KR20140079831A - 췌장암 및／또는 담도암 치료약 - Google Patents

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시노부 니시타니
가즈히로 하나자키
도시지 사이바라
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아지노모토 가부시키가이샤
고쿠리츠다이가쿠호진 고치다이가쿠
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Abstract

본 발명의 과제는, 유효성이 높은 췌장암 및/또는 담도암 치료약을 제공하는 것이다. 이하의 (1) 및 (2)를 필수 성분으로 하는, 췌장암 및/또는 담도암 치료약.
(1) 이소류신, 류신, 및 발린으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 1종의 분기 쇄 아미노산, (2) 젬시타빈 또는 이의 염.

Description

췌장암 및／또는 담도암 치료약{THERAPEUTIC AGENT FOR PANCREATIC CANCER AND/OR BILIARY TRACT CANCER}
본 발명은, 분기 쇄(分岐 鎖) 아미노산과 젬시타빈 또는 이의 염을 필수 성분으로 하는 췌장암 및/또는 담도암 치료약에 관한 것이다.
위, 십이지장, 소장, 대장, 간장, 담낭 및 비장 등에 둘러싸인 췌장에서 발생하는 췌장암에 의해 일본에서는 연간 약 21,000명이 사망하였고, 이것은 20년 전과 비교하면, 2.2배로 급속히 증가하고 있다. 췌장암은 조기 단계에서는 특징적인 임상 증상을 나타내지 않는 경우가 많으므로, 조기 발견하는 것은 용이하지 않다. 따라서 췌장암으로 진단받은 환자는 통상 예후가 불량하며, 진단으로부터의 평균 생존 기간은 3 내지 5개월, 5년 생존율은 15% 정도이다.
췌장암 치료에서의 첫 번째 선택은 외과 절제이지만, 발견시에 이미 진행되어 전이되어 있는 케이스가 많으므로, 수술 적응이 되는 증례는 상대적으로 많지 않다. 수술 불능인 췌장암에 대한 화학 요법의 첫 번째 선택은, 대사 길항제인 염산 젬시타빈이지만, 다른 고형암에 비하여 치료 성적은 높다고는 할 수 없다. 이러한 상황 하에서, 유효성이 높은 치료 방법이 요구되고 있다.
일반적으로 암의 화학 요법에 있어서는, 항암제의 유효성을 높이는 방법으로서, 작용 매커니즘이 상이한 2제(劑) 또는 3제 이상을 조합한 다제(多劑) 병용 요법이 실시되고 있다. 췌장암에 대한 화학 요법에 있어서도, 젬시타빈과 여러 약제의 병용 요법이 실시되며, 예를 들어, 젬시타빈과 NSAIDs의 병용(특허문헌 1), 젬시타빈과 EGFR 키나제 저해제의 병용(특허문헌 2), 젬시타빈과 에를로티닙의 병용(특허문헌 3), 젬시타빈과 엔도스타틴의 병용(비특허문헌 1), 젬시타빈과 5-플루오로우라실의 병용(비특허문헌 2), 젬시타빈과 아스코르브산의 병용(비특허문헌 3) 등이 보고되어 있다. 그러나, 어느 치료법도 현저한 생존율의 개선은 보이지 않고, 또한 병용에 의해 부작용이 증강되는 예도 적지 않다. 따라서, 유효성을 가져오면서, 부작용이 제한되는 약제의 병용 치료법은 췌장암 치료에 있어서 긴급히 요구되고 있다.
리박트(등록상표)는, 이소류신, 류신 및 발린의 3종의 분기 쇄 아미노산(BCAA)으로 이루어진 제제(製劑)이고, BCAA를 적절한 비율로 경구 보충함으로써, 피셔 비(Fisher ratio)를 시정하고, 혈청 알부민 농도를 상승시키고, 저알부민 혈증을 개선하는 것을 목적으로 개발된 약제이다. 비특허문헌 4에는, 췌장암 치료에 있어서 외과 수술 후 1개월 이내의 혈청 알부민 농도의 저하가, 예후를 악화시키는 요인 중 하나임이 보고되어 있다. 그러나, BCAA가, 젬시타빈의 췌장암 및 담도암에 대한 항암 작용을 증강하는 작용을 나타내는 것에 대해서는 지금까지 전혀 보고되어 있지 않다.
일본 공표특허공보 특표2003-514017호 일본 공표특허공보 특표2008-501652호 일본 공표특허공보 특표2011-506492호
Biomedicine & Pharmacotherapy 64 (2010) 309-312 Cancer 117 (2011) 2620-2628 Free Radical Biology & Medicine 50 (2011) 1610-1619 World J Surg 33 (2009) 104-110
본 발명이 해결하려고 하는 과제는, 유효성이 높은 췌장암 및/또는 담도암 치료약을 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은, 상기 과제에 대하여 예의 검토한 결과, 놀랍게도, 이소류신, 류신, 및 발린으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 1종의 분기 쇄 아미노산을, 젬시타빈 또는 이의 염과 병용함으로써, 이의 췌장암 및 담도암에 대한 항암 작용이 증강되는 것을 발견하고, 이러한 지견에 기초하여 더욱 연구를 진행함으로써 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 이하와 같다.
[1] 이하의 (1) 및 (2)를 필수 성분으로 하는, 췌장암 및/또는 담도암 치료약:
(1) 이소류신, 류신, 및 발린으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 1종의 분기 쇄 아미노산
(2) 젬시타빈 또는 이의 염.
[2] 상기 [1]에 있어서, 이하의 (3)의 성분을 추가로 포함하는, 췌장암 및/또는 담도암 치료약:
(3) 5-플루오로우라실계 화합물, 백금계 화합물, 탁산계 화합물, 빈카알칼로이드계 화합물, 항암성 티로신 키나제 저해 화합물, 및 항암성 모노크로날 항체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 1종의 화합물.
[3] 상기 [1]에 있어서, 성분(1)을 함유하는 제제와 성분(2)를 함유하는 제제를 조합하여 이루어진, 췌장암 및/또는 담도암 치료약.
[4] 상기 [3]에 있어서, 성분(3)을 함유하는 제제를 추가로 조합하여 이루어진, 췌장암 및/또는 담도암 치료약.
[5] 상기 [2] 또는 [4]에 있어서, 성분(3)이 5-플루오로우라실계 화합물인, 췌장암 및/또는 담도암 치료약.
[6] 상기 [5]에 있어서, 5-플루오로우라실계 화합물이, 5-플루오로우라실, 테가푸르, 테가푸르·기메라실·오테라실 칼륨, 및 카페시타빈(capecitabine)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 1종의 화합물인, 췌장암 및/또는 담도암 치료약.
[7] 상기 [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 있어서, 성분(1)이, 이소류신, 류신, 및 발린의 3종의 분기 쇄 아미노산으로 이루어진, 췌장암 및/또는 담도암 치료약.
[8] 상기 [7]에 있어서, 이소류신, 류신, 및 발린의 중량비가 1:1 내지 3:0.5 내지 2.0인, 췌장암 및/또는 담도암 치료약.
[9] 상기 [7] 또는 [8]에 있어서, 이소류신, 류신, 및 발린의 중량비가 1:1.5 내지 2.5:0.8 내지 1.7인, 췌장암 및/또는 담도암 치료약.
[10] 상기 [7] 내지 [9] 중 어느 하나에 있어서, 이소류신, 류신, 및 발린의 중량비가 1:1.9 내지 2.2:1.1 내지 1.3인, 췌장암 및/또는 담도암 치료약.
[11] 상기 [1] 내지 [10] 중 어느 하나에 있어서, 성분(2)가, 염산 젬시타빈인, 췌장암 및/또는 담도암 치료약.
[12] 상기 [1] 내지 [11] 중 어느 하나에 있어서, 췌장암 및/또는 담도암이 진행 췌장암인, 치료약.
[13] 이소류신, 류신, 및 발린으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 1종의 분기 쇄 아미노산을 포함하는, 젬시타빈 또는 이의 염의 췌장암 및/또는 담도암에 대한 항암 작용 증강제.
[14] 상기 [13]에 있어서, 이소류신, 류신, 및 발린의 3종의 분기 쇄 아미노산을 포함하는, 증간제.
[15] 이하의 (1) 및 (2)의 성분의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 췌장암 및/또는 담도암의 치료 방법:
(1) 이소류신, 류신, 및 발린으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 1종의 분기 쇄 아미노산
(2) 젬시타빈 또는 이의 염.
[16] 상기 [15]에 있어서, 이하의 (3)의 성분의 유효량을 추가로 투여하는 것을 포함하는, 치료 방법:
(3) 5-플루오로우라실계 화합물, 백금계 화합물, 탁산계 화합물, 빈카알칼로이드계 화합물, 항암성 티로신 키나제 저해 화합물, 및 항암성 모노크로날 항체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 1종의 화합물.
[17] 이하의 (1) 및 (2)의 성분의, 췌장암 및/또는 담도암을 치료하기 위한 용도:
(1) 이소류신, 류신, 및 발린으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 1종의 분기 쇄 아미노산
(2) 젬시타빈 또는 이의 염.
[18] 상기 [17]에 있어서, 이하의 (3)의 성분을 추가로 병용하는, 용도:
(3) 5-플루오로우라실계 화합물, 백금계 화합물, 탁산계 화합물, 빈카알칼로이드계 화합물, 항암성 티로신 키나제 저해 화합물, 및 항암성 모노크로날 항체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 1종의 화합물.
본 발명에 의하면, 유효성이 높은 췌장암 및/또는 담도암(담관암, 담낭암, 유두부암을 포함) 치료약을 제공할 수 있다.
또한, 본 발명에 의하면, 젬시타빈 또는 이의 염의 췌장암 및/또는 담도암(담관암, 담낭암, 유두부암을 포함)에 대한 항암 작용 증강제를 제공할 수 있다.
도 1은, 배지 1-1 내지 1-3에서 72시간 배양 후의 Panc-1 세포의 생존 세포수를 나타낸 그래프이다.
도 2는, 배지 2-1 내지 2-3에서 72시간 배양 후의 Panc-1 세포의 생존 세포수를 나타낸 그래프이다.
도 3은, 종양의 체적을 나타낸 그래프이다.
도 4는, 종양의 중량을 나타낸 그래프이다.
본 발명의 췌장암 및/또는 담도암(담관암, 담낭암, 유두부암을 포함) 치료약은,
(1) 이소류신, 류신, 및 발린으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 1종의 분기 쇄 아미노산(성분(1))
(2) 젬시타빈 또는 이의 염(성분(2))
를 필수적으로 포함한다.
[성분(1)]
본 발명의 췌장암 및/또는 담도암 치료약의 성분(1)은, 이소류신, 류신 및 발린 중의 어느 1종 이상의 분기 쇄 아미노산이고, 이소류신, 류신 및 발린의 3종의 분기 쇄 아미노산으로 이루어진 것이 바람직하다.
이소류신, 류신 및 발린은 각각 L-체(體), D-체, DL-체 중의 어느 것도 사용 가능하지만, 바람직하게는 L-체, DL-체이고, 더욱 바람직하게는 L-체이다.
이소류신, 류신 및 발린은 각각 유리체 뿐만 아니라, 염의 형태로도 사용할 수 있다. 염의 형태는, 이소류신, 류신 및 발린의 의약으로서 허용되는 염이면 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어, 산 부가염이나 염기와의 염 등을 들 수 있다.
이소류신, 류신 및 발린의 의약으로서 허용되는 염을 형성하는 산으로서는, 예를 들어, 염화수소, 브롬화수소, 황산, 인산 등의 무기산; 아세트산, 젖산, 시트르산, 타르타르산, 말레산, 푸마르산, 모노메틸황산 등의 유기산을 들 수 있다.
이소류신, 류신 및 발린의 의약으로서 허용되는 염을 형성하는 염기로서는, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모니아 등의 무기 염기; 에틸렌디아민, 프로필렌디아민, 에탄올아민, 모노알킬에탄올아민, 디알킬에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민 등의 유기 염기 등을 들 수 있다.
이소류신, 류신 및 발린의 염은 수화물(함수염)이라도 좋고, 이러한 수화물로서는, 예를 들어, 1 내지 6수화물 등을 들 수 있다.
성분(1)이 이소류신, 류신 및 발린의 3종의 분기 쇄 아미노산으로 이루어진 경우, 이소류신, 류신 및 발린의 중량비는 통상, 1:1 내지 3:0.5 내지 2.0이고, 바람직하게는 1:1.5 내지 2.5:0.8 내지 1.7이고, 특히 바람직하게는 1:1.9 내지 2:1.1 내지 1.3이다.
본 발명에 있어서, 「중량비」란, 제제 중의 각각의 성분의 중량의 비를 나타낸다. 예를 들어, 이소류신, 류신 및 발린을 1개의 제제 중에 포함시킨 경우에는 개개의 함유량의 비이며, 또는, 각각을 단독으로 또는 임의의 조합으로 복수의 제제 중에 포함시킨 경우에는, 각 제제 중에 포함시킬 수 있는 각 성분의 합계량의 비이다.
[성분(2)]
본 발명의 췌장암 및/또는 담도암 치료약에 있어서 성분(2)로서 사용되는 젬시타빈은, (＋)-2'-데옥시-2',2'-디플루오로시티딘젬시타빈(CAS95058-81-4)을 말한다.
젬시타빈의 염은, 의약으로서 허용되는 염이면 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어, 산과의 염, 염기와의 염 등을 들 수 있다.
젬시타빈의 의약으로서 허용되는 염을 형성하는 산으로서는, 예를 들어, 염산, 브롬화수소, 황산, 인산 등의 무기산; 포름산, 아세트산, 젖산, 석신산, 시트르산, 타르타르산, 말레산, 푸마르산, 스테아르산, 벤조산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산, 모노메틸황산 등의 유기산 등을 들 수 있다.
젬시타빈의 의약으로서 허용되는 염을 형성하는 염기로서는, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모니아 등의 무기 염기; 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 디사이클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌아민, 아르기닌, 리신 등의 유기 염기 등을 들 수 있다.
젬시타빈 또는 이의 염은, 결정이라도 무결정이라도 좋고, 또한, 결정 다형이 존재하는 경우에는, 이들 중 어느 하나의 결정형의 단일물이라도 혼합물이라도 좋다.
성분(2)는 바람직하게는 염산 젬시타빈이다.
젬시타빈 또는 이의 염은, 공지의 방법으로 제조할 수 있다. 또한, 염산 젬시타빈은, 일라이 릴리사의 젬자(등록상표) 등을 구입함으로써도 입수할 수 있다.
본 발명의 췌장암 및/또는 담도암 치료약은, 상기한 성분(1) 및 (2)에 추가하여, 다른 항암제(성분(3))를 포함하고 있어도 좋다. 다른 항암제를 포함함으로써, 보다 높은 항암 작용을 얻을 수 있다.
[성분(3)]
본 발명의 췌장암 및/또는 담도암 치료약에 있어서 성분(3)으로서 사용되는 다른 항암제는, 젬시타빈 또는 이의 염과 병용할 수 있는 것이면 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어, 5-플루오로우라실계 화합물, 백금계 화합물, 탁산계 화합물, 빈카알칼로이드계 화합물, 항암성 티로신 키나제 저해 화합물, 및 항암성 모노크로날 항체 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 5-플루오로우라실계 화합물이다.
5-플루오로우라실계 화합물로서는, 예를 들어, 5-플루오로우라실, 테가푸르, 테가푸르·기메라실·오테라실 칼륨, 및 카페시타빈 등을 들 수 있다.
백금계 화합물로서는, 예를 들어, 시스플라틴, 카르보플라틴 등을 들 수 있다.
탁산계 화합물로서는, 예를 들어, 도세탁셀, 파클리탁셀 등을 들 수 있다.
빈카알칼로이드계 화합물로서는, 예를 들어, 빈블라스틴, 빈크리스틴 등을 들 수 있다.
항암성 티로신 키나제 저해 화합물로서는, 예를 들어, 게피니팁, 에를로티닙, 소라페닙 등을 들 수 있다.
항암성 모노크로날 항체로서는, 예를 들어, 리툭시맙, 트라스투주맙 등을 들 수 있다.
이것들은 모두 상업적으로 입수가능하다.
[약제]
본 발명의 췌장암 및/또는 담도암 치료약은, 성분(1) 및 (2), 또는 필요에 따라 성분(3)을, 자체 공지의 방법에 따라 약리학적으로 허용되는 담체와 혼합하여, 제제로서 조제할 수 있다. 수득된 제제는 경구 또는 비경구(예, 국소, 직장, 정맥 투여 등)로 투여할 수 있다.
본 발명의 췌장암 및/또는 담도암 치료약의 제제의, 바람직한 구체예로서는,
이소류신, 류신, 및 발린으로 이루어진 분기 쇄 아미노산, 및 염산 젬시타빈을 포함하는 제제;
이소류신, 류신, 및 발린으로 이루어진 분기 쇄 아미노산, 염산 젬시타빈, 및 5-플루오로우라실을 포함하는 제제;
이소류신, 류신, 및 발린으로 이루어진 분기 쇄 아미노산, 염산 젬시타빈, 및 테가푸르·기메라실·오테라실 칼륨을 포함하는 제제;
를 들 수 있다.
본 발명의 췌장암 및/또는 담도암 치료약의 제제로서는, 경구 투여용 또는 비경구 투여용 중 어느 것이라도 좋고, 예를 들어, 주사제(근주용(筋注用), 정주용(靜注用)), 경관(經管) 액제 등의 액제, 산제, 세립제, 과립제, 정제, 캡슐제, 크림제, 좌약제 등을 들 수 있다.
약리학적으로 허용되는 담체로서는, 예를 들어, 유당, 포도당, D-만니톨, 전분, 결정 셀룰로스, 탄산칼슘, 카올린, 전분, 젤라틴, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 에탄올, 카복시메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스칼슘염, 스테아르산마그네슘, 활석, 아세틸셀룰로스, 산화티타늄, 벤조산, 파라옥시벤조산에스테르, 데하이드로아세트산나트륨, 아라비아 고무, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 난황, 계면활성제, 백당, 심플 시럽, 시트르산, 증류수, 글리세린, 프로필렌글리콜, 마크로골, 인산-수소나트륨, 인산이수소나트륨, 인산나트륨, 염화나트륨, 페놀, 티메로살, 아황산수소나트륨 등을 들 수 있다.
[투여량, 투여 방법]
본 발명의 췌장암 및/또는 담도암 치료약에 있어서, 성분(1)의 투여량은, 환자의 병세, 연령, 투여 방법 등에 따라 다르지만, 성인 1일량은 통상, 이소류신 0.5 내지 30.0g, 류신 1.0 내지 60.0g, 발린 0.5 내지 30.0g이고, 바람직하게는, 이소류신 2.0 내지 10.0g, 이소류신 3.0 내지 20.0g, 발린 2.0 내지 10.0g, 보다 바람직하게는, 이소류신 2.5 내지 3.5g, 류신 5.0 내지 7.0g, 발린 3.0 내지 4.0g이다. 성분(1)이 이소류신, 류신 및 발린의 3종의 분기 쇄 아미노산으로 이루어진 경우, 3종의 분기 쇄 아미노산의 성인 1일량의 합계는, 통상 2.0 내지 50.0g이며, 바람직하게는 3.0 내지 30.0g이다. 이것을 필요에 따라서, 통상 1일 1 내지 6회, 바람직하게는 1일 1 내지 3회로 분할하여 투여한다.
성분(2)의 투여량은 환자의 병세, 연령, 투여 방법 등에 따라 다르지만, 성인 1주량은, 통상 500 내지 2000mg/m2, 바람직하게는 750 내지 1350mg/m2이다.
성분(3)의 투여량 및 투여 회수는 약제마다 환자의 병세, 연령, 투여 방법 등에 따라 각각 설정할 수 있다. 예를 들어, 5-플루오로우라실의 경우, 성인은 1사이클당 200 내지 500mg/m2가 바람직하다. 또한, 테가푸르나 테가푸르·기메라실·오테라실 칼륨의 경우, 성인은 테가푸르 상당량으로서 40 내지 60mg/회가 바람직하다.
본 발명의 췌장암 및/또는 담도암 치료약에 있어서, 성분(1) 및 (2)는, 각각 다른 제제로서, 동일 또는 다른 투여 형태로 투여해도 좋고, 성분(1) 및 (2)가 1종의 제제에 함유되어 있어도 좋다.
또한, 본 발명의 췌장암 및/또는 담도암 치료약이 성분(3)을 추가로 포함하는 경우에도, 성분 (1) 내지 (3)은 각각 다른 제제로서, 또는 임의의 2종을 포함하는 제제와 남은 1종을 포함하는 제제의 조합으로, 동일 또는 다른 투여 형태로 투여해도 좋고, 성분 (1) 내지 (3)의 전부가 1종의 제제에 함유되어 있어도 좋다.
성분 (1) 및 (2)가 각각 다른 제제인 경우, 각각을 투여하는 타이밍은 동시라도 각각이라도 좋다.
또한, 본 발명의 췌장암 및/또는 담도암 치료약이 성분(3)을 추가로 포함하고, 성분 (1) 내지 (3)이 각각 다른 제제이거나, 또는 임의의 2종을 포함하는 제제와 남은 1종을 포함하는 제제의 조합인 경우에도, 각각을 투여하는 타이밍은 동시라도 각각이라도 좋다.
본 발명의 췌장암 및/또는 담도암 치료약에 있어서, 성분(1)로서 사용하는 분기 쇄 아미노산의 투여량에 대하여 산출할 때, 본 발명과는 다른 목적으로, 예를 들어, 통상의 식생활의 필요로부터, 또는 다른 질환의 치료 목적으로, 분기 쇄 아미노산이 섭취 또는 투여되고 있다고 해도, 이것을 투여량의 산정에 포함시킬 필요는 없다. 예를 들어, 통상의 식생활로부터 섭취되는 1일당의 분기 쇄 아미노산의 양을, 상기 본 발명에서의 성분(1)의 1일당의 투여량에서 공제하여 산정할 필요는 없다.
본 발명의 췌장암 및/또는 담도암 치료약은, 특히 진행 췌장암 치료약으로서도 유용하다. 본 명세서에 있어서, 진행 췌장암이란, 병세가 진행된 췌장암이며, 보다 구체적으로는, 국소 진전도 및 림파절 전이가 진행된 췌장암을 나타낸다. 예를 들어, 일본 췌장 학회의 췌장암 취급 규약에서의 3기, 4a기, 4b기이고, 국제적인 TNM 분류에서의, 2A기, 2B기, 3기, 4기이다. 그 중에서도 특히 원격 림파절 등으로의 원격 전이가 있는 진행 췌장암, 또는 4b기(췌장암 취급 규약), 4기(TNM 분류)의 췌장암에 유용하다.
본 발명은, 젬시타빈 또는 이의 염의 췌장암 및/또는 담도암(담관암, 담낭암, 유두부암을 포함)에 대한 항암 작용 증강제(이하, 단순히 「본 발명의 항암 작용 증강제」라고도 칭함)도 제공한다.
본 발명의 항암 작용 증강제는, 이소류신, 류신, 및 발린으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 1종의 분기 쇄 아미노산을 포함하고, 바람직하게는 이소류신, 류신, 및 발린의 3종의 분기 쇄 아미노산을 포함한다.
본 발명의 항암 작용 증강제에 포함되는 이소류신, 류신, 및 발린은, 상기한 본 발명의 췌장암 및/또는 담도암 치료약의 성분(1)과 동일한 것을 사용할 수 있다.
본 발명의 항암 작용 증강제가, 이소류신, 류신 및 발린의 3종의 분기 쇄 아미노산을 함유하는 경우, 이소류신, 류신 및 발린의 중량비는, 상기한 성분(1)의 중량비와 동일하게 설정할 수 있다.
본 발명의 항암 작용 증강제는, 이소류신, 류신, 및 발린으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 1종의 분기 쇄 아미노산을, 자체 공지의 방법에 따라 약리학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 제제로서 조제할 수 있다. 수득된 제제는, 경구 또는 비경구(예, 국소, 직장, 정맥 투여 등)로 투여할 수 있다. 「약리학적으로 허용되는 담체」로서는, 본 발명의 췌장암 및/또는 담도암 치료약의 제조에 사용할 수 있는 것과 동일한 것을 들 수 있다. 또한, 구체적인 제형도 본 발명의 췌장암 및/또는 담도암 치료약과 동일한 제형을 들 수 있다.
본 발명의 항암 작용 증강제의 투여량 및 투여 방법은, 본 발명의 췌장암 및/또는 담도암 치료약의 성분(1)과 동일하게 설정할 수 있다.
실시예
이하, 본 발명에 대하여 시험예를 들어 더욱 구체적으로 설명하겠지만, 본 발명은 이것들에 의해 한정되는 것은 아니다.
시험예 1
[배지의 조제]
(배지 1-1)
HEPATOLOGY, vol. 50, No.6, 2009, 1936-1945에 기재된 healthy control 배지(HCM)에 소 태아 혈청(fetal bovine serum, FBS)을 5중량% 함유시켜, 배지 1-1을 조제하였다. HCM의 구체적인 조제 방법은 이하와 같다.
즉, HCM은, 표 1의 조성이 되도록 각 아미노산을 칭량, 혼합한 후, 아미노산 제로 배지에서 용해시키고, 필터 멸균하여 조제하였다.
Figure pct00001
HCM의 조제에 사용한 아미노산 제로 배지는, 하기 (1) 내지 (6)의 수순으로 조제하였다.
(1) 극동 제약 주식회사의 아미노산 프리의 D-MEM(Dulbecco's Modified Eagle Medium) 배지(Neutrition free DMEM: 제로 배지(5.81g), 09077-05, 500ml용 2개)를 2단 증류수 800ml에 용해시켰다.
(2) 또한 탄산수소나트륨 3.7g과 글루코스 1g을 첨가하여 용해시켰다.
(3) HCl을 사용하여 pH를 7.4로 조정하였다.
(4) 2단 증류수로 1000ml로 될 때까지 부었다.
(5) 0.22㎛ 필터를 사용하여 멸균 여과하였다.
(6) 사용까지, 4℃로 보존하였다.
(배지 1-2)
추가로 염산 젬시타빈을 0.2㎍/ml 첨가한 것 이외에는, 배지 1-1과 동일한 조작에 의해, 배지 1-2를 조제하였다.
(배지 1-3)
추가로 염산 젬시타빈을 0.2㎍/ml, 및 5-플루오로우라실을 0.5㎍/ml 첨가한 것 이외에는, 배지 1-1과 동일한 조작에 의해, 배지 1-3을 조제하였다.
(배지 2-1)
HEPATOLOGY, vol. 50, No.6, 2009, 1936-1945에 기재된 advanced cirrhotic 배지(ACM)에 FBS를 10중량% 함유시켜서 배지 2-1을 조제하였다. ACM의 구체적인 조제 방법은 이하와 같다.
즉, ACM은, 표 2의 조성이 되도록 각 아미노산을 칭량, 혼합한 후, 아미노산 제로 배지에서 용해시키고, 필터 멸균하여 조제하였다.
Figure pct00002
ACM의 조제에 사용한 아미노산 제로 배지는, 상기 (1) 내지 (6)의 수순으로 조제하였다.
(배지 2-2)
추가로 염산 젬시타빈을 0.2㎍/ml 첨가한 것 이외에는, 배지 2-1과 동일한 조작으로 배지 2-2를 조제하였다.
(배지 2-3)
추가로 염산 젬시타빈을 0.2㎍/ml, 및 5-플루오로우라실을 0.5㎍/ml 첨가한 것 이외에는, 배지 2-1과 동일한 조작으로 배지 2-3을 조제하였다.
[분기 쇄 아미노산(BCAA) 첨가 효과의 확인]
사람 췌장암 유래 특화 세포인 Panc-1 세포를, 1웰당 4000개의 세포 밀도가 되도록 96웰 마이크로타이터 플레이트에 파종하고, 37℃, 5% CO2의 조건 하에서 하룻밤 배양하여 접착시켰다. 당해 세포에 대하여, 배지를 상기의 배지 1-1 내지 1-3 및 2-1 내지 2-3으로 각각 치환한 후, 각각을 BCAA(아지노모토사 제조, 상품명「리박트(등록상표) 배합 과립」, 이소류신:류신:발린=1:2:1.2(중량비))를 4mM 첨가한 경우와 첨가하지 않은 경우로 나누고, 양자의 72시간 배양 후의 Panc-1 세포의 생존 세포수를 비교하였다. 생존 세포수의 계측은 hoechst 시약으로 세포핵을 염색한 후, 어레이 스캔:형광 현미경 정량 장치(Thermo Fisher Scientific K.K. 제조)를 사용하여 실시하였다. 결과를 도 1 및 2에 도시한다.
또한, 도 1의 생존 세포수(종축)는 배지 1-1에 BCAA를 첨가하지 않고 72시간 배양했을 때의 생존 세포수를 100으로 하고, 이에 대한 각각의 생존 세포수의 비율(%)을 도시하였다. 또한, 도 2의 생존 세포수(종축)도 마찬가지로, 배지 2-1에 BCAA를 첨가하지 않고 72시간 배양했을 때의 생존 세포수를 100으로 하고, 이에 대한 각각의 생존 세포수의 비율(%)로 나타내었다.
도 1 및 2의 결과로부터 명백한 바와 같이, 염산 젬시타빈 미첨가의 배지(배지 1-1, 2-1)에서는, BCAA를 첨가해도 Panc-1 세포의 생존 세포수에 변화는 보이지 않았지만, 염산 젬시타빈을 첨가한 배지(배지 1-2, 2-2)에서는, BCAA를 첨가함으로써 생존 세포수가 유의하게 감소하였고, 따라서, BCAA는, 염산 젬시타빈의 췌장암에 대한 항암 작용을 증강할 수 있는 것이 확인되었다.
또한, 염산 젬시타빈과 5-플루오로우라실을 첨가한 배지(배지 1-3, 2-3)에 있어서도, BCAA를 첨가함으로써 생존 세포수가 감소하였다.
시험예 2
2×106개/100μL의 사람 췌장암 세포(panc-1)를, BALB/c 누드 마우스(암놈, 6주령)에 피하 이식하였다. 이식 1주간 후에 종양 직경에서 5그룹으로 그룹을 나누고, 각각 하기의 스케쥴로 화학 요법제를 투여하였다.
그룹 1 및 2: 염산 젬시타빈 60mg/kg을 2회/주로 복강 내 투여(3주간)→휴약(3주간)→염산 젬시타빈 100mg/kg을 2회/주로 복강 내 투여(3주간)
그룹 3 및 4: 염산 젬시타빈 60mg/kg 및 5-플루오로우라실 20mg/kg을 2회/주로 복강 내 투여(3주간)→휴약(3주간)→염산 젬시타빈 100mg/kg 및 5-플루오로우라실 20mg/kg을 2회/주로 복강 내 투여(3주간)
대조군(control): 생리 식염수를 2회/주로 복강 내 투여(3주간)→휴약(3주간)→생리 식염수를 2회/주로 복강 내 투여(3주간)
또한, 그룹 1, 3 및 대조군은, 전(全) 기간에서 통상 먹이(CRF-1, 오리엔탈 효모 공업사 제조)를 준 것에 대하여, 그룹 2, 4는, 화학 요법제(염산 젬시타빈, 5-플루오로우라실) 투여 기간 중에는 BCAA(아지노모토사 제조, 상품명 「리박트(등록상표) 배합 과립」, 이소류신:류신:발린=1:2:1.2(중량비)) 3% 혼합 먹이를 공여하고, 휴약 기간 중에는 통상 먹이(CRF-1)로 전환하였다.
이식 후 76일째에 부검하여 종양을 적출하고, 체적과 중량을 측정하였다. 종양의 체적의 측정 결과를 도 3에, 종양의 중량의 측정 결과를 도 4에 도시한다.
도 3 및 4의 결과로부터 명백한 바와 같이, 염산 젬시타빈에 BCAA를 병용함으로써, 종양의 중량이 감소하였다. 또한, 염산 젬시타빈 및 5-플루오로우라실에 BCAA를 병용함으로써, 종양의 체적 및 중량이 감소하였다.
시험예 3
「젬자(등록상표)」(투여량:젬시타빈으로서 1000mg/body/주로 2주간 연속 투여 후 1주간 휴약을 1사이클로 하고, 이것을 3개월간 반복한다)와, 테가푸르를 함유하는 배합 제제 「티에스원(등록상표)」(투여량: 테가푸르 상당량으로서 100mg/body/day로 2주간 연속 투여 후 1주간 휴약을 1사이클로 하고, 이것을 3개월간 반복한다)이 처방되어 있는, 원격 림파절 등으로의 원격 전이가 있는 4b기의 췌장암 환자의 일례(70대 남성)에 대하여, 「리박트(등록상표) 배합 과립」(1포 중의 BCAA 함유량: L-이소류신 952mg, L-류신 1904mg, L-발린 1144mg) 4.15g/포를 1일 3포, 3개월간 투여한 결과, CT 화상으로 측정한 최대 종양 직경이, 리박트 배합 과립 투여 전에는 47mm였던 것에 대하여, 리박트 배합 과립 투여 후에는 35mm로 축소하였다.
한편, 같은 4b기이고 또 종양 직경이 35mm 내지 54mm의 범위(39.9mm, 35.1mm, 40.5mm, 37.1mm)이고, 「젬자」(투여량: 젬시타빈으로서 1000mg/body/주로 2주간 연속 투여 후 1주간 휴약을 1사이클로 하고, 이것을 3개월간 반복한다)와 「티에스원」(투여량: 테가푸르 상당량으로서 100mg/body/day로 2주간 연속 투여 후 1주간 휴약을 1사이클로 하고, 이것을 3개월간 반복한다)이 처방되고, 「리박트 배합 과립」은 처방되어 있지 않은, 췌장암 환자 4개의 예의 최대 종양 직경을 CT 화상으로 측정하여, 그 평균을 산출하였다. 그 결과, 젬자 및 티에스원 투여 전의 최대 종양 직경은 38.2 ± 1.26mm였지만, 3개월 투여 후에는 47.9 ± 6.91mm였다.
본 발명에 의하면, 유효성이 높은 췌장암 및/또는 담도암 치료약을 제공할 수 있다. 또한, 본 발명에 의하면, 젬시타빈 또는 이의 염의 췌장암 및/또는 담도암에 대한 항암 작용 증강제를 제공할 수 있다.
본 발명은, 일본에서 출원된 특원2011-229116호를 기초로 하고 있고, 그 내용은 본 명세서에 전부 포함되는 것이다.

Claims (18)

  1. 이하의 (1) 및 (2)를 필수 성분으로 하는, 췌장암 및/또는 담도암 치료약:
    (1) 이소류신, 류신, 및 발린으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 1종의 분기 쇄(分岐 鎖) 아미노산
    (2) 젬시타빈 또는 이의 염.
  2. 제1항에 있어서, 이하의 (3)의 성분을 추가로 포함하는, 췌장암 및/또는 담도암 치료약:
    (3) 5-플루오로우라실계 화합물, 백금계 화합물, 탁산계 화합물, 빈카알칼로이드계 화합물, 항암성 티로신 키나제 저해 화합물, 및 항암성 모노크로날 항체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 1종의 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 성분(1)을 함유하는 제제(製劑)와 성분(2)를 함유하는 제제를 조합하여 이루어진, 췌장암 및/또는 담도암 치료약.
  4. 제3항에 있어서, 성분(3)을 함유하는 제제를 추가로 조합하여 이루어진, 췌장암 및/또는 담도암 치료약.
  5. 제2항 또는 제4항에 있어서, 성분(3)이 5-플루오로우라실계 화합물인, 췌장암 및/또는 담도암 치료약.
  6. 제5항에 있어서, 5-플루오로우라실계 화합물이, 5-플루오로우라실, 테가푸르, 테가푸르·기메라실·오테라실 칼륨, 및 카페시타빈으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 1종의 화합물인, 췌장암 및/또는 담도암 치료약.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 성분(1)이, 이소류신, 류신, 및 발린의 3종의 분기 쇄 아미노산으로 이루어진, 췌장암 및/또는 담도암 치료약.
  8. 제7항에 있어서, 이소류신, 류신, 및 발린의 중량비가 1:1 내지 3:0.5 내지 2.0인, 췌장암 및/또는 담도암 치료약.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 이소류신, 류신, 및 발린의 중량비가 1:1.5 내지 2.5:0.8 내지 1.7인, 췌장암 및/또는 담도암 치료약.
  10. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 이소류신, 류신, 및 발린의 중량비가 1:1.9 내지 2.2:1.1 내지 1.3인, 췌장암 및/또는 담도암 치료약.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 성분(2)가 염산 젬시타빈인, 췌장암 및/또는 담도암 치료약.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 췌장암 및/또는 담도암이 진행 췌장암인, 치료약.
  13. 이소류신, 류신, 및 발린으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 1종의 분기 쇄 아미노산을 포함하는, 젬시타빈 또는 이의 염의 췌장암 및/또는 담도암에 대한 항암 작용 증강제.
  14. 제13항에 있어서, 이소류신, 류신, 및 발린의 3종의 분기 쇄 아미노산을 포함하는, 증강제.
  15. 이하의 (1) 및 (2)의 성분의 유효량을 환자에게 투여하는, 췌장암 및/또는 담도암의 치료 방법:
    (1) 이소류신, 류신, 및 발린으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 1종의 분기 쇄 아미노산
    (2) 젬시타빈 또는 이의 염.
  16. 제15항에 있어서, 이하의 (3)의 성분의 유효량을 추가로 투여하는 것을 포함하는, 치료 방법:
    (3) 5-플루오로우라실계 화합물, 백금계 화합물, 탁산계 화합물, 빈카알칼로이드계 화합물, 항암성 티로신 키나제 저해 화합물, 및 항암성 모노크로날 항체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 1종의 화합물.
  17. 이하의 (1) 및 (2)의 성분의, 췌장암 및/또는 담도암을 치료하기 위한 용도:
    (1) 이소류신, 류신, 및 발린으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 1종의 분기 쇄 아미노산
    (2) 젬시타빈 또는 이의 염.
  18. 제17항에 있어서, 이하의 (3)의 성분을 추가로 병용하는, 용도:
    (3) 5-플루오로우라실계 화합물, 백금계 화합물, 탁산계 화합물, 빈카알칼로이드계 화합물, 항암성 티로신 키나제 저해 화합물, 및 항암성 모노크로날 항체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 1종의 화합물.
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