KR20140030156A

KR20140030156A - Modified release pharmaceutical compositions of desvenlafaxine

Info

Publication number: KR20140030156A
Application number: KR1020137027449A
Authority: KR
Inventors: 아쇼크 쿠마르 사후; 쉬레니크 콜; 마크란드 아바챠트
Original assignee: 루핀 리미티드
Priority date: 2011-04-12
Filing date: 2012-04-11
Publication date: 2014-03-11
Also published as: NZ609568A; AU2012241407A1; WO2012140577A1; AU2012241407B2; BR112013025766A2; MX2013011884A

Abstract

본 발명은 데스벤라팍신(Desvenlafaxine), 이의 하나 이상의 방출 조절제(들) 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(들)를 포함하는, 방출-조절되는 약학 조성물(modified release pharmaceutical composition)에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 데스벤라팍신 벤조에이트를 포함하는 방출-조절되는 약학 조성물, 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 데스벤라팍신 벤조에이트, 이의 하나 이상의 방출 조절제(들) 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(들)를 포함하는 방출-조절되는 약학 조성물에 관한 것으로서, 상기 방출-조절되는 조성물의 C_max 및 AUC는 식효(food effect)와는 무관하다.The present invention relates to a modified release pharmaceutical composition comprising Desvenlafaxine, one or more release modifier (s) and one or more pharmaceutically acceptable excipient (s). More particularly, the present invention relates to release-controlled pharmaceutical compositions comprising desvenlafaxine benzoate, and methods of making the same. The invention also relates to a release-controlled pharmaceutical composition comprising desvenlafaxine benzoate, one or more release modifier (s) thereof and one or more pharmaceutically acceptable excipient (s), wherein C _max and AUC are independent of food effect.

Description

방출-조절되는 데스벤라팍신 약학 조성물{MODIFIED RELEASE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF DESVENLAFAXINE}Release-controlled desvenlafaxine pharmaceutical composition {MODIFIED RELEASE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF DESVENLAFAXINE}

본 발명은 데스벤라팍신(Desvenlafaxine)을 포함하는 방출-조절되는 약학 조성물(modified release pharmaceutical composition), 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.The present invention relates to a modified release pharmaceutical composition comprising Desvenlafaxine, and a method for preparing the same.

세로토닌-노르에피네프린 재흡수 저해제(SNRI)는 주요 우울증 및 다른 기분 장애의 치료에 사용되는 항우울제의 일 유형이다. 이들은 또한, 불안 장애, 강박 장애(OCD), 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 만성 신경병증성 통증, 섬유근통 증후군(FMS)의 치료, 및 갱년기 증후군의 완화에 사용된다.Serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs) are a type of antidepressant used in the treatment of major depression and other mood disorders. They are also used to treat anxiety disorders, obsessive compulsive disorder (OCD), attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), chronic neuropathic pain, fibromyalgia syndrome (FMS), and alleviation of menopausal syndrome.

세로토닌-노르에피네프린 재흡수 저해제(SNRI)로는, 벤라팍신, 데스벤라팍신, 밀나시프란(milnacipran), 듈로섹틴(duloxetine), 시부트라민(sibutramine), 레보밀나시프란(levomilnacipran) 및 시부트라민(sibutramine)이 포함되나, 이로 한정되지 않는다.Serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors (SNRI) include venlafaxine, desvenlafaxine, milnacipran, duloxetine, sibutramine, levomilnacipran and sibutramine. It is not limited to this.

데스벤라팍신은 화학적으로는 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 저해제로서, 데스벤라팍신의 화학명은 (±)-1-[2-(디메틸아미노)-1-(4-하이드록시페닐)에틸]사이클로헥산올이며, 벤라팍신의 주 대사물질로, 노르에피네프린 및 세로토닌 흡수를 저해하는 것으로 나타나 있다. O-데스메틸벤라팍신 또는 데스메틸벤라팍신이라고도 지칭될 수 있는 데스벤라팍신은 하기 화학식으로 나타내어진다:Desvenlafaxine is chemically serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor, the chemical name of desvenlafaxine is (±) -1- [2- (dimethylamino) -1- (4-hydroxyphenyl) ethyl] cyclohexanol, As a major metabolite of venlafaxine, it has been shown to inhibit norepinephrine and serotonin uptake. Desvenlafaxine, which may also be referred to as O-desmethylvenlafaxine or desmethylvenlafaxine, is represented by the formula:

O-데스메틸 벤라팍신은 벤라팍신의 주 대사물질이며, 노르에피네프린 및 세로토닌 흡수를 저해하는 것으로 나타나 있다.O-desmethyl venlafaxine is the main metabolite of venlafaxine and has been shown to inhibit norepinephrine and serotonin uptake.

데스벤라팍신은 미국 특허 제4,535,186 호에서 푸마레이트 염으로서 예시되었다. 그러나, O-데스메틸-벤라팍신의 푸마레이트 염은 부적합한 물리화학적 및 투과성 특징을 가진다. O-데스메틸-벤라팍신은 또한, 국제 특허 공보 제WO 00/32555 호에서 유리 염기로서 예시되어 있다. Desvenlafaxine is exemplified as fumarate salt in US Pat. No. 4,535,186. However, the fumarate salt of O-desmethyl-venlafaxine has inadequate physicochemical and permeability characteristics. O-desmethyl-venlafaxine is also exemplified as free base in WO 00/32555.

미국 특허 제6,673,838 호는 주로 I, II, III 및 IV형의 서로 다른 결정질 형태의 데스벤라팍신 숙시네이트를 개시하고 있다. 또한, 비정질 형태의 데스벤라팍신 숙시네이트를 개시하고 있다. 미국 특허 제7,820,716 호는 V형 및 F형의 데스벤라팍신 숙시네이트를 개시하고 있다.U. S. Patent No. 6,673, 838 discloses desvenlafaxine succinate in different crystalline forms, primarily of Forms I, II, III and IV. Also disclosed is desvenlafaxine succinate in amorphous form. US Pat. No. 7,820,716 discloses desvenlafaxine succinates of type V and F.

데스벤라팍신의 서로 다른 염들은 문헌에 개시된 바 있다. 숙시네이트 염 (미국 특허 제6,673,838 호 및 미국 특허 출원 제20040106576 호); 포르메이트 (미국 특허 제7,001,920 호); 염산염 (호주 특허 출원 제20080218997 호); 시트레이트, 말레에이트, 메실레이트, 만델레이트, 퀴닉산염 및 타르트레이트 (WO 2010008735); 포스페이트 (WO 2009136756); D-글루코로네이트 및 오로테이트(orotate) (WO 2009095431); 옥살레이트, 벤조에이트 및 락테이트 (WO 2009053840); 사카리네이트(saccharinate) (WO 2009017813).Different salts of desvenlafaxine have been disclosed in the literature. Succinate salts (US Pat. No. 6,673,838 and US Patent Application No. 20040106576); Formate (US Pat. No. 7,001,920); Hydrochloride (Australian Patent Application No. 20080218997); Citrate, maleate, mesylate, mandelate, quinic acid salt and tartrate (WO 2010008735); Phosphate (WO 2009136756); D-glucononate and orotate (WO 2009095431); Oxalate, benzoate and lactate (WO 2009053840); Sacharinate (WO 2009017813).

염 형성은, 약물의 화학 구조를 변형시키지 않으면서, 물리화학적 특징을 변화시켜 결과적으로 이의 생물학적 특징을 변화시키는 수단을 제공한다. 염 형태는 약물의 특성에 큰 영향을 미칠 수 있다. 적절한 염의 선택은 결정질 구조물의 수율, 속도 및 양에 의해 부분적으로 좌우된다. 또한, 염 형태의 흡습성, 안정성, 용해도 및 공정 프로파일(process profile)은 중요한 고려사항들이다. 특성들의 적절한 조합을 나타내는 염 형태의 선정(identification)은 어려울 수 있다.Salt formation provides a means of changing physicochemical characteristics and consequently changing their biological characteristics without altering the chemical structure of the drug. The salt form can have a big impact on the properties of the drug. The selection of the appropriate salt depends in part on the yield, speed and amount of the crystalline structure. In addition, the hygroscopicity, stability, solubility and process profile of the salt form are important considerations. Identification of salt forms that exhibit the proper combination of properties can be difficult.

숙시네이트 1수화물 형태의 데스벤라팍신은 연장 방출형(extended release) 하이드로겔 정제에 혼입되어, 메스꺼움, 구토, 설사, 및 복통과 같은 부작용을 줄인다. 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)를 하이드로겔 매트릭스로서 사용하는 것에 대해 설명한 제형은 미국 특허 제7,291,347 호에 기술되어 있다. Desvenlafaxine in the form of succinate monohydrate is incorporated into extended release hydrogel tablets to reduce side effects such as nausea, vomiting, diarrhea, and abdominal pain. Formulations describing the use of hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) as a hydrogel matrix are described in US Pat. No. 7,291,347.

미국 특허 출원 제20050175698 호는, 데스벤라팍신 및 이의 하이드로겔 제형과 관련된 부적합한 특징을 줄이는, 장용 코팅된 다과립형(enteric coated multiparticulate) 형태의 데스벤라팍신을 제공하고 있다. 이들 데스벤라팍신 다과립형은 데스벤라팍신 숙시네이트, 데스벤라팍신 포르메이트, 또는 이들의 조합으로 이루어진다. 유리하게는, 이러한 제형은 또한, 고형 음식을 삼키기 어려운 환자에 더욱 편리한 투약을 제공한다.U.S. Patent Application No. 20050175698 provides desvenlafaxine in enteric coated multiparticulate form, which reduces inadequate features associated with desvenlafaxine and its hydrogel formulations. These desvenlafaxine polygranules consist of desvenlafaxine succinate, desvenlafaxine formate, or a combination thereof. Advantageously, such formulations also provide more convenient dosing for patients who have difficulty swallowing solid food.

미국 특허 출원 제20100210719 호는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체가 포함된 안정한 비정질 O-데스메틸벤라팍신 숙시네이트 고형 분산액을 기술하고 있다. U.S. Patent Application No. 20100210719 describes a stable amorphous O-desmethylvenlafaxine succinate solid dispersion comprising one or more pharmaceutically acceptable carriers.

미국 특허 출원 제20100330172 호는 약 5 ㎛ 내지 약 100 ㎛의 MMD 및 매트릭스 속도-조절형 약학적으로 허용가능한 중합체를 가진, 데스벤라팍신 숙시네이트를 포함하는 매트릭스 조절-방출형 약학 제형을 개시하고 있다.US patent application 20100330172 discloses a matrix controlled-release pharmaceutical formulation comprising desvenlafaxine succinate having an MMD of about 5 μm to about 100 μm and a matrix rate-controlled pharmaceutically acceptable polymer.

미국 특허 출원 제20110046231 호는 고형 상태 형태의 O-데스메틸벤라팍신 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공하고 있으며, 상기 O-데스메틸벤라팍신의 염은 옥살레이트 염, 벤조에이트 염 또는 락테이트 염이다.US patent application 20110046231 provides a pharmaceutical composition comprising an O-desmethylvenlafaxine salt in solid state form and one or more pharmaceutically acceptable excipients, wherein the salts of O-desmethylvenlafaxine are oxalate salts, benzo Acid salts or lactate salts.

미국 특허 출원 제20070014859 호는, 약 1시간 이상의 지연 방출 및 수시간에 걸친 서방성 방출을 가져 약 12시간 내지 약 14시간 이내에 총 방출이 약 85% 초과인, 경구 투약 유닛에 적어도 DVS 및 수-불용성 충전제를 포함하는 코어(core)를 포함하는 슈퍼생체이용률(superbioavailable) DVS (O-데스메틸벤라팍신 숙시네이트) 서방성 조성물을 개시하고 있다.U.S. Patent Application No. 20070014859 discloses at least DVS and water in an oral dosage unit having a delayed release of at least about 1 hour and sustained release over several hours with a total release greater than about 85% within about 12 hours to about 14 hours. A superbioavailable DVS (O-desmethylvenlafaxine succinate) sustained release composition comprising a core comprising an insoluble filler is disclosed.

종래의 투약 형태의 부작용을 줄이기 위해 사용가능한 조성물이 다수 존재하지만, 데스벤라팍신의 방출 조절형 조성물(controlled release composition)을 개발할 필요성은 여전히 존재한다.While there are many compositions that can be used to reduce the side effects of conventional dosage forms, there is still a need to develop controlled release compositions of desvenlafaxine.

본 발명의 주 목적은 방출-조절되는 데스벤라팍신 약학 조성물을 제공하는 것이다.It is a primary object of the present invention to provide a release-modulated desvenlafaxine pharmaceutical composition.

본 발명의 다른 목적은, 데스벤라팍신, 이의 하나 이상의 방출 조절제(들) 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(들)를 포함하는 방출-조절되는 약학 조성물이다.Another object of the present invention is a release-controlled pharmaceutical composition comprising desvenlafaxine, one or more release controlling agent (s) thereof and one or more pharmaceutically acceptable excipient (s).

본 발명의 다른 목적은 데스벤라팍신, 이의 하나 이상의 방출 조절제(들), 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(들)를 포함하는 방출-조절되는 약학 조성물로서, 데스벤라팍신의 d₅₀ 입자 크기는 약 80미크론 이하이다.Another object of the present invention is a release-controlled pharmaceutical composition comprising desvenlafaxine, one or more release controlling agent (s) thereof, and one or more pharmaceutically acceptable excipient (s), wherein the d ₅₀ particle size of desvenlafaxine is about 80 microns or less.

본 발명의 다른 목적은 데스벤라팍신, 이의 하나 이상의 방출 조절제(들) 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(들)를 포함하는 방출-조절되는 약학 조성물로서, 상기 조성물은 100 rpm에서, 수 중 0.9% NaCl 900 ㎖에서 USP Type I 용해 장치를 이용해 측정된 경우, 16시간 이내에 데스벤라팍신을 약 75% 방출한다.Another object of the invention is a release-controlled pharmaceutical composition comprising desvenlafaxine, one or more release modifier (s) and one or more pharmaceutically acceptable excipient (s), wherein the composition is 0.9 rpm in water at 100 rpm. Desvenlafaxine releases about 75% within 16 hours when measured using a USP Type I dissolution apparatus in 900 mL% NaCl.

본 발명의 다른 목적은 데스벤라팍신, 이의 하나 이상의 방출 조절제(들) 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(들)를 포함하는 방출-조절되는 약학 조성물로서, 데스벤라팍신의 d₅₀ 입자 크기가 약 80미크론 이하여서, 상기 조성물은 100 rpm에서, 수 중 0.9% NaCl 900 ㎖에서 USP Type I 용해 장치를 이용해 측정된 경우, 16시간 이내에 데스벤라팍신을 약 75% 방출한다.Another object of the present invention is a release-controlled pharmaceutical composition comprising desvenlafaxine, one or more release controlling agent (s) thereof and one or more pharmaceutically acceptable excipient (s), wherein the d ₅₀ particle size of desvenlafaxine is about 80 Up to micron, the composition releases about 75% of desvenlafaxine within 16 hours when measured using a USP Type I dissolution device at 100 rpm, 900 ml of 0.9% NaCl in water.

본 발명의 다른 목적은 데스벤라팍신, 이의 하나 이상의 방출 조절제(들) 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(들)를 포함하는 매트릭스 코어를 포함하는 방출-조절되는 약학 조성물로서, 상기 매트릭스 코어는 하나 이상의 방출 조절제(들) 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(들)로 추가로 코팅된다.Another object of the present invention is a release-controlled pharmaceutical composition comprising a matrix core comprising desvenlafaxine, one or more release modifier (s) and one or more pharmaceutically acceptable excipient (s), wherein the matrix core is one Further coated with one or more release controlling agent (s) and one or more pharmaceutically acceptable excipient (s).

본 발명의 다른 목적은 데스벤라팍신, 이의 하나 이상의 방출 조절제(들) 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(들)를 포함하는 매트릭스 코어를 포함하는 방출-조절되는 약학 조성물로서, 상기 매트릭스 코어는 하나 이상의 방출 조절제(들) 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(들)로 추가로 코팅되어, 데스벤라팍신의 d₅₀ 입자 크기가 약 80미크론 이하가 된다.Another object of the present invention is a release-controlled pharmaceutical composition comprising a matrix core comprising desvenlafaxine, one or more release modifier (s) and one or more pharmaceutically acceptable excipient (s), wherein the matrix core is one Further coated with one or more of the release controlling agent (s) and one or more pharmaceutically acceptable excipient (s), such that the d ₅₀ particle size of desvenlafaxine is about 80 microns or less.

본 발명의 다른 목적은 데스벤라팍신, 이의 하나 이상의 방출 조절제(들) 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(들)를 포함하는 매트릭스 코어를 포함하는 방출-조절되는 약학 조성물로서, 상기 매트릭스 코어는 하나 이상의 방출 조절제(들) 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(들)로 추가로 코팅되며, 상기 조성물은 100 rpm에서, 수 중 0.9% NaCl 900 ㎖에서 USP Type I 용해 장치를 이용해 측정된 경우, 16시간 이내에 데스벤라팍신을 약 75% 방출한다.Another object of the present invention is a release-controlled pharmaceutical composition comprising a matrix core comprising desvenlafaxine, one or more release modifier (s) and one or more pharmaceutically acceptable excipient (s), wherein the matrix core is one Further coated with one or more release controlling agent (s) and one or more pharmaceutically acceptable excipient (s), wherein the composition is measured using a USP Type I dissolution device at 100 rpm and 900 ml of 0.9% NaCl in water, It releases about 75% of desvenlafaxine within 16 hours.

본 발명의 다른 목적은 데스벤라팍신, 이의 하나 이상의 방출 조절제(들) 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(들)를 포함하는 매트릭스 코어를 포함하는 방출-조절되는 약학 조성물로서, 상기 매트릭스 코어는 하나 이상의 방출 조절제(들) 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(들)로 추가로 코팅되며, 데스벤라팍신의 d₅₀ 입자 크기가 약 80미크론 이하여서, 상기 조성물은 100 rpm에서, 수 중 0.9% NaCl 900 ㎖에서 USP Type I 용해 장치를 이용해 측정된 경우, 16시간 이내에 데스벤라팍신을 약 75% 방출한다.Another object of the present invention is a release-controlled pharmaceutical composition comprising a matrix core comprising desvenlafaxine, one or more release modifier (s) and one or more pharmaceutically acceptable excipient (s), wherein the matrix core is one Further coated with one or more release controlling agent (s) and one or more pharmaceutically acceptable excipient (s) and having a d ₅₀ particle size of desvenlafaxine of about 80 microns or less, such that the composition is at 100 rpm, 0.9% NaCl in water. When measured using a USP Type I dissolution apparatus at 900 ml, it releases about 75% of desvenlafaxine within 16 hours.

본 발명은 데스벤라팍신을 포함하는 방출-조절되는 약학 조성물, 이의 제조 방법, 및 의약에서의 이들의 용도를 제공한다. 본 발명은 데스벤라팍신 벤조에이트, 이의 하나 이상의 방출 조절제(들) 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(들)를 포함하는 방출-조절되는 약학 조성물에 관한 것으로서, 인간에서 생체이용률 연구 시, 데스벤라팍신 숙시네이트의 연장 방출형 조성물과 생동성(bioequivalent)이다. 또한, 데스벤라팍신 벤조에이트를 포함하는 방출-조절되는 조성물의 C_max 및 AUC는 식효(food effect)와는 무관하다.The present invention provides release-controlled pharmaceutical compositions comprising desvenlafaxine, methods for their preparation, and their use in medicine. The present invention is directed to a release-controlled pharmaceutical composition comprising desvenlafaxine benzoate, one or more release modifier (s) thereof and one or more pharmaceutically acceptable excipient (s), wherein desvenlafaxine is used in bioavailability studies in humans. Bioequivalent with extended release compositions of succinate. In addition, the C _max and AUC of the release-controlled composition comprising desvenlafaxine benzoate is independent of the food effect.

본 발명은 데스벤라팍신을 포함하는 방출-조절되는 약학 조성물 및 이의 제조 방법을 제공하는 것에 관한 것이다. The present invention is directed to providing a release-controlled pharmaceutical composition comprising desvenlafaxine and a method of making the same.

본 발명의 목적을 위해, 데스벤라팍신은 이의 염기, 약학적으로 허용가능한 염(들) 또는 거울상이성질체(들) 또는 다형체(들)로서 사용될 수 있는 것으로 이해될 것이다.For the purposes of the present invention, it will be understood that desvenlafaxine may be used as its base, pharmaceutically acceptable salt (s) or enantiomer (s) or polymorph (s).

용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 무기산 및 유기산을 비롯하여 약학적으로 허용가능한 무독성 산으로부터 제조되는 염을 포함하나, 이로 한정되지 않는 염들을 지칭한다. 적합한 무독성 산은 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포설폰산, 시트르산, 에텐설폰산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산(isethionic acid), 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄-설폰산, 점액산, 질산, 파모익산(pamoic acid), 판토텐산(pantothenic acid), 인산, 석신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 무기산 및 유기산을 포함한다. 바람직하게는, 데스벤라팍신은 염 형태로 존재한다. 보다 바람직하게는 데스벤라팍신 염은 벤조에이트, 숙시네이트, 글루타레이트 및 팔미테이트이다.The term “pharmaceutically acceptable salts” refers to salts including, but not limited to, salts prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic acids, including inorganic and organic acids. Suitable non-toxic acids are acetic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, camphorsulfonic acid, citric acid, ethensulfonic acid, formic acid, fumaric acid, gluconic acid, glutamic acid, hydrobromic acid, hydrochloric acid, isthionic acid, lactic acid, maleic acid, malic acid, Inorganic and organic acids such as mandelic acid, methane-sulfonic acid, slime acid, nitric acid, pamoic acid, pantothenic acid, phosphoric acid, succinic acid, sulfuric acid, tartaric acid, p-toluenesulfonic acid and the like. Preferably, desvenlafaxine is in salt form. More preferably the desvenlafaxine salt is benzoate, succinate, glutarate and palmitate.

다른 실시 양태에서, 데스벤라팍신 벤조에이트는 결정질 형태 또는 비정질 형태 또는 이들의 혼합물로 존재한다. 본 발명의 목적을 위해, 데스벤라팍신 벤조에이트는 에탄올, 이소프로판올과 같은 유기 용매 중 용매화물 또는 1수화물, 2수화물과 같은 수화물 또는 거울상이성질체의 형태로 존재할 수 있는 것으로 이해된다.In another embodiment, desvenlafaxine benzoate is present in crystalline or amorphous form or a mixture thereof. For the purposes of the present invention, it is understood that desvenlafaxine benzoate may exist in the form of solvates or hydrates or enantiomers such as monohydrates, dihydrates in organic solvents such as ethanol, isopropanol.

본 발명의 목적을 위해, 데스벤라팍신 벤조에이트는 인도 특허 출원 제0761/KOL/2011 호에서 개시된 방법에 의해 제조될 수 있으며, 그 전체가 원용에 의해 포함되어 있는 것으로 이해된다.For the purposes of the present invention, desvenlafaxine benzoate may be prepared by the method disclosed in Indian Patent Application No. 0761 / KOL / 2011, which is incorporated by reference in its entirety.

다른 실시 양태에서, 데스벤라팍신 벤조에이트는 도 1에 나타낸 바와 같이, 실질적으로 약 5.4, 10.75, 16.6, 18.0, 19.2, 23.32 ± 0.2°2θ에서 하나 이상의 피크를 가진 분말 X-선 회절 패턴에 의해 특징지어지는 결정질 형태로 존재한다.In another embodiment, desvenlafaxine benzoate is characterized by a powder X-ray diffraction pattern having one or more peaks substantially at about 5.4, 10.75, 16.6, 18.0, 19.2, 23.32 ± 0.2 ° 2θ, as shown in FIG. 1. It exists in crystalline form that is built.

다른 실시 양태에서, 데스벤라팍신 벤조에이트는 도 1에 나타낸 바와 같이, 실질적으로 약 5.4, 10.75, 16.6, 18.0, 19.2, 23.32 ± 0.2°2θ에서 피크들을 가진 분말 X-선 회절 패턴에 의해 특징지어지는 결정질 형태로 존재한다. In another embodiment, desvenlafaxine benzoate is characterized by a powder X-ray diffraction pattern having peaks at substantially about 5.4, 10.75, 16.6, 18.0, 19.2, 23.32 ± 0.2 ° 2θ, as shown in FIG. 1. Present in crystalline form.

다른 실시 양태에서, 데스벤라팍신 벤조에이트는 도 1에 나타낸 바와 같이, 실질적으로 약 5.4, 9.5, 10.75, 16.1, 16.6, 17.3, 18.0, 19.2, 20.4, 23.32 ± 0.2°2θ에서 피크들을 가진 분말 X-선 회절 패턴에 의해 특징지어지는 결정질 형태로 존재한다.In another embodiment, desvenlafaxine benzoate is powder X- having peaks at substantially about 5.4, 9.5, 10.75, 16.1, 16.6, 17.3, 18.0, 19.2, 20.4, 23.32 ± 0.2 ° 2θ, as shown in FIG. Present in crystalline form characterized by a line diffraction pattern.

다른 실시 양태에서, 데스벤라팍신 벤조에이트는 실질적으로 도 1에 따른 분말 X-선 회절 패턴에 의해 특징지어지는 결정질 형태로 존재한다.In another embodiment, desvenlafaxine benzoate is present in crystalline form characterized by a powder X-ray diffraction pattern substantially in accordance with FIG. 1.

보다 바람직하게는, 데스벤라팍신 벤조에이트는 약 5.4, 9.5, 10.7, 16.1, 16.6, 17.3, 18.0, 19.2, 20.4, 21.5, 23.3, 24.9, 28.3, 29.9 ± 0.2°2θ에서 피크들을 가진 분말 X-선 회절 패턴에 의해 특징지어지는 결정질 형태로 존재한다.More preferably, desvenlafaxine benzoate has a powder X-ray with peaks at about 5.4, 9.5, 10.7, 16.1, 16.6, 17.3, 18.0, 19.2, 20.4, 21.5, 23.3, 24.9, 28.3, 29.9 ± 0.2 ° 2θ It is present in crystalline form characterized by the diffraction pattern.

데스벤라팍신 벤조에이트는 30 ㎎/㎖ 초과의 수 중 용해도를 가지며, 바람직하게는 데스벤라팍신 벤조에이트의 수성 용해도는 25℃에서 약 50 ㎎/㎖ 이상이며, 보다 바람직하게는, 데스벤라팍신 벤조에이트의 수성 용해도는 25℃에서 약 60 ㎎/㎖이다.Desvenlafaxine benzoate has a solubility in water of more than 30 mg / ml, preferably the aqueous solubility of desvenlafaxine benzoate is at least about 50 mg / ml at 25 ° C., more preferably, the aqueous of desvenlafaxine benzoate Solubility is about 60 mg / ml at 25 ° C.

데스벤라팍신 숙시네이트는 30 ㎎/㎖ 초과의 수 중 용해도를 가지며, 바람직하게는 데스벤라팍신 벤조에이트의 수성 용해도는 25℃에서 약 35 ㎎/㎖이다.Desvenlafaxine succinate has a solubility in water of greater than 30 mg / ml, preferably the aqueous solubility of desvenlafaxine benzoate is about 35 mg / ml at 25 ° C.

허용가능한 부작용 프로파일을 가진 환자에서 안전하며 잘 용인되는 양으로 본 발명의 약학 조성물에 사용되는 데스벤라팍신은 보편적으로 시행되는 것들이며 당해 기술분야의 당업자에게 공지되어 있다.Desvenlafaxine used in the pharmaceutical compositions of the present invention in safe and well tolerated amounts in patients with an acceptable side effect profile are those that are commonly practiced and are known to those skilled in the art.

(주요 우울 장애, 양극성 장애 및 기분변조증을 포함하나, 이로 한정되지 않는) 우울증, 섬유근통 증후군, 불안장애, 공항장애, 광장공포증, 외상후 스트레스 장애, (생리전 증후군으로도 알려져 있는) 생리전 불쾌기분 장애, (과잉행동을 동반 및 동반하지 않는) 주의력 결핍 장애, (발모벽(trichotillomania)을 포함하는) 강박 장애, 사회 불안 장애, 범불안 장애, 자폐증, 정신분열증, 비만증, 신경성 무식욕증(anorexia nervosa), 신경성 식욕부진(bulimia nervosa), 질드라 뚜렛 증후군(Gilles de la Tourette Syndrome), 혈관운동성 홍조, 코카인 및 알코올 중독, (조루를 포함한) 성기능장애, 경계성 인격 장애, 만성 피로 증후군, (대변 실금, 범람 실금, 수동성 실금, 반사성 실금, 스트레스성 요실금, 절박성 실금, 복압성 요실금(urinary exertional incontinence) 및 요실금을 포함하나, 이로 한정되지 않는) 실금, (편두통, 만성 요통, 환상지통, 중추통, 당뇨병성 신경병증, 및 대상포진후 신경병증과 같은 신경성 동통을 포함하나, 이로 한정되지 않는) 통증, 샤이 드래거(Shy Drager)를 포함하나, 이로 한정되지 않는 중추 신경계 장애를 치료 또는 예방하는 데 사용되는 데스벤라팍신은 또한, 우울증의 재발 또는 반복의 예방; 인지 장애(cognitive impairment)의 치료; 인듀스먼트 증후군(inducement syndrome), 레이노 증후군(Raynaud's syndrome), 파킨슨병, 간질, 및 기타의 치료에도 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 노인성 치매, 알츠하이머병, 기억손상, 기억상실 및 기억상실 증후군을 겪는 환자에서 인지력 향상; 및 흡연 또는 기타 담배 사용의 중단을 위한 섭생에 사용된다.Depression (including but not limited to major depressive disorders, bipolar disorders and mood alterations), fibromyalgia syndrome, anxiety disorders, airport disorders, agoraphobia, post-traumatic stress disorder, premenstrual (also known as physiological syndrome) Dysphoric disorder, attention deficit disorder (with and without hyperactivity), obsessive compulsive disorder (including trichotillomania), social anxiety disorder, general anxiety disorder, autism, schizophrenia, obesity, anorexia nervosa (anorexia nervosa), anorexia nervosa, Gilles de la Tourette Syndrome, vasomotor redness, ***e and alcoholism, sexual dysfunction (including premature ejaculation), borderline personality disorder, chronic fatigue syndrome (Including, but not limited to, stool incontinence, overflow incontinence, passive incontinence, reflex incontinence, stress incontinence, urge incontinence, urinary exertional incontinence, and urinary incontinence Incontinence, pain (including but not limited to) pains (including but not limited to migraine, chronic low back pain, ring pain, central pain, diabetic neuropathy, and post shingles neuropathy), Shy Drager Desvenlafaxine, which is used to treat or prevent central nervous system disorders, includes, but is not limited to: preventing the recurrence or recurrence of depression; Treatment of cognitive impairment; It can also be used to treat inducement syndrome, Raynaud's syndrome, Parkinson's disease, epilepsy, and other. The compounds and compositions of the present invention can improve cognition in patients suffering from senile dementia, Alzheimer's disease, memory impairment, amnesia and amnesia syndrome; And regimens for stopping smoking or other tobacco use.

전술한 증상들 중 각각을 치료, 예방, 저해 또는 완화시키는 데 유용한 투여량은 치료될 증상의 중증도 및 투여 경로에 따라 다를 것이다. 투여량 및 투여 빈도는 또한, 개인 환자의 연령, 체중, 반응성 및 과거 병력에 따라 다를 것이다.Dosages useful for treating, preventing, inhibiting or alleviating each of the foregoing symptoms will vary depending on the severity of the condition to be treated and the route of administration. Dosage and frequency of administration will also depend on the age, weight, reactivity and past history of the individual patient.

투여량은 유리 염기의 형태로 기술되며, 약학적으로 허용가능한 염에 따라 조정된다. 환자를 관리하는 면에서, 일반적으로 치료는 저 투여량에서 시작하여 필요한 경우 증가되는 것이 바람직하다. 비-인간 환자에 대한 투여량은 당해 기술분야의 당업자에 의해 상황에 따라 조정될 수 있다.Dosages are described in the form of free base and adjusted according to pharmaceutically acceptable salts. In terms of managing the patient, it is generally desirable to start treatment at a lower dose and increase as needed. Dosages for non-human patients can be adjusted as appropriate by those skilled in the art.

본 발명에 따른 방출-조절되는 약학 조성물은 정제 (단층 정제, 다층 정제, 미니 정제, 생물접착성 정제, 당의정, 매트릭스 정제, 정제 내 정제(tablet within a tablet), 점막접착성 정제, 방출-조절되는 정제, 맥동방출 정제(pulsatile release tablet), 및 시간 방출 정제(timed release tablet)), 펠렛, 비드, 과립, 서방성 제형, 캡슐, 마이크로캡슐, 캡슐 내 정제(tablet in capsule), 마이크로스피어, 매트릭스 제형, 마이크로캡슐화제(microencapsulation)를 포함하나, 이로 한정되지 않는다.The release-controlled pharmaceutical compositions according to the invention are tablets (monolayer tablets, multilayer tablets, mini tablets, bioadhesive tablets, dragees, matrix tablets, tablets within a tablet, mucoadhesive tablets, release-modulated tablets). Tablets, pulsatile release tablets, and timed release tablets, pellets, beads, granules, sustained release formulations, capsules, microcapsules, tablets in capsules, microspheres, Matrix formulations, including but not limited to microencapsulation.

본 발명의 약학 조성물에 사용되는 용어 "방출-조절되는(modified release)"은, 조절 방출형, 연장 방출형, 서방성 방출형, 지연성 방출형 또는 이들 기술의 조합을 의미한다. 즉, 본 발명의 방출-조절되는 약학 조성물은, 상기 조성물로부터의 활성 성분의 방출이 즉시 방출형 조성물로부터의 방출보다 더 느린 속도로 일어나도록 변형된, 임의의 제형 기술일 수 있다.The term "modified release" as used in the pharmaceutical compositions of the present invention means controlled release, extended release, sustained release, delayed release or a combination of these techniques. That is, the release-controlled pharmaceutical composition of the present invention may be any formulation technique, modified such that release of the active ingredient from the composition occurs at a slower rate than release from the immediate release composition.

일 실시 양태에서, 방출-조절되는 약학 조성물은 데스벤라팍신, 이의 하나 이상의 방출 조절제(들) 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(들)를 포함한다.In one embodiment, the release-controlled pharmaceutical composition comprises desvenlafaxine, one or more release modifier (s) thereof and one or more pharmaceutically acceptable excipient (s).

다른 실시 양태에서, 방출-조절되는 약학 조성물은 데스벤라팍신 숙시네이트, 이의 하나 이상의 방출 조절제(들) 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(들)를 포함한다.In another embodiment, the release-controlled pharmaceutical composition comprises desvenlafaxine succinate, one or more release modifier (s) thereof and one or more pharmaceutically acceptable excipient (s).

다른 실시 양태에서, 방출-조절되는 약학 조성물은 데스벤라팍신 벤조에이트, 이의 하나 이상의 방출 조절제(들) 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(들)를 포함한다.In another embodiment, the release-controlled pharmaceutical composition comprises desvenlafaxine benzoate, one or more release modifier (s) thereof and one or more pharmaceutically acceptable excipient (s).

다른 실시 양태에서, 방출-조절되는 약학 조성물은 결정질 형태의 데스벤라팍신 벤조에이트, 이의 하나 이상의 방출 조절제(들) 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(들)를 포함한다.In other embodiments, the release-controlled pharmaceutical composition comprises desvenlafaxine benzoate in crystalline form, one or more release modifier (s) thereof and one or more pharmaceutically acceptable excipient (s).

다른 실시 양태에서, 방출-조절되는 약학 조성물은 도 1에 나타낸 바와 같이 실질적으로 약 5.4, 10.75, 16.6, 18.0, 19.2, 23.32 ± 0.2°2θ에서 하나 이상의 피크를 가진 분말 X-선 회절 패턴에 의해 특징지어지는 결정질 형태의 데스벤라팍신 벤조에이트, 이의 하나 이상의 방출 조절제(들) 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(들)를 포함한다.In another embodiment, the release-controlled pharmaceutical composition is formed by a powder X-ray diffraction pattern having one or more peaks substantially at about 5.4, 10.75, 16.6, 18.0, 19.2, 23.32 ± 0.2 ° 2θ as shown in FIG. 1. Desvenlafaxine benzoate in crystalline form characterized by one or more release controlling agent (s) thereof and one or more pharmaceutically acceptable excipient (s).

다른 실시 양태에서, 방출-조절되는 약학 조성물은 도 1에 나타낸 바와 같이 실질적으로 약 5.4, 10.75, 16.6, 18.0, 19.2, 23.32 ± 0.2°2θ에서 피크를 가진 분말 X-선 회절 패턴에 의해 특징지어지는 결정질 형태의 데스벤라팍신 벤조에이트, 이의 하나 이상의 방출 조절제(들) 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(들)를 포함한다.In another embodiment, the release-controlled pharmaceutical composition is characterized by a powder X-ray diffraction pattern having peaks at substantially about 5.4, 10.75, 16.6, 18.0, 19.2, 23.32 ± 0.2 ° 2θ as shown in FIG. Paper includes desvenlafaxine benzoate in crystalline form, one or more release controlling agent (s) thereof and one or more pharmaceutically acceptable excipient (s).

다른 실시 양태에서, 방출-조절되는 약학 조성물은 도 1에 나타낸 바와 같이 실질적으로 약 5.4, 9.5, 10.75, 16.1, 16.6, 17.3, 18.0, 19.2, 20.4, 23.32 ± 0.2°2θ에서 피크들을 가진 분말 X-선 회절 패턴에 의해 특징지어지는 결정질 형태의 데스벤라팍신 벤조에이트, 이의 하나 이상의 방출 조절제(들) 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(들)를 포함한다. In another embodiment, the release-controlled pharmaceutical composition comprises a powder X having peaks at substantially about 5.4, 9.5, 10.75, 16.1, 16.6, 17.3, 18.0, 19.2, 20.4, 23.32 ± 0.2 ° 2θ as shown in FIG. Desvenlafaxine benzoate in crystalline form characterized by a line diffraction pattern, one or more release controlling agent (s) thereof and one or more pharmaceutically acceptable excipient (s).

다른 실시 양태에서, 방출-조절되는 약학 조성물은 실질적으로 도 1에 따른 분말 X-선 회절 패턴에 의해 특징지어지는 결정질 형태의 데스벤라팍신 벤조에이트, 이의 하나 이상의 방출 조절제(들) 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(들)를 포함한다.In another embodiment, the release-controlled pharmaceutical composition comprises desvenlafaxine benzoate in crystalline form substantially characterized by a powder X-ray diffraction pattern according to FIG. 1, one or more release modulator (s) thereof and one or more pharmaceutical agents. Acceptable excipient (s).

다른 실시 양태에서, 방출-조절되는 약학 조성물은 약 5.4, 9.5, 10.7, 16.1, 16.6, 17.3, 18.0, 19.2, 20.4, 21.5, 23.3, 24.9, 28.3, 29.9 ± 0.2°2θ에서 피크들을 가진 분말 X-선 회절 패턴에 의해 특징지어지는 결정질 형태의 데스벤라팍신 벤조에이트, 이의 하나 이상의 방출 조절제(들) 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(들)를 포함한다.In another embodiment, the release-controlled pharmaceutical composition comprises a powder X having peaks at about 5.4, 9.5, 10.7, 16.1, 16.6, 17.3, 18.0, 19.2, 20.4, 21.5, 23.3, 24.9, 28.3, 29.9 ± 0.2 ° 2θ Desvenlafaxine benzoate in crystalline form characterized by a line diffraction pattern, one or more release controlling agent (s) thereof and one or more pharmaceutically acceptable excipient (s).

다른 실시 양태에서, 방출-조절되는 약학 조성물은 비정질 형태의 데스벤라팍신 벤조에이트, 이의 하나 이상의 방출 조절제(들) 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(들)를 포함한다.In another embodiment, the release-controlled pharmaceutical composition comprises desvenlafaxine benzoate in amorphous form, one or more release modifier (s) thereof and one or more pharmaceutically acceptable excipient (s).

다른 실시 양태에서, 방출-조절되는 약학 조성물은 데스벤라팍신 글루타레이트, 이의 하나 이상의 방출 조절제(들) 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(들)를 포함한다.In another embodiment, the release-controlled pharmaceutical composition comprises desvenlafaxine glutarate, one or more release modifier (s) thereof and one or more pharmaceutically acceptable excipient (s).

다른 실시 양태에서, 방출-조절되는 약학 조성물은 데스벤라팍신 팔미테이트, 이의 하나 이상의 방출 조절제(들) 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(들)를 포함한다.In another embodiment, the release-controlled pharmaceutical composition comprises desvenlafaxine palmitate, one or more release modifier (s) thereof and one or more pharmaceutically acceptable excipient (s).

방출 조절제(들)는 친수성, 소수성 또는 이들의 조합이다.The release modifier (s) is hydrophilic, hydrophobic or a combination thereof.

다른 실시 양태에서, 방출-조절되는 약학 조성물은 데스벤라팍신, 이의 하나 이상의 방출 조절제(들) 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(들)를 포함하며, 상기 방출 조절제(들)는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1% 내지 약 95%이다.In another embodiment, the release-controlled pharmaceutical composition comprises desvenlafaxine, one or more release controlling agent (s) thereof and one or more pharmaceutically acceptable excipient (s), wherein the release controlling agent (s) is the total weight of the composition. From about 1% to about 95%.

다른 실시 양태에서, 방출-조절되는 약학 조성물은 데스벤라팍신 숙시네이트, 이의 하나 이상의 방출 조절제(들) 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(들)를 포함하며, 상기 방출 조절제(들)는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 55% 미만의 양으로 존재한다. In another embodiment, the release-controlled pharmaceutical composition comprises desvenlafaxine succinate, one or more release controlling agent (s) thereof and one or more pharmaceutically acceptable excipient (s), wherein the release controlling agent (s) of the composition It is present in an amount of less than about 55% based on the total weight.

다른 실시 양태에서, 방출-조절되는 약학 조성물은 데스벤라팍신 벤조에이트, 이의 하나 이상의 방출 조절제(들) 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(들)를 포함하며, 상기 방출 조절제(들)는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1% 내지 약 95%이다.In another embodiment, the release-controlled pharmaceutical composition comprises desvenlafaxine benzoate, one or more release controlling agent (s) thereof and one or more pharmaceutically acceptable excipient (s), wherein the release controlling agent (s) From about 1% to about 95% by total weight.

본 발명에 따른 친수성 방출 조절제(들)는 셀룰로오스 유도체, 알긴산 유도체, 다당류, 알킬렌 옥사이드 또는 이들의 혼합물을 포함하나, 이로 한정되지 않는다.Hydrophilic release controlling agent (s) according to the present invention include, but are not limited to, cellulose derivatives, alginic acid derivatives, polysaccharides, alkylene oxides or mixtures thereof.

바람직하게는, 친수성 방출 조절제(들)는 셀룰로오스 또는 이들의 염 또는 이의 유도체, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 (하이프로멜로오스(hypromellose)), 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 알긴산 또는 이들의 염 및 이의 유도체, 카르보머(carbomer) (카르보폴™(Carbopol™)), 폴리에틸렌옥사이드, 잔탄검, 구아검, 로커스트 콩검(locust bean gum), 폴리 비닐 아세테이트, 폴리비닐 알코올, 락토오스를 포함한다.Preferably, the hydrophilic release controlling agent (s) is cellulose or a salt or derivative thereof, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose (hypromellose), sodium carboxymethyl cellulose, Alginic acid or salts thereof and derivatives thereof, carbomer (Carbopol ™), polyethylene oxide, xanthan gum, guar gum, locust bean gum, polyvinyl acetate, polyvinyl alcohol, lactose It includes.

본 발명에 따른 소수성 방출 조절제(들)는 수소화된 식물유, 폴리메타크릴레이트, 에틸 셀룰로오스 또는 이들의 혼합물을 포함하나, 이로 한정되지 않는다.Hydrophobic release controlling agent (s) according to the present invention include, but are not limited to, hydrogenated vegetable oils, polymethacrylates, ethyl cellulose or mixtures thereof.

바람직하게는, 소수성 방출 조절제(들)는 USP에서 기술된 암모니오 메타크릴레이트 공중합체 A 및 B형, USP에서 기술된 메타크릴산 공중합체 A, B 및 C형, Ph. Eur.에서 기술된 폴리아크릴레이트 분산액 30%, 폴리비닐 아세테이트 분산액, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 프로피오네이트 (저분자량, 중분자량 또는 고분자량), 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(에틸 메타크릴레이트), 폴리 (부틸 메타크릴레이트), 폴리(이소부틸 메타크릴레이트), 및 폴리(헥실 메타크릴레이트)를 포함한다. 폴리(이소데실 메타크릴레이트), 폴리(라우릴 메타크릴레이트), 폴리(페닐 메타크릴레이트), 폴리(메틸 아크릴레이트), 폴리(이소프로필 아크릴레이트), 폴리(이소부틸 아크릴레이트), 폴리(옥타데실 아크릴레이트), 밀랍, 카르나우바 왁스(carnauba wax), 미세결정질 왁스, 및 지랍과 같은 왁스; 세토스테아릴 알코올, 스테아릴 알코올, 세틸 알코올 및 미리스틸 알코올과 같은 지방산 알코올; 및 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세롤 디스테아레이트; 글리세롤 모노올레에이트, 아세틸화된 모노글리세라이드, 트리스테아린, 트리팔미틴, 세틸 에스테르 왁스, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 및 수소화된 피마자유와 같은 지방산 에스테르를 포함한다. Preferably, the hydrophobic release modifier (s) is ammonio methacrylate copolymers A and B described in USP, methacrylic acid copolymers A, B and C described in USP, Ph. 30% polyacrylate dispersion described in Eur., Polyvinyl acetate dispersion, ethylcellulose, cellulose acetate, cellulose propionate (low molecular weight, medium or high molecular weight), cellulose acetate propionate, cellulose acetate butyrate, cellulose acetate Phthalates, cellulose triacetate, poly (methyl methacrylate), poly (ethyl methacrylate), poly (butyl methacrylate), poly (isobutyl methacrylate), and poly (hexyl methacrylate). . Poly (isodecyl methacrylate), poly (lauryl methacrylate), poly (phenyl methacrylate), poly (methyl acrylate), poly (isopropyl acrylate), poly (isobutyl acrylate), poly Waxes such as (octadecyl acrylate), beeswax, carnauba wax, microcrystalline wax, and ground wax; Fatty alcohols such as cetostearyl alcohol, stearyl alcohol, cetyl alcohol and myristyl alcohol; And glyceryl monostearate, glycerol distearate; Fatty acid esters such as glycerol monooleate, acetylated monoglycerides, tristearin, tripalmitin, cetyl ester wax, glyceryl palmitostearate, glyceryl behenate, and hydrogenated castor oil.

본 발명의 방출-조절되는 약학 조성물에서, 데스벤라팍신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 입자의 평균 입자 크기는 약 5미크론 내지 약 120미크론, 바람직하게는 약 7미크론 내지 약 100미크론, 보다 바람직하게는 약 10미크론 내지 약 80미크론이다. 용어 "평균 입자 크기", "d₅₀" 및 "질량 평균 직경"은 상호호환적으로 사용될 수 있다. In the release-controlled pharmaceutical compositions of the invention, the average particle size of the particles of desvenlafaxine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is from about 5 microns to about 120 microns, preferably from about 7 microns to about 100 microns, more preferably. From about 10 microns to about 80 microns. The terms "average particle size", "d ₅₀ " and "mass average diameter" can be used interchangeably.

평균 입자 크기, 즉 평균 등가 직경(average equivalent diameter)은, 데스벤라팍신의 입자 중 50 질량%가 더 큰 등가 직경을 가지고, 나머지 50 질량%가 더 작은 등가 직경을 가지는 경우의 직경으로서 정의된다.The average particle size, i.e. average equivalent diameter, is defined as the diameter when 50 mass% of the particles of desvenlafaxine have a larger equivalent diameter and the remaining 50 mass% have a smaller equivalent diameter.

"평균 입자 크기"는 또한, 질량을 기준으로 한 중앙 입자 직경을 지칭한다 (즉, 입자의 질량 중 절반이 더 작은 직경을 가진 입자가 차지하고, 입자의 질량 중 절반은 더 큰 직경을 가진 입자가 차지하는 경우의 입자 직경).“Average particle size” also refers to the median particle diameter by mass (ie, half of the mass of the particle is occupied by particles with smaller diameters, and half of the mass of particles is represented by particles with larger diameters). Particle diameter when occupied).

입자 크기는 빛을 이용한 측정법 (예를 들어, 광산란법 또는 비탁법), 침강법 (예를 들어, 안드라센 파이펫을 이용한 파이펫 분석, 침강 스케일, 광-침강측정기(photo-sedimentometer) 또는 원심력 중 침강), 펄스 방법 (예를 들어, 쿨터 카운터(Coulter counter)), 또는 중력 또는 원심력을 이용한 소팅(sorting)과 같이 현재 이용가능한 여러 가지 방법을 사용해 측정될 수 있다.Particle size can be measured using light (e.g., light scattering or turbidity), sedimentation (e.g., pipette analysis using an andracene pipette, sedimentation scale, photo-sedimentometer or centrifugal force). Heavy sedimentation), pulsed methods (e.g. Coulter counters), or sorting using gravity or centrifugal forces, can be measured using a variety of methods currently available.

약학 조성물 내의 데스벤라팍신 또는 숙시네이트나 벤조에이트와 같은 약학적으로 허용가능한 염의 입자 크기를 측정하기 위해, 단리, 분쇄(crushing), 추출, 분리 및 침전을 포함하나 이로 한정되지 않는 방법들이 보편적으로 이용될 수 있는 것으로 이해된다. 약학 조성물 내의 데스벤라팍신 또는 숙시네이트나 벤조에이트와 같은 약학적으로 허용가능한 염의 입자 크기를 측정하는 것은 본 발명의 범위 내에 포함된다.To determine the particle size of desvenlafaxine or pharmaceutically acceptable salts such as succinate or benzoate in pharmaceutical compositions, methods commonly used include, but are not limited to, isolation, crushing, extraction, separation and precipitation. It is understood that it can be. Determining the particle size of desvenlafaxine or a pharmaceutically acceptable salt such as succinate or benzoate in the pharmaceutical composition is within the scope of the present invention.

다른 실시 양태에서, 방출-조절되는 약학 조성물은 데스벤라팍신 벤조에이트, 이의 하나 이상의 방출 조절제(들) 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(들)를 포함하며, 데스벤라팍신의 d₅₀ 입자 크기는 약 80미크론 이하이다. In another embodiment, the release-controlled pharmaceutical composition comprises desvenlafaxine benzoate, one or more release modifier (s) thereof and one or more pharmaceutically acceptable excipient (s), wherein the d ₅₀ particle size of desvenlafaxine is about 80 microns or less.

다른 실시 양태에서, 방출-조절되는 약학 조성물은 데스벤라팍신 벤조에이트, 이의 하나 이상의 방출 조절제(들) 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(들)를 포함하며, 데스벤라팍신 벤조에이트의 d₅₀ 입자 크기는 약 10미크론 내지 약 80미크론이다.In another embodiment, the release-controlled pharmaceutical composition comprises desvenlafaxine benzoate, one or more of its release controlling agent (s) and one or more pharmaceutically acceptable excipient (s), the d ₅₀ particle size of desvenlafaxine benzoate Is from about 10 microns to about 80 microns.

다른 실시 양태에서, 방출-조절되는 약학 조성물은 데스벤라팍신 숙시네이트, 이의 하나 이상의 방출 조절제(들) 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(들)를 포함하며, 데스벤라팍신 숙시네이트의 d₅₀ 입자 크기는 약 80미크론 이하이다.In another embodiment, the release-controlled pharmaceutical composition comprises desvenlafaxine succinate, one or more release modifier (s) thereof and one or more pharmaceutically acceptable excipient (s), wherein the d ₅₀ particle size of desvenlafaxine succinate Is about 80 microns or less.

다른 실시 양태에서, 방출-조절되는 약학 조성물은 데스벤라팍신 숙시네이트, 이의 하나 이상의 방출 조절제(들) 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(들)를 포함하며, 데스벤라팍신 숙시네이트의 d₅₀ 입자 크기는 약 50미크론 이하이다.In another embodiment, the release-controlled pharmaceutical composition comprises desvenlafaxine succinate, one or more release modifier (s) thereof and one or more pharmaceutically acceptable excipient (s), wherein the d ₅₀ particle size of desvenlafaxine succinate Is about 50 microns or less.

다른 실시 양태에서, 방출-조절되는 약학 조성물은 데스벤라팍신, 이의 하나 이상의 방출 조절제(들) 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(들)를 포함하는 매트릭스 코어를 포함하며, 상기 매트릭스 코어는 하나 이상의 방출 조절제(들) 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(들)로 추가로 코팅된다.In another embodiment, the release-controlled pharmaceutical composition comprises a matrix core comprising desvenlafaxine, one or more release modifier (s) and one or more pharmaceutically acceptable excipient (s), wherein the matrix core is one or more Further coated with release controlling agent (s) and one or more pharmaceutically acceptable excipient (s).

다른 실시 양태에서, 방출-조절되는 약학 조성물은 데스벤라팍신, 이의 하나 이상의 방출 조절제(들) 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(들)를 포함하는 매트릭스 코어를 포함하며, 상기 매트릭스 코어는 하나 이상의 방출 조절제(들) 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(들)로 추가로 코팅되어, 데스벤라팍신의 d₅₀ 입자 크기는 약 80미크론 이하가 된다.In another embodiment, the release-controlled pharmaceutical composition comprises a matrix core comprising desvenlafaxine, one or more release modifier (s) and one or more pharmaceutically acceptable excipient (s), wherein the matrix core is one or more Further coated with release modifier (s) and one or more pharmaceutically acceptable excipient (s), the d ₅₀ particle size of desvenlafaxine is less than or equal to about 80 microns.

다른 실시 양태에서, 방출-조절되는 약학 조성물은 데스벤라팍신, 이의 하나 이상의 방출 조절제(들) 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(들)를 포함하는 매트릭스 코어를 포함하며, 상기 매트릭스 코어는 하나 이상의 방출 조절제(들) 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(들)로 추가로 코팅되어, 데스벤라팍신의 방출이 코팅에 의해 주로 조절된다.In another embodiment, the release-controlled pharmaceutical composition comprises a matrix core comprising desvenlafaxine, one or more release modifier (s) and one or more pharmaceutically acceptable excipient (s), wherein the matrix core is one or more Further coating with release controlling agent (s) and one or more pharmaceutically acceptable excipient (s), the release of desvenlafaxine is mainly controlled by the coating.

다른 실시 양태에서, 서로 다른 방출 속도로 2가지 이상의 단계에서 데스벤라팍신을 방출하는, 방출-조절되는 약학 조성물은 a) 데스벤라팍신, 이의 하나 이상의 방출 조절제(들) 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(들)를 포함하는 방출-조절되는 파트 A, 및 b) 데스벤라팍신, 이의 하나 이상의 방출 조절제(들) 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(들)를 포함하는 방출-조절되는 파트 B를 포함한다. In another embodiment, the release-controlled pharmaceutical composition, which releases desvenlafaxine at two or more stages at different release rates, is a) desvenlafaxine, one or more release modifier (s) thereof and one or more pharmaceutically acceptable excipients. Release-controlled Part A comprising (s), and b) desvenlafaxine, one or more release controlling agent (s) thereof and one or more pharmaceutically acceptable excipient (s) comprising do.

다른 실시 양태에서, 서로 다른 방출 속도로 2가지 이상의 단계에서 데스벤라팍신을 방출하는, 방출-조절되는 약학 조성물은 a) 데스벤라팍신, 이의 하나 이상의 방출 조절제(들) 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(들)를 포함하는 방출-조절되는 파트 A, 및 b) 데스벤라팍신, 이의 하나 이상의 방출 조절제(들) 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(들)를 포함하는 방출-조절되는 파트 B를 포함하며, 상기 파트 A는 상기 파트 B로 코팅된다.In another embodiment, the release-controlled pharmaceutical composition, which releases desvenlafaxine at two or more stages at different release rates, is a) desvenlafaxine, one or more release modifier (s) thereof and one or more pharmaceutically acceptable excipients. Release-controlled Part A comprising (s), and b) desvenlafaxine, one or more release controlling agent (s) thereof and one or more pharmaceutically acceptable excipient (s) comprising Part A is coated with Part B.

다른 실시 양태에서, 방출-조절되는 약학 조성물은 이층 정제(bi-layer tablet) 정제로, 데스벤라팍신, 이의 하나 이상의 방출 조절제(들) 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(들)를 포함하는 서방성 층; 및 데스벤라팍신 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(들)를 포함하는 즉시 방출층을 포함한다. In another embodiment, the release-controlled pharmaceutical composition is a bi-layer tablet tablet, comprising: sustained release comprising desvenlafaxine, one or more release modifier (s) thereof and one or more pharmaceutically acceptable excipient (s). Strata; And an immediate release layer comprising desvenlafaxine and one or more pharmaceutically acceptable excipient (s).

다른 실시 양태에서, 방출-조절되는 약학 조성물은 다층 정제(multi-layered tablet)이다.In another embodiment, the release-controlled pharmaceutical composition is a multi-layered tablet.

다른 실시 양태에서, 방출-조절되는 약학 조성물은, 데스벤라팍신 벤조에이트, 이의 하나 이상의 방출 조절제(들) 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(들)를 포함하는 약물층(drug layer)이 로딩(loading)된 불활성 코어를 포함하며, 데스벤라팍신 벤조에이트 층은 방출 조절제(들) 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(들)를 포함하는 하나 이상의 방출 조절층으로 추가로 코팅된다. In another embodiment, the release-controlled pharmaceutical composition is loaded with a drug layer comprising desvenlafaxine benzoate, one or more release control agent (s) thereof and one or more pharmaceutically acceptable excipient (s). wherein the desvenlafaxine benzoate layer is further coated with at least one release controlling layer comprising a release controlling agent (s) and one or more pharmaceutically acceptable excipient (s).

다른 실시 양태에서, 방출-조절되는 약학 조성물은 데스벤라팍신 숙시네이트, 이의 하나 이상의 방출 조절제(들) 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(들)를 포함하는 약물층이 로딩된 불활성 코어를 포함하며, 데스벤라팍신 숙시네이트 층은 방출 조절제(들) 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(들)를 포함하는 하나 이상의 방출 조절층으로 추가로 코팅된다.In another embodiment, the release-controlled pharmaceutical composition comprises an inert core loaded with a drug layer comprising desvenlafaxine succinate, one or more release control agent (s) thereof and one or more pharmaceutically acceptable excipient (s). The desvenlafaxine succinate layer is further coated with one or more release controlling layer comprising a release controlling agent (s) and one or more pharmaceutically acceptable excipient (s).

상기 불활성 코어는 슈가 스피어(sugar sphere) 또는 펠렛, 미세결정질 셀룰로오스 스피어, 당/전분 코어 또는 임의의 적절한 물질을 포함하나, 이로 한정되지 않는다.The inert cores include, but are not limited to, sugar spheres or pellets, microcrystalline cellulose spheres, sugar / starch cores or any suitable material.

다른 실시 양태에서, 약물층 및 방출 조절층은 하나 이상의 분리층에 의해 분리될 수 있다.In other embodiments, the drug layer and release controlling layer may be separated by one or more separation layers.

상기 분리층은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제 및 하나 이상의 친수성 제제(들), 소수성 제제(들) 또는 이들의 조합을 포함한다.The separation layer comprises one or more pharmaceutically acceptable excipients and one or more hydrophilic agent (s), hydrophobic agent (s) or a combination thereof.

본 발명에 따른 친수성 제제(들)는 셀룰로오스 유도체, 알긴산 유도체, 다당류, 알킬렌 옥사이드 또는 이들의 혼합물을 포함하나, 이로 한정되지 않는다.Hydrophilic agent (s) according to the present invention include, but are not limited to, cellulose derivatives, alginic acid derivatives, polysaccharides, alkylene oxides or mixtures thereof.

바람직하게는, 친수성 제제(들)는 셀룰로오스 또는 이들의 염 또는 이의 유도체, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 (하이프로멜로오스), 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 알긴산 또는 이들의 염 및 이의 유도체, 카르보머 (카르보폴(TM)), 폴리에틸렌옥사이드, 잔탄검, 구아검, 로커스트 콩검, 폴리 비닐 아세테이트, 폴리비닐 알코올, 락토오스를 포함한다.Preferably, the hydrophilic agent (s) are cellulose or salts or derivatives thereof, hydroxyethylcellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose (hypromellose), sodium carboxymethyl cellulose, alginic acid or Salts and derivatives thereof, carbomer (carbopol (TM)), polyethyleneoxide, xanthan gum, guar gum, locust bean gum, polyvinyl acetate, polyvinyl alcohol, lactose.

본 발명에 따른 소수성 제제(들)는 수소화된 식물유, 폴리메타크릴레이트, 에틸 셀룰로오스 또는 이들의 혼합물을 포함하나, 이로 한정되지 않는다.Hydrophobic agent (s) according to the present invention include, but are not limited to, hydrogenated vegetable oils, polymethacrylates, ethyl cellulose or mixtures thereof.

바람직하게는, 소수성 제제(들)는 USP에서 기술된 암모니오 메타크릴레이트 공중합체 A형 및 B형, USP에서 기술된 메타크릴산 공중합체 A형, B형 및 C형, Ph. Eur.에서 기술된 폴리아크릴레이트 분산액 30%, 폴리비닐 아세테이트 분산액, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 프로피오네이트 (저, 중 또는 고분자량), 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(에틸 메타크릴레이트), 폴리(부틸 메타크릴레이트), 폴리(이소부틸 메타크릴레이트), 및 폴리(헥실 메타크릴레이트)를 포함한다. 폴리(이소데실 메타크릴레이트), 폴리(라우릴 메타크릴레이트), 폴리(페닐 메타크릴레이트), 폴리(메틸 아크릴레이트), 폴리(이소프로필 아크릴레이트), 폴리(이소부틸 아크릴레이트), 폴리(옥타데실 아크릴레이트), 밀랍, 카르나우바 왁스, 미세결정질 왁스, 및 지랍과 같은 왁스; 세토스테아릴 알코올, 스테아릴 알코올, 세틸 알코올 및 미리스틸 알코올과 같은 지방산 알코올; 및 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세롤 디스테아레이트, 글리세롤 모노올레에이트, 아세틸화된 모노글리세라이드, 트리스테아린, 트리팔미틴, 세틸 에스테르 왁스, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트 및 수소화된 피마자유와 같은 지방산 에스테르를 포함한다. Preferably, the hydrophobic agent (s) are ammonia methacrylate copolymer type A and B described in USP, methacrylic acid copolymer type A, B and C described in USP, Ph. 30% polyacrylate dispersion described in Eur., Polyvinyl acetate dispersion, ethylcellulose, cellulose acetate, cellulose propionate (low, medium or high molecular weight), cellulose acetate propionate, cellulose acetate butyrate, cellulose acetate phthalate, Cellulose triacetate, poly (methyl methacrylate), poly (ethyl methacrylate), poly (butyl methacrylate), poly (isobutyl methacrylate), and poly (hexyl methacrylate). Poly (isodecyl methacrylate), poly (lauryl methacrylate), poly (phenyl methacrylate), poly (methyl acrylate), poly (isopropyl acrylate), poly (isobutyl acrylate), poly Waxes such as (octadecyl acrylate), beeswax, carnauba wax, microcrystalline wax, and ground wax; Fatty alcohols such as cetostearyl alcohol, stearyl alcohol, cetyl alcohol and myristyl alcohol; And glyceryl monostearate, glycerol distearate, glycerol monooleate, acetylated monoglycerides, tristearin, tripalmitin, cetyl ester wax, glyceryl palmitostearate, glyceryl behenate and hydrogenated castor oil Fatty acid esters such as;

본 발명의 약학 조성물에 사용되는 용어 '약학적으로 허용가능한 부형제(들)'는 희석제, 결합제, pH 안정화제, 붕해제, 계면활성제, 활택제(glidant) 및 윤활제를 포함하나, 이로 한정되지 않는다.The term 'pharmaceutically acceptable excipient (s)' as used in the pharmaceutical compositions of the present invention includes, but is not limited to, diluents, binders, pH stabilizers, disintegrants, surfactants, glidants and lubricants. .

사용되는 부형제(들)의 양은, 활성제가 얼마나 많이 사용되느냐에 따라 달라질 것이다. 일 부형제(들)는 한 가지 이상의 기능을 수행할 수 있다.The amount of excipient (s) used will depend on how much of the active agent is used. Some excipient (s) may perform one or more functions.

본 발명에 사용되는 결합제는 감자 전분, 밀 전분, 옥수수 전분과 같은 전분; Avicel, Filtrak, Heweten 또는 Pharmacel이라는 등록명으로 공지된 제품과 같은 미세결정질 셀룰로오스; 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC), 에틸 셀룰로오스, 소듐 카르복시 메틸 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스; 아카시아, 알긴산, 구아검과 같은 천연 고무; 액체 포도당, 덱스트린, 포비돈, 시럽, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리-N-비닐 아미드, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 폴리 프로필렌글리콜, 트라가칸트, 이들의 조합, 및 당해 기술분야의 당업자에게 공지된 다른 물질들 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이로 한정되지 않는다.The binder used in the present invention may be a starch such as potato starch, wheat starch, corn starch; Microcrystalline cellulose, such as a product known by Avicel, Filtrak, Heweten or Pharmacel; Celluloses such as hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC), ethyl cellulose, sodium carboxy methyl cellulose; Natural rubbers such as acacia, alginic acid, guar gum; Liquid glucose, dextrin, povidone, syrup, polyethylene oxide, polyvinyl pyrrolidone, poly-N-vinyl amide, polyethylene glycol, gelatin, poly propylene glycol, tragacanth, combinations thereof, and known to those skilled in the art Other materials and mixtures thereof, including but not limited to.

본 발명에 사용되는 충전제 또는 희석제는 컨펙셔너스 슈거(confectioner's sugar), 압축백당(compressible sugar), 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로오스, 프룩토오스, 락티톨, 만니톨, 슈크로오스, 전분, 락토오스, 자일리톨, 소르비톨, 탈크, 미세결정질 셀룰로오스, 칼슘 카르보네이트, 칼슘 포스페이트 디베이직 또는 트리베이직, 칼슘 설페이트 등을 포함하나, 이로 한정되지 않으며 사용될 수 있다.The fillers or diluents used in the present invention are confectioner's sugar, compressible sugar, dexrate, dextrin, dextrose, fructose, lactitol, mannitol, sucrose, starch, lactose , Xylitol, sorbitol, talc, microcrystalline cellulose, calcium carbonate, calcium phosphate dibasic or tribasic, calcium sulfate, and the like, but may be used without limitation.

본 발명에 사용되는 윤활제는 Mg, Al ,Ca 또는 Zn 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세릴 베헤네이트, 광유, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 수소화된 식물유 및 탈크를 포함하나, 이로 한정되지 않는다.Lubricants used in the present invention include, but are not limited to, Mg, Al, Ca or Zn stearate, polyethylene glycol, glyceryl behenate, mineral oil, sodium stearyl fumarate, stearic acid, hydrogenated vegetable oils and talc.

활택제는 이산화규소; 마그네슘 트리실리케이트, 파우더드 셀룰로오스, 전분, 탈크 및 트리베이직 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 마그네슘 실리케이트, 콜로이드성 이산화규소, 규소 하이드로겔 및 당해 기술분야의 당업자에게 공지된 다른 물질들을 포함하나, 이로 한정되지 않는다. Glidants include silicon dioxide; Magnesium trisilicate, powdered cellulose, starch, talc and tribasic calcium phosphate, calcium silicate, magnesium silicate, colloidal silicon dioxide, silicon hydrogels and other materials known to those skilled in the art. .

붕해제는 전분; 클레이(clay); 셀룰로오스; 알기네이트; 고무; 가교결합된 중합체, 예를 들어, 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈 또는 크로스포비돈, 예를 들어, POLYPLASDONE XL, 가교결합된 소듐 카르복시메틸셀룰로오스 또는 크로스카멜로오스 소듐, 예를 들어, FMC사의 AC-DI-SOL; 및 가교결합된 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스; 콩 다당류; 및 구아검을 포함하나, 이로 한정되지 않는다. 본 발명에 따른 붕해제의 사용은 이후 단계에서 약물의 방출을 촉진하여, 투여량 형태로부터 약물이 완전히 방출되게 한다.Disintegrants include starch; Clay; cellulose; Alginate; Rubber; Crosslinked polymers such as crosslinked polyvinyl pyrrolidone or crospovidone such as POLYPLASDONE XL, crosslinked sodium carboxymethylcellulose or croscarmellose sodium, such as AC-DI from FMC -SOL; And crosslinked calcium carboxymethylcellulose; Soy polysaccharides; And guar gum. The use of a disintegrant according to the invention facilitates the release of the drug in a later step, allowing the drug to be completely released from the dosage form.

약학 조성물은 선택적으로는 표면활성제를 포함할 수 있다. 바람직한 제제는 폴록사머(poloxamer)로 잘 알려져 있는, 폴리옥시프로필렌 (폴리 (프로필렌 옥사이드)) 및 폴리옥시에틸렌 (폴리 (에틸렌 옥사이드))의 중심 소수성 사슬로 이루어진 공중합체이다. 그러나, 디옥틸 소듐 설포숙시네이트(DSS), 트리에탄올아민, 소듐 라우릴 설페이트(SLS), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 및 폴록살콜(poloxalkol) 유도체, 4차 암모늄 염 또는 당해 기술분야의 당업자에게 공지된 기타 약학적으로 허용가능한 표면활성제와 같은 다른 제제들이 또한 사용될 수 있다.The pharmaceutical composition may optionally comprise a surfactant. Preferred formulations are copolymers consisting of central hydrophobic chains of polyoxypropylene (poly (propylene oxide)) and polyoxyethylene (poly (ethylene oxide)), well known as poloxamers. However, dioctyl sodium sulfosuccinate (DSS), triethanolamine, sodium lauryl sulfate (SLS), polyoxyethylene sorbitan and poloxalkol derivatives, quaternary ammonium salts or those known to those skilled in the art Other agents, such as other pharmaceutically acceptable surfactants, can also be used.

약학 조성물은 건식 과립화, 습식 과립화, 용융 과립화, 직접 압축, 이중 압축, 압출 구형화(extrusion spheronization), 층상화(layering) 등과 같은, 그러나 이로 한정되지 않는 당해 기술분야에 공지된 여러 가지 공정으로 형성될 수 있다. 습식 과립화에 사용되는 용매(들)는 당해 기술분야에 잘 공지된 용매 또는 이들의 혼합물 모두를 포함한다.The pharmaceutical compositions may be prepared in a variety of ways known in the art, such as, but not limited to, dry granulation, wet granulation, melt granulation, direct compression, double compression, extrusion spheronization, layering, and the like. It can be formed by a process. Solvent (s) used in wet granulation include both solvents or mixtures well known in the art.

다른 실시 양태에서, 본 발명의 조절된 약학 조성물은 방출-조절되는 코팅, 서방성 코팅, 연장 방출형 코팅, 장용 코팅, 부분 장용 코팅 또는 누수 장용 코팅(leaky enteric coating), 생물접착성 코팅 및 당해 기술분야에 공지된 유사한 코팅을 포함하나 이로 한정되지 않는 하나 이상의 코팅을 포함한다. 이들 코팅은 약학 조성물이 필요한 시간에 필요한 시간 동안 약물을 방출하는 것을 도울 수 있다.In another embodiment, the controlled pharmaceutical composition of the present invention is a release-controlled coating, sustained release coating, extended release coating, enteric coating, partial enteric coating or leaky enteric coating, bioadhesive coating, and the like. One or more coatings, including but not limited to similar coatings known in the art. These coatings can help the pharmaceutical composition release the drug for the required time and at the required time.

이들 코팅은 친수성 또는 소수성 제제(들) 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 코팅제(들)를 포함한다.These coatings include coating (s) selected from hydrophilic or hydrophobic agent (s) or combinations thereof.

상기 코팅의 소수성 제제(들)는 USP에 기술된 암모니오 메타크릴레이트 공중합체 A형 및 B형, USP에 기술된 메타크릴산 공중합체 A형, B형 및 C형, pH. Eur.에 기술된 폴리아크릴레이트 분산액 30%, 폴리비닐 아세테이트 분산액, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 프로피오네이트 (저, 중 또는 고분자량), 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(에틸 메타크릴레이트), 폴리(부틸 메타크릴레이트), 폴리(이소부틸 메타크릴레이트), 및 폴리(헥실 메타크릴레이트)를 포함한다. 폴리(이소데실 메타크릴레이트), 폴리(라우릴 메타크릴레이트), 폴리(페닐 메타크릴레이트), 폴리(메틸 아크릴레이트), 폴리(이소프로필 아크릴레이트), 폴리(이소부틸 아크릴레이트), 폴리(옥타데실 아크릴레이트), 밀랍, 카르나우바 왁스, 미세결정질 왁스, 및 지랍과 같은 왁스; 세토스테아릴 알코올, 스테아릴 알코올, 세틸 알코올 및 미리스틸 알코올과 같은 지방산 알코올; 및 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세롤 디스테아레이트; 글리세롤 모노올레에이트, 아세틸화된 모노글리세라이드, 트리스테아린, 트리팔미틴, 세틸 에스테르 왁스, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 및 수소화된 피마자유와 같은 지방산 에스테르를 포함하나 이로 한정되지 않는다. The hydrophobic agent (s) of the coating include ammonio methacrylate copolymer type A and B described in USP, methacrylic acid copolymer type A, type B and C described in USP, pH. 30% polyacrylate dispersion described in Eur., Polyvinyl acetate dispersion, ethylcellulose, cellulose acetate, cellulose propionate (low, medium or high molecular weight), cellulose acetate propionate, cellulose acetate butyrate, cellulose acetate phthalate, Cellulose triacetate, poly (methyl methacrylate), poly (ethyl methacrylate), poly (butyl methacrylate), poly (isobutyl methacrylate), and poly (hexyl methacrylate). Poly (isodecyl methacrylate), poly (lauryl methacrylate), poly (phenyl methacrylate), poly (methyl acrylate), poly (isopropyl acrylate), poly (isobutyl acrylate), poly Waxes such as (octadecyl acrylate), beeswax, carnauba wax, microcrystalline wax, and ground wax; Fatty alcohols such as cetostearyl alcohol, stearyl alcohol, cetyl alcohol and myristyl alcohol; And glyceryl monostearate, glycerol distearate; Fatty acid esters such as glycerol monooleate, acetylated monoglycerides, tristearin, tripalmitin, cetyl ester wax, glyceryl palmitostearate, glyceryl behenate, and hydrogenated castor oil .

코팅의 친수성 제제(들)는, 셀룰로오스 또는 이들의 염 또는 이의 유도체, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 (하이프로멜로오스), 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 알긴산 또는 이들의 염 및 이의 유도체, 카르보머 (카르보폴(TM)), 폴리에틸렌옥사이드, 잔탄검, 구아검, 로커스트 콩검, 폴리 비닐 아세테이트, 폴리비닐 알코올, 락토오스, PVA를 포함하나 이로 한정되지 않으며, 이들 친수성 중합체는 또한, 조공제(pore forming agent)로도 작용한다.The hydrophilic agent (s) of the coating may be cellulose or a salt or derivative thereof, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose (hypromellose), sodium carboxymethyl cellulose, alginic acid or salts thereof And derivatives thereof, carbomer (carbopol (TM)), polyethyleneoxide, xanthan gum, guar gum, locust bean gum, polyvinyl acetate, polyvinyl alcohol, lactose, PVA, and these hydrophilic polymers also include It also acts as a pore forming agent.

이들 코팅은 코팅제, 불투명화제(opacifier), 맛-마스킹 제제(taste-masking agent), 충전제, 광택제(polishing agent), 착색제, 끈적거림 방지제(antitacking agent) 등을 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 부형제를 포함한다. These coatings may be one or more excipients selected from the group consisting of coatings, opacifiers, taste-masking agents, fillers, polishing agents, colorants, antitacking agents, and the like. It includes.

약학 조성물은 매우 다양한 방법으로 코팅될 수 있다. 적절한 방법으로는, 압축 코팅, 유동층 중 코팅(coating in a fluidized bed) 또는 팬 및 가열 용융 (압출) 코팅이 포함된다. 이러한 방법은 당해 기술분야의 당업자에게 잘 공지되어 있다.The pharmaceutical composition can be coated in a wide variety of ways. Suitable methods include compression coating, coating in a fluidized bed or pan and hot melt (extrusion) coating. Such methods are well known to those skilled in the art.

다른 실시 양태에서, 안정한 방출-조절되는 약학 조성물은 데스벤라팍신, 이의 하나 이상의 방출 조절제(들) 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(들)를 포함한다.In another embodiment, the stable release-controlled pharmaceutical composition comprises desvenlafaxine, one or more release modifier (s) thereof and one or more pharmaceutically acceptable excipient (s).

다른 실시 양태에서, 방출-조절되는 약학 조성물은 데스벤라팍신, 이의 하나 이상의 방출 조절제(들) 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(들)를 포함하며, 상기 조성물은 100 rpm에서, 수 중 0.9% NaCl 900 ㎖에서 USP Type I 용해 장치를 이용해 측정된 경우, 16시간 이내에 데스벤라팍신을 약 75% 방출한다. In another embodiment, the release-controlled pharmaceutical composition comprises desvenlafaxine, one or more release controlling agent (s) thereof and one or more pharmaceutically acceptable excipient (s), wherein the composition is 0.9% in water at 100 rpm. Desvenlafaxine releases about 75% within 16 hours when measured using USP Type I dissolution apparatus in 900 mL NaCl.

다른 실시 양태에서, 방출-조절되는 약학 조성물은 데스벤라팍신 숙시네이트, 이의 하나 이상의 방출 조절제(들) 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(들)를 포함하며, 상기 조성물은 100 rpm에서, 수 중 0.9% NaCl 900 ㎖에서 USP Type I 용해 장치를 이용해 측정된 경우, 16시간 이내에 데스벤라팍신 숙시네이트를 약 75% 방출한다. In another embodiment, the release-controlled pharmaceutical composition comprises desvenlafaxine succinate, one or more release controlling agent (s) thereof and one or more pharmaceutically acceptable excipient (s), wherein the composition is in water at 100 rpm. Desvenlafaxine succinate releases about 75% within 16 hours when measured using a USP Type I dissolution apparatus in 900 ml of 0.9% NaCl.

다른 실시 양태에서, 방출-조절되는 약학 조성물은 데스벤라팍신, 이의 하나 이상의 방출 조절제(들) 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(들)를 포함하며, 데스벤라팍신의 d₅₀ 입자 크기가 약 80미크론 이하여서, 상기 조성물은 100 rpm에서, 수 중 0.9% NaCl 900 ㎖에서 USP Type I 용해 장치를 이용해 측정된 경우, 16시간 이내에 데스벤라팍신을 약 75% 방출한다. In another embodiment, the release-controlled pharmaceutical composition comprises desvenlafaxine, one or more release modifier (s) thereof and one or more pharmaceutically acceptable excipient (s), wherein the d ₅₀ particle size of desvenlafaxine is about 80 microns. The composition then releases about 75% of desvenlafaxine within 16 hours when measured using a USP Type I dissolution apparatus at 900 rpm, 0.9% NaCl in water at 100 rpm.

다른 실시 양태에서, 방출-조절되는 약학 조성물은 데스벤라팍신 벤조에이트, 이의 하나 이상의 방출 조절제(들) 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(들)를 포함하며, 데스벤라팍신 벤조에이트의 d₅₀ 입자 크기가 약 5미크론 내지 약 80미크론이어서, 상기 조성물은 100 rpm에서, 수 중 0.9% NaCl 900 ㎖에서 USP Type I 용해 장치를 이용해 측정된 경우, 16시간 이내에 데스벤라팍신을 약 75% 방출한다. In another embodiment, the release-controlled pharmaceutical composition comprises desvenlafaxine benzoate, one or more of its release controlling agent (s) and one or more pharmaceutically acceptable excipient (s), the d ₅₀ particle size of desvenlafaxine benzoate Is from about 5 microns to about 80 microns, the composition releases about 75% of desvenlafaxine within 16 hours when measured using a USP Type I dissolution device at 100 rpm and 900 ml of 0.9% NaCl in water.

다른 실시 양태에서, 방출-조절되는 약학 조성물은 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 데스벤라팍신 숙시네이트를 약 10 중량% 내지 약 50 중량% 및 방출 조절제(들)를 약 60 중량% 미만으로 포함하며, 데스벤라팍신 숙시네이트의 d₅₀ 입자 크기가 약 50미크론 이하여서, 상기 조성물은 100 rpm에서, 수 중 0.9% NaCl 900 ㎖에서 USP Type I 용해 장치를 이용해 측정된 경우, 16시간 이내에 데스벤라팍신을 약 75% 방출한다. In another embodiment, the release-controlled pharmaceutical composition comprises from about 10% to about 50% by weight of desvenlafaxine succinate and less than about 60% by weight of release modifier (s), based on the total weight of the composition, Since the d ₅₀ particle size of desvenlafaxine succinate is about 50 microns or less, the composition is capable of about 75 desvenlafaxine within 16 hours when measured using a USP Type I dissolution device at 100 rpm and 900 ml of 0.9% NaCl in water. Emits%.

다른 실시 양태에서, 방출-조절되는 약학 조성물은 데스벤라팍신, 이의 하나 이상의 방출 조절제(들) 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(들)를 포함하는 매트릭스 코어를 포함하며, 상기 매트릭스 코어는 하나 이상의 방출 조절제(들) 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(들)로 추가로 코팅되며, 상기 조성물은 100 rpm에서, 수 중 0.9% NaCl 900 ㎖에서 USP Type I 용해 장치를 이용해 측정된 경우, 16시간 이내에 데스벤라팍신을 약 75% 방출한다. In another embodiment, the release-controlled pharmaceutical composition comprises a matrix core comprising desvenlafaxine, one or more release modifier (s) and one or more pharmaceutically acceptable excipient (s), wherein the matrix core is one or more Further coated with release controlling agent (s) and one or more pharmaceutically acceptable excipient (s), said composition being measured using a USP Type I dissolution device at 100 rpm, at 900 mL of 0.9% NaCl in water, Releases about 75% of desvenlafaxine within hours.

다른 실시 양태에서, 방출-조절되는 약학 조성물은 데스벤라팍신, 이의 하나 이상의 방출 조절제(들) 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(들)를 포함하는 매트릭스 코어를 포함하며, 상기 매트릭스 코어는 하나 이상의 방출 조절제(들) 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(들)로 추가로 코팅되며, 데스벤라팍신의 d₅₀ 입자 크기가 약 80미크론 이하여서, 상기 조성물은 100 rpm에서, 수 중 0.9% NaCl 900 ㎖에서 USP Type I 용해 장치를 이용해 측정된 경우, 16시간 이내에 데스벤라팍신을 약 75% 방출한다.In another embodiment, the release-controlled pharmaceutical composition comprises a matrix core comprising desvenlafaxine, one or more release modifier (s) and one or more pharmaceutically acceptable excipient (s), wherein the matrix core is one or more Further coated with a release controlling agent (s) and one or more pharmaceutically acceptable excipient (s) and having a d ₅₀ particle size of desvenlafaxine of about 80 microns or less, such that the composition is at 100 rpm, 0.9% NaCl 900 in water When measured using a USP Type I dissolution apparatus in ml, approximately 75% of desvenlafaxine is released within 16 hours.

다른 실시 양태에서, 본 발명은 벤라팍신, 데스벤라팍신, 또는 데스벤라팍신 벤조에이트 이외의 데스벤라팍신의 염을 환자에 경구 투여함으로써 야기되는 메스꺼움, 구토, 설사, 복통, 두통, 혈관미주신경성 권태감(vaso-vagal malaise), 및/또는 개구장애(trismus)의 발병을 낮추는 방법이다. 상기 방법은 데스벤라팍신 벤조에이트를 치료적 유효량으로 이를 필요로 하는 환자에 경구 투여하는 단계를 포함한다.In another embodiment, the present invention provides nausea, vomiting, diarrhea, abdominal pain, headache, vaso-vagal sensation caused by oral administration of a salt of desvenlafaxine other than venlafaxine, desvenlafaxine, or desvenlafaxine benzoate to a patient. malaise, and / or trismus. The method comprises orally administering desvenlafaxine benzoate to a patient in need thereof in a therapeutically effective amount.

다른 실시 양태에서, 본 발명은 데스벤라팍신 벤조에이트를 환자에 경구 투여함으로써 야기되는 메스꺼움, 구토, 설사, 복통, 두통, 혈관미주신경성 권태감, 및/또는 개구장애의 발병을 낮추는 방법이다. 상기 방법은 약 225 ng/㎖ 미만의 피크 혈장 농도를 가진 데스벤라팍신 벤조에이트를 포함하는 서방성 경구 투여량 형태를 치료적 유효량으로 이를 필요로 하는 환자에 경구 투여하는 단계를 포함한다. In another embodiment, the invention is a method of lowering the incidence of nausea, vomiting, diarrhea, abdominal pain, headache, vasospasm, and / or opening disorder caused by oral administration of desvenlafaxine benzoate to a patient. The method comprises orally administering a sustained release oral dosage form comprising desvenlafaxine benzoate having a peak plasma concentration of less than about 225 ng / ml to a patient in need thereof.

데스벤라팍신 벤조에이트는 또한, 벤라팍신과 함께 제공될 수 있다. 벤라팍신의 투여량은 바람직하게는 약 75 mg/day 내지 약 350 mg/day, 보다 바람직하게는 약 75 mg/day 내지 약 225 mg/day이다. 보다 더 바람직하게는, 벤라팍신의 투여량은 약 75 mg/day 내지 약 150 mg/day이다. 데스벤라팍신 : 벤라팍신의 비율은 환자의 반응률에 따라 환자마다 다를 것이지만, 일반적으로는 데스벤라팍신 : 벤라팍신의 비율은 적어도 6 : 1일 것이다.Desvenlafaxine benzoate may also be provided with venlafaxine. The dose of venlafaxine is preferably from about 75 mg / day to about 350 mg / day, more preferably from about 75 mg / day to about 225 mg / day. Even more preferably, the dose of venlafaxine is about 75 mg / day to about 150 mg / day. The ratio of desvenlafaxine to venlafaxine will vary from patient to patient depending on the patient's response rate, but in general the ratio of desvenlafaxine to venlafaxine will be at least 6: 1.

데스벤라팍신 벤조에이트는 데스벤라팍신 숙시네이트보다 덜 플러피(fluffy)하다. 그래서, 약품의 제조 시 더스팅(dusting)이 덜해서, 숙시네이트와 비교해 약물 성분의 취급이 용이하며, 제조 공정 동안에 약물 손실의 기회가 최소여서, 숙시네이트 염보다 이점을 제공한다. 또한, 데스벤라팍신 벤조에이트 약물 성분의 입자 크기 분포는 데스벤라팍신 숙시네이트 약물 성분과 비교해 더 작다. 따라서, 약품 내 약물 성분의 분포는 균일하며, 최종 약품/투여량 형태의 내용물의 균일성에 변화가 생길 기회가 없다.Desvenlafaxine benzoate is less fluffy than desvenlafaxine succinate. Thus, less dusting in the manufacture of the drug allows for easier handling of the drug component compared to succinate, and provides a advantage over the succinate salt, with minimal chance of drug loss during the manufacturing process. In addition, the particle size distribution of the desvenlafaxine benzoate drug component is smaller compared to the desvenlafaxine succinate drug component. Thus, the distribution of drug components in the drug is uniform and there is no opportunity for a change in the uniformity of the contents of the final drug / dose form.

이러한 유리한 특성으로 인해, 유사한 약물 방출 프로파일을 달성하고 또한 Pristiq^®와 생동성인 제품을 제조하기 위해서는, 매트릭스 정제 제형에서 데스벤라팍신 숙시네이트보다 데스벤라팍신 벤조에이트에 더 낮은 농도의 속도 조절 중합체 또는 방출 조절 중합체가 요구된다.Due to these advantageous properties, in order to achieve a similar drug release profile and also to produce products that are biocompatible with Pristiq ^® , a rate controlling polymer or a release controlling polymer at a lower concentration in desvenlafaxine benzoate than desvenlafaxine succinate in matrix tablet formulations Is required.

Pristiq^®는 Philadelphia, PA 19101 소재의 Wyeth Pharmaceuticals Inc. (Now Pfizer)에 의해 판매되는 데스벤라팍신 숙시네이트의 연장 방출형 조성물 50 mg 및 100 mg의 상표명이다.Pristiq ^® is Wyeth Pharmaceuticals Inc. of Philadelphia, PA 19101. 50 mg and 100 mg of the extended release composition of desvenlafaxine succinate sold by Now Pfizer.

다른 실시 양태에서, 방출-조절되는 약학 조성물은 데스벤라팍신 벤조에이트, 이의 하나 이상의 방출 조절제(들) 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(들)를 포함하며, 상기 방출-조절되는 조성물은 C_max (피크 혈장 농도)를 약 225 ng/㎖ 이하로 제공한다.In another embodiment, the release-controlled pharmaceutical composition comprises desvenlafaxine benzoate, one or more release control agent (s) thereof and one or more pharmaceutically acceptable excipient (s), wherein the release-controlled composition comprises C _max (Peak plasma concentration) is provided at about 225 ng / ml or less.

다른 실시 양태에서, 방출-조절되는 약학 조성물은 데스벤라팍신 벤조에이트, 이의 하나 이상의 방출 조절제(들) 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(들)를 포함하며, 상기 방출-조절되는 조성물은 C_max (피크 혈장 농도)를 약 300 ng/㎖ 이하로 제공한다.In another embodiment, the release-controlled pharmaceutical composition comprises desvenlafaxine benzoate, one or more release control agent (s) thereof and one or more pharmaceutically acceptable excipient (s), wherein the release-controlled composition comprises C _max (Peak plasma concentration) is provided at about 300 ng / ml or less.

다른 실시 양태에서, 방출-조절되는 약학 조성물은 데스벤라팍신 벤조에이트, 이의 하나 이상의 방출 조절제(들) 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(들)를 포함하며, 상기 방출-조절되는 조성물의 C_max 및AUC는 데스벤라팍신 숙시네이트의 연장 방출형 조성물의 C_max 및 AUC의 80% 내지 125% 한계 내에 존재한다.In another embodiment, the release-controlled pharmaceutical composition comprises desvenlafaxine benzoate, one or more release modifier (s) thereof and one or more pharmaceutically acceptable excipient (s), wherein the C _max of the release-controlled composition And AUC are within the 80% to 125% limit of the C _max and AUC of the extended release composition of desvenlafaxine succinate.

본원에서 용어 "C_max"는, 본 발명의 방출-조절되는 조성물 또는 시판되는 Pristiq® 조성물 (데스벤라팍신 숙시네이트의 연장 방출형 조성물)의 분해에 의해 생성되는 데스벤라팍신의 최대 혈장 농도를 의미한다. C_max 또는 피크 혈장 농도는 상호호환적으로 사용될 수 있다.The term “C _max ” as used herein means the maximum plasma concentration of desvenlafaxine produced by the degradation of a release-controlled composition or a commercially available Pristiq® composition (extended release composition of desvenlafaxine succinate). C _max or peak plasma concentrations may be used interchangeably.

본원에서 용어 "AUC"는, 본 발명의 방출-조절되는 조성물 또는 시판되는 Pristiq® (데스벤라팍신 숙시네이트의 연장 방출형 조성물)의 분해에 의해 생성되는 데스벤라팍신의 혈장 농도-시간 곡선 하 면적을 의미한다.As used herein, the term "AUC" refers to the area under the plasma concentration-time curve of desvenlafaxine produced by degradation of the release-controlled composition or commercially available Pristiq® (extended release composition of desvenlafaxine succinate) of the present invention. do.

다른 실시 양태에서, 방출-조절되는 약학 조성물은 데스벤라팍신 벤조에이트, 이의 하나 이상의 방출 조절제(들) 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(들)를 포함하며, 상기 방출-조절되는 조성물의 T_max는 데스벤라팍신 숙시네이트의 연장 방출형 조성물의 T_max와 유사하다.In another embodiment, the release-controlled pharmaceutical composition comprises desvenlafaxine benzoate, one or more release modifier (s) thereof and one or more pharmaceutically acceptable excipient (s), wherein the T _max of the release-controlled composition is Is similar to the T _max of the extended release composition of desvenlafaxine succinate.

본원에서 용어 "T_max"는, 본 발명의 방출-조절되는 조성물 또는 시판되는 Pristiq® (데스벤라팍신 숙시네이트의 연장 방출형 조성물)의 분해에 의해 생성되는 데스벤라팍신의 최대 관찰 혈장 농도(maximum observed plasma concentration)에 대한 시간을 의미한다.As used herein, the term “T _max ” refers to the maximum observed plasma of desvenlafaxine produced by degradation of the release-controlled composition or commercially available Pristiq® (extended release composition of desvenlafaxine succinate) of the present invention. time for concentration).

다른 실시 양태에서, 방출-조절되는 약학 조성물은 데스벤라팍신 벤조에이트, 이의 하나 이상의 방출 조절제(들) 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(들)를 포함하며, 상기 방출-조절되는 조성물의 T_max는 약 8시간 미만이다.In another embodiment, the release-controlled pharmaceutical composition comprises desvenlafaxine benzoate, one or more release modifier (s) thereof and one or more pharmaceutically acceptable excipient (s), wherein the T _max of the release-controlled composition is Is less than about 8 hours.

다른 실시 양태에서, 데스벤라팍신 벤조에이트의 방출-조절되는 조성물의 경우, C_max 및 AUC는 고-지방 식이 후 및 단식 조건 하에 투여되는 경우, 비율들이 80% 내지 125%로 유사하였다. In another embodiment, for the release-controlled composition of desvenlafaxine benzoate, C _max and AUC were similar in ratios of 80% to 125% when administered after high-fat diet and under fasting conditions.

다른 실시 양태에서, 방출-조절되는 약학 조성물은 데스벤라팍신 벤조에이트, 이의 하나 이상의 방출 조절제(들) 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(들)를 포함하며, 상기 방출-조절되는 조성물의 C_max 및 AUC는 식효와는 무관하다.In another embodiment, the release-controlled pharmaceutical composition comprises desvenlafaxine benzoate, one or more release modifier (s) thereof and one or more pharmaceutically acceptable excipient (s), wherein the C _max of the release-controlled composition And AUC is independent of dietary efficacy.

다른 실시 양태에서, 방출-조절되는 약학 조성물은 데스벤라팍신 벤조에이트, 이의 하나 이상의 방출 조절제(들) 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(들)를 포함하며, 인간에서 생체이용률 연구 시, Pristiq^® 정제와 생동성이다.In another embodiment, the release-controlled pharmaceutical composition comprises desvenlafaxine benzoate, one or more release modifier (s) thereof and one or more pharmaceutically acceptable excipient (s), and in a bioavailability study in humans, Pristiq ^® Tablets and bioactivity.

본 발명의 방출-조절되는 약학 조성물은, (주요 우울 장애, 양극성 장애 및 기분변조증을 포함하나 이로 한정되지 않는) 우울증, 섬유근통 증후군, 불안장애, 공항 장애, 광장공포증, 외상후 스트레스 장애, (생리전 증후군으로도 알려져 있는) 생리전 불쾌기분 장애, (과잉행동을 동반 및 동반하지 않는) 주의력 결핍 장애, (발모벽을 포함하는) 강박 장애, 사회 불안 장애, 범불안 장애, 자폐증, 정신분열증, 비만증, 신경성 무식용증, 신경성 식욕부진, 질드라 뚜렛 증후군, 혈관운동성 홍조, 코카인 및 알코올 중독, (조루를 포함한) 성 기능장애, 경계성 인격 장애, 만성 피로 증후군, (대변 실금, 범람 실금, 수동성 실금, 반사성 실금, 스트레스성 요실금, 절박성 실금, 복압성 요실금 및 요실금을 포함하나, 이로 한정되지 않는) 실금, (편두통, 만성 요통, 환상지통, 중추통, 당뇨병성 신경병증, 및 대상포진후 신경병증과 같은 신경성 동통을 포함하나, 이로 한정되지 않는) 통증, 샤이 드래거를 포함하나, 이로 한정되지 않는 중추 신경계 장애를 치료 또는 예방하는 데 사용될 수 있으며, 또한, 우울증의 재발 또는 반복의 예방; 인지 장애의 치료; 인듀스먼트 증후군, 레이노 증후군, 파킨슨병, 간질, 및 기타의 치료에도 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 노인성 치매, 알츠하이머병, 기억손상, 기억상실 및 기억상실 증후군을 겪는 환자에서 인지력 향상; 및 흡연 또는 기타 담배 사용의 중단을 위한 섭생에 사용된다. The release-controlled pharmaceutical compositions of the present invention include depression, fibromyalgia syndrome, anxiety disorder, airport disorder, agoraphobia, posttraumatic stress disorder, (including but not limited to major depressive disorder, bipolar disorder and mood modulation) ( Premenstrual dysphoric disorder (also known as premenstrual syndrome), attention deficit disorder (with and without hyperactivity), obsessive-compulsive disorder (including hair growth walls), social anxiety disorder, generalized anxiety disorder, autism, schizophrenia Obesity, anorexia nervosa, anorexia nervosa, zidra Tourette syndrome, vasomotor flushing, ***e and alcoholism, sexual dysfunction (including premature ejaculation), borderline personality disorder, chronic fatigue syndrome, incontinence, stool incontinence, Incontinence, including but not limited to passive incontinence, reflex incontinence, stress incontinence, urge incontinence, stress incontinence, and incontinence; Treating or preventing central nervous system disorders, including but not limited to pain, Shire Dragger, including but not limited to painful pain, central pain, diabetic neuropathy, and postherpetic neuropathy Can also be used for the prevention of relapse or recurrence of depression; Treatment of cognitive impairment; It can also be used to treat indussion syndrome, Raynaud's syndrome, Parkinson's disease, epilepsy, and other. The compounds and compositions of the present invention can improve cognition in patients suffering from senile dementia, Alzheimer's disease, memory impairment, amnesia and amnesia syndrome; And regimens for stopping smoking or other tobacco use.

부가적으로는, 본 발명의 화합물 및 조성물은 우울증에 걸린 및 우울증에 걸리지 않은 여성에서, 시상하부성 무월경(hypothalamic amenorrhea)를 치료하는데 사용될 수 있다.Additionally, the compounds and compositions of the present invention can be used to treat hypothalamic amenorrhea in women with and without depression.

하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것이며, 실시예는 본 발명의 범위를 어떤 식으로도 한정하려는 것이 아니며, 이들 실시예 및 이의 다른 등가물은 본 개시내용 및 첨부한 청구항을 고려하여 당해 기술분야의 당업자들에게 분명할 것이다. The following examples are illustrative of the invention and the examples are not intended to limit the scope of the invention in any way, and these examples and other equivalents thereof are considered in the art in view of the disclosure and the appended claims. It will be apparent to those skilled in the art.

X-X- RDRD 안정성 연구 Stability study

데스벤라팍신 벤조에이트에 대한 X-선 회절 패턴을 X-선 회절계를 이용해 측정하였다.X-ray diffraction patterns for desvenlafaxine benzoate were measured using an X-ray diffractometer.

데스벤라팍신 벤조에이트에 대한 X-RD 패턴을 도 1에 나타낸다.The X-RD pattern for desvenlafaxine benzoate is shown in FIG. 1.

실시예Example 1: One:

절차: step:

1. 포비돈을 결합제로 사용하여 데스벤라팍신 벤조에이트, 하이프로멜로오스 및 디베이직 칼슘 포스페이트/MCC를 수성/비-수성 과립화한다. 1. Aqueous / non-aqueous granulate desvenlafaxine benzoate, hypromellose and dibasic calcium phosphate / MCC using povidone as binder.

2. 원하는 LOD가 달성될 때까지, 과립을 50±5℃에서 건조한다. 2. Dry the granules at 50 ± 5 ° C. until the desired LOD is achieved.

3. 과립외 파트(Extragranular part)를 첨가하고, 잘 혼합한다. 3. Add extragranular part and mix well.

4. 적합한 펀치 툴링(punch tooling)을 이용해 상기 과립을 압축한다.4. Compress the granules using suitable punch tooling.

5. 수성/비-수성 필름 코팅을 한다. 5. Aqueous / non-aqueous film coating.

실시예Example 2: 2:

절차: step:

3. 과립외 파트를 첨가하고, 잘 혼합한다. 3. Add extragranular parts and mix well.

4. 적합한 펀치 툴링을 이용해 상기 과립을 압축한다.4. Compress the granules using suitable punch tooling.

5. 1-10%w/w를 구축하면서 비-수성 코팅한다. 5. Non-aqueous coating while constructing 1-10% w / w.

6. 수성/비-수성 필름 코팅을 한다. 6. Apply aqueous / non-aqueous film coating.

실시예Example 3: 3:

절차: step:

1. 포비돈을 결합제로 사용하여 데스벤라팍신 글루타레이트/팔미테이트, 하이프로멜로오스 및 디베이직 칼슘 포스페이트/MCC를 수성/비-수성 과립화한다. 1. Aqueous / non-aqueous granulate desvenlafaxine glutarate / palmitate, hypromellose and dibasic calcium phosphate / MCC using povidone as binder.

실시예Example 4: 4:

절차: step:

즉시 Immediately 방출층Emission layer

1. 포비돈을 결합제로 사용하여 데스벤라팍신 벤조에이트 및 디베이직 칼슘 포스페이트/MCC를 수성/비-수성 과립화한다. 1. Aqueous / non-aqueous granulate desvenlafaxine benzoate and dibasic calcium phosphate / MCC using povidone as binder.

3. 콜로이드성 이산화규소 및 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 잘 혼합한다. 3. Add colloidal silicon dioxide and magnesium stearate and mix well.

서방성Sue castle 층 layer

1. 메타크릴산 또는 에틸셀룰로오스를 서방성 중합체로 사용하여 데스벤라팍신 벤조에이트, 디베이직 칼슘 포스페이트/MCC를 수성/비-수성 과립화한다.1. Aqueous / non-aqueous granulation of desvenlafaxine benzoate, dibasic calcium phosphate / MCC using methacrylic acid or ethylcellulose as a sustained release polymer.

4. 적합한 펀치 툴링을 이용해 즉시 방출 및 서방성 파트의 층 둘 모두를 압축한다.4. Compress both layers of immediate release and sustained release parts using suitable punch tooling.

5. 수성/비-수성 필름 코팅을 한다.5. Aqueous / non-aqueous film coating.

실시예Example 5: 5:

절차: step:

1. 데스벤라팍신 숙시네이트 및 하이프로멜로오스 또는 잔탄검을 건조 혼합한다. 1. Dry mix desvenlafaxine succinate and hypromellose or xanthan gum.

2. 단계 1의 미세결정질 셀룰로오스/디베이직 칼슘 포스페이트를 첨가하고, 잘 혼합한다.2. Add the microcrystalline cellulose / dibasic calcium phosphate from step 1 and mix well.

3. 단계 3에 콜로이드성 이산화규소를 첨가하고, 잘 혼합한다. 3. Add colloidal silicon dioxide to step 3 and mix well.

4. 블렌드를 스테아르산 또는 마그네슘 스테아레이트를 이용해 윤활시킨다(lubricate). 4. Lubricate the blend with stearic acid or magnesium stearate.

5. 적합한 펀치 툴링을 이용해 상기 과립을 압축한다.5. Compress the granules using suitable punch tooling.

6. 수성/비-수성 필름 코팅을 한다.6. Apply aqueous / non-aqueous film coating.

실시예Example 6: 6:

절차: step:

1. 포비돈을 결합제로 사용하여 데스벤라팍신 숙시네이트, 하이프로멜로오스 및 디베이직 칼슘 포스페이트/MCC를 수성/비-수성 과립화한다. 1. Aqueous / non-aqueous granulation of desvenlafaxine succinate, hypromellose and dibasic calcium phosphate / MCC using povidone as binder.

5. 1-10%w/w를 구축하면서 비-수성 코팅한다.5. Non-aqueous coating while constructing 1-10% w / w.

실시예Example 7: 7:

절차: step:

파트part A A

1. 포비돈을 결합제로 사용하여 데스벤라팍신 숙시네이트 및 디베이직 칼슘 포스페이트/MCC를 수성/비-수성 과립화한다. 1. Aqueous / non-aqueous granulate desvenlafaxine succinate and dibasic calcium phosphate / MCC using povidone as binder.

파트part B B

4. 메타크릴산 또는 에틸셀룰로오스를 서방성 중합체로 사용하여 데스벤라팍신 숙시네이트, 디베이직 칼슘 포스페이트/MCC를 수성/비-수성 과립화한다. 4. Aqueous / non-aqueous granulation of desvenlafaxine succinate, dibasic calcium phosphate / MCC using methacrylic acid or ethylcellulose as a sustained release polymer.

5. 원하는 LOD가 달성될 때까지, 과립을 50±5℃에서 건조한다. 5. Dry the granules at 50 ± 5 ° C. until the desired LOD is achieved.

6. 콜로이드성 이산화규소 및 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 잘 혼합한다. 6. Add colloidal silicon dioxide and magnesium stearate and mix well.

7. 적합한 펀치 툴링을 이용해 파트 A 및 파트 B 파트의 층 둘 다를 압축한다.7. Compress both layers of Part A and Part B parts with appropriate punch tooling.

8. 수성/비-수성 필름 코팅을 한다.8. Apply aqueous / non-aqueous film coating.

실시예Example 8: 8:

절차: step:

1. 데스벤라팍신 숙시네이트 및 에틸 셀룰로오스를 건조 혼합한다. 1. Dry mix desvenlafaxine succinate and ethyl cellulose.

2. 단계 1에 미세결정질 셀룰로오스/디베이직 칼슘 포스페이트를 첨가하고, 잘 혼합한다.2. Add microcrystalline cellulose / dibasic calcium phosphate to step 1 and mix well.

3. 단계 3에 콜로이드성 이산화규소를 첨가하고, 잘 혼합한다.3. Add colloidal silicon dioxide to step 3 and mix well.

4. 블렌드를 스테아르산 또는 마그네슘 스테아레이트를 이용해 윤활시킨다. 4. Lubricate the blend with stearic acid or magnesium stearate.

5. 적합한 펀치 툴링을 이용해 상기 과립을 압축한다. 5. Compress the granules using suitable punch tooling.

실시예Example 9: 9:

절차:step:

1. 슈가 스피어(sugar sphere)의 경화(hardening)를 수행한다. 1. Hardening of the sugar spheres is carried out.

2. 데스벤라팍신 숙시네이트, HPMC, 탈크 & 에어로질을 혼합한다. 2. Mix desvenlafaxine succinate, HPMC, talc & aerosil.

3. DCM/IPA 용액을 사용해 단계 1의 슈가 스피어 상에 단계 2의 혼합물을 코팅하여, 약물층을 형성한다. 3. Coat the mixture of step 2 on the sugar sphere of step 1 using a DCM / IPA solution to form a drug layer.

4. 단계 3의 약물층에 로딩된 HPMC, 에틸 셀룰로오스, 탈크 및 트리에틸 시트레이트를 방출 조절 코팅한다.4. Release controlled coating of HPMC, ethyl cellulose, talc and triethyl citrate loaded in the drug layer of step 3.

실시예Example 10: 10:

절차: step:

1. 포비돈을 결합제로 사용하여 데스벤라팍신 벤조에이트 및 하이프로멜로오스를 비-수성 과립화한다. 1. Non-aqueous granulate desvenlafaxine benzoate and hypromellose using povidone as binder.

2. 원하는 LOD가 달성될 때까지, 과립을 55±5℃에서 건조한다. 2. Dry the granules at 55 ± 5 ° C. until the desired LOD is achieved.

4. 적합한 펀치 툴링을 이용해 상기 과립을 압축한다. 4. Compress the granules using suitable punch tooling.

5. 수성 필름 코팅을 한다.5. Apply aqueous film coating.

실시예Example 11: 11:

절차: step:

1. 포비돈을 결합제로 사용하여 데스벤라팍신 숙시네이트 및 하이프로멜로오스를 비-수성 과립화한다. 1. Non-aqueous granulate desvenlafaxine succinate and hypromellose using povidone as binder.

5. 수성 필름 코팅을 한다.5. Apply aqueous film coating.

실시예Example 12: 12:

절차: step:

1. 데스벤라팍신 숙시네이트, 하이프로멜로오스, 콜로이드성 이산화규소, 탈크 및 마그네슘 스테아레이트를 롤러 압축기(roller compactor)에서 압축한다. 1. Desvenlafaxine succinate, hypromellose, colloidal silicon dioxide, talc and magnesium stearate are compressed in a roller compactor.

2. 커미뉴팅 밀(comminuting mill)을 이용해 과립을 원하는 과립 크기로 체로 거르고(sift) 크기조정한다(size). 2. The granules are sifted and sized to the desired granule size using a comminuting mill.

5. 수성 필름 코팅을 한다.5. Apply aqueous film coating.

실시예Example 13: 13:

절차:step:

1. 데스벤라팍신 벤조에이트, 하이프로멜로오스, 탈크 및 스테아르산을 롤러 압축기에서 압축한다. 1. Desvenlafaxine benzoate, hypromellose, talc and stearic acid are compressed in a roller compactor.

2. 커미뉴팅 밀을 이용해 과립을 원하는 과립 크기로 체로 거른다. 2. Sift the granules to the desired granule size using a committing mill.

5. 수성 필름 코팅을 한다.5. Apply aqueous film coating.

시험관내In vitro 용해 연구: Dissolution Research:

하기 주어진 표 1은, 100 rpm의 속도에서 USP-I (Basket) 장치를 이용해 24시간 동안 수 중 0.9% NaCl 900 ㎖에서 수행된 본 발명의 실시예 1의 데스벤라팍신 벤조에이트 방출-조절되는 정제의 용해 프로파일을 나타낸 것이다. 방출 프로파일 (방출된 약물의 누적 %)은 하기 표 1에 나타나 있다.Table 1 given below shows the desvenlafaxine benzoate release-controlled tablets of Example 1 of the present invention, which were carried out in 900 ml of 0.9% NaCl in water for 24 hours using a USP-I (Basket) apparatus at a rate of 100 rpm. Dissolution profile is shown. The release profile (cumulative percent of drug released) is shown in Table 1 below.

시간 (시(Time (hours hrhr )))) 실시예Example 1에 대한 약물 방출 누적% Cumulative Drug Release for 1% 1One 20% 이하20% less than 44 30-50%30-50% 88 50-70%50-70% 1616 75% 이상More than 75%

하기 주어진 표 2는, 100 rpm의 속도에서 USP-I (Basket) 장치를 이용해 24시간 동안 수 중 0.9% NaCl 900 ㎖에서 수행된 본 발명의 실시예 5의 데스벤라팍신 숙시네이트 방출-조절되는 정제의 용해 프로파일을 나타낸 것이다. 방출 프로파일 (방출된 약물의 누적 %)은 하기 표 2에 나타나 있다.Table 2 given below shows the desvenlafaxine succinate release-controlled tablets of Example 5 of the present invention which were carried out in 900 ml of 0.9% NaCl in water for 24 hours using a USP-I (Basket) apparatus at a speed of 100 rpm. Dissolution profile is shown. The release profile (cumulative percent of drug released) is shown in Table 2 below.

시간 (시)Time (hour) 실시예Example 5에 대한 약물 방출 누적% Cumulative Drug Release for 5% 1One 20% 이하20% less than 44 30-50%30-50% 88 50-70%50-70% 1616 75% 이상More than 75%

생체내In vivo 생체이용률 연구: Bioavailability Study:

단식 조건 하에, 대조군 제품 (처치 A)인 Philadelphia, PA 19101 소재의 Wyeth Pharmaceuticals Inc.사의 PRISTIQ^® (데스벤라팍신 숙시네이트의 연장 방출형 조성물) 100 ㎎, 및 시험 제품 (처치 B)인 실시예 13에 따라 제형된 데스벤라팍신 벤조에이트 방출-조절되는 정제 100 ㎎의 오픈 라벨, 밸런스드, 랜덤화된, 싱글-투여량, 3-처치, 3-시퀀스, 3-기간 크로스오버 경구 생동성 연구 (Open Label, Balanced, Randomized, Single-Dose, Three-Treatment, Three-Sequence, Three-Period Crossover Oral Bioequivalence study), 및 건강한 성인 남성 대상에서, 단식 (처치 B) 및 영양분 공급 (처치 C) 하에 투여된, 실시예 13에 따라 제형된 데스벤라팍신 벤조에이트 방출-조절되는 정제 100 ㎎의 식효 연구. Under fasting conditions, the control product of Example 13 (treatment A) of Philadelphia, PA 19101 of material Wyeth Pharmaceuticals Inc.'s PRISTIQ ^® (des venlafaxine succinate extended release composition of the carbonate) 100 ㎎, and test product (treatment B) Desvenlafaxine benzoate release-controlled tablets formulated according to the open label, balanced, randomized, single-dose, 3-treatment, 3-sequence, 3-period crossover oral bioactivity study (Open Label, Balanced Example 13, administered under fasting (treatment B) and nourishment (treatment C), in a randomized, single-dose, three-treatment, three-sequence, three-period crossover oral bioequivalence study, and healthy adult male subjects Efficacy study of 100 mg of desvenlafaxine benzoate release-controlled tablets formulated according to the invention.

본 연구는 Pristiq^®와 비교해 유사한 임상 효능을 나타내도록 설계되었다. 단식 상태의 생체내 생체이용률 연구는 그 결과가 하기 표 3에서와 같이 나타난다:This study was designed to show similar clinical efficacy compared to Pristiq ^® . In vivo bioavailability studies in the fasted state are shown in Table 3 below:

단식 상태에서, 실시예 13 대(vs) Pristiq^® 100 mg의 약동학적 파라미터의 비교Comparison of pharmacokinetic parameters of Example 13 vs Pristiq ^® 100 mg in the fasted state 제품명product name AUCAUC (0-t) (0-t)
ngng .. hrhr // mlml AUCAUC (0-∞) (0-∞)
ngng .. hrhr // mlml CC _maxmax
ngng /㎖/ Ml TT _maxmax ₍₍ _hrshrs ₎₎ 데스벤라팍신 벤조에이트 MR 정제 100 mgDesvenlafaxine Benzoate MR Tablets 100 mg 5429.3325429.332 6140.8366140.836 249.504249.504 5.9435.943 Pristiq 100 mgPristiq 100 mg 5762.3515762.351 6096.5866096.586 263.630263.630 6.2576.257

결론:conclusion:

단식 상태 하에 투여된, 처치 A와 B간의 Between Treatments A and B, administered under a fasted state 생동성Bioactivity ::

C_max, AUC_(0-t) 및 AUC_(0-∞)의 상대 기하 평균(relative geometric mean)에 대한 90% 신뢰 구간(confidence interval)은 80% 내지 125%의 한계 내에 있는 것으로 밝혀졌다. 수득한 결과를 근거로, 실시예 13에 따라 제형된 데스벤라팍신 벤조에이트 방출-조절되는 정제 1OO ㎎ 및 Philadelphia, PA 19101 소재의 Wyeth Pharmaceuticals Inc.사의 PRISTIQ^® (데스벤라팍신 숙시네이트의 연장 방출형 조성물) 100 ㎎은 단식 상태에서 건강한 인간 성인 남성 대상에서 생동성인 것으로 나타났다.The 90% confidence interval for the relative geometric mean of C _max , AUC _(0-t) and AUC _(0-∞) was found to be within the limits of 80% to 125%. The formulations according to the basis of the obtained results, Example 13 Des venlafaxine benzoate release-controlled tablet 1OO ㎎ and Philadelphia, PA 19101 of material Wyeth Pharmaceuticals Inc.'s PRISTIQ ^® is (Des venlafaxine succinate extended release composition) 100 mg was shown to be bioactive in healthy human adult male subjects with fasting.

데스벤라팍신Desvenlafaxine 벤조에이트Benzoate 방출-조절되는 정제 1 Release-controlled tablets 1 OOOO ㎎에 대한 About mg 식효Food (처치 B 대( (Treatment B large ( vsvs ) C): C):

데스벤라팍신 벤조에이트 방출-조절되는 정제 100 ㎎을 음식과 함께 투여한 경우, 약물 흡수에 대해 미미한 효과를 발휘하여, T_max가 대략 2시간 연기되었다. 데스벤라팍신 벤조에이트 방출-조절되는 정제 100 ㎎의 경우, C_max 및 AUC는 고지방식을 한 후와 단식 상태에서 투여된 경우, 그 비율이 80% 내지 125%로 유사하였다. 음식은 데스벤라팍신 벤조에이트 방출-조절되는 정제 100 ㎎으로부터 데스벤라팍신이 흡수되는 데 유의한 임상 효과를 가지지 않는 것으로 예상된다 (C_max 및 AUC). 데스벤라팍신 벤조에이트 방출-조절되는 정제 100 ㎎은 음식과 상관없이 투여될 수 있다.When 100 mg of desvenlafaxine benzoate release-controlled tablet was administered with food, it had a slight effect on drug absorption, causing T _max to be postponed approximately 2 hours. For 100 mg of desvenlafaxine benzoate release-controlled tablets, C _max and AUC were similar at 80% to 125% when administered after fasting and fasting. Food is expected to have no significant clinical effect on the uptake of desvenlafaxine from 100 mg of desvenlafaxine benzoate release-controlled tablets (C _max and AUC). Desvenlafaxine benzoate release-controlled tablets 100 mg may be administered regardless of food.

Claims

데스벤라팍신 벤조에이트(Desvenlafaxine Benzoate), 이의 하나 이상의 방출 조절제(들) 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(들)를 포함하는 방출-조절되는 약학 조성물(modified release pharmaceutical composition).A modified release pharmaceutical composition comprising Desvenlafaxine Benzoate, one or more release modifier (s) thereof and one or more pharmaceutically acceptable excipient (s).

제 1항에 있어서,
데스벤라팍신 벤조에이트가 결정질인, 방출-조절되는 약학 조성물.The method of claim 1,
A release-controlled pharmaceutical composition wherein desvenlafaxine benzoate is crystalline.

제 2항에 있어서,
데스벤라팍신 벤조에이트가 약 5.4, 10.75, 16.6, 18.0, 19.2, 23.32 ± 0.2°2θ에서 하나 이상의 피크를 가진 분말 X-선 회절 패턴에 의해 특징지어지는, 방출-조절되는 약학 조성물.3. The method of claim 2,
A release-controlled pharmaceutical composition wherein desvenlafaxine benzoate is characterized by a powder X-ray diffraction pattern having at least one peak at about 5.4, 10.75, 16.6, 18.0, 19.2, 23.32 ± 0.2 ° 2θ.

제 2항에 있어서,
데스벤라팍신 벤조에이트가 실질적으로 도 1에 따른 분말 X-선 회절 패턴에 의해 특징지어지는, 방출-조절되는 약학 조성물.3. The method of claim 2,
A release-controlled pharmaceutical composition wherein desvenlafaxine benzoate is characterized by a powder X-ray diffraction pattern substantially in accordance with FIG. 1.

제 2항에 있어서,
데스벤라팍신 벤조에이트가 약 5.4, 10.75, 16.6, 18.0, 19.2, 23.32 ± 0.2°2θ에서 피크들을 가진 분말 X-선 회절 패턴에 의해 특징지어지는, 방출-조절되는 약학 조성물.3. The method of claim 2,
A release-controlled pharmaceutical composition wherein desvenlafaxine benzoate is characterized by a powder X-ray diffraction pattern having peaks at about 5.4, 10.75, 16.6, 18.0, 19.2, 23.32 ± 0.2 ° 2θ.

제 5항에 있어서,
데스벤라팍신 벤조에이트가 약 5.4, 9.5, 10.7, 16.1, 16.6, 17.3, 18.0, 19.2, 20.4, 21.5, 23.3, 24.9, 28.3, 29.9 ± 0.2°2θ에서 피크들을 가진 분말 X-선 회절 패턴에 의해 특징지어지는, 방출-조절되는 약학 조성물.6. The method of claim 5,
Desvenlafaxine benzoate is characterized by a powder X-ray diffraction pattern with peaks at about 5.4, 9.5, 10.7, 16.1, 16.6, 17.3, 18.0, 19.2, 20.4, 21.5, 23.3, 24.9, 28.3, 29.9 ± 0.2 ° 2θ A tailored, release-controlled pharmaceutical composition.

제 1항에 있어서,
데스벤라팍신 벤조에이트의 d₅₀ 입자 크기가 약 5미크론 내지 약 80미크론인, 방출-조절되는 약학 조성물. The method of claim 1,
Wherein the d ₅₀ particle size of desvenlafaxine benzoate is from about 5 microns to about 80 microns.

제 1항에 있어서,
상기 조성물이 100 rpm에서, 수 중 0.9% NaCl 900 ㎖에서 USP Type I 용해 장치를 이용해 측정된 경우, 16시간 이내에 데스벤라팍신 벤조에이트를 약 75% 방출시키는, 방출-조절되는 약학 조성물.The method of claim 1,
A release-controlled pharmaceutical composition that releases about 75% of desvenlafaxine benzoate within 16 hours when the composition is measured using a USP Type I dissolution device at 900 rpm with 0.9% NaCl in water at 100 rpm.

제 1항에 있어서,
데스벤라팍신 벤조에이트가 비정질인, 방출-조절되는 약학 조성물.The method of claim 1,
A release-controlled pharmaceutical composition wherein desvenlafaxine benzoate is amorphous.

데스벤라팍신 벤조에이트, 이의 하나 이상의 방출 조절제(들) 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(들)를 포함하는 방출-조절되는 약학 조성물로서, 상기 방출-조절되는 조성물의 C_max 및 AUC가 데스벤라팍신 숙시네이트의 연장 방출형 조성물(extended release composition)의 C_max 및 AUC의 80% 내지 125%인 한계 내에 존재하는, 방출-조절되는 약학 조성물.A release-controlled pharmaceutical composition comprising desvenlafaxine benzoate, one or more release control agent (s) and one or more pharmaceutically acceptable excipient (s), wherein the C _max and AUC of the release-controlled composition is desvenlafaxine. A release-controlled pharmaceutical composition, which is within the limits of 80% to 125% of the C _max and AUC of the extended release composition of succinate.

데스벤라팍신 벤조에이트, 이의 하나 이상의 방출 조절제(들) 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(들)를 포함하는 방출-조절되는 약학 조성물로서, 상기 방출-조절되는 조성물의 C_max 및 AUC가 식효(food effect)와는 무관한 것인, 방출-조절되는 약학 조성물.

A release-controlled pharmaceutical composition comprising desvenlafaxine benzoate, one or more release control agent (s) thereof and one or more pharmaceutically acceptable excipient (s), wherein the C _max and AUC of the release-controlled composition are release-controlled pharmaceutical composition, irrespective of food effect).