑞医药股份有限公司 Oxopicolinamide derivative, preparation method therefor and pharmaceutical use thereof
EP3650448A4 (en) 2017-07-06 2021-03-31 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Indole-formamide derivative, preparation method therefor and use thereof in medicine
AU2019247842B2 (en) 2018-04-04 2023-08-31 Epiodyne, Inc. Opioid receptor modulators and products and methods related thereto
TW202304869A (en) 2021-04-05 2023-02-01 美商艾碧奧戴股份有限公司 Opioid receptor modulators

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI2427436T1 (en) 2009-05-07 2013-04-30 Grunenthal Gmbh Substituted aromatic carboxamide and urea derivatives as vanilloid receptor ligands
AR076752A1 (en) 2009-05-07 2011-07-06 Gruenenthal Chemie FENILUREAS AND PHENILAMIDS REPLACED AS LIGANDOS OF THE VANILLOID RECEIVER.

Also Published As

Publication number Publication date
EP2776400A1 (en) 2014-09-17
JP2014532746A (en) 2014-12-08
WO2013068467A1 (en) 2013-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2010244685B2 (en) Substituted phenylureas and phenylamides as vanilloid receptor ligands
US7977360B2 (en) Benzo[d]isoxazol-3-yl-amine compounds and their use as vanilloid receptor ligands
US9624209B2 (en) Substituted phenylureas and phenylamides as vanilloid receptor ligands
KR20140091042A (en) Substituted pyrazolyl-based carboxamide and urea derivatives bearing a phenyl moiety substituted with a co-containing group as vanilloid receptor ligands
JP2013545740A (en) Substituted heteroaromatic carboxamide derivatives and urea derivatives as vanilloid receptor ligands
JP2013534229A (en) Substituted cyclic carboxamide derivatives and urea derivatives as vanilloid receptor ligands
KR101985442B1 (en) Substituted pyrazolyl-based carboxamide and urea derivatives bearing a phenyl moiety substituted with an o-containing group as vanilloid receptor ligands
CA2849933A1 (en) Substituted methanesulfonamide derivatives as vanilloid receptor ligands
KR20140091041A (en) Substituted pyrazolyl-based carboxamide and urea derivatives bearing a phenyl moiety substituted with an so2-containing group as vanilloid receptor ligands
KR20140085470A (en) Amine substituted methanesulfonamide derivatives as vanilloid receptor ligands
KR20140093260A (en) Substituted pyrazolyl-based carboxamide and urea derivatives bearing a phenyl moiety substituted with an n-cyclic group as vanilloid receptor ligands
KR20140096351A (en) Substituted pyrazolyl-based carboxamide and urea derivatives bearing a phenyl moiety substituted with an n-containing group as vanilloid receptor ligands
JP2013534917A (en) Novel cathepsin S protease inhibitor useful for the treatment of autoimmune disorders, allergies, and chronic pain conditions
JP2013542231A (en) Substituted bicyclic aromatic carboxamide derivatives and urea derivatives as vanilloid receptor ligands

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Withdrawal due to no request for examination