KR20140070565A - C형 간염 바이러스 감염의 치료를 위한 알리스포리비르 - Google Patents

Abstract

본 발명은 C형 간염 바이러스 감염 유전자형 1에 감염된 아프리카계 미국인 환자의 치료에서의 알리스포리비르 (=Debio-025 또는 DEB025)의 용도에 관한 것이다. 알리스포리비르는 바람직하게는 다른 항바이러스제와 조합하여, 1일 2회 약 400 내지 약 600 mg의 양으로 투여된다. 바람직한 실시양태에서, 하기 투여 요법이 투여된다: 24 또는 48주 동안 매일 800/1200 mg (중량 기준)의 경구 투여량으로 투여되는 리바비린 (RBV 및 코페구스(COPEGUS))과 조합한 24 또는 48주 동안 매주 1회 피하 투여되는 180 ug 용량의 PEG화 인터페론 알파 2a (페가시스(PEGASYS)) 및 24 또는 48주 동안 매일 2회 경구 투여되는 400 mg 알리스포리비르 (DEB025).

Description

C형 간염 바이러스 감염의 치료를 위한 알리스포리비르{ALISPORIVR FOR TREATMENT OF HEPATIS C VIRUS INFECTION}

본 개시내용은 시클로필린 억제제인, 시클로필린에 결합하는 비-면역억제성 시클로스포린, 특히 C형 간염 바이러스 감염의 치료에서의 그의 제약 용도에 관한 것이다.

시클로스포린은 통상적으로 약리학적, 특히 면역억제 또는 항염증 활성을 보유하는 구조적으로 구별되는 시클릭 폴리-N-메틸화 운데카펩티드의 부류를 포함한다. 단리하고자 하였던 최초 시클로스포린은, 시클로스포린 A (CsA)로도 알려져 있는, 자연 발생 진균 대사물인 시클로스포린(Ciclosporin 또는 Cyclosporine)이었다.

시클로필린에 강하게 결합하지만 면역억제성은 아닌 시클로스포린이 확인된 바 있다. PCT/EP 2004/009804, WO 2005/021028 또는 WO 2006/071619는 시클로필린에 결합하는 비-면역억제성 시클로스포린이 또한 C형 간염 바이러스 (HCV)에 대한 억제 효과를 갖는 것으로 밝혀졌음을 개시하고 있다. 전문이 본원에 참조로 포함되는 WO 2006/038088은 HCV의 치료에서 알리스포리비르를 사용하기 위한 방법 및 조성물을 기재하고 있다. 알리스포리비르 (Debio-025 또는 DEB025 또는 DEB)는 시클로필린 (Cyp) 억제제이며, 항-HCV제로서의 그의 작용 방식은 HCV 복제에 직접 관여하는 숙주 단백질, 특히 시클로필린 A의 억제를 통해서 일어난다.

C형 간염 바이러스 (HCV)는 플라비비리다에(Flaviviridae) 과의 독립된 속 헤파시바이러스(Hepacivirus)에 속하는 외피보유 단일 가닥 (+) RNA 바이러스이다. HCV는 만성 간염, 간경변증 및 간세포성 암종을 비롯한 급성 및 만성 간 질환을 유발한다. 전세계적으로 1억 7천만 명이 넘는 사람들이 HCV에 만성적으로 감염되어 있고, 따라서 심각한 생명-위협 간 질환 발병의 증가된 위험에 있다.

HCV 환자에서의 현행 표준 치료는 인터페론 및 리바비린의 조합물로 이루어져 있다. 치료 지속기간 및 리바비린 용량은 치료되는 유전자형에 의존한다. 표준 치료 처치 후 유전자형 2 및 3을 갖는 환자에서의 지속적 바이러스 반응 (SVR)은 80-90%에 달하지만, 유전자형 1 (GT1)을 갖는 환자에서는 불과 40-50%이다. 또한, 더 느린 반응은 재발자를 결정하는데 중요한 파라미터로서 명시되어 왔다. 추가로, 부작용이 상당하며, 이는 근육통, 관절통, 두통, 열, 중증 우울증, 백혈구감소증 및 용혈성 빈혈을 포함한다.

연구는 아프리카계 미국인 만성 HCV GT1 환자 중에서 표준 치료 처치에 대한 반응률이 대략 20-30%로 더 낮지만, 추천된 치료 요법은 다른 인종과 차이가 없다는 것을 보여주었다 (문헌 [McHutchinson et al 2009, Jeffers et al 2004, Muir et al 2004, Ghany et al 2009]).

따라서 전체 집단, 특히 치료하기 어려운 아프리카계 미국인 집단 중에서의 반응률을 증가시키기 위한 새로운 HCV GT1 치료 접근법에 대한 실질적인 필요성이 존재한다 (문헌 [Ghany et al 2009, Manns et al 2001, Fried et al 2002]).

최근 연구는 PEG화 인터페론 및 리바비린과 조합한, HCV GT1의 비구조적 3 (NS3) 프로테아제 복합체의 경쟁적 억제제인 보세프레비르가 치료 경험이 없는 아프리카계 미국인 HCV GT1 환자에서 PEG화 인터페론 및 리바비린 단독보다 높은 SVR 비율을 달성했다는 것을 나타냈다: SVR은 위약 및 PEG화 인터페론 및 리바비린으로 44주 동안 치료한 환자의 23%와 비교하여, PEG화 인터페론 및 리바비린 뿐만 아니라 보세프레비르로 24 또는 44주의 반응-유도 치료를 받은 환자의 42%, 44주 동안 PEG화 인터페론 및 리바비린과 조합한 보세프레비르로 치료한 환자의 53%에서 달성되었으며, 3개 군 각각에 대해서는 4주의 IFN/RBV 도입 기간이 있었다 (문헌 [Poordad et al 2011]). 이러한 보다 높은 SVR 비율은 peg-IFN/RBV로부터의 효능 개선을 나타내지만, 보세프레비르 수용자에서의 치료-발현성 빈혈은 PEG화 인터페론 및 리바비린 수용자에서 관찰된 것보다 현저하게 높았다.

보세프레비르와 같은 프로테아제 억제제의 사용에 관한 또 다른 문제는 SVR을 달성하는데 실패한 환자의 대부분에서 내성-연관 변이체 (RAV)가 발생될 것이라는 점이다 (문헌 [Merck FDA Briefing Document 2011]). 이들 내성-연관 변이체의 발현은 개발되고 있는 다른 항-HCV 의약과의 향후 조합에서 동일 부류의 프로테아제 억제제의 사용을 배제시킬 수 있다.

치료-발현성 빈혈의 발생률을 낮추는 것은 보다 나은 내약성에 기인하여 요법 순응도를 개선시킬 수 있고, 빈혈의 완화를 위해 관례적으로 사용되는 성장 인자 투여의 필요성이 제거되기 때문에 전체 치료 비용을 줄일 수 있다.

결과적으로, 현재 SVR을 달성하게 하고 만성 간 질환의 추가적인 전개를 중단하게 할 새로운 치료 양식을 매우 필요로 하는 높은 비율의 만성 HCV 감염 환자, 특히 C형 간염 유전자형 1을 갖는 아프리카계 미국인 환자가 존재한다. 비-A형, 비-B형 간염의 주요 병원체로 확인된 HCV에 의한 지속성 감염은 간 질환, 예컨대 만성 간염, 간 경변증 또는 간세포성 암종과 밀접하게 관련된 것으로 여겨져 왔다. 이들 간 질환의 발병은 주요 공중 건강 문제이다.

HCV의 치료에 있어서 CsA 및 비-면역억제성 시클로스포린의 사용에 대한 당업계에서의 긍정적 징후에도 불구하고, 현행 표준 치료 요법에 대해 불응성으로 남아있는 상당한 HCV 환자 부류가 존재한다. 따라서, 기존 요법에도 불구하고, HCV의 치료를 위한 방법 및 조성물에 대한 상당한 필요성이 남아있다.

개시내용의 개요

본 발명자들은 시클로필린 억제제, 특히 알리스포리비르가, 1일 2회 사용 시, 아프리카계 미국인 환자에서의 C형 간염 바이러스 유전자형 1 감염의 치료에 효과적으로 사용될 수 있다는 것을 밝혀냈다.

따라서, 본 발명은 알리스포리비르를 사용하는 새로운 항-HCV 치료, 특히 알리스포리비르를 1일 2회 약 400 내지 약 600 mg의 양으로 아프리카계 미국인 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 C형 간염 바이러스 유전자형 1 감염을 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명은 추가로 아프리카계 미국인 환자에서의 C형 간염 바이러스 감염 또는 HCV 유발 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 알리스포리비르를 제공한다.

추가로, 다음이 기재된다:

1.1 알리스포리비르를 1일 2회 약 400 내지 약 600 mg의 양으로 아프리카계 미국인 환자, 임의로는 치료 경험이 없는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 C형 간염 유전자형 1 바이러스 감염 또는 HCV 유발 장애를 예방 또는 치료하는 방법.

1.2 알리스포리비르를 1일 2회 약 400 내지 약 600 mg의 양으로 아프리카계 미국인 이식 수용자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 수용자에서 HCV 감염의 재발을 예방 또는 지연시키는 방법.

2. 상기 정의된 바와 같은 임의의 방법에 사용하기 위한 제약 조성물의 제조에서의 알리스포리비르의 용도.

3. 상기 정의된 바와 같은 임의의 방법에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 알리스포리비르의 용도.

4. 알리스포리비르를 그에 대한 하나 이상의 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 임의의 방법에 사용하기 위한 제약 조성물.

5. 알리스포리비르를 1일 2회 약 400 내지 약 600 mg의 양으로 투여하는 것을 포함하며, 임의로 여기서 알리스포리비르는 표준 치료와 조합하거나 또는 하나 이상의 직접 작용 항바이러스제와 조합하여 투여되는 것인 치료 요법.

6. 상기 정의된 바와 같은 알리스포리비르를 포함하는 제약 조성물을, 1일 2회 약 400 내지 약 600 mg의 양으로 상기 조성물을 투여하기 위한 지침서와 함께 포함하는 패키지.

7. 만성 C형 간염의 치료를 위한 키트.

본원에서는 또한 알리스포리비르, 인터페론; 및 리바비린을 아프리카계 미국인 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 알리스포리비르는 1일 2회 약 400 또는 약 600 mg의 양으로 투여되는 것인, 상기 환자에서 HCV RNA를 감소시키는 방법이 고려된다.

본 발명의 추가 실시양태는 알리스포리비르를 표준 치료와 조합하여 치료 경험이 없는 아프리카계 미국인 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 알리스포리비르는 1일 2회 약 400 내지 약 600 mg의 양으로 투여되는 것인, 상기 환자에서 C형 간염 유전자형 1 바이러스 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본원에서는 또한 알리스포리비르를 포함하는 제1 제약상 허용되는 제제, 인터페론을 포함하는 제2 제약상 허용되는 제제, 및 리바비린을 포함하는 제3 제약상 허용되는 제제를 포함하며, 여기서 제1, 제2 및 제3 제제는 아프리카계 미국인 환자에서의 만성 C형 간염 유전자형 1 감염의 치료를 위한 키트에 포장되어 있는 것인 제약 조합물이 고려된다.

본원에서는 또한 알리스포리비르를 포함하는 제1 제약상 허용되는 제제, 직접 작용 항바이러스제를 포함하는 제2 제약상 허용되는 제제를 포함하며, 여기서 제1 및 제2 제제는 아프리카계 미국인 환자에서의 만성 C형 간염 유전자형 1 감염의 치료를 위한 키트에 포장되어 있는 것인 제약 조합물이 고려된다.

상기 실시양태에서 및 본 명세서 전반에 걸쳐, 표준 치료 처치는 C형 간염 감염을 치료하기 위해 사용되는 처치이다. 현재 사용되는 표준 치료 처치는 인터페론, 특히 리바비린과 조합한 PEG화 인터페론의 투여를 포함한다.

본원에 사용된 바와 같은 아프리카계 미국인 인종은 환자에 의해 자기-확인된다. 본 발명에서, 용어 "치료 경험이 없는"은 C형 간염 바이러스 감염에 대한 이전의 어떤 치료도 받지 않은 환자를 의미하는 것으로 의도된다.

본 발명에서, 인터페론은 PEG화 또는 비-PEG화될 수 있으며, 인트론-A(Intron-A)®, 인터페론 알파-2b (뉴저지주 케닐워스에 소재한 쉐링 코포레이션(Schering Corporation)); PEG-인트론®, 페그인터페론 알파-2b (뉴저지주 케닐워스에 소재한 쉐링 코포레이션); 로페론(Roferon)®, 재조합 인터페론 알파-2a (뉴저지주 너틀리에 소재한 호프만-라 로슈(Hoffmann-La Roche)); 페가시스(Pegasys)®, 페그인터페론 알파-2a (뉴저지주 너틀리에 소재한 호프만-라 로슈); 베레포르(Berefor)®, 입수가능한 인터페론 알파 2 (코네티컷주 릿지필드에 소재한 베링거 잉겔하임 파마슈티칼, 인크.(Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc.)); 천연 알파 인터페론의 정제된 블렌드인 수미페론(Sumiferon)® (일본에 소재한 스미토모(Sumitomo)); 림프모구성 인터페론 알파 n1인 웰페론(Wellferon)® (글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)); 컨센서스 알파 인터페론인 인퍼젠(Infergen)® (캘리포니아주 브리스번에 소재한 인터뮨 파마슈티칼스, 인크.(InterMune Pharmaceuticals, Inc.) 및 캘리포니아주 뉴베리 파크에 소재한 암젠, 인크.(Amgen, Inc.)); 천연 알파 인터페론의 혼합물인 알페론(Alferon)® (인터페론 사이언시스(Interferon Sciences) 및 코네티컷주에 소재한 퍼듀 프레드릭 캄파니(Purdue Frederick Co.)); 비라페론(Viraferon)®; 및 이들 인터페론의 조합물과 같은 인터페론을 포함할 수 있다.

사용할 수 있는 접합 인터페론은, 예를 들어 인간 알부민에 접합된 알부페론(Albuferon) (휴먼 게놈 사이언스(Human Genome Science))을 포함한다. 인터페론은 수용성 중합체 또는 폴리알킬렌 옥시드 단독중합체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 또는 폴리프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌화 폴리올, 그의 공중합체 및 그의 블록 공중합체에 접합된다. 폴리알킬렌 옥시드-기재 중합체에 대한 대안으로서, 효과적 비-항원성 물질, 예컨대 덱스트란, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐 알콜, 탄화수소-기재 중합체 등을 사용할 수 있다. 인터페론-중합체 접합체는 US 4766106, US 4917888, EPA 0 236 987, EPA 0 510 356 및 WO 95/13090에 기재되어 있다. 중합체 개질이 항원 반응을 충분히 감소시키기 때문에, 외래 인터페론이 완전히 자가유래일 필요는 없다. 중합체 접합체를 제조하는데 사용되는 인터페론은 포유동물 추출물, 예컨대 인간, 반추동물 또는 소 인터페론으로부터 제조할 수 있거나, 또는 재조합으로 제조할 수 있다. 다른 형태의 인터페론은 인터페론 베타, 감마, 타우 및 오메가, 예컨대 세로노(Serono)의 레비프(Rebif) (인터페론 베타 1a), 비라젠(Viragen)의 옴니페론(Omniferon) (천연 인터페론) 또는 베링거 잉겔하임의 오메가 인터페론(Omega Interferon)을 포함한다. 아마릴로 바이오사이언시스(Amarillo Biosciences)의 경구 인터페론 알파와 같은 경구 인터페론이 있다.

사용할 수 있는 인터페론의 추가 예는 PEG화 인터페론 알파, 예를 들어 PEG화 인터페론 α-2a, PEG화 인터페론 α-2b, PEG화 컨센서스 인터페론 또는 PEG화 정제 인터페론-α 생성물을 포함한다. PEG화 인터페론 α-2a는 유럽 특허 593,868 (그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재되어 있고, 예를 들어 상표명 페가시스® (호프만-라 로슈) 하에 상업적으로 입수가능하다. PEG화 인터페론-α-2b는, 예를 들어 유럽 특허 975,369 (그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재되어 있고, 예를 들어 상표명 PEG-인트론 A® (쉐링 플라우(Schering Plough)) 하에 상업적으로 입수가능하다. PEG화 컨센서스 인터페론은 WO 96/11953 (그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재되어 있다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명의 방법에 사용되는 인터페론은 PEG화 인터페론이다. 다른 실시양태에서, 인터페론은 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 컨센서스 인터페론, 정제된 인터페론 알파 생성물 또는 PEG화 인터페론 알파-2a, PEG화 인터페론 알파-2b, 및 PEG화 컨센서스 인터페론, 천연 알파의 혼합물 및 그의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.

바람직하게는, 인터페론 알파를 사용한 방법은, PEG화 인터페론 알파-2b를 사용하고, PEG화 인터페론 알파-2b의 양은 매주, 주 3회, 격일 또는 매일 기준으로 1주에 0.5 내지 2.0 마이크로그램/킬로그램이다.

본원에 사용된 바와 같은 "마이크로그램/킬로그램"은 치료하고자 하는 - 인간을 비롯한 - 포유동물의 체중 킬로그램당 약물 마이크로그램을 의미한다.

"치료 요법"이란 질병의 치료 패턴, 예를 들어 HCV 요법 동안 사용되는 투여 패턴을 의미한다. 치료 요법은 유도 요법 및 유지 요법을 포함할 수 있다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "약"은 문맥상 달리 명시되지 않는 한, + 또는 - 10%의 범위를 의미하는 것으로 사용된다.

본원에 사용된 바와 같은 "12, 24, 48 또는 72주 이하"는 치료 지속기간을 의미하며, 각각 약 12주, 약 24주, 약 48주 또는 약 72주 동안을 의미하는 것으로 의도된다. 요법은 정확하게 12, 24, 48 또는 72주 기간에 종료되는 것을 필요로 하는 것은 아니라고 이해될 것이다. 예를 들어 요법은 24주 기간의 1일 또는 수일 전에 종료될 수 있으며, 여전히 본 개시내용의 범주 및 취지 내에서 등가물일 수 있다.

본원에 사용된 바와 같은 "1일 2회" 또는 BID는 약 24시간의 기간 중 임의의 기간에서의 2회를 의미하고; "1일 1회" 또는 QD는 약 24시간의 기간 중 임의의 기간에서의 1회를 의미하고; "1주 1회"는 약 7일 중 임의의 기간에서의 1회를 의미하는 것으로 사용된다.

HCV RNA 수준은 상업적으로 입수가능한 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 LOD는 HCV RNA 수준의 검출 한계를 의미하고, LOQ는 HCV RNA 수준의 정량화 한계를 의미한다. 예를 들어, HCV RNA 수준의 평가를 위해 코바스(COBAS)® 택맨(TaqMan)® HCV 시험, v2.0 (로슈 다이아그노스틱스(Roche Diagnostics))을 사용한 경우, 25 IU/ml의 LOQ (1.398 log10) 및 10 IU/ml의 LOD (1 log10)가 보고되었다.

다른 실시양태에서, 인터페론 알파는 PEG화 인터페론 알파-2a이고, 투여되는 PEG화 인터페론 알파-2a의 양은 매주, 주 3회, 격일 또는 매일 기준으로 1주에 20 내지 250 마이크로그램/킬로그램이다. 바람직하게는, 인터페론 peg-IFNα2a가 1주 1회 180ug의 양으로 투여된다.

구체적 실시양태에서, 본원의 방법에 사용된 예시적인 인터페론은 인트론-A®; PEG-인트론®; 로페론®; 페가시스®; 베레포르®; 수미페론®; 웰페론®; 인퍼젠®; 알페론®; 비라페론®; 알부페론® (휴먼 게놈 사이언시스); 레비프; 옴니페론; 오메가 및 그의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 인터페론이다.

일부 실시양태에서, 리바비린은 1일 약 800 내지 약 1200 mg, 예를 들어 1일 1000 mg 내지 1200 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 리바비린은 환자 체중을 기준으로 투여된다. 다른 실시양태에서, 리바비린은 환자의 HCV 유전자형을 기준으로 투여된다.

또 다른 실시양태에서, 알리스포리비르는 요법 치료의 항바이러스 효능을 촉진하는 표준 치료의 추가 작용제와 함께 투여될 수 있다. 요법 치료의 항바이러스 효능을 촉진하는 추가 작용제는 폴리머라제 억제제, 프로테아제 억제제, HCV NS3-4A 세린 프로테아제의 기질-기반 프로테아제 억제제, 비-기질-기반 NS3 프로테아제 억제제; 페난트렌퀴논, 티아졸리딘 및 벤즈아닐리드, 뉴클레오시드 유사체, 바이러스 복제에 요구되는 HCV 게놈 또는 임의의 세포 성분에 대한 안티센스 분자, 백신 또는 HCV 치료에 대한 항체-기반 접근 수단을 포함한다.

직접 작용 항바이러스제는 C형 간염 바이러스 (HCV) 복제 사이클에서 특정한 단계를 방해하는 작용제를 의미하는 것으로 본원에 사용된다. 이러한 작용제는, 예를 들어 리바비린 유도체, 프로테아제 억제제, 폴리머라제 억제제 (예를 들어, 뉴클레오시드 및 비-뉴클레오시드 억제제) 및 시클로필린 억제제일 수 있다. 예시적인 직접 작용 항바이러스제는 보세프레비르, 텔라프레비르, 애보트(Abbott)의 ABT-072, ABT-450, ABT-333, 아킬리온(Achillion)의 ACH1625, 아나디스 파마슈티칼스(Anadys Pharmaceuticals)의 ANA598, 아스트라제네카(AstraZeneca)의 AZD-7295, 베링거 잉겔하임 파마의 BI201335, BI207127, 브리스톨 마이어스 스큅(Bristol Myers Squibb)의 BMS650032, BMS790052, BMS791325, BMS824383, 아이거 바이오파마슈티칼스(Eiger BioPharmaceuticals)의 클레미졸(Clemizole), 화이자(Pfizer)의 필리부비르(Filibuvir), 길리아드(Gilead)의 GS9190 (테고부비르(Tegobuvir)), GS9256, 아이데닉스(Idenix)의 IDX375, 인히비텍스(Inhibitex)의 INX-189, 파마셋(Pharmasset)의 PSI-7851, PSI-938, 파마셋/제넨테크(Genentech)의 PSI-7977, RG7128, 프레시디오(Presidio)의 PPI-461, 인터뮨/제넨테크의 RG7227 (다노프레비르(Danoprevir)), 머크(Merck)의 SCH900518 (날라프레비르(Narlaprevir)), 바니프레비르(Vaniprevir), 메디비르(Medivir)/티보텍(Tibotec)의 TMC435, 버텍스(Vertex)의 VX-222, VX-759, VX-500, VX-916을 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 1일 2회 약 400 내지 약 600 mg의 양으로 투여되는, C형 간염 유전자형 1 바이러스에 감염된 아프리카계 미국인 환자의 치료에서 표준 치료와 조합하여 사용하기 위한 알리스포리비르를 추가로 제공한다. 또 다른 측면에서, 알리스포리비르는 24 또는 48주 이하 동안 투여된다.

한 실시양태에서, 본 발명은 48주 이하, 가장 바람직하게는 24주 이하 동안 1일 2회 약 400 내지 약 600 mg의 양으로 투여되는, C형 간염 유전자형 1 바이러스에 감염된 아프리카계 미국인 환자의 치료에서 인터페론 및 리바비린과 조합하여 사용하기 위한 알리스포리비르를 추가로 제공한다. 또 다른 측면에서, PEG화 인터페론 알파-2a는 1주 1회 180 마이크로그램의 양으로 투여된다. 또 다른 측면에서, 리바비린은 1일 800 mg 내지 1200 mg으로 투여되고, PEG화 인터페론 알파-2a는 1주 1회 180 마이크로그램의 양으로 투여된다.

한 실시양태에서, 본 개시내용은 치료 4주 후, HCV RNA가 4주차에 HCV-RNA 검정에 의해 정량화 수준 미만이고, 12주차에 HCV-RNA 검정에 의해 검출 수준 미만인 경우, 24주 이하 동안 알리스포리비르를 투여하는, 상기 정의된 바와 같은 임의의 사용을 위한 알리스포리비르를 추가로 제공한다.

한 실시양태에서, 본 개시내용은 알리스포리비르를 약 12주 이하 동안 표준 치료, 바람직하게는 인터페론 및 리바비린과 조합하여 1일 2회 약 400 mg의 양으로 투여하고, HCV RNA가 4주차에 HCV-RNA 검정에 의해 정량화 수준 미만이고, 12주차에 HCV-RNA 검정에 의해 검출 수준 미만인 경우, 알리스포리비르를 24주 이하 동안 표준 치료, 바람직하게는 인터페론 및 리바비린과 조합하여 1일 2회 약 400 mg의 양으로 투여하는, C형 간염 바이러스 유전자형 1 아프리카계 미국인 환자의 치료에 사용하기 위한 알리스포리비르를 추가로 제공한다.

한 실시양태에서, 본 개시내용은 알리스포리비르를 약 12주 이하 동안 표준 치료, 바람직하게는 인터페론 및 리바비린과 조합하여 1일 2회 약 400 mg의 양으로 투여하고, HCV RNA가 4주차에 HCV-RNA 검정에 의해 정량화 수준 이상이고/거나, 12주차에 HCV-RNA 검정에 의해 검출 수준 이상인 경우, 알리스포리비르를 48주 이하 동안 표준 치료, 바람직하게는 인터페론 및 리바비린과 조합하여 1일 2회 약 400 mg의 양으로 투여하는, C형 간염 바이러스 유전자형 1 아프리카계 미국인 환자의 치료에 사용하기 위한 알리스포리비르를 추가로 제공한다.

한 측면에서, 본 발명은 알리스포리비르가 24 또는 48주 이하 동안 1일 2회 약 400 내지 약 600 mg의 양으로 투여되고, 인터페론 및 리바비린과 조합하거나 또는 직접 작용 항바이러스제와 조합하여 투여되는 것인, C형 간염 유전자형 1 바이러스에 감염된 아프리카계 미국인 환자, 임의로는 치료 경험이 없는 환자의 치료를 위한 의약의 제조에서의 알리스포리비르의 용도를 추가로 제공한다.

한 측면에서, 본 발명은 알리스포리비르가 24 또는 48주 이하 동안 1일 2회 약 400 내지 약 600 mg의 양으로 투여되고, 여기서 알리스포리비르가 인터페론 및 리바비린과 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는, C형 간염 유전자형 1 바이러스에 감염된 환자의 치료를 위한 제약 조성물의 제조에서의 알리스포리비르의 용도를 추가로 제공한다.

한 측면에서, 본 발명은 알리스포리비르가 24 또는 48주 이하 동안 1일 2회 약 400 내지 약 600 mg의 양으로 투여되는 것인, C형 간염 유전자형 1 바이러스에 감염된 아프리카계 미국인 환자의 치료에 사용하기 위한 표준 치료, 바람직하게는 인터페론 및 리바비린과 알리스포리비르의 조합물을 추가로 제공한다.

한 측면에서, 본 발명은 알리스포리비르를 24 또는 48주 이하 동안 1일 2회 약 400 내지 약 600 mg의 양으로 투여하고, 여기서 알리스포리비르를 인터페론 및 리바비린과 조합하여 투여하는 것을 포함하는 치료 요법을 추가로 제공한다.

한 측면에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같이 사용하기 위한 알리스포리비르를 포함하는 제약 조성물을 추가로 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같이 사용하기 위한 알리스포리비르를 포함하는 제약 조성물을, 상기 조성물을 투여하기 위한 지침서와 함께 포함하는 패키지를 제공한다.

예시적인 실시양태에서, 알리스포리비르는 24 또는 48주 이하 동안 1일 2회 약 400 내지 약 600 mg의 투여량으로 투여된다.

예시적인 실시양태에서, 본 발명의 치료는 PEG화 인터페론 알파-2a인 인터페론 알파의 투여를 포함하고, 투여되는 PEG화 인터페론 알파-2a의 양은 매주, 주 3회, 격일 또는 매일 기준으로 1주에 20 내지 250 마이크로그램이다. 현재 승인된 용량은 1주에 180 마이크로그램이다. 다른 예시적인 실시양태에서, 인터페론 알파는 PEG화 인터페론 알파-2b이고, PEG화 인터페론 알파-2b의 양은 매주, 주 3회, 격일 또는 매일 기준으로 1주에 0.5 내지 2.0 마이크로그램/킬로그램이다. 이러한 치료의 예시적인 기재는 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 번호 7,115,578에 기재되어 있다.

본원에 기재된 치료 프로토콜에 사용되는 예시적인 Peg-IFNα2a는 페가시스®이다. 페가시스®는 IFNα2a의 PEG화 형태이고, 40 kDa 분지형 PEG (폴리에틸렌 글리콜)를 이용하여 1주일 내내 (168시간) 지속되는 혈청 농도를 제공한다. 페가시스®는 상업적으로 입수가능하고, S.C. 주사를 위해 180 μg/0.5 mL peg-IFNα2a를 함유하는 사전-충전된 일회용 시린지로서 제공된다. 표준 패키지는 180 μg/0.5 mL의 시린지 1개를 함유한다.

일부 실시양태에서, peg-IFNα2a의 용량을 변경하는 것이 바람직할 수 있다. 중등도 내지 중증의 유해 반응 (임상 및/또는 실험실)에 대해 용량 변경이 요구되는 경우에, 180에서 135 μg으로의 초기 용량 감소가 일반적으로 적절하다 (사전-충전된 시린지 상의 상응하는 눈금 표시에 대한 조정). 그러나, 일부 경우에는 90 μg으로의 용량 감소가 필요할 수도 있다. 개선 후에는 용량의 재-증량이 고려될 수 있다.

상기 기재된 치료에서, 유효 투여량의 표준 치료제 또는 직접 항바이러스제는 조성물로 투여되는데, 즉 그들은 함께 (즉, 동시에) 투여될 수 있지만, 개별적으로 또는 순차적으로 투여될 수도 있다. 일반적으로, 조합 요법은 전형적으로 함께 투여되며, 이는 이러한 동시 투여가 바이러스 상에 다발적 동시 스트레스를 유도한다는 것에 근거한다. 주어진 구체적인 투여량은 약물의 흡수, 불활성화 및 배설률 뿐만 아니라 다른 인자에도 좌우될 것이다. 투여량 값은 또한 완화시킬 상태의 중증도에 따라 달라질 것임을 유념해야 한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "공-투여" 또는 "조합 투여" 또는 "~과 조합하여 투여되는" 등은 선택된 치료제의 단일 환자에의 투여를 포함하는 것을 의미하고, 작용제가 반드시 동일한 투여 경로에 의해 또는 동시에 투여되는 것은 아닌 치료 요법을 포함하는 것으로 의도된다. 고정 조합물 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 본 발명의 제약 조합물의 투여는, 그의 제약 활성 성분 중 단 하나만을 적용하는 단독요법과 비교하여 또는 현행 표준 치료 요법과 비교하여, 유익한 효과, 예를 들어 상승작용적 또는 상가적 치료 효과를 유발한다. 본원에 기재된 방법에 사용되는 치료는 임의의 통상적인 경로에 의해 투여될 수 있다. 하나 이상의 성분은, 예를 들어 주사액 또는 현탁액의 형태로, 또는 주사가능한 디파짓 제제의 형태로 비경구로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 알리스포리비르는 음용 용액 또는 현탁액, 정제 또는 캡슐의 형태로 경구로 투여될 수 있다. 알리스포리비르를 포함하는 경구 투여용 제약 조성물은 전형적으로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 물질을 추가로 포함한다. 전형적으로, 이들 조성물은 농축되어 있고, 투여 전에 적절한 희석제, 예를 들어 물과 조합되는 것이 필요하다. 비경구 투여용 제약 조성물은 또한 전형적으로 하나 이상의 부형제를 포함한다. 임의적 부형제는 등장화제, 완충제 또는 다른 pH-조절제 및 보존제를 포함한다. 이들 부형제는 조성물의 유지 및 바람직한 범위의 pH (약 6.5-7.5) 및 오스몰농도 (약 300 mosm/L)의 달성을 위해 첨가될 수 있다.

치료 요법의 효능은 표준 프로토콜을 이용하여 모니터링할 수 있다. 치료 후에는 혈청 중 HCV의 결정 및 혈청 ALT (알라닌-아미노트랜스퍼라제) 수준의 측정이 이어질 수 있다. 예를 들어, 환자를 그의 혈장 중 HCV RNA의 존재에 대해 평가할 수 있다. HCV RNA (IU/mL)는 치료 동안 규칙적 간격으로, 예를 들어 제1일 (투여 전, 및 투여 후 4, 8 및 12시간)에서, 및 제2일, 제3일, 제8일, 제15일, 제29일에서 및 제12주, 제24주, 제36주, 제48주, 제72주 (적용가능한 경우)에서 투여 전에, 및 추적조사에서 측정될 수 있다. 또한, 환자에서의 HCV 균주를 서열분석하고, 내성에 대해 선택하는 돌연변이의 확인을 위해 평가할 수 있다.

본원에 사용된 바와 같은 AUC는 곡선 하의 면적 또는 투여 후의 분석물 또는 약물의 적분된 양을 나타내는 농도 대 시간 곡선 (혈청 농도 곡선) 하의 면적을 의미하고; Cmax는 투여 후에 달성되는 분석물 또는 약물의 최대 농도 ([ng/mL])를 의미하고; Cmin은 투여 후에 달성되는 분석물 또는 약물의 최소 농도 ([ng/mL])를 의미한다.

본원에 사용된 바와 같은 LOD는 검출 한계를 의미하고 (혈청 HCV RNA는 10 IU/mL 미만임), LOQ는 정량화 한계를 의미한다 (혈청 HCV RNA는 25 IU/mL 미만임). HCV RNA 수준은 상업적으로 입수가능한 방법을 사용하여 측정할 수 있다.

치료의 종점은 바이러스 반응, 즉 치료 과정의 종료 시, 치료 개시 수개월 후 또는 치료 완료 수개월 후의 HCV의 부재이다. 혈청 중 HCV는 정량적 RT-PCR 또는 노던 블롯과 같은 방법에 의해 RNA 수준으로 또는 바이러스 단백질의 효소 면역검정 또는 강화된 화학발광 면역검정에 의해 단백질 수준으로 측정할 수 있다. 종점은 또한 정상 범위에 있는 혈청 ALT 수준의 결정을 포함할 수 있다.

바이러스 반응 파라미터는, 치료 4주차에 검출불가능한 혈청 HCV-RNA로 정의되는 치료 4주차에서의 급속 바이러스 반응 (RVR 4); 치료 12주차에 기준선 (부분적 EVR) 또는 검출불가능한 혈청 HCV-RNA (완전 EVR)와 비교하여, HCV-RNA에 있어서 적어도 2 log10 IU/mL 감소로 정의되는 조기 바이러스 반응 (EVR); 요법의 종료 24주 후 고감도 폴리머라제 연쇄 반응 (PCR) 검정에 의해 혈청으로부터 HCV-RNA의 부재로서 또는 치료의 종료 24주 후 HCV RNA가 검출불가능한 것 (LOD에 의함)으로 정의되는 지속적 바이러스 반응 (SVR24); 치료 종료 반응 (ETR): 치료 종료 (완료 또는 조기 중단) 시 HCV RNA 검출불가능함 (LOD에 의함)이다.

예시적인 치료 요법은 실시예에 나타낸다.

한 예시적인 치료 요법에서는, 치료를 필요로 하는 대상체에 24 또는 48주 동안 매일 800/1200 mg (중량 기준) 경구 투여량으로 투여되는 리바비린과 조합한 24 또는 48주 동안 매주 1회 피하 (S.C.) 투여되는 180 ug 용량의 PEG화 인터페론 알파 2a 및 24 또는 48주 동안 매일 2회 경구 투여되는 400 mg 알리스포리비르를 제공한다.

12주 치료 기간 후, 환자 반응을 기준으로 알리스포리비르의 투여를 치료의 시작으로부터 48주까지 계속할 수 있거나, 또는 더 바람직하게는 알리스포리비르의 투여를 24주 이하 동안 계속한다.

실시예

치료 경험이 없는 유전자형 1 환자의 2상 연구에서, peg-IFNα2a와 조합한 1주 동안 1일 2회 (BID) 알리스포리비르 600 mg 후 48주 치료 지속기간 동안 매일 1회 (QD) 600 mg의 투여 요법은, 지속적 바이러스 반응 (SVR)의 달성 비율을 기준으로 peg-IFNα2a보다 우수한 것으로 증명되었다.

추가로, HCV 유전자형 1 비-반응 환자에서의 알리스포리비르 사용 연구는, 치료 1주차 동안 매일 1회 제공된 동일한 총 1일 용량 (800 mg QD)에 대한 400 mg BID 투여 요법 (둘 다 peg-IFNα2a 및 RBV를 포함함)의 유용성, 및 Cmax, AUC 또는 Cmin과 상기 치료 기간 종료 시의 항바이러스 효과 사이의 가능한 관계를 다루었다. 치료가 어려운 상기 환자 집단에서, 400 mg BID 용량은 800 mg QD 용량 (-0.70 log10 IU/ml)보다 큰 기준선으로부터의 HCV RNA 저하 (-1.41 log10 IU/ml)를 제공하였다. 1주차 동안 400 mg BID 용량으로 치료한 환자는 나머지 3주 치료 동안 400 mg QD를 투여받은 반면, 800 mg QD 투여 요법을 받은 환자는 전체 4주 치료 지속기간 동안 변형 없이 유지되었다 (총 4주 치료 지속기간). 2가지 치료 전략 (400 mg BID/400 mg QD 및 800 mg QD)은 치료 종료 시 (제29일) HCV RNA의 유사한 저하를 달성하였다. 400 mg BID의 내약성은 800 QD에 비해 유사한 고빌리루빈혈증의 비율로 우호적이었다.

1주차 치료 동안 400 mg BID 용량의 상기와 같은 더 큰 항바이러스 효능과 일치하게, 관찰된 Cmin 중앙값 (175 ng/ml) 또한 1일 1회 제공된 동일한 1일 용량, 즉 800 mg QD 용량에 의해 달성된 것 (148 ng/ml)보다 높았다.

2상 연구를 비롯한 다중 임상 조사로부터의 데이터를 이용한, 관찰된 약물 노출 (예를 들어, Cmin)과 몇몇 바이러스 반응 척도 사이의 관계의 검사는, 더 높은 Cmin이 더 높은 반응 가능성과 연관된다는 것을 시사하였다. 따라서, 전체 치료 지속기간 (24 또는 48주)에 걸쳐 유지되는 얻어진 Cmin이 아프리카계 미국인 환자 집단에서 peg-IFNα2a/RBV에 비해 안전하고, 더 나은 RVR, EVR 및 궁극적으로 SVR 결과로 해석되는 더 나은 HCV RNA 반응을 달성할 수 있는지에 관하여 DEB025 400 mg BID의 요법을 조사하였다.

1. 화합물

peg-IFNα2a는 인터페론 알파 2a의 PEG화 형태이고, 40 kDa 분지형 PEG (폴리에틸렌 글리콜)을 이용하여 1주일 내내 (168시간) 지속되는 혈청 농도를 제공한다. 페가시스®는 로슈로부터 상업적으로 입수가능하다.

리바비린은 합성 뉴클레오시드 유사체이며, 또한 예를 들어 로슈로부터 코페구스(COPEGUS)®로서 상업적으로 입수가능하다.

알리스포리비르 (Debio-025 또는 DEB025 또는 DEB)는 시클로필린 (Cyp) 억제제이며, 항-HCV제로서의 그의 작용 방식은 HCV 복제에 직접 관여하는 숙주 단백질, 특히 시클로필린 A의 억제를 통해서 일어난다.

2. 임상 연구

환자는 전체 치료 지속기간 동안 하기로 이중 조합 치료를 받았다:

PEG화 인터페론-α (peg-IFNα2a) 180 ㎍ s.c. 매주 1회 및

리바비린 (RBV) 매일 1000/1200 mg 2회 나누어진 용량 (아침 / 저녁 섭취)

peg-IFNα2a/RBV 뿐만 아니라, 환자는 치료군을 기준으로 알리스포리비르 또는 비교 약물을 투여받았고, 이들은 하기로 무작위화되었다:

A: 추가 48주 동안 peg-IFNα2a/RBV 및 알리스포리비르 400 mg BID를 투여받는 삼중 요법.

B: 4주차 및 12주차 HCV RNA 결과를 기준으로 24 또는 48주 동안 peg-IFNα2a/RBV 및 알리스포리비르 400 mg BID를 투여받는 반응-유도 치료 지속기간 (하기 참조)의 삼중 요법.

반응-유도 치료 지속기간:

4주차에 검출 수준 (LOD) 미만 (<RVR4LOD) 및 12주차에 정량화 수준 (LOQ) 미만의 바이러스 로드를 갖는 환자는 24주 후에 peg-IFNα2a/RBV 및 알리스포리비르 연구 의약을 멈출 것이다.

4주차에 검출 수준 (LOD) 이상 (≥RVR4LOD)의 바이러스 로드 및/또는 12주차에 정량화 수준 (LOQ) 이상의 바이러스 로드를 갖는 환자는 peg-IFNα2a/RBV 및 알리스포리비르 연구 치료의 48주를 완료할 것이다.

C: 보세프레비르의 표지 사용에 따라, 48주 동안 보세프레비르 및 peg-IFNα2a/RBV를 투여받는 활성 비교 아암.

HCV RNA 수준, 스크리닝에 의해 측정되거나 또는 정의된 IL28B 다형성에 의한 환자의 무작위화.

환자에 대한 무작위화 도식은 생물통계학 품질 보증 그룹(Biostatistics Quality Assurance Group)의 구성원에 의해 검토 및 승인될 것이다.

수반되는 총 빌리루빈 수준이 5 x ULN (정상 상한치) 초과이고,

- ALT > ULN 및 기준선으로부터 50% 증가, 또는

- ALT > 5 x ULN 및 기준선으로부터 증가

중 하나인 환자는 알리스포리비르 치료를 중단하고, 이들 결과를 확인하기 위해 1주 내에 추가의 실험실 평가를 수행하였다. 추가의 평가에 의해 상승된 빌리루빈 및 ALT가 확인되면, 환자는 모든 연구를 중단하고, 예정된 바와 같은 연구를 계속한다.

총 빌리루빈 수준이 5 x ULN 초과인 환자는 알리스포리비르 치료를 중단하였다. 고빌리루빈혈증이 peg-IFNα2a 또는 RBV 치료와 인과적으로 관련된 것으로 예상되지 않기 때문에 peg-IFNα2a 및 RBV 치료는 중단되어서는 안된다.

하기 모니터링 계획을 적용하였다: 총 빌리루빈 수준이 5 x ULN 초과인 환자는 1주 동안 알리스포리비르 치료를 중단하였다. peg-IFNα2a 및 RBV 치료는 고빌리루빈혈증으로 인해 중단하지 않았다. 다음 예정된 매주 방문에서, 또는 환자가 1주 후에 소환된 후 (고빌리루빈혈증이 치료 2주차 후에 발생한 경우), 추가 생화학 시험을 수행하여, 총 빌리루빈 수준의 예상된 저하를 확인하였다.

총 빌리루빈 수준이 5 x ULN 이하로 감소한 경우, 조사자는 환자에게 알리스포리비르 치료를 재시작하도록 지시하고, 1주 후에 재시험을 반복하였다.

상기 제2 시험에서, 총 빌리루빈 수준이 5 x ULN 초과이고, 환자가 안정되거나 기준선으로부터 ALT가 향상된 경우에는, 알리스포리비르 치료를 최대 추가 1주 보류할 수 있다.

알리스포리비르 요법이 없는 2주차의 종료 시점에, 다음 혈액 시험을 수행하였다. 본 시험에서 총 빌리루빈이 5 x ULN 이하를 나타내는 경우, 조사자는 환자에게 알리스포리비르 치료를 재시작하도록 지시하였다 (ALT가 안정하거나 향상된 경우에만 반복함).

추가 시험을 수행하고 1주 후에, 총 빌리루빈 수준이 여전히 5 x ULN 이하인 것을 확인하였다.

알리스포리비르 치료가 없는 최대 지속기간은, 연속적인 중단 또는 분리된 2주로서 2주이다.

참고문헌:

Claims (11)

1일 2회 약 400 내지 약 600 mg의 양으로 투여되는 것을 특징으로 하는, C형 간염 바이러스 유전자형 1에 감염된 아프리카계 미국인 환자의 치료에 사용하기 위한 알리스포리비르.

제1항에 있어서, 표준 치료 또는 직접 작용 항바이러스제와 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는 알리스포리비르.

제1항 또는 제2항에 있어서, 24 또는 48주 이하 동안 투여되는 것을 특징으로 하는 알리스포리비르.

제2항에 있어서, 표준 치료가 리바비린과 인터페론의 조합물인 알리스포리비르.

제4항에 있어서, 상기 인터페론이 PEG화 인터페론 알파-2a이고, 1주 1회 180 마이크로그램의 양으로 투여되는 것인 알리스포리비르.

제2항에 있어서, 상기 직접 작용 항바이러스제가 ANA598인 알리스포리비르.

알리스포리비르를 24 또는 48주 이하 동안 1일 2회 약 400 내지 약 600 mg의 양으로 투여하고 임의로 환자에게 표준 치료 또는 직접 작용 항바이러스제를 투여하는 것을 포함하는, C형 간염 바이러스 유전자형 1에 감염된 아프리카계 미국인 환자를 치료하는 방법.

알리스포리비르가 24 또는 48주 이하 동안 1일 2회 약 400 내지 약 600 mg의 양으로 투여되고, 임의로 여기서 알리스포리비르가 표준 치료 또는 직접 작용 항바이러스제와 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는, C형 간염 바이러스 유전자형 1에 감염된 아프리카계 미국인 환자의 치료를 위한 의약의 제조에서의 알리스포리비르의 용도.

알리스포리비르가 24 또는 48주 이하 동안 1일 2회 약 400 내지 약 600 mg의 양으로 투여되는 것을 특징으로 하는, C형 간염 바이러스 유전자형 1에 감염된 아프리카계 미국인 환자의 치료에 사용하기 위한 알리스포리비르 및 표준 치료 또는 직접 작용 항바이러스제의 조합물.

제1항에 따라 사용하기 위한 알리스포리비르를 포함하는 제약 조성물.

제11항에 따른 제약 조성물을, 상기 조성물을 투여하기 위한 지침서와 함께 포함하는 패키지.