KR20140078656A - 증식성 질환의 치료를 위한 hsp90 억제제와 조합된 2-카르복스아미드 시클로아미노 우레아 유도체 - Google Patents

증식성 질환의 치료를 위한 hsp90 억제제와 조합된 2-카르복스아미드 시클로아미노 우레아 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 2-카르복스아미드 시클로아미노 우레아 유도체 화합물 및 열 쇼크 단백질 90의 억제제를 포함하는 제약 조합물, 및 증식성 질환, 더 구체적으로는 PI3K 의존성 질환, 더 구체적으로는 PI3K-알파 의존성 질환의 치료에서의 상기 조합물의 용도에 관한 것이다.

Description

증식성 질환의 치료를 위한 HSP90 억제제와 조합된 2-카르복스아미드 시클로아미노 우레아 유도체 {2-CARBOXAMIDE CYCLOAMINO UREA DERIVATIVES IN COMBINATION WITH HSP90 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF PROLIFERATIVE DISEASES}
본 발명은 화학식 I의 2-카르복스아미드 시클로아미노 우레아 유도체 화합물 및 열 쇼크 단백질 90의 억제제를 포함하는 제약 조합물, 및 증식성 질환, 더 구체적으로는 PI3K 의존성 질환, 더 구체적으로는 PI3K-알파 의존성 질환의 치료에서의 상기 조합물의 용도에 관한 것이다.
PI3K/Akt/mTOR 경로는 정상 세포에서 중요한 치밀하게 조절되는 생존 경로이다. 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K)는 이노시톨 지질의 D-3' 위치로의 포스페이트의 전달을 촉매함으로써 포스포이노시톨-3-포스페이트 (PIP), 포스포이노시톨-3,4-디포스페이트 (PIP2) 및 포스포이노시톨-3,4,5-트리포스페이트 (PIP3)를 생성시키는 광범위하게 발현되는 지질 키나제이다. PI3K-촉매 반응의 이들 생성물은 제2의 메신저로 작용하여, 세포 성장, 분화, 이동성, 증식 및 생존을 포함한 핵심 세포 과정에서 중심적인 역할을 한다.
2종의 클래스 1 PI3K 중, 클래스 1A PI3K는 p85α, p55α, p50α, p85β 또는 p55γ일 수 있는 조절 서브유닛과 구성적으로 결합되어 있는 촉매 p110 서브유닛 (α,β,δ 이소형)으로 구성되는 이종이량체이다. 클래스 1B 하위-클래스는 1종의 패밀리 구성원을 가지는데, 2종의 조절 서브유닛 p101 또는 p84 중 1종과 결합되어 있는 촉매 p110γ 서브유닛으로 구성되는 이종이량체이다 (문헌 [Fruman et al., Annu Rev . Biochem . 67:481 (1998)]; [Suire et al., Curr . Biol . 15:566 (2005)]).
많은 경우에, PIP2 및 PIP3는 AKT를 형질 막으로 동원하며, 거기에서 그것은 성장 및 생존에 중요한 많은 세포내 신호전달 경로를 위한 결절점(nodal point)으로 작용한다 (문헌 [Fantl et al., Cell 69:413-423 (1992)]; [Bader et al., Nature Rev . Cancer 5:921 (2005)]; [Vivanco and Sawyer, Nature Rev . Cancer 2:489 (2002)]). 종종 AKT 활성화를 통한 생존을 증가시키는 PI3K의 이상 조절은 인간 암에서의 가장 흔한 사례들 중 하나로써, 여러 수준으로 발생하는 것으로 밝혀져 있다. 이노시톨 고리의 3' 위치에서 포스포이노시티드를 탈인산화하며 그렇게 함으로써 PI3K의 활성을 길항하는 종양 억제 유전자 PTEN이 다양한 종양에서 기능적으로 결실되어 있다. 다른 종양에서는, p110α 이소형, PIK3CA, 및 AKT의 유전자가 증폭되는데, 이들 유전자 생성물의 증가된 단백질 발현이 수종의 인간 암에서 입증된 바 있다. 또한, 매우 다양한 인간의 암에서, 하류의 신호전달 경로를 활성화하는 PIK3CA에서의 체세포 미스센스 돌연변이가 상당 빈도로 기술된 바 있다 (문헌 [Kang at el., Proc . Natl . Acad . Sci . USA 102:802 (2005)]; [Samuels et al., Science 304:554 (2004)]; [Samuels et al., Cancer Cell 7:561-573 (2005)]). 따라서, PI3K 알파의 억제는 증식성 질환 및 기타 장애의 치료에 있어서 특히 중요한 것으로 알려져 있다.
한편, 열 쇼크 단백질 90 (Hsp90)은 항-암 표적으로 알려져 있다. Hsp90은 클라이언트 단백질(client protein)의 입체형태 안정성, 형상 및 기능을 보장하는 분자 샤페론(chaperone)으로 기능하는 매우 풍부한 필수 단백질이다. Hsp90 패밀리의 샤페론들은 하기 4종의 구성원으로 구성된다: 모두 세포질에 위치하는 Hsp90α 및 Hsp90β, 세포질 세망의 GRP94, 및 미토콘드리아의 TRAP1. Hsp90은 전체 단백질의 약 1%-2%를 구성하는 풍부한 세포 샤페론이다.
스트레스 단백질 중에서 Hsp는 독특한데, 대부분 폴리펩티드의 생물발생에 그것이 필요하지 않기 때문이다. Hsp90은 성장 조절, 세포 생존 및 조직 발생에서 중요한 역할을 하는 입체형태적으로 불안정한 신호 전달자인 "클라이언트 단백질"로 지칭되는 종양원성 단백질과 복합체를 형성한다. 그와 같은 결합은 해당 클라이언트 단백질의 분해를 방지한다. Raf, AKT, 포스포-AKT, CDK4, 및 ErbB2를 포함한 EGFR 패밀리와 같은 Hsp90 클라이언트 단백질의 하위군은 모두 암 세포에서 중요한 과정인 세포 성장, 분화 및 아폽토시스와 중대하게 연관되어 있는 종양원성 신호전달 분자들이다. Hsp90의 고유 ATPase 활성의 억제는 Hsp90-클라이언트 단백질 상호작용을 붕괴시킴으로써, 유비퀴틴(ubiquitin) 프로테아좀 경로를 통한 그의 분해를 초래한다.
N-말단 도메인에 보존된 ATP-결합 부위를 보유하는 Hsp90 샤페론은 DNA 기라제, Hsp90, 히스티딘 키나제 및 MutL (GHKL) 하위-패밀리로 알려져 있는 소형 ATPase 하위-패밀리에 속한다. Hsp90의 샤페로닝(chaperoning) (폴딩(folding)) 활성은 단리된 효소에 대해서는 약한 그의 ATPase 활성에 따라 달라진다. 그러나, 보조-샤페론으로 알려져 있는 단백질과의 결합시, Hsp90의 ATPase 활성은 강화되는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 생체 내에서, Hsp90 단백질은 대형의 동적인 단백질 복합체의 서브유닛으로 작용한다. Hsp90은 진핵 세포 생존에 필수적이며, 많은 종양에서 과발현된다.
증식성 질환 환자를 위한 수많은 치료상의 선택권에도 불구하고, 효과적이며 안전한 치료제에 대한 요구, 및 조합 요법에서의 그의 우선적인 사용에 대한 요구는 여전히 존재한다. 놀랍게도, WO 2010/029082호에 기술되어 있는 화학식 I의 특정 2-카르복스아미드 시클로아미노 우레아 유도체 화합물이 Hsp90 억제제와 조합되어 강한 항-증식 활성 및 생체내 항종양 반응을 유발한다는 것이 발견되었다. Hsp90 억제제 및 PI3K 억제제, 특히 화학식 I의 고도로 특이적인 PI3K 알파 억제제 화합물을 사용한 암 세포의 공동-치료는 특히 효과적인데, 그것이 수용체 티로신 키나제 (주로 Hsp90 억제를 통하여 표적화됨)와 같은 근접 경로 구성요소의 억제를, 역시 신호전달 캐스케이드의 상부에 근접하여 작용하는 또 다른 억제제 (PI3K 억제제)와 조합시키기 때문이다. Hsp90 억제의 또 다른 이익은 PI3K/Akt/mTOR 경로 내의 다른 신호전달 구성요소, 예를 들자면 AKT 및 pAKT에 대한 그의 효과, 및 많은 클라이언트 단백질에 대한 그의 광범위한 효과로부터 발생할 수 있다.
본 발명은
(a) (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({5-[2-(tert-부틸)-피리미딘-4-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-아미드)를 제외한, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
(b) 하나 이상의 Hsp90 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염
을 포함하는 제약 조합물에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
A는
Figure pct00002
로 이루어진 군에서 선택되는 헤테로아릴을 나타내고;
R1은 하기 치환기:
(1) 비치환 또는 치환된, 바람직하게는 치환된 C1-C7-알킬 (여기서 치환기는 중수소, 플루오로, 또는 1 내지 2개의 C3-C5-시클로알킬 모이어티 중 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 9개의 모이어티에서 독립적으로 선택됨); (2) 임의로 치환된 C3-C5-시클로알킬 (여기서 치환기는 중수소, C1-C4-알킬 (바람직하게는 메틸), 플루오로, 시아노, 아미노카르보닐 중 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 4개의 모이어티에서 독립적으로 선택됨); (3) 임의로 치환된 페닐 (여기서 치환기는 중수소, 할로, 시아노, C1-C7-알킬, C1-C7-알킬아미노, 디(C1-C7-알킬)아미노, C1-C7-알킬아미노카르보닐, 디(C1-C7-알킬)아미노카르보닐, C1-C7-알콕시 중 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 2개의 모이어티에서 독립적으로 선택됨); (4) 임의로 일- 또는 이-치환된 아민 (여기서 치환기는 중수소, C1-C7-알킬 (비치환되거나, 또는 중수소, 플루오로, 클로로, 히드록시의 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기에 의해 치환됨), 페닐술포닐 (비치환되거나, 또는 1개 이상, 바람직하게는 1개의 C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 디(C1-C7-알킬)아미노-C1-C7-알콕시에 의해 치환됨)의 모이어티에서 독립적으로 선택됨); (5) 치환된 술포닐 (여기서 치환기는 C1-C7-알킬 (비치환되거나, 또는 중수소, 플루오로의 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기에 의해 치환됨), 피롤리디노 (비치환되거나, 또는 중수소, 히드록시, 옥소의 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기, 특히 1개의 옥소에 의해 치환됨)의 모이어티에서 선택됨); (6) 플루오로, 클로로
중 하나를 나타내고;
R2는 수소를 나타내고;
R3은 (1) 수소, (2) 플루오로, 클로로, (3) 임의로 치환된 메틸 (여기서 치환기는 중수소, 플루오로, 클로로, 디메틸아미노 중 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 모이어티에서 독립적으로 선택됨)을 나타낸다. 이와 같은 조합물은 증식성 질환의 치료에 동시, 개별 또는 순차 사용될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 제약 조합물은 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) ("화합물 A")에서 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 제약 조합물은 Hsp90의 고유 ATPase 활성을 표적으로 하거나 감소시키거나 억제하거나, 및/또는 유비퀴틴 프로테아좀 경로를 통하여 Hsp90 클라이언트 단백질을 분해하거나 표적으로 하거나 감소시키거나 억제하는 하나 이상의 화합물을 포함한다. 그와 같은 화합물은 "열 쇼크 단백질 90 억제제" 또는 "Hsp90 억제제"로 지칭될 것이다. 본 발명에 사용하기에 적합한 Hsp90 억제제의 예에는 겔다나마이신 유도체인 타네스피마이신(Tanespimycin) (17-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신) (KOS-953 및 17-AAG로도 알려져 있음); 라디시콜(Radicicol); 6-클로로-9-(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일메틸)-9H-퓨린-2-아민 메탄술포네이트 (CNF2024로도 알려져 있음); IPI504; SNX5422; 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드 (AUY922); 및 (R)-2-아미노-7-[4-플루오로-2-(6-메티옥시-피리딘-2-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (HSP990)이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 Hsp90 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 이와 같은 본 발명의 제약 조성물은 증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 것이다.
본 발명은 또한 증식성 질환 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 Hsp90 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 Hsp90 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 증식성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 증식성 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명에 있어서, 화학식 I의 화합물 및 Hsp90 억제제는 단일 제약 조성물로서, 개별 조성물로서, 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 청구항 1에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 Hsp90 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 키트에 관한 것이다.
도 1은 PIK3CA 돌연변이 위암 세포주 HGC-27에 대한 화합물 A의 항종양 활성을 나타낸다.
도 2는 HGC-27을 보유하는 마우스에서의 비히클 및 화합물 A 치료군의 평균 체중을 나타낸다.
도 1 및 2의 생체내 시험을 위하여, HGC-27 피하 이종이식편을 보유하는 암컷 무흉선 마우스를, 표시되어 있는 투여량 및 일정으로 화합물 A (Cmpd A) 또는 비히클을 사용하여 치료한다. 치료는 종양 세포 이식 12일 후에 개시하여, 12 연속일 동안 계속한다. 종양 부피 변화에 대한 통계는 일원 ANOVA, 사후 던넷(post hoc Dunnett's)을 사용하여 수행한다 (*p<0.05 대 비히클 대조군).
도 3은 PIK3CA 돌연변이 위암 세포주 HGC-27에 대한 비히클, 12.5 mg/kg p.o. 하루 1회 (qd)의 단일 작용제 화합물 A, 50 mg/kg i.v. 매주 2회 (2 qw)의 단일 작용제 AUY922, 및 AUY922와의 화합물 A의 조합물의 항종양 활성을 나타낸다. 값들은 평균±SEM이다; 샘플 크기 (n = 군당 10마리의 마우스) (*p<0.05, 비히클 대조군 및 단일 작용제 치료에 비해 유의성 있는 억제 (만-휘트니 순위합 검정 사후 스튜던트 뉴먼 쿠엘스 검정(Mann-Whitney Rank Sum Test post hoc Student Newman Kuels test))).
도 4는 PIK3CA 돌연변이 위암 세포주 HGC-27을 보유하는 마우스에서의 비히클, 화합물 A 12.5 mg/kg, AUY922 50 mg/kg, 및 화합물 A 25 mg/kg과 AUY922 50 mg/kg 조합 치료군들의 평균 보정 체중 변화 (각 개별 동물에 대한 백분율로 표현되는 측정일의 체중과 12일차 개시 체중 [모두 원래 종양 중량 차감에 의해 보정됨] 사이의 비로 나타냄)를 나타낸다.
도 5는 PIK3CA 돌연변이 위암 세포주 HGC-27에 대한 비히클, 25 mg/kg p.o. qd의 단일 작용제 화합물 A, 50 mg/kg iv 2 qw의 단일 작용제 AUY922, 및 AUY922와의 화합물 A의 조합물의 항종양 활성을 나타낸다. 값들은 평균±SEM이다; 샘플 크기 (n = 군당 10마리의 마우스) (*p<0.05, 비히클 대조군 및 단일 작용제 치료에 비해 유의성 있는 억제 (만-휘트니 순위합 검정 사후 던 검정(Mann-Whitney Rank Sum Test post hoc Dunn's test))).
도 6은 PIK3CA 돌연변이 위암 세포주 HGC-27을 보유하는 마우스에서의 비히클, 화합물 A 25 mg/kg, AUY922 50 mg/kg, 및 화합물 A 25 mg/kg과 AUY922 50 mg/kg 조합 치료군들의 평균 보정 체중 변화 (각 개별 동물에 대한 백분율로 표현되는 측정일의 체중과 12일차 개시 체중 [모두 원래 종양 중량 차감에 의해 보정됨] 사이의 비로 나타냄)를 나타낸다.
도 7은 PIK3CA 돌연변이 위암 세포주 HGC-27에 대한 비히클, 50 mg/kg p.o. qd의 단일 작용제 화합물 A, 50 mg/kg iv 2 qw의 단일 작용제 AUY922, 및 AUY922와의 화합물 A의 조합물의 항종양 활성을 나타낸다. 값들은 평균±SEM이다; 샘플 크기 (n = 군당 10마리의 마우스) (*p<0.05, 비히클 대조군 및 단일 작용제 치료에 비해 유의성 있는 억제 (만-휘트니 순위합 검정 사후 스튜던트 뉴먼 쿠엘스 검정)).
도 8은 PIK3CA 돌연변이 위암 세포주 HGC-27을 보유하는 마우스에서의 비히클, 화합물 A 50 mg/kg, AUY922 50 mg/kg, 및 화합물 A 50 mg/kg과 AUY922 50 mg/kg 조합 치료군들의 평균 보정 체중 변화 (각 개별 동물에 대한 백분율로 표현되는 측정일의 체중과 12일차 개시 체중 [모두 원래 종양 중량 차감에 의해 보정됨] 사이의 비로 나타냄)를 나타낸다.
도 9는 A375 흑색종 종양 세포주에 대한 비히클/위약 (n=5), 40 mg/kg p.o. qd의 단일 작용제 화합물 A (n=7), 50 mg/kg iv 2 qw의 단일 작용제 AUY922 (n=8), 및 40 mg/kg p.o. qd의 화합물 A와 50 mg/kg AUY922 조합물 (n=5)의 (a) 분율 종양 성장, 및 (b) 평균 체중 변화를 나타낸다.
본 발명을 더 잘 이해하기 위하여, 하기의 일반적인 정의가 제공된다:
"할로겐" (또는 "할로")는 플루오린, 브로민, 염소 또는 아이오딘, 특히 플루오린, 염소를 나타낸다. 할로겐-치환된 기 및 모이어티, 예컨대 할로겐에 의해 치환된 알킬 (할로알킬)은 모노-, 폴리- 또는 퍼-할로겐화된 것일 수 있다.
"헤테로 원자"는 탄소 및 수소가 아닌 다른 원자, 바람직하게는 질소 (N), 산소 (O) 또는 황 (S), 특히 질소이다.
"탄소 함유 기", 모이어티 또는 분자는 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 6개, 더욱 바람직하게는 1 내지 4개, 가장 바람직하게는 1 또는 2개의 탄소 원자를 함유한다. 1개를 초과하는 탄소 원자를 가지는 임의의 비-고리형 탄소 함유 기 또는 모이어티는 직쇄 또는 분지형이다.
접두사 "저급" 또는 "C1-C7"은 최대 7을 포함하여 그 이하, 특히 최대 4를 포함하여 그 이하의 탄소 원자를 가지는 라디칼을 나타내며, 해당 라디칼은 선형이거나, 또는 단일 또는 다수의 분지를 가지는 분지형 중 어느 하나이다.
"알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 지칭하는데, 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄 C1 - 12알킬을 나타내고, 특히 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄 C1 - 7알킬; 예를 들어 메틸, 에틸, n- 또는 이소-프로필, n-, 이소-, sec- 또는 tert-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데실, n-도데실을 나타내는 바, 특히 바람직한 것은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 그리고 n-부틸 및 이소-부틸이다. 알킬은 비치환되거나 치환될 수 있다. 대표적인 치환기에는 중수소, 히드록시, 알콕시, 할로 및 아미노가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 치환된 알킬의 예는 트리플루오로메틸이다. 시클로알킬 역시 알킬에 대하여 치환기가 될 수 있다. 그와 같은 경우의 예는 모이어티 (알킬)-시클로프로필 또는 알칸디일-시클로프로필, 예컨대 -CH2-시클로프로필이다. C1-C7-알킬은 바람직하게는 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 4개를 가지는 알킬이며, 선형 또는 분지형이고; 저급 알킬은 바람직하게는 부틸 예컨대 n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 프로필 예컨대 n-프로필 또는 이소프로필, 에틸 또는 바람직하게는 메틸이다.
"알콕시", "알콕시알킬", "알콕시카르보닐", "알콕시카르보닐알킬", "알킬술포닐", "알킬술폭실", "알킬아미노", "할로알킬"과 같은 다른 기의 각 알킬 부분은 상기-언급된 "알킬"의 정의에 기술되어 있는 것과 동일한 의미를 가져야 한다.
"알칸디일"은 2개의 서로 다른 탄소 원자에 의해 모이어티에 결합되어 있는 직쇄 또는 분지쇄 알칸디일 기를 지칭하는데, 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄 C1 - 12알칸디일을 나타내며, 특히 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄 C1 - 6알칸디일; 예를 들어 메탄디일 (-CH2-), 1,2-에탄디일 (-CH2-CH2-), 1,1-에탄디일 (-CH(CH3)-), 1,1-, 1,2-, 1,3-프로판디일 및 1,1-, 1,2-, 1,3-, 1,4-부탄디일을 나타내는 바, 특히 바람직한 것은 메탄디일, 1,1-에탄디일, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일이다.
"알켄디일"은 2개의 서로 다른 탄소 원자에 의해 분자에 결합되어 있는 직쇄 또는 분지쇄 알켄디일 기를 지칭하는데, 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄 C2 -6 알칸디일; 예를 들어 -CH=CH-, -CH=C(CH3)-, -CH=CH-CH2-, -C(CH3)=CH-CH2-, -CH=C(CH3)-CH2-, -CH=CH-C(CH3)H-, -CH=CH-CH=CH-, -C(CH3)=CH-CH=CH-, -CH=C(CH3)-CH=CH-을 나타내는 바, 특히 바람직한 것은 -CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH=CH-이다. 알켄디일은 치환되거나, 치환되지 않을 수 있다.
"시클로알킬"은 카르보사이클 당 3 내지 12개의 고리 원자를 가지는 포화되거나 부분적으로 포화된 모노시클릭, 융합 폴리시클릭 또는 스피로 폴리시클릭의 카르보사이클을 지칭한다. 시클로알킬 기의 예시적인 예에는 하기의 모이어티들이 포함된다: 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실. 시클로알킬은 비치환되거나 치환될 수 있는데; 대표적인 치환기에 대해서는 알킬에 대한 정의에 제공되어 있으며, 알킬 자체 (예컨대 메틸)도 포함한다. -(CH3)시클로프로필과 같은 모이어티는 치환된 시클로알킬로 간주된다.
"아릴"은 6개 이상의 탄소 원자를 가지는 방향족의 호모시클릭(homocyclic) 고리계 (즉 탄소만을 고리 형성 원자로 함)를 지칭하며; 바람직하게는 6 내지 14개의 고리 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 6 내지 10개의 고리 탄소 원자를 가지는 방향족 모이어티, 예컨대 페닐 또는 나프틸, 바람직하게는 페닐이다. 아릴은 비치환되거나, 또는 하기에 기술되어 있는 바와 같은 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴, 특히 피롤리디닐, 예컨대 피롤리디노, 옥소피롤리디닐, 예컨대 옥소피롤리디노, C1-C7-알킬-피롤리디닐, 2,5-디-(C1-C7알킬)피롤리디닐, 예컨대 2,5-디-(C1-C7알킬)-피롤리디노, 테트라히드로푸라닐, 티오페닐, C1-C7-알킬피라졸리디닐, 피리디닐, C1-C7-알킬피페리디닐, 피페리디노, 아미노 또는 N-모노- 또는 N,N-디-[저급 알킬, 페닐, C1-C7-알카노일 및/또는 페닐-저급 알킬)-아미노에 의해 치환된 피페리디노, 고리 탄소 원자를 통하여 결합된 비치환되거나 N-저급 알킬 치환된 피페리디닐, 피페라지노, 저급 알킬 피페라지노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, S-옥소-티오모르폴리노 또는 S,S-디옥소티오모르폴리노; C1-C7-알킬, 아미노-C1-C7-알킬, N-C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬, N-C1-C7-알칸술포닐-아미노-C1-C7-알킬, 카르바모일-C1-C7-알킬, [N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-카르바모일]-C1-C7-알킬, C1-C7-알칸술피닐-C1-C7-알킬, C1-C7-알칸술포닐-C1-C7-알킬, 페닐, 나프틸, 모노- 내지 트리-[C1-C7-알킬, 할로 및/또는 시아노]-페닐 또는 모노- 내지 트리-[C1-C7-알킬, 할로 및/또는 시아노]-나프틸; C3-C8-시클로알킬, 모노- 내지 트리-[C1-C7-알킬 및/또는 히드록시]-C3-C8-시클로알킬; 할로, 히드록시, 저급 알콕시, 저급-알콕시-저급 알콕시, (저급-알콕시)-저급 알콕시-저급 알콕시, 할로-C1-C7-알콕시, 페녹시, 나프틸옥시, 페닐- 또는 나프틸-저급 알콕시; 아미노-C1-C7-알콕시, 저급-알카노일옥시, 벤조일옥시, 나프토일옥시, 포르밀 (CHO), 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노, C1-C7-알카노일아미노, C1-C7-알칸술포닐아미노, 카르복시, 저급 알콕시 카르보닐, 예를 들어 페닐- 또는 나프틸-저급 알콕시카르보닐, 예컨대 벤질옥시카르보닐; C1-C7-알카노일, 예컨대 아세틸, 벤조일, 나프토일, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디치환 카르바모일, 예컨대 N-모노- 또는 N,N-디-치환 카르바모일 (여기서 치환기는 저급 알킬, (저급-알콕시)-저급 알킬 및 히드록시-저급 알킬에서 선택됨); 아미디노, 구아니디노, 우레이도, 메르캅토, 저급 알킬티오, 페닐- 또는 나프틸티오, 페닐- 또는 나프틸-저급 알킬티오, 저급 알킬-페닐티오, 저급 알킬-나프틸티오, 할로-저급 알킬 메르캅토, 술포 (-SO3H), 저급 알칸-술포닐, 페닐- 또는 나프틸-술포닐, 페닐- 또는 나프틸-저급 알킬 술포닐, 알킬페닐-술포닐, 할로-저급 알킬 술포닐, 예컨대 트리플루오로메탄술포닐; 술폰아미도, 벤조술폰아미도, 아지도, 아지도-C1-C7-알킬, 특히 아지도메틸, C1-C7-알칸술포닐, 술파모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-술파모일, 모르폴리노술포닐, 티오모르폴리노술포닐, 시아노 및 니트로 (여기서 치환된 알킬 (또한 본원에서 언급되는 치환된 아릴, 헤테로시클릴 등)의 치환기 또는 치환기의 일부로서 상기에서 언급된 각 페닐 또는 나프틸 (페녹시 또는 나프톡시의 것 포함)은 그 자체가 비치환되거나, 또는 할로, 할로-저급 알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, 히드록시, 저급 알콕시, 아지도, 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-(저급 알킬 및/또는 C1-C7-알카노일)-아미노, 니트로, 카르복시, 저급-알콕시카르보닐, 카르바모일, 시아노 및/또는 술파모일에서 독립적으로 선택되는 1개 이상, 예를 들어 3개 이하, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환됨)로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1개 이상, 바람직하게는 3개 이하, 더욱 바람직하게는 2개 이하의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
"헤테로시클릴"은 불포화 (= 최고로 가능한 수의 공액 이중 결합을 고리(들)에 보유하고 있음), 포화 또는 부분적으로 포화되어 있으며, 바람직하게는 모노시클릭, 또는 본 발명의 더 넓은 측면에서 비시클릭, 트리시클릭 또는 스피로시클릭 고리이고; 3 내지 24개, 더욱 바람직하게는 4 내지 16개, 가장 바람직하게는 5 내지 10개, 가장 바람직하게는 5 또는 6개의 고리 원자를 가지며; 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 4개, 특히 1 또는 2개의 고리 원자가 헤테로원자인 (이에 따라 나머지 고리 원자는 탄소임), 헤테로시클릭 라디칼을 지칭한다. 결합 고리 (즉 분자에 연결되는 고리)는 바람직하게는 4 내지 12개, 특히 5 내지 7개의 고리 원자를 가진다. 헤테로시클릴이라는 용어에는 헤테로아릴도 포함된다. 헤테로시클릭 라디칼 (헤테로시클릴)은 비치환되거나, 또는 치환된 알킬에 대하여 상기에서 정의된 치환기들로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 치환기, 및/또는 하기 치환기 중 1개 이상에 의해 치환될 수 있다: 옥소 (=O), 티오카르보닐 (=S), 이미노 (=NH), 이미노-저급 알킬. 또한, 헤테로시클릴은 특히 옥시라닐, 아지리닐, 아지리디닐, 1,2-옥사티올라닐, 티에닐 (=티오페닐), 푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 피라닐, 티오피라닐, 티안트레닐, 이소벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 크로메닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피라졸리디닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 디티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리다지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, (S-옥소 또는 S,S-디옥소)-티오모르폴리닐, 인돌리지닐, 아제파닐, 디아제파닐, 특히 1,4-디아제파닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 쿠마릴, 인다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 데카히드로퀴놀릴, 옥타히드로이소퀴놀릴, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 디벤조티오페닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살릴, 퀴나졸리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 베타-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 퓨라자닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 크로메닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 벤조[1,3]디-옥솔-5-일 및 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일로 이루어진 군에서 선택되는 헤테로시클릴 라디칼로써, 이들 라디칼 각각은 비치환되거나, 또는 치환된 아릴에 대하여 상기에서 언급된 것들에서 선택되는 1개 이상, 바람직하게는 3개 이하의 치환기, 및/또는 하기의 치환기들 중 1개 이상에 의해 치환된다: 옥소 (=O), 티오카르보닐 (=S), 이미노 (=NH), 이미노-저급 알킬.
"아릴알킬"은 메틸 또는 에틸 기와 같은 알킬 기를 통하여 분자에 결합된 아릴 기, 바람직하게는 페네틸 또는 벤질, 특히 벤질을 지칭한다. 마찬가지로, 시클로알킬-알킬 및 헤테로시클릴-알킬은 알킬 기를 통하여 분자에 결합된 시클로알킬 기, 또는 알킬 기를 통하여 분자에 결합된 헤테로시클릴 기를 나타낸다. 각 경우, 아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬 및 알킬은 상기에서 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.
"염" ("또는 그의 염들" 또는 "또는 그의 염"이 의미하는 것)은 단독으로, 또는 유리 화합물, 예컨대 화학식 I 화합물과의 혼합물로써 존재할 수 있는데, 바람직하게는 제약상 허용되는 염이다. 그와 같은 화학식 I 화합물의 염은 예를 들어 염기성의 질소 원자를 가지는 화학식 I의 화합물로부터 바람직하게는 유기 또는 무기 산과의 산 부가염으로서 형성된다. 적합한 무기 산은 예를 들어 할로겐산, 예컨대 염산, 황산 또는 인산이다. 적합한 유기 산은 예를 들어 카르복실산 또는 술폰산, 예컨대 푸마르산 또는 메탄술폰산이다. 단리 또는 정제 목적으로는, 제약상 허용되지 않는 염, 예를 들어 피크레이트 또는 퍼클로레이트를 사용하는 것도 가능하다. 치료 용도에는, 제약상 허용되는 염 또는 유리 화합물만이 사용되는데 (제약 제제의 형태로 적용가능한 경우), 그에 따라 그들이 바람직하다. 유리 형태의 신규 화합물과 예컨대 신규 화합물의 정제 또는 확인에 중간체로서 사용될 수 있는 염을 포함한 그의 염 형태의 것 사이의 밀접한 관계로 볼 때, 이전 및 이후의 유리 화합물에 대한 어떠한 언급도 해당 염 역시 적절하고 적당한 것으로 언급하는 것으로 이해되어야 한다. 화학식 I 화합물의 염은 바람직하게는 제약상 허용되는 염으로써; 제약상 허용되는 염을 형성하는 적합한 상대-이온들에 대해서는 당 분야에 알려져 있다.
"조합물"은 하나의 투여 단위 형태의 고정 조합물, 또는 화학식 I의 화합물과 조합 상대물 (예컨대 "치료제" 또는 "공동-작용제"로도 지칭되는 하기에서 설명되는 바와 같은 또 다른 약물)이 동시에 독립적으로, 또는 시간 간격 이내에 개별로 (특히 이러한 시간 간격이 조합 상대물의 협동 효과, 예컨대 상승 효과를 나타내는 것을 가능케 하는 경우) 투여될 수 있는 조합 투여를 위한 비-고정 조합물 (또는 부분들의 키트) 중 어느 하나를 지칭한다. 본원에서 이용될 때의 "조합 투여" 등의 용어는 그를 필요로 하는 단일 대상체 (예컨대 환자)에 대한 선택된 조합 상대물의 투여를 포괄하여 의미하는 것으로써, 작용제가 반드시 동일한 투여 경로에 의해 또는 동시에 투여되지는 않는 치료 요법을 포함하고자 하는 것이다. "고정 조합물"이라는 용어는 활성 성분, 예컨대 화학식 I의 화합물 및 조합 상대물이 단일의 것 또는 투여의 형태로 동시에 환자에게 모두 투여되는 것을 의미한다. "비-고정 조합물" 또는 "부분들의 키트"라는 용어는 활성 성분, 예컨대 화학식 I의 화합물 및 조합 상대물이 특정한 시간 제한 없이 동시에, 공동으로 또는 순차적으로 개별로서 환자에게 모두 투여되며, 그와 같은 투여가 환자의 신체에서 치료 유효한 수준의 2종의 화합물을 제공하는 것을 의미한다. 후자는 칵테일 요법, 예컨대 3종 이상 활성 성분의 투여에도 적용된다.
"치료"에는 예방적 (예방용) 및 치료적 치료는 물론, 질환 또는 장애의 진행 지연도 포함된다. "예방적"이라는 용어는 증식성 질환과 연관된 질환의 발병 또는 재발의 예방을 의미한다. 본원에서 사용될 때의 "진행의 지연"이라는 용어는 치료되는 증식성 질환의 예비-단계 또는 초기 단계에 있는 환자에 대한 조합물의 투여를 의미하는데, 여기서 환자는 예를 들어 해당 질환의 예비-형태로 진단되거나, 또는 해당 질환이 발병하게 될 가능성이 있는, 예컨대 의학적 치료중인 상태 또는 사고로 인한 상태에 있다.
"대상체"는 동물을 포함하는 것으로 하고자 한다. 대상체의 예에는 포유동물, 예컨대 인간, 개, 소, 말, 돼지, 양, 염소, 고양이, 마우스, 토끼, 래트, 및 트랜스제닉 비-인간 동물이 포함된다. 소정 실시양태에서, 대상체는 인간, 예컨대 뇌 종양 질환에 걸려 있거나, 그것에 걸릴 위험성이 있거나, 또는 잠재적으로 그것에 걸릴 수 있는 인간이다. 특히 바람직하게는, 대상체는 인간이다.
"제약 제제" 또는 "제약 조성물"은 포유동물에게 영향을 주는 특정 질환 또는 이상을 예방, 치료 또는 조절하기 위하여 포유동물, 예컨대 인간에게 투여될 하나 이상의 치료용 화합물을 함유하는 혼합물 또는 용액을 지칭한다.
"공동-투여하다", "공동-투여" 또는 "조합 투여" 등은 단일 환자에 대한 선택된 치료제의 투여를 포괄하여 의미하는 것으로써, 작용제가 반드시 동일한 투여 경로에 의해 또는 동시에 투여되지는 않는 치료 요법을 포함하고자 하는 것이다.
"제약상 허용되는"은, 순수한 의학적 판단 영역 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 준해 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 및 기타 문제가 되는 합병증이 없이 포유동물 특히 인간 조직과의 접촉에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
"치료 유효한"은 바람직하게는 증식성 질환의 진행에 대하여 치료적으로, 또는 더 넓은 의미에서는 또한 예방적으로 효과적인 양을 지칭한다.
"단일 제약 조성물"은 유효량의 모든 치료제를 환자에게 전달하도록 제제화된 단일 담체 또는 비히클을 지칭한다. 단일 비히클은 소정의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 유효량의 각 작용제를 전달하도록 설계된다. 일부 실시양태에서, 비히클은 정제, 캡슐, 환제 또는 패치이다. 다른 실시양태에서, 비히클은 용액 또는 현탁액이다.
"투여량 범위"는 특정 작용제 양의 허용가능한 변화의 상위 및 하위 한계를 지칭한다. 통상적으로, 치료를 받고 있는 환자에게는, 특정 범위 이내의 소정 양인 투여량의 작용제가 투여될 수 있다.
"약" 또는 "대략"이라는 용어는 보통 주어진 값 또는 범위의 20% 이내, 더욱 바람직하게는 10% 이내, 가장 바람직하게는 또한 5% 이내를 의미한다. 다르게는, 특히 생물학적 시스템에서, "약"이라는 용어는 약 1 log (즉 1차수의 크기) 이내, 바람직하게는 주어진 값의 2배 이내를 의미한다.
본 발명은 (a) 하기에서 정의되는 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (b) 하나 이상의 Hsp90 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조합물에 관한 것이다. 그와 같은 조합물은 증식성 질환의 치료에서의 동시, 개별 또는 순차 사용을 위한 것일 수 있다.
본 발명에 적합한 구체적인 2-카르복스아미드 시클로아미노 유레아 유도체, 그의 제조 및 그것을 함유하는 적합한 제약 제제에 대해서는 WO 2010/029082호에 기술되어 있는데, (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({5-[2-(tert-부틸)-피리미딘-4-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-아미드)를 제외한, 하기 화학식 I의 화합물이 포함된다:
<화학식 I>
Figure pct00003
상기 식에서,
A는
Figure pct00004
로 이루어진 군에서 선택되는 헤테로아릴을 나타내고;
R1은 하기 치환기:
(1) 비치환 또는 치환된, 바람직하게는 치환된 C1-C7-알킬 (여기서 치환기는 중수소, 플루오로, 또는 1 내지 2개의 C3-C5-시클로알킬 모이어티 중 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 9개의 모이어티에서 독립적으로 선택됨); (2) 임의로 치환된 C3-C5-시클로알킬 (여기서 치환기는 중수소, C1-C4-알킬 (바람직하게는 메틸), 플루오로, 시아노, 아미노카르보닐 중 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 4개의 모이어티에서 독립적으로 선택됨); (3) 임의로 치환된 페닐 (여기서 치환기는 중수소, 할로, 시아노, C1-C7-알킬, C1-C7-알킬아미노, 디(C1-C7-알킬)아미노, C1-C7-알킬아미노카르보닐, 디(C1-C7-알킬)아미노카르보닐, C1-C7-알콕시 중 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 2개의 모이어티에서 독립적으로 선택됨); (4) 임의로 일- 또는 이-치환된 아민 (여기서 치환기는 중수소, C1-C7-알킬 (비치환되거나, 또는 중수소, 플루오로, 클로로, 히드록시의 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기에 의해 치환됨), 페닐술포닐 (비치환되거나, 또는 1개 이상, 바람직하게는 1개의 C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 디(C1-C7-알킬)아미노-C1-C7-알콕시에 의해 치환됨)의 모이어티에서 독립적으로 선택됨); (5) 치환된 술포닐 (여기서 치환기는 C1-C7-알킬 (비치환되거나, 또는 중수소, 플루오로의 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기에 의해 치환됨), 피롤리디노 (비치환되거나, 또는 중수소, 히드록시, 옥소의 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기, 특히 1개의 옥소에 의해 치환됨)의 모이어티에서 선택됨); (6) 플루오로, 클로로
중 하나를 나타내고;
R2는 수소를 나타내고;
R3은 (1) 수소, (2) 플루오로, 클로로, (3) 임의로 치환된 메틸 (여기서 치환기는 중수소, 플루오로, 클로로, 디메틸아미노 중 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 모이어티에서 독립적으로 선택됨)을 나타낸다.
화학식 I 화합물의 정의에서 사용될 때의 라디칼 및 기호들은 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 WO 2010/029082호에 개시되어 있는 것과 같은 의미를 가진다.
WO 2010/029082호에 개시되어 있는 바와 같이, 이러한 화학식 I의 2-카르복스아미드 시클로아미노 우레아 유도체 화합물은 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (또는 PI3K)에 대하여 상당한 억제 활성을 가지고 있는 것으로 밝혀졌다. 이러한 화학식 I의 화합물은 PI3K억제제로서의 유리한 약리학적 특성들을 가지며, 베타 및/또는 델타 및/또는 감마 아형에 비해 PI3-키나제 알파 아형에 대하여 고도의 선택성을 나타낸다.
본 발명에 바람직한 화학식 I의 화합물은 WO 2010/029082호에 구체적으로 기술되어 있는 화합물이다. 본 발명의 매우 바람직한 화합물은 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) (화합물 A) 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드)의 합성에 대해서는 WO 2010/029082호에 실시예 15로 기술되어 있다.
본 발명의 제약 조합물은 Hsp90의 고유 ATPase 활성을 표적으로 하거나 감소시키거나 억제하거나, 및/또는 유비퀴틴 프로테아좀 경로를 통하여 Hsp90 클라이언트 단백질을 분해하거나 표적으로 하거나 감소시키거나 억제하는 하나 이상의 화합물을 포함한다. 그와 같은 화합물은 "열 쇼크 단백질 90 억제제" 또는 "Hsp90 억제제"로 지칭될 것이다.
적합한 Hsp90 억제제에는 하기 및 이들의 제약상 허용되는 염이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다:
(a) 시그마-알드리치 캄파니, 엘엘씨(Sigma-Aldrich Co, LLC) (미주리 세인트루이스 소재)에서 구입가능하며, 본원에 참조로 포함되는 1981년 4월 14일자 미국 특허 제4,261,989호에 개시되어 있는 겔다나마이신 유도체인 타네스피마이신 (17-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신) (KOS-953 및 17-AAG로도 알려져 있음), 및 기타 겔다나마이신-관련 화합물들;
(b) 시그마-알드리치 캄파니, 엘엘씨 (미주리 세인트루이스 소재)에서 구입가능한 라디시콜;
(c) 6-클로로-9-(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일메틸)-9H-퓨린-2-아민 메탄술포네이트 (CNF2024로도 알려져 있음) (콘포르마 세라퓨틱스 코포레이션(Conforma Therapeutics Corp.));
(d) IPI504;
(e) SNX5422;
(f) 본원에 참조로 포함되는 2004년 8월 26일자 공개된 PCT 출원 제WO 04/072051호에 구조 및 그의 제조 방법이 개시되어 있는 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드 (AUY922); 및
(g) 본원에 참조로 포함되는 2007년 5월 31일자 공개된 미국 특허 출원 공개 제2007-0123546호에 구조 및 그의 제조 방법이 개시되어 있는 (R)-2-아미노-7-[4-플루오로-2-(6-메티옥시-피리딘-2-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (HSP990).
본 발명에 바람직한 Hsp90 억제제는 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드 (AUY922) 및 (R)-2-아미노-7-[4-플루오로-2-(6-메티옥시-피리딘-2-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (HSP990), 또는 이들의 제약상 허용되는 염이다.
역시 포함되는 것은 이들의 제약상 허용되는 염, 해당하는 라세미체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체는 물론, 존재할 경우, 상기에 개시되어 있는 화합물들의 해당 결정 변형물, 예컨대 거기에 개시되어 있는 용매화물, 수화물 및 다형체이다. 본 발명의 조합물에서 활성 성분으로 사용되는 화합물들은 각각 인용 문헌에 기술되어 있는 바와 같이 제조 및 투여될 수 있다. 역시 본 발명의 영역에 속하는 것은 2종을 초과하는, 상기 제시되어 있는 바와 같은 개별 활성 성분의 조합으로써, 다시 말하자면 본 발명의 영역에 속하는 제약 조합물은 3종 이상의 활성 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 제약 조합물은 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드)인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드 (AUY922), (R)-2-아미노-7-[4-플루오로-2-(6-메티옥시-피리딘-2-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (HSP990), 또는 이들의 제약상 허용되는 염에서 선택되는 하나 이상의 Hsp90 억제제를 포함한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 제약 조합물은 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드)인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 Hsp90 억제제 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드 (AUY922) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
놀랍게도, 알파-특이적 PI3K 억제제인 화학식 I의 화합물과 하나 이상 Hsp90 억제제의 조합물이 증식성 질환, 특히 암의 치료에 그것을 특히 유용하게 하는 유익한 치료적 특성들을 보유하고 있다는 것이 드디어 밝혀졌다.
한 측면에서, 본 발명은 증식성 질환, 특히 암의 치료에 사용하기 위한, (a) 화학식 I의 화합물, 특히 화합물 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (b) 하나 이상의 Hsp90 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조합물을 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 증식성 질환 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 Hsp90 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조합물의 용도를 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 또한 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 Hsp90 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 증식성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 증식성 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명에 있어서, 화학식 I의 화합물 및 Hsp90 억제제는 단일 제약 조성물로서, 개별 조성물로서, 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명은 암과 같은 증식성 질환에 걸린 포유동물, 특히 인간을 치료하는 데에 유용하다.
화학식 I의 화합물과 하나 이상 Hsp90 억제제의 조합물이 우수한 치료상의 이익 및 기타 장점들을 수반하는 증식성 질환의 효과적인 치료에 특히 적합하다는 것을 입증하기 위해서는, 당업자에게 알려져 있는 방식으로 임상 시험이 수행될 수 있다.
적합한 임상 연구는 예를 들어 증식성 질환에 걸린 환자에서의 개방 표지 투여량 점증 연구이다. 그와 같은 연구는 특히 본 발명 조합물의 활성 성분의 상승작용을 증명한다. 유익한 효과는 당업자에게 그렇다고 알려져 있는 이러한 연구의 결과를 통하여 바로 측정될 수 있다. 그와 같은 연구는 활성 성분을 사용하는 단일요법과 본 발명 조합물의 효과를 비교하는 데에 특히 적합하다. 바람직하게는, 작용제 (a)의 투여량은 최대 허용 투여량에 도달할 때까지 점증되며, 작용제 (b)는 고정된 투여량으로 투여된다. 다르게는, 작용제 (a)가 고정된 투여량으로 투여되며, 작용제 (b)의 투여량이 점증된다. 각 환자는 매일 또는 간헐적인 것 중 어느 하나로 작용제 (a)의 투여량을 투여받는다. 그와 같은 연구에서, 치료 효능은 6주마다의 증상 점수 평가에 의해, 예컨대 12, 18 또는 24주 후에 측정될 수 있다.
본 발명 제약 조합물의 투여는 예를 들어 증상의 진행을 완화하고 지연하는 것 또는 그것을 억제하는 것과 관련한 유익한 효과, 예컨대 상승작용성 치료 효과뿐만 아니라, 더욱 놀라운 유익한 효과, 예를 들어 본 발명의 조합물에서 사용되는 작용제 (a) 또는 작용제 (b) 중 하나만을 적용하는 단일요법에 비해 더 적은 부작용, 향상된 삶의 질 또는 감소된 이환율도 초래한다.
추가적인 이익은 더 낮은 투여량의 본 발명 조합물의 활성 성분이 사용될 수 있다는 것, 예를 들어 투여량이 종종 더 적게 필요할 뿐만 아니라, 덜 빈번하게 적용되기도 한다는 것으로써, 그것은 부작용의 발생률 또는 중증도를 감소시킬 수 있다. 이는 치료될 환자의 바람 및 요구에 부합하는 것이다.
본 발명의 한 목적은 증식성 질환을 표적으로 하거나 예방하는 데에 공동으로 치료 유효한 양의 본 발명의 각 조합 상대물 작용제 (a) 및 (b)를 포함하는 제약 조성물을 제공하는 것이다. 한 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 Hsp90 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 그와 같은 본 발명의 제약 조성물은 증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 것이다. 본 발명에 있어서, 작용제 (a) 및 작용제 (b)는 단일 제약 조성물로써 함께, 하나의 조합된 단위 투여 형태 또는 2개의 개별 단위 투여 형태로 개별로, 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 상기 단위 투여 형태는 고정 조합물일 수도 있다.
본 발명에 따른 작용제 (a) 및 작용제 (b)의 개별 투여 또는 고정 조합물 (즉 2종 이상의 조합 상대물 (a) 및 (b)를 포함하는 단일의 생약 조성물)로써의 투여를 위한 제약 조성물은 원래 알려져 있는 방식으로 제조될 수 있는 것으로써, 포유동물 (온혈 동물) 예컨대 인간을 포함한 대상체에 대한 장내, 예컨대 경구 또는 직장, 국소 및 비경구 투여에 적합하며, 치료 유효량의 하나 이상의 약리학적으로 활성인 조합 상대물을 예컨대 상기에 나타낸 바와 같이 단독으로, 또는 특히 장내 또는 비경구 적용에 적합한 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와의 조합으로써 포함하는 것들이다. 적합한 제약 조성물은 예를 들어 약 0.1% 내지 약 99.9%, 바람직하게는 약 1% 내지 약 60%의 활성 성분(들)을 함유한다.
장내 또는 비경구 투여를 위한 조합 요법용 제약 조성물은 예를 들어 당-코팅 정제, 정제, 캡슐 또는 좌약, 앰풀, 주사가능 용액 또는 주사가능 현탁액과 같은 단위 투여 형태의 것들이다. 예컨대 피부 또는 눈에 대한 국소 투여는 예를 들어 로션, 겔, 연고 또는 크림의 형태, 또는 비내용 또는 좌약 형태이다. 다르게 표시되지 않는 경우, 이들은 예를 들어 통상적인 혼합, 과립화, 당-코팅, 용해 또는 동결건조 과정에 의해 원래 알려져 있는 방식으로 제조된다. 다수의 투여 단위의 투여에 의해 필요한 유효량이 달성될 수 있기 때문에, 각 투여 형태의 개별 투여분에 함유되어 있는 작용제 (a) 또는 작용제 (b)의 단위 함량 자체가 유효량으로 구성될 필요는 없다는 것은 알고 있을 것이다.
제약 조성물은 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함할 수 있으며, 하나 또는 양 조합 상대물을 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 혼합하는 것에 의해 통상적인 방식으로 제조될 수 있다. 제약상 허용되는 희석제의 예에는 락토스, 덱스트로스, 만니톨 및/또는 글리세롤, 및/또한 윤활제 및/또는 폴리에틸렌 글리콜이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 제약상 허용되는 결합제의 예에는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분, 예컨대 옥수수, 밀 또는 쌀 전분, 젤라틴, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니며, 원할 경우, 제약상 허용되는 붕해제에는 전분, 아가, 알긴산 또는 그의 염, 예컨대 나트륨 알기네이트, 및/또는 발포성 혼합물, 또는 흡착제, 염료, 향미제 및 감미제가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 비경구로 투여가능한 조성물의 형태 또는 주입 용액의 형태로 본 발명의 화합물을 사용하는 것 역시 가능하다. 제약 조성물은 멸균될 수 있고/거나 부형제, 예를 들어 보존제, 안정화제, 침윤 화합물 및/또는 유화제, 가용화제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제를 포함할 수 있다.
구체적으로, 치료 유효량의 본 발명 조합물의 각 조합 상대물은 동시에 또는 순차적으로 임의의 순서로 투여될 수 있으며, 성분이 개별로 또는 고정 조합물로서 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 증식성 질환의 예방 또는 치료 방법은 하기를 포함할 수 있다: 예를 들어 본원에서 기술되는 양에 해당하는 매일 또는 간헐적 투여량인 공동으로 치료 유효한 양, 바람직하게는 상승작용성 유효량의, 동시의 것이거나 임의 순서의 순차적인 것인 (i) 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 제1 작용제 (a)의 투여; 및 (ii) 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 작용제 (b)의 투여. 본 발명 조합물의 개별 조합 상대물은 치료 과정 동안의 서로 다른 시점에 개별로, 또는 분할 또는 단일 조합 형태로 동시에 투여될 수 있다. 또한, 투여하는 이라는 용어에는 생체 내에서 조합 상대물 자체로 전환되는 조합 상대물의 전구-약물의 사용도 포괄된다. 따라서, 본 발명은 모든 그와 같은 동시 또는 교호 치료 요법을 포함하는 것으로 이해되어야 하며, "투여하는"이라는 용어도 그에 따라 해석되어야 한다.
본 발명의 조합물에서 사용되는 각 조합 상대물 작용제 (a) 또는 작용제 (b)의 유효 투여량은 사용되는 구체적인 화합물 또는 제약 조성물, 투여 양식, 치료되는 상태, 치료되는 상태의 중증도에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 본 발명 조합물의 투여 요법은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성 및 의학적 상태; 치료될 상태의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 및 사용되는 구체적인 화합물을 포함한 다양한 인자에 따라 선택된다. 일반 숙련도의 의사, 임상의 또는 수의사라면, 상태를 예방하거나, 거기에 대항하거나, 그의 진행을 중지시키는 데에 요구되는 약물의 유효량을 용이하게 결정하여 처방할 수 있다. 효능을 산출하는 범위 이내의 약물 농도를 달성함에 있어서의 최적의 정밀도는 표적 부위에 대한 약물 가용성의 동역학을 바탕으로 한 요법을 필요로 한다. 여기에는 약물의 분포, 평형 및 제거에 관한 고려가 포함된다.
본 발명의 목적상, 치료 유효량은 일반적으로 단일 또는 분할 투여량으로 숙주에게 투여되는 총 하루 투여량이 될 것이다. 화학식 I의 화합물은 예를 들어 약 0.05 내지 약 50 mg/kg수용자체중, 바람직하게는 약 0.1-25 mg/kg수용자체중, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 10 mg/kg수용자체중의 하루 투여량 범위로 숙주에게 투여될 수 있다. 70 kg인 사람에 대한 투여의 경우, 화학식 I 화합물의 투여량 범위는 가장 바람직하게는 하루 약 35-700 mg이 될 것이다. 작용제 (b)는 예를 들어 약 0.001 내지 1000 mg/kg수용자체중, 더욱 바람직하게는 1.0 내지 30 mg/kg수용자체중의 하루 투여량 범위로 숙주에게 투여될 수 있다. 투여 단위 조성물은 하루 투여량을 구성하는 그의 약분량을 함유할 수 있다.
추가적인 이익은 더 낮은 투여량의 본 발명 조합물의 활성 성분이 사용될 수 있다는 것, 예를 들어 투여량이 종종 더 적게 필요할 뿐만 아니라, 덜 빈번하게 적용되기도 한다는 것, 또는 부작용의 발생률을 감소시키는 데에 사용될 수 있다는 것이다. 이는 치료될 환자의 바람 및 요구에 부합하는 것이다.
화학식 I 화합물과 HSP90 억제제의 조합물은 단독으로, 또는 해당 병리에 사용하기 위한 하나 이상의 다른 제약 활성 화합물과 조합되어 사용될 수 있다. 이들 활성 화합물들은 동일한 제약 제제로, 또는 조합 상대물이 독립적으로, 또는 구별되는 양의 조합 상대물을 포함하는 상이한 고정 조합물의 사용에 의해, 즉 동시에 또는 상이한 시점에 투여될 수 있다는 의미에서 조합된 제제인 "부분들의 키트" 형태로 조합될 수 있다. 따라서, 부분들의 키트의 부분은 예를 들어 동시에 또는 시간적으로 시차를 두고, 즉 상이한 시점에, 그리고 부분들의 키트의 소정 부분에 대하여 동일하거나 상이한 시간 간격으로 투여될 수 있다. 화학식 I 화합물과 하나 이상 HSP90 억제제의 조합물과 조합하여 사용하기 위해 언급될 수 있는 화합물의 비-제한적인 예는 세포독성 화학요법 약물, 예컨대 아나스트로졸, 독소루비신 히드로클로라이드, 플루타미드, 덱사메탁손, 도세탁셀, 시스플라틴, 파클리탁셀 등이다. 또한, 피리미딜아미노벤즈아미드 화합물과 HSP90 억제제의 조합물은 상당한 상승작용이 초래될 것이라는 기대하에 다른 신호 전달 억제제 또는 다른 종양원-표적화 약물과 조합될 수 있다.
본 발명의 조합물은 증식성 질환의 치료에 특히 유용하다. "증식성 질환"이라는 용어에는 암, 종양, 과다형성, 재협착, 심장 비대, 면역 장애 및 염증이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 조합물을 사용하여 치료될 수 있는 증식성 질환의 예는 예를 들어 암, 예컨대 육종; 폐암; 기관지암; 전립선암; 유방암 (산발성 유방암 및 코우덴병 환자 포함); 췌장암, 위장관암 또는 위암; 결장암; 직장암; 결장직장 선종; 갑상선암; 간암; 간내 담관암; 간세포암; 부신암; 위암; 신경교종; 교모세포종; 자궁내막암; 신장암; 신우암; 방광암; 자궁체부암; 자궁경부암; 질암; 난소암; 다발성 골수종; 식도암; 백혈병; 급성 골수성 백혈병; 만성 골수성 백혈병; 림프구성 백혈병; 골수성 백혈병; 뇌암; 구강암 및 인두암; 후두암; 소장암; 비-호지킨 림프종; 흑색종; 융모성 결장 선종; 신생물; 상피 특성의 신생물; 림프종; 유암종; 기저 세포 암종; 편평 세포 암종; 광선 각화증; 경부 또는 두부의 종양; 진성 적혈구증가증; 본태성 고혈소판증; 골수 화생을 동반한 골수섬유증; 및 발덴 스트룀병이다.
다른 예에는 진성 적혈구증가증, 본태성 고혈소판증, 골수 화생을 동반한 골수섬유증, 천식, COPD, ARDS, 로플러 증후군, 호산구성 폐렴, 기생충 (특히 후생동물) 감염 (열대성 호산구증가증 포함), 기관지폐 아스페르길루스증, 결절성 다발동맥염 (처그-스트라우스 증후군 포함), 호산구성 육아종, 약물-반응에 의해 야기되어 기도에 영향을 주는 호산구-관련 장애, 건선, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 원형 탈모증, 다형 홍반, 포진성 피부염, 피부경화증, 백반증, 과민성 혈관염, 두드러기, 수포성 유천포창, 홍반성 루푸스, 천포창, 후천성 표피 수포증, 자가면역 혈액학적 장애 (예컨대 용혈성 빈혈, 재생불량성 빈혈, 순수 적혈구 빈혈 및 특발성 혈소판감소증), 전신성 홍반성 루푸스, 다발연골염, 피부경화증, 베게너 육아종증, 피부근육증, 만성 활성 간염, 중증 근무력증, 스티븐-존슨 증후군, 특발성 스프루, 자가면역 염증성 창자 질환 (예컨대 궤양성 대장염 및 크론병), 내분비성 안병증, 그레이브스병, 사르코이드증, 폐포염, 만성 과민성 폐렴, 다발성 경화증, 원발성 담즙성 간경화증, 포도막염 (전방 및 후방), 간질 폐 섬유증, 건선성 관절염, 사구체신염, 심혈관계 질환, 죽상동맥경화증, 고혈압, 심부 정맥 혈전증, 뇌졸중, 심근경색증, 불안정성 협심증, 혈전색전증, 폐 색전증, 혈전용해 질환, 급성 동맥 허혈, 말초 혈전성 폐색, 및 관상 동맥 질환, 재관류 손상, 망막병증, 예컨대 당뇨병성 망막병증 또는 고압 산소-유도 망막병증, 그리고 안압 상승 또는 안구 방수의 분비를 특징으로 하는 이상, 예컨대 녹내장이 포함된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 조합물에 의해 치료되는 증식성 질환은 HSP90 및/또는 PI3K의 억제에 의해 유익하게 치료될 수 있는 암, 예를 들어, 위암, 폐암 및 기관지암; 전립선암; 유방암; 췌장암; 결장암; 직장암; 갑상선암; 간암 및 간내 담관암; 신장암 및 신우암; 방광암; 자궁체부암; 자궁경부암; 난소암; 다발성 골수종; 식도암; 급성 골수성 백혈병; 만성 골수성 백혈병; 림프구성 백혈병; 골수성 백혈병; 뇌암; 구강암 및 인두암; 후두암; 소장암; 비-호지킨 림프종; 흑색종; 및 융모성 결장 선종이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 조합물에 의해 치료되는 증식성 질환은 식도의 암, 위장관암 또는 위암이다.
종양, 종양 질환, 육종, 암종 또는 암이 언급되는 경우, 원래의 기관 또는 조직 및/또는 소정의 다른 위치에서의 전이 역시 종양 및/또는 전이의 위치에 관계없이 대안적으로 또는 더하여 포괄된다.
본 발명의 조합물은 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K), 특히 PI3K의 알파-서브유닛, 및/또는 Hsp90 (또는 PI3K 또는 Hsp90에서 파생되는 것들)에 의해 매개되는 증식성 질환, 특히 암 및 기타 악성종양의 치료에 특히 유용하다. 증식성 질환에는 PI3K 알파의 과발현 또는 증폭, PIK3CA의 체세포 돌연변이, 또는 PTEN의 생식선 돌연변이 또는 체세포 돌연변이, 또는 p85-p110 복합체를 상향-조절하는 작용을 하는 p85α의 돌연변이 및 전위를 나타내는 것들이 포함될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) (화합물 A) 또는 그의 제약상 허용되는 염에서 선택되는 화학식 I의 화합물, 및 겔다나마이신 유도체인 타네스피마이신 (17-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신) (KOS-953 및 17-AAG로도 알려져 있음); 라디시콜; 6-클로로-9-(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일메틸)-9H-퓨린-2-아민 메탄술포네이트 (CNF2024로도 알려져 있음); IPI504; SNX5422; 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드 (AUY922); 및 (R)-2-아미노-7-[4-플루오로-2-(6-메티옥시-피리딘-2-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (HSP990) 또는 이들의 제약상 허용되는 염에서 선택되는 하나 이상의 Hsp90 억제제를 해당 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 증식성 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물, 특히 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 Hsp90 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 증식성 질환을 치료하는 것에 대한 지침을 포함한 포장 삽입물 또는 기타 표지를 포함하는 키트에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물, 특히 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 Hsp90 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 공동-투여하여 증식성 질환을 치료하는 것에 대한 지침을 포함한 포장 삽입물 또는 기타 표지를 포함하는 키트에 관한 것이다.
하기의 실시예는 상기한 본 발명을 예시하는 것이나; 어떠한 방식으로도 본 발명의 영역을 제한하고자 하는 것은 아니다. 본 발명 제약 조합물의 유익한 효과는 해당 업계의 당업자에게 그렇다고 알려져 있는 다른 시험 모델에 의해서도 측정될 수 있다.
실시예 1 - 암컷 무흉선 누드 마우스의 HGC-27 위암 이종이식편 모델에서의 화합물 A의 효과
치료 시작시 대략 8-12주령인 암컷 Hsd:무흉선 누드-FoxN1nu 누드 마우스에서 실험을 수행한다. 모든 동물은 할란(Harlan) (매사추세츠 사우스 이스턴 소재)에서 구매하며, 먹이 및 물에 대한 접근이 자유로운 여과형 탑 마이크로아이솔레이터 케이지(filtered top microisolator cage) (케이지 당 최대 5마리의 동물) 내의 최적화된 위생 조건하에 수용한다.
PIK3CA 돌연변이 (c1624G>A, p.E542K) 및 무효화된 PTEN을 가지는 인간 위 암종 세포인 HGC-27 세포를 10%의 열-불활성화 FCS와 함께 1%의 비-필수 아미노산을 함유하는 MEM 배양 배지에서 성장시키고, 5% CO2 가습 분위기에서 37℃로 인큐베이션한다. 세포 배양 시약들은 인비트로겐(Invitrogen) (캘리포니아 칼스배드 소재)에서 구매한다.
동물의 우측 옆구리에 대한 200 μl (100 μl의 PBS + 100 μl의 마트리겔(Matrigel)) (Cat #354234, BD 바이오사이언스(Bioscience), 매사추세츠 베드포드 소재) 중 5×106 세포의 피하 주사에 의해 생체 내에 HGC-27 종양을 확립시킨다. 종양이 대략 230 mm3의 평균 크기에 도달하면 (세포 주사 후 12일차) 효능 실험을 개시한다.
화합물 A는 0.5% 메틸셀룰로스 (MC) 중에서 제제화된다. 80 mg의 화합물 A를 16 ml의 0.5% MC에 첨가한 다음, 교반/볼텍싱하고, 수조 초음파처리장치 내에서 1시간 동안 초음파처리함으로써, 5 mg/ml의 균질 현탁액을 수득한다. 0.5% MC를 사용하여 5 mg/ml 용액을 투여용의 2.5 mg/ml 및 1.25 mg/ml로 희석한다. 화합물 A 또는 비히클은 10 ml/kg의 부피로 경구 투여된다. 이와 같은 현탁액은 실온에서 1주 동안 안정하다.
AUY922 메실레이트는 D5수 중에서 제제화된다. 유리 염기 화합물에 대한 보정 계수는 1.21이다. 50 mg/kg의 유리 염기 AUY922을 제조하기 위하여, 60.5 mg의 AUY922 메실레이트를 5.0 ml의 D5수에 첨가한 다음, 용액이 투명해질 때까지 수조 초음파처리장치 내에서 초음파처리한다. AUY922는 매주 2회 5 ml/kg의 부피로 정맥내 (i.v.) 투여된다. AUY922는 매번 새로 제조된다.
종양 부피는 캘리퍼스를 사용하여 측정되며, 하기의 수학식에 따라 측정된다: 길이 × 직경2 × π/6. 항종양 활성은 하기 수학식에 따라 측정되는 T/C%로 표현된다: (치료된 동물의 평균 종양 부피 변화 / 대조군 동물의 평균 종양 부피 변화) × 100. 회귀 (%)는 하기 수학식에 따라 계산된다: ((치료 종료시의 평균 종양 부피 - 치료 시작시의 평균 종양 부피) / 치료 시작시의 평균 종양 부피) × 100. 체중 및 종양 부피는 매주 2회 기록된다.
적용가능할 경우, 데이터는 평균±SEM으로 제시된다. 모든 시험에 있어서, 유의성 수준은 p<0.05로 설정된다. 종양 부피의 경우, 치료군과 비히클 대조군 사이의 비교는 일원 ANOVA에 이어지는 던넷 검정을 사용하여 수행된다. 치료군들 사이의 종양 부피 비교는 크루스칼-왈리스(Kruskal-Wallis) 일원 ANOVA 사후 스튜던트 뉴먼 쿠엘스 검정 또는 던 검정을 사용하여 수행된다. 제1 실험에서, 화합물 A는 12.5 mg/kg, 25 mg/kg 및 50 mg/kg의 투여량으로 매일 HGC-27 피하 이종이식편 종양-보유 누드 마우스에 경구 투여된다. 비히클 대조군은 0.5% MC 10 ml/kg의 p.o. 매일 투여, 및 매주 2회의 5 ml/kg D5W i.v. 투여를 받는 동물로 구성된다.
12.5 mg/kg, 25 mg/kg 및 50 mg/kg으로 하루 1회 경구 투여되는 화합물 A는 각각 39.4%, 35.5% 및 7.1%의 T/C%를 산출한다 (도 1). AUY922는 50 mg/kg의 유리 염기 투여량으로 매주 2회 투여되어, 60.5%의 T/C (%)를 산출하였다 (도 3). AUY922 50 mg/kg 유리 염기와의 화합물 A 12.5 mg/kg의 조합물은 16.6%의 T/C (%)를 초래한다 (도 3). AUY922 50 mg/kg 유리 염기와의 화합물 A 25 mg/kg의 조합물은 29.48%의 종양 회귀를 초래하며 (도 5); AUY922 50 mg/kg 유리 염기와의 화합물 A 50 mg/kg의 조합물은 85.1%의 종양 회귀를 초래한다 (도 7). 23일차가 최종 종양 측정일이다.
화합물 A는 50 mg/kg의 투여량으로 비히클 치료군에 비해 통계적으로 유의성 있는 항종양 효과를 산출한다 (p<0.05, ANOVA, 사후 던넷) (도 1 참조). 비히클 (1309±169 mm3의 평균 종양 부피 변화)과 비교할 때, 하루 1회 12.5, 25 및 50 mg/kg으로 경구 투여되는 화합물 A는 각각 515±85 mm3, 465±111 mm3, 및 93±77 mm3 (p<0.05, ANOVA 및 사후 던넷)의 평균 종양 부피 변화를 산출한다 (도 1 참조). AUY922는 792.2±159 mm3의 평균 종양 부피 변화를 산출한다.
매주 2회 AUY922 50 mg/kg과의 조합으로써 하루 1회 12.5, 25 및 50 mg/kg으로 경구 투여되는 화합물 A는 각각 217±68 mm3 (p<0.05, 크루스칼-왈리스 ANOVA 사후 스튜던트 뉴먼 쿠엘스 검정에 의해 비히클 및 양 단일 작용제와 비교), -68±36 mm3 (p<0.05, 크루스칼-왈리스 일원 ANOVA 사후 던 검정에 의해 비히클 및 AUY922 치료군과 비교), 및 -196±21 mm3 (p<0.05, 크루스칼-왈리스 일원 ANOVA 사후 스튜던트 뉴먼 쿠엘스 검정에 의해 비히클 및 양 단일 작용제와 비교)의 평균 종양 부피 변화를 산출한다 (도 3, 5 및 7 참조).
비히클 치료군 (7.8±1.4%) 및 화합물 A 치료군 (각각 5.3±1.4%, 2.2±1.1%, 및 -1.1±1.6%)에 있어서의 체중 변화로 입증되는 바와 같이, 화합물 A는 12.5, 25 mg/kg 및 50 mg/kg에서 허용성이 크다. AUY922 치료군은 6.6±2.6%의 체중 변화를 초래한다.
매주 2회 AUY922 50 mg/kg과의 조합으로써 하루 1회 12.5, 25 및 50 mg/kg으로 경구 투여되는 화합물 A는 모든 투여량에서 허용성이다 (0.9±1.5%, -3.0±2.4%, 8.06±2.4%) (도 4, 6 및 8 참조).
실시예 2 - 암컷 무흉선 누드 마우스의 HGC-27 위암 이종이식편 모델에서의 화합물 A의 효과
하기의 변형을 포함하여, 실시예 1에 기술되어 있는 절차에 따랐다:
HCG-27 세포 5백만개의 종양 세포 이식 후 20일차에 평균 종양 부피가 316 mm3 (164-485 mm3)가 될 때, 치료를 개시한다. 하기 중 어느 하나를 동물에게 투여한다: (a) 0.5% MC 10 ml/kg의 p.o. 매일 투여, 및 매주 2회의 5 ml/kg D5W i.v. 투여를 받는 동물로 구성되는 비히클 대조군, (b) 50 mg/kg AUY922, 2 q.w., i.v., (c) 25 mg/kg 또는 50 mg/kg 중 어느 하나의 화합물 A, q.d., p.o., (d) AUY922 50 mg/kg 2 q.w., i.v.와 화합물 A 25 mg/kg q.d., p.o.의 조합물, 또는 (e) AUY922 50 mg/kg 2 q.w., i.v.와 화합물 A 50 mg/kg q.d., p.o.의 조합물. 치료는 14일 동안 계속된다.
이와 같은 실험에서, 25 및 50 mg/kg의 화합물 A는 각각 11% T/C (p<0.05 대 비히클) 및 10% T/C (p<0.05 대 비히클)로써, 유의성 있는 종양 성장 억제를 초래한다. 50 mg/kg의 AUY922는 비히클 치료군과 비교할 때 유의성이 없는 57% T/C를 초래한다. AUY922 50 mg/kg과의 조합으로써의 25 및 50 mg/kg의 화합물 A는 각각 -11% T/T0 (p<0.05 대 비히클 또는 AUY922 치료군) 및 -57% T/T0 (p<0.05 대 비히클, AUY922 또는 화합물 A 치료군)를 초래한다.
실시예 3 - 암컷 무흉선 누드 마우스의 NCI-N87 위암 이종이식편 모델에서의 화합물 A의 효과
치료 시작시 대략 10-12주령인 암컷 Hsd:무흉선 누드-nu CPB 마우스에서 실험을 수행한다. 모든 동물은 할란 (독일 빈켈만 소재)에서 입수하며, 먹이 및 물에 대한 접근이 자유로운 마크롤론(Makrolon) 유형 III 케이지 (케이지 당 최대 5마리의 동물) 내의 최적화된 위생 조건하에 수용한다.
인간 위 암종 세포인 NCI-N87 세포를 4.5 g/l의 글루코스를 함유하며 10% 열-불활성화 FCS, 2 mM L-글루타민, 1 mM 나트륨 피루베이트가 보충된 DMEM 배양 배지에서 성장시킨다. 5% CO2 가습 분위기에서 37℃로 세포를 인큐베이션한다. 트립신 (0.25% w/v)-EDTA (0.53 mM)을 사용하여 세포를 수확하고, 배양 배지 (첨가제 포함)에 재-현탁한 후, 케이시(Casy)® 시스템을 사용하여 계수한다. 세포 배양 시약들은 바이오콘셉트(BioConcept) (스위스 알슈빌 소재)에서 구매한다.
23 게이지 바늘을 사용하여 피하로 8×106 내지 1×107 세포 (50% v/v 마트리겔을 함유하는 HBSS 중)를 주사함으로써 NCI-N87 종양을 확립시킨다. 종양이 확립되어 180 내지 210 mm3 사이에 도달하면, 동물을 치료군들로 무작위화한 후, 치료를 개시한다.
화합물 A는 NMP/PEG300/솔루톨(Solutol) HS15/수 (10:30:20:40% vol/vol) 중에서 제제화된다. 먼저 화합물을 NMP에 완전히 용해시킨 후, 동물에의 투여 직전에 물을 첨가한다. 화합물 A 또는 비히클은 10 ml/kg의 부피로 경구 투여된다. 이와 같은 현탁액은 실온에서 1주 동안 안정하다.
AUY922 메실레이트는 D5수 (수중 5% 글루코스) 중에서 제제화된다. AUY922의 모든 투여량은 유리 염기 등가량을 지칭한다. AUY922는 매주 2회 10 ml/kg의 부피로 iv 투여된다.
적용가능할 경우, 데이터는 평균±SEM으로 제시된다. 모든 시험에 있어서, 유의성 수준은 p<0.05로 설정된다. 종양 부피의 경우, 치료군과 비히클 대조군 사이의 비교는 일원 ANOVA에 이어지는 던넷 검정을 사용하여 수행된다. 쌍별 비교는 일원 ANOVA에 이어지는 튜키 검정(Tukey's test)을 사용하여 수행된다. 치료 기간 개시와 종료 사이의 군 내에서의 체중 변화의 유의성 수준은 쌍별 t-검정을 사용하여 측정된다. 치료군과 비히클 대조군 사이의 델타 체중 비교는 일원 ANOVA에 이어지는 사후 던넷 검정에 의해 수행된다. 계산은 윈도우용 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 4 (그래프패드 소프트웨어 인크.(GraphPad Software Inc.))를 사용하여 수행된다.
또한, 약물 상호작용의 추정은 문헌 [Clarke R., "Issues in experimental design and endpoint analysis in the study of experimental cytotoxic agents in vivo in breast cancer and other models", Breast Cancer Res. Treat., 46, 255-78 (1997)]에 기술되어 있는 방법을 사용하여 이루어진다. 이는 ΔTV (종양 부피)에 적용된다.
치료군들 사이의 종양 부피 비교는 크루스칼-왈리스 일원 ANOVA 사후 스튜던트 뉴먼 쿠엘스 검정 또는 던 검정을 사용하여 수행된다.
제1 실험
암컷 무흉선 누드 마우스를 단독의 50 mg/kg의 화합물 A, 또는 매주 2회 정맥내로 투여되는 AUY922 50 mg/kg과의 조합으로써의 50 mg/kg의 화합물 A를 하루 1회 사용하여 경구로 치료한다. 비히클 대조군은 수중 5% 글루코스 용액 10 ml/kg의 정맥내 투여에 더하여 NMP/PEG300/솔루톨 HS15/수 (10:30:20:40% vol/vol) 혼합물의 매일 경구 투여를 받는 동물들로 구성된다.
단일 작용제로서, 화합물 A는 4.2%의 T/C (p<0.05, 일원 ANOVA, 사후 던넷) 및 -15.1±21.4의 평균 종양 부피 변화 (mm3±SEM)로써, 통계적으로 유의성 있는 항종양 효과를 산출한다. 단일 작용제로서 사용되는 AUY922 (50 mg/kg)은 7%의 종양 회귀를 산출하며, 화합물 A와 조합될 경우 72.3%의 회귀를 산출한다. 양 효과는 비히클 대조군과 유의성 있게 다르다 (p<0.05, ANOVA).
비히클 대조군은 248.9±20.4의 평균 종양 부피 변화 (mm3±SEM)를 산출한다. 단일 작용제로서 사용되는 AUY922 (50 mg/kg)는 -15.1±21.4의 평균 종양 부피 변화를 산출하며, 단일 작용제로서 사용되는 화합물 A는 1.4±18.8의 평균 종양 부피 변화 (mm3±SEM)를 산출한다. AUY922와 화합물 A의 조합물은 -155.8±14.7의 평균 종양 부피 변화 (mm3±SEM)를 산출한다. 또한, 조합물을 사용하여 치료되는 군은 단일 작용제로서 투여되는 화합물 A 및 AUY922 양자와 유의성 있게 다르다 (p<0.05, 일원 ANOVA, 사후 튜키).
또한, 문헌 [Clarke R. (1997)]에 기술되어 있는 방법을 사용한 가능한 화합물 상호작용의 분석은 AUY922와 화합물 A의 조합물에서의 상승작용성 항종양 효과를 나타낸다:
Figure pct00005
화합물 A, B 또는 조합물 AB에 있어서 (비히클 대조군 C 포함), 계산 AB/C > A/C × B/C인 경우 길항작용이 예상되며, 부가 효과: AB/C = A/C × B/C이고, AB/C < A/C × B/C인 경우, 상승작용성 상호작용이 이루어질 것으로 예상된다.
치료 기간 동안의 체중 변화는 화합물 A 단독 작용제를 사용하여 치료되는 군을 제외한 모든 군 내에서 통계적으로 유의성이 있다 (p<0.05, 쌍별 t-검정). 조합물 화학요법 군에서의 체중 변화는 비히클 군에서의 체중 변화와 유의성 있게 다르다 (일원 ANOVA, 사후 던넷).
제2 실험
제2 효능 실험에서는, 투여량 12.5 mg/kg의 화합물 A 단일 작용제를 사용하여 치료되는 일 군, 및 AUY922 (50 mg/kg, 정맥내로 주당 2회)와 조합된 동일 투여량의 화합물 A를 사용하여 치료되는 또 다른 군을 더하여, 제1 실험에서와 같이 종양 모델이 설정되고, 동일한 치료군이 사용된다.
단일 작용제로서의 AUY922는 4.7%의 T/C로써, 통계적으로 유의성 있는 항종양 효과를 산출한다 (p<0.05, ANOVA). 단일 작용제로서, 화합물 A는 낮은 (12.5 mg/kg, T/C = 30.3%) 투여량에서는 통계적으로 유의성 있는 항종양 효과를 산출하지 않지만, 높은 (50 mg/kg) 투여량에서는 1.2%의 회귀를 산출함으로써 효과가 유의성이 있게 된다 (p<0.05, ANOVA). AUY922 (50 mg/kg)와 조합될 경우, 낮은 투여량 (12.5 mg/kg) 및 높은 투여량 (50 mg/kg)의 화합물 A는 각각 17.5 및 59.6%의 회귀로써, 통계적으로 유의성 있는 항종양 효과를 산출한다. 조합물 군을 단일 작용제 치료와 비교하였을 때, 12.5 mg/kg으로 투여되는 화합물 A와 조합물 군 사이에 유의성 있는 차이가 발견된다.
비히클 대조군은 378.5±57.5의 평균 종양 부피 변화 (mm3±SEM)를 산출한다. 단일 작용제로서 사용되는 AUY922 (50 mg/kg)는 17.9±11.0의 평균 종양 부피 변화를 산출한다. 단일 작용제로서 사용되는 화합물 A는 12.5 mg/kg에서 114.9±43.9 (통계적으로 유의성 없음), 그리고 50 mg/kg에서 -2.3±15.2의 평균 종양 부피 변화 (mm3±SEM)를 산출한다. AUY922와 화합물 A (12.5 mg/kg)의 조합물은 -34.8±19.5의 평균 종양 부피 변화 (mm3±SEM)를 산출한다. AUY922와 화합물 A (50 mg/kg)의 조합물은 -116.2±8.3의 평균 종양 부피 변화 (mm3±SEM)를 산출한다. 또한, 높은 투여량의 조합물 군 (50 mg/kg으로 투여되는 화합물 A)은 양 단일 작용제와 유의성 있게 다르다 (p<0.05, ANOVA).
클라르케(Clarke) (수학식의 세부사항에 대해서는 표 3-1 참조)에 기술되어 있는 방법을 사용한 화합물 상호작용 분석을 수행하면, 하기와 같이 양 조합물에서 상승작용성 상호작용이 이루어지는 것으로 나타난다:
- 12.5 mg/kg으로 투여되는 화합물 A에 대한 클라르케 조합 지수 = -0.11,
- 50 mg/kg으로 투여되는 화합물 A에 대한 조합 지수 = -0.31.
치료 기간 동안의 체중 변화는 비히클, 화합물 A-치료 (12.5 mg/kg) 및 조합물 (50 mg/kg으로 투여되는 화합물 A 사용) 군 내에서 통계적으로 유의성이 있다 (p<0.05, 쌍별 t-검정). 화합물 A (50 mg/kg)를 사용하여 치료되는 군 및 조합물 군에서의 체중 변화는 비히클 군에서의 체중 변화와 유의성 있게 다르다 (일원 ANOVA, 사후 던넷).
제3 실험
제3 효능 실험에서는, 제2 실험에서와 같이 종양 모델이 설정된다.
이와 같은 실험에서, AUY922는 단일 작용제로서 투여되어, 14%의 T/C로써 통계적으로 유의성 있는 항종양 효과를 산출한다 (p<0.05, ANOVA). 화합물 A의 양 투여량 (12.5 및 50 mg/kg, 경구로 하루 1회)은 각각 37.8% 및 6.4% 회귀의 T/C로써, 통계적으로 유의성 있는 항종양 효과를 산출한다 (p<0.05, ANOVA). 유의성 있는 효과는 50 mg/kg의 AUY922와 함께 각각 12.5 및 50 mg/kg으로 투여되는 화합물 A에 대하여 37.4 및 63.1% 회귀로써, 2종의 조합물 군에서도 수득된다.
비히클 대조군은 195.4±22.9의 평균 종양 부피 변화 (mm3±SEM)를 산출한다. 단일 작용제로서 사용되는 AUY922 (50 mg/kg)은 27.4±10.2의 평균 종양 부피 변화를 산출한다. 단일 작용제로서 사용되는 화합물 A는 12.5 mg/kg에서 73.9±17.6, 그리고 50 mg/kg에서 -13.3±6.7의 평균 종양 부피 변화 (mm3±SEM)를 산출한다. AUY922와 화합물 A (12.5 mg/kg)의 조합물은 -78.4±7.4의 평균 종양 부피 변화 (mm3±SEM)를 산출한다. AUY922와 화합물 A (50 mg/kg)의 조합물은 -132.0±7.9의 평균 종양 부피 변화 (mm3±SEM)를 산출한다. 양 조합물 군은 역시 각 단일 작용제 양자와 유의성 있게 다르지만 (p<0.05, ANOVA 사후 튜키), 단일 작용제들이 서로 다르지는 않았다.
문헌 [Clarke 1997]에 기술되어 있는 방법을 사용한 화합물 상호작용 분석을 수행하면, 하기와 같이 양 조합물에서의 상승작용성 상호작용을 나타낸다:
- 12.5 mg/kg으로 투여되는 화합물 A에 대한 클라르케 조합 지수 = -0.45,
- 50 mg/kg으로 투여되는 화합물 A에 대한 조합 지수 = -0.67.
치료 기간 동안의 체중 변화는 비히클, 화합물 A-치료 (12.5 mg/kg) 및 조합물 (50 mg/kg으로 투여되는 화합물 A 사용) 군 내에서 통계적으로 유의성이 있다 (p<0.05, 쌍별 t-검정). 양 조합 화학요법 군은 물론, 화합물 A (50 mg/kg)를 사용하여 치료되는 군에서의 체중 변화는 비히클 군에서의 체중 변화와 유의성 있게 다르다 (일원 ANOVA, 사후 던넷).
실시예 4 - 암컷 무흉선 누드 마우스의 KYSE-70 식도 편평 세포 암종 이종이식편 모델에서의 화합물 A의 효과
치료 시작시 대략 10-12주령인 암컷 Hsd:무흉선 누드-nu CPB 마우스에서 실험을 수행한다. 23 게이지 바늘을 사용하여 마우스 우측 옆구리에 피하로, 100 μl 세포 현탁액 중 7.5×106개의 식도 편평 세포 암종 세포인 KYSE-70 세포를 주사하는 것에 의해, KYSE-70 종양을 확립시킨다. 이식 십 (10)일 후, 종양에 도달한다. 대략 이식 10일 후 종양이 확립되어 약 156 mm3 (최소 86 mm3, 최대 218 mm3)에 도달하면, 48마리의 동물을 선택하여 6개 치료군 (n=8)으로 무작위화한다.
하루 1회 경구 전달용인 10 ml/kg의 250 μl NMP, 750 μl PEG300, 500 μl 솔루톨 HS15, 및 1000 μl 물로서 (위약 1), 그리고 매주 2회 정맥내 전달용인 10 ml/kg의 2.5 ml 글루코스로서 (위약 2) 위약 대조군을 제제화한다.
화합물 A는 NMP/PEG300/솔루톨 HS15/수 (10:30:20:40% vol/vol) 중에서 제제화된다. 먼저 화합물을 NMP에 완전히 용해시킨 후, 동물에의 투여 직전에 물을 첨가한다. 화합물 A 또는 비히클은 10 ml/kg의 부피로 경구 투여된다. 이와 같은 현탁액은 실온에서 1주 동안 안정하다.
AUY922 메실레이트는 D5수 (수중 5% 글루코스) 중에서 제제화된다. AUY922의 모든 투여량은 유리 염기 등가량을 지칭한다. AUY922는 매주 2회 10 ml/kg의 부피로 iv 투여된다.
각 마우스 군은 하기 치료제 중 하나를 사용하여 24일 동안 치료된다: (a) 위약 1 및 위약 2 (군 1), (b) 하루 1회 경구로 화합물 A 12.5 mg/kg (군 2), (c) 하루 1회 경구로 화합물 A 50 mg/kg (군 3), (d) 매주 2회 정맥내로 AUY922 50 mg/kg (군 4), (e) 하루 1회 경구의 화합물 A 12.5 mg/kg과 매주 2회 정맥내의 AUY922 50 mg/kg의 조합물 (군 5), 또는 (f) 하루 1회 경구의 화합물 A 50 mg/kg과 매주 2회 정맥내의 AUY922 50 mg/kg의 조합물 (군 6).
항종양 활성은 하기 수학식에 따라 측정되는 T/C%로 표현된다: (치료된 동물의 평균 종양 부피 변화 / 대조군 동물의 평균 종양 부피 변화) × 100.
상기 실험 프로토콜에 따름으로써, 하기의 항종양 활성 데이터가 수득된다:
Figure pct00006
실시예 5 - 암컷 무흉선 누드 마우스의 A375 흑색종 세포 암종 이종이식편 모델에서의 화합물 A의 효과
대략 20-25 g으로 칭량되는 암컷 할란 Hsd:Npa 무흉선 누드 마우스에서 실험을 수행한다. 마우스의 등에 피하로, 4×106개의 흑색종 세포인 A375 세포를 주사하는 것에 의해, A375 종양을 확립시킨다. 이식 십 (10)일 후, 종양에 도달한다. 대략 이식 30일 후, 32마리의 동물을 선택하여 4개 치료군 (n=8)으로 무작위화한다.
하루 1회 경구 전달용인 1% 카르복시메틸셀룰로스 (CMC)로서 (위약 1), 그리고 매주 2회 정맥내 또는 복강내 전달용인 10 ml/kg의 2.5 ml 글루코스로서 (위약 2) 위약 대조군을 제제화한다.
화합물 A는 5% (v/v) 트윈(Tween)-80을 함유하는 1% (w/v) 카르복시메틸셀룰로스 (CMC)에 용해시키는 것에 의해 화합물 A 40 mg/kg의 투여량으로 제제화된다. 화합물 A 또는 비히클은 하루 1회 10 mg/ml 부피로 경구 투여된다.
AUY922는 D5수 (수중 5% 글루코스) 중에서 제제화된다. AUY922의 모든 투여량은 유리 염기 등가량을 지칭한다. AUY922는 매주 2회 10 mg/ml의 부피로, 그리고 50 mg/kg의 투여량으로 i.v. 투여된다.
각 마우스 군은 하기 치료제 중 하나를 사용하여 11일 동안 치료된다: (a) 위약 1 및 위약 2 (군 1), (b) 하루 1회 경구로 화합물 A 40 mg/kg (군 2), (c) 매주 2회 정맥내로 AUY922 50 mg/kg (군 3), (d) 하루 1회 경구의 화합물 A 40 mg/kg과 매주 2회 정맥내의 AUY922 50 mg/kg의 조합물 (군 4).
적용가능할 경우, 데이터는 평균±SEM으로 제시된다. 모든 시험에 있어서, 유의성 수준은 p<0.05로 설정된다. 치료군들 사이의 종양 부피 비교는 순위상 크루스칼-왈리스 일원 분산 분석 또는 튜키 검정을 사용하여 수행된다.
상기 실험 절차에 따라, 치료되는 마우스의 평균 분율 종양 성장(mean fractional tumor growth) 및 평균 체중 변화를 도 9에 나타내었다.
실시예 6 - 암컷 무흉선 누드 마우스의 A375 흑색종 세포 암종 이종이식편 모델에서의 화합물 A의 효과
대략 20-25 g으로 칭량되는 암컷 할란 Hsd:Npa 무흉선 누드 마우스에서 실험을 수행한다. 마우스의 등에 피하로, 4×106개의 흑색종 세포인 A375 세포를 주사하는 것에 의해, A375 종양을 확립시킨다. 이식 십 (10)일 후, 종양에 도달한다. 대략 이식 30일 후, 32마리의 동물을 선택하여 4개 치료군 (n=8)으로 무작위화한다.
하루 1회 경구 전달용인 1% 카르복시메틸셀룰로스 (CMC)로서 (위약 1), 그리고 매주 2회 정맥내 또는 복강내 전달용인 10 ml/kg의 2.5 ml 글루코스로서 (위약 2) 위약 대조군을 제제화한다.
화합물 A는 5% (v/v) 트윈-80을 함유하는 1% (w/v) 카르복시메틸셀룰로스 (CMC)에 용해시키는 것에 의해 화합물 A 40 mg/kg의 투여량으로 제제화된다. 화합물 A 또는 비히클은 하루 1회 10 mg/ml 부피로 경구 투여된다.
AUY922는 D5수 (수중 5% 글루코스) 중에서 제제화된다. AUY922의 모든 투여량은 유리 염기 등가량을 지칭한다. AUY922는 매주 2회 10 mg/ml의 부피로, 그리고 50 mg/kg의 투여량으로 i.v. 투여된다.
각 마우스 군은 하기 치료제 중 하나를 사용하여 11일 동안 치료된다: (a) 위약 1 및 위약 2 (군 1), (b) 하루 1회 경구로 화합물 A 40 mg/kg (군 2), (c) 매주 2회 정맥내로 AUY922 50 mg/kg (군 3), (d) 하루 1회 경구의 화합물 A 40 mg/kg과 매주 2회 정맥내의 AUY922 50 mg/kg의 조합물 (군 4).
적용가능할 경우, 데이터는 평균±SEM으로 제시된다. 모든 시험에 있어서, 유의성 수준은 p<0.05로 설정된다. 치료군들 사이의 종양 부피 비교는 순위상 크루스칼-왈리스 일원 분산 분석 또는 튜키 검정을 사용하여 수행된다.
상기 실험 절차에 따라, 치료되는 마우스의 평균 분율 종양 성장 및 평균 체중 변화를 도 9에 나타내었다.

Claims (15)

  1. (a) (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({5-[2-(tert-부틸)-피리미딘-4-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-아미드)를 제외한, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
    (b) 하나 이상의 Hsp90 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염
    을 포함하는 제약 조합물:
    <화학식 I>
    Figure pct00007

    상기 식에서,
    A는
    Figure pct00008
    로 이루어진 군에서 선택되는 헤테로아릴을 나타내고;
    R1은 하기 치환기:
    (1) 비치환 또는 치환된, 바람직하게는 치환된 C1-C7-알킬 (여기서 치환기는 중수소, 플루오로, 또는 1 내지 2개의 C3-C5-시클로알킬 모이어티 중 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 9개의 모이어티에서 독립적으로 선택됨); (2) 임의로 치환된 C3-C5-시클로알킬 (여기서 치환기는 중수소, C1-C4-알킬 (바람직하게는 메틸), 플루오로, 시아노, 아미노카르보닐 중 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 4개의 모이어티에서 독립적으로 선택됨); (3) 임의로 치환된 페닐 (여기서 치환기는 중수소, 할로, 시아노, C1-C7-알킬, C1-C7-알킬아미노, 디(C1-C7-알킬)아미노, C1-C7-알킬아미노카르보닐, 디(C1-C7-알킬)아미노카르보닐, C1-C7-알콕시 중 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 2개의 모이어티에서 독립적으로 선택됨); (4) 임의로 일- 또는 이-치환된 아민 (여기서 치환기는 중수소, C1-C7-알킬 (비치환되거나, 또는 중수소, 플루오로, 클로로, 히드록시의 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기에 의해 치환됨), 페닐술포닐 (비치환되거나, 또는 1개 이상, 바람직하게는 1개의 C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 디(C1-C7-알킬)아미노-C1-C7-알콕시에 의해 치환됨)의 모이어티에서 독립적으로 선택됨); (5) 치환된 술포닐 (여기서 치환기는 C1-C7-알킬 (비치환되거나, 또는 중수소, 플루오로의 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기에 의해 치환됨), 피롤리디노 (비치환되거나, 또는 중수소, 히드록시, 옥소의 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기, 특히 1개의 옥소에 의해 치환됨)의 모이어티에서 선택됨); (6) 플루오로, 클로로
    중 하나를 나타내고;
    R2는 수소를 나타내고;
    R3은 (1) 수소, (2) 플루오로, 클로로, (3) 임의로 치환된 메틸 (여기서 치환기는 중수소, 플루오로, 클로로, 디메틸아미노 중 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 모이어티에서 독립적으로 선택됨)을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 작용제 (a)가 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) (화합물 A) 또는 그의 제약상 허용되는 염에서 선택되는 것인 제약 조합물.
  3. 제1항에 있어서, 작용제 (b)가 겔다나마이신 유도체인 타네스피마이신(Tanespimycin) (17-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신) (KOS-953 및 17-AAG로도 알려져 있음); 라디시콜(Radicicol); 6-클로로-9-(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일메틸)-9H-퓨린-2-아민 메탄술포네이트 (CNF2024로도 알려져 있음); IPI504; SNX5422; 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드 (AUY922); 및 (R)-2-아미노-7-[4-플루오로-2-(6-메티옥시-피리딘-2-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (HSP990), 또는 이들의 제약상 허용되는 염에서 선택되는 것인 제약 조합물.
  4. 제1항에 있어서, 증식성 질환의 치료를 위해 동시, 개별 또는 순차 사용하기 위한 제약 조합물.
  5. 제4항에 있어서, 증식성 질환이 위암, 폐암 및 기관지암; 전립선암; 유방암; 췌장암; 결장암; 직장암; 갑상선암; 간암 및 간내 담관암; 신장암 및 신우암; 방광암; 자궁체부암; 자궁경부암; 난소암; 다발성 골수종; 식도암; 급성 골수성 백혈병; 만성 골수성 백혈병; 림프구성 백혈병; 골수성 백혈병; 뇌암; 구강암 및 인두암; 후두암; 소장암; 비-호지킨 림프종; 흑색종; 또는 융모성 결장 선종인 제약 조합물.
  6. 증식성 질환의 치료에 사용하기 위한, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 Hsp90 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
  7. 증식성 질환 치료용 약제의 제조를 위한, 제1항에 따른 제약 조합물의 용도.
  8. 제7항에 있어서, 증식성 질환이 위암, 폐암 및 기관지암; 전립선암; 유방암; 췌장암; 결장암 및 직장암; 갑상선암; 간암 및 간내 담관암; 신장암 및 신우암; 방광암; 자궁체부암; 자궁경부암; 난소암; 다발성 골수종; 식도암; 급성 골수성 백혈병; 만성 골수성 백혈병; 림프구성 백혈병; 골수성 백혈병; 뇌암; 구강암 및 인두암; 후두암; 소장암; 비-호지킨 림프종; 흑색종; 및 융모성 결장 선종인 용도.
  9. 치료 유효량의 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 Hsp90 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 증식성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 증식성 질환의 치료 방법.
  10. 제9항에 있어서, 위암, 폐암 및 기관지암; 전립선암; 유방암; 췌장암; 결장암 및 직장암; 갑상선암; 간암 및 간내 담관암; 신장암 및 신우암; 방광암; 자궁체부암; 자궁경부암; 난소암; 다발성 골수종; 식도암; 급성 골수성 백혈병; 만성 골수성 백혈병; 림프구성 백혈병; 골수성 백혈병; 뇌암; 구강암 및 인두암; 후두암; 소장암; 비-호지킨 림프종; 흑색종; 및 융모성 결장 선종인 증식성 질환의 치료 방법.
  11. 제9항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) (화합물 A)에서 선택되는 것인 증식성 질환의 치료 방법.
  12. 제9항에 있어서, Hsp90 억제제가 겔다나마이신 유도체인 타네스피마이신 (17-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신) (KOS-953 및 17-AAG로도 알려져 있음); 라디시콜; 6-클로로-9-(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일메틸)-9H-퓨린-2-아민 메탄술포네이트 (CNF2024로도 알려져 있음); IPI504; SNX5422; 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드 (AUY922); 및 (R)-2-아미노-7-[4-플루오로-2-(6-메티옥시-피리딘-2-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (HSP990)에서 선택되는 것인 증식성 질환의 치료 방법.
  13. 제9항에 있어서, 화학식 I의 화합물과 Hsp90 억제제가 단일 제약 조성물로서 함께 투여되는 것인 방법.
  14. 제9항에 있어서, 화학식 I의 화합물과 Hsp90 억제제가 개별 조성물로서 또는 순차적으로 투여되는 것인 방법.
  15. 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 Hsp90 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 공동-투여하여 증식성 질환을 치료하는 것에 대한 지침을 제공하는 포장 삽입물 또는 표지를 포함하는 키트.
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