KR20140059202A - 피라졸린 유도체 및 선택적 안드로겐 수용체 조절제로서의 그의 용도 - Google Patents

피라졸린 유도체 및 선택적 안드로겐 수용체 조절제로서의 그의 용도 Download PDF

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KR20140059202A
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Abstract

본 발명은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 하기 화학식 I의 화합물; 안드로겐 수용체 조절제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 약리학적 활성제의 조합물, 및 제약 조성물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00126

상기 식에서, 치환기는 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

피라졸린 유도체 및 선택적 안드로겐 수용체 조절제로서의 그의 용도 {PYRAZOLINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS SELECTIVE ANDROGEN RECEPTOR MODULATORS}
본 발명은 피라졸린 유도체 화합물, 그의 제조법, 선택적 안드로겐 수용체 조절제로서의 그의 의학적 용도, 및 그를 포함하는 의약, 제약 조성물 및 조합물에 관한 것이다.
선택적 안드로겐 수용체 조절제 (SARM)는 안드로겐 수용체 (AR)의 차등 조직 조절을 갖는 AR의 리간드이다. 선택적 안드로겐 수용체 조절제는 안드로겐성 약물, 예컨대 테스토스테론과 유사한 안드로겐 수용체 리간드의 새로운 부류로서 지난 10년 동안 개발되어 왔다. 동화 스테로이드에 대한 그의 개선된 선택성은 이 약물 부류가 다수의 치료 용도를 위해 개발될 수 있다는 것을 시사한다 (문헌 [Segal, S.; Narayanan, R.; Dalton J.T. Expert Opin. Investig. Drugs, 2006, 15(4), 377-387]).
WO2003/096980은 안드로겐 수용체 기능의 특정 비시클릭 조절제를 개시하고 있다. WO2006/076317은 선택적 안드로겐 수용체 조절제인 아미노페닐 유도체에 관한 것이다.
우수한 약물 후보인 안드로겐 수용체의 새로운 조절제를 개발하려는 계속적인 필요가 있다. SARM은 남성 및 여성 둘 다에서의 근육 소모 질환, 골다공증, 근육감소증, 노쇠 및 암 악액질과 같은 상태에서 광범위한 적용을 발견할 것이다. 안드로겐과 달리, SARM의 바람직한 특성은, 예를 들어 그것이 골격근에 대한 효능작용성 효과를 가질 것이고, 전립선에서 길항작용성 또는 불활성일 것이라는 점이다.
본 발명의 화합물은 예를 들어 근육 및 골 조직에서 동화 효과에 대해 선택적이고, CNS에서는 유익한 효과를 나타낼 수 있는 한편, 예를 들어 전립선 및 피부에서는 매우 제한된 안드로겐 효과를 가질 수 있다. 본 발명의 화합물은 다른 수용체에 대해서는 낮은 친화도를 나타낸다. 본 발명의 특정한 화합물은 유리한 약동학적 특성을 보유하고, 비-독성이고, 거의 없는 부작용을 입증한다. 또한, 이상적 약물 후보는, 안정하고, 비-흡습성이고, 용이하게 제제화되는 물리적 형태로 존재할 것이다.
본 발명의 화합물은 선택적 안드로겐 수용체 조절제이다. 이들은 따라서 광범위한 장애 또는 질환, 특히 근육 소모 질환, 골다공증, 근육감소증, 노쇠 및 암 악액질의 치료에 잠재적으로 유용하다.
따라서, 본 발명은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 C1-C3알킬이고;
R2는 할로겐이고;
R3은 시아노이고;
R4는 아미노, 할로겐, 히드록시, C1-C3알킬, 할로겐-C1-C3알킬, 히드록시-C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬, C1-C3알콕시, 할로겐-C1-C3알콕시, C1-C3알콕시-C1-C3알콕시, C3-C6시클로알킬-C1-C3알콕시, C3-C6시클로알콕시로부터 선택되거나; 또는 R4는 (=O), (=S) 또는 (=N(R8)) 기로부터 선택되고;
R5는 수소, 아미노, 할로겐, 히드록시, C1-C3알킬, 할로겐-C1-C3알킬, 히드록시-C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬, C1-C3알콕시, 할로겐-C1-C3알콕시, C3-C6시클로알콕시로부터 선택되거나; 또는 R5는 (=O), (=S) 또는 (=N(R'8)) 기로부터 선택되고;
R6은 수소, 아미노, 할로겐, 히드록시, C1-C3알킬, 할로겐-C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬, C1-C3알콕시, 할로겐-C1-C3알콕시, C3-C6시클로알콕시로부터 선택되고;
R7은 수소, 할로겐, 할로겐-C1-C3알킬로부터 선택되거나;
또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 -C(=O)- 또는 -C(=S)- 기를 형성하고;
R8 및 R'8은 독립적으로 수소, 히드록시로부터 선택되며;
단, R5, R6 및 R7은 모두 수소인 것은 아니다.
도 1 및 2는 둘 다 수컷 위스타(Wistar) 래트에서 항문거근 중량 증가 대 전립선 습윤 중량 증가에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 나타낸다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "본 발명의 화합물"은 화학식 I, Ia, Ib, Ic 및 Id의 화합물, 상기 화합물의 염, 상기 화합물 및 그의 염의 수화물 또는 용매화물, 뿐만 아니라 모든 입체이성질체 (부분입체이성질체 및 거울상이성질체 포함), 호변이성질체 및 동위원소 표지된 화합물 (중수소 치환 포함), 뿐만 아니라 본질적으로 형성된 모이어티 (예를 들어, 다형체, 용매화물 및/또는 수화물)을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 3개 이하의 탄소 원자를 갖는 완전 포화 분지형 또는 비분지형 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 달리 제공되지 않는 한, 알킬은 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 알킬의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 할로 기에 의해 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 할로알킬은 모노할로알킬, 디할로알킬, 또는 퍼할로알킬을 비롯한 폴리할로알킬일 수 있다. 모노할로알킬은 알킬 기 내에 1개의 아이오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로를 가질 수 있다. 디할로알킬 및 폴리할로알킬 기는 알킬 내에 2개 이상의 동일한 할로 원자 또는 상이한 할로 기의 조합을 가질 수 있다. 할로알킬의 비제한적 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필을 포함한다. 퍼할로알킬은 모든 수소 원자가 할로 원자로 대체된 알킬을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 알킬-O-를 지칭하며, 여기서 알킬은 상기 본원에 정의되어 있다. 알콕시의 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 전형적으로, 알콕시 기는 1-3개의 탄소를 갖는다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 3-6개의 탄소 원자의 포화 모노시클릭 탄화수소 기 또는 5 또는 6개의 탄소의 불포화 모노시클릭 탄화수소 기를 지칭한다. 예시적인 모노시클릭 탄화수소 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실 및 시클로헥세닐 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "시클로알콕시"는 시클로알킬-O-를 지칭하며, 여기서 시클로알킬은 상기 본원에 정의되어 있다. 시클로알콕시의 대표적인 예는 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 지칭한다.
전형적으로, 용어 "선택적 안드로겐 수용체 조절제 (SARM)"는 예를 들어 안드로겐 수용체의 선택적 효능제, 부분 효능제, 길항제 또는 부분 길항제인 화합물을 포함한다.
전형적으로, 용어 "조절제"는 생물학적 활성 또는 과정 (예를 들어, 효소 활성 또는 수용체 결합)의 기능적 특성을 증진시키는 능력 (예를 들어, "효능제" 활성) 또는 억제하는 능력 (예를 들어, "길항제" 활성)을 갖는 화학적 화합물을 지칭하고; 이러한 증진 또는 억제는 신호 전달 경로의 조절과 같은 구체적 사건의 발생에 따라 결정될 수 있고/거나 특정한 세포 유형에서만 나타날 수 있다.
본 발명의 다양한 실시양태가 본원에 기재되어 있다. 각 실시양태에 명시된 특징이 다른 명시된 특징과 조합되어 추가의 실시양태를 제공할 수 있다는 것이 인지될 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 하기 화학식 Ia의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 Ia>
Figure pct00002
상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, 여기서 R5는 수소가 아니다.
한 실시양태에서, 본 발명은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 하기 화학식 Ib의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 Ib>
Figure pct00003
상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, 여기서 R5는 수소가 아니다.
한 실시양태에서, 본 발명은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 하기 화학식 Ic의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 Ic>
Figure pct00004
상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R6은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, 여기서 R6은 수소가 아니다.
한 실시양태에서, 본 발명은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 하기 화학식 Id의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 Id>
Figure pct00005
상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R6은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, 여기서 R6은 수소가 아니다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물에 관한 것이고, 여기서
(1) R1은 C1-C3 알킬이고;
(2) R1은 메틸이고;
(3) R2는 할로겐이고;
(4) R2는 클로로이고;
(5) R4는 아미노, 할로겐, 히드록시, C1-C3알킬, 할로겐-C1-C3-알킬, 히드록시-C1-C3-알킬, C3-C6시클로알킬, C1-C3알콕시, 할로겐-C1-C3-알콕시, C1-C3알콕시-C1-C3알콕시, C3-C6시클로알킬-C1-C3알콕시, C3-C6시클로알콕시이거나; 또는 R4는 (=O), (=S), (=NH) 또는 (=N(OH)) 기로부터 선택되고;
(6) R4는 히드록시, C1-C3알킬, 할로겐-C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, 할로겐-C1-C3-알콕시이거나; 또는 R4는 (=O) 기로부터 선택되고;
(7) R4는 히드록시, C1-C3알킬, C1-C3-알콕시 또는 할로겐-C1-C3-알콕시이고;
(8) R4는 히드록시이고;
(9) R4는 메틸이고;
(10) R4는 에틸이고;
(11) R4는 메톡시이고;
(12) R4는 에톡시이고;
(13) R4는 이소프로필옥시이고;
(14) R4는 플루오로에톡시이고;
(15) 화학식 I의 화합물에 대해, R5는 수소, 아미노, 할로겐, 히드록시, C1-C3알킬, 할로겐-C1-C3-알킬, 히드록시-C1-C3-알킬, C3-C6시클로알킬, C1-C3알콕시, 할로겐-C1-C3-알콕시, C3-C6시클로알콕시이거나; 또는 R5는 (=O), (=S), (=NH) 또는 (=N(OH)) 기로부터 선택되고;
(16) 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물에 대해, R5는 아미노, 할로겐, 히드록시, C1-C3알킬, 할로겐-C1-C3-알킬, 히드록시-C1-C3-알킬, C3-C6시클로알킬, C1-C3알콕시, 할로겐-C1-C3-알콕시, C3-C6시클로알콕시이거나; 또는 R5는 (=O), (=S), (=NH) 또는 (=N(OH)) 기로부터 선택되고;
(17) R5는 할로겐, 히드록시, C1-C3알킬, C1-C3알콕시이고;
(18) R5는 할로겐이고;
(19) R5는 플루오로이고;
(20) R5는 히드록시이고;
(21) R5는 메톡시이고;
(22) R5는 에톡시이고;
(23) R5는 이소프로필옥시이고;
(24) 화학식 I의 화합물에 대해, R6은 수소, 아미노, 할로겐, 히드록시, C1-C3알킬, 할로겐-C1-C3-알킬, C3-C6시클로알킬, C1-C3알콕시, 할로겐-C1-C3-알콕시 또는 C3-C6시클로알콕시이고;
R7은 수소, 할로겐 또는 할로겐-C1-C3-알킬이거나, 또는
R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 -C(=O)- 또는 -C(=S)- 기를 형성하고;
(25) 화학식 Ic 및 Id의 화합물에 대해, R6은 아미노, 할로겐, 히드록시, C1-C3알킬, 할로겐-C1-C3-알킬, C3-C6시클로알킬, C1-C3알콕시, 할로겐-C1-C3-알콕시 또는 C3-C6시클로알콕시이고;
(26) R6은 할로겐 또는 히드록시이고;
R7은 수소, 할로겐, 할로겐-C1-C3-알킬이거나, 또는
R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 -C(=O)- 기를 형성하고;
(27) R6은 할로겐 또는 히드록시이고;
(28) R6은 할로겐이고;
(29) R6은 플루오로이고;
(30) R6은 히드록시이고;
(31) R7은 수소, 할로겐 또는 할로겐-C1-C3-알킬이고;
(32) R7은 수소이고;
(33) R7은 할로겐이고;
(34) R7은 플루오로이고;
(35) R7은 트리플루오로메틸이다.
당업자는 실시양태 (1) 내지 (35)가 독립적으로, 집합적으로 또는 임의의 조합 또는 하위-조합으로 이용되어, 적절한 경우에, 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물에 관하여 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 범주를 제한할 수 있음을 이해할 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은
R1이 C1-C3알킬이고;
R2가 할로겐이고;
R3이 시아노이고;
R4가 아미노, 할로겐, 히드록시, C1-C3알킬, 할로겐-C1-C3알킬, 히드록시-C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬, C1-C3알콕시, 할로겐-C1-C3알콕시, C1-C3알콕시-C1-C3알콕시, C3-C6시클로알킬-C1-C3알콕시, C3-C6시클로알콕시로부터 선택되거나; 또는 R4가 (=O), (=S) 또는 (=N(R8)) 기로부터 선택되고;
R5가 수소, 아미노, 할로겐, 히드록시, C1-C3알킬, 할로겐-C1-C3알킬, 히드록시-C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬, C1-C3알콕시, 할로겐-C1-C3알콕시, C3-C6시클로알콕시로부터 선택되거나; 또는 R5가 (=O), (=S) 또는 (=N(R'8)) 기로부터 선택되고;
R6이 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C3알킬, 할로겐-C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 할로겐-C1-C3알콕시로부터 선택되고;
R7이 수소, 할로겐 또는 할로겐-C1-C3-알킬로부터 선택되거나, 또는
R6 및 R7이 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 -C(=O)- 또는 -C(=S)- 기를 형성하고;
R8 및 R'8이 독립적으로 수소 또는 히드록시로부터 선택되며;
단, R5, R6 및 R7이 모두 수소인 것은 아닌 것인
유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은
R1이 C1-C3알킬이고;
R2가 할로겐이고;
R3이 시아노이고;
R4가 히드록시, C1-C3알킬, 할로겐-C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 할로겐-C1-C3알콕시로부터 선택되거나, 또는 R4가 (=O), (=S) 또는 (=N(R8)) 기로부터 선택되고;
R5가 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C3알킬, 할로겐-C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 할로겐-C1-C3알콕시로부터 선택되고;
R6이 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C3알킬, 할로겐-C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 할로겐-C1-C3알콕시로부터 선택되고,
R7이 수소, 할로겐 또는 할로겐-C1-C3-알킬로부터 선택되거나, 또는
R6 및 R7이 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 -C(=O)- 기를 형성하고;
R8이 수소 또는 히드록시이며;
단, R5, R6 및 R7이 모두 수소인 것은 아닌 것인
유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은
R1이 C1-C3알킬이고;
R2가 할로겐이고;
R3이 시아노이고;
R4가 히드록시, C1-C3알킬, 할로겐-C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 할로겐-C1-C3알콕시로부터 선택되고;
R5가 할로겐, 히드록시, C1-C3알킬, 할로겐-C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 할로겐-C1-C3알콕시로부터 선택되고;
R6 및 R7이 수소인
유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은
R1이 C1-C3알킬이고;
R2가 할로겐이고;
R3이 시아노이고;
R4가 히드록시, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 할로겐-C1-C3알콕시로부터 선택되고;
R5가 할로겐, 히드록시, C1-C3알킬, 할로겐-C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 할로겐-C1-C3알콕시로부터 선택되고;
R6 및 R7이 수소인
유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은
R1이 메틸이고;
R2가 클로로이고;
R3이 시아노이고;
R4가 C1-C3알콕시 또는 할로겐-C1-C3알콕시이고;
R5가 할로겐 또는 히드록시로부터 선택되고;
R6 및 R7이 수소인
유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은
R1이 메틸이고;
R2가 클로로이고;
R3이 시아노이고;
R4가 메톡시이고;
R5가 플루오로 또는 히드록시로부터 선택되고;
R6 및 R7이 수소인
유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은
R1이 C1-C3알킬이고;
R2가 할로겐이고;
R3이 시아노이고;
R4가 히드록시, C1-C3알킬, 할로겐-C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 할로겐-C1-C3알콕시로부터 선택되고;
R5가 수소이고;
R6이 할로겐, 히드록시, C1-C3알킬, 할로겐-C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 할로겐-C1-C3알콕시로부터 선택되고,
R7이 수소, 할로겐 또는 할로겐-C1-C3-알킬로부터 선택되거나, 또는
R6 및 R7이 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 -C(=O)- 기를 형성하는 것인
유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은
R1이 C1-C3알킬이고;
R2가 할로겐이고;
R3이 시아노이고;
R4가 히드록시, C1-C3알킬, C1-C3알콕시로부터 선택되고;
R5가 수소이고;
R6이 할로겐, 히드록시, C1-C3알킬, 할로겐-C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 할로겐-C1-C3알콕시로부터 선택되고,
R7이 수소, 할로겐 또는 할로겐-C1-C3-알킬로부터 선택되거나, 또는
R6 및 R7이 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 -C(=O)- 기를 형성하는 것인
유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은
R1이 C1-C3알킬이고;
R2가 할로겐이고;
R3이 시아노이고;
R4가 히드록시, C1-C3알킬, C1-C3알콕시로부터 선택되고;
R5가 수소이고;
R6 및 R7이 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 -C(=O)- 기를 형성하는 것인
유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은
R1이 C1-C3알킬이고;
R2가 할로겐이고;
R3이 시아노이고;
R4가 히드록시, C1-C3알킬, C1-C3알콕시로부터 선택되고;
R5가 수소이고;
R6이 할로겐, 히드록시, C1-C3알킬로부터 선택되고;
R7이 수소, 할로겐 또는 할로겐-C1-C3-알킬로부터 선택된 것인
유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은
R1이 메틸이고;
R2가 클로로이고;
R3이 시아노이고;
R4가 히드록시, 메톡시 또는 에톡시로부터 선택되고;
R5가 수소이고;
R6이 할로겐, 히드록시, C1-C3알킬로부터 선택되고;
R7이 수소 또는 할로겐인
유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은
R1이 C1-C3알킬이고;
R2가 할로겐이고;
R3이 시아노이고;
R4가 히드록시, C1-C3알킬, 할로겐-C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 할로겐-C1-C3알콕시로부터 선택되고;
R5가 할로겐, 히드록시, C1-C3알킬, 할로겐-C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 할로겐-C1-C3알콕시로부터 선택된 것인
유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은
R1이 C1-C3알킬이고;
R2가 할로겐이고;
R3이 시아노이고;
R4가 히드록시, C1-C3알킬, C1-C3알콕시로부터 선택되고;
R5가 할로겐, 히드록시, C1-C3알킬, 할로겐-C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 할로겐-C1-C3알콕시로부터 선택된 것인
유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은
R1이 메틸이고;
R2가 클로로이고;
R3이 시아노이고;
R4가 히드록시, C1-C3알킬, C1-C3알콕시로부터 선택되고;
R5가 할로겐, 히드록시, C1-C3알킬, 할로겐-C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 할로겐-C1-C3알콕시로부터 선택된 것인
유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은
R1이 메틸이고;
R2가 클로로이고;
R3이 시아노이고;
R4가 C1-C3알콕시이고;
R5가 할로겐 또는 히드록시로부터 선택된 것인
유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은
R1이 메틸이고;
R2가 클로로이고;
R3이 시아노이고;
R4가 메톡시이고;
R5가 플루오로 또는 히드록시로부터 선택된 것인
유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은
R1이 C1-C3알킬이고;
R2가 할로겐이고;
R3이 시아노이고;
R4가 히드록시, C1-C3알킬, 할로겐-C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 할로겐-C1-C3알콕시로부터 선택되고;
R6이 할로겐, 히드록시, C1-C3알킬, 할로겐-C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 할로겐C1-C3알콕시로부터 선택된 것인
유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 Ic 또는 Id의 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은
R1이 C1-C3알킬이고;
R2가 할로겐이고;
R3이 시아노이고;
R4가 히드록시, C1-C3알킬, C1-C3알콕시로부터 선택되고;
R6이 할로겐, 히드록시, C1-C3알킬, 할로겐-C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 할로겐-C1-C3알콕시로부터 선택된 것인
유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 Ic 또는 Id의 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은
R1이 메틸이고;
R2가 클로로이고;
R3이 시아노이고;
R4가 C1-C3알콕시이고;
R6이 할로겐인
유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 Ic 또는 Id의 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은
2-클로로-4-(4-히드록시-3-메톡시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
2-클로로-4-(3,4-디히드록시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
2-클로로-4-(3-에톡시-4-히드록시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
2-클로로-4-(4-히드록시-3-이소프로폭시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
2-클로로-4-(5-히드록시-3-메톡시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
2-클로로-4-(3-메톡시-5-옥소-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
2-클로로-4-(3,5-디히드록시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
2-클로로-4-(5-히드록시-3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
2-클로로-4-(4-플루오로-3-메톡시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
2-클로로-4-(5-플루오로-3-메톡시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
2-클로로-4-(5,5-디플루오로-3-메톡시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
2-클로로-4-(3-(2-플루오로에톡시)-4-히드록시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
2-클로로-4-(3-(시클로프로필메톡시)-4-히드록시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
2-클로로-4-(5-아이오도-3-메톡시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
2-클로로-4-(3,4-디메톡시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
2-클로로-4-(4-히드록시-3-(2-메톡시에톡시)-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
2-클로로-4-(4-플루오로-3-(2-메톡시에톡시)-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
2-클로로-4-(4-플루오로-3-(2-플루오로에톡시)-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴 및
2-클로로-4-(5,5-디플루오로-3-(2-메톡시에톡시)-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴
로부터 선택된 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화합물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은
2-클로로-4-((3S,3aS,4S)-4-히드록시-3-메톡시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
2-클로로-4-((3S,3aS,4R)-4-히드록시-3-메톡시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
2-클로로-4-((3S,3aS,4S)-3,4-디히드록시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
2-클로로-4-((3S,3aS,4R)-3,4-디히드록시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
2-클로로-4-((3S,3aS,4S)-3-에톡시-4-히드록시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
2-클로로-4-((3S,3aS,4R)-3-에톡시-4-히드록시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
2-클로로-4-((3S,3aS,4S)-4-히드록시-3-이소프로폭시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
2-클로로-4-((3S,3aS,4R)-4-히드록시-3-이소프로폭시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
2-클로로-4-((3S,3aS,5R)-5-히드록시-3-메톡시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
2-클로로-4-((3S,3aS)-3-메톡시-5-옥소-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
2-클로로-4-((3S,3aS,5R)-3,5-디히드록시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
2-클로로-4-((3S,3aS,5S)-3,5-디히드록시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
2-클로로-4-((3S,3aS,5S)-5-히드록시-3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
2-클로로-4-((3S,3aS,5R)-5-히드록시-3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
2-클로로-4-((3S,3aR,4R)-4-플루오로-3-메톡시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
2-클로로-4-((3S,3aR,4S)-4-플루오로-3-메톡시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
2-클로로-4-((3S,3aS,5S)-5-플루오로-3-메톡시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
2-클로로-4-((3S,3aS,5R)-5-플루오로-3-메톡시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
2-클로로-4-((3S,3aS)-5,5-디플루오로-3-메톡시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
2-클로로-4-((3S,3aS,4S)-3-(2-플루오로에톡시)-4-히드록시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
2-클로로-4-((3S,3aS,4R)-3-(2-플루오로에톡시)-4-히드록시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
2-클로로-4-((3S,3aS,4S)-3-(시클로프로필메톡시)-4-히드록시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
2-클로로-4-((3S,3aS,4R)-3-(시클로프로필메톡시)-4-히드록시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
2-클로로-4-((3S,3aS,5S)-5-아이오도-3-메톡시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
2-클로로-4-((3S,3aS,5R)-5-아이오도-3-메톡시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
2-클로로-4-((3S,3aS,4S)-3,4-디메톡시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
2-클로로-4-((3S,3aS,4R)-3,4-디메톡시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
2-클로로-4-((3S,3aS,4S)-4-히드록시-3-(2-메톡시에톡시)-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
2-클로로-4-((3S,3aS,4R)-4-히드록시-3-(2-메톡시에톡시)-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
2-클로로-4-((3S,3aR,4R)-4-플루오로-3-(2-메톡시에톡시)-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
2-클로로-4-((3S,3aR,4S)-4-플루오로-3-(2-메톡시에톡시)-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
2-클로로-4-((3S,3aR,4R)-4-플루오로-3-(2-플루오로에톡시)-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
2-클로로-4-((3S,3aR,4S)-4-플루오로-3-(2-플루오로에톡시)-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴 및
2-클로로-4-((3S,3aS)-5,5-디플루오로-3-(2-메톡시에톡시)-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴
로부터 선택된 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화합물을 제공한다.
본원에 사용된 용어 "이성질체"는 동일한 분자식을 갖지만 원자의 배열 및 배위가 상이한, 다른 화합물을 지칭한다. 또한 본원에 사용된 용어 "광학 이성질체" 또는 "입체이성질체"는 본 발명의 주어진 화합물에 대해 존재할 수 있는 다양한 입체이성질체 배위 중 임의의 것을 지칭하고, 기하 이성질체를 포함한다. 치환기가 탄소 원자의 키랄 중심에 부착될 수 있는 것으로 이해된다. 용어 "키랄"은 그의 거울상 파트너에 비-중첩가능한 특성을 갖는 분자를 지칭하는 한편, 용어 "비키랄"은 그의 거울상 파트너에 중첩가능한 분자를 지칭한다. 따라서, 본 발명은 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함한다. "거울상이성질체"는 서로 비-중첩가능한 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물이 "라세미" 혼합물이다. 이 용어는 적절한 경우에 라세미 혼합물을 지정하는데 이용된다. "부분입체이성질체"는 2개 이상의 비대칭 원자를 갖지만 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체화학은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 구체화된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우에, 각 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S에 의해 구체화될 수 있다. 절대 배위가 밝혀지지 않은 분해된 화합물들은 이들이 나트륨 D 선의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-) (우선성 또는 좌선성)로 지정될 수 있다. 본원에 기재된 특정 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심 또는 축을 함유하고, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로서 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다.
본 발명의 화합물(들)의 임의의 비대칭 원자 (예를 들어, 탄소 등)는 라세미로 또는 거울상이성질체적으로 풍부하게, 예를 들어 (R)-, (S)- 또는 (R,S)- 배위로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)- 배위에서 50% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 60% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 70% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 80% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 90% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 95% 이상의 거울상이성질체 과잉률 또는 99% 이상의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다. 불포화 이중 결합을 갖는 원자에서의 치환기는 가능한 경우에 시스- (Z)- 또는 트랜스- (E)- 형태로 존재할 수 있다.
따라서, 본원에 사용된 바와 같은 본 발명의 화합물은 가능한 이성질체, 회전이성질체, 회전장애이성질체, 호변이성질체 또는 그의 혼합물 중 하나의 형태로, 예를 들어 실질적으로 순수한 기하 (시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분입체이성질체, 광학 이성질체 (대장체), 라세미체 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다.
임의의 생성된 이성질체 혼합물은 구성성분의 물리화학적 차이에 기초하여, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 순수한 또는 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체는 공지된 방법에 의해, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기를 사용하여 수득된 그의 부분입체이성질체 염을 분리하고, 광학 활성 산성 또는 염기성 화합물을 유리시킴으로써 광학 대장체로 분해될 수 있다. 특히, 이에 따라 염기성 모이어티를 사용하여, 본 발명의 화합물은 예를 들어 광학 활성 산, 예를 들어 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-술폰산을 사용하여 형성된 염의 분별 결정화에 의해 그의 광학 대장체로 분해될 수 있다. 라세미 생성물은 또한 키랄 흡착제를 사용하여 키랄 크로마토그래피, 예를 들어 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 분해될 수 있다.
출발 물질 및 절차의 선택에 따라, 화합물은 비대칭 탄소 원자의 개수에 따라, 가능한 이성질체 중 하나의 형태로 또는 그의 혼합물로서, 예를 들어 순수한 광학 이성질체로서 또는 이성질체 혼합물, 예컨대 라세미체 및 부분입체이성질체 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 부분입체이성질체 혼합물 및 광학적으로 순수한 형태를 비롯한 모든 이러한 가능한 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 광학 활성 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 또는 통상의 기술을 이용하여 분해될 수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우에, 치환기는 E 또는 Z 배위일 수 있다. 화합물이 이치환된 시클로알킬을 함유하는 경우에, 시클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다. 또한 모든 호변이성질체 형태가 포함되는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "염" 또는 "염들"은 본 발명의 화합물의 산 부가염 또는 염기 부가염을 지칭한다. "염"은 특히 "제약상 허용되는 염"을 포함한다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 전형적으로 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 못하지 않은, 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 다수의 경우에, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 및 유기 산과 형성될 수 있고, 예를 들어 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄포르술포네이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 히푸레이트, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트 염이다.
염이 유도될 수 있는 무기 산은, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 산은, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술포살리실산 등을 포함한다. 제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기와 형성될 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어 암모늄 염, 및 주기율표의 칼럼 I 내지 XII로부터의 금속을 포함한다. 특정 실시양태에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연 및 구리로부터 유도되고; 특히 적합한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생의 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 특정 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 (예컨대, Na, Ca, Mg 또는 K 히드록시드, 카르보네이트, 비카르보네이트 등)와 반응시킴으로써, 또는 이들 화합물의 유리 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 물 또는 유기 용매, 또는 상기 둘의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로, 실행가능한 경우에, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비-수성 매질의 사용이 바람직하다. 추가의 적합한 염의 목록은, 예를 들어 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); 및 "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]에서 찾아볼 수 있다.
본원에 주어진 임의의 화학식은 또한 화합물의 비표지된 형태 뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은, 1개 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 것을 제외하고는 본원에 주어진 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I를 포함한다. 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 그 내부에 방사성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C가 존재하는 화합물 또는 그 내부에 비-방사성 동위원소, 예컨대 2H 및 13C가 존재하는 화합물을 포함한다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구 (14C 사용), 반응 동역학적 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H 사용), 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 비롯한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방사 컴퓨터 단층촬영 (SPECT), 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구를 위해 특히 바람직할 수 있다. 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물은 일반적으로 기존에 사용되었던 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여, 당업자에게 공지되어 있는 통상의 기술에 의해 또는 첨부하는 실시예 및 제조예에 기재된 바와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
추가로, 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소 (즉, 2H 또는 D)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건 또는 치료 지수의 개선으로 인한 특정의 치료 이점을 제공할 수 있다. 이러한 문맥에서 중수소는 화학식 I의 화합물의 치환기로 간주되는 것으로 이해된다. 이러한 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 규정될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "동위원소 농축 계수"는 특정된 동위원소의 동위원소 존재비와 천연 존재비 사이의 비를 의미한다. 본 발명의 화합물 내의 치환기가 표시된 중수소인 경우에, 이러한 화합물은 각각의 지정된 중수소 원자에 대해 적어도 3500 (각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000 (60% 중수소 혼입), 적어도 4500 (67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000 (75% 중수소 혼입), 적어도 5500 (82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000 (90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3 (95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7 (97% 중수소 혼입), 적어도 6600 (99% 중수소 혼입) 또는 적어도 6633.3 (99.5% 중수소 혼입)의 동위원소 농축 계수를 갖는다.
추가로, 본 발명의 화합물 (그의 염 포함)은 또한 그의 수화물 형태로 수득될 수 있거나, 또는 그의 결정화에 사용된 다른 용매를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 본질적으로 또는 설계에 의해 제약상 허용되는 용매 (물 포함)와의 용매화물을 형성할 수 있으며; 따라서 본 발명은 용매화 및 비용매화 형태 둘 다를 포괄하는 것으로 의도된다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물 (그의 제약상 허용되는 염 포함)과 하나 이상의 용매 분자와의 분자 복합체를 지칭한다. 이러한 용매 분자는 제약 업계에서 통상적으로 사용되는 것이며, 이는 수용자에게 무해한 것으로 공지되어 있는, 예를 들어 물, 에탄올 등이다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다.
본 발명의 화합물 (그의 염, 수화물 및 용매화물 포함)은 본질적으로 또는 설계에 의해 다형체를 형성할 수 있다.
본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 결정화 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것들, 예를 들어 D2O, EtOD 또는 CH3CO2D를 포함한다.
수소 결합을 위한 공여자 및/또는 수용자로서 작용할 수 있는 기를 함유하는 본 발명의 화합물, 즉 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물은 적합한 공-결정 형성제와 함께 공-결정을 형성할 수 있다. 이들 공-결정은 공지된 공-결정 형성 절차에 의해 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물로부터 제조될 수 있다. 이러한 절차는 분쇄, 가열, 공-승화, 공-용융, 또는 용액 중에서 결정화 조건 하에 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물을 공-결정 형성제와 접촉시키고 이에 따라 형성된 공-결정을 단리하는 것을 포함한다. 적합한 공-결정 형성제는 WO 2004/078163에 기재된 것을 포함한다. 따라서 본 발명은 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물을 포함하는 공-결정을 추가로 제공한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체"는 당업자에게 공지된 바와 같은 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예를 들어, 항박테리아제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료 등 및 그의 조합을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329] 참조). 임의의 통상의 담체가 활성 성분과 상용적이지 않은 경우를 제외하고는, 치료 또는 제약 조성물에서의 그의 용도가 고려된다.
용어 본 발명의 화합물의 "치료 유효량"은 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제, 또는 증상의 개선, 상태의 완화, 질환 진행의 둔화 또는 지연, 또는 질환의 예방 등을 도출할 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 한 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은, 대상체에게 투여되는 경우에 (1) (i) 안드로겐 수용체에 의해 매개되거나, 또는 (ii) 안드로겐 수용체 활성과 연관되거나, 또는 (iii) 안드로겐 수용체의 활성 (정상적 또는 비정상적)을 특징으로 하는 상태, 또는 장애 또는 질환을 적어도 부분적으로 완화, 억제, 예방 및/또는 개선시키는데 효과적이거나; 또는 (2) 안드로겐 수용체의 활성을 조절하는데 효과적이거나; 또는 (3) 안드로겐 수용체의 발현을 조절하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은 세포, 또는 조직, 또는 비-세포 생물학적 물질, 또는 배지에 투여되는 경우에, 안드로겐 수용체의 활성을 적어도 부분적으로 조절하거나; 또는 안드로겐 수용체의 발현을 적어도 부분적으로 조절하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 안드로겐 수용체에 대해 상기 실시양태에 예시된 바와 같은 용어 "치료 유효량"의 의미는 또한 성 호르몬-결합 글로불린 (SHBG) 또는 추정 테스토스테론-결합 G-단백질 커플링된 수용체 (GPRC6A) 등과 같은 임의의 다른 관련 단백질/펩티드/효소에 대한 동일한 수단에 의해 적용한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 전형적으로, 동물은 포유동물이다. 대상체는 또한, 예를 들어 영장류 (예를 들어, 인간, 남성 또는 여성), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 영장류이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 용어 "조절하다"는 생물학적 활성 또는 과정 (예를 들어, 효소 활성 또는 수용체 결합)의 기능적 특성을 증진시키는 능력 (예를 들어, "효능제" 활성) 또는 억제하는 능력 (예를 들어, "길항제" 활성)을 지칭하고; 이러한 증진 또는 억제는 신호 전달 경로의 조절과 같은 구체적 사건의 발생에 따라 결정될 수 있고/거나 특정한 세포 유형에서만 나타날 수 있다.
본원에 사용된 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 상태, 증상 또는 장애 또는 질환의 감소 또는 저해, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성에서의 상당한 감소를 지칭한다.
본원에 사용된 임의의 질환 또는 장애에 대한 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는, 한 실시양태에서, 질환 또는 장애의 개선 (즉, 질환 또는 그의 임상적 증상 중 하나 이상의 발달의 둔화 또는 정지 또는 감소)을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 환자에 의해 식별가능하지 않을 수 있는 것들을 비롯한 하나 이상의 물리적 파라미터의 완화 또는 개선을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 물리적으로 (예를 들어, 식별가능한 증상의 안정화), 생리학적으로 (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화) 또는 둘 다로의 질환 또는 장애의 조절을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병 또는 발달 또는 진행의 방지 또는 지연을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 대상체가 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에 있어 유익할 경우에, 이러한 대상체는 이러한 치료를 "필요로 한다".
본원에 사용된 바와 같이, 본 발명의 문맥에서 (특히, 특허청구범위의 문맥에서) 사용된 단수 용어 및 유사한 용어들은, 본원에 달리 나타내거나 문맥상 명백히 모순되지 않는 한, 단수형 및 복수형 둘 다를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
본원에 기재된 모든 방법은 본원에 달리 나타내거나 문맥상 명백히 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 모든 예 또는 예시적인 어휘 (예를 들어, "예컨대")의 사용은 본 발명을 보다 잘 설명하기 위한 의도일 뿐이며, 달리 청구된 본 발명의 범주를 제한하는 것은 아니다.
전형적으로, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물은 하기 제공된 반응식 1에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 1>
Figure pct00006
공정 단계는 하기에 보다 상세하게 기재되어 있다:
단계 1: 화학식 IX의 화합물은 화학식 X의 화합물을 적합한 루이스 산, 예를 들어 삼플루오린화붕소 및 적합한 용매, 예를 들어 메탄올의 존재 하에 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
단계 2: 화학식 VIII의 화합물은 화학식 IX의 화합물을 적합한 니트로실화제, 예를 들어 아질산나트륨, 적합한 산, 예를 들어 아세트산 및 적합한 용매, 예를 들어 물의 존재 하에 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
단계 3: 화학식 VII의 화합물 (여기서, Ra는 보호기를 나타냄)은 화학식 VIII의 화합물을 적합한 염기, 예를 들어 이미다졸의 존재 하에 적합한 보호제, 예를 들어 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드와 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
단계 4: 화학식 VI의 화합물 (여기서, Ra는 보호기를 나타냄)은 화학식 VII의 화합물을 적합한 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 중에서 적합한 환원제, 예를 들어 리튬 트리에틸 보로히드라이드와 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
단계 5: 화학식 V의 화합물 (여기서, Ra는 보호기를 나타냄)는 화학식 VI의 화합물을 적합한 산, 예를 들어 염화암모늄 및 적합한 용매, 예를 들어 메탄올의 존재 하에 적합한 환원제, 예를 들어 아연과 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
단계 6: 화학식 IV의 화합물 (여기서, Ra는 보호기를 나타내고, R1, R2 및 R3은 화학식 I 하에 정의된 바와 같음)은 화학식 V의 화합물을 적합한 산, 예를 들어 아세트산의 존재 하에 화학식 BB-A의 화합물 (여기서, R1, R2 및 R3은 화학식 I 하에 정의된 바와 같음)과 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
단계 7: 화학식 III의 화합물 (여기서, Ra는 보호기를 나타내고, R1, R2 및 R3은 화학식 I 하에 정의된 바와 같음)은 화학식 IV의 화합물을 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄 중에서 적합한 산화제, 예를 들어 옥살릴 클로라이드와 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
단계 8: 화학식 II의 화합물 (여기서, Ra는 보호기를 나타내고, R1, R2 및 R3은 화학식 I 하에 정의된 바와 같음)은 화학식 III의 화합물을 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄 중에서 적합한 루이스 산, 예를 들어 삼플루오린화붕소를 사용하여 고리화시킴으로써 수득될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 반응식 1에 기재된 바와 같이 제조된 화학식 II의 화합물로부터 - 생성된 화합물의 추가 환원, 산화 및/또는 다른 관능화에 의해 및/또는 임의로 도입된 임의의 보호기(들)의 절단에 의해, 및 이와 같이 수득가능한 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 회수함으로써 수득가능할 수 있다.
추가 측면에서, 본 발명은
a) 적합한 용매 및 적합한 루이스 산의 존재 하에 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 III의 화합물을 폐환시켜 화학식 II의 화합물을 수득하는 단계;
b) 생성된 화학식 II의 화합물을 임의로 환원, 산화 및/또는 다른 관능화시키는 단계;
c) 임의로 존재하는 임의의 보호기(들)를 절단하는 단계;
d) 이와 같이 수득가능한 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 회수하는 단계
를 포함하는, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
단계 a)를 위한 적합한 용매의 예는 디클로로메탄 (DCM), 에테르, 테트라히드로푸란 (THF)을 포함한다.
단계 a)를 위한 적합한 루이스 산의 예는 삼플루오린화붕소, 사염화티타늄을 포함한다.
전형적 보호기의 예는 t-부틸디메틸실릴 (TBDMS), 메톡시메틸 (MOM), 테트라히드로피라닐 (THP), t-부틸디페닐실릴 (TBDPS)을 포함한다.
반응은 통상의 방법에 따라, 예를 들어 실시예에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다.
반응 혼합물의 후처리 및 이에 따라 수득가능한 화합물의 정제는 공지된 절차에 따라 수행될 수 있다.
산 부가염은 공지된 방식으로 유리 염기로부터 제조될 수 있으며, 그 반대의 경우도 마찬가지이다.
화학식 I의 화합물은 또한 추가의 통상의 방법에 의해, 예를 들어 실시예에 기재된 바와 같이 제조될 수 있고, 상기 방법은 본 발명의 추가 측면이다.
사용된 출발 물질은 공지되어 있거나, 또는 예를 들어 실시예에 기재된 바와 같이, 공지된 화합물로부터 출발하는 통상의 절차에 따라 제조될 수 있다.
본 발명은 추가로 본 발명의 공정의 임의의 변형을 포함하며, 여기서 그의 임의의 단계에서 수득가능한 중간체 생성물이 출발 물질로서 사용되고, 나머지 단계가 수행되거나, 또는 출발 물질이 반응 조건 하에 계내 형성되거나, 또는 반응 성분이 그의 염 또는 광학적으로 순수한 물질 형태로 사용된다.
본 발명의 화합물 및 중간체는 또한 당업자에게 일반적으로 공지된 방법에 따라 서로 전환될 수 있다.
추가 측면에서, 본 발명은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 하기 화학식 III의 화합물에 관한 것이다
<화학식 III>
Figure pct00007
상기 식에서, R1, R2 및 R3은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, Ra는 보호기이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 하기 화학식 III' 또는 III"의 화합물에 관한 것이다
<화학식 III'>
Figure pct00008
<화학식 III">
Figure pct00009
상기 식에서, R1, R2 및 R3은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, Ra는 보호기이다.
화학식 III, III' 및 III"의 화합물과 관련하여, 적합한 Ra 보호기는 t-부틸디메틸실릴 (TBDMS), 메톡시메틸 (MOM), 테트라히드로피라닐 (THP), t-부틸디페닐실릴 (TBDPS)을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 제약 조성물은 특정한 투여 경로, 예컨대 경구 투여, 비경구 투여 및 직장 투여 등을 위해 제제화될 수 있다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 고체 형태 (비제한적으로, 캡슐, 정제, 환제, 과립, 분말 또는 좌제 포함), 또는 액체 형태 (비제한적으로, 용액, 현탁액 또는 에멀젼 포함)로 제조될 수 있다. 제약 조성물은 멸균과 같은 통상의 제약적 작업에 적용될 수 있고/거나, 통상의 불활성 희석제, 윤활제, 또는 완충제, 뿐만 아니라 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등을 함유할 수 있다.
전형적으로, 제약 조성물은 활성 성분을
a) 희석제, 예를 들어, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;
b) 윤활제, 예를 들어, 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제의 경우에 또한
c) 결합제, 예를 들어, 규산알루미늄마그네슘, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 원하는 경우에
d) 붕해제, 예를 들어, 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 또는 발포성 혼합물; 및/또는
e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제
와 함께 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이다.
정제는 당업계에 공지된 방법에 따라 필름 코팅 또는 장용 코팅될 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 포함한다. 경구 사용을 위한 조성물은 제약 조성물의 제조에 대해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조되고, 이러한 조성물은 제약상 우아하고 맛우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을, 정제의 제조에 적합한 비독성의 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유할 수 있다. 이들 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석이다. 정제는 비코팅되거나, 또는 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 보다 장기간에 걸쳐 지속되는 작용을 제공한다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다. 경구 사용을 위한 제제는, 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액상 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
특정의 주사가능한 조성물은 수성 등장성 용액 또는 현탁액이고, 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 유리하게 제조된다. 상기 조성물은 멸균될 수 있고/거나, 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 추가로, 이들은 또한 다른 치료상 유익한 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물은 각각 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조되며, 약 0.1-75%의 활성 성분을 함유하거나, 또는 약 1-50%의 활성 성분을 함유한다.
경피 적용에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을, 피부에서 화합물의 확산 및 용해도를 개선하는 적합한 투과 증진제 (비제한적으로 휘발성 또는 비휘발성 용매 포함), 다른 기능적 및 비 기능적 부형제 (비제한적으로 함습제, 안정화제, 오일, 계면활성제, 중합체, 보존제, 항산화제, 보습제, 에몰리언트, 가용화제, 침투 증진제, 피부 보호제 포함) 및 경피 전달에 적합한 담체와 함께 또는 없이 포함한다. 본 발명의 경피 제약 조성물은 백킹 부재, 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장소, 임의로 화합물을 장기간에 걸쳐 제어된 예정 속도로 숙주의 세포에 전달하는 속도 제어 장벽, 및 피부에 장치를 고정하는 수단을 포함하는, 반-고체 형태 (비제한적으로 겔, 크림, 연고 포함), 용액 (여러 휘발성 및 비 휘발성 용매 및 다른 제약 부형제의 조합물 포함) 또는 고체 (비제한적으로 저장소 패치, 매트릭스 패치, "패치리스(patchless)" 제제 포함)로 제조될 수 있다.
추가로, 에너지의 도움이 있는 또는 없는 장치의 수단 (비제한적으로 미세바늘, 이온영동, 초음파영동, 열적 절제 포함)에 의한 피부을 통한 투여가 화합물의 전달을 위해 고려될 수 있다.
예를 들어 피부 및 눈으로의 국소 적용에 적합한 조성물은 수용액, 현탁액, 연고, 크림, 겔 또는, 예를 들어 에어로졸 등에 의한 전달을 위한 분무가능한 제제를 포함한다. 이러한 국소 전달 시스템은, 예를 들어 피부암의 치료를 위한, 예를 들어 예방적 사용을 위한 선 크림, 로션, 스프레이 등으로, 특히 피부 적용을 위해 적절할 것이다. 이들은 따라서 당업계에 널리 공지된 화장품, 제제를 포함하여 국소에 사용하기에 특히 적합하다. 이들은 가용화제, 안정화제, 장성 증진제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 국소 적용은 또한 흡입 또는 비강내 적용에 관한 것일 수 있다. 이는 편리하게는 적합한 추진제를 사용하거나 사용하지 않고, 가압 용기, 펌프, 스프레이, 분사기 또는 네뷸라이저로부터의 건조 분말 흡입기 또는 에어로졸 스프레이 제형으로부터 건조 분말의 형태로 (단독으로, 혼합물로서, 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드로서, 또는 예를 들어 인지질과의 혼합 성분 입자로서) 전달될 수 있다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 멸균 조건 하에 제약상 허용되는 담체, 및 바람직할 수 있는 임의의 보존제, 완충제 또는 추진제와 혼합될 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은 본 발명의 활성 화합물 이외에도 부형제, 예컨대 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화아연 또는 그의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는 본 발명의 화합물 이외에도 부형제, 예컨대 락토스, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 추가로 통상의 추진제, 예컨대 클로로플루오로히드로카본 및 휘발성 비치환된 탄화수소, 예컨대 부탄 및 프로판을 함유할 수 있다.
경피 패치는 본 발명의 화합물의 신체로의 제어 전달을 제공하는 추가 이점을 갖는다. 이러한 투여 형태는 화합물을 적절한 매질 중에 용해 또는 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 또한, 흡수 증진제는 피부를 통한 화합물의 유동을 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 이러한 유동 속도는, 속도 제어 막을 제공하거나 또는 활성 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔 중에 분산시킴으로써 제어될 수 있다.
안과용 제제, 안 연고, 분말, 용액 등은 또한 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 고려된다.
본 발명은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 제공하며, 이는 물이 특정 화합물의 분해를 용이하게 할 수 있기 때문이다.
본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 또는 저수분 함유 성분, 및 저수분 또는 저습 조건을 이용하여 제조될 수 있다. 무수 제약 조성물은 그의 무수 특성이 유지되도록 제조 및 저장될 수 있다. 따라서, 물에 대한 노출을 방지하기 위해 공지된 물질을 사용하여 무수 조성물을 포장하여, 이들이 적합한 규정 키트 내에 포함될 수 있도록 한다. 적합한 포장의 예는 기밀 호일, 플라스틱, 단위 투여 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물이 분해될 속도를 감소시키는 하나 이상의 작용제를 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 제공한다. 본원에 "안정화제"로 지칭되는 이러한 작용제는 항산화제, 예컨대 아스코르브산, pH 완충제 또는 염 완충제 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
유리 형태 또는 염 형태의 본 발명의 화합물은 유익한 약리학적 특성, 예를 들어 다음 섹션에 제공되는 바에 따른 시험관내 및 생체내 시험에서 나타난 바와 같이 안드로겐 수용체 조절 특성을 나타내며, 이에 따라 요법에 필요하다.
본 발명의 화합물은 근육 위축; 지방이영양증; 장기 중대 질병; 근육감소증; 노쇠 또는 연령-관련 기능 저하; 감소된 근육 강도 및 기능; 감소된 골 밀도 또는 성장, 예컨대 골다공증 및 골감소증; 글루코코르티코이드의 이화 부작용; 만성 피로 증후군; 만성 근육통; 골절; 급성 피로 증후군; 선택적 수술 후 근육 손실; 악액질; 만성 이화 상태; 섭식 장애; 화학요법의 부작용; 골절에 속발성인 소모; 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 만성 간 질환, AIDS, 무중력, 암 악액질, 화상 및 외상 회복, 만성 이화 상태, 예컨대 혼수, 섭식 장애, 예컨대 식욕부진 및 화학요법과 관련된 소모; 우울증; 신경과민; 과민성; 스트레스; 성장 지연; 감소된 인지 기능; 남성 피임; 생식선기능저하증; 증후군 X; 당뇨병 합병증 또는 비만으로부터 선택된 적응증의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.
특히, 본 발명의 화합물은 근육 소모 질환, 골다공증, 근육감소증, 노쇠 및 암 악액질의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.
따라서, 추가 실시양태로서, 본 발명은 요법에서 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물의 용도를 제공한다. 추가 실시양태에서, 요법은 안드로겐 수용체의 조절에 의해 치료될 수 있는 질환으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 질환은 상기 언급된 목록, 적합하게는 근육 소모 질환, 골다공증, 근육감소증, 노쇠 및 암 악액질, 보다 적합하게는 암 악액질 및 근육감소증으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료상 허용되는 양의 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물의 투여를 포함하는, 안드로겐 수용체의 조절에 의해 치료되는 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
추가 실시양태에서, 질환은 상기 언급된 목록, 적합하게는 근육 소모 질환, 골다공증, 근육감소증, 노쇠 및 암 악액질, 보다 적합하게는 암 악액질 및 근육감소증으로부터 선택된다.
본 발명의 제약 조성물 또는 조합물은 약 50-70 kg의 대상체에 대해 약 1-1000 mg의 활성 성분(들), 또는 약 1-500 mg 또는 약 1-250 mg 또는 약 1-150 mg 또는 약 0.5-100 mg 또는 약 1-50 mg의 활성 성분의 단위 투여량으로 존재할 수 있다. 화합물, 그의 제약 조성물 또는 조합물의 치료 유효 투여량은 대상체의 종, 체중, 연령 및 개별 상태, 치료할 장애 또는 질환 또는 그의 중증도에 따라 달라진다. 통상의 숙련된 의사, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질환의 진행을 예방, 치료 또는 억제하는데 필요한 각각의 활성 성분의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
상기 인용된 투여량 특성은 유리하게는 포유동물, 예를 들어 마우스, 래트, 개, 원숭이, 또는 단리된 기관, 조직 및 그의 제제를 이용하는 시험관내 및 생체내 시험에서 입증가능하다. 본 발명의 화합물은 용액, 예를 들어 수용액의 형태로 시험관내 적용될 수 있고, 경장으로, 비경구로, 유리하게는 정맥내로, 예를 들어 현탁액 또는 수용액으로 생체내 적용될 수 있다. 시험관내 투여량은 약 10-3 몰 내지 10-9 몰 농도의 범위일 수 있다. 생체내 치료 유효량은 투여 경로에 따라 약 0.1-500 mg/kg 또는 약 1-100 mg/kg의 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 활성은 하기 시험관내 및 생체내 방법에 의해 평가될 수 있다.
시험 1: 시험관내 검정
안드로겐 수용체 (AR)를 전사적으로 활성화시키는 리간드의 능력을 결정하는데 적합한 검정은 마우스 근모세포성 C2C12 세포를 사용하여 수행하였다. 검정은 C2C12 세포를 루시퍼라제 (2XIDR17)에 연결된 AR 반응 요소와 함께 전장 AR을 함유하는 플라스미드로 형질감염시키는 것을 포함하였다. 검정 마지막에서 발광 판독은 빅터(Victor) 3을 이용하여 측정하였고, 이는 전사 활성의 직접적 척도이다. 검정은 기준 화합물, BMS-564929를 사용하여 확인하였으며, 이에 대한 EC50 값은 유사한 설정에서 보고된 바 있다. 검정 확인에 사용되는 다른 도구 화합물은 GSK-420A, 안다린(Andarine), 추정 오스타린(Ostarine) 및 LGD-2226이다.
시험 2: 생체내 변형 허쉬버거(Hershberger) 검정
시험 물품 테스토스테론 프로피오네이트는 10% 에탄올, 90% 옥수수 오일을 사용하여 용해시켰다. 오스타린은 1% CMC, 0.1% 트윈(Tween)-80, 물 중에 현탁시켰다. 실시예 1 및 5의 화합물은 50% PEG 200 및 50% 염수 중에 용해시켰다. 오스타린은 1 ml/kg 부피로 경구로 투여하였다. 테스토스테론 프로피오네이트, 실시예 1 및 5의 화합물을 거세전 14일의 수컷 래트에게 14일 기간 동안 체중 kg당 1 ml로 피하로 투여하였다. 각 군의 6마리 래트는 0.01, 0.1, 1 및 10 mg/kg의 투여량을 제공받았다. 6마리 동물 각각은 모의 대조군 및 ORX 대조군으로서 작용하고, 1 ml/kg으로 비히클을 제공받았다.
테스토스테론 프로피오네이트는 0.03, 0.1, 0.3, 1.3 및 10 mg/kg의 용량으로 피하로 투여하였다. 오스타린은 0.001, 0.003, 0.01, 0.03, 0.1, 0.3,1,3 및 10 mg/kg의 용량으로 경구로 제공하였다.
사망률, 임상 징후, 체중, 식품 소비, 약물 농도 분석 (제15일), 임상 병리상태 및 육안적 병리상태 파라미터와 같은 다양한 조사는 모든 군에 대해 수행하였다.
본 발명의 화합물은 상기 기재된 시험 중 적어도 하나에서 시험하였다. 본 발명의 화합물에 대한 구체적인 결과는 실시예 19 및 20에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 치료제와 동시에, 또는 이전에 또는 이후에 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 개별적으로 투여되거나, 또는 기타 작용제와 동일한 제약 조성물 중에서 함께 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 치료 활성 공동-작용제를 포함하는 조합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 요법에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서의 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 다른 치료제를 포함하는 생성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 요법은 안드로겐 수용체 조절에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료이다. 조합 제제로서 제공되는 생성물은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물 및 다른 치료제(들)를 동일한 제약 조성물 내에 함께 포함하는 조성물, 또는 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물 및 다른 치료제(들)를 개별 형태, 예를 들어 키트 형태로 포함하는 조성물을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물 및 또 다른 치료제(들)를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 임의로, 제약 조성물은 상기 기재된 바와 같이 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 2종 이상의 개별 제약 조성물을 포함하는 키트를 제공하고, 그 중 적어도 하나는 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물을 함유한다. 한 실시양태에서, 키트는 상기 조성물을 개별적으로 보유하기 위한 수단, 예컨대 용기, 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷을 포함한다. 이러한 키트의 예는, 전형적으로 정제, 캡슐 등의 포장에 사용되는 블리스터 팩이다.
본 발명의 키트는 다양한 투여 형태, 예를 들어 경구 및 비경구로 투여하기 위해, 개별 조성물을 상이한 투여 간격으로 투여하기 위해, 또는 개별 조성물을 서로에 대해 적정하기 위해 사용될 수 있다. 순응도를 보조하기 위해, 본 발명의 키트는 전형적으로 투여 지침서를 포함한다.
본 발명의 조합 요법에서, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 동일하거나 상이한 제조업체에 의해 제조되고/거나 제제화될 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 함께 조합 요법으로, (i) 의사에게 조합 생성물로 배포되기 전에 (예를 들어, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 키트의 경우); (ii) 투여 직전에 의사 자신에 의해 (또는 의사 지시 하에); (iii) 예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제의 순차 투여 동안에 환자 자신에서 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 안드로겐 수용체 조절에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물의 사용을 제공하며, 여기서 의약은 또 다른 치료제와의 투여를 위해 제조된다. 본 발명은 또한 안드로겐 수용체 조절에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 또 다른 치료제의 사용을 제공하며, 여기서 의약은 본 발명의 화합물과 함께 투여된다.
본 발명은 또한 안드로겐 수용체 조절에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물을 제공하며, 여기서 본 발명의 화합물은 또 다른 치료제와의 투여를 위해 제조된다. 본 발명은 또한 안드로겐 수용체 조절에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 또 다른 치료제를 제공하며, 여기서 다른 치료제는 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물과의 투여를 위해 제조된다. 본 발명은 또한 안드로겐 수용체 조절에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물을 제공하며, 여기서 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물은 또 다른 치료제와 함께 투여된다. 본 발명은 또한 안드로겐 수용체 조절에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 또 다른 치료제를 제공하며, 여기서 다른 치료제는 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물과 함께 투여된다.
본 발명은 또한 안드로겐 수용체 조절에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물의 사용을 제공하며, 여기서 환자는 또 다른 치료제로 사전 (예를 들어, 24시간 내) 치료된 바 있다. 본 발명은 또한 안드로겐 수용체 조절에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 또 다른 치료제의 사용을 제공하며, 여기서 환자는 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물로 사전 (예를 들어, 24시간 내) 치료된 바 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것으로 의도되며, 이에 대한 제한으로서 해석되어서는 안된다. 온도는 섭씨 온도로 주어진다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 증발을 감압 하에, 바람직하게는 약 15 mm Hg 내지 100 mm Hg (= 20-133 mbar)에서 수행하였다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들어 미량분석 및 분광학적 특성, 예를 들어 MS, IR, NMR에서 확인하였다. 사용된 약어는 당업계에 통상적인 것이다.
본 발명의 화합물의 합성에 사용되는 모든 출발 물질, 빌딩 블록, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매 및 촉매는 상업적으로 입수가능하거나 또는 당업자에게 공지된 유기 합성 방법 (문헌 [Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21])에 의해 제조될 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물은 하기 실시예에서 나타낸 바와 같이 당업자에게 공지된 유기 합성 방법에 의해 제조될 수 있다.
실시예
약어:
AcOH 아세트산
cm 센티미터
CuI 아이오딘화구리
d 이중선
dd 이중선의 이중선
DAST 디에틸아미노황트리플루오라이드
DCM 디클로로메탄
DIAD 디이소프로필 아조디카르복실레이트
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
ES 전자-분무
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
g 그램
h 시간
HCl 염산
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
IR 적외선 분광분석법
LCMS 액체 크로마토그래피 및 질량 분광측정법
1M 1 몰
MeOH 메탄올
MHz 메가헤르츠
MS 질량 분광측정법
m 다중선
mbar 밀리바
min 분
mL 밀리리터
m/z 질량 대 전하 비
NaH 수소화나트륨
NaHCO3 중탄산나트륨
Na2SO4 황산나트륨
nM 나노몰
NMR 핵 자기 공명
PCC 피리디늄 클로로크로메이트
PPh3 트리페닐포스핀
ppm 백만분율
PPTS 피리디듐 p-톨루엔술포네이트
rt 실온
s 단일선
sat 포화
t 삼중선
TBAF 테트라부틸 암모늄플루오로라이드
TBS t-부틸 디메틸실릴
TBDMS-Cl t-부틸 디메틸실릴 클로라이드
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
μm 마이크로미터
wt 중량
사용 기기:
NMR-400MHz: 배리안(Varian), 머큐리(Mercury)
NMR-500MHz: 배리안, 유니티 이노바(Unity INOVA)
ES-MS: 어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems), API-3000
FT-IR: 시마즈(Shimadzu), IR 프레스티지(Prestige) 21
실험부
빌딩 블록 A1: 2-클로로-4-포르밀-3-메틸벤조니트릴 (BB-A1)
Figure pct00010
a) N-(3-클로로-2-메틸페닐)아세트아미드
실온에서 ETOH 270 mL 중 3-클로로-2-메틸아닐린 (27 g, 0.19 mol)의 용액에 아세트산 무수물 (22 mL, 0.23 mol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 35 g (100%)을 수득하였다.
Figure pct00011
b) N-(4-브로모-3-클로로-2-메틸페닐)아세트아미드
0℃로 냉각시킨 빙초산 350 mL 중 N-(3-클로로-2-메틸페닐)아세트아미드 (35 g, 0.19 mol)의 현탁액에 브로민 (29.5 mL, 0.57 mol)을 적가하였다. 빙조를 제거하고, 용액을 24시간 동안 교반한 다음, 교반하면서 빙수에 부었다. 이어서, 고체를 여과하고, 건조시켜 표제 화합물 (45 g, 90%)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00012
c) N-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)아세트아미드
DMF (450 mL) 중 N-(4-브로모-3-클로로-2-메틸페닐)아세트아미드 (45 g, 0.17 mol) 및 시안화구리 (34 g, 0.34 mol)의 현탁액을 24시간 동안 150℃로 가열하였다. 현탁액을 냉각시키고, 교반하면서 물에 부었다. 고체를 여과하고, 건조시켜 표제 화합물 25 g (70%)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00013
d) 4-아미노-2-클로로-3-메틸벤조니트릴
진한 HCl/EtOH (1:1) 250 mL 중 N-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)아세트아미드 (25 g, 0.119 mol)의 용액을 2시간 동안 환류하였다. EtOH를 농축시키고, 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하고, 수성 층을 포화 NaHCO3 용액의 첨가로 중화시켰다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 아닐린을 수득하였으며, 이를 추가로 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM을 용매로서 사용하여 정제하여 표제 화합물 (11.8 g, 60%)을 수득하였다.
Figure pct00014
e) 2-클로로-4-아이오도-3-메틸벤조니트릴
실온에서 질소 하에 아세토니트릴 (120 mL) 중 CuI (16.2 g, 0.085 mol)의 현탁액에 tert-부틸니트라이트 (16.8 mL, 0.147 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃로 1시간 동안 가열한 다음, 4-아미노-2-클로로-3-메틸벤조니트릴 (11.8 g, 0.071 mol)을 첨가하고, 반응물을 65℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 셀라이트 패드를 EtOAc로 세척하였다. 유기 층을 물으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 5% EtOAc를 용매로서 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율 11.8 g (60%).
Figure pct00015
f) 2-클로로-4-포르밀-3-메틸벤조니트릴
0℃에서 건조 THF 중 2-클로로-4-아이오도-3-메틸벤조니트릴 (30 g, 108.1 mmol)의 교반 용액에 이소프로필 마그네슘 클로라이드 (14.5 mL, 129.7 mmol, 에테르 중 2M 용액)를 질소 분위기 하에 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 여기에, 1-포르밀 피페리딘 (64.8 mL, 129.7 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 2시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 8% 에틸아세테이트를 용리액으로서 사용하여 정제하였다.
생성물 중량: 14.5g (75%)
Figure pct00016
빌딩 블록 B1: (2R,3S)-1-아미노-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피롤리딘-2-일)메탄올 (BB-B1)
Figure pct00017
a) (2S,3S)-메틸 3-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트
메탄올 (200 mL) 중 트랜스-3-히드록시-L-프롤린 (15 g, 0.114 mol)의 교반 용액에 보론트리플루오라이드 디에틸 에테르 (42 mL, 0.343 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 48시간 동안 환류하였다. 출발 물질이 사라지면 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
조 생성물의 중량: 16.6 g (99%)
Figure pct00018
b) (2S,3S)-메틸 3-히드록시-1-니트로소피롤리딘-2-카르복실레이트
물 (60 mL) 중 (2S,3S)-메틸 3-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트 (16 g, 0.110 mol)에 0℃에서물 (30 mL) 중 NaNO2 (16 g, 0.220 mol)의 용액을 첨가한 다음, 빙초산 (9.43 mL, 0.165 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 사라지면 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
조 생성물의 중량: 13 g (68%)
Figure pct00019
c) (2S,3S)-메틸 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-니트로소피롤리딘-2-카르복실레이트
실온에서 DCM (150 mL) 중 (2S,3S)-메틸 3-히드록시-1-니트로소피롤리딘-2-카르복실레이트 (13 g, 0.0742 mol)의 용액에 이미다졸 (15.2 g, 0.224 mol) 및 TBDMS-Cl (22.5 g, 0.149 mol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 10% EtOAc를 용매로서 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
생성물의 중량: 20 g (93%)
Figure pct00020
d) (2R,3S)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-니트로소피롤리딘-2-일)메탄올
-78℃에서 THF (350 mL) 중 (2S,3S)-메틸 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-니트로소피롤리딘-2-카르복실레이트 (20 g, 0.0692 mol)의 용액에 수퍼 히드라이드 (207 mL, 0.207 mol, THF 중 1M 용액)를 첨가하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 30% EtOAc를 용매로서 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
생성물의 중량: 10.5 g (58%)
Figure pct00021
e) (2R,3S)-1-아미노-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피롤리딘-2-일)메탄올
실온에서 메탄올 (140 mL) 중 (2R,3S)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-니트로소피롤리딘-2-일)메탄올 (9.0 g, 0.034 mol)의 용액에 Zn 분진 (23 g, 0.353 mol) 및 NH4Cl (28 g, 0.529 mol)을 첨가하였다. 첨가가 끝난 후, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 사라지면 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 액체를 수득하였으며, 이를 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
조 생성물의 중량: 7 g (83%)
Figure pct00022
빌딩 블록 B2: ((2S,4R)-1-아미노-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피롤리딘-2-일)메탄올 (BB-B2)
Figure pct00023
a) (2S,4R)-메틸-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트
표제 화합물을 화합물 빌딩 블록 B1 단계 a)에 대한 것과 동일한 절차를 이용하여 합성하였다.
Figure pct00024
b) (2S,4R)-메틸-4-히드록시-1-니트로소피롤리딘-2-카르복실레이트
표제 화합물을 (2S,4R)-메틸-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트를 출발 물질로서 사용함으로써 빌딩 블록 B1 단계 b)에 따른 동일한 절차를 이용하여 합성하였다.
Figure pct00025
c) (2S,4R)-메틸-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-니트로소피롤리딘-2-카르복실레이트
표제 화합물을 (2S,4R)-메틸-4-히드록시-1-니트로소피롤리딘-2-카르복실레이트를 출발 물질로서 사용하여 빌딩 블록 B1 단계 c)에 따른 동일한 절차를 이용하여 합성하였다.
Figure pct00026
d) ((2S,4R)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-니트로소피롤리딘-2-일)메탄올
표제 화합물을 (2S,4R)-메틸-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-니트로소피롤리딘-2-카르복실레이트를 출발 물질로서 사용하여 빌딩 블록 B1 단계 d)에 따른 동일한 절차를 이용하여 합성하였다.
Figure pct00027
e) ((2S,4R)-1-아미노-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피롤리딘-2-일)메탄올
표제 화합물을 ((2S,4R)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-니트로소피롤리딘-2-일)메탄올을 출발 물질로서 사용하여 빌딩 블록 B1 단계 e)에 따른 동일한 절차를 이용하여 합성하였다.
Figure pct00028
중간체 (IVa): 4-((E)-((2R,3S)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일이미노)메틸)-2-클로로-3-메틸벤조니트릴 (IVa)
Figure pct00029
빙초산 (60 mL) 중 빌딩 블록 B1 (2R,3S)-1-아미노-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피롤리딘-2-일)메탄올 (7 g, 0.028 mol) 및 빌딩 블록 A1 2-클로로-4-포르밀-3-메틸벤조니트릴 (5.6 g, 0.0313 mol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 두 출발 물질이 사라지면 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 빙수에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 15% EtOAc를 용매로서 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
생성물의 중량: 7.5 g (66%)
Figure pct00030
중간체 (IVb):
4-((E)-((2S,4R)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일이미노)메틸)-2-클로로-3-메틸벤조니트릴 (IVb)
Figure pct00031
표제 화합물을 빌딩 블록 B2 및 빌딩 블록 A1을 출발 물질로서 사용하여 중간체 IVa에 따른 동일한 절차를 이용하여 합성하였다.
Figure pct00032
중간체 (IIIa):
4-((E)-((2S,3S)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-포르밀피롤리딘-1-일이미노)메틸)-2-클로로-3-메틸벤조니트릴 (IIIa)
Figure pct00033
-78℃에서 건조 DCM (25 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (1.92 mL, 0.022 mol)의 용액에 DMSO (3.12 mL, 0.044 mol)를 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 이어서, 동일한 온도에서 반응 혼합물에 100 mL DCM 중 4-((E)-((2R,3S)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일이미노)메틸)-2-클로로-3-메틸벤조니트릴 (IVa) (7.5 g, 0.0184 mol)의 용액을 첨가하고, 1시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 -30℃에서 트리에틸아민 (13 mL)으로 켄칭하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 DCM으로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
조 생성물의 중량: 7.0 g (94%)
Figure pct00034
중간체 (IIIb):
4-((E)-((2S,4R)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-포르밀피롤리딘-1-일이미노)메틸)-2-클로로-3-메틸벤조니트릴 (IIIb)
Figure pct00035
표제 화합물을 중간체 (IVb)를 출발 물질로서 사용하여 중간체 (IIIa)에 따른 동일한 절차를 이용하여 합성하였다.
중간체 (IIa): 4-((3S,3aR,4S)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-히드록시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-2-클로로-3-메틸벤조니트릴 (IIa)
Figure pct00036
0℃에서 DCM (100 mL) 중 중간체 (IIIa) 4-((E)-((2S,3S)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-포르밀피롤리딘-1-일이미노)메틸)-2-클로로-3-메틸벤조니트릴 (7.0 g, 0.0172 mol)의 용액에 보론트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 (6.2 mL, 0.0207 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 사라지면 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 DCM, 물로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 10% EtOAc를 용매로서 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
생성물의 중량: 4.2 g (60%)
Figure pct00037
중간체 (IIb): 4-((3S,3aS,5R)-5-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-히드록시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-2-클로로-3-메틸벤조니트릴 (IIb)
Figure pct00038
표제 화합물을 중간체 (IIIb)를 출발 물질로서 사용하여 중간체 (IIa)에 따른 동일한 절차를 이용하여 합성하였다.
Figure pct00039
실시예 1: 2-클로로-4-((3S,3aS,4S)-4-히드록시-3-메톡시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴
Figure pct00040
a) 4-((3S,3aR,4S)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-메톡시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-2-클로로-3-메틸벤조니트릴
0℃에서 THF (10 mL) 중 중간체 (IIa) 4-((3S,3aR,4S)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-히드록시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-2-클로로-3-메틸벤조니트릴 (500 mg, 1.234 mmol)의 용액에 NaH (99 mg, 1.851 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 메틸아이오다이드 (0.11 mL, 2.469 mmol)를 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하고, 이것을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 10% EtOAc를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
생성물의 중량: 0.42 g (82%)
Figure pct00041
b) 2-클로로-4-((3S,3aS,4S)-4-히드록시-3-메톡시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴
0℃에서 THF (10 mL) 중 4-((3S,3aR,4S)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-메톡시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-2-클로로-3-메틸벤조니트릴 (400 mg, 0.954 mmol)의 용액에 테트라 부틸 암모늄 플루오라이드 (1.9 mL, 1.909 mmol, THF 중 1M 용액)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 사라지면 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 2% MeOH를 용매로서 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 절대 입체화학을 X선 결정학에 의해 확인하였다.
생성물의 중량: 190 mg (62%)
Figure pct00042
실시예 2: 2-클로로-4-((3S,3aS,4R)-4-히드록시-3-메톡시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴
Figure pct00043
a) (3S,3aS,4R)-2-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-3-메톡시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-4-일 벤조에이트
THF (2 mL) 중 실시예 1의 절차에 의해 수득된 2-클로로-4-((3S,3aS,4S)-4-히드록시-3-메톡시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴 (60 mg, 0.196 mmol)의 용액에 PPh3 (77 mg, 0.295 mmol), 벤조산 (36 mg, 0.295 mmol) 및 DIAD (0.05 mL, 0.295 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 사라지면 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 용액, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
조 생성물의 중량: 80 mg (수율)100%
Figure pct00044
b) 2-클로로-4-((3S,3aS,4R)-4-히드록시-3-메톡시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴
0℃에서 THF (2 mL) 중 (3S,3aS,4R)-2-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-3-메톡시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-4-일 벤조에이트 (80 mg, 0.0.195 mmol)의 용액에 물 중 LiOH.H2O의 용액 (25 mg, 0.586 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 출발 물질이 사라지면 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 용액, 물 및 염수로 세척하고, 이어서 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 2% MeOH를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
생성물의 중량: 30 mg (50%)
Figure pct00045
실시예 3: 2-클로로-4-((3S,3aS,4S)-3,4-디히드록시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴
Figure pct00046
0℃에서 THF (2 mL) 중 중간체 (IIa) 4-((3S,3aR,4S)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-히드록시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-2-클로로-3-메틸벤조니트릴 (50 mg, 0.1233 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (0.24 mL, 0.246 mmol, THF 중 1M 용액)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 사라지면 (TLC에 의해 모니터링함), 이를 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 3% MeOH를 용매로서 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
생성물의 중량: 10 mg (28%)
Figure pct00047
실시예 4: 2-클로로-4-((3S,3aS,4R)-3,4-디히드록시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴
Figure pct00048
a) 4-((3S,3aR,4S)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-2-클로로-3-메틸벤조니트릴
DCM 중 중간체 (IIa) 4-((3S,3aR,4S)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-히드록시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-2-클로로-3-메틸벤조니트릴 (150 mg, 0.370 mmol)의 용액에 3,4-디히드로-2H-피란 (34 mg, 0.407 mmol)을 첨가한 다음, PPTS (93 mg, 0.370 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 추출하고, DCM 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 10% EtOAc를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
생성물의 중량: 120 mg (66%)
Figure pct00049
b) 2-클로로-4-((3S,3aS,4S)-4-히드록시-3-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴
0℃에서 THF (2 mL) 중 4-((3S,3aR,4S)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-2-클로로-3-메틸벤조니트릴 (120 mg, 0.245 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (0.49 mL, 0.490 mmol, THF 중 1M 용액)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 사라지면 (TLC에 의해 모니터링함), 이를 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 30% EtOAc를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
생성물의 중량: 80 mg (96%)
Figure pct00050
c) (3S,3aS,4R)-2-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-3-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-4-일 벤조에이트
THF (3 mL) 중 2-클로로-4-((3S,3aS,4S)-4-히드록시-3-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴 (80 mg, 0.235 mmol)의 용액에 PPh3 (123 mg, 0.470 mmol), 벤조산 (58 mg, 0.470 mmol) 및 DIAD (0.09 mL, 0.470 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액, 물 및 염수로 세척하고, 이어서 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
조 생성물의 중량: 102 mg (수율 100%)
Figure pct00051
d) 2-클로로-4-((3S,3aS,4R)-4-히드록시-3-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴
0℃에서 THF (2 mL) 중 (3S,3aS,4R)-2-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-3-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-4-일 벤조에이트 (100 mg, 0.208 mmol)의 용액에 물 (1 mL) 중 LiOH.H2O의 용액 (25 mg, 0.586 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 출발 물질이 사라지면 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
조 생성물의 중량: 70 mg (수율: 90%)
Figure pct00052
e) 2-클로로-4-((3S,3aS,4R)-3,4-디히드록시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴
메탄올 (1 mL) 중 2-클로로-4-((3S,3aS,4R)-4-히드록시-3-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴 (30 mg, 0.088 mmol)의 교반 용액에 p-톨루엔술폰산 (20 mg, 0.1058 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 메탄올을 반응 혼합물로부터 증발시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 3% MeOH를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
생성물의 중량: 6 mg (23%)
Figure pct00053
실시예 5: 2-클로로-4-((3S,3aS,4S)-3-에톡시-4-히드록시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴
Figure pct00054
a) 4-((3S,3aR,4S)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-에톡시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-2-클로로-3-메틸벤조니트릴
표제 화합물을 메틸 아이오다이드를 에틸 아이오다이드로 대체함으로써 실시예 1a)에 기재된 바와 유사한 방법으로 합성하였다.
생성물의 중량: 72 mg (67%)
Figure pct00055
b) 2-클로로-4-((3S,3aS,4S)-3-에톡시-4-히드록시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴
표제 화합물을 4-((3S,3aR,4S)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-에톡시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-2-클로로-3-메틸벤조니트릴을 출발 물질로서 사용하여 실시예 1b)에 기재된 바와 유사한 방법으로 합성하였다.
생성물의 중량: 30 mg (56%)
Figure pct00056
실시예 6: 2-클로로-4-((3S,3aS,4R)-3-에톡시-4-히드록시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴
Figure pct00057
a) (3S,3aS,4R)-2-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-3-에톡시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-4-일 벤조에이트
표제 화합물을 실시예 5의 절차에 의해 수득된 2-클로로-4-((3S,3aS,4S)-3-에톡시-4-히드록시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴을 출발 물질로서 사용함으로써 실시에 2a)에 대해 기재된 바와 유사한 방법으로 합성하였다.
조 생성물의 중량: 60 mg (수율 100%)
Figure pct00058
b) 2-클로로-4-((3S,3aS,4R)-3-에톡시-4-히드록시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴
표제 화합물을 (3S,3aS,4R)-2-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-3-에톡시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-4-일 벤조에이트를 출발 물질로서 사용하여 실시예 2b)에 기재된 바와 유사한 방법으로 합성하였다.
생성물의 중량: 8 mg (35%)
Figure pct00059
실시예 7: 2-클로로-4-((3S,3aS,4S)-4-히드록시-3-이소프로폭시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴
Figure pct00060
a) 4-((3S,3aR,4S)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-이소프로폭시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-2-클로로-3-메틸벤조니트릴
표제 화합물을 메틸 아이오다이드를 이소프로필 아이오다이드로 대체함으로써 실시예 1a)에 기재된 바와 유사한 방법으로 합성하였다.
생성물의 중량: 18 mg (16%)
Figure pct00061
b) 2-클로로-4-((3S,3aS,4S)-4-히드록시-3-이소프로폭시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴
표제 화합물을 4-((3S,3aR,4S)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-이소프로폭시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-2-클로로-3-메틸벤조니트릴을 출발 물질로서 사용하여 실시예 1b)에 기재된 바와 유사한 방법으로 합성하였다.
생성물의 중량: 5 mg (43%)
Figure pct00062
실시예 8: 2-클로로-4-((3S,3aS,5R)-5-히드록시-3-메톡시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴
Figure pct00063
a) 4-((3S,3aS,5R)-5-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-메톡시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-2-클로로-3-메틸벤조니트릴
표제 화합물을 중간체 (IIb)를 출발 물질로서 사용하여 실시예 1a)에 따른 동일한 절차를 이용하여 합성하였다.
Figure pct00064
b) 2-클로로-4-((3S,3aS,5R)-5-히드록시-3-메톡시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴
표제 화합물을 4-((3S,3aS,5R)-5-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-메톡시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-2-클로로-3-메틸벤조니트릴을 출발 물질로서 사용하여 실시예 1b)에 따른 동일한 절차를 이용하여 합성하였다.
Figure pct00065
실시예 9: 2-클로로-4-((3S,3aS)-3-메톡시-5-옥소-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴
Figure pct00066
실온에서 DCM (2 mL) 중 실시예 8의 절차에 의해 수득된 2-클로로-4-((3S,3aS,5R)-5-히드록시-3-메톡시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴 (18 mg, 0.059 mmol)의 용액에 데스-마르틴(Dess-Martin) 퍼아이오디난 (50 mg, 0.118 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 사라지면 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 정제용 TLC 방법 (DCM 중 2% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
생성물의 중량: 13 mg (86%)
Figure pct00067
실시예 10: 2-클로로-4-((3S,3aS,5R)-3,5-디히드록시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴
Figure pct00068
표제 화합물을 중간체 (IIb)를 출발 물질로서 사용하여 실시예 3에 따른 동일한 절차를 이용하여 합성하였다.
Figure pct00069
실시예 11: 2-클로로-4-((3S,3aS)-5-히드록시-3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴
Figure pct00070
0℃에서 THF (3 mL) 중 실시예 9에 따라 제조된 2-클로로-4-((3S,3aS)-3-메톡시-5-옥소-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴 (10 mg, 0.033 mmol)의 용액에 트리플루오로메틸-트리메틸 실란 (0.02 mL, 0.0396 mmol)을 첨가한 다음, CsF (0.5 mg, 0.0033 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 사라지면 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 4N HCl로 켄칭하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 정제용 TLC 방법 (DCM 중 2% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
생성물의 중량: 4 mg (33%)
Figure pct00071
실시예 12: 2-클로로-4-((3S,3aR,4R)-4-플루오로-3-메톡시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴
Figure pct00072
0℃에서 DCM (2 mL) 중 실시예 1에 따라 제조된 2-클로로-4-((3S,3aS,4S)-4-히드록시-3-메톡시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴 (30 mg, 0.0983 mmol)의 용액에 DAST (0.02 mL, 0.1475 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 사라지면 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 DCM, 물로 희석하고, 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 정제용 TLC 방법 (헥산 중 40% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
생성물의 중량: 12 mg (40%)
Figure pct00073
실시예 13: 2-클로로-4-((3S,3aR,4S)-4-플루오로-3-메톡시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴
Figure pct00074
표제 화합물을 실시예 2에 따라 제조된 2-클로로-4-((3S,3aS,4R)-4-히드록시-3-메톡시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴을 출발 물질로서 사용함으로써 실시예 12에 기재된 바와 유사한 방법으로 합성하였다.
Figure pct00075
실시예 14: 2-클로로-4-((3S,3aS,5S)-5-플루오로-3-메톡시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴
Figure pct00076
표제 화합물을 실시예 8에 따라 제조된 2-클로로-4-((3S,3aS,5R)-5-히드록시-3-메톡시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴을 출발 물질로서 사용함으로써 실시예 12에 기재된 바와 유사한 방법으로 합성하였다.
Figure pct00077
실시예 15: 2-클로로-4-((3S,3aS)-5,5-디플루오로-3-메톡시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴
Figure pct00078
0℃에서 DCM (3 mL) 중 실시예 9에 따라 제조된 화합물 2-클로로-4-((3S,3aS)-3-메톡시-5-옥소-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴 (30 mg, 0.0988 mmol)의 교반된 용액에 DAST (0.032 mL, 0.2471 mmol)를 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 사라지면 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 DCM으로 희석하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 정제용 TLC 방법에 의해 석유 에테르 중 40% 에틸아세테이트를 용리액으로서 사용하여 정제하였다.
생성물의 중량: 10 mg (32%)
Figure pct00079
실시예 16: 2-클로로-4-((3S,3aS,4S)-3-(2-플루오로에톡시)-4-히드록시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴
Figure pct00080
a) 4-((3S,3aR,4S)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-2-클로로-3-메틸벤조니트릴
0℃에서 THF (8 mL) 중 중간체 (IIa) 4-((3S,3aR,4S)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-히드록시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-2-클로로-3-메틸벤조니트릴 (200 mg, 0.493 mmol)의 교반 용액에 NaH (24 mg, 0.986 mmol)를 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 여기에, 2-(2-브로모에톡시)테트라히드로-2H-피란 (124 mg, 0.591 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 15% 에틸아세테이트를 용매로서 사용하여 정제하였다.
생성물의 중량: 160 mg (61%)
Figure pct00081
b) 4-((3S,3aR,4S)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-(2-히드록시에톡시)-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-2-클로로-3-메틸벤조니트릴
실온에서 메탄올 (5 mL) 중 4-((3S,3aR,4S)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-2-클로로-3-메틸벤조니트릴 (160 mg, 0.299 mmol)의 교반 용액에 p-톨루엔술폰산을 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 사라지면 (TLC에 의해 모니터링함), 메탄올을 반응 혼합물로부터 제거한 다음, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 15% 에틸아세테이트를 용매로서 사용하여 정제하였다.
생성물의 중량: 80 mg (60%)
Figure pct00082
c) 4-((3S,3aR,4S)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-(2-플루오로에톡시)-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-2-클로로-3-메틸벤조니트릴
0℃에서 DCM (3 mL) 중 4-((3S,3aR,4S)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-(2-히드록시에톡시)-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-2-클로로-3-메틸벤조니트릴 (30 mg, 0.066 mmol)의 교반 용액에 DAST (0.008 mL, 0.066 mmol)를 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 사라지면 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 임의의 정제 없이 사용하였다.
생성물의 중량: 30 mg (99%)
Figure pct00083
d) 2-클로로-4-((3S,3aS,4S)-3-(2-플루오로에톡시)-4-히드록시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴
0℃에서 THF (4 mL) 중 4-((3S,3aR,4S)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-(2-플루오로에톡시)-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-2-클로로-3-메틸벤조니트릴 (30 mg, 0.0664 mmol)의 교반 용액에 TBAF (0.13 mL, 0.132 mmol, THF 중 1M 용액)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 사라지면 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 TLC 방법에 의해 DCM 중 2% 메탄올을 용리액으로서 사용하여 정제하였다.
생성물의 중량: 7 mg (31%)
Figure pct00084
실시예 17: 2-클로로-4-((3S,3aS,4S)-3-(시클로프로필메톡시)-4-히드록시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴
Figure pct00085
a) 4-((3S,3aR,4S)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-(시클로프로필메톡시)-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-2-클로로-3-메틸벤조니트릴
0℃에서 THF (10 mL) 중 중간체 (IIa) 4-((3S,3aR,4S)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-히드록시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-2-클로로-3-메틸벤조니트릴 (100 mg, 0.24 mmol)의 용액에 NaH (15 mg, 0.36 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 여기에 브로모메틸시클로프로판 (0.03 mL에, 0.296 mmol)을 첨가하고, 65℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙냉수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 5% EtOAc를 용리액으로서 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
생성물의 중량: 60 mg (54%)
Figure pct00086
b) 2-클로로-4-((3S,3aS,4S)-3-(시클로프로필메톡시)-4-히드록시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴
0℃에서 THF (2 mL) 중 4-((3S,3aR,4S)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-(시클로프로필메톡시)-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-2-클로로-3-메틸벤조니트릴 (60 mg, 0.13 mmol)의 교반 용액에 TBAF (0.26 mL, 0.26 mmol, THF 중 1M 용액)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 사라지면 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 TLC 방법 (헥산 중 50% EtOAc)에 의해 정제하였다.
생성물의 중량: 15 mg (33%)
Figure pct00087
실시예 18: 2-클로로-4-((3S,3aS,5S)-5-히드록시-3-메톡시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴
Figure pct00088
표제 화합물을 실시예 8에 따라 제조된 2-클로로-4-((3S,3aS,5R)-5-히드록시-3-메톡시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴을 출발 물질로서 사용하여 실시예 2에 기재된 절차에 의해 수득하였다.
Figure pct00089
생성물의 중량: 8 mg (수율 28%).
실시예 19: 2-클로로-4-((3S,3aS,5S)-5-아이오도-3-메톡시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴
Figure pct00090
0℃에서 THF (40 mL) 중 실시예 8에서와 같이 수득된 2-클로로-4-((3S,3aS,5R)-5-히드록시-3-메톡시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴 (1.0 g, 3.27 mmol)의 교반된 용액에 DIAD (0.8 mL, 3.96 mmol), PPh3 (1.28 g, 4.87 mmol) 및 메틸 아이오다이드 (0.25 mL, 3.92 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 사라지면 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 에틸 아세테이트, 물로 희석하고, 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 5% 아세톤)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.8 g, 59%)을 수득하였다.
Figure pct00091
실시예 20: 2-클로로-4-((3S,3aS,4S)-3,4-디메톡시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴
Figure pct00092
0℃에서 THF (3 mL) 중 실시예 1에서 수득된 바와 같은 2-클로로-4-((3S,3aS,4S)-4-히드록시-3-메톡시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴 (50 mg, 0.16 mmol)의 교반 용액에 10분 동안 수소화나트륨 (13 mg, 0.33 mmol)을 첨가한 다음, 메틸 아이오다이드 (0.015 mL, 0.245 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 사라지면 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 30% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (10 mg, 20%)을 수득하였다.
Figure pct00093
실시예 21: 2-클로로-4-((3S,3aS,4S)-4-히드록시-3-(2-메톡시에톡시)-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴
Figure pct00094
a) 4-((3S,3aR,4S)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-(2-메톡시에톡시)-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-2-클로로-3-메틸벤조니트릴
0℃에서 THF (5 mL) 중 수소화나트륨 (99 mg, 2.5 mmol)의 현탁액에 THF (10 mL) 중 중간체 (IIa) (500 mg, 1.2 mmol)의 용액을 첨가하고, 10분 동안 교반한 다음, 1-브로모-2-메톡시에탄 (0.14 mL, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 5시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 사라지면 (TLC에 의해 모니터링함), 반응물을 냉각시키고, 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 10% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (500 mg, 87%)을 수득하였다.
Figure pct00095
b) 2-클로로-4-((3S,3aS,4S)-4-히드록시-3-(2-메톡시에톡시)-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴
표제 화합물을 실시예 3에 따른 동일한 절차를 이용하여 합성하였다.
Figure pct00096
실시예 22: 2-클로로-4-((3S,3aR,4R)-4-플루오로-3-(2-메톡시에톡시)-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴
Figure pct00097
0℃에서 DCM (10 mL) 중 실시예 21에서 수득된 2-클로로-4-((3S,3aS,4S)-4-히드록시-3-(2-메톡시에톡시)-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴 (400 mg, 1.14 mmol)의 교반 용액에 DAST (0.18 mL, 1.34 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 사라지면 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 DCM, 물로 희석하고, 추출하고, 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 30% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (215 mg, 53%)을 수득하였다.
Figure pct00098
실시예 23: 2-클로로-4-((3S,3aR,4R)-4-플루오로-3-(2-플루오로에톡시)-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴
Figure pct00099
0℃에서 DCM (5 mL) 중 실시예 16에서 수득된 2-클로로-4-((3S,3aS,4S)-3-(2-플루오로에톡시)-4-히드록시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴 (120 mg, 0.36 mmol)의 교반 용액에 DAST (0.05 mL, 0.43 mmol)를 첨가하고, 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 사라지면 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 DCM, 물로 희석하고, 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 50% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (60 mg, 50%)을 수득하였다.
Figure pct00100
실시예 24: 2-클로로-4-((3S,3aS)-5,5-디플루오로-3-(2-메톡시에톡시)-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴
Figure pct00101
a) 2-클로로-4-((3S,3aS,5R)-5-히드록시-3-(2-메톡시에톡시)-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴
표제 화합물을 중간체 (IIb)로 출발하여 실시예 21에 따른 동일한 절차를 이용하여 합성하였다.
Figure pct00102
b) 2-클로로-4-((3S,3aS)-3-(2-메톡시에톡시)-5-옥소-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴
0℃에서 DCM (5 mL) 중 2-클로로-4-((3S,3aS,5R)-5-히드록시-3-(2-메톡시에톡시)-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴 (50 mg, 0.143 mmol)의 용액에 데스마르틴 시약 (121 mg, 0.286 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 사라지면 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 에틸 아세테이트, 물로 희석하고, 추출하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 용액, 물 및 염수로 세척하고, 이어서 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM 중 1% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물 (36 mg, 73%)을 수득하였다.
Figure pct00103
c) 2-클로로-4-((3S,3aS)-5,5-디플루오로-3-(2-메톡시에톡시)-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴
0℃에서 DCM (4 mL) 중 화합물 2-클로로-4-((3S,3aS)-3-(2-메톡시에톡시)-5-옥소-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴 (30 mg, 0.086 mmol)의 용액에 DAST (0.03 mL, 0.215 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 사라지면 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 에틸 아세테이트, 물로 희석하고, 추출하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 용액, 물 및 염수로 세척하고, 이어서 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 30% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (3 mg, 10%)을 수득하였다.
Figure pct00104
실시예 25: 2-클로로-4-((3S,3aS,4R,5S)-4,5-디히드록시-3-메톡시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴
Figure pct00105
a) 2-클로로-4-((3S,3aS))-3-메톡시-3a,6-디히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴
실온에서 톨루엔 (15 mL) 중 2-클로로-4-((3S,3aS,5S)-5-아이오도-3-메톡시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴 (실시예 19에 기재된 바와 같이 수득가능함) (800 mg, 1.92 mmol)의 교반 용액에 DBU (0.35 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃에서 3시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 사라지면 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 에틸 아세테이트, 물로 희석하고, 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 15% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (460 mg, 83%)을 수득하였다.
Figure pct00106
b) 2-클로로-4-((3S,3aS,4R,5S)-4,5-디히드록시-3-메톡시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴
아세톤 (5 mL) 중 2-클로로-4-((3S,3aS))-3-메톡시-3a,6-디히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴 (460 mg, 1.6 mmol)의 교반 용액에 NMO (0.7 mL, 물 중 50% 용액, 2.4 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, OSO4 (0.2 mL, 톨루엔 중 2% 용액, 0.016 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 사라지면 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 포화 메타중아황산나트륨 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM 중 2% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물 (175 mg, 34%)을 수득하였다.
Figure pct00107
실시예 32: 화학식 I의 화합물의 생물학적 활성
상기 실시예의 화합물은 상기 기재된 시험 1에서 하기 EC50 값을 나타내었다.
물질 및 방법:
C2C12 세포는 ATCC (Cat # CRL-1772)으로부터 입수하였고, 4mM L-글루타민, 4.5g/L 글루코스, 1mM 피루브산나트륨 및 1.5g/L 중탄산나트륨 및 10% FBS를 함유하여 변형된 DMEM 중에 유지하였다.
96-웰 조직 배양물 처리된 플레이트- 투명 편평 바닥 BD Cat # 353072
96-웰 플레이트 화이트 그라이너(white Greiner) Cat # 655075
디히드로 테스토스테론 (DHT) TCI Cat # A0462
옵티멤 깁코(OptiMEM Gibco) Cat # 31985
리포펙타민(Lipofectamine) 2000 인비트로젠(Invitrogen) Cat # 11668-019
시그마(Sigma) Cat # PLED35로부터의 진루트(Genelute) 플라스미드 미니프렙 키트를 이용하여 제조된, pcDNA 3.1(+)에서의 AR-FL 및 pGL4.26 플라스미드에서의 2XIDR17
스테디글로우(Steadyglow) 루시페라제 검정 시스템 프로메가(Promega) Cat # E2550
검정 프로토콜:
· C2C12 세포를, 페놀 레드를 함유하지 않고 10% CS-FBS (목탄-스트리핑 태아 소 혈청)를 함유한 DMEM (둘베코 변형 이글 배지) 중에 8000개 세포/웰로 96-웰 플레이트에 시딩하였다.
· 다음날, 세포를 제조업체의 프로토콜에 따라 리포펙타민 2000을 사용하여 200ng/웰의 총 플라스미드 농도로 동몰비의 (안드로겐 수용체- 전장) AR-FL 및 2XIDR17-루시페라제로 형질감염시켰다.
· 형질감염을 위해, AR-FL 83 ng 및 2XIDR17-루시퍼라제 117ng을 옵티멤 12.5μl 중에 넣었다- 믹스 A. 리포펙타민 2000 0.4μl를 옵티멤 12.5μl에 첨가하고, 5분 동안 실온에서 인큐베이션하였다- 믹스 B. 2가지 믹스 A 및 B를 혼합하고, 실온에서 추가 15분 동안 인큐베이션하였다. 옵티멤 추가 50μl를 첨가하고, 부드럽게 혼합하고, 이 혼합물을 96-웰 플레이트에서 세포에 첨가하였다. 상기 양은 96-웰 플레이트의 웰당 요건이다. 마스터 믹스는 사용되는 시약의 비례량으로 전체 플레이트에 대해 제조하였다.
· 형질감염 후 5시간 경과시, 화합물을, 페놀 레드를 함유하지 않고 10% CS-FBS를 함유한 DMEM 중에서 웰에 첨가하였고, 최종 DMSO 농도 0.5%를 유지하였다. 전형적 용량 반응 곡선은 10μM에서 출발하고, 7-포인트, 로그 희석을 포함하고, 3벌로 수행하였다.
· 화합물과 함께 밤새 인큐베이션한 후에, 스테디-글로우 시약의 작업 용액 100ul를 웰에 첨가하였다.
· 플레이트를 15분 동안 진탕기에 넣고, 그 마지막에 루시퍼라제를 함유한 용해물을 백색 편평-바닥 플레이트에 옮기고, 빅터에서 발광 설정 하에 판독하였다.
· 백그라운드를 뺀 카운트 (DMSO 대조군 웰로부터의 발광을 백그라운드로 고려함)를 이용하여 활성 백분율을 계산하고, 1μM (디히드로테스토스테론) DHT (1μM DHT에 대한 3벌의 2 세트 이상을 플레이트당 포함시킴)를 사용하여 활성에 대해 표현하였다.
데이터 적합화: 8가지 화합물 농도에 대한 화합물의 EC50 곡선을 그래프패드 프리즘(Graphpad Prism) 4.0 (그래프패드 소프트웨어(Graphpad Software), 미국 캘리포니아주 샌디에고)에서 비-선형 최소-제곱 회귀를 이용하여 각각의 함수에 의해 적합화하였다.
실시예 26 내지 31은 상기 기재된 실시예에 대해 유사한 방식으로 합성하였다.
<표 1>
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
*% 생물학적 활성 (C2C12 세포) 100 nM/5 μM
** 5 μM 농도에서, <10% 활성
실시예 33: 화학식 I의 화합물을 테스토스테론 및 오스타린과 비교하는 생체내 변형 허쉬버거 검정.
수컷 위스타 래트에서의 변형 허쉬버거 검정에서 테스토스테론 프로피오네이트, 오스타린, 실시예 1 및 5의 화합물의 효능
수컷 위스타 래트에서의 변형 허쉬버거 검정에서 테스토스테론 프로피오네이트, 오스타린, 실시예 1 및 5의 화합물의 평가는 오리젠 디스커버리 테크놀로지스 리미티드(Aurigene Discovery Technologies Ltd.) (인도 방갈로르)의 전임상 생물학부에서 수행하였다.
각 치료군으로부터의 모든 래트가 14일의 연구 기간 과정 동안 생존하였다. 연구 기간 과정 동안 생명 파라미터 (임상 징후, 체중 및 식품 소비) 중 어느 것에서도 어떠한 유의한 변경이 관찰되지 않았다.
거세 수컷 래트에 대한 오스타린, 실시에 1 및 5의 화합물의 14일 치료는 전립선과 비교하여 항문거근의 중량에서 용량 의존성 선택적 증가를 나타내었다 (도 1 및 2 참조). 테스토스테론 프로피오네이트는 항문거근 대 전립선에 대한 임의의 선택성을 나타내지 않았다.
임상 병리상태 파라미터, 즉 혈액학 및 임상 화학은 어떠한 유해 변화도 나타내지 않은 반면, 용량 의존성 감소는 ORX 동물과 비교시 모든 시험 물품에 대한 황체화 호르몬 (LH) 수준에 대해 관찰되었다. 오스타린, 실시예 1 및 5의 화합물의 혈장 약물 농도의 용량 의존성 증가는 제15일, 시험 물품 모두에 대한 투여 후 3시간에 관찰되었다.
결론적으로, 거세 수컷 래트에 대한 오스타린, 실시예 1 및 5의 화합물의 14일 치료는 LH 수준의 동시 감소와 함께, 전립선 중량과 비교시의 항문거근 중량에서의 용량 의존성 선택적 증가를 나타내었다. 이것을 기준으로 하여, 시험 물품 모두가 전립선과 비교시 근육에서 선택적 안드로겐 수용체 효능제 활성을 가지고 있는 것으로 결론지을 수 있다. 어떠한 시험 물품 관련 유해 독성 발견은 부검 동안 임상 징후, 체중, 식품 소비, 혈액학 및 임상 화학, 및 거시적 발견과 같은 생명 데이터 파라미터에 관한 14일 치료의 연구 주기 과정 동안 관찰되지 않았다.
하기는 본 발명의 추가 실시양태이다.
실시양태 1: 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 하기 화학식 I의 화합물.
<화학식 I>
Figure pct00113
상기 식에서,
R1은 C1-C3알킬이고;
R2는 할로겐이고;
R3은 시아노이고;
R4는 아미노, 할로겐, 히드록시, C1-C3알킬, 할로겐-C1-C3알킬, 히드록시-C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬, C1-C3알콕시, 할로겐-C1-C3알콕시, C1-C3알콕시-C1-C3알콕시, C3-C6시클로알킬-C1-C3알콕시, C3-C6시클로알콕시로부터 선택되거나; 또는 R4는 (=O), (=S) 또는 (=N(R8)) 기로부터 선택되고;
R5는 수소, 아미노, 할로겐, 히드록시, C1-C3알킬, 할로겐-C1-C3알킬, 히드록시-C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬, C1-C3알콕시, 할로겐-C1-C3알콕시, C3-C6시클로알콕시로부터 선택되거나; 또는 R5는 (=O), (=S) 또는 (=N(R'8)) 기로부터 선택되고;
R6은 수소, 아미노, 할로겐, 히드록시, C1-C3알킬, 할로겐-C1-C3알킬, , C3-C6시클로알킬, C1-C3알콕시, 할로겐-C1-C3알콕시, C3-C6시클로알콕시로부터 선택되고;
R7은 수소, 할로겐, 할로겐-C1-C3알킬로부터 선택되거나;
또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 -C(=O)- 또는 -C(=S)- 기를 형성하고;
R8 및 R'8은 독립적으로 수소, 히드록시로부터 선택되며;
단, R5, R6 및 R7은 모두 수소인 것은 아니다.
실시양태 2: 실시양태 1에 있어서, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 하기 화학식 Ia의 화합물.
<화학식 Ia>
Figure pct00114
상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 제1항에 정의된 바와 같고, 여기서 R5는 수소가 아니다.
실시양태 3: 실시양태 1에 있어서, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 하기 화학식 Ib의 화합물.
<화학식 Ib>
Figure pct00115
상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 제1항에 정의된 바와 같고, 여기서 R5는 수소가 아니다.
실시양태 4: 실시양태 1에 있어서, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 하기 화학식 Ic의 화합물.
<화학식 Ic>
Figure pct00116
상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R6은 제1항에 정의된 바와 같고, 여기서 R6은 수소가 아니다.
실시양태 5: 실시양태 1에 있어서, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 하기 화학식 Id의 화합물.
<화학식 Id>
Figure pct00117
상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R6은 제1항에 정의된 바와 같고, 여기서 R6은 수소가 아니다.
실시양태 6: 실시양태 1 내지 5 중 어느 한 실시양태에 있어서,
R1이 메틸이고; R2가 클로로이고; R3이 시아노인
유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화합물.
실시양태 7: 실시양태 1 내지 6 중 어느 한 실시양태에 있어서, R4가 히드록시, C1-C3알콕시로부터 선택된 것인 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화합물.
실시양태 8: 실시양태 1 내지 7 중 어느 한 실시양태에 있어서, R5가 존재하는 경우에 할로겐, 히드록시로부터 선택된 것인 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화합물.
실시양태 9: 실시양태 1 내지 8 중 어느 한 실시양태에 있어서, R6이 존재하는 경우에 할로겐, 히드록시로부터 선택된 것인 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화합물.
실시양태 10: 실시양태 1 내지 9 중 어느 한 실시양태에 있어서, R7이 존재하는 경우에 수소인 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화합물.
실시양태 11: 실시양태 1에 있어서,
2-클로로-4-(4-히드록시-3-메톡시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
2-클로로-4-(3,4-디히드록시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
2-클로로-4-(3-에톡시-4-히드록시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
2-클로로-4-(4-히드록시-3-이소프로폭시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
2-클로로-4-(5-히드록시-3-메톡시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
2-클로로-4-(3-메톡시-5-옥소-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
2-클로로-4-(3,5-디히드록시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
2-클로로-4-(5-히드록시-3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
2-클로로-4-(4-플루오로-3-메톡시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
2-클로로-4-(5-플루오로-3-메톡시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
2-클로로-4-(5,5-디플루오로-3-메톡시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
2-클로로-4-(3-(2-플루오로에톡시)-4-히드록시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
2-클로로-4-(3-(시클로프로필메톡시)-4-히드록시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
2-클로로-4-(5-아이오도-3-메톡시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
2-클로로-4-(3,4-디메톡시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
2-클로로-4-(4-히드록시-3-(2-메톡시에톡시)-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
2-클로로-4-(4-플루오로-3-(2-메톡시에톡시)-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
2-클로로-4-(4-플루오로-3-(2-플루오로에톡시)-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴 및
2-클로로-4-(5,5-디플루오로-3-(2-메톡시에톡시)-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴
로부터 선택된 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화합물.
실시양태 12: 실시양태 11에 있어서,
2-클로로-4-((3S,3aS,4S)-4-히드록시-3-메톡시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
2-클로로-4-((3S,3aS,4R)-4-히드록시-3-메톡시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
2-클로로-4-((3S,3aS,4S)-3-에톡시-4-히드록시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
2-클로로-4-((3S,3aS,4R)-3-에톡시-4-히드록시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
2-클로로-4-((3S,3aR,4R)-4-플루오로-3-메톡시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
2-클로로-4-((3S,3aR,4S)-4-플루오로-3-메톡시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
2-클로로-4-((3S,3aS)-5,5-디플루오로-3-메톡시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
2-클로로-4-((3S,3aS,5S)-5-아이오도-3-메톡시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
2-클로로-4-((3S,3aS,4S)-3,4-디메톡시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
2-클로로-4-((3S,3aS,4S)-4-히드록시-3-(2-메톡시에톡시)-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
2-클로로-4-((3S,3aR,4R)-4-플루오로-3-(2-메톡시에톡시)-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
2-클로로-4-((3S,3aR,4R)-4-플루오로-3-(2-플루오로에톡시)-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴; 및
2-클로로-4-((3S,3aS)-5,5-디플루오로-3-(2-메톡시에톡시)-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴
로부터 선택된 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화합물.
실시양태 13: 치료 유효량의 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 실시양태 1 내지 12 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
실시양태 14: 치료 유효량의 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 실시양태 1 내지 12 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물 및 하나 이상의 치료 활성 공동-작용제를 포함하는 조합물.
실시양태 15: 실시양태 1 내지 12 중 어느 한 실시양태에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화합물.
실시양태 16: 실시양태 1 내지 12 중 어느 한 실시양태에 있어서, 근육 위축; 지방이영양증; 장기 중대 질병; 근육감소증; 노쇠 또는 연령-관련 기능 저하; 감소된 근육 강도 및 기능; 감소된 골 밀도 또는 성장, 예컨대 골다공증 및 골감소증; 글루코코르티코이드의 이화 부작용; 만성 피로 증후군; 만성 근육통; 골절; 급성 피로 증후군; 선택적 수술 후 근육 손실; 악액질; 만성 이화 상태; 섭식 장애; 화학요법의 부작용; 골절에 속발성인 소모; 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 만성 간 질환, AIDS, 무중력, 암 악액질, 화상 및 외상 회복, 만성 이화 상태, 예컨대 혼수, 섭식 장애, 예컨대 식욕부진 및 화학요법과 관련된 소모; 우울증; 신경과민; 과민성; 스트레스; 성장 지연; 감소된 인지 기능; 남성 피임; 생식선기능저하증; 증후군 X; 당뇨병 합병증 또는 비만의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화합물.
실시양태 17: 실시양태 1 내지 12 중 어느 한 실시양태에 있어서, 근육 소모 질환, 골다공증, 근육감소증, 노쇠 및 암 악액질의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화합물.
실시양태 18: 대상체에게 치료 유효량의 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 실시양태 1 내지 12 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 근육 위축; 지방이영양증; 장기 중대 질병; 근육감소증; 노쇠 또는 연령-관련 기능 저하; 감소된 근육 강도 및 기능; 감소된 골 밀도 또는 성장, 예컨대 골다공증 및 골감소증; 글루코코르티코이드의 이화 부작용; 만성 피로 증후군; 만성 근육통; 골절; 급성 피로 증후군; 선택적 수술 후 근육 손실; 악액질; 만성 이화 상태; 섭식 장애; 화학요법의 부작용; 골절에 속발성인 소모; 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 만성 간 질환, AIDS, 무중력, 암 악액질, 화상 및 외상 회복, 만성 이화 상태, 예컨대 혼수, 섭식 장애, 예컨대 식욕부진 및 화학요법과 관련된 소모; 우울증; 신경과민; 과민성; 스트레스; 성장 지연; 감소된 인지 기능; 남성 피임; 생식선기능저하증; 증후군 X; 당뇨병 합병증 또는 비만으로부터 선택된 장애 또는 질환을 치료하는 방법.
실시양태 19: 실시양태 18에 있어서, 장애 또는 질환이 근육 소모 질환, 골다공증, 근육감소증, 노쇠 및 암 악액질로부터 선택된 것인 방법.
실시양태 20: 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 하기 화학식 III의 화합물.
<화학식 III>
Figure pct00118
상기 식에서, R1, R2, R3은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, Ra는 보호기이다.
실시양태 21: 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 하기 화학식 III' 또는 III"의 화합물.
<화학식 III'>
Figure pct00119
<화학식 III">
Figure pct00120
상기 식에서, R1, R2, R3은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, Ra는 보호기이다.
실시양태 22: 실시양태 20 또는 21에 있어서, Ra가 t-부틸디메틸실릴 (TBDMS), 메톡시메틸 (MOM), 테트라히드로피라닐 (THP), t-부틸디페닐실릴 (TBDPS)로부터 선택된 것인 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 III, III' 또는 III"의 화합물.
실시양태 23: 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 실시양태 1에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조에 있어서 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 실시양태 20 내지 22 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 화학식 III, III' 또는 III"의 화합물의 용도.
실시양태 24:
a) 적합한 용매 및 적합한 루이스 산의 존재 하에 유리 형태 또는 염 형태의 실시양태 20 내지 22 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 화학식 III, III' 또는 III"의 화합물을 폐환시켜 화학식 II의 화합물을 수득하는 단계;
b) 생성된 화학식 II의 화합물을 임의로 환원, 산화 및/또는 다른 관능화시키는 단계;
c) 임의로 존재하는 임의의 보호기(들)를 절단하는 단계;
d) 이와 같이 수득가능한 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 회수하는 단계
를 포함하는, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 실시양태 1에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법.

Claims (17)

  1. 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    Figure pct00121

    상기 식에서,
    R1은 C1-C3알킬이고;
    R2는 할로겐이고;
    R3은 시아노이고;
    R4는 아미노, 할로겐, 히드록시, C1-C3알킬, 할로겐-C1-C3알킬, 히드록시-C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬, C1-C3알콕시, 할로겐-C1-C3알콕시, C1-C3알콕시-C1-C3알콕시, C3-C6시클로알킬-C1-C3알콕시, C3-C6시클로알콕시로부터 선택되거나; 또는 R4는 (=O), (=S) 또는 (=N(R8)) 기로부터 선택되고;
    R5는 수소, 아미노, 할로겐, 히드록시, C1-C3알킬, 할로겐-C1-C3알킬, 히드록시-C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬, C1-C3알콕시, 할로겐-C1-C3알콕시, C3-C6시클로알콕시로부터 선택되거나; 또는 R5는 (=O), (=S) 또는 (=N(R'8)) 기로부터 선택되고;
    R6은 수소, 아미노, 할로겐, 히드록시, C1-C3알킬, 할로겐-C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬, C1-C3알콕시, 할로겐-C1-C3알콕시, C3-C6시클로알콕시로부터 선택되고;
    R7은 수소, 할로겐, 할로겐-C1-C3알킬로부터 선택되거나;
    또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 -C(=O)- 또는 -C(=S)- 기를 형성하고;
    R8 및 R'8은 독립적으로 수소, 히드록시로부터 선택되며;
    단, R5, R6 및 R7은 모두 수소인 것은 아니다.
  2. 제1항에 있어서, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 하기 화학식 Ia의 화합물.
    <화학식 Ia>
    Figure pct00122

    상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 제1항에 정의된 바와 같고, 여기서 R5는 수소가 아니다.
  3. 제1항에 있어서, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 하기 화학식 Ib의 화합물.
    <화학식 Ib>
    Figure pct00123

    상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 제1항에 정의된 바와 같고, 여기서 R5는 수소가 아니다.
  4. 제1항에 있어서, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 하기 화학식 Ic의 화합물.
    <화학식 Ic>
    Figure pct00124

    상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R6은 제1항에 정의된 바와 같고, 여기서 R6은 수소가 아니다.
  5. 제1항에 있어서, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 하기 화학식 Id의 화합물.
    <화학식 Id>
    Figure pct00125

    상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R6은 제1항에 정의된 바와 같고, 여기서 R6은 수소가 아니다.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 메틸이고; R2가 클로로이고; R3이 시아노인
    유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 히드록시, C1-C3알콕시로부터 선택된 것인 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 존재하는 경우에 할로겐, 히드록시로부터 선택된 것인 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 존재하는 경우에 할로겐, 히드록시로부터 선택된 것인 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 존재하는 경우에 수소인 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화합물.
  11. 제1항에 있어서,
    2-클로로-4-(4-히드록시-3-메톡시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
    2-클로로-4-(3,4-디히드록시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
    2-클로로-4-(3-에톡시-4-히드록시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
    2-클로로-4-(4-히드록시-3-이소프로폭시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
    2-클로로-4-(5-히드록시-3-메톡시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
    2-클로로-4-(3-메톡시-5-옥소-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
    2-클로로-4-(3,5-디히드록시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
    2-클로로-4-(5-히드록시-3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
    2-클로로-4-(4-플루오로-3-메톡시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
    2-클로로-4-(5-플루오로-3-메톡시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
    2-클로로-4-(5,5-디플루오로-3-메톡시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
    2-클로로-4-(3-(2-플루오로에톡시)-4-히드록시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
    2-클로로-4-(3-(시클로프로필메톡시)-4-히드록시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
    2-클로로-4-(5-아이오도-3-메톡시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
    2-클로로-4-(3,4-디메톡시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
    2-클로로-4-(4-히드록시-3-(2-메톡시에톡시)-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
    2-클로로-4-(4-플루오로-3-(2-메톡시에톡시)-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
    2-클로로-4-(4-플루오로-3-(2-플루오로에톡시)-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴 및
    2-클로로-4-(5,5-디플루오로-3-(2-메톡시에톡시)-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴
    로부터 선택된 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화합물.
  12. 제11항에 있어서,
    2-클로로-4-((3S,3aS,4S)-4-히드록시-3-메톡시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
    2-클로로-4-((3S,3aS,4R)-4-히드록시-3-메톡시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
    2-클로로-4-((3S,3aS,4S)-3-에톡시-4-히드록시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
    2-클로로-4-((3S,3aS,4R)-3-에톡시-4-히드록시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
    2-클로로-4-((3S,3aR,4R)-4-플루오로-3-메톡시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
    2-클로로-4-((3S,3aR,4S)-4-플루오로-3-메톡시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
    2-클로로-4-((3S,3aS)-5,5-디플루오로-3-메톡시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
    2-클로로-4-((3S,3aS,5S)-5-아이오도-3-메톡시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
    2-클로로-4-((3S,3aS,4S)-3,4-디메톡시-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
    2-클로로-4-((3S,3aS,4S)-4-히드록시-3-(2-메톡시에톡시)-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
    2-클로로-4-((3S,3aR,4R)-4-플루오로-3-(2-메톡시에톡시)-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴;
    2-클로로-4-((3S,3aR,4R)-4-플루오로-3-(2-플루오로에톡시)-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴; 및
    2-클로로-4-((3S,3aS)-5,5-디플루오로-3-(2-메톡시에톡시)-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-3-메틸벤조니트릴
    로부터 선택된 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화합물.
  13. 치료 유효량의 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  14. 치료 유효량의 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 하나 이상의 치료 활성 공동-작용제를 포함하는 조합물.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화합물.
  16. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 근육 소모 질환, 골다공증, 근육감소증, 노쇠 및 암 악액질의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화합물.
  17. 대상체에게 치료 유효량의 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 근육 소모 질환, 골다공증, 근육감소증, 노쇠 및 암 악액질로부터 선택된 장애 또는 질환을 치료하는 방법.
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