KR20140078868A - Development of Detoxification System Containing Micronized Vitamin C Using Supercritical Antisolvent System - Google Patents

Abstract

The present invention relates to a fine particle vitamin C material using an environmentally friendly supercritical fluid process and a chelating heavy metal detoxification system wherein a method of producing a particle of ultrafine vitamin C particle using a supercritical fluid process and an application of a chelating heavy metal detoxification system comprise: a step of generating vitamin C particles by spraying and contacting a mixture solution, in which the vitamin C is dissolved in an organic solvent, to a supercritical fluid; and a step of eliminating the organic solvent used in the mixture solution by introducing the supercritical fluid to the particle. The production method of the present invention can be used in the processing of the vitamin C material for promoting effects to a skin by increasing a cross section through varying the degree of crystallinity of drug for miniaturizing the particle size of the drug through the variation of pressure and temperature which are the manipulation variables of a supercritical fluid process or through the flux variation of supercritical carbon dioxide and the solution of vitamin C organic solvent.

Description

초임계 반용매법을 이용한 비타민C 나노입자를 함유한 중금속 해독 시스템 개발 { Development of Detoxification System Containing Micronized Vitamin C Using Supercritical Antisolvent System }TECHNICAL FIELD [0001] The present invention relates to a method for preparing a vitamin C nanoparticle-containing heavy metal detoxification system using supercritical anti-

본 발명은 초임계 반용매법을 이용한 이용한 비타민 C 미세입자를 함유한 킬레이팅 중금속 해독 시스템 개발에 관한 것으로, 비타민 C를 유기용매에 용해시킨 혼합용액을 친환경 초임계 유체에 분무하여 접촉시켜 비타민 C 입자를 생성시키는 단계 및 상기 입자에 초임계 유체를 도입하여 상기 혼합용액에 사용된 유기용매를 제거하는 단계를 포함하는, 초임계 유체 공정을 이용하여 초미세화된 비타민 C 입자를 제조하는 킬레이팅 중금속 해독시스템 개발에 응용에 관한 것이다.The present invention relates to the development of a chelating heavy metal detoxification system containing vitamin C microparticles using a supercritical anti-solvent method, wherein a mixed solution in which vitamin C is dissolved in an organic solvent is sprayed on an environmentally supercritical fluid, Forming a microcrystalline vitamin C particle using a supercritical fluid process, comprising the steps of: forming a particle; and introducing a supercritical fluid into the particle to remove the organic solvent used in the mixed solution. And to applications in the development of detoxification systems.

일반적으로 비타민 C은 항산화제, 피부미백제, 콜라켄형성촉진제로 이용되고 있고, 모발 중금속을 해독하기 위하여 킬레이팅 제제와 함께 함유하여 항산화제 역활로 모발 중금속 해독시스템에 활용가능성이 큰 물질이다. 일반적인 미세화하는 공정은 유기용매를 이용하여 미세입자를 만들지만, 이것은 잔존유기용매 등의 문제로 인해 부작용을 수반하는 경우도 많이 존재한다.In general, vitamin C is used as an antioxidant, a skin whitening agent, and a promoter of collagen formation. It is contained in a chelating agent to detoxify heavy metals in hair, and it is an antioxidant that is highly likely to be used in a hair heavy metal detoxification system. The general microfabrication process uses microcapsules to form fine particles using organic solvents, but there are many cases involving side effects due to problems such as residual organic solvents.

한편, 초임계 유체란 친환경유체로 임계점이상의 온도와 압력하에 있는 비압축성 유체로서, 기존의 유기용매에서는 나타나지 않는 독특한 특징을 나타낸다. 즉, 초임계유체는 액체에 가까운 큰 밀도, 기체에 가까운 낮은 점도와 높은 확산계수, 매우 낮은 표면장력 등의 우수한 물성을 동시에 가지고 있다. 초임계 유체는 밀도를 이상기체에 가까운 희박 상태에서부터 액체 밀도에 가까운 고밀도 상태까지 연속적으로 변화시킬 수 있기 때문에 유체의 평형물성(용해도, 반출[entrainer]효과), 전달물성(점도, 확산계수, 열전도도), 분자 뭉침(clustering) 상태 등을 조절할 수 있다. 따라서, 초임계 유체의 물성조절의 용이성을 이용한다면, 하나의 용매로 여러 종류의 액체용매에 필적하는 용매특성을 얻을 수 있다. 특히, 이산화탄소는 임계온도가 31.1도로 낮기 때문에 약물과 같은 열변성 물질에 적용하기 적합하며, 무독성, 불연성이고, 가격이 매우 저렴할 뿐 아니라, 회수하여 재사용할 수 있으므로 여러 환경 친화적인 공정을 설계할 수 있는 등의 많은 장점이 있기 때문에 의약물질에 적용하기에 매우 이상적이다.On the other hand, supercritical fluid is an environmentally friendly fluid, which is an incompressible fluid under temperature and pressure above the critical point, and exhibits a unique characteristic that does not appear in conventional organic solvents. That is, supercritical fluids have excellent physical properties such as high density close to liquid, low viscosity close to gas, high diffusion coefficient, and very low surface tension. Since the supercritical fluid can continuously change the density from the lean state close to ideal gas to the high density state close to the liquid density, the fluid equilibrium property (solubility, entrainer effect), transfer property (viscosity, diffusion coefficient, Degree), molecular clustering, and the like. Therefore, if the supercritical fluid is easy to control the properties of the supercritical fluid, solvent characteristics comparable to various types of liquid solvents can be obtained with one solvent. Particularly, since carbon dioxide has a low critical temperature of 31.1 ° C, it is suitable for application to thermally denatured substances such as drugs. It is non-toxic, non-flammable and is very low in cost and can be recovered and reused. It is very ideal for application to medicinal materials because of its many advantages.

초임계 유체의 이러한 독특한 성질을 이용하여 근래에는 특정 물질의 선택적 추출, 추출을 통한 물질의 분석 등의 분야에서 많은 연구가 이루어지고 있으며, 또한 초임계 유체를 용매로 사용하거나 역용매(anti-solvent)로 사용하여 재결정 또는 미세입자를 얻는 방법에 관한 연구가 활발히 이루어지고 있다.
Recently, supercritical fluids have been studied in the field of selective extraction and extraction of substances by using these unique properties of supercritical fluids. In addition, supercritical fluids have been used as solvents or anti-solvent ) Have been actively studied to obtain recrystallization or fine particles.

기존에 사용되던 비타민 C은 입자크기가 커서 피부흡수율이 좋지않고, 또한 유기용매를 이용하여 미세입자를 얻으면 잔존 유기용매로 인한 부작용이 있다. 본 발명에서는 유기용매를 사용하지 않고, 별도의 분리공정이 필요없는 초임계 이산화탄소를 이용하여 비타민 C의 미세입자를 얻고자 한다.
Vitamin C, which has been used in the past, has a large particle size, which causes poor skin absorption. Further, when fine particles are obtained using an organic solvent, there is a side effect due to the residual organic solvent. In the present invention, it is desired to obtain fine particles of vitamin C by using supercritical carbon dioxide which does not use an organic solvent and does not require a separate separation step.

본 발명자들은 초임계 이산화탄소를 이용한 초임계유체 공정으로 비타민 C의 입자크기를 미세화하여 유효단면적 증가로 인한 피부흡수율이 증가된 비타민 C을 제조하는 방법을 개발하고 이로부터 제조된 비타민 C 제제가 초임계 유체 공정의 조작변수인 온도 및 압력의 변화 또는 함께 사용된 용액의 유량과 초임계 이산화탄소의 유량 변화를 통해 약물자체의 결정화를 변화시켜 유효단면적이 증가하여 피부흡수율이 예견되는 미세화된 비타민 C 입자를 얻어 본 발명을 완성하고자 한다.The present inventors have developed a method for producing vitamin C having increased skin absorption rate due to an increase in effective cross-sectional area by finely reducing the particle size of vitamin C by a supercritical fluid process using supercritical carbon dioxide, By changing the crystallization of the drug itself by changing the temperature and pressure of the fluid process or by changing the flow rate of the solution used together with the flow rate of the supercritical carbon dioxide, the effective cross-sectional area is increased and the finely divided vitamin C particles Thereby obtaining the present invention.

본 발명의 초임계유체 공정을 이용하여 얻어진 비타민 C는 기존 비타민 C에 비하여 초미세한 입자를 얻을 수 있었으며, 유효단면적 증가로 인한 피부효능의 증진이 예견되는 초미세화 비타민 C 제제의 제조공정을 완성하게 되었다. 이 미세입자 비타민 C를 킬레이팅 중금속 해독시스템 개발 등에 응용될 수 있다.
The vitamin C obtained by using the supercritical fluid process of the present invention was able to obtain ultrafine particles as compared with the conventional vitamin C and completed the manufacturing process of the ultrafine vitamin C preparation which is expected to enhance the skin effect due to the increase of the effective cross-sectional area . This microparticle vitamin C can be applied to the development of a chelating heavy metal detoxification system.

본 발명은 상기한 바와 같은 종래 기술의 문제점을 해결하기 위한 것으로서, 초임계 유체 공정을 이용하여 입자크기가 큰 비타민 C을 미세화하여 피부흡수율이 증가하는 제제를 제공하는 것이다.     Disclosure of Invention Technical Problem [8] Accordingly, the present invention has been made to solve the above-mentioned problems occurring in the prior art, and it is an object of the present invention to provide a preparation having an increased skin absorption rate by minifying vitamin C having a large particle size using a supercritical fluid process.

이하 본 발명을 상세히 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in detail.

본 발명은 비타민 C을 유기용매로 용해시킨 혼합용액을 초임계유체에 분무하여 접촉시킴으로써 비타민 C 입자를 생성시키는 단계 및 상기 입자에 초임계유체를 도입하여 상기 혼합용액에 사용된 유기용매를 제거하는 단계를 포함하는, 초임계 유체 공정을 이용하여 미세화된 비타민 C을 제조하는 방법을 제공한다.The present invention relates to a method for producing vitamin C by contacting a supercritical fluid with a mixed solution of vitamin C dissolved in an organic solvent to form vitamin C particles, and introducing supercritical fluid into the particles to remove the organic solvent used in the mixed solution The present invention provides a method for preparing micronized vitamin C using a supercritical fluid process.

상기 제조방법의 기본 원리는 비타민 C을 적량의 유기용매에 용해시킨 후 이를 초임계 이산화탄소로 평형을 이룬 반응구에 노즐을 통해 분사하여 입자를 얻은 뒤 수차례 초임계 이산화탄소를 흘려보내 유기용매를 추출해낸 후 이산화탄소를 제거함으로써 미세화된 비타민 C을 제조하는 것이다.The basic principle of the production method is that the vitamin C is dissolved in an appropriate amount of an organic solvent and then sprayed through a nozzle into a reaction vessel equilibrated with supercritical carbon dioxide to obtain particles, supercritical carbon dioxide is flowed several times to extract an organic solvent And then removing the carbon dioxide to make micronized vitamin C.

보다 구체적으로, 본 발명에서 초임계유체 공정을 이용하여 미세화된 비타민 C를 제조하는 방법은 1)비타민 C을 유기용매에 용해시킨 후 이들의 혼합물을 제조하는 단계; 2)초임계 유체에 상기 혼합용액을 분무하여 접촉시켜 비타민 C 입자를 생성시키는 단계; 3)상기 입자에 별도의 초임계 유체를 도입하여 유기용매를 제거하는 단계; 4)생성된 입자를 회수하는 단계를 포함한다. 상기 제조방법을 각 단계별로 상세히 설명하면 다음과 같다.More specifically, in the present invention, a method of preparing micronized vitamin C using a supercritical fluid process comprises: 1) dissolving vitamin C in an organic solvent and preparing a mixture thereof; 2) contacting supercritical fluid with the mixed solution to form vitamin C particles; 3) introducing a separate supercritical fluid into the particles to remove the organic solvent; 4) recovering the generated particles. The manufacturing method will be described in detail in each step as follows.

1) 분무를 위한 비타민 C의 혼합용액 제조1) Preparation of mixed solution of vitamin C for spraying

단계 1)에서 유기용매로 사용되는 것은 메탄올이나 에탄올 등이 사용되지만, 본 발명에서는 인체에 독성이 적은 에탄올을 사용하였다.Methanol, ethanol or the like is used as the organic solvent in step 1), but ethanol which is less toxic to the human body is used in the present invention.

사용되는 유기용매는 중량분율로 비타민 C가 0.0001 내지 0.50중량분율을 사용하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 0.001 내지 0.20 중량분율을 사용한다. 0.0001중량분율이하에서는 얻을 수 있는 입자의 양이 너무 적게되고, 0.50중량분율이상에서는 비타민 C이 유기용매에 용해되지 않는다.The organic solvent used preferably contains 0.0001 to 0.50 parts by weight of vitamin C, more preferably 0.001 to 0.20 parts by weight. When the amount is less than 0.0001 parts by weight, the amount of particles that can be obtained becomes too small, and when the amount is more than 0.50 parts by weight, vitamin C is not dissolved in the organic solvent.

2) 초임계 유체에 혼합용액의 분부를 통한 입자의 생성2) Generation of Particles through Partitioning of Mixture Solution into Supercritical Fluid

상기 단계 2)에서 사용될 수 있는 초임계 유체로는 초임계 이산화탄소, 초임계 일산화이질소, 초임계 삼불화메탄, 초임계 프로판, 초임계 에틸렌 또는 초임계 제논 등이 있으며, 본 발명에서는 바람직한 실시예로서 초임계 이산화탄소를 사용하였다.The supercritical fluid that can be used in the step 2) includes supercritical carbon dioxide, supercritical dinitrogen monoxide, supercritical methane trifluoride, supercritical propane, supercritical ethylene or supercritical xenon. In the present invention, Supercritical carbon dioxide was used.

스테인레스스틸로 만들어진 반응구의 온도와 압력을 이산화탄소의 임계점인 31.1도와 73.8바(bar)이상이 되도록 이산화탄소를 반응구에 주입하고, 가압, 가온하여 초임계 상태를 유지하고, 반응구가 초임계 상태로 평형을 이룰 때까지 기다린다. 이산화탄소의 가압시 일정한 압력을 유지하고 정확한 주입량을 알기 위해 주사 펌프(syringe pump)를 사용하고, 항온을 유지하기 위해 순환식 항온조나 자동온도조절기를 사용하는 것이 바람직하다. 반응구가 초임계 상태로 평형을 이루면 정확한 속도 조절이 가능한 소형 액체펌프(liquid pump)를 사용하여 단계 1)에서 제조된 비타민 C과 첨가제의 혼합용액을 반응구 내로 일정한 속도로 주입한다. 이때, 노즐의 막힘 현상을 방지하기 위해 혼합용액의 주입 전 공(空)용매를 소량, 예를들면 3-4ml정도 주입하는 것이 바람직하고, 주입되는 공용매의 양이 많아질수록 이후의 초임계유체에 의한 세척시간이 더 길어지게 된다. 주입된 혼합용액은 노즐을 통해 분사되며 분사된 혼합용액 중 유기용매는 빠른 속도로 초임계 이산화탄소에 섞여 들어가며 입자를 생성하게 된다. 상기 혼합용액의 주입과 동시에 반응구 내의 포화되는 것을 방지하기 위하여 별도의 초임계 유체를 주입할 수 있다.The temperature and pressure of the stainless steel reactor were injected into the reaction vessel so that the temperature and pressure of the reactor were 31.1 and 73.8 bar, which is the critical point of the carbon dioxide, and the supercritical state was maintained by pressurization and warming. Wait until equilibrium is achieved. It is desirable to use a syringe pump to maintain a constant pressure and to know the exact amount of injection when pressurizing carbon dioxide, and to use a circulating thermostat or thermostat to keep the temperature constant. When the reaction vessel is equilibrated to the supercritical state, a mixed liquid of vitamin C and the additive prepared in step 1) is injected into the reaction vessel at a constant rate using a small liquid pump capable of controlling the exact speed. In order to prevent clogging of the nozzle, it is preferable to inject a small amount of empty solvent before injection of the mixed solution, for example, about 3-4 ml, and as the amount of the co-solvent injected increases, The cleaning time by the fluid becomes longer. The injected mixed solution is injected through the nozzle, and the organic solvent in the injected mixed solution is mixed with supercritical carbon dioxide at a high speed to generate particles. A separate supercritical fluid may be injected to prevent saturation in the reaction vessel at the same time as the injection of the mixed solution.

3) 초임계 유체를 이용한 유기용매의 제거3) Removal of organic solvent using supercritical fluid

혼합용액의 분무가 끝나면 생성 입자 중의 유기용매를 제거하기 위해 초임계 유체를 도입하는 입자 세척과정이 필요하다. 상기 과정에서는 초임계 유체를 일정한 속도로 반응기 내로 주입하면서 반응구 상태를 일정한 압력으로 유기하기 위해 주입속도와 동일한 속도로 배출구를 통해 배출시킨다. 이때, 배출속도를 조절하여 반응구에서 항압을 유지하기 위해 배출구에 역압조절기(back pressure regulator)를 연결한다. 배출구의 구멍크기가 0.45μm인 막 필터를 이중으로 사용하여 입자가 빠져나가는 것을 방지한다. 용매가 잔존하게 되면 입자를 수거하기 위해 온도와 압력을 낮추었을 때 용매가 재석출되어 만들어진 입자를 다시 녹여 응집을 형성하게 되므로 세척과정은 용매가 모두 제거될 때까지 충분히 계속 수행해야 한다. 세척을 위한 초임계 유체의 양은 사용된 용매의 양 및 반응구의 크기에 따라 달라지며, 약 2,000-3,000ml 정도가 바람직하다.After spraying of the mixed solution, a particle washing process is required to introduce a supercritical fluid to remove the organic solvent in the generated particles. In this process, the supercritical fluid is injected into the reactor at a constant rate, and the reactor is discharged through the outlet at the same rate as the injection rate so as to induce the reactor to a constant pressure. At this time, a back pressure regulator is connected to the outlet to regulate the discharge rate and maintain the pressure in the reaction vessel. A dual membrane filter with a 0.45μm hole size at the outlet is used to prevent the particles from escaping. When the solvent remains, the temperature and pressure are lowered to collect the particles. When the solvent is re-precipitated, the particles are re-dissolved to form agglomerates. Therefore, the washing process must be continued until the solvent is completely removed. The amount of supercritical fluid for washing depends on the amount of solvent used and the size of the reaction vessel, preferably about 2,000-3,000 ml.

4) 입자의 회수4) Particle recovery

세척과정이 끝나면 반응구로의 초임계유체 공급을 중단하고 초임계유체를 배출시킨다. 이때, 배출이 너무 급속하게 이루어지면 생성된 입자가 손상될 수 있으므로 서서히 배출시키는 것이 바람직하다. 반응구 내의 초임계 유체를 모두 제거한 후 반응구 내의 기벽이나 바닥으로부터 입자를 수거한다.At the end of the cleaning process, the supply of supercritical fluid to the reactor is stopped and the supercritical fluid is drained. At this time, if the discharge is made too fast, the generated particles may be damaged, so it is preferable to discharge slowly. After removing all of the supercritical fluid in the reaction vessel, collect the particles from the wall or bottom of the reactor.

이하 본 발명에 대한 비교예와 실시예에 의해 상세히 설명한다.Hereinafter, comparative examples and examples of the present invention will be described in detail.

먼저 비교예는 50-100마이크론 입자크기의 처리 전 비타민 C를 나타내고, 실시예는 아래의 조건으로 생성된 비타민 C 입자를 입도분석기로 입자크기를 측정하였고, 작업조건에 따라 50에서 150 nm의 미세입자크기를 얻을 수 있었다. 초임계유체 공정을 이용하여 표면적이 작은 비타민 C를 제조하기 위하여 사용되는 혼합용액의 함량은 비타민 C가 0.13g이고 에탄올은 25.67g이며, 침전이 일어나는 침전조의 높이는 200mm이고 부피는 100㎖이다.First, the comparative example shows vitamin C before treatment of a particle size of 50-100 microns. In this example, the particle size of the vitamin C particles produced under the following conditions was measured by a particle size analyzer, and fine particles of 50 to 150 nm The particle size could be obtained. The mixed solution used for preparing vitamin C with small surface area using supercritical fluid process is vitamin C 0.13g and ethanol 25.67g. The height of sedimentation tank is 200mm and volume is 100ml.

하기 표 1에서 보는 바와 같이, 본 실시예에서 조작변수로는 온도와 압력, 이산화탄소 유량, 용액유량이고, 실시예1-2는 온도을 조절하여 313, 333K의 변화, 실시예3-4에서는 압력을 130-170바(bar), 실시예5-6에서는 이산화탄소 유량을 2.5-3.5kg/hr, 실시예7-8에서는 용액유량 0.5-1.5㎖/min을 변화시키면서 미세화 비타민 C을 얻을 수 있었다.As shown in the following Table 1, the operating parameters in this embodiment are temperature and pressure, carbon dioxide flow rate, and solution flow rate. In Example 1-2, the temperature was controlled to change 313 and 333K, and in Example 3-4, Minified vitamin C could be obtained by changing the carbon dioxide flow rate to 2.5-3.5 kg / hr in Example 5-6 and the solution flow rate 0.5-1.5 ml / min in Example 7-8.

실시예1-8에서의 4가지 조작변수에 의한 작업조건 및 입자크기Working conditions and particle size by the four operating variables in Examples 1-8 실시예Example 온도(K)Temperature (K) 압력(bar)Pressure (bar) 이산화탄소유량(kg/hr)Carbon dioxide flow rate (kg / hr) 용액유량(ml/min)Solution flow rate (ml / min) 입자크기(nm)Particle Size (nm) 실시예1Example 1 313313 150150 2.52.5 0.50.5 113113 실시예2Example 2 333333 150150 2.52.5 0.50.5 138138 실시예3Example 3 313313 130130 2.52.5 0.50.5 130130 실시예4Example 4 313313 170170 2.52.5 0.50.5 7575 실시예5Example 5 313313 150150 2.52.5 0.50.5 153153 실시예6Example 6 313313 150150 3.53.5 0.50.5 5757 실시예7Example 7 313313 150150 2.52.5 0.50.5 136136 실시예8Example 8 313313 150150 2.52.5 1.51.5 6363

본 발명의 초임계유체 공정을 이용하여 얻어진 비타민 C는 기존 비타민 C에 비하여 초미세한 입자를 얻을 수 있었으며, 유효단면적 증가로 인한 피부효능의 증진이 예견되는 초미세화 비타민 C 제제의 제조공정을 완성하게 되었다. 이 미세입자 비타민 C를 킬레이팅 중금속 해독 시스템 등에 응용될 수 있다. The vitamin C obtained by using the supercritical fluid process of the present invention was able to obtain ultrafine particles as compared with the conventional vitamin C and completed the manufacturing process of the ultrafine vitamin C preparation which is expected to enhance the skin effect due to the increase of the effective cross-sectional area . This fine grain vitamin C can be applied to chelating heavy metal detoxification systems and so on.

Claims (1)

비타민 C를 유기용매에 용해시킨 혼합용매를 초임계 유체에 분무하여 접촉시켜 비타민 C 입자를 생성시키는 단계 및 초임계 유체를 도입하여 상기 혼합용액에 사용된 유기용매를 제거하는 단계를 포함하는, 초임계 유체 공정을 이용하여 미세입자 비타민 C을 제조하는 공정으로, 사용되는 유기용매는 중량분율로 비타민 C이 0.0001 내지 0.50중량분율을 사용하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 0.001 내지 0.20 중량분율을 특징으로 하는 방법과 의약외품으로의 응용.Comprising the steps of: spraying a mixed solvent obtained by dissolving vitamin C in an organic solvent into a supercritical fluid to form vitamin C particles; and introducing a supercritical fluid to remove the organic solvent used in the mixed solution. As a process for preparing fine particle vitamin C by using a critical fluid process, the organic solvent used preferably contains 0.0001 to 0.50 parts by weight of vitamin C in a weight fraction, more preferably 0.001 to 0.20 parts by weight And application to quasi-drugs.