KR20140061384A - 옥사졸로［５，４­ｂ］피리딘 환을 갖는 카복실산 유도체 - Google Patents

옥사졸로［５，４­ｂ］피리딘 환을 갖는 카복실산 유도체 Download PDF

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KR20140061384A
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디터 카데라이트
마티아스 섀퍼
슈테파니 하흐텔
토마스 휘브슐레
카트린 히쓰
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사노피
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 상처 치유에 적합하다.
화학식 I
Figure pct00022

상기 화학식 I에서, X, Y, R1, R2 및 R3은 상기 특정된 의미를 갖는다.

Description

옥사졸로［５，４­ｂ］피리딘 환을 갖는 카복실산 유도체{CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES HAVING AN OXAZOLO[5,4-b]PYRIDINE RING}
본 발명은 옥사졸로[5,4-b]피리딘 환을 갖는 카복실산 유도체 및 이의 생리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
다발성 경화증(multiple sclerosis)을 치료하는데 적합한 구조적으로 유사한 화합물들은 선행 기술에서 이미 기술되어 있다(WO 2009/154775 참조). 이러한 화합물들의 작용 모드는 EDG 1 수용체를 활성화시킴으로써 EDG 1 신호 경로의 탈감작화(desensitization)(소위 초효능작용(superagonism))를 야기시키는 것으로 이루어지는데, 이는 이후에 EDG 1 신호 경로의 기능적 길항작용(functional antagonism)과 동일하다. '전신적으로(Systemically)'는 특히 림프구 상에서, EDG 1 신호 경로가 영구적으로 저해되고, 그 결과로서 이러한 세포들이 더 이상 혈액과 림프액 사이에 S1P 구배를 화학주성적으로(chemotactically) 따를 수 없음을 의미한다. 이는, 병에 걸린 림프구가 더 이상 2차 림프 조직에 잔류할 수 없으며(귀소성(homing) 증가), 혈장에서 자유로이 순환하는 림프구의 수가 크게 감소됨을 의미한다. 혈장에서의 이러한 림프구 결핍(림프구감소증(lymphopenia))은 WO 2009/154775호에 기술된 EDG 1 수용체 조절제의 작용 메카니즘을 위해 필수적으로 요구되는 면역억제를 초래한다.
본 발명의 목적은 치료학적으로 이용가능한 작용을 나타내는 화합물을 제공하는 것이었다. 본 목적은 특히, 구체적으로 상처 치유에 적합하고 특히 당뇨병에 걸린 환자에서의 상처 치유 장애의 치료에 적합한 신규한 화합물을 제공하는 것이었다. 또한, 당뇨병성 족부 증후군(diabetic foot syndrome; DFS)의 치료에 적합한 화합물을 제공하는 것이 바람직했다. 또한, EDG 1 수용체 신호 경로의 재현가능한 활성을 달성시키고, 이에 의해 약리학적 측면에서, EDG 1 신호 경로의 지속적인 활성화를 가능하게 하는 것이 바람직했다.
이에 따라, 본 발명은 화학식 I의 화합물들에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 화학식 I에서, X, Y, R1, R2 및 R3은 하기에서 정의된 바와 같다.
따라서, 화학식 I의 화합물들의 작용 메카니즘은 EDG 1 신호 경로의 탈감작화를 기반으로 한 것이 아니고, 이에 따라, WO 2009/154775호에 기술된 작용 메카니즘과 정반대이다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물들을 제조하는 방법, 이들의 용도, 특히 제약에서 활성 성분으로서의 이들의 용도, 및 이러한 화합물들을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
건강한 사람과 비교하여, 당뇨병에 걸린 환자들은 특히, 예를 들면 불량한 혈당 조절에 의해 유발되는 장기간 고혈당증의 경우에, 감염율이 증가되고 상처 치유가 지연된다. 원인들로는 특히 작은 혈관 영역에서의 순환 장애들을 포함하는데, 이는 조직의 악화된 산소 및 영양소 공급을 야기시킨다. 또한, 각질 세포, 섬유모세포 및 진피 내피 세포의 세포 분열 및 세포 이동 속도가 감소된다. 추가로, 감소된 포식작용(박테리아의 삼킴(engulfing) 및 파괴)을 갖는 다양한 방어 세포(과립구)의 활성은 제한된다. 고혈당 수준에서 박테리아에 대한 항체(면역글로불린)의 작용이 또한 제한된다. 따라서, 당뇨병에 걸린 환자에서의 상처 및 감염증은 특정 방식으로 다루어져야 한다.
Edg 1 수용체는 현재 8개의 확인된 부류 A GPCR(G-단백질 커플링된 수용체)의 내피 분화 유전자(Edg) 수용체 패밀리의 구성원이다. 이러한 패밀리는 스핑고신-1-포스페이트(S1P)-활성화된 수용체(5개의 구성원) 및 리소포스파티드산(LPA; 3개의 구성원)에 의해 활성화된 수용체의 서브패밀리로 분할될 수 있다. 내인성 리간드 S1P는 Edg 수용체 패밀리, 즉, EDG 1 (= S1P1), Edg 3 (= S1P3), Edg 5 (= S1P2), Edg 6 (= S1P4) 및 Edg 8 (S1P5)로부터 GPCR을 활성화시킴으로써 상이한 세포 타입 상에서 작용하는 다능성 리소인지질이다. S1P가 또한 세포내 메신저로서 기술되어 있지만, S1P의 다수의 세포 반응은 Edg 수용체의 활성화를 통해 매개된다. S1P는 스핑고신 키나제(SPHK)의 효소 패밀리에 의해 발생되고 상이한 포스파타제 또는 리아제에 의해 분해된다.
Edg 1 수용체 효능제의 공지된 적응증은 예를 들면, 심혈관 장애, 죽상동맥경화증, 심부전, 심장보호, 말초 동맥 폐색 질병, 신장 장애 및 호흡기 장애이다.
본 발명은 입체이성체 형태들 중의 어느 것이거나 임의의 비의 입체이성질체 형태들의 혼합물인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이러한 화합물 또는 이러한 염의 생리학적으로 허용되는 용매화물을 제공한다.
화학식 I
Figure pct00002
상기 화학식 I에서,
X는 (C1-C6)-알칸디일, (C2-C6)-알켄디일, (C2-C6)-알킨디일, (C3-C7)-사이클로알칸디일, (C1-C6)-알칸디일옥시 및 (C3-C7)-사이클로알칸디일옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; 이들 모두는 불소 및 하이드록실로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되며, 여기서, 상기 (C1-C6)-알칸디일옥시 및 (C3-C7)-사이클로알칸디일옥시 그룹의 산소 원자가 그룹 Y에 부착되며;
Y는 페닐렌, 및 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 함유하고, 여기서 상기 환 질소 원자들 중 하나는 수소 원자 또는 치환체 R4를 지닐 수 있는, 방향족 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로사이클 2가 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 상기 페닐렌 및 상기 방향족 헤테로사이클 2가 라디칼은 하나 이상의 환 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 치환체 R5에 의해 임의로 치환되며;
R1은 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
R2 및 R3은 서로 독립적으로, H, 할로겐, 하이드록실, (C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬옥시, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시카보닐, (C1-C4)-알킬옥시카보닐, 아미노카보닐 및 아미노설포닐, (C3-C7)-사이클로알킬-CwH2w- 및 옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서, w는 0, 1 및 2로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
R4는 (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-CwH2w- 및 옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서, w는 0, 1 및 2로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
R5는 할로겐, 하이드록실, (C1-C4)-알킬-, (C3-C5)-사이클로알킬-CzH2z-, (C1-C4)-알킬옥시, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시카보닐, (C1-C4)-알킬옥시카보닐, 아미노카보닐 및 아미노설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서, z는 0, 1 및 2로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
m은 0, 1 및 2로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
구조적 구성요소, 예를 들면 그룹, 치환체, 헤테로 환 구성원, 수, 또는 다른 특징들, 예를 들면 알킬 그룹, R5와 같은 그룹, m과 같은 수는 화학식 I의 화합물에서 여러 번 나타날 수 있는 것으로서, 이는 모두 서로 독립적으로 임의의 명시된 의미를 가지고 각 경우에 서로 동일하거나 상이할 수 있다. 예를 들면, 디알킬아미노 그룹에서 알킬 그룹은 동일하거나 상이할 수 있다.
알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 선형, 즉, 직쇄이거나 분지형일 수 있다. 이는 또한, 이러한 그룹들이 다른 그룹들, 예를 들면 알킬옥시 그룹(= 알콕시 그룹, 알킬 O 그룹), 알킬옥시카보닐 그룹 또는 알킬-치환된 아미노 그룹의 일부일 때 또는 이러한 그룹들이 치환될 때 적용된다. 각각의 정의에 따라, 알킬 그룹에서의 탄소 원자의 수는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6, 또는 1, 2, 3 또는 4, 또는 1, 2 또는 3일 수 있다. 알킬의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필을 포함한 프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸 및 3급-부틸을 포함한 부틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 이소펜틸, 네오펜틸 및 3급-펜틸을 포함한 펜틸, 및 n-헥실, 3,3-디메틸부틸 및 이소헥실을 포함하는 헥실이 있다. 알케닐 그룹 및 알키닐 그룹에서 이중 결합 및 삼중 결합은 임의의 위치에 존재할 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서, 알케닐 그룹은 하나의 이중 결합을 함유하며, 알키닐 그룹은 하나의 삼중 결합을 함유한다. 본 발명의 일 구체예에서, 알케닐 그룹 또는 알키닐 그룹은 적어도 세 개의 탄소 원자를 함유하고, 이중 결합 또는 삼중 결합의 일부가 아닌 탄소 원자를 통해 분자의 나머지에 결합된다. 알케닐 및 알키닐의 예에는 에테닐, 프로프-1-에닐, 프로프-2-에닐 (= 알릴), 부트-2-에닐, 2-메틸프로프-2-에닐, 3-메틸부트-2-에닐, 헥스-3-에닐, 헥스-4-에닐, 프로프-2-이닐 (= 프로파르길), 부트-2-이닐, 부트-3-이닐, 헥스-4-이닐 또는 헥스-5-이닐이 있다. 치환된 알킬 그룹, 알케닐 그룹, 및 알키닐 그룹은 임의의 위치에서 치환될 수 있으며, 단, 개개 화합물은 약물 물질로서의 사용과 같은 원하는 목적에 충분히 안정하고 적합하다. 화학식 I의 특정 그룹 및 화합물이 약물 물질로서의 사용과 같은 원하는 목적에 충분히 안정하고 적합하다는 전제조건은 일반적으로 화학식 I의 화합물들에서의 모든 그룹들의 정의에 대해 적용된다.
적용가능한 한, 알킬, 알케닐, 및 알키닐 그룹에 대한 상기 설명들은 2가 알킬 그룹, 예를 들면 그룹 알칸디일 CuH2u, CvH2v, CwH2w 및 CzH2z, 및 2가 알케닐 그룹, 및 알키닐 그룹, 예를 들면 그룹 알켄디일 및 알킨디일에 동등하게 적용되며, 이는 이에 따라 마찬가지로 선형 및 분지형일 수 있다. 알켄디일 및 알킨디일 그룹에서의 이중 결합 및 삼중 결합은 임의의 위치에서 존재할 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서, 알켄디일 그룹은 하나의 이중 결합을 함유하며, 알킨디일 그룹은 하나의 삼중 결합을 함유한다. 2가 알킬 그룹의 예는 -CH2- (= 메틸렌, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -C(CH3)2-CH2-, -CH2-C(CH3)2-이며, 2가 알케닐 그룹의 예는 -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-, -C(CH3)=C(CH3)-이며, 2가 알키닐 그룹의 예는 -C≡C-, -CH2-C≡C-, -C≡C-CH2-, -C(CH3)2-C≡C-, -C≡C-C(CH3)2-, -CH2-C≡C-CH2-, -CH2-CH2-C≡C-이다. 그룹 CzH2z에서 숫자 z와 같은 2가 그룹에서의 숫자가 예를 들면 0(=영)인 경우에, CzH2z와 같은 고려되는 그룹에 부착된 두 개의 그룹은 단일 결합을 통해 서로 직접적으로 연결된다.
사이클로알킬 그룹에서의 환 탄소 원자의 수는 3, 4, 5, 6 또는 7일 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서, 사이클로알킬 그룹에서의 환 탄소 원자의 수는, 임의의 다른 사이클로알킬 그룹에서의 환 탄소 원자의 수와 독립적으로, 3, 4, 5 또는 6, 다른 구체예에서 3, 4 또는 5, 다른 구체예에서 3 또는 4, 다른 구체예에서 3, 다른 구체예에서 5, 6 또는 7, 다른 구체예에서 5 또는 6, 다른 구체예에서 6 또는 7, 다른 구체예에서 6이다. 이에 따라, 이는 2가 사이클로알킬 그룹, 즉, 사이클로알칸디일 그룹에 적용되며, 이는 임의의 하나 또는 둘의 환 탄소 원자를 통해 인접한 그룹에 결합될 수 있다. 사이클로알킬 그룹의 예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸이 있다. 2가 사이클로알킬 그룹의 예에는 사이클로프로판-1,1-디일, 사이클로프로판-1,2-디일, 사이클로부탄-1,3-디일, 사이클로펜탄-1,1-디일, 사이클로펜탄-1,2-디일, 사이클로펜탄-1,3-디일, 사이클로헥산-1,1-디일, 사이클로헥산-1,2-디일, 사이클로헥산-1,3-디일, 사이클로헥산-1,4-디일, 사이클로헵탄-1,4-디일이 있다. 서로 독립적으로, 그리고 임의의 다른 치환체들과 독립적으로, 사이클로알킬 그룹 및 사이클로알칸디일 그룹은 임의의 위치에 위치될 수 있는 하나 이상의 동일하거나 상이한 (C1-C4)-알킬 치환체들에 의해 임의로 치환되며, 즉, 사이클로알킬 그룹은 알킬 치환체들에 의해 치환되지 않을 수 있거나 알킬 치환체들에 의해, 예를 들면, 1, 2, 3 또는 4개, 또는 1 또는 2개의 (C1-C4)-알킬 치환체에 의해, 예를 들면 메틸 그룹들에 의해 치환될 수 있다. 알킬-치환된 사이클로알킬 그룹 및 사이클로알칸디일 그룹의 예에는 4-메틸사이클로헥실, 4-3급-부틸사이클로헥실 또는 2,3-디메틸사이클로펜틸, 2,2-디메틸사이클로프로판-1,1-디일, 2,2-디메틸사이클로프로판-1,2-디일, 2,2-디메틸사이클로펜탄-1,3-디일, 6,6-디메틸사이클로헵탄-1,4-디일이 있다. (C3-C7)-사이클로알킬-CzH2z-와 같은 그룹들을 나타낼 수 있는 사이클로알킬알킬 그룹의 예에는 예를 들면, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헵틸메틸, 1-사이클로프로필에틸, 2-사이클로프로필에틸, 1-사이클로부틸에틸, 2-사이클로부틸에틸, 2-사이클로펜틸에틸, 2-사이클로헥실에틸, 2-사이클로헵틸에틸이 있다.
서로 독립적으로, 그리고 임의의 다른 치환체들과 독립적으로, 알킬 그룹, 2가 알킬 그룹, 알케닐 그룹, 2가 알케닐 그룹, 알키닐 그룹, 2가 알키닐 그룹, 사이클로알킬 그룹 및 2가 사이클로알킬 그룹은 임의의 위치에 위치될 수 있는 하나 이상의 불소 치환체들에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 즉, 이러한 그룹들은 불소 치환체들에 의해 치환되지 않을 수 있거나, 불소 치환체들에 의해, 예를 들면 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13개, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개, 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또는 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개의 불소 치환체들에 의해 치환될 수 있다. 이러한 불소-치환된 그룹의 예에는 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필, 4,4,4-트리플루오로부틸, 헵타플루오로이소프로필, -CHF-, -CF2-, -CF2-CH2-, -CH2-CF2-, -CF2-CF2-, -CF(CH3)-, -C(CF3)2-, 1-플루오로사이클로프로필, 2,2-디플루오로사이클로프로필, 3,3-디플루오로사이클로부틸, 1-플루오로사이클로헥실, 4,4-디플루오로사이클로헥실, 3,3,4,4,5,5-헥사플루오로사이클로헥실, 2,2-디플루오로사이클로프로판-1,2-디일이 있다. 알킬 모이어티(moiety)가 불소-치환되는 알킬옥시 그룹의 예에는 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 펜타플루오로에톡시 및 3,3,3-트리플루오로프로폭시가 있다. 본 발명의 일 구체예에서, 임의의 다른 치환체와는 독립적으로, 화학식 I의 화합물들에서 사이클로알킬 그룹 및 사이클로알칸디일 그룹 상에 임의로 존재하는 불소 치환체 및 (C1-C4)-알킬 치환체의 전체 수는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11, 다른 구체예에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9, 다른 구체예에서 1, 2, 3, 4 또는 5, 다른 구체예에서 1, 2, 3 또는 4이다.
페닐, 나프틸(=나프탈리닐) 및 하나 이상의 치환체들에 의해 임의로 치환된 방향족 헤테로사이클의 잔기와 같은 그룹들은 치환되지 않거나 예를 들면 임의의 위치에 위치될 수 있는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또는 1, 2, 3 또는 4개, 또는 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서 니트로 치환체들의 전체 수는 2 이하이다. 모(parent) 환 시스템에서 5원 환에서 환 질소 원자 상에 수소 원자를 지니는 방향족 질소 헤테로사이클, 예를 들면 피롤, 이미다졸, 인돌 또는 벤즈이미다졸 환은 예를 들면, 탄소 원자들 상에서 및/또는 이러한 환 질소 원자들 상에서 치환될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서, 이러한 환 질소 원자들 상의 치환체들은 (C1-C4)-알킬 그룹로부터 선택되며, 즉, 방향족 헤테로사이클에서 이러한 환 질소 원자들은 수소 원자 또는 (C1-C4)-알킬 치환체를 지닌다. 방향족 헤테로사이클 및 다른 헤테로사이클에서의 환 질소 원자에 대하여 이러한 것들이 수소 원자 또는 치환체를 지닐 수 있다고 기술될 때, 이러한 환 질소 원자들은 수소 원자 또는 치환체를 지니거나, 이러한 것들은 수소 원자 또는 치환체를 지니지 않는다. 수소 원자 또는 치환체를 지닌 환 질소 원자들은, 예를 들면 피롤, 이미다졸, 인돌 또는 벤즈이미다졸에 그리고 포화된 환을 포함한 비-방향족 환에 존재하는 바와 같이, 질소-함유 방향족 5원 환에서 발생한다. 수소 원자 또는 치환체를 지닌 환 질소 원자들 이외에 임의의 추가 환 질소 원자들을 포함하는, 양으로 하전된 형태로 존재하지 않는 한, 수소 원자 또는 치환체를 지니지 않는 환 질소 원자들은, 예를 들면 티아졸, 이미다졸, 피리딘 또는 벤즈이미다졸에 그리고 브릿지헤드 원자들이거나 이중 결합의 일부인 비-방향족 환에 존재하는 바와 같이, 방향족 환에서 발생하며, 이러한 것들은 환이 결합된 환 질소 원자로서 발생한다. 화학식 I의 화합물에서 방향족 헤테로사이클에서의 적합한 환 질소 원자들, 예를 들면 피리딘 환에서의 환 질소 원자, 구체적으로 R2를 나타내는 방향족 헤테로사이클에서의 환 질소 원자는 또한, 옥시 치환체 O-를 지닐 수 있고, N-옥사이드로서 존재할 수 있으며, 이러한 환 질소 원자들은 또한, 4급 염으로서, 예를 들면 N-메틸 염과 같은 N-(C1-C4)-알킬 염으로서 존재할 수 있으며, 여기서 본 발명의 일 구체예에서, 이러한 4급 염에서의 반대 음이온(counter anion)은 생리학적으로 허용되는 염을 형성하는 산으로부터 유도되는 생리학적으로 허용되는 음이온이다. 일치환된 페닐 그룹에서, 치환체는 2-위치, 3-위치 또는 4-위치에 위치될 수 있다. 이치환된 페닐 그룹에서, 치환체는 2,3-위치, 2,4-위치, 2,5-위치, 2,6-위치, 3,4-위치 또는 3,5-위치에 위치될 수 있다. 삼치환된 페닐 그룹에서, 치환체는 2,3,4-위치, 2,3,5-위치, 2,3,6-위치, 2,4,5-위치, 2,4,6-위치 또는 3,4,5-위치에 위치될 수 있다. 나프틸은 1-나프틸 (= 나프탈렌-1-일) 또는 2-나프틸 (= 나프탈렌-2-일)일 수 있다. 일치환된 1-나프틸 그룹에서, 치환체는 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-위치에 위치될 수 있다. 일치환된 2-나프틸 그룹에서, 치환체는 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-위치에 위치될 수 있다. 이치환된 나프틸 그룹에서, 치환체는 마찬가지로, 나프틸 그룹이 결합되는 환 및/또는 다른 환 둘 모두의 임의의 위치에 위치될 수 있다. 이에 따라, 1가 잔기와 관련한 이러한 기술은 R2를 표시하는 페닐렌 그룹과 같은 개개의 2가 잔기에 적용되며, 예를 들면, 이는 이에 따라 마찬가지로, 치환되지 않거나, 예를 들면, 임의의 위치에 위치될 수 있는 1, 2, 3 또는 4개의, 또는 1, 2 또는 3개의, 또는 1 또는 2개의, 또는 1개의 동일하거나 상이한 치환체들에 의해 치환될 수 있다.
헤테로아릴 및 헤테로아릴렌 그룹으로서 지명될 수 있는 방향족 헤테로사이클에서, 뿐만 아니라 모든 다른 헤테로사이클릭 환 및 비-방향족 헤테로사이클릭 그룹에서, 환 헤테로원자들은 일반적으로 N, O 및 S로부터 선택되며, 여기서, N은 수소 원자 또는 치환체를 지닌 환 질소 원자, 뿐만 아니라 수소 원자 또는 치환체를 지니지 않는 환 질소 원자를 포함한다. 환 헤테로원자는 임의의 위치에 위치될 수 있으며, 단, 헤테로사이클릭 시스템은 당해 분야에 공지되어 있고, 약물 물질로서의 사용과 같은 화학식 I의 화합물의 원하는 목적을 위한 서브그룹으로서 안정하고 적합하다. 본 발명의 일 구체예에서, 두 개의 환 산소 원자는 임의의 헤테로사이클의 인접한 환 위치에 존재할 수 없으며, 다른 구체예에서, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 두 개의 환 헤테로원자는 임의의 헤테로사이클의 인접한 환 위치에 존재할 수 없다. 포화된 환은 환 내에 이중 결합을 함유하지 않는다. 불포화된 환 시스템은 방향족일 수 있거나 일부 방향족을 포함하여 부분 불포화될 수 있으며, 후자의 경우에서, 바이사이클릭 환 시스템에서의 하나의 환은 방향족이며, 환 시스템은 비-방향족 환에서 원자를 통해 결합된다. 개개 그룹에 따라, 불포화 환은 환 내에 1, 2, 3, 4 또는 5개의 이중 결합을 함유할 수 있다. 방향족 그룹은 환에서 6 또는 10개의 비편재된 pi 전자들의 사이클릭 시스템을 함유한다. 개개 그룹에 따라, R3을 나타내는 Het 및 비-방향족 그룹을 포함하는, 포화된 및 비-방향족 불포화된 헤테로사이클릭 환은 3원, 4원, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원 또는 10원일 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서, 방향족 헤테로사이클릭 환은 5원 또는 6원 모노사이클릭 환, 또는 8원, 9원 또는 10원 바이사이클릭 환이고, 다른 구체예에서 5원 또는 6원 모노사이클릭 환, 또는 9원 또는 10원 바이사이클릭 환이고, 다른 구체예에서 5원 또는 6원 모노사이클릭 환이며, 여기서 8원, 9원 또는 10원 바이사이클릭 환은 두 개의 융합된 5원 환, 서로 융합된 5원 환 및 6원 환, 및 두 개의 융합된 6원 환으로 각각 이루어진다. 바이사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 그룹에서, 하나 또는 둘 모두의 환은 헤테로 환 구성원을 함유할 수 있으며, 하나 또는 둘 모두의 환은 방향족일 수 있다. 일반적으로, 방향족 환 및 비-방향족 환을 함유한 바이사이클릭 환 시스템은 이러한 것들이 방향족 환에서 탄소 원자를 통해 결합될 때 방향족으로서, 및 이러한 것들이 비-방향족 환에서 탄소 원자를 통해 결합될 때 비-방향족으로서 간주된다. 달리 기술되지 않는 한, 방향족 헤테로사이클릭 그룹을 포함하는 헤테로사이클릭 그룹은 임의의 적합한 환 탄소 원자를 통해, 및 질소 헤테로사이클의 경우에, 임의의 적합한 환 질소 원자를 통해 결합될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서 방향족 헤테로사이클릭 그룹은, 임의의 다른 방향족 헤테로사이클릭 그룹과 독립적으로, 환 탄소 원자를 통해, 다른 구체예에서 환 질소 원자를 통해 결합된다. 개개의 헤테로사이클릭 그룹의 정의에 따라, 본 발명의 일 구체예에서, 헤테로사이클릭 그룹에 존재할 수 있는 환 헤테로원자의 수는, 임의의 다른 헤테로사이클릭 그룹에서 환 헤테로원자의 수와는 독립적으로, 1, 2, 3 또는 4이고, 다른 구체예에서 1, 2 또는 3이고, 다른 구체예에서 1 또는 2이고, 다른 구체예에서 1이며, 여기서, 환 헤테로원자는 동일하거나 상이할 수 있다. 임의로 치환되는 헤테로사이클릭 그룹은 임의의 다른 헤테로사이클릭 그룹과 독립적으로, 치환되지 않거나 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해, 예를 들면 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또는 1, 2, 3 또는 4개, 또는 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개의, 개개 그룹의 정의에서 명시된 치환체에 의해 치환될 수 있다. 헤테로사이클릭 그룹 상의 치환체들은 임의의 위치에 위치될 수 있다. 예를 들면, 피리딘-2-일 그룹에서, 치환체는 3-위치 및/또는 4-위치 및/또는 5-위치 및/또는 6-위치에 위치될 수 있으며, 피리딘-3-일 그룹에서, 치환체는 2-위치 및/또는 4-위치 및/또는 5-위치 및/또는 6-위치에 위치될 수 있으며, 피리딘-4-일 그룹에서, 치환체는 2-위치 및/또는 3-위치 및/또는 5-위치 및/또는 6-위치에 위치될 수 있다.
방향족 헤테로사이클릭 그룹, 포화된 헤테로사이클릭 그룹 및 비-방향족 불포화된 헤테로사이클릭 그룹을 포함하는 헤테로사이클릭 그룹이 유도될 수 있는 모 헤테로사이클의 예는, 예를 들면, 아제트(azete), 옥세트(oxete), 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, [1,3]디옥솔, 옥사졸 (= [1,3]옥사졸), 이속사졸 (= [1,2]옥사졸), 티아졸 (= [1,3]티아졸), 이소티아졸 (= [1,2]티아졸), [1,2,3]트리아졸, [1,2,4]트리아졸, [1,2,4]옥사디아졸, [1,3,4]옥사디아졸, [1,2,4]티아디아졸, [1,3,4]티아디아졸, 테트라졸, 피리딘, 피란, 티오피란, 피리다진, 피리미딘, 피라진, [1,3]옥사진, [1,4]옥사진, [1,3]티아진, [1,4]티아진, [1,2,3]트리아진, [1,3]디티인, [1,4]디티인, [1,2,4]트리아진, [1,3,5]트리아진, [1,2,4,5]테트라진, 아제핀, [1,3]디아제핀, [1,4]디아제핀, [1,3]옥사제핀, [1,4]옥사제핀, [1,3]티아제핀, [1,4]티아제핀, 아조신, 아제신, 사이클로펜타[b]피롤, 2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 인돌, 이소인돌, 벤조티오펜, 벤조푸란, [1,3]벤조디옥솔 (= 1,2-메틸렌디옥시벤젠), [1,3]벤즈옥사졸, [1,3]벤조티아졸, 벤조이미다졸, 티에노[3,2-c]피리딘, 크로멘, 이소크로멘, [1,4]벤조디옥신, [1,4]벤즈옥사진, [1,4]벤조티아진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 프탈라진, 티에노티오펜, [1,8]나프티리딘 및 다른 나프티리딘들, 프테리딘, 및 방향족 환에서 이중 결합을 포함한 환 시스템 내에서 하나 이상, 예를 들면, 1, 2, 3, 4 또는 모든 이중 결합이 단일 결합으로 대체되는 개개의 포화된 및 일부 불포화된 헤테로사이클, 예를 들면 아제티딘, 옥세탄, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 이미다졸리딘, 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 디하이드로피리딘, 피페리딘, 테트라하이드로피란, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 아제판, 크로만, 이소크로만, [1,4]벤조디옥산 (= 1,2-에틸렌디옥시벤젠), 2,3-디하이드로벤조푸란, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린이 있다.
화학식 I의 화합물에서 발생할 수 있는 방향족 헤테로사이클의 잔기의 예는 티오펜-2-일 및 티오펜-3-일을 포함하는 티오페닐 (= 티에닐), 피리딘-2-일 (= 2-피리딜), 피리딘-3-일 (= 3-피리딜) 및 피리딘-4-일 (= 4-피리딜)을 포함하는 피리디닐 (= 피리딜), 예를 들면, 1H-이미다졸-1-일, 1H-이미다졸-2-일, 1H-이미다졸-4-일 및 1H-이미다졸-5-일을 포함하는 이미다졸릴, 1H-[1,2,4]-트리아졸-1-일 및 4H-[1,2,4-트리아졸-3-일을 포함하는 [1,2,4]트리아졸릴, 1H-테트라졸-1-일 및 1H-테트라졸-5-일을 포함하는 테트라졸릴, 퀴놀린-2-일, 퀴놀린-3-일, 퀴놀린-4-일, 퀴놀린-5-일, 퀴놀린-6-일, 퀴놀린-7-일 및 퀴놀린-8-일을 포함하는 퀴놀리닐 (= 퀴놀릴)이며, 이들 모두는 개개 그룹의 정의에서 명시된 바와 같이 임의로 치환된다. 화학식 I의 화합물에서 발생할 수 있는 포화된 및 일부 불포화된 헤테로사이클의 잔기의 예는 아제티디닐, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일 및 피롤리딘-3-일을 포함하는 피롤리디닐, 2,5-디하이드로-1H-피롤릴, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일 및 피페리딘-4-일을 포함하는 피페리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로피리디닐, 1,2,5,6-테트라하이드로피리디닐, 1,2-디하이드로피리디닐, 아제파닐, 아조카닐, 아제카닐, 옥타하이드로사이클로펜타[b]피롤릴, 2,3-디하이드로벤조푸란-7-일을 포함하는 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 2,3-디하이드로-1H-인돌릴, 옥타하이드로-1H-인돌릴, 2,3-디하이드로-1H-이소인돌릴, 옥타하이드로-1H-이소인돌릴, 1,2-디하이드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 1,2-디하이드로이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐, 데카하이드로이소퀴놀리닐, 데카하이드로이소퀴놀리닐, 4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 헥사하이드로피리미디닐, 1,2-디하이드로피리미디닐, 피페라지닐, [1,3]디아제파닐, [1,4]디아제파닐, 옥사졸리디닐, [1,3]옥사지나닐, [1,3]옥사제파닐, 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일 및 모르폴린-4-일을 포함하는 모르폴리닐, [1,4]옥사제파닐, 티아졸리디닐, [1,3]티아지나닐, 티오모르폴린-2-일, 티오모르폴린-3-일 및 티오모르폴린-4-일을 포함하는 티오모르폴리닐, 3,4-디하이드로-2H-[1,4]티아지닐, [1,3]티아제파닐, [1,4]티아제파닐, [1,4]티아제파닐, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 이속사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, [1,2,4]-옥사디아졸리디닐, [1,2,4]-티아디아졸리디닐, [1,2,4]트리아졸리디닐, [1,3,4]옥사디아졸리디닐, [1,3,4]티아디아졸리디닐, [1,3,4]트리아졸리디닐, 2,3-디하이드로푸라닐, 2,5-디하이드로푸라닐, 2,3-디하이드로티에닐, 2,5-디하이드로티에닐, 2,3-디하이드로피롤릴, 2,3-디하이드로이속사졸릴, 4,5-디하이드로이속사졸릴, 2,5-디하이드로이속사졸릴, 2,3-디하이드로이소티아졸릴, 4,5-디하이드로이소티아졸릴, 2,5-디하이드로이소티아졸릴, 2,3-디하이드로피라졸릴, 4,5-디하이드로피라졸릴, 2,5-디하이드로피라졸릴, 2,3-디하이드로옥사졸릴, 4,5-디하이드로옥사졸릴, 2,5-디하이드로옥사졸릴, 2,3-디하이드로티아졸릴, 4,5-디하이드로티아졸릴, 2,5-디하이드로티아졸릴, 2,3-디하이드로이미다졸릴, 4,5-디하이드로이미다졸릴, 2,5-디하이드로이미다졸릴, 테트라하이드로피리다지닐, 테트라하이드로피리미디닐, 테트라하이드로피라지닐, 테트라하이드로[1,3,5]트리아지닐, [1,3]디티아닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, [1,3]디옥솔라닐, 3,4,5,6-테트라하이드로피리디닐, 4H-[1,3]티아지닐, 1,1-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로티에닐, 2-아자바이사이클로[3.1.0]헥스-2-일을 포함하는 2-아자바이사이클로[3.1.0]헥실, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥스-3-일을 포함하는 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥실, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]-헵트-5-일을 포함하는 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]-헵틸이며, 이들 모두는 임의의 적합한 환 탄소 원자 또는 환 질소 원자를 통해 결합되고, 개개 그룹의 정의에서 명시된 바와 같이 임의로 치환된다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다. 본 발명의 일 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서 임의의 할로겐은 임의의 다른 할로겐과 독립적으로, 불소, 염소 및 브롬으로 이루어진 그룹으로부터, 다른 구체예에서, 불소 및 염소로부터 선택된다.
옥소 그룹이 탄소 원자에 결합될 때, 이는 모 시스템의 탄소 원자 상의 두 개의 수소 원자를 대체한다. 이에 따라, 사슬 또는 환에서의 CH2 그룹이 옥소에 의해, 즉, 이중 결합된 산소 원자에 의해 치환되는 경우에, 이는 C(O) (= C(=O)) 그룹이 된다. 분명하게, 옥소 그룹은 예를 들면 페닐 그룹과 같은 방향족 환에서의 탄소 원자 상에 치환체로서 발생할 수 없다. 헤테로사이클릭 그룹에서의 환 황 원자가 하나 또는 두 개의 옥소 그룹을 지닐 수 있을 때, 이것이 임의의 옥소 그룹을 지니지 않는 경우에 비-산화된 황 원자 S이거나, 이것이 하나의 옥소 그룹을 지니는 경우에 S(O) 그룹(=설폭사이드 그룹, S 옥사이드 그룹)이거나, 이것이 두 개의 옥소 그룹을 지니는 경우에 S(O)2 그룹(= 설폰 그룹, S,S 디옥사이드 그룹)이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물들의 모든 입체이성질체 형태, 및 이들의 염 및 용매화물을 포함한다. 각 키랄 중심과 관련하여, 임의의 다른 키랄 중심과 독립적으로, 화학식 I의 화합물은 S 배치 또는 실질적으로 S 배치로, 또는 R 배치 또는 실질적으로 R 배치로, 또는 S 이성질체 및 R 이성질체의 임의의 비의 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 가능한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 둘 이상의 입체이성질체들의 혼합물, 예를 들면 거울상이성질체들 및/또는 부분입체이성질체들의 모든 비의 혼합물을 포함한다. 이에 따라, 거울상이성질체로서 존재할 수 있는 본 발명에 따른 화합물은 거울상이성질체로 순수한 형태로, 둘 모두가 좌선성 거울상체로서 및 우선성 거울상체로서, 및 라세미체를 포함하는 모든 비의 두 개의 거울상이성질체들의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 예를 들면, 이중 결합 또는 사이클로알킬 환과 같은 환 상의 E/Z 이성질 현상, 또는 시스/트랜스 이성질 현상의 경우에, 본 발명은 E 형태 및 Z 형태 둘 모두, 또는 시스 형태 및 트랜스 형태, 뿐만 아니라 모든 비의 이러한 형태들의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 일 구체예에서, 두 개 이상의 입체이성질체 형태들로 발생할 수 있는 화합물은 순수하거나, 실질적으로 순수한 개개 입체이성질체이다. 개개 입체이성질체의 제조는 예를 들면, 통상적인 방법에 의해, 예를 들면 크로마토그래피 또는 결정화에 의해, 합성에서 입체화학적으로 균질한 출발 물질을 사용함으로써, 또는 입체선택적 합성에 의해 수행될 수 있다. 임의로, 유도체화는 입체이성질체의 분리 전에 수행될 수 있다. 입체이성질체들의 혼합물의 분리는 화학식 I의 화합물의 스테이지에 또는 합성 동안 출발 물질 또는 중간체의 스테이지에서 수행될 수 있다. 본 발명은 또한, 화학식 I의 화합물들의 모든 토토머 형태들, 및 이들의 염 및 용매화물을 포함한다.
화학식 I의 화합물이 하나 이상의 산성 및/또는 염기성 그룹, 즉, 염-형성 그룹을 함유하는 경우에, 본 발명은 또한 이들의 상응하는 생리학적으로 또는 독성학적으로 허용되는 염, 즉, 무독성 염, 특히 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 용매화물, 예를 들면 알코올, 예를 들면 (C1-C4)-알칸올을 지닌 수화물 또는 부가 생성물, 화학식 I의 화합물의 활성 대사산물, 및 또한 화학식 I의 화합물의 프로드럭 및 유도체를 포함하며, 상기 프로드럭 및 유도체는 시험관 내에서 약리학적 활성을 반드시 나타내지 않을 수 있지만, 생체 내에서 약리학적 활성 화합물, 예를 들면 카복실산 그룹의 에스테르 또는 아미드로 변환된다.
그룹 X에서 존재하는 알칸디일, 알켄디일 및 알킨디일 그룹은 일반적으로 이러한 그룹과 관련하여 이미 명시된 바와 같이 선형 또는 분지형일 수 있으며, 이러한 그룹 뿐만 아니라 X로 표시되는 사이클로알칸디일 그룹은 인접한 그룹에, 즉, 그룹 R1O-C(O) 및 그룹 Y에, 또는 그룹 알칸디일옥시의 경우에, 알칸디일옥시 그룹의 산소 원자에, 임의의 위치를 통해 결합될 수 있다. 인접한 그룹은 그룹 X에서 동일한 탄소 원자에 또는 상이한 탄소 원자에 결합될 수 있다. 일 구체예에서, 그룹 Y에, 또는 그룹 알칸디일옥시의 경우에, 알칸디일옥시 그룹의 산소 원자에 그룹 R1O-C(O)를 직접적으로 연결시키는 그룹 X에 존재하는 알칸디일, 알켄디일 및 알킨디일 그룹에서의 탄소 원자의 사슬은 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자, 다른 구체예에서 1, 2 또는 3개의 탄소 원자, 다른 구체예에서 1 또는 2개의 탄소 원자, 다른 구체예에서 1개의 탄소 원자로 이루어진다. X로 표시되는 사이클로알칸디일 그룹의 경우에, 일 구체예에서, 그룹 R1O-C(O) 및 Y는 서로에 대해 1,2-위치, 1,3-위치 또는 1,4-위치에, 다른 구체예에서 서로에 대해 1,2-위치 또는 1,3-위치에서, 다른 구체예에서 서로에 대해 1,2-위치에서, 다른 구체예에서 서로에 대해 1,4-위치에 있는 두 개의 환 탄소 원자에 결합된다. 일 구체예에서, X는 (C1-C6)-알칸디일, (C2-C6)-알켄디일, (C3-C7)-사이클로알칸디일 및 (C1-C6)-알칸디일옥시로부터, 다른 구체예에서 (C1-C6)-알칸디일, (C2-C6)-알켄디일 및 (C1-C6)-알칸디일옥시로부터, 다른 구체예에서 (C1-C6)-알칸디일, (C3-C7)-사이클로알칸디일 및 (C1-C6)-알칸디일옥시로부터, 일 구체예에서 (C1-C6)-알칸디일 및 (C1-C6)-알칸디일옥시로부터, 다른 구체예에서 (C1-C6)-알칸디일, (C2-C6)-알켄디일, (C2-C6)-알킨디일 및 (C3-C7)-사이클로알칸디일로부터, 다른 구체예에서 (C1-C6)-알칸디일, (C2-C6)-알켄디일 및 (C3-C7)-사이클로알칸디일로부터, 다른 구체예에서 (C1-C6)-알칸디일 및 (C2-C6)-알켄디일로부터 선택되며, 다른 구체예에서 X는 (C1-C6)-알칸디일이며, 다른 구체예에서 X는 (C2-C6)-알켄디일이며, 다른 구체예에서 X는 (C3-C7)-사이클로알칸디일이며, 다른 구체예에서 X는 (C1-C6)-알칸디일옥시이며, 이들 모두는 명시된 바와 같이 임의로 치환된다. 일 구체예에서, X에 존재하는 (C1-C6)-알칸디일 그룹은 (C1-C4)-알칸디일 그룹, 다른 구체예에서 (C1-C3)-알칸디일 그룹, 다른 구체예에서 (C1-C2)-알칸디일 그룹이다. 일 구체예에서, X로 표시되는 (C2-C6)-알켄디일 및 (C2-C6)-알킨디일 그룹은 (C2-C4)-알켄디일 및 (C2-C4)-알킨디일 그룹, 다른 구체예에서 (C2-C3)-알켄디일 및 (C2-C3)-알킨디일 그룹이다. 일 구체예에서, X로 표시되는 (C3-C7)-사이클로알칸디일 그룹은 (C3-C6)-사이클로알칸디일 그룹, 다른 구체예에서 (C3-C4)-사이클로알칸디일 그룹, 다른 구체예에서 사이클로프로판디일 그룹, 다른 구체예에서 사이클로헥산디일 그룹이다. X로 표시되는 개개 그룹이 상술된 구체예에서 선택될 수 있는 것 중 임의의 하나 이상, 또는 X가 본 발명의 다른 구체예에서 선택될 수 있는 것 중 임의의 하나 이상으로부터의 그룹 X의 예는 그룹 (C1-C6)-알칸디일을 예시하는 메틸렌, -CH(CH3)-(에탄-1,1-디일), -CH2-CH2- (에탄-1,2-디일, 1,2-에틸렌), -C(CH3)2- (1-메틸에탄-1,1-디일), -CH2-CH2-CH2- (프로판-1,3-디일, 1,3-프로필렌), -CH2-CH(CH3)- 및 -CH(CH3)-CH2- (프로판-1,2-디일, 1,2-프로필렌), 및 그룹 (C2-C6)-알켄디일을 예시하는 -CH=CH- (에텐-1,2-디일), -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH- (프로프-1-엔-1,3-디일 및 프로프-2-엔-1,3-디일) 및 -CH=C(CH3)- 및 -C(CH3)=CH- (프로프-1-엔-1,2-디일), 그룹 (C2-C6)-알킨디일을 예시하는 -C≡C- (에틴디일) 및 -CH2-C≡C 및 -C≡C-CH2- (프로프-1-인-1,3-디일 및 프로프-2-인-1,3-디일), 그룹 (C3-C7)-사이클로알칸디일을 예시하는 사이클로프로판-1,1-디일, 사이클로프로판-1,2-디일 및 사이클로헥산-1,4-디일, 그룹 (C1-C6)-알칸디일옥시를 예시하는 -CH2-O- (메틸렌옥시), -CH2-CH2-O- (에탄-1,2-디일옥시), -CH(CH3)-O- (에탄-1,1-디일옥시), -C(CH3)2-O- (1-메틸에탄-1,1-디일옥시), -CH2-CH2-CH2-O- (프로판-1,3-디일옥시) 및 -CH2-CH2-CH2-CH2-O- (부탄-1,4-디일옥시)이며, 이들 모두는 명시된 바와 같이 임의로 치환된다. 이에 따라, 일 구체예에서, X는 -CH2-O-, -CH2-CH2-O-, -CH(CH3)-O- 및 -C(CH3)2-O-로부터, 다른 구체예에서 -CH2-O-, -CH2-CH2-O- 및 -CH(CH3)-O-로부터, 다른 구체예에서 -CH2-O- 및 -CH(CH3)-O-로부터 선택되며, 다른 구체예에서 X는 -CH2-O-이며, 이들 모두는 명시된 바와 같이 임의로 치환되며, 산소 원자는 그룹 Y에 결합된다. 일 구체예에서, X에 임의로 존재하는 치환체의 수는 1, 2, 3 또는 4, 다른 구체예에서 1, 2 또는 3, 다른 구체예에서 1 또는 2, 다른 구체예에서 1이며, 다른 구체예에서 그룹 X는 불소 및 하이드록실로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 치환되지 않는다. 일 구체예에서, X에서 하이드록시 치환체의 수는 2 이하이며, 다른 구체예에서, 1 이하이다. 일 구체예에서, 하나 이하의 하이드록시 치환체는 X에서의 개개 탄소 원자 상에 존재한다. 일 구체예에서, 하이드록시 치환체는 그룹 (C2-C6)-알켄디일에서 이중 결합의 일부인 탄소 원자 상에 존재하지 않는다. 일 구체예에서, 하이드록시 치환체는 산소 원자에 결합된 그룹 (C1-C6)-알칸디일옥시에서의 탄소 원자 상에 존재하지 않으며, 다른 구체예에서 어떠한 치환체도 산소 원자에 결합된 그룹 (C1-C6)-알칸디일옥시에서의 탄소 원자 상에 존재하지 않으며, 즉, 이러한 후자의 구체예에서, 상기 산소 원자에 연결되지 않는 모든 탄소 원자는 플루오로 및 하이드록시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환된다. 그룹 (C2-C6)-알켄디일에서의 이중 결합은 E 배치 또는 Z 배치를 가질 수 있다. 일 구체예에서, 이는 E 배치를 가지며, 다른 구체예에서 이는 Z 배치를 갖는다.
본 발명의 일 구체예에서, 그룹 R1은 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 다른 구체예에서, R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸 및 이소프로필로부터, 다른 구체예에서, 수소, 메틸 및 에틸로부터 선택되며, 다른 구체예에서, R1은 수소이며, 다른 구체예에서, R1은 (C1-C4)-알킬이며, 다른 구체예에서, R1은 메틸이다.
본 발명의 일 구체예에서, Y로 표시되는 방향족 헤테로사이클에서 환 헤테로원자의 수는 1 또는 2이며, 다른 구체예에서, 이는 1이다. 본 발명의 일 구체예에서, Y는 페닐렌, 및 방향족 6원 모노사이클릭 헤테로사이클 2가 잔기로부터 선택되며, 이는 1, 2 또는 3개의 환 질소 원자, 다른 구체예에서 1 또는 2개의 환 질소 원자, 다른 구체예에서 1개의 환 질소 원자를 포함하며, 여기서 환 질소 원자들 중 하나는 옥시인 치환체 R4를 지닐 수 있으며, 즉, 환 질소 원자들 중 하나는 N-옥사이드로 산화될 수 있으며, 상기 페닐렌 및 방향족 헤테로사이클 2가 잔기는 하나 이상의 환 탄소 원자 상에서 동일하거나 상이한 치환체 R5에 의해 임의로 치환된다. 다른 구체예에서, Y는 페닐렌이며, 여기서 상기 페닐렌은 동일하거나 상이한 치환체 R5에 의해 하나 이상의 환 원자 상에서 임의로 치환되며, 다른 구체예에서, Y는 피리딘디일이며, 여기서 환 질소 원자는 옥시인 치환체 R4를 지닐 수 있으며, 즉, 여기서 환 질소 원자는 N-옥사이드로 산화될 수 있으며, 상기 피리딘디일은 동일하거나 상이한 치환체 R5에 의해 하나 이상의 환 탄소 원자 상에서 임의로 치환된다. 다른 구체예에서, Y는 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하는 방향족 5원 헤테로사이클 2가 잔기이며, 여기서, 환 질소 원자들 중 하나는 수소 원자 또는 치환체 R4를 지닐 수 있으며, 방향족 헤테로사이클 2가 잔기는 동일하거나 상이한 치환체 R5에 의해 하나 이상의 환 탄소 원자 상에서 임의로 치환된다. 일 구체예에서, Y로 표시되는 방향족 헤테로사이클릭 그룹의 2가 잔기는 푸란디일, 티오펜디일, 옥사졸디일, 티아졸디일, 피리딘디일, 피리다진디일, 피리미딘디일 및 피라진디일로 이루어진 그룹으로부터, 다른 구체예에서, 푸란디일, 티오펜디일, 티아졸디일, 피리딘디일, 피리다진디일, 피리미딘디일 및 피라진디일로부터, 다른 구체예에서, 푸란디일, 티오펜디일, 피리딘디일, 피리다진디일, 피리미딘디일 및 피라진디일로부터, 다른 구체예에서, 푸란디일, 티오펜디일, 피리딘디일 및 피리미딘디일로부터, 다른 구체예에서, 푸란디일, 티오펜디일 및 피리딘디일로부터 선택되며, 이들 모두는 Y와 관련하여 명시된 바와 같이 임의로 치환된다.
Y로 표시되는 페닐렌 그룹 및 방향족 헤테로사이클 2가 잔기를 옥사졸로피리미딘 환에 및 그룹 X에 결합시키는 환 탄소 원자는 임의의 위치에 존재할 수 있다. Y로 표시되는 페닐렌 그룹은 1,2-페닐렌, 즉, 옥사졸로피리미딘 환일 수 있으며, 그룹 X는 1,2-위치, 또는 서로에 대해 오르쏘 위치에 결합될 수 있으며, 이는 1,3-페닐렌, 즉, 옥사졸로피리미딘 환일 수 있으며, 그룹 X는 1,3-위치, 또는 서로에 대해 메타 위치에서 결합될 수 있으며, 이는 1,4-페닐렌, 즉, 옥사졸로피리미딘 환일 수 있으며, 그룹 X는 1,4-위치, 또는 서로에 대해 파라 위치에서 결합될 수 있다. 일 구체예에서, Y로 표시되는 페닐렌 그룹은 1,3-페닐렌 및 1,4-페닐렌으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 다른 구체예에서, 이는 1,3-페닐렌이며, 다른 구체예에서, 이는 1,4-페닐렌이며, 이들 모두는 Y에 대해 명시된 바와 같이 임의로 치환된다. 일 구체예에서, Y는 그룹 페닐렌, 푸란-2,5-디일, 티오펜-2,4-디일, 티오펜-2,5-디일, 피리딘-2,4-디일, 피리딘-2,5-디일, 피리딘-3,5-디일, 피리딘-2,6-디일 및 피리미딘-2,5-디일 중 하나 이상으로부터, 다른 구체예에서 그룹 푸란-2,5-디일, 티오펜-2,4-디일, 티오펜-2,5-디일, 피리딘-2,4-디일, 피리딘-2,5-디일, 피리딘-3,5-디일, 피리딘-2,6-디일 및 피리미딘-2,5-디일로부터, 다른 구체예에서 피리딘-2,4-디일, 피리딘-2,5-디일, 피리딘-3,5-디일 및 피리딘-2,6-디일로부터, 다른 구체예에서 페닐렌, 피리딘-2,4-디일, 피리딘-2,5-디일, 피리딘-3,5-디일 및 피리딘-2,6-디일로부터 선택되며, 이들 모두는 Y에 대해 명시된 바와 같이 임의로 치환된다. 일 구체예에서, Y에서 환 탄소 원자 상에 임의로 존재하는 치환체 R5의 수는 1, 2, 3, 4 또는 5, 다른 구체예에서 1, 2, 3 또는 4, 다른 구체예에서 1, 2 또는 3, 다른 구체예에서 1 또는 2, 다른 구체예에서 1이다. 치환체 R5를 지니지 않는 Y에서의 환 탄소 원자는 수소 원자를 지닌다.
본 발명의 일 구체예에서, 그룹 Y 상에 임의로 존재하는 치환체 R5는 할로겐, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-, (C3-C5)-사이클로알킬-CzH2z-, (C1-C4)-알킬옥시-, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, 아미노, 니트로 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터, 다른 구체예에서 할로겐, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-, (C3-C5)-사이클로알킬-CzH2z-, (C1-C4)-알킬옥시-, 아미노 및 시아노로부터, 다른 구체예에서 할로겐, 하이드록시, (C1-C4)-알킬- 및 (C1-C4)-알킬옥시-로부터, 다른 구체예에서 불소, 염소, 하이드록시, (C1-C4)-알킬- 및 (C1-C4)-알킬옥시-로부터, 다른 구체예에서 불소, 염소 및 (C1-C4)-알킬-로부터 선택되며, 다른 구체예에서 이러한 것들은 (C1-C4)-알킬 치환체이며, 여기서 z는 0, 1 및 2로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일 구체예에서, 치환체 R5 중 1, 2, 또는 3개, 다른 구체예에서 치환체 R5 중 1, 또는 2개, 및 다른 구체예에서 치환체 R5 중 1개는 그룹 Y 상에 임의로 존재하는 것으로서, 이는 R5의 일반적인 정의에서와 같이 정의되고, 이에 따라, 할로겐, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-, (C3-C5)-사이클로알킬-CzH2z-, (C1-C4)-알킬옥시-, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시카보닐, (C1-C4)-알킬옥시카보닐, 아미노카보닐 및 아미노설포닐로부터 선택되며, 여기서 z는 0, 1 및 2로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 그룹 Y 상에 임의로 존재하는 임의의 추가 치환체 R5, 예를 들면 1, 2, 또는 3개의 추가 치환체 R5, 또는 1 또는 2개의 추가 치환체 R5, 또는 1개의 추가 치환체 R5는 할로겐, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-, (C3-C5)-사이클로알킬-CzH2z-, (C1-C4)-알킬옥시-, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, 아미노, 니트로 및 시아노로부터 선택되며, 모든 알킬 그룹은 서로 독립적으로, 일반적으로 알킬 그룹에 적용되는 바와 같이 하나 이상의 불소 치환체에 의해 임의로 치환되며, z는 0, 1 및 2로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일 구체예에서, 그룹 Y 상에 임의로 존재하고 상술된 구체예에서 R5의 일반적인 정의에서와 같이 정의되는 상기 치환체 R5, 예를 들면 1 또는 2개의 이러한 치환체 R5, 또는 1개의 이러한 치환체 R5는 할로겐, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-, (C3-C5)-사이클로알킬-CzH2z-, (C1-C4)-알킬옥시-, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, 아미노 및 시아노로부터 선택되며, 여기서 z는 0, 1 및 2로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일 구체예에서, 그룹 Y 상에 임의로 존재하고 상술된 구체예에서 R5의 일반적인 정의에서와 같이 정의되는 상기 치환체 R5, 예를 들면 1 또는 2개의 이러한 치환체 R5, 또는 1개의 이러한 치환체 R5는 그룹 Y가 화학식 I에 도시된 옥사졸로피리미딘 환에 결합되는 원자에 인접한 그룹 Y 내의 환 탄소 원자 상에 위치되지 않는다. 일 구체예에서, 그룹 Y 상에 임의로 존재하는 상기 추가 치환체 R5, 예를 들면, 1, 2 또는 3개의 추가 치환체 R5, 또는 1 또는 2개의 추가 치환체 R5, 또는 1개의 추가 치환체 R5는 할로겐, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-, (C3-C5)-사이클로알킬-CzH2z-, (C1-C4)-알킬옥시-, 아미노, 시아노로부터, 다른 구체예에서 할로겐, 하이드록시, (C1-C4)-알킬- 및 (C1-C4)-알킬옥시-로부터, 다른 구체예에서 할로겐, (C1-C4)-알킬- 및 (C1-C4)-알킬옥시-로부터, 다른 구체예에서 할로겐 및 (C1-C4)-알킬-로부터 선택되며, 여기서 이러한 모든 구체예에서, 모든 알킬 그룹은 서로 독립적으로 하나 이상의 불소 치환체에 의해 임의로 치환되며, z는 0, 1 및 2로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 일 구체예에서, 숫자 z는 0 및 1로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 다른 구체예에서, 이는 0이며, 다른 구체예에서, 이는 1이다.
본 발명은 모든 화학식 I의 화합물을 제공하는데, 여기서 임의의 하나 이상의 구조적 구성요소들, 예를 들면, 그룹, 치환체, 및 수는 구성요소들의 임의의 특정 구체예 또는 정의에서와 같이 정의되거나, 본원에서 구성요소들의 예로서 언급되는 특정 의미들 중 임의의 하나 이상을 가지며, 여기서 구성요소들의 하나 이상의 특정 구체예 및/또는 정의 및/또는 특정 의미의 모든 조합은 본 발명의 대상이다. 또한, 화학식 I의 모든 이러한 화합물들과 관련하여, 모든 이들의 입체이성질체 형태, 및 임의의 비의 입체이성질체 형태들의 혼합물, 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염, 및 임의의 이러한 것들의 생리학적으로 허용되는 용매화물은 본 발명의 대상이다.
추가의 구체예는 하나 이상의 라디칼이 하기 의미를 갖는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
X는 (C1-C6)-알칸디일옥시이며, 여기서 상기 (C1-C6)-알칸디일옥시 그룹의 산소 원자가 그룹 Y에 부착되며;
Y는 페닐렌이며, 여기서 상기 페닐렌은 하나 이상의 환 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 치환체 R5에 의해 임의로 치환되며;
R1은 수소 또는 (C1-C4)-알킬이며;
R2 및 R3은 서로 독립적으로, H, 할로겐, 하이드록실, (C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬옥시, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시카보닐, (C1-C4)-알킬옥시카보닐, 아미노카보닐 및 아미노설포닐, (C3-C7)-사이클로알킬-CwH2w- 및 옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서, w는 0, 1 및 2로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
R5는 할로겐, 하이드록실, (C1-C4)-알킬-, (C3-C5)-사이클로알킬-CzH2z-, (C1-C4)-알킬옥시, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시카보닐, (C1-C4)-알킬옥시카보닐, 아미노카보닐 및 아미노설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서, z는 0, 1 및 2로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
m은 0, 1 및 2로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
추가의 구체예는 하나 이상의 라디칼이 하기 의미를 갖는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
X는 (C1-C6)-알칸디일옥시이며, 여기서 상기 (C1-C6)-알칸디일옥시 그룹의 산소 원자가 그룹 Y에 부착되며;
Y는 페닐렌이며, 여기서 상기 페닐렌은 하나 이상의 환 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 치환체 R5에 의해 임의로 치환되며;
R1은 수소 또는 (C1-C4)-알킬이며;
R2 및 R3은 서로 독립적으로, H, 할로겐, 하이드록실, (C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬옥시, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시카보닐, (C1-C4)-알킬옥시카보닐, 아미노카보닐 및 아미노설포닐, (C3-C7)-사이클로알킬-CwH2w- 및 옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서, w는 0, 1 및 2로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
R5는 (C1-C4)-알킬이며;
m은 0, 1 및 2로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
추가의 구체예는 하나 이상의 라디칼이 하기 의미를 갖는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
X는 (C1-C4)-알칸디일옥시이며, 여기서 상기 (C1-C4)-알칸디일옥시 그룹의 산소 원자가 그룹 Y에 부착되며;
Y는 페닐렌이며, 여기서 상기 페닐렌은 하나 이상의 환 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 치환체 R5에 의해 임의로 치환되며;
R1은 수소이며;
R2 및 R3은 서로 독립적으로, H, 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
R5는 (C1-C4)-알킬이다.
마찬가지로, 또한 본원에 개시된 모든 특정 화합물들, 예를 들면 화학식 I의 화합물들의 일반적인 정의에서 다양한 그룹들 및 수가 개개 특정 화합물에 존재하는 특정 의미를 갖는 본 발명의 구체예를 나타내는 예시 화합물들과 관련하여, 이들은, 이들의 입체이성질체 형태들 중의 어느 것 및/또는 임의의 비의 입체이성질체 형태들의 혼합물, 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염 형태, 및 이러한 화합물들 또는 이러한 염들의 생리학적으로 허용되는 용매화물들 형태로 본 발명의 대상으로 되는 것으로 한다. 특정 화합물이 본원에 유리 화합물로서 및/또는 특정 염으로서 개시되어 있는지와는 무관하게, 본 발명은 유리 화합물 형태 및 이의 모든 생리학적으로 허용되는 염 형태 둘 모두, 및 특정 염이 개시되는 경우에는, 추가로 이러한 특정 염 형태, 및 이러한 화합물 또는 이러한 염의 생리학적으로 허용되는 용매화물 형태의 화합물을 제공한다. 이에 따라, 본 발명은 또한, 하기에 특정된 예시 화합물들을 포함하는 본원에 개시된 화학식 I의 특정 화합물들 중 임의의 하나 이상으로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 및 이의 생리학적으로 허용되는 염, 및 이러한 화합물 또는 이러한 염의 생리학적으로 허용되는 용매화물을 제공하며, 여기서, 본 발명은 적용가능한 경우에, 입체이성질체 형태들 중의 어느 것이거나 임의의 비의 입체이성질체 형태들의 혼합물인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 언급될 수 있는 예는 {4-[5-(2-플루오로페녹시)옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-2,6-디메틸페녹시}아세트산, 2-{4-[5-(2-플루오로페녹시)옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-2,6-디메틸페녹시}프로피온산, 2-{4-[5--(2-플루오로페녹시)옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-2,6-디메틸페녹시}-2-메틸프로피온산 및 3-{4-[5-(2-플루오로페녹시)옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-2,6-디메틸페녹시}-2,2-디메틸프로피온산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 용매화물이다.
본 발명의 다른 대상은 화학식 I의 화합물 및 이의 염 및 용매화물을 제조하는 방법으로서, 이에 의해 본 화합물들이 얻어질 수 있고, 이러한 방법은 하기에 개략적으로 서술된다.
하나의 공정에서, 화학식 II의 화합물은 화학식 III의 화합물과 반응되어 화학식 I의 화합물을 수득한다:
Figure pct00003
상기 반응식에서, 화학식 II 및 III의 화합물에서 그룹 X, Y, R1, R2 및 R3은 화학식 I의 화합물에서와 같이 정의되며, 추가로 관능 그룹은 보호된 형태, 또는 이후에 최종 그룹으로 변환되는 전구체 그룹의 형태로 존재할 수 있다. 화학식 II의 화합물에서 그룹 L1은 임의로 촉매화된 친핵성 방향족 치환 반응에서 대체될 수 있는 이탈 그룹, 예를 들면 할로겐 원자, 예를 들면 불소, 염소, 또는 브롬, 또는 설폰 그룹, 예를 들면 화학식 -S(O)2-Alk (여기서, Alk는 (C1-C4)-알킬 그룹, 예를 들면 메틸 또는 에틸임)의 그룹이다.
화학식 II 및 III의 화합물의 반응은 옥사졸로[5,4-b]피리딘 환의 6번 위치, 즉, 피리딘 그룹핑(grouping)에서의 탄소 원자에서 임의로 촉매화된 친핵성 방향족 치환 반응이고, 당업자에게 널리 공지된 이러한 반응을 위한 표준 조건 하에서 수행될 수 있다. 이러한 반응은 또한 촉매 시스템, 예를 들면 나트륨 톨릴설피네이트 또는 구리 또는 팔라듐 염 또는 착물의 존재 하에 수행될 수 있다. 일반적으로, 이러한 반응은 고려되는 경우의 특정 환경에 따라, 불활성 용매, 예를 들면 탄화수소 또는 염화된 탄화수소, 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 디클로로에탄, 에테르, 예를 들면 테트라하이드로푸란 (THF), 디옥산, 디부틸 에테르, 디이소프로필 에테르 또는 1,2-디메톡시에탄 (DME), 케톤, 예를 들면 아세톤 또는 부탄-2-온, 에스테르, 예를 들면 에틸 아세테이트 또는 부틸 아세테이트, 니트릴, 예를 들면 아세토니트릴, 아민, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드 (DMA) 또는 N-메틸피롤리딘-2-온 (NMP), 또는 용매들의 혼합물에서, 약 20℃ 내지 약 250℃의 온도에서, 예를 들면 약 40℃ 내지 약 200℃의 온도에서 수행된다. 일반적으로, 반응성을 증가시키기 위하여, 염기, 예를 들면 3급 아민, 예를 들면 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민 또는 N-메틸모르폴린, 또는 무기 염기, 예를 들면 알칼리토금속 하이드라이드, 하이드록사이드, 카보네이트, 또는 비카보네이트, 예를 들면 나트륨 하이드라이드, 나트륨 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드, 나트륨 카보네이트, 칼륨 카보네이트, 세슘 카보네이트 또는 나트륨 비카보네이트 또는 알콕사이드 또는 아미드, 예를 들면 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 메톡사이드, 칼륨 3급-부톡사이드, 나트륨 아미드 또는 리튬 디이소프로필아미드를 첨가하는 것이 바람직하다. 화학식 II의 화합물과의 반응 이전에, 화학식 III의 화합물은 또한 별도로 염기로 처리될 수 있고, 염으로 변환될 수 있다. 이러한 반응이 촉매 시스템의 존재 하에 수행되는 경우에, 금속 이온 또는 산화 상태 0인 금속을 포함할 수 있는 촉매를 사용하는 것이 가능하며, 이 중에서 귀금속 또는 귀금속 염을 사용하는 것이 바람직하고, 또한 팔라듐 및 구리가 바람직하다. 촉매 작용은 종종 우선 촉매 활성 종을 형성시킬 수 있거나 이를 안정화시키는 특정의 금속-착화 리간드의 존재를 필요로 한다. 금속/리간드 착물은 반응물에 첨가되거나 동일계에서 형성될 수 있다. 이러한 촉매 시스템은, 예를 들면 구리 또는 구리(I) 염, 특히 구리(I) 할라이드 또는 구리(I) 카복실레이트, 특히 구리(I) 요오다이드 또는 구리(I) 티오펜카복실레이트, 또는 그밖의 예비-형성된 구리(I) 착물, 예를 들면 테트라키스(아세토니트릴)구리(I) 헥사플루오로포스페이트를 단독으로, 또는 리간드, 예를 들면 디아민 리간드 또는 1,10-페난트롤린의 존재 하에 포함할 수 있다. 또한, 이러한 촉매 시스템은 예를 들면 리간드의 존재 하에 팔라듐 착물 또는 팔라듐 염, 예를 들면 리간드, 특히 디포스핀 리간드 예를 들면, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1-1'-바이나프틸 또는 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐 또는 예비-형성된 착물, 예를 들면 비스(트리-3급-부틸포스핀)팔라듐(0)의 존재 하에 팔라듐(0) 착물, 특히 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 또는 팔라듐 아세테이트, 팔라듐 트리플루오로아세테이트 또는 팔라듐 할라이드, 특히 팔라듐 클로라이드로 이루어지거나 이에 의해 형성될 수 있다. 또한, 단순한 촉매를 사용하는 것이 가능하며, 예를 들면 2-피리딘 할라이드, 특히 클로라이드의 친핵성 방향족 치환은 치환된 알칼리금속 또는 알칼리토금속 벤젠설피네이트에 의해, 특히 나트륨 톨릴설피네이트에 의해 촉매화될 수 있다.
화학식 II 및 III의 출발 물질은 문헌에 기술된 공정에 의해 또는 문헌에 기술된 공정들과 유사하게 얻어질 수 있으며, 다수의 경우에서, 이러한 물질들은 상업적으로 입수가능하다. 화학식 II의 화합물은 예를 들면, 화학식 IV의 3-아미노피리미딘 유도체를 화학식 V의 활성화된 카복실산 유도체와 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 수득하고, 옥사졸로[5,4-b]피리딘 환 시스템의 형성과 함께 화학식 VI의 화합물을 환화시켜 화학식 VII의 화합물을 수득하고, 화학식 VIII의 화합물과의 반응에 의해 그룹핑 R1O-C(O)-X-를 화학식 VII의 화합물에 도입하여 R' 및 L1의 의미에 따라 이미 화학식 II의 화합물일 수 있는 화학식 IX의 화합물을 수득하고, 화학식 IX의 화합물에서의 그룹 R'를 임의로 개질시켜 화학식 II의 화합물을 수득함으로써 얻어질 수 있다.
Figure pct00004
화학식 II, V, VI, VII, VIII 및 IX의 화합물에서 그룹 X, Y 및 R1은 화학식 I의 화합물에서와 같이 정의되며, 추가로 관능 그룹은 보호된 형태, 또는 이후에 최종 그룹으로 변환되는 전구체 그룹의 형태로 존재할 수 있다. 화학식 VIII의 화합물에서 그룹 Xa는 화학식 I의 화합물에서의 그룹 X와 같이 정의되거나 화학식 II의 원하는 화합물에서의 그룹 X의 일부를 포함하며, 이에 따라 화학식 VII 및 VIII의 화합물의 반응 후에, 그룹 Xa와, 화학식 IX의 화합물에 잔류하는 그룹 FG1 및 FG2의 임의의 부분은 함께, 원하는 그룹 X를 형성한다. 이에 따라, 예를 들면, 그룹 X가 알칸디일옥시 그룹인 경우에, 화학식 VIII의 화합물에서 그룹 Xa는 원하는 알칸디일옥시 그룹일 수 있으며, 그룹 FG2는 산소 원자에 부착된 수소 원자일 수 있거나, 또는 그룹 Xa가 알칸디일 모이어티일 수 있고, 그룹 FG2는 이탈 그룹이며, 화학식 VII의 화합물에서의 그룹 FG1은 하이드록실 그룹이고, 이때, 이의 산소 원자가 상기 알칸디일 모이어티와 함께, 화학식 VIII의 화합물에 의한 화학식 VII의 화합물의 알킬화 후에, 원하는 알칸디일옥시 그룹을 형성한다.
화학식 V, VI, VII 및 VIII의 화합물에서 그룹 FG1 및 FG2는, 그룹 Xa, 및 화학식 IX의 화합물에 잔류하는 그룹 FG1 및 FG2의 임의의 일부로부터 원하는 그룹 X의 형성을 위해 사용되는 커플링의 타입에 적합한 관능 그룹이다. 예를 들면, 그룹 Xa가 친핵성 치환 반응을 통해 그룹 Y에, 또는 상술된 바와 같이 FG1을 나타내는 하이드록실 그룹에서의 산소 원자와 같이, 그룹 FG1에서의 원자에 부착되는 경우에, FG2는 이탈 그룹, 예를 들면 할로겐 원자, 예를 들면 염소, 브롬 또는 요오드, 또는 설포닐옥시 그룹, 예를 들면, 메탄설포닐옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시 또는 톨루엔설포닐옥시일 수 있다. 일반적으로 그룹 FG1은, 화학식 IX, II 및 I의 화합물에서, 그룹 X를 지니는, Y를 나타내는 페닐렌 그룹 또는 헤테로사이클릭 그룹에서의 탄소 원자에 위치된다. 화학식 V, VI 및 VII의 화합물에서 그룹 FG1은 또한, 보호된 형태 또는 후속 시점에서 화학식 VII의 화합물에서 화학식 VIII의 화합물과 반응하는 그룹으로 변환되는 전구체 그룹 형태로 존재할 수 있다. 이에 따라, 예를 들면, 화학식 VII의 화합물에서 FG1을 나타내는 하이드록실 그룹은 화학식 V 및 VI의 화합물에서 보호된 형태로, 예를 들면 에테르화된 하이드록실 그룹, 예를 들면 벤질 에테르 또는 알킬 에테르, 예를 들면 메틸 에테르의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 에테르는 당업자에게 널리 공지된 방법을 이용하여 절단될 수 있다. 보호 그룹을 제거하기 위한 방법의 요약은 예를 들면, 문헌[참조: P. J. Kocienski, Protecting Groups (Thieme Verlag, 1994), 또는 T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons, 1999)]에서 확인될 수 있다.
화학식 II에서 그룹 L1은 상술된 바와 같이 정의된다.
화학식 V의 화합물에서의 그룹 L2는 친핵성으로 치환가능한 이탈 그룹이고, 특히 할로겐 원자, 예를 들면 염소 또는 브롬일 수 있으며, 이에 따라, 화학식 V의 화합물은 카보닐 할라이드일 수 있다. L2는 또한 화학식 FG1-Y-C(O)-O의 그룹일 수 있으며, 이에 따라 화학식 V의 화합물은 예를 들면, 카복실산 무수물일 수 있다.
화학식 IV, VI, VII 및 IX의 화합물에서 그룹 R'는 하이드록실 그룹 또는 할로겐 원자, 예를 들면 염소 및 브롬일 수 있다.
화학식 I의 화합물의 합성에서 접하게 되는 화합물들, 예를 들면 화학식 IV의 화합물은 또한 다른 토토머 형태, 예를 들면 케토 형태로 존재할 수 있으며, 단, 화학식 IV의 화합물에서 그룹 R'는 하이드록실 그룹이다. 출발 물질, 중간체 및 생성물을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 합성에서 접하게 되는 화합물들은 또한 염 형태로 사용되거나 이러한 형태로 얻어질 수 있다.
화학식 IV 및 V의 화합물의 반응은 아민의 활성화된 카복실산 유도체, 예를 들면 산 할라이드 또는 무수물로의 아실화를 위한 표준 조건 하에서 수행될 수 있다. 일반적으로, 이러한 반응은 불활성 용매, 예를 들면 탄화수소 또는 염화된 탄화수소, 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 디클로로에탄, 에테르, 예를 들면 THF, 디옥산, 디부틸 에테르, 디이소프로필 에테르 또는 DME, 케톤, 예를 들면 아세톤 또는 부탄-2-온, 에스테르, 예를 들면 에틸 아세테이트 또는 부틸 아세테이트, 또는 물, 또는 용매들의 혼합물에서, 약 -10℃ 내지 약 40℃의 온도에서, 예를 들면 약 0℃ 내지 약 30℃의 온도에서 수행된다. 일반적으로, 이러한 반응은 염기, 예를 들면 3급 아민, 예를 들면 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민 또는 N-메틸모르폴린 또는 무기 염기, 예를 들면 알칼리금속 하이드록사이드, 카보네이트 또는 비카보네이트, 예를 들면 나트륨 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드, 나트륨 카보네이트, 칼륨 카보네이트 또는 나트륨 비카보네이트의 첨가와 함께 수행된다. 화학식 VI 및 VII의 화합물의 반응은 일반적으로 불활성 용매, 예를 들면 알코올, 예를 들면 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올, 또는 에테르, 예를 들면 THF, 디옥산 또는 DME, 또는 용매들의 혼합물에서, 약 20℃ 내지 약 80℃의 온도에서, 예를 들면 약 40℃ 내지 약 80℃의 온도에서, 염기, 예를 들면 알콕사이드, 예를 들면 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 메톡사이드 또는 칼륨 3급-부톡사이드의 존재 하에 수행된다.
화학식 VI의 화합물에서 그룹 R'가 하이드록실인 경우에, 화학식 VI의 화합물의 화학식 VII의 화합물로의 환화는 바람직하게 할로겐화제, 예를 들면 인 할라이드, 예를 들면 인 펜타클로라이드 또는 인 옥사이클로라이드 또는 이들의 혼합물의 존재 하에, 불활성 용매, 예를 들면 탄화수소 또는 염화된 탄화수소, 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 디클로로에탄에서, 약 20℃ 내지 약 100℃의 온도에서, 예를 들면 약 50℃ 내지 약 80℃의 온도에서 수행될 수 있다. 화학식 VI의 화합물에서 그룹 R'가 할로겐, 예를 들면 염소인 경우에, 화학식 VI의 화합물의 화학식 VII의 화합물로의 환화는 열적으로, 예를 들면 화학식 VI의 화합물을, 불활성 용매, 예를 들면 탄화수소 또는 염화된 탄화수소, 예를 들면 톨루엔, 자일렌 또는 클로로벤젠 또는 아미드, 예를 들면 DMF, DMA 또는 NMP, 또는 니트릴, 예를 들면 아세토니트릴에서, 약 100℃ 내지 약 200℃의 온도에서, 예를 들면 약 120℃ 내지 약 180℃의 온도에서, 임의로 가압 하에서, 및 임의로 염기, 예를 들면 3급 아민, 예를 들면 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민 또는 N-메틸모르폴린, 또는 무기 염기, 예를 들면 알칼리금속 하이드록사이드, 카보네이트 또는 비카보네이트, 예를 들면 나트륨 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드 또는 나트륨 카보네이트, 칼륨 카보네이트 또는 나트륨 비카보네이트의 존재 하에 가열시킴으로써 수행될 수 있다. 편의상, 열적 환화는 마이크로파 반응기에서 수행될 수 있다. 이러한 환화는 또한 촉매의 존재 하에 수행될 수 있다. 이러한 반응이 촉매 시스템의 존재 하에 수행되는 경우에, 금속 이온 또는 산화 상태 0의 금속을 포함할 수 있는 촉매를 사용하는 것이 가능하며, 이 중에서 귀금속 또는 귀금속 염을 사용하는 것이 바람직하며, 또한 팔라듐 및 구리가 바람직하다. 이러한 촉매 작용은 흔히 우선 촉매 활성 종의 형성을 가능하게 하거나 이를 안정화시키는 특정의 금속-착화 리간드의 존재를 필요로 한다. 금속/리간드 착물은 반응물에 첨가되거나 동일계에서 형성될 수 있다. 이러한 촉매 시스템은 예를 들면, 구리 또는 구리(I) 염 특히 구리(I) 할라이드 또는 구리(I) 카복실레이트, 특히 구리(I) 요오다이드 또는 구리(I) 티오펜카복실레이트, 또는 그 밖의 예비-형성된 구리(I) 착물, 예를 들면 테트라키스(아세토니트릴)구리(I) 헥사플루오로포스페이트를 단독으로 또는 리간드, 예를 들면 디아민 리간드 또는 1,10-페난트롤린의 존재 하에 포함할 수 있다. 또한, 이러한 촉매 시스템은 리간드 예를 들면 리간드의 존재 하에 팔라듐 착물 또는 팔라듐 염, 예를 들면 리간드, 특히 디포스핀 리간드, 예를 들면, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1-1'-바이나프틸 또는 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐 또는 예비-형성된 착물, 예를 들면 비스(트리-3급-부틸포스핀)팔라듐(0)의 존재 하에 팔라듐(0) 착물, 특히 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 또는 팔라듐 아세테이트, 팔라듐 트리플루오로아세테이트 또는 팔라듐 할라이드, 특히 팔라듐 클로라이드로 이루어지거나 이에 의해 형성될 수 있다. 또한, 단순한 촉매를 사용하는 것이 가능하며, 예를 들면 2-피리딘 할라이드, 특히 클로라이드의 친핵성 방향족 치환은 알칼리금속 또는 알칼리토금속 벤젠설피네이트에 의해, 특히 나트륨 톨릴설피네이트에 의해 촉매화될 수 있다.
화학식 VIII의 화합물의 화학식 VII의 화합물과의 커플링은 이미 상술된 바와 같이, 다양한 타입의 반응을 사용하여, 예를 들면, 알킬화 반응을 통해 수행될 수 있다. 이에 따라, 그룹 Y는, 예를 들면, FG1을 나타내는 하이드록실 그룹을 지닐 때, FG2가 친핵성 치환 반응에 적합한 이탈 그룹, 예를 들면 할로겐 원자, 예를 들면 염소, 브롬 또는 요오드, 또는 설포닐옥시 그룹, 예를 들면 메탄설포닐옥시 또는 톨루엔설포닐옥시인 화학식 VIII의 화합물을 사용하여 알킬화될 수 있다. 그룹 FG2를 지닌 화학식 VIII의 화합물의 탄소 원자에서 친핵성 치환 반응은 당업자에게 널리 공지된 이러한 반응을 위한 표준 조건 하에서 수행될 수 있다. 일반적으로, 이러한 반응은 고려되는 경우의 특정 상황에 따라, 불활성 용매, 예를 들면 탄화수소 또는 염화된 탄화수소, 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 디클로로에탄, 에테르, 예를 들면 THF, 디옥산, 디부틸 에테르, 디이소프로필 에테르 또는 DME, 알코올, 예를 들면 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올, 케톤, 예를 들면 아세톤 또는 부탄-2-온, 에스테르, 예를 들면 에틸 아세테이트 또는 부틸 아세테이트, 니트릴, 예를 들면 아세토니트릴, 아미드, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리딘-2-온, 또는 용매들의 혼합물에서, 약 20℃ 내지 약 100℃의 온도에서, 예를 들면 약 40℃ 내지 약 80℃의 온도에서 수행된다. 일반적으로, 화학식 XIII의 화합물의 친핵성을 증가시키고/시키거나 반응 동안 방출되는 산을 결합시키기 위해 염기, 예를 들면 3급 아민, 예를 들면 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민 또는 N-메틸모르폴린, 또는 무기 염기, 예를 들면 알칼리금속 하이드라이드, 하이드록사이드, 카보네이트 또는 비카보네이트, 예를 들면 나트륨 하이드라이드, 나트륨 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드, 나트륨 카보네이트, 칼륨 카보네이트, 세슘 카보네이트 또는 나트륨 비카보네이트 또는 알콕사이드 또는 아미드, 예를 들면 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 메톡사이드, 칼륨 3급-부톡사이드, 나트륨 아미드 또는 리튬 디이소프로필아미드를 첨가하는 것이 바람직할 수 있다. 화학식 VIII의 화합물과의 반응 이전에, FG1이 하이드록실인 화학식 VII의 화합물은 또한, 별도로 염기로 처리되고 염으로 변환될 수 있다. FG1이 하이드록실인 화학식 VII의 화합물은 FG2가 명시된 바와 같은 이탈 그룹인 화학식 VIII의 화합물과의 반응에 의한 것 뿐만 아니라 아조디카복실레이트, 예를 들면 디에틸 아조디카복실레이트 또는 디이소프로필 아조디카복실레이트 및 포스핀, 예를 들면 트리페닐포스핀 또는 트리부틸포스핀의 존재 하에, 불활성 비양성자성 용매, 예를 들면 에테르, 예를 들면 THF 또는 디옥산에서 미츠노부(Mitsunobu) 반응의 조건 하에서 상응하는 알코올, 즉, FG2가 하이드록실인 화학식 VIII의 화합물과의 반응에 의해 화학식 IX의 화합물로 변환될 수 있다[참조: O. Mitsunobu, Synthesis (1981), 1-28]. 전이 금속-촉매화된 반응을 통한 화학식 VIII의 화합물의 화학식 VII의 화합물과의 커플링은 또한, 팔라듐-촉매화된 교차커플링 반응, 예를 들면 헥크(Heck), 스틸(Stille) 또는 스즈키(Suzuki) 커플링 반응의 조건 하에서 수행될 수 있다[참조: A. de Meijere and F. Diederich (Ed.), Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions (Wiley-VCH, 2004)].
화학식 IX의 화합물은 이미 화학식 II의 화합물일 수 있고, R'가 할로겐, 예를 들면 염소인 화학식 VI의 화합물로부터 수득되는 경우에, 화학식 III의 화합물과의 반응에서 사용될 수 있으며, 환화 생성물에서의 할로겐 원자는 합성 과정 동안에, 예를 들면 후처리 동안에 하이드록실 그룹에 의해, 또는 R'가 하이드록실인 화학식 VI의 화합물로부터 얻어진 경우에 대체되지 않았고, 인 할라이드 또는 인 옥시할라이드를 사용한 환화 동안의 경우일 수 있는 바와 같이, 환화와 동시에, 화학식 VI 또는 VII의 화합물에서의 제 2 하이드록실 그룹은 할로겐화되고, 예를 들면, 염소 원자에 의해 대체된다. 화학식 IX의 화합물에서의 R'가 하이드록실 그룹인 경우에, 화학식 IX의 화합물은 예를 들면 할로겐화제, 예를 들면 인 할라이드 또는 인 옥시할라이드로의 처리에 의해 표준 조건 하에서 L1이 할로겐 원자, 예를 들면 염소인 화학식 II의 화합물로 변환될 수 있다. 특정 경우, 예를 들면, 화학식 II의 화합물과 반응되는 화학식 III의 특정 화합물의 반응성에 따라, 또한, 화학식 IX의 화합물에서의 그룹 R'가 이미 이탈 그룹임에도 불구하고, 화학식 IX의 화합물에서의 그룹 R'를 개질시키는 것이 유리할 수 있다. 이에 따라, 예를 들면 R'가 할로겐, 예를 들면 염소인 화학식 IX의 화합물은 화학식 Alk-S(O)-OH (여기서, Alk는 (C1-C4)-알킬임)의 알칸설핀산으로의 처리에 의해 L1이 그룹 -S(O)2-Alk인 화학식 II의 화합물로 변환될 수 있다. 이러한 반응은 일반적으로 염기, 예를 들면 알칼리금속 하이드라이드, 하이드록사이드, 카보네이트 또는 비카보네이트, 예를 들면 나트륨 하이드라이드, 나트륨 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드, 나트륨 카보네이트, 칼륨 카보네이트, 세슘 카보네이트 또는 나트륨 비카보네이트의 존재 하에, 불활성 용매, 예를 들면 탄화수소, 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 또는 클로로벤젠, 에테르, 예를 들면 THF, 디옥산, 디부틸 에테르, 디이소프로필 에테르 또는 DME, 아미드, 예를 들면 DMF 또는 NMP, 또는 용매들의 혼합물에서, 약 20℃ 내지 약 250℃의 온도에서, 예를 들면 약 80℃ 내지 약 200℃의 온도에서 수행된다. 화학식 IX의 화합물과의 반응 이전에, 알칸설핀산은 또한 별도로 염기로 처리되고 염으로 변환될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제조에서의 단계들의 순서는 또한, 변경될 수 있으며, 예를 들면 화학식 VIIa의 화합물은 화합물 III의 화합물과 반응되어 화학식 X의 화합물을 수득할 수 있으며, 얻어진 생성물 X는 화학식 VIII의 화합물과 반응되어 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
Figure pct00005
상기 반응식에서, 화학식 III, VIIa, VIII 및 X의 화합물에서 그룹 X, Y, R1, R2 및 R3은 화학식 I의 화합물에서와 같이 정의되며, 추가로, 관능 그룹은 보호된 형태 또는 후속 시점에서 최종 그룹으로 변환되는 전구체 그룹의 형태로 존재할 수 있으며, 여기서 그룹 R'는 할로겐, 예를 들면 염소 또는 브롬이며, 화학식 VIIa, VIII 및 X의 화합물에서 그룹 Xa, FG1 및 FG2는 상기에서 정의된 바와 같다.
화학식 II 및 III의 화합물의 반응 및 화학식 VII 및 VIII의 화합물의 반응과 관련된 상기 기술들은 화학식 I의 화합물의 합성에서 상응하는 반응 단계에 상응하게 적용된다.
또한, 화학식 I의 화합물은 표준 절차에 따라 존재하는 임의의 관능 그룹의 관능화 또는 개질에 의해, 예를 들면, 에스테르화, 아미드화, 가수분해, 에테르화, 알킬화, 아실화, 설포닐화, 환원, 산화, 및 염으로의 변환 등에 의해 상술된 공정에 따라 제조된 적합한 화합물로부터 수득될 수 있다. 예를 들면, 에테르 절단에 의해, 예를 들면 붕소 트리브로마이드에 의해 에테르 그룹으로부터, 또는 탈보호에 의해 보호된 하이드록실 그룹으로부터 유리될 수 있는 하이드록실 그룹은, 카복실산 에스테르 또는 설폰산 에스테르를 수득하기 위해 에스테르화되거나 에테르화될 수 있다. 하이드록실 그룹의 에테르화는 바람직하게, 염기, 예를 들면 알칼리금속 카보네이트, 예를 들면 칼륨 카보네이트 또는 세슘 카보네이트의 존재 하에, 불활성 용매, 예를 들면 아미드, 예를 들면 DMF 또는 NMP, 또는 케톤, 예를 들면 아세톤 또는 부탄-2-온에서 개개 할로겐 화합물, 예를 들면 브로마이드 또는 요오다이드와의 알킬화, 또는 상기에 언급된 미츠노부 반응의 조건 하에서 개개 알코올과의 알킬화에 의해 수행될 수 있다. 하이드록실 그룹은 할로겐화제로의 처리에 의해 할라이드로 변환될 수 있다. 할로겐 원자는 또한 전이-금속 촉매화된 반응일 수 있는 치환 반응에서 다양한 그룹으로 대체될 수 있다. 니트로 그룹은 예를 들면 촉매 수소화에 의해 아미노 그룹으로 환원될 수 있다. 아미노 그룹은 알킬화를 위한 표준 조건 하에서, 예를 들면 할로겐 화합물과의 반응에 의해, 또는 카보닐 화합물의 환원성 아민화에 의해, 또는 아실화 또는 설포닐화를 위해, 예를 들면, 반응성 카복실산 유도체, 예를 들면 산 클로라이드 또는 무수물 또는 설폰산 클로라이드와의 반응, 또는 커플링제, 예를 들면 N,N'-카보닐디이미다졸 (CDI), 카보디이미드, 예를 들면 1,3-디사이클로헥실카보디이미드 (DCC) 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (EDC), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU), O-(시아노(에톡시카보닐)메틸렌아미노)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TOTU) 또는 [(벤조트리아졸-1-일옥시)디메틸아미노메틸렌]디메틸암모늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU)로의 처리에 의해 카복실산으로부터 수득될 수 있는 활성화된 카복실산과의 반응에 의해 개질될 수 있다. 카복실산 에스테르 그룹은 카복실산을 수득하기 위해 산성 또는 염기성 조건 하에서 가수분해될 수 있다. 카복실산 그룹은 상기에 언급된 바와 같이 반응성 유도체로 활성화되거나 변환되고, 에스테르 또는 아미드를 수득하기 위해 알코올 또는 아민 또는 암모니아와 반응될 수 있다. 1급 아미드는 탈수되어 니트릴을 수득할 수 있다. 예를 들면 알킬-S 그룹에서 또는 헤테로사이클릭 환에서의 황 원자는 퍼옥사이드, 예를 들면 과산화수소 또는 과산으로 산화되어 설폭사이드 모이어티 S(O) 또는 설폰 모이어티 S(O)2를 수득할 수 있다. 카복실산 그룹, 카복실산 에스테르 그룹 및 케톤 그룹은 예를 들면 착물 하이드라이드, 예를 들면 리튬 알루미늄 하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드 또는 나트륨 보로하이드라이드에 의해 알코올로 환원될 수 있다. 그룹 Xa에서 이중 결합 또는 삼중 결합을 함유한 화학식 VIII의 화합물 및 상기에서 개략된 바와 같은 화학식 VII의 화합물로부터 전이 금속-촉매화된 커플링 반응을 통해 용이하게 얻어질 수 있는, 그룹 X에서 이중 결합 또는 삼중 결합을 함유한 화학식 II 또는 IX의 화합물과 같은 중간체 또는 화학식 I의 화합물은 팔라듐 촉매와 같은 수소화 촉매의 존재 하에 수소화에 의해 X가 포화된 그룹인 화합물로 변환될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 상술된 합성에서 사용되는 모든 반응은 그 자체로 당업자에게 널리 공지되고, 예를 들면, 문헌[참조: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Thieme-Verlag, Stuttgart, or Organic Reactions, John Wiley & Sons, New York]에 기술된 절차에 따른 표준 조건, 또는 이러한 문헌에 기술된 절차와 유사하게 수행될 수 있다. 원하는 경우에, 얻어진 화학식 I의 화합물, 뿐만 아니라, 임의의 중간 화합물은 통상적인 정제 절차에 의해, 예를 들면 재결정화 또는 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다. 이미 언급된 바와 같이, 산성 또는 염기성 그룹을 함유한 상술된 합성에서 사용되는 모든 출발 화합물 및 중간체는 또한, 염 형태로 사용될 수 있으며, 모든 중간체 및 최종 표적 화합물은 또한, 염 형태로 수득될 수 있다. 마찬가지로 상기에 언급된 바와 같이, 특정 경우의 환경에 따라, 화합물의 합성 동안 원치 않은 반응 과정 또는 부반응을 방지하기 위하여, 일반적으로 보호 그룹을 도입하고 이를 합성의 후속 스테이지에서 탈보호화시킴으로써 관능 그룹을 임시로 차단시키거나 관능 그룹을 이후에 원하는 관능 그룹으로 변환시키는 전구체 그룹의 형태로 도입하는 것이 필수적이거나 유리할 수 있다. 보호 그룹의 예로서, 아실 그룹 또는 알킬옥시카보닐 그룹, 예를 들면 트리플루오로아세트산(=TFA)으로의 처리에 의해 제거될 수 있는 3급-부틸옥시카보닐 그룹(=Boc), 촉매 수소화에 의해 제거될 수 있는 벤질옥시카보닐 그룹, 또는 피페리딘으로의 처리에 의해 제거될 수 있는 플루오렌-9-일메톡시카보닐 그룹, 및 에스테르 그룹으로서 보호될 수 있는 카복실산 그룹의 보호 그룹, 예를 들면 트리플루오로아세트산으로의 처리에 의해 탈보호화될 수 있는 3급-부틸 에스테르, 또는 촉매 수소화에 의해 탈보호화될 수 있는 벤질 에스테르일 수 있는 아미노-보호 그룹이 언급될 수 있다. 전구체 그룹의 일 예로서, 환원에 의해, 예를 들면 촉매 수소화에 의해 아미노 그룹으로 변환될 수 있는 니트로 그룹이 언급될 수 있다. 이러한 합성 전략, 및 특정 경우에 적합한 보호 그룹 및 전구체 그룹은 당업자에게 공지되어 있다.
본 발명의 다른 대상은, X, Xa, Y, R1, R2, R3, R', FG1, FG2, L1 및 L2가 상기와 같이 정의된 화학식 II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX 및 X의 화합물을 이들의 입체이성질체 형태들 중의 어느 것, 또는 임의의 비의 입체이성질체 형태들의 혼합물, 이들의 염들, 및 이러한 화합물들 또는 이러한 염들 중의 어느 것의 용매화물로 포함하는, 화학식 I의 화합물의 합성에서 발생하는 신규한 출발 화합물 및 중간체, 및 이들의 중간체로서의 용도이다. 본 발명은 또한, 상기 중간체 및 출발 화합물의 모든 토토머 형태를 포함한다. 상기 제공된 모든 설명, 및 화학식 I의 화합물에 대해 상기에서 특정된 구체예는 또한, 상응하게 상기 중간체 및 출발 물질에 적용된다. 본 발명의 대상은 특히 본원에 개시된 신규한 특정 출발 화합물 및 중간체이다. 이러한 것들이 유리 화합물로서 및/또는 특정 염으로서 개시되어 있는지의 여부와는 상관없이, 이러한 것들은 유리 화합물의 형태 및 이들의 염의 형태, 및 특정 염이 개시되는 경우에, 추가로 이러한 특정 염의 형태, 및 이러한 화합물 또는 이러한 염의 용매화물의 형태 모두가 본 발명의 대상이다.
화학식 I의 화합물들은, 임의로 다른 약리학적 활성 화합물들과 함께, 동물에, 특히 사람을 포함하는 포유동물에, 약제로서 그들 자체로, 서로의 혼합물로, 또는 약제학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 투여는 경구로, 예를 들면 정제, 필름-코팅된 정제, 당-코팅된 정제, 과립제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐제, 수성, 알코올성 및 오일성 용액을 포함하는 용액, 쥬스, 점적제, 시럽, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로, 직장으로, 예를 들면 좌제의 형태로, 또는 비경구적으로, 예를 들면 피하, 근육내 또는 정맥내 주사 또는 주입, 특히 수용액 형태로 수행될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 추가로, 국소 약물 전달의 모드로, 예를 들면 인-스텐트 재협착증을 예방하거나 감소시키기 위한 코팅된 스텐트로, 또는 이러한 것들을 카테터에 의해 국소적으로 적용함으로써 사용될 수 있다. 적절한 투여 형태는, 그 중에서도, 치료될 질병 또는 이의 중증도에 따른다.
화학식 I의 화합물은 또한, 국소적으로 투여될 수 있다. 피부 상의 국소 사용에 적합한 약제학적 조성물은 연고, 크림, 로션, 페이스트, 겔, 하이드로겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일 형태이다. 사용될 수 있는 담체는 광유, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알코올 및 두 개 이상의 이러한 물질들의 배합물이다. 활성 성분은 일반적으로 조성물의 0.0001 내지 15 중량%, 예를 들면 0.0005 내지 2 중량%의 농도로 존재한다.
일 구체예에서, 국소 제제는 겔로서 존재한다.
추가의 구체예에서, 국소 제제는 하이드로겔로서 존재한다.
하이드로겔은 물을 포함하지만 수중에 불용성인 폴리머를 의미하는 것으로서 이해되며, 이의 분자들은 화학적으로, 예를 들면 공유 또는 이온 결합에 의해, 또는 물리적으로, 예를 들면 폴리머 사슬의 루프 형성에 의해 연결되어 3차원 네트워크를 형성한다. 도입된 친수성 폴리머 성분들로 인하여, 이러한 것들은 용적의 상당한 증가와 함께 수중에서 팽윤하지만, 이러한 물질의 보유를 잃지 않는다. 하이드로겔은, 예를 들면 친수성 용매(예를 들면, 물), 보습제(moisturizer)(예를 들면, 글리세롤), 및 겔 형성제(예를 들면, 크로스카르멜로즈-나트륨)로 이루어진다.
하기 실시예는 적합한 겔 제제를 나타낸다:
제조 실시예 1
실시예 1의 화합물 0.0004%
글리세롤 85% 10%
메틸파라벤 0.2%
프로필파라벤 0.03%
크로스카르멜로즈-나트륨 4%
HCl / NaOH (pH를 7.5로 조정하기 위한) 적당량
물 100%까지 첨가
제조 실시예 2
실시예 1의 화합물 0.04%
글리세롤 85% 10%
메틸파라벤 0.2%
프로필파라벤 0.03%
크로스카르멜로즈-나트륨 4%
HCl / NaOH (pH를 7.5로 조정하기 위한) 적당량
물 100%까지 첨가
제조 실시예 3
실시예 1의 화합물 0.0004%
PEG400 10%
메틸파라벤 0.2%
프로필파라벤 0.03%
크로스카르멜로즈-나트륨 4%
HCl / NaOH (pH를 7.5로 조정하기 위한) 적당량
물 100%까지 첨가
제조 실시예 4
실시예 1의 화합물 0.04%
PEG400 10%
메틸파라벤 0.2%
프로필파라벤 0.03%
크로스카르멜로즈-나트륨 4%
HCl / NaOH (pH를 7.5로 조정하기 위한) 적당량
물 100%까지 첨가
하이드로겔은 피부 적용을 위한 제제이다. 하이드로겔은 개방된 상처 영역에 적용될 수 있다. 하이드로겔은 용해된 형태의 약제를 포함하며, 이에 따라, 빠른 피부 및 조직 투과를 확보한다.
무균성 제조 공정은, 어떠한 추가 미생물 오염도 약제의 적용의 결과로서 상처로 들어가지 않음을 보증한다. 일 구체예에서, 보존제(메틸- 및 프로필파라벤)는 추가로, 병원체 로드를 낮게 유지시키기 위하여 하이드로겔에 도입된다.
일 구체예에서, 하이드로겔은 화학식 I의 화합물을 0.04 내지 0.0004%(m/m)의 농도로 포함한다.
무균성 하이드로겔은 적합한 멸균 용기에 저장된다. 일 구체예에서, 하이드로겔은 폴리프로필렌으로 제조된 멸균 용기에 저장된다.
약제학적 조성물에 존재하는 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 양은 대개 단위 용량당 약 0.2 내지 약 800 mg, 예를 들면 약 0.5 내지 약 500 mg, 예를 들면 약 1 내지 약 200 mg의 범위이지만, 약제학적 조성물의 타입에 따라, 이는 또한 보다 높을 수 있다. 약제학적 조성물은 대개, 약 0.5 내지 약 90 중량%의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 포함한다. 약제학적 조성물의 생산은 그 자체로 공지된 방식으로 수행될 수 있다. 이를 위하여, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물은 하나 이상의 고체 또는 액체 약제학적 담체 물질, 또는 비히클, 및/또는 첨가제, 또는 보조 물질, 및 병용 약제를 원하는 경우에, 치료학적 또는 예방학적 작용을 갖는 다른 약리학적 활성 화합물과 함께, 사람 또는 가축 약으로 사용될 수 있는 투여 및 투약에 적합한 형태로 전달된다. 담체 물질 및 첨가제로서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 원하지 않는 방식으로 반응하지 않는 적합한 유기 및 무기 물질이 사용될 수 있다. 약제학적 조성물 및 약제에 함유될 수 있는 첨가제의 타입의 예로서, 윤활제, 보존제, 증점제, 안정화제, 붕해제, 습윤제, 데포 효과를 달성하기 위한 제제, 유화제, 염, 예를 들면 삼투압에 영향을 미치기 위한 염, 완충 물질, 착색제, 착향제 및 방향족 물질이 언급될 수 있다. 담체 물질 및 첨가제의 예는 물, 생리 식염수, 식물성 오일, 왁스, 알코올, 예를 들면 에탄올, 이소프로판올, 1,2-프로판디올, 벤질 알코올 또는 글리세롤, 폴리올, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 셀룰로즈, 탄수화물, 예를 들면, 락토오스, 글루코스, 사카로스 또는 전분, 예를 들면 옥수수 전분, 스테아르산 및 이의 염, 예를 들면 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 라놀린, 바세린, 또는 이들의 혼합물, 예를 들면 물과 하나 이상의 유기 용매의 혼합물, 예를 들면 물과 알코올의 혼합물이다. 화학식 I의 화합물, 및 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 용매화물은 또한, 동결 건조될 수 있으며, 얻어진 동결 건조물은 예를 들면 주사가능한 조성물의 생산을 위해 사용된다.
투여될 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 투여량은 특정 경우에 따르고, 통상적인 바와 같이, 최적의 효과를 달성하기 위하여 개개 환경에 대한 통상적인 규칙 및 절차에 따라 의사에 의해 조정되어야 한다. 이는, 예를 들면 치료될 장애의 특성 및 중증도, 사람 또는 동물 환자의 성별, 나이, 체중 및 개개 반응성, 사용되는 화합물의 효능 및 작용 지속기간, 치료가 급성 또는 만성 질병의 치료 또는 예방을 위한 것인지의 여부, 또는 다른 활성 성분이 화학식 I의 화합물 이외에 투여되는지의 여부에 따른다. 일반적으로, 1일 용량, 예를 들면 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 또는 약 0.3 mg/kg 내지 약 5 mg/kg (각 경우에 체중 1kg당 mg)은 원하는 결과를 얻기 위해 약 75 kg 체중의 성인에게 투여하기에 적절하다. 1일 용량은 단일 용량으로, 또는 특히 보다 많은 양이 투여될 때, 여러, 예를 들면 2, 3 또는 4개의 개별 용량으로 분할하여 투여될 수 있다. 이러한 투여는 또한, 연속적으로, 예를 들면 연속적인 주입 또는 주사에 의해 수행될 수 있다. 특정 경우에서 개개 거동에 따라, 명시된 투여량에서 상향 또는 하향으로 벗어나는 것이 필수적일 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시한다.
염기성 그룹을 함유한 실시예 화합물이 역상(RP) 컬럼 물질 상의 제조용 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 정제되며 통상적으로, 용리액이 트리플루오로아세트산(TFA)을 함유한 아세토니트릴 및 물의 구배 혼합물일 때, 이러한 것들은 증발 또는 동결건조 조건과 같은 후처리의 세부사항에 따라, 트리플루오로아세트산을 지닌 이들의 산 부가염 형태로 일부 얻어졌다. 실시예 화합물의 명명 및 이의 구조식에서, 존재하는 임의의 이러한 트리플루오로아세트산은 특정되지 않는다.
제조된 화합물은 일반적으로 분광학적 데이터, 및 크로마토그래피 데이터, 특히 결합된 분석적 HPLC/MS 특성 확인(LC/MS)에 의해 얻어지는 질량 스펙트럼(MS) 및 HPLC 체류 시간(Rt; 분), 및/또는 핵자기공명(NMR) 스펙트럼에 의해 확인되었다. NMR 특성 확인에서, 화학적 이동 δ(ppm), 수소 원자의 수, 및 신호의 다중도(s=단일항, d=이중항, dd=이중 이중항, t=삼중항, dt=이중 삼중항, q=사중항, m=다중항; br=브로드(broad))가 제공된다. MS 특성 확인에서, 사용된 이온화 방법에 따라 형성된, 일반적으로 분자 이온 M, 예를 들면 M+, 또는 관련된 이온, 예를 들면 이온 M+1, 예를 들면 [M+1]+, 즉, 양성자화된 분자 이온 [M+H]+의 피크의 질량수(m/z)가 제공된다. 일반적으로, 이온화 방법은 전기분무 이온화(ESI)였다. 사용된 LC/MS 조건은 하기와 같았다.
방법 LC1
컬럼: Phenomenex, 4 μM, 10 x 2 mm, 1.7 ㎛; 유속: 1.1 ml/분; 용리액 A: 물 + 0.05% 트리플루오로아세트산; 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 1.2분에 93% A + 7% B에서 5% A + 95% B, 이후에 0.2분 동안 5% A + 95% B; MS 이온화 방법: ESI+
방법 LC2
컬럼: UPLC BEH C18, 50 x 2.1 mm, 1.7 ㎛; 유속: 0.9 ml/분; 용리액 A: 물 + 0.1% 포름산; 용리액 B: 아세토니트릴 + 0.08% 포름산; 구배: 1.1분에 95% A + 5% B에서 5% A + 95% B, 이후에 0.6분 동안 5% A + 95% B; MS 이온화 방법: ESI+
방법 LC3
컬럼: UPLC BEH C18, 50 x 2.1 mm, 1.7 ㎛; 유속: 0.9 ml/분; 용리액 A: 물 + 0.05% 포름산; 용리액 B: 아세토니트릴 + 0.035% 포름산; 구배: 1.1분에 95% A + 5% B에서 5% A + 95% B, 이후에 0.6분 동안 5% A + 95% B; MS 이온화 방법: ESI+
실시예 1
{4-[5-(2-플루오로페녹시)옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-2,6-디메틸페녹시}아세트산
Figure pct00006
(a) N-(2,6-디클로로피리딘-3-일)-4-메톡시-3,5-디메틸벤즈아미드
Figure pct00007
얼음 냉각시키면서, 5 ml의 무수 디클로로메탄 중 2.7 ml의 무수 피리딘의 용액을 초기에 50 ml의 무수 디클로로메탄 중의 5.00 g의 2,6-디클로로피리딘-3-일아민의 용액에 적가하였다. 15 ml의 무수 디클로로메탄 중에 용해된 6.70 g의 4-메톡시-3,5-디메틸벤조일 클로라이드를 이후에 첨가하고, 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 10% 농도의 나트륨 비설페이트 수용액을 이후에 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 상들을 이후에 분리시키고, 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 수집된 유기 상들을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 이는 10.00 g (100%)의 생성물을 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
LC/MS (방법 LC1): Rt = 0.99 분; m/z = 325.00 [M+H]+
(b) 5-클로로-2-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)옥사졸로[5,4-b]피리딘
Figure pct00008
마이크로파 처리가능한 용기에서, 1.03 g의 N-(2,6-디클로로피리딘-3-일)-4-메톡시-3,5-디메틸벤즈아미드를 15 ml의 무수 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 30 mg의 구리(I) 요오다이드, 57 mg의 1,10-페난트롤린 및 1.54 g의 세슘 카보네이트를 첨가하였다. 이후에, 마이크로파 합성기에서, 반응 혼합물을 140℃에서 2시간 동안 가열하였다. 후처리를 위하여, 혼합물을 10 ml의 0.5 M 염산 수용액에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 수집된 유기 상들을 합하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 이는 0.88 g (98%)의 생성물을 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 추가로 반응시켰다.
LC/MS (방법 LC2): Rt = 1.41 분; m/z = 289.07 [M+H]+
(c) 5-(2-플루오로페녹시)-2-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)옥사졸로[5,4-b]피리딘
Figure pct00009
마이크로파 처리가능한 용기에서, 0.75 g의 5-클로로-2-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)옥사졸로[5,4-b]피리딘을 12 ml의 무수 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 0.30 g의 2-플루오로페놀 및 1.02 g의 세슘 카보네이트를 첨가하였다. 마이크로파 반응기에서, 반응물을 180℃에서 45분 동안 가열하였다. 후처리를 위하여, 혼합물을 나트륨 비카보네이트 포화 수용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상들을 나트륨 비설페이트 포화 수용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 아세토니트릴로부터의 침전에 의해 정제하여, 고형물 및 모액으로부터 총 0.52 g (55%)의 생성물을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC3): Rt = 1.23 분; m/z = 365.16 [M+H]+
(d) 4-[5-(2-플루오로페녹시)옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-2,6-디메틸페놀
Figure pct00010
50 ml의 디클로로메탄 중의 1.60 g의 5-(2-플루오로페녹시)-2-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)옥사졸로[5,4-d]피리딘의 용액을 0℃로 냉각시키고, 10.5 ml의 1 M 디클로로메탄 중 붕소 트리브로마이드를 30분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 추가 3시간 동안 교반하였다. 후처리를 위하여, 나트륨 비카보네이트 포화 수용액을 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 모액을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기 상들을 합하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 농축시켰다. 고형물 및 농축된 모액을 합하여 1.54 g (100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC2): Rt = 1.37 분; m/z = 351.10 [M+H]+
(e) 3급-부틸 {4-[5-(2-플루오로페녹시)옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-2,6-디메틸페녹시}아세테이트
Figure pct00011
395 mg의 칼륨 카보네이트를 3.5 ml의 디메틸포름아미드 중의 250 mg의 4-(2-플루오로페녹시)옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일)-2,6-디메틸페놀의 용액에 첨가하고, 이후에 181 mg의 3급-부틸 브로모아세테이트를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 수집된 유기 상들을 건조시키고, 농축시켰다. 이는 173 mg (52%)의 표제 화합물을 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 추가로 반응시켰다.
LC/MS (방법 LC2): Rt = 1.34 분; m/z = 465.20 [M+H]+
(f) {4-[5-(2-플루오로페녹시)옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-2,6-디메틸페녹시}아세트산
Figure pct00012
1 ml의 트리플루오로아세트산을 3 ml의 디클로로메탄 중의 170 mg의 3급-부틸 {4-[5-(2-플루오로페녹시)옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-2,6-디메틸페녹시}아세테이트의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응물을 감압 하에 농축시키고, 제조용 HPLC에 의해 정제하고, 동결-건조시켰다. 이는 85 mg (57%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC2): Rt = 1.32 분; m/z = 409.14 [M+H]+
실시예 2
2-{4-[5-(2-플루오로페녹시)옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-2,6-디메틸페녹시}프로피온산
Figure pct00013
2-{4-[5-(2-플루오로페녹시)옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-2,6-디메틸페녹시}프로피온산을, 4-[5-(2-플루오로페녹시)옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-2,6-디메틸페놀을 3급-부틸 2-브로모프로피오네이트와 반응시키고 후속적으로 에스테르를 절단시킴으로써 실시예 1(단계 (e) 및 (f))과 유사하게 제조하였다.
LC/MS (방법 LC2): Rt = 1.35 분; m/z = 423.19 [M+H]+
실시예 3
2-{4-[5-(2-플루오로페녹시)옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-2,6-디메틸페녹시}-2-메틸프로피온산
Figure pct00014
(a) 3급-부틸 2-{4-[5-(2-플루오로페녹시)옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-2,6-디메틸페녹시}-2-메틸프로피오네이트
Figure pct00015
얼음 냉각시키면서, 72 mg의 트리페닐포스핀을 1 ml의 무수 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 47 mg의 디에틸 아조디카복실레이트를 첨가하였다. 15분 후에, 80 mg의 4-[5-(2-플루오로페녹시)옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-2,6-디메틸페놀을 첨가한 후에, 32 ㎕의 트리에틸아민 및 44 mg의 3급-부틸 알파-하이드록시이소부티레이트를 첨가하였다. 이후에, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 다른 72 mg의 트리페닐포스핀 및 47 mg의 디에틸 아조디카복실레이트를 얼음 냉각하면서 첨가하였다. 실온에서 추가 4시간 후에, 반응물을 농축시키고, 제조용 HPLC에 의해 정제하였다. 이는 60 mg (53 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC2): Rt = 1.52 분; m/z = 493.27 [M+H]+
(b) 2-{4-[5-(2-플루오로페녹시)옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-2,6-디메틸페녹시}-2-메틸프로피온산
Figure pct00016
2-{4-[5-(2-플루오로페녹시)옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-2,6-디메틸페녹시}-2-메틸프로피온산을, 3급-부틸 2-{4-[5-(2-플루오로페녹시)옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-2,6-디메틸페녹시}-2-메틸프로피오네이트의 에스테르 절단에 의해 실시예 1(단계 (f))과 유사하게 제조하였다.
LC/MS (방법 LC2): Rt = 1.36 분; m/z = 437.19 [M+H]+
실시예 4
3-{4-[5-(2-플루오로페녹시)옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-2,6-디메틸페녹시}-2,2-디메틸프로피온산
Figure pct00017
(a) 벤질 3-{4-[5-(2-플루오로페녹시)옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-2,6-디메틸페녹시}-2,2-디메틸프로피오네이트
Figure pct00018
실시예 3 (단계 (a))과 유사하게, 250 mg의 4-[5-(2-플루오로페녹시)옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-2,6-디메틸페놀과 178 mg의 벤질 3-하이드록시-2,2-디메틸프로피오네이트의 반응으로 160 mg (41%)의 벤질 3-{4-[5-(2-플루오로페녹시)옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-2,6-디메틸페녹시}-2,2-디메틸프로피오네이트를 수득하였다.
LC/MS (방법 LC2): Rt = 1.53 분; m/z = 541.37 [M+H]+
(b) 3-{4-[5-(2-플루오로페녹시)옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-2,6-디메틸페녹시}-2,2-디메틸프로피온산
Figure pct00019
50 mg의 탄소 상의 팔라듐 (5%)을 7.5 ml의 에틸 아세테이트 중 150 mg (41%)의 벤질 3-{4-[5-(2-플루오로페녹시)옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-2,6-디메틸페녹시}-2,2-디메틸프로피오네이트의 용액에 첨가하고, 혼합물을 5 bar에서 16시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과하고, 여액을 농축시켰다. 이는 100 mg (80 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC2): Rt = 1.40 분; m/z = 451.21 [M+H]+
약리학적 활성의 측정
A) 사람 Edg 1 수용체를 사용한 GTP-γ-S 검정
본 발명의 화합물들에 의한 Edg 1 수용체 활성화를 측정하기 위하여, 섬광 근접 검정 원리를 기반으로 한 G-단백질 커플링된 수용체 결합에 대한 GTP-γ-S (GTP-γ-S = 구아노신 5'-[티오]트리포스페이트) 검정을 사용하였으며, 사람 Edg 1 수용체를 구성적으로 과발현시키는 CHO Flp-In 세포주로부터의 세포 막 제조물을 사용하였다.
(a) 세포주 생성
Flp-In™ 발현 시스템(Invitrogen, cat. no. K6010-01)은 안정한 포유동물 세포주를 생성시킬 수 있으며, 여기에 고려되는 유전자는 pOG44 발현 플라스미드에 의해 인코딩된 Flp 리콤비나제에 의해 Flp 재조합 타겟(FRT) 부위로 불리는 특정 게놈 위치에서 상동 재조합을 통해 통합되었다. Flp-In 숙주 세포주 게놈에 pcDNA5/FRT 발현 작제물의 통합은 고려되는 유전자의 전사를 야기시킨다. 안정하게 형질감염된 세포들은 히그로마이신-내성이 된다.
형질감염하기 하루 전에, 200,000개의 Flp-In-CHO 세포를 6-웰 플레이트에서 10% 소태아 혈청(FCS; Perbio Science, cat. no. SH30068.03)이 보충된 Ham F-12 배지 (Invitrogen, cat. no. 31765)에 식종하고, 37℃/5% CO2에서 밤새 항온배양하였다. FuGENE® 6 형질감염 제제 (Roche, cat. no. 11988387001)를 사용하여, 세포를 9:1 비를 갖는 Flp 리콤비나제 발현 플라스미드 pOG44 및 pcDNA5-FRT-TO_nFLAG_DEST-EDG-1로서 불리는 edg-1 유전자(accession no. NM_001400)를 추가로 함유한 개질된 플라스미드로 동시 형질감염시켰다. 개질된 pcDNA5-FRT-TO_nFLAG_DEST 플라스미드를 얻기 위하여, ccdB 유전자 및 클로람페니콜-내성 유전자 측면에 있는 attR 재조합 부위를 함유한 Gateway 카세트(Gateway conversion system, Invitrogen, cat. no. 11828-029)를 삽입시킴으로써 Invitrogen 플라스미드 pcDNA5/FRT/TO (Invitrogen, cat. no. V6520-20)를 Gateway® (Invitrogen) 클로닝 시스템에 조정시켰다. 또한, 5' att 재조합 부위 앞에 FLAG 태그 에피토프를 첨가하여 N-말단 FLAG-태그화된 단백질을 재조합 발현시켰다.
하나의 웰의 형질감염을 위하여, 1.08㎍의 pOG44 및 0.12㎍의 pcDNA5-FRT-TO_nFLAG_DEST-EDG 1을 6 ㎕의 FuGENE® 6 형질감염 제제를 함유한 100 ㎕의 혈청-부재 Ham F-12 배지와 혼합하였다. 20분의 항온배양 후에, 형질감염 제제/DNA 복합물을 세포 상에 점적으로 분포시켰다. 세포들을 37℃에서 24시간 동안 항온배양시켰다. 이후에, 3개의 웰로부터의 세포를 10%의 FCS가 보충되었지만 항생제는 없는 Ham F-12 배지를 함유한 T75 플라스크 (Greiner Cellstar®, cat. no. 658175)로 옮기고, 다른 24시간 동안 항온배양하였다. 형질감염 48시간 후에, 배지를 선택 배지(10%의 FCS 및 300㎍/ml의 히그로마이신 B가 보충된 Ham F-12(Invitrogen, cat. no. 10687-010))로 교체하였다. 배지를 세포의 내성 집단이 성장할 때까지 2 내지 3일마다 교체하였다. 세포를 7회 분열시키고, 새로운 플라스크에 식종하여, 세포들이 25% 초과의 컨플루언시(confluency)에 도달하지 못하도록 하였다. 선택하고 2주 후에, 세포들을 T175 플라스크 (Greiner Cellstar®, cat. no. 660175)로 옮기고 배치 생산을 위해 배양하였다. 세포를 배양 플라스크로부터 Accutase (PAA, cat. no. L11-007)로의 짧은 처리(2 내지 5분)로 수확하고, 선택 배지(상기 참조)에 재현탁시키고, 200 x g에서 5분 동안 원심분리하였다. 세포를 90%의 FCS 및 10%의 디메틸 설폭사이드의 혼합물에서 재현탁시키고, 액체 질소에서 냉동된 채로 저장하였다.
(b) 막 제조물
막 제조물을 사람 Edg 1 수용체를 구성적으로 과발현시키는 상술된 CHO Flp-In 세포주로부터 표준 방법에 의해 수득하였다. 간단하게, 저온보존된 세포들을 배양물에서 취하고, T175 세포 배양물 플라스크(Becton Dickinson, cat. no. 35 5001)에서의 컨플루언시까지 성장시켰다. 칼슘-부재 포스페이트-완충된 염수(PBS; Gibco, cat. no. 14190)로 세척하여 세포 배양을 정지시키고, 세포를 프로테아제 억제제 칵테일(완전 프로테아제 억제제; Roche, cat. no. 1697498; 50 ml당 1개의 정제)이 보충된 4℃ 냉각되고 칼슘-부재 PBS에서 고무찰자(rubber-policeman)로 수확하였고, 이후에 1100 x g (Heraeus Minifuge T)에서 4℃에서 15분 동안 원심분리하였다. 세포 용해를 위하여, 펠렛을 프로테아제 억제제 칵테일(상기와 같음)이 보충된 1 mM EDTA (디나트륨 염; Merck, cat. no. 8418), 5 mM HEPES (Sigma-Aldrich, cat. no. H-0981)로 이루어진 4℃ 냉각된 저장성 완충제에 재현탁시켰으며, 여기서 세포를 얼음 상에서 또 다른 15분 동안 저장하였다. 용해 후에, 세포를 400 x g (Heraeus Minifuge T)에서 4℃에서 10분 동안 원심분리하였다. 펠렛을 Dounce 균질화기에서 분열시키고, 상기 원심분리의 상청액으로 희석시키고, 이후에 주로 상청액에 존재하는 막으로부터 핵과 여전히 온전한 세포를 분리시키기 위하여 500 x g (Heraeus Minifuge T)에서 4℃에서 10분 동안 원심분리하였다. 이후에, 상청액을 저장성 완충제에서 희석시키고, 대략 18600 x g에서 4℃에서 2시간 동안 원심분리하였다(Beckmann, Avanti J251). 원심분리 후에, 막 펠렛을, 프로테아제 억제제 칵테일(상기와 같음)이 보충된, 20 mM HEPES; 150 mM NaCl (Merck, cat. no. 6400), 1 mM EDTA (상기와 같음)로 이루어진 저장 완충제에 재현탁시켰다. 막 제조물을 분취하고 -80℃에서 저장하였다. 막 제조물의 단백질 농도를 샘플에서 상업적 단백질 검정(Bio-Rad, DC Protein Assay, cat. nos. 500-0113, 500-0114, 500-0115)에 의해 결정하였다.
(c) GTP-γ-S-검정
(b)에서 얻어진 Edg 1 막 제조물을 Amersham Biosciences/GE Healthcare (code RPNQ0210)로부터의 G-단벡질 커플링된 수용체 결합을 위한 상업적으로 입수가능한 섬광 근접 검정(SPA) 키트에서 사용하였으며, 여기서, 섬광 비드에 결합되는, 수용체-함유 막에 대한 35S-방사선표지된 GTP-γ-S의 리간드-유도된 결합은 광 방출을 자극시키고, Edg 1 효능성 화합물의 시험관내 활성을 정량화할 수 있다. 이러한 검정을 실질적으로 제조업체의 지침에 따라 96-웰 플레이트 상에서 수행하였다. 실험을 개시하기 전에, 섬광 비드를 0.1%(w/v) 나트륨 아지드가 보충된 Tris-HCl (pH 7.4)로 이루어진 재구성 완충제에서 현탁시키고, 이후에 얼음 상에서 검정 완충제 (20 mM HEPES, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA (상기와 같음), 1 mM 디티오트레이톨 (DTT)로 이루어짐, pH 7.4로 조정됨)를 사용하여 30 mg/ml의 최종 비드 농도로 희석시켰다.
웰에 10 ㎕의 특정 검정 완충제, 10 ㎕의 100 μM 구아노신 디포스페이트 (GDP) 용액, 및 10 ㎕의 검정 완충제/디메틸 설폭사이드 중의 시험 화합물 용액을 채워, 10 μM의 시험 화합물의 최종 농도를 형성하였다. 고 대조군으로서, 10 μM의 최종 S1P 농도를 형성시키는 10 ㎕의 스핑고신-1-포스페이트(S1P; Sigma, cat. no. S-9666) 용액을, 및 저 대조군으로서 10 ㎕의 검정 완충제를 시험 화합물의 용액 대신에 개개 웰들에 첨가하였다. 모든 웰들은 동일한 양의 디메틸 설폭사이드를 함유하였다. 이후에, 10 ㎕의 [35S]GTP-γ-S 용액 (4 nM) 및 (b)에서 얻어진 Edg 1 막 제조물(100 ㎕의 검정 완충제 중의 15㎍ 막 단백질)을 각 웰에 첨가하였다. 실온에서 5분 동안 플레이트를 항온배양한 후에, 50 ㎕의 특정 섬광 비드 현탁액(30 mg/ml)을 첨가하였다. 실온에서 45분의 추가 항온배양 기간 후에, 플레이트를 500 x g에서 10분 동안 원심분리하였다. [35S]GTP-γ-S 결합 및 이에 따른 수용체 활성화의 정량화를 1분에 걸쳐 베타 카운터(MicroBeta, Wallac)를 이용하여 측정하였다. 개개의 저 대조군을 뺌으로써 수치를 백그라운드-보정하였다. 모든 측정들을 3회 실시하였다. 시험 화합물에 의한 수용체 활성화를 개개 고 대조군의 백분율(10 μM S1P; 100% 활성화로서 여겨짐)로 나타내었다. 표 2에서는, 10 μM에서의 실시예 화합물들에 대해 관찰된 활성화를 나열하였다.
표 2: 10 μM S1P에 의한 활성화율로 나타낸 10 μM에서의 실시예 화합물들에 의한 Edg 1 수용체 활성화
Figure pct00020
측정 데이터로부터, 화합물들이 상처 치유를 위해, 특히 당뇨병을 갖는 환자들의 상처 치유 장애를 치료하기 위해 매우 적합하다는 것을 알 수 있다.

Claims (13)

  1. 입체이성체 형태들 중의 어느 것이거나 임의의 비의 입체이성질체 형태들의 혼합물인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이러한 화합물 또는 이러한 염의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
    화학식 I
    Figure pct00021

    상기 화학식 I에서,
    X는 (C1-C6)-알칸디일, (C2-C6)-알켄디일, (C2-C6)-알킨디일, (C3-C7)-사이클로알칸디일, (C1-C6)-알칸디일옥시 및 (C3-C7)-사이클로알칸디일옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 이들 모두는 불소 및 하이드록실로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되며, 여기서 상기 (C1-C6)-알칸디일옥시 및 (C3-C7)-사이클로알칸디일옥시 그룹의 산소 원자가 그룹 Y에 부착되며;
    Y는 페닐렌, 및 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 함유하고, 여기서 상기 환 질소 원자들 중 하나는 수소 원자 또는 치환체 R4를 지닐 수 있는, 방향족 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로사이클 2가 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 상기 페닐렌 및 상기 방향족 헤테로사이클 2가 라디칼은 하나 이상의 환 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 치환체 R5에 의해 임의로 치환되며;
    R1은 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    R2 및 R3은 서로 독립적으로, H, 할로겐, 하이드록실, (C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬옥시, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시카보닐, (C1-C4)-알킬옥시카보닐, 아미노카보닐 및 아미노설포닐, (C3-C7)-사이클로알킬-CwH2w- 및 옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서, w는 0, 1 및 2로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    R4는 (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-CwH2w- 및 옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서, w는 0, 1 및 2로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    R5는 할로겐, 하이드록실, (C1-C4)-알킬-, (C3-C5)-사이클로알킬-CzH2z-, (C1-C4)-알킬옥시, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시카보닐, (C1-C4)-알킬옥시카보닐, 아미노카보닐 및 아미노설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서, z는 0, 1 및 2로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    m은 0, 1 및 2로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    X가 (C1-C6)-알칸디일옥시이며, 여기서 상기 (C1-C6)-알칸디일옥시 그룹의 산소 원자가 그룹 Y에 부착되며;
    Y가 페닐렌이며, 여기서 상기 페닐렌은 하나 이상의 환 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 치환체 R5에 의해 임의로 치환되며;
    R1이 수소 또는 (C1-C4)-알킬이며;
    R2 및 R3이 서로 독립적으로, H, 할로겐, 하이드록실, (C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬옥시, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시카보닐, (C1-C4)-알킬옥시카보닐, 아미노카보닐 및 아미노설포닐, (C3-C7)-사이클로알킬-CwH2w- 및 옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서, w는 0, 1 및 2로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    R5가 할로겐, 하이드록실, (C1-C4)-알킬-, (C3-C5)-사이클로알킬-CzH2z-, (C1-C4)-알킬옥시, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시카보닐, (C1-C4)-알킬옥시카보닐, 아미노카보닐 및 아미노설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서, z는 0, 1 및 2로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    m은 0, 1 및 2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 입체이성체 형태들 중의 어느 것이거나 임의의 비의 입체이성질체 형태들의 혼합물인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이러한 화합물 또는 이러한 염의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    X가 (C1-C6)-알칸디일옥시이며, 여기서 상기 (C1-C6)-알칸디일옥시 그룹의 산소 원자가 그룹 Y에 부착되며;
    Y가 페닐렌이며, 여기서 상기 페닐렌은 하나 이상의 환 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 치환체 R5에 의해 임의로 치환되며;
    R1이 수소 또는 (C1-C4)-알킬이며;
    R2 및 R3이 서로 독립적으로, H, 할로겐, 하이드록실, (C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬옥시, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시카보닐, (C1-C4)-알킬옥시카보닐, 아미노카보닐 및 아미노설포닐, (C3-C7)-사이클로알킬-CwH2w- 및 옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서, w는 0, 1 및 2로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    R5가 (C1-C4)-알킬이며;
    m이 0, 1 및 2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 입체이성체 형태들 중의 어느 것이거나 임의의 비의 입체이성질체 형태들의 혼합물인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이러한 화합물 또는 이러한 염의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 하나 이상의 항에 있어서,
    X가 (C1-C4)-알칸디일옥시이며, 여기서 상기 (C1-C4)-알칸디일옥시 그룹의 산소 원자가 그룹 Y에 부착되며;
    Y가 페닐렌이며, 여기서 상기 페닐렌은 하나 이상의 환 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 치환체 R5에 의해 임의로 치환되며;
    R1이 수소이며;
    R2 및 R3이 서로 독립적으로, H, 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    R5가 (C1-C4)-알킬인 것을 특징으로 하는, 입체이성체 형태들 중의 어느 것이거나 임의의 비의 입체이성질체 형태들의 혼합물인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이러한 화합물 또는 이러한 염의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이러한 화합물 또는 이러한 염의 생리학적으로 허용되는 용매화물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 하이드로겔 제제인 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  7. 약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이러한 화합물 또는 이러한 염의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  8. 상처 치유 장애의 치료를 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이러한 화합물 또는 이러한 염의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  9. 상처 치유를 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이러한 화합물 또는 이러한 염의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  10. 당뇨병 환자에서 상처 치유를 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이러한 화합물 또는 이러한 염의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  11. 당뇨병성 족부 증후군(diabetic foot syndrome)의 치료를 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이러한 화합물 또는 이러한 염의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  12. 심혈관 장애의 치료를 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이러한 화합물 또는 이러한 염의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  13. 심장보호를 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이러한 화합물 또는 이러한 염의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8907093B2 (en) * 2011-07-07 2014-12-09 Sanofi Carboxylic acid derivatives having an oxazolo[4,5-c]pyridine ring
US9321787B2 (en) 2011-07-07 2016-04-26 Sanofi Carboxylic acid derivatives having an oxazolo[5,4-d]pyrimidine ring

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009154775A1 (en) * 2008-06-20 2009-12-23 Amgen Inc. S1p1 receptor agonists and use thereof
WO2009155017A2 (en) * 2008-05-30 2009-12-23 Merck & Co., Inc. Novel substituted azabenzoxazoles
WO2010006704A1 (en) * 2008-07-15 2010-01-21 Sanofi-Aventis Oxazolopyrimidines as edg-1 receptor agonists
KR20140061383A (ko) * 2011-07-07 2014-05-21 사노피 옥사졸로［４，５­ｃ］피리딘 환을 갖는 카복실산 유도체

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO143535C (no) * 1972-06-14 1981-03-04 Merck & Co Inc Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive oxazolopyridiner
EP1390371B1 (en) * 2001-05-14 2006-03-08 Novartis AG Oxazolo-and furopyrimidines and their use in medicaments against tumors
PL1638551T3 (pl) * 2003-05-19 2012-05-31 Irm Llc Związki i kompozycje immunosupresyjne
EP1965807A4 (en) * 2005-11-23 2010-10-27 Epix Delaware Inc S1P RECEPTOR MODULATING COMPOUNDS AND THEIR USE
EP1900729A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-19 Novartis AG Benzoxazoles and oxazolopyridines being useful as Janus kinases inhibitors
MX2009010060A (es) 2007-03-21 2010-01-20 Epix Pharm Inc Compuestos moduladores del receptor de esfingosin-1-fosfato y uso de los mismos.

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009155017A2 (en) * 2008-05-30 2009-12-23 Merck & Co., Inc. Novel substituted azabenzoxazoles
WO2009154775A1 (en) * 2008-06-20 2009-12-23 Amgen Inc. S1p1 receptor agonists and use thereof
WO2010006704A1 (en) * 2008-07-15 2010-01-21 Sanofi-Aventis Oxazolopyrimidines as edg-1 receptor agonists
KR20140061383A (ko) * 2011-07-07 2014-05-21 사노피 옥사졸로［４，５­ｃ］피리딘 환을 갖는 카복실산 유도체

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KR101759126B1 (ko) ２，５，７－치환된 옥사졸로피리미딘 유도체
KR101759127B1 (ko) ２，５-치환된 옥사졸로피리미딘 환을 갖는 헤테로사이클릭 카복실산 유도체
KR101759128B1 (ko) ２，５-치환된 옥사졸로피리미딘 환을 갖는 카복실산 유도체
KR101759117B1 (ko) ２，５，７－치환된 옥사졸로피리미딘 환을 갖는 카복실산 유도체
KR20140061383A (ko) 옥사졸로［４，５­ｃ］피리딘 환을 갖는 카복실산 유도체
KR101759121B1 (ko) ２，５，７－치환된 옥사졸로피리미딘 환을 갖는 헤테로사이클릭 카복실산 유도체
JP5913585B2 (ja) オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン環を有するカルボン酸誘導体
KR20140061384A (ko) 옥사졸로［５，４­ｂ］피리딘 환을 갖는 카복실산 유도체
JP5913586B2 (ja) オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン環を有するカルボン酸誘導体

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