KR20140018966A - Formulations with reduced viscosity - Google Patents
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Abstract
본 발명은 시트레이트 및 치료 단백질을 함유하는 제제의 점도를 감소시키는 방법, 및 청구하는 방법을 사용하여 제조된 제제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 방법들 중 임의의 방법에 의해 제조된 안정한 제제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 제제를 함유하는 용기를 포함하는 제조 물품에 관한 것이다.The present invention relates to a method for reducing the viscosity of a formulation containing citrate and a therapeutic protein, and to a formulation prepared using the claimed method. The present invention also relates to stable formulations prepared by any of the methods of the present invention. The present invention also relates to an article of manufacture comprising a container containing the agent of the invention.
Description
본 발명은 치료 단백질 제제 분야에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 점도가 감소된 제제, 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이다. The present invention relates to the field of therapeutic protein preparations. More specifically, the present invention relates to a reduced viscosity formulation, and a method of making the same.
단백질을 포함하는 많은 약물 제품은 효과적인 환자 반응을 달성하기 위해서 고용량의 치료량을 필요로 한다. 혈류 중 치료 수준에 도달하기 위해서는 모노클로날 항체를 비롯한 치료 단백질은 그의 크기와 단백질분해성 분해에 대한 감수성에 기인하여 정맥내 또는 피하 주사를 통해 투여되어야 한다. 피하 투여 경로를 표적화하는 약물 제품은 집에서도 제공받을 수 있기 때문에 환자에게는 상기 두 투여 경로 중 피하 주사가 더욱 편리하다. 피하 경로 투여용의 사전 충전된 주사기에 있는, 새롭게 개발되거나 또는 제품 라인 확장으로서 개발된 모노클로날 항체 약물 제품이 다수 존재한다. 전형적으로, 피하 공간에는 용량 투여에 대해 부피상 제약이 따르기 때문에 1 mL 이하의 약물 제품 용액이 사전 충전된 주사기를 통해 단일 볼루스 용량으로서 투여될 수 있다. 그러나, 총 부피 및 투여 지속 기간은 투약 용액 중 모노클로날 항체의 농도에 의해 좌우된다. 보다 소량으로 보다 고용량을 투여하기 위해서는, 주입 또는 볼루스 투여하는 경우, 용액 중 모노클로날 항체의 고농도가 요구된다. Many drug products, including proteins, require high doses of treatment to achieve effective patient response. Therapeutic proteins, including monoclonal antibodies, must be administered intravenously or subcutaneously, due to their size and susceptibility to proteolytic degradation, in order to reach therapeutic levels in the bloodstream. Subcutaneous injection is more convenient for patients because drug products targeting the subcutaneous route of administration can be provided at home. There are a number of monoclonal antibody drug products that are newly developed or developed as product line extensions in pre-filled syringes for subcutaneous route administration. Typically, subcutaneous space is subject to volume constraints for dose administration, so that less than 1 mL of the drug product solution can be administered as a single bolus dose via a pre-filled syringe. However, the total volume and duration of administration depend on the concentration of the monoclonal antibody in the dosing solution. In order to administer a higher dose at a smaller dose, a high concentration of the monoclonal antibody in solution is required when injecting or bolus administration.
농도 범위가 100 mg/mL를 초과하는 다수의 모노클로날 항체 및 200 mg/mL로 보다 고농도인 대부분의 모노클로날 항체는 상대적으로 점도가 높고, 이로 인해 모노클로날 항체 약물 제품 용액을 취급하는 데 있어서 문제를 일으킨다. 제조 공정, 예컨대 항체를 고수준으로 농축시키기 위한 접선 유동 여과 및 멸균 여과는 어렵고, 이를 통해 고점도 용액은 손실된다. 또한, 사전 충전된 주사기를 사용하여 약물 제품을 피하 용량으로 전달하기 위해 대략 20 N을 초과하는 힘을 달성하여야 하는 경우, 환자 또는 건강 관리 전문가에 의한 약물 제품 취급과 주사가능성에 있어서 논쟁이 제기될 수도 있다. 점도를 감소시키는 제제 접근법이 요구되고 있다는 것은 명백하며, 제제 개발 동안 점도 강하용 부형제를 사용하는 것이 실행가능한 접근법이다. Most monoclonal antibodies with concentrations in excess of 100 mg / mL and most monoclonal antibodies at higher concentrations with 200 mg / mL are relatively viscous and therefore have a higher concentration of the monoclonal antibody drug product solution Causing problems. The manufacturing process, such as tangential flow filtration and sterile filtration, to concentrate the antibody to a high level is difficult, and the high viscosity solution is lost thereby. In addition, if a force greater than about 20 N is to be achieved to deliver the drug product to the subcutaneous volume using a pre-filled syringe, a dispute arises about drug product handling and injectability by the patient or healthcare professional It is possible. It is clear that a formulation approach to reducing viscosity is required and it is a viable approach to use an excipient for viscosity drop during formulation development.
본 발명의 개요Summary of the Invention
본 발명은 시트레이트 및 치료 단백질을 함유하는 제제의 점도를 감소시키는 방법에 관한 것이다. The present invention relates to a method for reducing the viscosity of a formulation containing citrate and a therapeutic protein.
한 실시양태에서, 본 방법은 (a) 시트레이트를 포함하는 제제를 제공하는 단계; 및 (b) 염화나트륨을 약 20 mM 내지 약 150 mM의 농도로 제제에 첨가하는 단계를 포함하며, 여기서 염화나트륨을 포함하는 제제의 점도는 염화나트륨을 포함하지 않는 동일한 제제의 점도와 비교하여 감소된다. In one embodiment, the method comprises the steps of (a) providing a formulation comprising citrate; And (b) adding sodium chloride to the formulation at a concentration of about 20 mM to about 150 mM, wherein the viscosity of the formulation comprising sodium chloride is reduced compared to the viscosity of the same formulation without sodium chloride.
또 다른 실시양태에서, 본 방법은 (a) 시트레이트를 포함하는 제제를 제공하는 단계; 및 (b) 글리신 및/또는 아르기닌을 약 0.4% w/v 내지 약 1.1% w/v의 농도로 제제에 첨가하는 단계를 포함하며, 여기서 글리신 및/또는 아르기닌을 포함하는 제제의 점도는 글리신 및/또는 아르기닌을 포함하지 않는 동일한 제제의 점도와 비교하여 감소된다. In another embodiment, the method comprises the steps of (a) providing a formulation comprising citrate; And (b) adding glycine and / or arginine to the formulation at a concentration of about 0.4% w / v to about 1.1% w / v, wherein the viscosity of the formulation comprising glycine and / or arginine is glycine and And / or reduced compared to the viscosity of the same formulation without arginine.
또 다른 실시양태에서, 본 방법은 (a) 시트레이트를 포함하는 제제를 제공하는 단계; 및 (b) 페닐알라닌을 약 0.4% w/v 내지 약 1.1% w/v의 농도로 제제에 첨가하는 단계를 포함하며, 여기서 페닐알라닌을 포함하는 제제의 점도는 페닐알라닌을 포함하지 않는 동일한 제제의 점도와 비교하여 감소된다. In another embodiment, the method comprises the steps of (a) providing a formulation comprising citrate; And (b) adding phenylalanine to the formulation at a concentration of about 0.4% w / v to about 1.1% w / v, wherein the viscosity of the formulation comprising phenylalanine is equal to the viscosity of the same formulation that does not include phenylalanine. Reduced in comparison.
또 다른 실시양태에서, 본 방법은 (a) 시트레이트를 포함하는 제제를 제공하는 단계; 및 (b) 티로신을 약 0.001% w/v 내지 약 0.005% w/v의 농도로 제제에 첨가하는 단계를 포함하며, 여기서 티로신을 포함하는 제제의 점도는 티로신을 포함하지 않는 동일한 제제의 점도와 비교하여 감소된다. In another embodiment, the method comprises the steps of (a) providing a formulation comprising citrate; And (b) adding tyrosine to the formulation at a concentration of about 0.001% w / v to about 0.005% w / v, wherein the viscosity of the formulation comprising tyrosine is equal to the viscosity of the same formulation without tyrosine. Reduced in comparison.
또 다른 실시양태에서, 본 방법은 (a) 시트레이트를 포함하는 제제를 제공하는 단계; 및 (b) 프롤린을 약 4.0% w/v의 농도로 제제에 첨가하는 단계를 포함하며, 여기서 프롤린을 포함하는 제제의 점도는 프롤린을 포함하지 않는 동일한 제제의 점도와 비교하여 감소된다. In another embodiment, the method comprises the steps of (a) providing a formulation comprising citrate; And (b) adding proline to the formulation at a concentration of about 4.0% w / v, wherein the viscosity of the formulation comprising proline is reduced compared to the viscosity of the same formulation without proline.
본 발명은 또한 본 발명의 방법 중 임의의 방법에 의해 제조된 안정한 제제에 관한 것이다.The present invention also relates to stable formulations prepared by any of the methods of the invention.
본 발명은 또한 본 발명의 제제를 함유하는 용기를 포함하는 제조 물품에 관한 것이다. The present invention also relates to an article of manufacture comprising a container containing the agent of the invention.
도 1. 염화나트륨: 시험된 모든 농도에서 염화나트륨은 시트레이트 완충제 중 항-IL5 mAb의 점도를 감소시켰다.
도 2. 시트레이트 완충제: 0.04% 메티오닌을 제외한, 모든 농도의 선형 쇄 아미노산이 샘플의 점도를 감소시켰다.
도 3. 시트레이트: 페닐알라닌, 티로신 및 프롤린이 항-IL5 mAb 제제의 점도를 감소시켰지만, 트립토판은 항-IL5 mAb 제제의 점도를 바꾸지는 못했다. Sodium chloride: Sodium chloride at all concentrations tested reduced the viscosity of anti-IL5 mAb in citrate buffer.
Figure 2. Citrate buffer: All concentrations of linear chain amino acids except 0.04% methionine reduced the sample's viscosity.
Citrate: Phenylalanine, tyrosine and proline reduced the viscosity of the anti-IL5 mAb formulations, but tryptophan did not change the viscosity of the anti-IL5 mAb formulations.
본 발명의 상세한 설명DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
본 발명은 특정 방법, 시약, 화합물, 조성물 또는 생물학적 시스템으로 제한되는 것이 아니고, 이는 물론 달라질 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 본원에서 사용되는 용어는 단지 특정 실시양태를 기술하기 위한 것이며, 제한하고자 하는 것이 아니라는 것 또한 이해하여야 한다. 본 명세서 및 특허청구범위에서 사용되는 바, 단수 형태인 "하나"("a," "an"), 및 "그"라는 것은 내용상 달리 언급되지 않는 한, 복수 개의 지시 대상도 포함한다. 따라서, 예를 들어, "하나의 폴리펩티드"라고 언급하는 것은 2개 이상의 폴리펩티드 등의 조합을 포함하는 것이다. It is to be understood that the present invention is not limited to particular methods, reagents, compounds, compositions or biological systems, which may of course vary. It is also to be understood that the terminology used herein is for the purpose of describing particular embodiments only, and is not intended to be limiting. As used in this specification and the appended claims, the singular forms "a," "an," and "the" include plural referents unless the context clearly dictates otherwise. Thus, for example, reference to "a polypeptide" includes a combination of two or more polypeptides, and the like.
본원에서 사용되는 바, 측정가능한 값, 예컨대 양, 시간적 지속 기간 등을 언급할 때 "약"이란 언급된 값으로부터의 ±5%, ±1%, 및 ±0.1%를 비롯한 ±20% 또는 ±10%의 차가 개시된 방법을 수행하는 데 적절한 바, 그러한 차를 포함한다는 것을 의미하는 것이다. As used herein, the term "about" refers to a measurable value, such as a quantity, a temporal duration, and the like, such as ± 20% or ± 10%, including ± 5%, ± 1%, and ± 0.1% % Means that such difference is appropriate to carry out the disclosed method.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명과 관련된 분야의 숙련가가 보편적으로 이해하고 있는 것과 동일한 의미를 가진다. 본원에 기술된 것과 유사하거나 등가인 임의의 방법 및 물질이 본 발명을 시험하기 위한 실시에서 사용될 수 있지만, 바람직한 물질 및 방법은 본원에 기술되어 있다. 본 발명을 기술 및 주장할 때, 하기 용어가 사용될 것이다. Unless otherwise defined, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this invention pertains. Although any methods and materials similar or equivalent to those described herein can be used in the practice to test the present invention, the preferred materials and methods are described herein. In describing and asserting the present invention, the following terms will be used.
본 발명은 시트레이트 및 치료 단백질을 함유하는 제제의 점도를 감소시키는 방법에 관한 것이다. The present invention relates to a method for reducing the viscosity of a formulation containing citrate and a therapeutic protein.
본 발명의 예시적인 실시양태에서, 제조된 액체 폴리펩티드 조성물은 바람직한 특징, 예컨대 바람직한 점도 및 표면 장력 특징을 보인다. In an exemplary embodiment of the present invention, the liquid polypeptide composition produced exhibits desirable characteristics, such as desirable viscosity and surface tension characteristics.
"표면 장력"이라는 용어는 기체의 저분자 농도와 비교되는 액체의 고분자 농도로부터 발생되는, 표면 아래 분자에 의해 표면/대기 계면에 있는 것에 대해 가해지는 인력을 의미한다. 표면 장력 값이 낮은 액체, 예컨대 비극성 액체는 물보다 더 쉽게 유동한다. 전형적으로, 표면 장력 값은 N/m 또는 dyne/cm로 표현된다. The term "surface tension" refers to the attractive force exerted on the surface / atmospheric interface by molecules below the surface, resulting from the concentration of the polymer in the liquid compared to the low molecular concentration of the gas. Liquids with low surface tension values, such as non-polar liquids, flow more easily than water. Typically, surface tension values are expressed in N / m or dyne / cm.
본원에서 언급되는 바와 같이 "동적 표면 장력"이란 표면/표면 계면에 대한 표면/대기 계면 및 동적 계면 장력이다. 예를 들어, 계류 기포 표면 장력 측정법 또는 맥동 기포 표면 장력 측정법과 같은 다수의 동적 표면 장력을 측정하는 대체 방법이 있다. As referred to herein, "dynamic surface tension" is surface / atmospheric interface and dynamic interface tension to surface / surface interface. For example, there are alternative methods of measuring a number of dynamic surface tensions, such as mooring surface tension measurements or pulsatile bubble surface tension measurements.
"점도"라는 용어는 명시된 온도에서 유체에 의해 나타나는 유동에 대한 내부 저항; 전단 응력 대 전단 속도의 비를 의미한다. 1 dyne/㎠의 힘을 통해 면적이 1 ㎠인 두 액체 평면이 서로 1 cm/초의 속도로 서로를 지나 통과할 경우, 이때 액체의 점도는 1 포아즈이다. 1 포아즈는 100 센티포아즈이다. The term "viscosity" refers to the internal resistance to flow exhibited by a fluid at a specified temperature; Means the ratio of shear stress to shear rate. When two liquid planes with an area of 1 cm 2 pass through each other at a speed of 1 cm / sec through a force of 1 dyne / cm 2, the viscosity of the liquid is 1 poise. 1 Poise is 100 centipoise.
겉보기 점도를 언급할 경우, 점도 값은 점도를 측정하는 조건, 예컨대 사용되는 온도, 전단 속도 및 전단 응력에 의존한다는 것을 이해하여야 한다. 겉보기 점도란 적용되는 전단 속도에 대한 전단 응력의 비로서 정의된다. 겉보기 점도를 측정하는 대체 방법이 다수 존재한다. 예를 들어, 점도는 적합한 원추형 및 판형, 평행판형 등의 점도계 또는 유동계에 의해 시험될 수 있다. When referring to apparent viscosity, it should be understood that the viscosity value depends on the conditions under which the viscosity is measured, such as the temperature used, shear rate and shear stress. The apparent viscosity is defined as the ratio of the shear stress to the applied shear rate. There are many alternative methods of measuring apparent viscosity. For example, the viscosity may be tested by a viscometer or a flow meter, such as a suitable cone and plate, parallel plate, and the like.
특정 실시양태에서, 점도가 감소된 제제는 약 50 cP 미만, 약 45 cP 미만, 약 40 cP 미만, 약 35 cP 미만, 약 30 cP 미만, 약 25 cP 미만, 약 20 cP 미만, 또는 약 15 cP 미만의 점도를 가진다. In certain embodiments, the reduced viscosity formulation is less than about 50 cP, less than about 45 cP, less than about 40 cP, less than about 35 cP, less than about 30 cP, less than about 25 cP, less than about 20 cP, or about 15 cP. Has a viscosity of less than.
"폴리펩티드," "펩티드" 및 "단백질"은 상호교환적으로 사용되며, 이는 아미노산 잔기의 중합체를 의미한다. 폴리펩티드는 천연 (조직 유래의) 기원의 것, 원핵 또는 진핵 세포 시료로부터의 재조합 또는 천연 발현의 것일 수 있거나, 또는 합성 방법을 통해 화학적으로 제조될 수 있다. 상기 용어는 천연 발생 아미노산 중합체 및 비-천연 발생 아미노산 중합체 이외에도, 하나 이상의 아미노산 잔기가 상응하는 천연 발생 아미노산의 인공 화학적 모방체인 것인 아미노산 중합체에도 적용된다. 아미노산 모방체란 아미노산의 일반 화학 구조식과는 다른 구조를 가지지만, 천연 발생 아미노산과 유사한 방식으로 작용하는 화학 화합물을 의미한다. 비-천연 잔기는 과학 및 특허 문헌에 잘 기술되어 있으며; 천연 아미노산 잔기의 모방체로서 유용한 비-천연 조성물에 대한 몇몇 일례와 가이드라인은 하기에 기술되어 있다. 방향족 아미노산의 모방체는 예컨대 D- 또는 L-나프틸알라닌; D- 또는 L-페닐글리신; D- 또는 L-2 티에닐알라닌; D- 또는 L-1, -2,3-, 또는 4-피레닐알라닌; D- 또는 L-3 티에닐알라닌; D- 또는 L-(2-피리디닐)-알라닌; D- 또는 L-(3-피리디닐)-알라닌; D- 또는 L-(2-피라지닐)-알라닌; D- 또는 L-(4-이소프로필)-페닐글리신: D-(트리플루오로메틸)-페닐글리신; D-(트리플루오로메틸)-페닐알라닌: D-p-플루오로-페닐알라닌; D- 또는 L-p-비페닐페닐알라닌; K- 또는 L-p-메톡시-비페닐페닐알라닌: D- 또는 L-2-인돌(알킬)알라닌; 및 D- 또는 L-알킬알라닌 (여기서 알킬은 치환 또는 비치환된 메틸, 에틸, 프로필, 헥실, 부틸, 펜틸, 이소프로필, 이소-부틸, sec-이소틸, 이소-펜틸, 또는 비-산성 아미노산일 수 있다)에 의해 치환됨으로써 생성될 수 있다. 비-천연 아미노산의 방향족 고리로는 예컨대 티아졸릴, 티오페닐, 피라졸릴, 벤즈이미다졸릴, 나프틸, 푸라닐, 피롤릴, 및 피리딜 방향족 고리를 포함한다. "Polypeptide," " peptide "and" protein "are used interchangeably and refer to a polymer of amino acid residues. Polypeptides can be of natural (tissue-based) origin, recombinant or native expression from prokaryotic or eukaryotic samples, or can be chemically prepared through synthetic methods. The term also applies to amino acid polymers in which, in addition to naturally occurring amino acid polymers and non-naturally occurring amino acid polymers, one or more amino acid residues are artificial chemical mimetics of the corresponding naturally occurring amino acids. Amino acid mimetics refers to chemical compounds that have a structure that differs from the general chemical structure of amino acids but act in a similar manner to naturally occurring amino acids. Non-natural residues are well described in the scientific and patent literature; Some examples and guidelines for non-natural compositions useful as mimetics of natural amino acid residues are described below. Examples of aromatic amino acid mimetics include D- or L-naphthylalanine; D- or L-phenylglycine; D- or L-2 thienylalanine; D- or L-1, -2, 3-, or 4-pyrenylalanine; D- or L-3 thienyl alanine; D- or L- (2-pyridinyl) -alanine; D- or L- (3-pyridinyl) -alanine; D- or L- (2-pyrazinyl) -alanine; D- or L- (4-isopropyl) -phenylglycine: D- (trifluoromethyl) -phenylglycine; D- (trifluoromethyl) -phenylalanine: D-p-fluoro-phenylalanine; D- or L-p-biphenyl phenylalanine; K- or L-p-methoxy-biphenyl phenylalanine: D- or L-2-indole (alkyl) alanine; And D- or L-alkylalanine wherein alkyl is substituted or unsubstituted methyl, ethyl, propyl, hexyl, butyl, pentyl, isopropyl, iso-butyl, sec-isoyl, And the like). Examples of aromatic rings of non-natural amino acids include thiazolyl, thiophenyl, pyrazolyl, benzimidazolyl, naphthyl, furanyl, pyrrolyl, and pyridyl aromatic rings.
본원에서 사용되는 바, "펩티드"는 본원에서 구체적으로 예시된 펩티드의 보존적 변형인 펩티드를 포함한다. 본원에서 사용되는 바, "보존적 변형"이란 한 아미노산 잔기를 생물학상 유사한 또 다른 잔기로 치환시키는 것을 의미한다. 보존적 변형의 예로는 또 다른 것을 대신하여 하나의 소수성 잔기, 예컨대 이소류신, 발린, 류신, 알라닌, 시스테인, 글리신, 페닐알라닌, 프롤린, 트립토판, 티로신, 노르류신 또는 메티오닌으로의 치환, 또는 또 다른 것을 대신하여 하나의 극성 잔기로의 치환, 예컨대 리신을 대신하여 아르기닌으로, 아스파르트산을 대신하여 글루탐산으로, 또는 아스파라긴을 대신하여 글루타민으로 치환하는 것 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 서로 치환될 수 있는 중성의 친수성 아미노산으로는 아스파라긴, 글루타민, 세린 및 트레오닌을 포함한다. "보존적 변형"은 또한 치환된 폴리펩티드에 대해 유발된 항체 또한 비치환된 폴리펩티드와 함께 면역반응한다면, 비치환된 모체 아미노산을 대신하여 치환된 아미노산을 사용하는 것을 포함한다. 그러한 보존적 치환도 본 발명의 펩티드 부류에 관한 정의에 포함된다. 본원에서 사용되는 바, "양이온성"이란 pH 7.4에서 순 양전하를 가지는 임의의 펩티드를 의미한다. 펩티드의 생물학적 활성은 당업자에게 공지되어 있고, 본원에 기술되어 있는 표준 방법에 의해 측정될 수 있다. As used herein, "peptide" includes peptides which are conservative variations of the peptides specifically exemplified herein. As used herein, "conservative variation" means replacing one amino acid residue with another biologically similar residue. Examples of conservative modifications include substitution of one hydrophobic residue for one of the hydrophobic moieties such as isoleucine, valine, leucine, alanine, cysteine, glycine, phenylalanine, proline, tryptophan, tyrosine, norleucine or methionine, Substitution with one polar residue, such as substituting glutamic acid for arginine in place of lysine, glutamic acid in place of aspartic acid, or glutamine in place of asparagine, and the like. Neutral hydrophilic amino acids that may be substituted include asparagine, glutamine, serine, and threonine. "Conservative modification" also includes the use of substituted amino acids in place of the unsubstituted parent amino acid, provided that the antibody raised against the substituted polypeptide also reacts with the unsubstituted polypeptide. Such conservative substitutions are also included in the definition of the peptide class of the present invention. As used herein, "cationic" means any peptide having a net positive charge at pH 7.4. The biological activity of the peptides is well known to those skilled in the art and can be determined by standard methods as described herein.
단백질과 관련하여 사용될 때, "재조합"이란 단백질이 이종 핵산 또는 단백질의 도입에 의해, 또는 천연 핵산 또는 단백질의 변경에 의해 변형된 것을 의미한다. "Recombinant" when used in connection with a protein means that the protein is modified by introduction of a heterologous nucleic acid or protein, or by alteration of a native nucleic acid or protein.
본원에서 사용되는 바, "치료 단백질"이란 예를 들어, 연구원 또는 의사에 의해 추구되는 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하기 위해 포유동물에게 투여될 수 있는 임의의 단백질 및/또는 폴리펩티드를 의미한다. 치료 단백질은 하나 초과의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도할 수 있다. 추가로, "치료 유효량"이라는 용어는 상기 용량을 받지 않은 상응하는 대상체와 비교하였을 때, 제한하는 것은 아니지만, 질환, 장애, 또는 부작용을 치유, 예방, 또는 호전시키거나, 질환 또는 장애 진행 속도를 경감시키는 임의의 양을 의미한다. 상기 용어는 또한 정상적인 생리 기능을 증진시키는 데 효과적인 양 뿐만 아니라, 환자에서 제2 제약 제제의 치료 효과를 증진시키거나 지원하는 생리 기능을 유발하는 데 효과적인 양도 그의 범주 내에 포함한다. As used herein, the term "therapeutic protein" refers to any protein and / or protein that may be administered to a mammal, for example, to induce a biological or medical response of a tissue, system, animal or human sought by a researcher or physician, Or < / RTI > polypeptide. Therapeutic proteins can induce more than one biological or medical response. In addition, the term "therapeutically effective amount" refers to an amount of a compound that, when compared with a corresponding subject that has not received the dose, can be used to treat, prevent, or ameliorate a disease, disorder or side effect, Means any amount to alleviate. The term also encompasses the amount effective to promote normal physiological function as well as the amount effective to induce a physiological function that promotes or supports the therapeutic effect of the second pharmaceutical agent in the patient.
본원에서 확인된 "아미노산" 잔기는 모두 천연 L-입체 배위를 가진다. 표준 폴리펩티드 명명법에 따른 아미노산 잔기에 대한 약어는 하기 표에 제시되어 있다. The "amino acid" residues identified herein all have a natural L-steric configuration. Abbreviations for amino acid residues according to standard polypeptide nomenclature are given in the following table.
본원에서 모든 아미노산 잔기 서열은 좌측에서 우측으로의 방향이 아미노-말단에서 카르복시-말단으로의 종래 방향으로 되어 있는 것인 화학식으로 제시되어 있다는 것에 주의하여야 한다. It should be noted that all amino acid residue sequences herein are presented as chemical formulas in which the direction from left to right is in the conventional direction from amino-terminus to carboxy-terminus.
또 다른 실시양태에서, 폴리펩티드는 항원 결합 폴리펩티드이다. 한 실시양태에서, 항원 결합 폴리펩티드는 가용성 수용체, 항체, 항체 단편, 면역글로불린 단일 가변 도메인, Fab, F(ab')2, Fv, 이황화 결합된 Fv, scFv, 폐 구조 다중특이적 항체, 이황화 결합된 scFv, 또는 디아바디로 이루어진 군으로부터 선택된다. In another embodiment, the polypeptide is an antigen binding polypeptide. In one embodiment, the antigen binding polypeptide comprises a soluble receptor, an antibody, an antibody fragment, an immunoglobulin single variable domain, Fab, F (ab ') 2, Fv, disulfide bonded Fv, scFv, lung multispecific antibody, disulfide bond Gt; scFv, < / RTI > or diabodies.
본원에서 사용되는 바, "항원 결합 폴리펩티드"라는 용어는 항원에 결합할 수 있는 항체, 항체 단편 및 다른 단백질 구축물을 의미한다. As used herein, the term "antigen binding polypeptide" refers to antibodies, antibody fragments, and other protein constructs capable of binding to an antigen.
Fv, Fc, Fd, Fab, 또는 F(ab)2라는 용어는 그의 표준 의미대로 사용된다 (예컨대 문헌 [Harlow et al., Antibodies A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, (1988)] 참조). The term Fv, Fc, Fd, Fab, or F (ab) 2 is used according to its standard meaning (see, for example, Harlow et al., Antibodies A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, (1988)).
"키메라 항체"는 수용자 항체로부터 유래된 경쇄 및 중쇄 불변 영역과 회합되어 있는, 공여자 항체로부터 유래된 천연 발생 가변 영역 (경쇄 및 중쇄)을 함유하는 조작된 항체 유형을 의미한다. By "chimeric antibody" is meant a engineered antibody type that contains naturally occurring variable regions (light and heavy chains) derived from donor antibodies that are associated with light and heavy chain constant regions derived from the acceptor antibody.
"인간화된 항체"란 비-인간 공여자 면역글로불린으로부터 유래된 그의 CDR을 가지며, 분자의 나머지 면역글로불린 유래 부분은 하나 (또는 하나 초과의) 인간 면역글로불린(들)으로부터 유래된 것인, 조작된 항체 유형을 의미한다. 추가로, 프레임워크 지지 잔기는 결합 친화도 보존을 위해 변경될 수 있다 (예컨대 문헌 [Queen et al., Proc. Natl. Acad Sci USA, 86:10029-10032 (1989)], [Hodgson et al., Bio/Technology, 9:421 (1991)] 참조). 적합한 인간 수용자 항체는 공여자 항체의 뉴클레오티드 및 아미노산 서열과의 상동성에 의해 종래 데이터베이스, 예컨대 KABAT.RTM. 데이터베이스, 로스 알라모스(Los Alamos) 데이터베이스, 및 스위스 프로테인(Swiss Protein) 데이터베이스로부터 선택되는 것일 수 있다. (아미노산에 근거하여) 공여자 항체의 프레임워크 영역과 상동성인 것을 특징으로 하는 인간 항체는 공여자 CDR 삽입을 위한 중쇄 불변 영역 및/또는 중쇄 가변 프레임워크 영역을 제공하는 데 적합할 수 있다. 경쇄 불변 또는 가변 프레임워크 영역을 공여할 수 있는 적합한 수용자 항체는 유사한 방식으로 선택될 수 있다. 수용자 항체 중쇄 및 경쇄가 동일한 수용자 항체로부터 기원될 필요는 없다는 것에 주의하여야 한다. 선행 기술에는 상기와 같은 인간화된 항체를 제조하는 여러 방법들이 기술되어 있다 - 예를 들어, EP-A-0239400 및 EP-A-054951을 참조할 수 있다. A "humanized antibody" refers to a humanized antibody, having its CDRs derived from a non-human donor immunoglobulin, wherein the remaining immunoglobulin derived portion of the molecule is derived from one (or more than one) human immunoglobulin Type. In addition, framework support residues can be altered for binding affinity conservation (see, for example, Queen et al., Proc. Natl. Acad Sci USA 86: 10029-10032 (1989); Hodgson et al. , Bio / Technology, 9: 421 (1991)). Suitable human acceptor antibodies may be derived from conventional databases, such as KABAT.RTM., By homology with the nucleotide and amino acid sequences of the donor antibody. A database, a Los Alamos database, and a Swiss Protein database. A human antibody that is homologous to the framework region of the donor antibody (based on the amino acid) may be suitable for providing a heavy chain constant region and / or a heavy chain variable framework region for donor CDR insertion. Suitable acceptor antibodies capable of donating light chain constant or variable framework regions can be selected in a similar manner. It should be noted that the acceptor antibody heavy and light chains need not originate from the same acceptor antibody. The prior art describes a number of methods for producing such humanized antibodies - see, for example, EP-A-0239400 and EP-A-054951.
"공여자 항체"라는 용어는 변경된 면역글로불린 코딩 영역을 제공하여 그 결과로 발현되는 변경된 항체가 공여자 항체의 특징이 되는 항원 특이성 및 중화 활성을 가지도록 하기 위해 그의 가변 영역, CDR, 또는 그의 다른 기능적 단편 또는 유사체의 아미노산 서열을 제1 면역글로불린 파트너에 기부하는 항체 (모노클로날 및/또는 재조합)를 의미한다.The term "donor antibody" refers to a variable region, CDR, or other functional fragment thereof, to provide a modified immunoglobulin coding region so that the resulting altered antibody has antigen specificity and neutralizing activity characteristic of the donor antibody Or an antibody (monoclonal and / or recombinant) that donates an amino acid sequence of an analog to a first immunoglobulin partner.
"수용자 항체"라는 용어는 그의 중쇄 및/또는 경쇄 프레임워크 영역 및/또는 그의 중쇄 및/또는 경쇄 불변 영역을 코딩하는 아미노산 서열 모두 (또는 임의의 부분, 그러나, 일부 실시양태에서는 그 모두)를 제1 면역글로불린 파트너에 기부하는, 공여자 항체와 이종성인 항체 (모노클로날 및/또는 재조합)를 의미한다. 특정 실시양태에서, 인간 항체는 수용자 항체이다. The term "acceptor antibody" is intended to encompass both (and optionally all, but in some embodiments both) amino acid sequences encoding its heavy and / or light chain framework region and / or its heavy and / or light chain constant region Means a monoclonal and / or recombinant antibody heterologous to a donor antibody, which donates to an immunoglobulin partner. In certain embodiments, the human antibody is a recipient antibody.
"CDR"은 면역글로불린 중쇄 및 경쇄의 초가변 영역인 항체의 상보성 결정 영역 아미노산 서열로서 정의된다. 예컨대 문헌 [Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 4th Ed., U.S. Department of Health and Human Services, National Institutes of Health (1987)]을 참조할 수 있다. 면역글로불린의 가변 부위에는 3개의 중쇄 및 3개의 경쇄 CDR (또는 CDR 영역)이 존재한다. 따라서, 본원에서 사용되는 바, "CDR"이란 3개의 중쇄 CDR 모두, 또는 3개의 경쇄 CDR 모두 (또는 적절할 경우, 모든 중쇄 CDR 및 모든 경쇄 CDR 모두)를 의미한다. 항체의 구조 및 단백질 폴딩은 다른 잔기가 항원 결합 영역의 일부로 간주된다는 것을 의미할 수 있으며, 당업자는 그와 같이 이해할 것이다. 예를 들어, 문헌 [Chothia et al., (1989) Conformations of immunoglobulin hypervariable regions; Nature 342, p 877-883]을 참조할 수 있다. "CDR" is defined as the complementarity determining region amino acid sequence of an antibody that is a hypervariable region of an immunoglobulin heavy chain and a light chain. See, for example, Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 4th Ed., U.S. Pat. Department of Health and Human Services, National Institutes of Health (1987). There are three heavy and three light chain CDRs (or CDR regions) in the variable region of the immunoglobulin. Thus, as used herein, "CDR" means all three heavy chain CDRs, or all three light chain CDRs (or, where appropriate, all heavy chain CDRs and all light chain CDRs). The structure of the antibody and protein folding can mean that other residues are considered to be part of the antigen binding region and will be appreciated by those skilled in the art. For example, Chothia et al. (1989) Conformations of immunoglobulin hypervariable regions; Nature 342, p 877-883.
본원에서 사용되는 바, "도메인"이라는 용어는 단백질의 나머지 부분과는 독립적으로 3차원 구조를 가지는 폴딩된 단백질 구조를 의미한다. 일반적으로, 도메인은 단백질의 별개의 기능적 특성을 담당하며, 다수의 경우에서, 단백질의 나머지 부분 및/또는 도메인의 기능을 손실시키지 않으면서 다른 단백질에 부가되거나, 제거되거나, 또는 전달될 수 있다. "항체 단일 가변 도메인"은 항체 가변 도메인의 특징이 되는 서열을 포함하는 폴딩된 폴리펩티드 도메인이다. 그러므로, 이는 완전한 항체 가변 도메인, 및 예를 들어, 하나 이상의 루프가 항체 가변 도메인의 특징이 되지 않는 서열로 치환되어 있는 것인 변형된 가변 도메인, 또는 절단되어 있거나 N- 또는 C-말단 신장부를 포함하는 항체 가변 도메인 뿐만 아니라, 적어도 전장 도메인의 결합 활성 및 특이성을 보유하는 가변 도메인의 폴딩된 단편을 포함한다. As used herein, the term "domain" refers to a folded protein structure having a three-dimensional structure independent of the remainder of the protein. In general, a domain is responsible for the distinct functional properties of the protein and, in many cases, can be added to, removed from, or delivered to another protein without loss of function of the remainder of the protein and / or domain. An "antibody single variable domain" is a folded polypeptide domain comprising a sequence that is characteristic of an antibody variable domain. Thus, it is contemplated that this would include a complete antibody variable domain, and, for example, a modified variable domain in which one or more loops are substituted for sequences that do not characterize the antibody variable domain, or a truncated or N- or C- As well as a folded fragment of a variable domain that retains at least the binding activity and specificity of the full-length domain.
"면역글로불린 단일 가변 도메인"이라는 어구는 상이한 V 영역 또는 도메인과는 독립적으로 항원 또는 에피토프에 특이적으로 결합하는 항체 가변 도메인 (VH, VHH, VL)을 의미한다. 면역글로불린 단일 가변 도메인은 다른 영역 또는 도메인이 단일 면역글로불린 가변 도메인에 의한 항원 결합에 요구되지 않는 것인 (즉, 면역글로불린 단일 가변 도메인이 추가의 가변 도메인과는 독립적으로 항원에 결합한다) 다른 상이한 가변 영역 또는 가변 도메인을 가지는 포맷 (동종- 또는 이종-다량체)으로 존재할 수 있다. "도메인 항체" 또는 "dAb"라는 용어는 본원에서 사용되는 바와 같이, 항원에 결합할 수 있는 "면역글로불린 단일 가변 도메인"과 동일하다. 면역글로불린 단일 가변 도메인은 인간 항체 가변 도메인일 수 있지만, 이는 또한 다른 종, 예컨대 설치류 (예를 들어, WO 00/29004에 개시되어 있는 바와 같은 것), 수염 상어로부터 유래된 단일 항체 가변 도메인, 및 카멜리드 VHH dAb (나노바디)를 포함한다. 카멜리드 VHH는 천연적으로 경쇄를 포함하지 않는 중쇄 항체를 생성하는 낙타, 라마, 알파카, 단봉 낙타, 및 과나코를 비롯한 종으로부터 유래된 면역글로불린 단일 가변 도메인 폴리펩티드이다. 상기와 같은 VHH 도메인은 당업계에서 이용가능한 표준 기법에 따라 인간화될 수 있고, 상기 도메인은 본 발명에 따라 여전히 "도메인 항체"인 것으로 간주된다. 본원에서 사용되는 바, "VH"는 카멜리드 VHH 도메인을 포함한다. NARV는 수염 상어를 비롯한 연골 어류에서 확인된 또 다른 유형의 면역글로불린 단일 가변 도메인이다. 상기 도메인은 또한 (보통 V(NAR) 또는 NARV로 약칭되는) 신규 항원 수용체 가변 영역(Novel Antigen Receptor variable region)으로도 알려져 있다. 추가의 상세한 설명을 위해, 문헌 [Mol. Immunol. 44, 656-665 (2006)] 및 US20050043519A를 참조할 수 있다. The phrase "immunoglobulin single variable domain" means an antibody variable domain (V H , V HH , V L ) that specifically binds to an antigen or epitope independently of the different V regions or domains. An immunoglobulin single variable domain is one in which the other domain or domain is not required for antigen binding by a single immunoglobulin variable domain (i.e., the immunoglobulin single variable domain binds to the antigen independently of the additional variable domain) (Homologous or heterologous-multimer) having a variable domain or a variable domain. The term "domain antibody" or "dAb ", as used herein, is equivalent to an" immunoglobulin single variable domain " The immunoglobulin single variable domain may be a human antibody variable domain, but it may also be a single antibody variable domain derived from another species, such as rodents (e.g., as disclosed in WO 00/29004), a whisker shark, and Camelid V HH dAb (nanobody). Camelid V HH is an immunoglobulin single variable domain polypeptide derived from a species including camel, llama, alpaca, dromedary, and guano, which naturally produces heavy chain antibodies that do not include light chains. Such a V HH domain can be humanized according to standard techniques available in the art, and the domain is still considered to be a "domain antibody" in accordance with the present invention. As used herein, "V H " includes the camelid V HH domain. NARV is another type of immunoglobulin single variable domain identified in cartilaginous fish including beard sharks. The domain is also known as the Novel Antigen Receptor variable region (commonly abbreviated as V (NAR) or NARV). For further details, see Mol. Immunol. 44, 656-665 (2006), and US20050043519A.
"에피토프-결합 도메인"이라는 용어는 상이한 V 영역 또는 도메인과는 독립적으로, 항원 또는 에피토프에 특이적으로 결합하는 도메인을 의미하며, 이는 도메인 항체 (dAb), 예를 들어, 인간, 카멜리드 또는 상어 면역글로불린 단일 가변 도메인일 수 있다. The term "epitope-binding domain" refers to a domain that specifically binds to an antigen or epitope, independently of the different V regions or domains, including domain antibodies (dAbs) such as human, camelid or shark And may be an immunoglobulin single variable domain.
본원에서 사용되는 바, "항원-결합 부위"라는 용어는 항원에 특이적으로 결합할 수 있는 단백질 상의 부위를 의미하며, 이는 단일 도메인, 예를 들어, 에피토프-결합 도메인일 수 있거나, 또는 이는 표준 항체 상에서 관찰가능한 바와 같이, 쌍으로 된 VH/VL 도메인일 수 있다. 본 발명의 일부 측면에서, 단일 쇄 Fv (ScFv) 도메인은 항원-결합 부위를 제공할 수 있다. As used herein, the term "antigen-binding site" refers to a site on a protein that is capable of specifically binding an antigen, which may be a single domain, e.g., an epitope-binding domain, May be a paired V H / V L domain, as can be observed on the antibody. In some aspects of the invention, a single chain Fv (ScFv) domain can provide an antigen-binding site.
본원에서 사용되는 바, "mAbdAb" 및 "dAbmAb"라는 용어는 본 발명의 항원-결합 단백질을 의미한다. 상기 두 용어는 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 본원에서 사용되는 것과 동일한 의미를 가지는 것으로 한다. As used herein, the terms "mAbdAb" and "dAb mAb " refer to the antigen-binding protein of the present invention. The two terms may be used interchangeably and have the same meaning as used herein.
한 실시양태에서, 본 방법은 (a) 시트레이트를 포함하는 제제를 제공하는 단계; 및 (b) 염화나트륨을 약 20 mM 내지 약 150 mM의 농도로 제제에 첨가하는 단계를 포함하며, 여기서 염화나트륨을 포함하는 제제의 점도는 염화나트륨을 포함하지 않는 동일한 제제의 점도와 비교하여 감소된다. 특정 실시양태에서, 염화나트륨은 약 25 mM, 약 50 mM, 및 약 100 mM로 이루어진 군으로부터 선택된 농도로 첨가된다. 특정 실시양태에서, 염화나트륨을 포함하는 제제의 점도는 염화나트륨이 부재하는 제제의 점도와 비교하여 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 또는 약 40% 이상만큼 감소된다. 특정 실시양태에서, 염화나트륨을 포함하는 제제의 점도는 약 50 cP 미만, 약 45 cP 미만, 약 40 cP 미만, 또는 약 35 cP 미만이다. In one embodiment, the method comprises the steps of (a) providing a formulation comprising citrate; And (b) adding sodium chloride to the formulation at a concentration of about 20 mM to about 150 mM, wherein the viscosity of the formulation comprising sodium chloride is reduced compared to the viscosity of the same formulation without sodium chloride. In certain embodiments, sodium chloride is added at a concentration selected from the group consisting of about 25 mM, about 50 mM, and about 100 mM. In certain embodiments, the viscosity of a formulation comprising sodium chloride is at least about 5%, at least about 10%, at least about 15%, at least about 20%, at least about 25%, at least about 30 compared to the viscosity of a formulation without sodium chloride. By at least%, or by at least about 40%. In certain embodiments, the viscosity of the formulation comprising sodium chloride is less than about 50 cP, less than about 45 cP, less than about 40 cP, or less than about 35 cP.
한 실시양태에서, 본 방법은 (a) 시트레이트를 포함하는 제제를 제공하는 단계; 및 (b) 아미노산 또는 다중 아미노산을 제제에 첨가하는 단계를 포함하며, 여기서 아미노산(들)을 포함하는 제제의 점도는 아미노산(들)을 포함하지 않는 동일한 제제의 점도와 비교하여 감소된다. 특정 실시양태에서, 아미노산(들)은 선형 아미노산이다. 다른 실시양태에서, 아미노산은 시클릭 부분을 포함한다. 한 실시양태에서, 아미노산(들)은 티로신, 글리신, 페닐알라닌, 메티오닌, 알라닌, 세린, 이소류신, 류신, 트레오닌, 발린, 프롤린, 리신, 히스티딘, 글루타민, 글루탐산, 아르기닌, 아스파르트산, 아스파라긴, 시스테인이다.In one embodiment, the method comprises the steps of (a) providing a formulation comprising citrate; And (b) adding an amino acid or a multi-amino acid to the formulation, wherein the viscosity of the formulation comprising the amino acid (s) is reduced as compared to the viscosity of the same formulation without the amino acid (s). In certain embodiments, the amino acid (s) are linear amino acids. In another embodiment, the amino acid comprises a cyclic moiety. In one embodiment, the amino acid (s) are tyrosine, glycine, phenylalanine, methionine, alanine, serine, isoleucine, leucine, threonine, valine, proline, lysine, histidine, glutamine, glutamic acid, arginine, aspartic acid, asparagine, cysteine.
한 실시양태에서, 본 방법은 (a) 시트레이트를 포함하는 제제를 제공하는 단계; 및 (b) 글리신 및/또는 아르기닌을 약 0.4% w/v 내지 약 1.1% w/v의 농도로 제제에 첨가하는 단계를 포함하며, 여기서 글리신 및/또는 아르기닌을 포함하는 제제의 점도는 글리신 및/또는 아르기닌을 포함하지 않는 동일한 제제의 점도와 비교하여 감소된다. 특정 실시양태에서, 글리신 및/또는 아르기닌은 약 0.5% w/v 및 약 1% w/v로 이루어진 군으로부터 선택된 농도로 첨가된다. 특정 실시양태에서, 글리신 및/또는 아르기닌을 포함하는 제제의 점도는 글리신 및/또는 아르기닌이 부재하는 제제의 점도와 비교하여 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 또는 약 50% 이상만큼 감소된다. 특정 실시양태에서, 글리신 및/또는 아르기닌을 포함하는 제제의 점도는 약 50 cP 미만, 약 45 cP 미만, 약 40 cP 미만, 약 35 cP 미만, 약 30 cP 미만, 또는 약 25 cP 미만이다.In one embodiment, the method comprises the steps of (a) providing a formulation comprising citrate; And (b) adding glycine and / or arginine to the formulation at a concentration of about 0.4% w / v to about 1.1% w / v, wherein the viscosity of the formulation comprising glycine and / or arginine is glycine and And / or reduced compared to the viscosity of the same formulation without arginine. In certain embodiments, glycine and / or arginine is added at a concentration selected from the group consisting of about 0.5% w / v and about 1% w / v. In certain embodiments, the viscosity of the formulation comprising glycine and / or arginine is at least about 5%, at least about 10%, at least about 15%, at least about 20% compared to the viscosity of the formulation without glycine and / or arginine. , At least about 25%, at least about 30%, at least about 40%, or at least about 50%. In certain embodiments, the viscosity of a formulation comprising glycine and / or arginine is less than about 50 cP, less than about 45 cP, less than about 40 cP, less than about 35 cP, less than about 30 cP, or less than about 25 cP.
또 다른 실시양태에서, 본 방법은 (a) 시트레이트를 포함하는 제제를 제공하는 단계; 및 (b) 페닐알라닌을 약 0.4% w/v 내지 약 1.1% w/v의 농도로 제제에 첨가하는 단계를 포함하며, 여기서 페닐알라닌을 포함하는 제제의 점도는 페닐알라닌을 포함하지 않는 동일한 제제의 점도와 비교하여 감소된다. 특정 실시양태에서, 페닐알라닌은 약 0.8% w/v의 농도로 첨가된다. 특정 실시양태에서, 페닐알라닌을 포함하는 제제의 점도는 페닐알라닌이 부재하는 제제의 점도와 비교하여 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 또는 약 50% 이상만큼 감소된다. 특정 실시양태에서, 페닐알라닌을 포함하는 제제의 점도는 약 50 cP 미만, 약 45 cP 미만, 약 40 cP 미만, 약 35 cP 미만, 약 30 cP 미만, 또는 약 25 cP 미만이다. In another embodiment, the method comprises the steps of (a) providing a formulation comprising citrate; And (b) adding phenylalanine to the formulation at a concentration of about 0.4% w / v to about 1.1% w / v, wherein the viscosity of the formulation comprising phenylalanine is equal to the viscosity of the same formulation that does not include phenylalanine. Reduced in comparison. In certain embodiments, phenylalanine is added at a concentration of about 0.8% w / v. In certain embodiments, the viscosity of the formulation comprising phenylalanine is at least about 5%, at least about 10%, at least about 15%, at least about 20%, at least about 25%, at least about 30 compared to the viscosity of the formulation without phenylalanine. By at least about 40%, or by at least about 50%. In certain embodiments, the viscosity of a formulation comprising phenylalanine is less than about 50 cP, less than about 45 cP, less than about 40 cP, less than about 35 cP, less than about 30 cP, or less than about 25 cP.
또 다른 실시양태에서, 본 방법은 (a) 시트레이트를 포함하는 제제를 제공하는 단계; 및 (b) 티로신을 약 0.001% w/v 내지 약 0.005% w/v의 농도로 제제에 첨가하는 단계를 포함하며, 여기서 티로신을 포함하는 제제의 점도는 티로신을 포함하지 않는 동일한 제제의 점도와 비교하여 감소된다. 특정 실시양태에서, 티로신은 약 0.004% w/v의 농도로 첨가된다. 특정 실시양태에서, 티로신을 포함하는 제제의 점도는 티로신이 부재하는 제제의 점도와 비교하여 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 또는 약 50% 이상만큼 감소된다. 특정 실시양태에서, 티로신을 포함하는 제제의 점도는 약 50 cP 미만, 약 45 cP 미만, 약 40 cP 미만, 약 35 cP 미만, 약 30 cP 미만, 또는 약 25 cp 미만이다. In another embodiment, the method comprises the steps of (a) providing a formulation comprising citrate; And (b) adding tyrosine to the formulation at a concentration of about 0.001% w / v to about 0.005% w / v, wherein the viscosity of the formulation comprising tyrosine is equal to the viscosity of the same formulation without tyrosine. Reduced in comparison. In certain embodiments, tyrosine is added at a concentration of about 0.004% w / v. In certain embodiments, the viscosity of the formulation comprising tyrosine is at least about 5%, at least about 10%, at least about 15%, at least about 20%, at least about 25%, at least about 30 compared to the viscosity of the formulation without tyrosine. By at least about 40%, or by at least about 50%. In certain embodiments, the viscosity of a formulation comprising tyrosine is less than about 50 cP, less than about 45 cP, less than about 40 cP, less than about 35 cP, less than about 30 cP, or less than about 25 cp.
또 다른 실시양태에서, 본 방법은 (a) 시트레이트를 포함하는 제제를 제공하는 단계; 및 (b) 메티오닌을 약 0.01% w/v의 농도로 제제에 첨가하는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 메티오닌을 포함하는 제제의 점도는 메티오닌이 부재하는 제제의 점도와 비교하여 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상만큼 감소된다. 특정 실시양태에서, 메티오닌을 포함하는 제제의 점도는 약 50 cP 미만, 약 45 cP 미만, 약 40 cP 미만, 또는 약 35 cP 미만이다. In another embodiment, the method comprises the steps of (a) providing a formulation comprising citrate; And (b) adding methionine to the formulation at a concentration of about 0.01% w / v. In certain embodiments, the viscosity of the formulation comprising methionine is at least about 5%, at least about 10%, at least about 15%, at least about 20%, at least about 25%, at least about 30, compared to the viscosity of the formulation without methionine. Reduced by more than% In certain embodiments, the viscosity of a formulation comprising methionine is less than about 50 cP, less than about 45 cP, less than about 40 cP, or less than about 35 cP.
또 다른 실시양태에서, 본 방법은 (a) 시트레이트를 포함하는 제제를 제공하는 단계; 및 (b) 프롤린을 약 4.0% w/v의 농도로 제제에 첨가하는 단계를 포함하며, 여기서 프롤린을 포함하는 제제의 점도는 프롤린을 포함하지 않는 동일한 제제의 점도와 비교하여 감소된다. 특정 실시양태에서, 프롤린을 포함하는 제제의 점도는 프롤린이 부재하는 제제의 점도와 비교하여 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 또는 약 75% 이상만큼 감소된다. 특정 실시양태에서, 프롤린을 포함하는 제제의 점도는 약 50 cP 미만, 약 45 cP 미만, 약 40 cP 미만, 약 35 cP 미만, 약 30 cP 미만, 약 25 cP 미만, 약 20 cP 미만, 또는 약 15 cP 미만이다. In another embodiment, the method comprises the steps of (a) providing a formulation comprising citrate; And (b) adding proline to the formulation at a concentration of about 4.0% w / v, wherein the viscosity of the formulation comprising proline is reduced compared to the viscosity of the same formulation without proline. In certain embodiments, the viscosity of the formulation comprising proline is at least about 5%, at least about 10%, at least about 15%, at least about 20%, at least about 25%, at least about 30, as compared to the viscosity of the formulation without proline. By at least about 40%, at least about 50%, at least about 60%, at least about 70%, or at least about 75%. In certain embodiments, the viscosity of a formulation comprising proline is less than about 50 cP, less than about 45 cP, less than about 40 cP, less than about 35 cP, less than about 30 cP, less than about 25 cP, less than about 20 cP, or about Less than 15 cP.
또 다른 실시양태에서, 본 방법은 단백질 제제의 안정성을 측정하는 단계를 추가로 포함한다. In another embodiment, the method further comprises the step of determining the stability of the protein preparation.
또 다른 실시양태에서, 제제는 추가의 부형제를 추가로 포함한다. "부형제"로는 안정화제, 예를 들어, 인간 혈청 알부민 (hsa), 소 혈청 알부민 (bsa), α-카제인, 글로불린, α-락트알부민, LDH, 리소자임, 미오글로빈, 오브알부민, RNase A; 완충화제, 예를 들어, 시트르산, HEPES, 히스티딘, 아세트산칼륨, 시트르산칼륨, 인산칼륨 (KH2PO4), 아스트산나트륨, 중탄산나트륨, 시트르산나트륨, 인산나트륨 (NAH2PO4), 트리스 염기, 및 트리스-HCl; 아미노산/대사 산물, 예를 들어, 글리신, 알라닌 (α-알라닌, β-알라닌), 아르기닌, 베타인, 류신, 리신, 글루탐산, 아스파르트산, 히스티딘, 프롤린, 4-히드록시프롤린, 사르코신, γ-아미노부티르산 (GABA), 오파인 (알라노파인, 옥토파인, 스트롬빈), 및 트리메틸아민 N-옥시드 (TMAO); 계면활성제, 예를 들어, 폴리소르베이트 20 및 80, 및 폴록사머 407: 지질 분자, 예를 들어, 포스파티딜 콜린, 에탄올아민, 및 아세틸트립토파네이트: 중합체, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 및 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 10, 24, 40; 저분자량 부형제, 예를 들어, 아라비노스, 셀로비오스, 에틸렌 글리콜, 프룩토스, 푸코스, 갈락토스, 글리세린/글리세롤, 글루코스, 이노시톨, 락토스, 만니톨, 말토스, 말토트리오스, 만노스, 멜리비오스, 2-메틸-2,4-펜탄디올, 옥툴로스, 프로필렌 글리콜, 라피노스, 리보스, 소르비톨, 수크로스, 트레할로스, 크실리톨, 및 크실로스; 및 고분자량 부형제, 예를 들어, 셀룰로스, β-시클로덱스트린, 덱스트란 (10 kd), 덱스트란 (40 kd), 덱스트란 (70 kd), 피콜, 젤라틴, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 히드록시에틸 전분, 말토덱스트린, 메토셀, peg (6 kd), 폴리덱스트로스, 폴리비닐피롤리돈 (PVP) k15 (10 kd), PVP (40 kd), PVP k30 (40 kd), PVP k90 (1000 kd), 세파덱스 G 200, 및 전분; 항산화제, 예를 들어, 아스코르브산, 시스테인 HCl, 티오글리세롤, 티오글리콜산, 티오소르비톨, 및 글루타티온; 환원제, 예를 들어, 시스테인 HCl, 디티오트레이톨, 및 다른 티올 또는 티오펜; 킬레이팅제, 예를 들어, EDTA, EGTA, 글루탐산, 및 아스파르트산; 무기 염/금속, 예를 들어, Ca2 +, Ni2 +, Mg2 +, Mn2 +, Na2SO4, (NH4)2SO4, Na2HPO4/NaH2PO4, K2HPO4/KH2PO4, MgSO4, 및 NaF; 유기 염, 예를 들어, 아세트산Na, Na 폴리에틸렌, Na 카프릴레이트 (Na 옥타노에이트), 프로프리오네이트, 락테이트, 숙시네이트, 및 시트레이트; 유기 용매, 예를 들어, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드 (dmso), 및 에탄올을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. In another embodiment, the formulation further comprises an additional excipient. Examples of "excipients" include stabilizers such as human serum albumin (hsa), bovine serum albumin (bsa), a-casein, globulin, a-lactalbumin, LDH, lysozyme, myoglobin, ovalbumin, RNase A; (KH 2 PO 4 ), sodium astate, sodium bicarbonate, sodium citrate, sodium phosphate (NAH 2 PO 4 ), tris base, potassium carbonate, potassium carbonate, And Tris-HCl; Amino acids / metabolites such as glycine, alanine (? -Alanine,? -Alanine), arginine, betaine, leucine, lysine, glutamic acid, aspartic acid, histidine, proline, 4-hydroxyproline, sarcosine, gamma - aminobutyric acid (GABA), opines (alanopaine, octopine, strombin), and trimethylamine N-oxide (TMAO); Surfactants such as polysorbate 20 and 80 and poloxamer 407: lipid molecules such as phosphatidyl choline, ethanol amine, and acetyl tryptophanate: polymers such as polyethylene glycol (PEG), polyoxyethylene And polyvinylpyrrolidone (PVP) 10, 24, 40; Low molecular weight excipients such as arabinose, cellobiose, ethylene glycol, fructose, fucose, galactose, glycerin / glycerol, glucose, inositol, lactose, mannitol, maltose, maltotriose, mannose, melibiose, 2 Methyl-2,4-pentanediol, octolose, propylene glycol, raffinose, ribose, sorbitol, sucrose, trehalose, xylitol, and xylose; And high molecular weight excipients such as cellulose,? -Cyclodextrin, dextran (10 kd), dextran (40 kd), dextran (70 kd), phycol, gelatin, hydroxypropylmethyl- PVP k30 (40 kd), PVP k90 (1000 kd), and polyvinylpyrrolidone (PVP) k15 (10 kd), PVP (40 kd) , Sephadex G 200, and starches; Antioxidants such as ascorbic acid, cysteine HCl, thioglycerol, thioglycolic acid, thiosorbitol, and glutathione; Reducing agents such as cysteine HCl, dithiothreitol, and other thiols or thiophenes; Chelating agents such as EDTA, EGTA, glutamic acid, and aspartic acid; For the inorganic salt / metal, for example, Ca 2 +, Ni 2 + , Mg 2 +, Mn 2 +, Na 2 SO 4, (NH 4) 2 SO 4, Na 2 HPO 4 / NaH 2 PO 4, K 2 HPO 4 / KH 2 PO 4 , MgSO 4 , and NaF; Organic salts such as, for example, acetic acid Na, Na polyethylene, Na caprylate (Na octanoate), proprioinate, lactate, succinate, and citrate; But are not limited to, organic solvents such as acetonitrile, dimethylsulfoxide (dmso), and ethanol.
한 실시양태에서, 제제는 수크로스를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 제제는 수크로스를 약 150 내지 약 300 mM의 농도로 포함한다. 한 실시양태에서, 제제는 수크로스를 약 200 내지 약 250 mM의 농도로 포함한다. 한 실시양태에서, 제제는 수크로스를 약 234 mM의 농도로 포함한다. In one embodiment, the formulation further comprises sucrose. In one embodiment, the formulation comprises sucrose at a concentration of about 150 mM to about 300 mM. In one embodiment, the formulation comprises sucrose at a concentration of about 200 to about 250 mM. In one embodiment, the formulation comprises sucrose at a concentration of about 234 mM.
한 실시양태에서, 제제는 pH 약 5.0 내지 약 8.0으로 제제화된다. 한 실시양태에서, 제제는 pH 약 6.0으로 제제화된다. 한 실시양태에서, 제제는 약 10 mM 내지 약 50 mM의 시트레이트를 포함한다. 한 실시양태에서, 제제는 약 20 mM의 시트레이트를 포함한다. In one embodiment, the formulation is formulated at a pH of about 5.0 to about 8.0. In one embodiment, the formulation is formulated to a pH of about 6.0. In one embodiment, the formulation comprises about 10 mM to about 50 mM citrate. In one embodiment, the formulation comprises about 20 mM citrate.
또 다른 실시양태에서, 제제는 폴리소르베이트-80을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 제제는 추가로 폴리소르베이트-80을 0.05% w/v 이하의 농도로 포함한다In another embodiment, the formulation further comprises polysorbate-80. In one embodiment, the formulation further comprises polysorbate-80 at a concentration of 0.05% w / v or less
또 다른 실시양태에서, 치료 단백질은 항원 결합 폴리펩티드이다. 한 실시양태에서, 항원 결합 폴리펩티드는 항체이다. 한 실시양태에서, 항원 결합 폴리펩티드는 면역글로불린 단일 가변 도메인이다. 한 실시양태에서, 항원 결합 폴리펩티드는 인터류킨 5 (IL5)에 결합한다. 한 실시양태에서, 항원 결합 폴리펩티드는 항-IL5 항체이다. 한 실시양태에서, 항-IL5 항체는 서열 1을 포함하는 중쇄 및 서열 2를 포함하는 경쇄를 포함한다. In another embodiment, the therapeutic protein is an antigen binding polypeptide. In one embodiment, the antigen binding polypeptide is an antibody. In one embodiment, the antigen binding polypeptide is an immunoglobulin single variable domain. In one embodiment, the antigen binding polypeptide binds to interleukin 5 (IL5). In one embodiment, the antigen binding polypeptide is an anti-IL5 antibody. In one embodiment, the anti-IL5 antibody comprises a heavy chain comprising SEQ ID NO: 1 and a light chain comprising SEQ ID NO: 2.
또 다른 실시양태에서, 치료 단백질은 약 150 mg/ml 이상, 약 175 mg/ml 이상, 약 200 mg/ml 이상, 약 225 mg/ml 이상, 약 250 mg/ml 이상, 약 275 mg/ml 이상, 또는 약 300 mg/ml 이상의 농도로 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 치료 단백질은 적어도 약 150 mg/ml 내지 약 300 mg/ml의 농도로 존재한다. 한 실시양태에서, 치료 단백질은 약 200 mg/ml의 농도로 존재한다.In another embodiment, the therapeutic protein is at least about 150 mg / ml, at least about 175 mg / ml, at least about 200 mg / ml, at least about 225 mg / ml, at least about 250 mg / ml, at least about 275 mg / ml Or at a concentration of at least about 300 mg / ml. In another embodiment, the therapeutic protein is present at a concentration of at least about 150 mg / ml to about 300 mg / ml. In one embodiment, the therapeutic protein is present at a concentration of about 200 mg / ml.
한 실시양태에서, 제제는 동결건조되거나, 또는 분무 건조된 후, 점도 측정 이전에 재구성된다. 특정 실시양태에서, 점도가 감소된 제제는 동결건조되거나, 또는 분무 건조된 후, 이어서 분산제로 재구성된다. 한 실시양태에서, 분산제는 멸균수 또는 "주사용수" (WFI)이다. 투여하기 전, 액체 폴리펩티드를 등장성 염수 또는 다른 부형제로 추가로 희석시킴으로써 바람직한 농도로 제조할 수 있다. 한 실시양태에서, 제제는 재구성된 제제이다. 또 다른 실시양태에서, 제제는 액체 제약 제제이다. In one embodiment, the formulation is lyophilized or spray dried followed by reconstitution prior to viscosity measurement. In certain embodiments, the reduced viscosity formulation is lyophilized or spray dried and then reconstituted with a dispersant. In one embodiment, the dispersing agent is sterile water or "water for injection" (WFI). Prior to administration, the liquid polypeptide may be made to a desired concentration by further dilution with isotonic saline or other excipient. In one embodiment, the formulation is a reconstituted formulation. In another embodiment, the formulation is a liquid pharmaceutical formulation.
점도를 감소시키는 데 사용되는 작용제는 제제화 공정 단계 중 임의의 단계에, 예를 들어, 시트레이트, 치료 단백질 또는 임의의 부형제 이전, 이후 또는 그와 동시에 첨가될 수 있다. Agents used to reduce the viscosity may be added at any stage of the formulation process step, eg, before, after, or simultaneously with citrate, therapeutic protein or any excipient.
본 발명의 제제는 전신 투여를 비롯한 임의의 적합한 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 전신 투여로는 경구 투여, 비경구 투여, 경피 투여, 직장 투여, 및 주사에 의한 투여를 포함한다. 비경구 투여란 장관, 경피, 흡입에 의한 것 이외의 투여 경로를 의미하며, 이는 전형적으로는 주사 또는 주입에 의해 이루어진다. 비경구 투여로는 정맥내, 근육내, 및 피하 주사 또는 주입을 포함한다. 흡입이란 입을 통해 또는 비도를 통해 흡입되는지와 상관없이 환자의 폐 내로 이루어지는 투여를 의미한다. The formulations of the present invention may be administered by any suitable route of administration including systemic administration. Systemic administration includes oral administration, parenteral administration, transdermal administration, rectal administration, and administration by injection. Parenteral administration refers to administration routes other than by intestinal, transdermal, or inhalation, typically by injection or infusion. Parenteral administration includes intravenous, intramuscular, and subcutaneous injection or infusion. Inhalation means administration into the lungs of a patient regardless of whether it is inhaled through the mouth or through the airway.
본 발명은 또한 본 발명의 방법들 중 임의의 방법에 의해 제조된 안정한 제제에 관한 것이다. The present invention also relates to stable formulations prepared by any of the methods of the present invention.
한 실시양태에서, 제제는 시트레이트, 치료 단백질, 및 염화나트륨을 포함한다. 한 실시양태에서, 염화나트륨의 농도는 약 20 mM 내지 약 150 mM이며, 염화나트륨을 포함하는 제제의 점도는 염화나트륨을 포함하지 않는 동일한 제제의 점도와 비교하여 감소된다. 특정 실시양태에서, 염화나트륨의 농도는 약 25 mM, 약 50 mM, 또는 약 100 mM이다. 특정 실시양태에서, 염화나트륨을 포함하는 제제의 점도는 염화나트륨이 부재하는 제제의 점도와 비교하여 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 또는 약 40% 이상만큼 감소된다. 특정 실시양태에서, 염화나트륨을 포함하는 제제의 점도는 약 50 cP 미만, 약 45 cP 미만, 약 40 cP 미만, 또는 약 35 cP 미만이다. In one embodiment, the formulation comprises citrate, therapeutic protein, and sodium chloride. In one embodiment, the concentration of sodium chloride is from about 20 mM to about 150 mM, and the viscosity of the formulation comprising sodium chloride is reduced compared to the viscosity of the same formulation without sodium chloride. In certain embodiments, the concentration of sodium chloride is about 25 mM, about 50 mM, or about 100 mM. In certain embodiments, the viscosity of a formulation comprising sodium chloride is at least about 5%, at least about 10%, at least about 15%, at least about 20%, at least about 25%, at least about 30 compared to the viscosity of a formulation without sodium chloride. By at least%, or by at least about 40%. In certain embodiments, the viscosity of the formulation comprising sodium chloride is less than about 50 cP, less than about 45 cP, less than about 40 cP, or less than about 35 cP.
한 실시양태에서, 제제는 시트레이트, 치료 단백질, 및 아미노산 또는 다중 아미노산을 포함하는데, 여기서 아미노산(들)을 포함하는 제제의 점도는 아미노산(들)을 포함하지 않는 동일한 제제의 점도와 비교하여 감소된다. 특정 실시양태에서, 아미노산(들)은 선형 아미노산이다. 다른 실시양태에서, 아미노산은 시클릭 부분을 포함한다. 한 실시양태에서, 아미노산(들)은 티로신, 글리신, 페닐알라닌, 메티오닌, 알라닌, 세린, 이소류신, 류신, 트레오닌, 발린, 프롤린, 리신, 히스티딘, 글루타민, 글루탐산, 아르기닌, 아스파르트산, 아스파라긴, 시스테인이다. In one embodiment, the formulation comprises a citrate, a therapeutic protein, and an amino acid or multiple amino acids, wherein the viscosity of the formulation comprising amino acid (s) is reduced compared to the viscosity of the same formulation not comprising amino acid (s). do. In certain embodiments, the amino acid (s) are linear amino acids. In another embodiment, the amino acid comprises a cyclic moiety. In one embodiment, the amino acid (s) are tyrosine, glycine, phenylalanine, methionine, alanine, serine, isoleucine, leucine, threonine, valine, proline, lysine, histidine, glutamine, glutamic acid, arginine, aspartic acid, asparagine, cysteine.
한 실시양태에서, 제제는 시트레이트, 치료 단백질, 및 글리신 및/또는 아르기닌을 포함한다. 한 실시양태에서, 글리신 및/또는 아르기닌의 농도는 약 0.4% w/v 내지 약 1.1% w/v이고, 여기서 글리신 및/또는 아르기닌을 포함하는 제제의 점도는 글리신 및/또는 아르기닌을 포함하지 않는 동일한 제제의 점도와 비교하여 감소된다. 한 실시양태에서, 글리신 및/또는 아르기닌의 농도는 약 0.5% w/v 또는 약 1% w/v이다. 특정 실시양태에서, 글리신 및/또는 아르기닌을 포함하는 제제의 점도는 글리신 및/또는 아르기닌이 부재하는 제제의 점도와 비교하여 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 또는 약 50% 이상만큼 감소된다. 특정 실시양태에서, 글리신 및/또는 아르기닌을 포함하는 제제의 점도는 약 50 cP 미만, 약 45 cP 미만, 약 40 cP 미만, 약 35 cP 미만, 약 30 cP 미만, 또는 약 25 cP 미만이다. In one embodiment, the formulation comprises citrate, a therapeutic protein, and glycine and / or arginine. In one embodiment, the concentration of glycine and / or arginine is about 0.4% w / v to about 1.1% w / v, wherein the viscosity of the formulation comprising glycine and / or arginine does not include glycine and / or arginine Reduced compared to the viscosity of the same formulation. In one embodiment, the concentration of glycine and / or arginine is about 0.5% w / v or about 1% w / v. In certain embodiments, the viscosity of the formulation comprising glycine and / or arginine is at least about 5%, at least about 10%, at least about 15%, at least about 20% compared to the viscosity of the formulation without glycine and / or arginine. , At least about 25%, at least about 30%, at least about 40%, or at least about 50%. In certain embodiments, the viscosity of a formulation comprising glycine and / or arginine is less than about 50 cP, less than about 45 cP, less than about 40 cP, less than about 35 cP, less than about 30 cP, or less than about 25 cP.
한 실시양태에서, 제제는 시트레이트, 치료 단백질, 및 페닐알라닌을 포함한다. 한 실시양태에서, 페닐알라닌의 농도는 약 0.4% w/v 내지 약 1.1% w/v이고, 여기서 페닐알라닌을 포함하는 제제의 점도는 페닐알라닌을 포함하지 않는 동일한 제제의 점도와 비교하여 감소된다. 특정 실시양태에서, 페닐알라닌의 농도는 약 0.8% w/v이다. 특정 실시양태에서, 페닐알라닌을 포함하는 제제의 점도는 페닐알라닌이 부재하는 제제의 점도와 비교하여 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 또는 약 50% 이상만큼 감소된다. 특정 실시양태에서, 페닐알라닌을 포함하는 제제의 점도는 약 50 cP 미만, 약 45 cP 미만, 약 40 cP 미만, 약 35 cP 미만, 약 30 cP 미만, 또는 약 25 cP 미만이다. In one embodiment, the formulation comprises citrate, the therapeutic protein, and phenylalanine. In one embodiment, the concentration of phenylalanine is from about 0.4% w / v to about 1.1% w / v, wherein the viscosity of the formulation comprising phenylalanine is reduced compared to the viscosity of the same formulation without phenylalanine. In certain embodiments, the concentration of phenylalanine is about 0.8% w / v. In certain embodiments, the viscosity of the formulation comprising phenylalanine is at least about 5%, at least about 10%, at least about 15%, at least about 20%, at least about 25%, at least about 30 compared to the viscosity of the formulation without phenylalanine. By at least about 40%, or by at least about 50%. In certain embodiments, the viscosity of a formulation comprising phenylalanine is less than about 50 cP, less than about 45 cP, less than about 40 cP, less than about 35 cP, less than about 30 cP, or less than about 25 cP.
한 실시양태에서, 제제는 시트레이트, 치료 단백질, 및 티로신을 포함한다. 한 실시양태에서, 티로신의 농도는 약 0.001% w/v 내지 약 0.005% w/v이고, 여기서 티로신을 포함하는 제제의 점도는 티로신을 포함하지 않는 동일한 제제의 점도와 비교하여 감소된다. 특정 실시양태에서, 티로신의 농도는 약 0.004% w/v이다. 특정 실시양태에서, 티로신을 포함하는 제제의 점도는 티로신이 부재하는 제제의 점도와 비교하여 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 또는 약 50% 이상만큼 감소된다. 특정 실시양태에서, 티로신을 포함하는 제제의 점도는 약 50 cP 미만, 약 45 cP 미만, 약 40 cP 미만, 약 35 cP 미만, 약 30 cP 미만, 또는 약 25 cP 미만이다. In one embodiment, the formulation comprises citrate, therapeutic protein, and tyrosine. In one embodiment, the concentration of tyrosine is about 0.001% w / v to about 0.005% w / v, wherein the viscosity of the formulation comprising tyrosine is reduced compared to the viscosity of the same formulation not containing tyrosine. In certain embodiments, the concentration of tyrosine is about 0.004% w / v. In certain embodiments, the viscosity of the formulation comprising tyrosine is at least about 5%, at least about 10%, at least about 15%, at least about 20%, at least about 25%, at least about 30 compared to the viscosity of the formulation without tyrosine. By at least about 40%, or by at least about 50%. In certain embodiments, the viscosity of a formulation comprising tyrosine is less than about 50 cP, less than about 45 cP, less than about 40 cP, less than about 35 cP, less than about 30 cP, or less than about 25 cP.
한 실시양태에서, 제제는 시트레이트, 치료 단백질, 및 메티오닌을 포함한다. 한 실시양태에서, 메티오닌의 농도는 약 0.01% w/v이고, 여기서 메티오닌을 포함하는 제제의 점도는 메티오닌을 포함하지 않는 동일한 제제의 점도와 비교하여 감소된다. 특정 실시양태에서, 메티오닌을 포함하는 제제의 점도는 메티오닌이 부재하는 제제의 점도와 비교하여 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상만큼 감소된다. 특정 실시양태에서, 메티오닌을 포함하는 제제의 점도는 약 50 cP 미만, 약 45 cP 미만, 약 40 cP 미만, 또는 약 35 cP 미만이다. In one embodiment, the formulation comprises citrate, a therapeutic protein, and methionine. In one embodiment, the concentration of methionine is about 0.01% w / v, wherein the viscosity of the formulation comprising methionine is reduced compared to the viscosity of the same formulation without methionine. In certain embodiments, the viscosity of the formulation comprising methionine is at least about 5%, at least about 10%, at least about 15%, at least about 20%, at least about 25%, at least about 30, compared to the viscosity of the formulation without methionine. Reduced by more than% In certain embodiments, the viscosity of a formulation comprising methionine is less than about 50 cP, less than about 45 cP, less than about 40 cP, or less than about 35 cP.
한 실시양태에서, 제제는 시트레이트, 치료 단백질, 및 프롤린을 포함한다. 한 실시양태에서, 프롤린의 농도는 약 4.0% w/v이고, 여기서 프롤린을 포함하는 제제의 점도는 프롤린을 포함하지 않는 동일한 제제의 점도와 비교하여 감소된다. 특정 실시양태에서, 프롤린을 포함하는 제제의 점도는 프롤린이 부재하는 제제의 점도와 비교하여 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 또는 약 75% 이상만큼 감소된다. 특정 실시양태에서, 프롤린을 포함하는 제제의 점도는 약 50 cP 미만, 약 45 cP 미만, 약 40 cP 미만, 약 35 cP 미만, 약 30 cP 미만, 약 25 cP 미만, 약 20 cP 미만, 또는 약 15 cP 미만이다. In one embodiment, the formulation comprises citrate, therapeutic protein, and proline. In one embodiment, the concentration of proline is about 4.0% w / v, wherein the viscosity of the formulation comprising proline is reduced compared to the viscosity of the same formulation not containing proline. In certain embodiments, the viscosity of the formulation comprising proline is at least about 5%, at least about 10%, at least about 15%, at least about 20%, at least about 25%, at least about 30, as compared to the viscosity of the formulation without proline. By at least about 40%, at least about 50%, at least about 60%, at least about 70%, or at least about 75%. In certain embodiments, the viscosity of a formulation comprising proline is less than about 50 cP, less than about 45 cP, less than about 40 cP, less than about 35 cP, less than about 30 cP, less than about 25 cP, less than about 20 cP, or about Less than 15 cP.
한 실시양태에서, 제제는 수크로스를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 제제는 수크로스를 약 150 내지 약 300 mM의 농도로 포함한다. 한 실시양태에서, 제제는 수크로스를 약 200 내지 약 250 mM의 농도로 포함한다. 한 실시양태에서, 제제는 수크로스를 약 234 mM의 농도로 포함한다. In one embodiment, the formulation further comprises sucrose. In one embodiment, the formulation comprises sucrose at a concentration of about 150 mM to about 300 mM. In one embodiment, the formulation comprises sucrose at a concentration of about 200 to about 250 mM. In one embodiment, the formulation comprises sucrose at a concentration of about 234 mM.
한 실시양태에서, 제제는 pH 약 5.0 내지 약 8.0으로 제제화된다. 한 실시양태에서, 제제는 pH 약 6.0으로 제제화된다. 한 실시양태에서, 제제는 약 10 mM 내지 약 50 mM의 시트레이트를 포함한다. 한 실시양태에서, 제제는 약 20 mM의 시트레이트를 포함한다. In one embodiment, the formulation is formulated at a pH of about 5.0 to about 8.0. In one embodiment, the formulation is formulated to a pH of about 6.0. In one embodiment, the formulation comprises about 10 mM to about 50 mM citrate. In one embodiment, the formulation comprises about 20 mM citrate.
또 다른 실시양태에서, 제제는 폴리소르베이트-80을 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 제제는 폴리소르베이트-80을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 제제는 추가로 폴리소르베이트-80을 0.05% w/v 이하의 농도로 포함한다. In another embodiment, the formulation further comprises polysorbate-80. In another embodiment, the formulation further comprises polysorbate-80. In one embodiment, the formulation further comprises polysorbate-80 at a concentration of 0.05% w / v or less.
본 발명은 또한 본 발명의 제제를 함유하는 용기를 포함하는 제조 물품에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 제조 물품은 추가로 제제 투여 설명서를 포함한다. The present invention also relates to an article of manufacture comprising a container containing the agent of the invention. In one embodiment, the article of manufacture further comprises a formulation administration instructions.
실시예Example
글리신, 티로신, 트립토판, 페닐알라닌, 및 프롤린은 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)로부터 입수하였다. 아르기닌은 MP-바이오메디칼즈(MP-Biomedicals)로부터 입수하고, 메티오닌은 JT 베이커(JT Baker)로부터 입수하였다. 모든 아미노산은 실험실 등급이었다. 항-IL5 mAb 스톡 (220 mg/mL) 용액은 사내에서 제조하였고, 시트레이트 완충제 (pH 6.0) 중에서 234 mM 수크로스와 함께 제제화하였다. Glycine, tyrosine, tryptophan, phenylalanine, and proline were obtained from Sigma-Aldrich. Arginine was obtained from MP-Biomedicals and methionine was obtained from JT Baker. All amino acids were laboratory grade. Anti-IL5 mAb stock (220 mg / mL) solutions were prepared in-house and formulated with 234 mM sucrose in citrate buffer (pH 6.0).
하기 기술되는 바와 같이 점도를 측정하기 위해 항-IL5 mAb 용액의 농도를 200 mg/mL로 조정하였다. 염화나트륨, 글리신, 아르기닌, 메티오닌 및 티로신의 경우, 스톡 용액을 시트레이트 완충제 중에서 제조하고 (하기 표 2a 및 2b), 각 완충제의 220 mg/mL 항-IL5 mAb 스톡 용액으로 스파이킹하였다 (하기 표 3a 및 3b). The concentration of anti-IL5 mAb solution was adjusted to 200 mg / mL to determine viscosity as described below. For sodium chloride, glycine, arginine, methionine and tyrosine, stock solutions were prepared in citrate buffers (Tables 2a and 2b below) and spiked with 220 mg / mL anti-IL5 mAb stock solution of each buffer (Table 3a below). And 3b).
트립토판, 페닐알라닌, 및 프롤린의 경우, 표 3b에 제시된 표적화된 아미노산 농도를 얻기 위해 아미노산을 항-IL5 mAb 용액에 직접 용해시켰다. 그의 낮은 수용해도로 인해 스톡 용액으로 제조해서는 농도를 달성할 수 없었다. For tryptophan, phenylalanine, and proline, amino acids were directly dissolved in anti-IL5 mAb solution to obtain the targeted amino acid concentrations shown in Table 3b. Due to its low water solubility, the concentration could not be achieved with the stock solution.
샘플 희석 후, 25℃에서 브룩필드 LVDVU울트라 III C/P(Brookfield LVDVUUltra III C/P) 유동계를 이용하여 샘플의 점도를 측정하였다. 사용된 스핀들은 CP-40이고, 각 측정을 위해 500 ㎕의 샘플을 로딩하였다. 토크 증가율(%)을 이용하여 변함이 없는 점도 값 수득치로부터 평균 점도 값을 계산하였다. After sample dilution, the viscosity of the sample was measured at 25 ° C using a Brookfield LVDVU Ultra III C / P (Brookfield LVDVUUltra III C / P) flow meter. The spindle used was CP-40 and 500 [mu] l samples were loaded for each measurement. The average viscosity values were calculated from unchanged viscosity value values using the torque increase rate (%).
SEQUENCE LISTING <110> MONCK, Myrna A. WONG, Man Yi ZHANG, Kai <120> FORMULATIONS WITH REDUCED VISCOSITY <130> PU64606 <150> 61/473,131 <151> 2011-04-07 <160> 2 <170> FastSEQ for Windows Version 4.0 <210> 1 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Heavy Chain of anti-IL5 mAb <400> 1 Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr 20 25 30 Ser Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Val Ile Trp Ala Ser Gly Gly Thr Asp Tyr Asn Ser Ala Leu Met 50 55 60 Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Thr Ser Arg Asn Gln Val Val Leu 65 70 75 80 Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asp Pro Pro Ser Ser Leu Leu Arg Leu Asp Tyr Trp Gly Arg Gly 100 105 110 Thr Pro Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 290 295 300 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 325 330 335 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 340 345 350 Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 355 360 365 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 Lys <210> 2 <211> 220 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light Chain of anti-IL5 mAb. <400> 2 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser 20 25 30 Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn 85 90 95 Val His Ser Phe Pro Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile 100 105 110 Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp 115 120 125 Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn 130 135 140 Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu 145 150 155 160 Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp 165 170 175 Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr 180 185 190 Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser 195 200 205 Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 220 SEQUENCE LISTING <110> MONCK, Myrna A. 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| IL127127A0 (en) | 1998-11-18 | 1999-09-22 | Peptor Ltd | Small functional units of antibody heavy chain variable regions |
| IL155002A0 (en) * | 2000-10-12 | 2003-10-31 | Genentech Inc | Reduced-viscosity concentrated protein formulations |
| PT1419179E (en) | 2001-08-10 | 2010-03-16 | Univ Aberdeen | Antigen binding domains from fish |
| DK2395073T3 (en) * | 2002-11-01 | 2017-10-23 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Process for drying. |
| JP2006514954A (en) * | 2002-12-31 | 2006-05-18 | ネクター セラピューティクス | Antibody-containing particles and compositions |
| RU2332986C2 (en) * | 2003-04-04 | 2008-09-10 | Дженентек, Инк. | Highly concentrated compositions of antibodies and proteins |
| EP1532983A1 (en) * | 2003-11-18 | 2005-05-25 | ZLB Bioplasma AG | Immunoglobulin preparations having increased stability |
| US7390786B2 (en) * | 2005-12-21 | 2008-06-24 | Wyeth | Protein formulations with reduced viscosity and uses thereof |
| EP1977763A4 (en) * | 2005-12-28 | 2010-06-02 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Antibody-containing stabilizing preparation |
| JP5577098B2 (en) * | 2006-12-21 | 2014-08-20 | アムジエン・インコーポレーテツド | Stable buffered formulations containing polypeptides |
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