KR20140003644A - 자가면역 질환을 치료하기 위한 조성물 및 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 굿파스쳐병(Goodpasture's disease), 사구체신염(Glomerulonephritis), 류마티스 관절염(Rheumatoid Arthritis), 전신 홍반성 낭창(Systemic Lupus Erythematosus) 및 특발성 혈소판감소성 자반증(idiopathic thrombocytopenic purpura)의 치료 및 관리를 위한 트리고네오시드 Ib 및 비세닌-1을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 호로파로부터 상기 조성물을 얻는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 트리고네오시드 Ib 및 비세닌-1을 포함하는 조성물 및 이 조성물을 얻기 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 굿파스쳐병(Goodpasture's disease), 사구체신염(Glomerulonephritis), 류마티스 관절염(Rheumatoid Arthritis), 전신 홍반성 낭창(Systemic Lupus Erythematosus) 및 특발성 혈소판감소성 자반증(idiopathic thrombocytopenic purpura)의 치료 및 관리를 위한 조성물의 사용에 관한 것이다.
굿파스쳐병, 사구체신염, 류미티스 관절염, 전신 홍반성 낭창 및 특발성 혈소판감소성 자반증과 같은 자가면역 질환들은 세포, 조직, 기관 등에 심각한 손상을 유발하는 자가항체들의 과도한 생산을 나타낸다. 이런 병들은 자기 항원에 대한 신체의 내성 손실 및 손상을 유도하는 면역 반응들의 후속 활성화를 특징으로 한다. 유전적 소인들 및 환경적 요인들이 이런 병의 주요 원인이다.
굿파스쳐병 및 사구체신염은 모세혈관외성 사구체신염을 초래하는 신장에서 사구체기저막(GBM)을 따라 항체들의 퇴적을 특징으로 한다. 이런 병들은 일반적으로 항사구체기저막(anti-GBM) 병으로 불린다. 항-GBM을 앓는 환자들은 단지 10%의 신장 생존율을 가진다. 굿파스쳐병은 백만 명 중 한 명에게 일어나는 희귀병이다. 자가 항체 매개 신장 손상은 굿파스쳐병에서 주요 관심사이다. 일부 환자들은 또한 폐출혈을 나타내나 항-GBM에 의해 폐에 유발된 손상은 신장에 대한 손상과 비교하여 영구적이지 않고 거의 치명적이지 않다.
굿파스쳐병 또는 사구체신염에 대한 현재 치료는 혈액으로부터 순환하는 항-GBM 항체들을 제거하는 혈장분리반출술 또는 혈장 교환 절차를 포함한다. 혈액 생성물, 혈종, 수혈 반응 및 수혈 전염병에 대한 노출 위험이 혈장분리반출술과 관련된 주요 합병증이다. 다른 치료 옵션은 진행성 신부전 및 폐의 출혈을 관리하도록 처방되는 코르티코스테로이드 및 사이클로포스파미드와 같은 면역억제 물질들의 투여를 포함한다. 이런 약물들은 비특이적 방식으로 면역 반응을 억제하며 환자들이 기회 감염(opportunistic infections)에 걸릴 가능성을 증가시킨다. 항-GBM 병들에 대한 최선 종류의 치료는 병을 완전히 제어하지 않는다. 병의 말기 기관 부전으로의 진행이 사망의 위험을 증가시킨다.
류마티스 관절염(RA)은 자가항체들을 통해 매개되는 전세계 인구의 약 1%가 걸리는 만성 진행성 병이다. 굿파스쳐병과 유사하게, RA는 자기 항원에 대한 신체의 내성 손실 및 손상을 유도하는 면역 반응들의 후속 활성화를 특징으로 한다. 활막, 연골 및 기본 뼈 관절을 표적화하는 자가항체들의 생산이 RA의 발병을 정의한다. 관절의 변형은 심각한 장애 및 감소된 품질의 삶을 초래한다. 일반적인 증상은 관절 통증, 관절의 뻣뻣함 및 관절의 붓기, 이동 장애, 근육 약화, 열 및 불쾌한 일반적인 느낌을 포함한다. 혈액에서 C-반응성 단백질 및 류마티스성 인자의 증가된 수준이 RA의 진단적 징후이다. RA에 대한 현재 치료는 하이드록시클로로퀸과 같은 병 완화 항-류마티스 약물(DMARDs), 아자티프린, 코르티코스테로이드, 선택적 COX-2 억제제, NSAIDs와 같은 면역억제제 및 증상 완화를 위한 진통제를 포함한다. 진통제, NSAIDs의 만성 사용은 궤양을 유발하며 대부분의 환자들에 대해 낮은 내성을 가지며 선택적 COX-2 억제제는 심장 독성과 관련이 있다.
면역억제제는 RA를 위한 주요 종류의 치료이다. 위에서 논의한 대로, 이런 약물은 비 특이적 방식으로 면역반응을 억제하며 치명적 합병증을 유발한다. TNF 억제제 즉 애덜리무맵, 에타네르셉트, 인플리시맵 등., IL-1 수용체 길항제 즉 아나킨라 및 IL-6 수용체 길항제 즉 토실리주맵과 같은 생물학적 약물들이 RA를 치료하는데 널리 사용된다. 이런 약물들은 사이토카인 수용체들의 길항제들로서 작용함으로써 관절의 염증 및 관절 손상을 유발하는 생화학적 경로들에 영향을 미치도록 설계된다. 생물학적 약제들의 한 주요 단점은 만성 사용시에 환자들이 이런 약물들에 면역성이 있게 되고 치료 효과가 감소한다는 것이다. 독성 프로파일 때문에, 여러 이런 약물은 다른 RA 치료에 반응하지 않는 환자들에게만 권장된다.
전신 홍반성 낭창(SLE)은 관절 통증, 열, 피로, 피부 손상, 광민감성, 가슴 통증, 모발 손실, 입 종기 등과 같은 특징들을 기초로 임상적으로 진단되는 멀티시스템 자가면역 질환이며, 혈액에서 자가항체들 및 소변에서 과도한 혈청 단백질의 발견에 의해 확증된다. 신부전은 SLE의 주요 합병증들 중 하나이다. 50% 이상의 SLE 환자들은 사구체에 항체들의 퇴적에 의해 신부전을 나타내며 신장 투석 또는 이식을 필요로 한다. 자가항체들에 의해 매개된 다른 합병증은 폐, 심장에 대한 손상, 용혈성 빈혈, 혈소판감소증, 대뇌기능장애 등을 포함한다. SLE에 대한 현존 치료 옵션은 근골격계 및 피부 징후를 완화하기 위한 NSAIDs, 항말라리아제, 코르티코스테로이드 및 메토트렉세이트를 포함한다. USFDA에 따라, SLE에 대한 현재 종류의 치료는 불완전하게 제어된 병, 말기 기관 부전으로의 진행 및 부작용 완화와 같은 문제들을 가진다(Guidance for Industry: Systemic Lupus Erythematosus - Developing Medical Products for Treatment, June 2010).
특발성 혈소판감소성 자반증(ITP)은 혈소판의 급격한 감소에 의해 유발된 출혈 질환이다. ITP는 감염, SLE와 같은 면역질환, 특정 약물, 임신 등에 의해 발생할 수 있다. 비록 ITP 발병의 정확한 매커니즘이 여전히 분명하지 않지만, ITP는 50% 이상의 ITP 환자들이 혈소판 관련 항체들에 대해 양성 결과를 나타내기 때문에 항혈소판 항체들에 의한 혈소판의 파괴에 크게 영향을 받는다(Gernsheimer, 2009). ITP에 대한 현존 치료 옵션은 (i) 항체 코팅된 혈소판의 제거를 방해하는 코르티코스테로이드 및 정맥 면역글로불린; (ii) 아자티오프린, 사이클로포스파미드, 사이클로스포린과 같은 약물에 의한 비특이적 T-세포 면역억제; (iii) 항체 합성을 방해하는 마이코페놀레이트 모페틸 및 생물학적 약제 리툭시맵; (iv) 순환하는 항혈소판 항체를 제거하는 비장절제술 및 혈장분리반출술 절차; (v) 혈소판 주입 및 골수 이식에 의한 혈소판 수 증가 등을 포함한다. 모든 상기 치료 옵션은 면역성의 억제, 수혈 반응 및/또는 수혈 전염병의 위험을 가진 혈액 생성물에 대한 노출 및 혈종과 같은 잠재적 부작용을 가진다.
굿파스쳐병, 사구체신염, 류미티스 관절염, 전신 홍반성 낭창, 특발성 혈소판감소성 자반증 등과 같은 자가면역 질환들에 대한 현존 치료 옵션의 단점 때문에, 약물 회사들이 이런 만성적이고, 치명적인 병들의 해결을 위해 낮은 부작용을 가진 더욱 효과적인 치료를 연구하고 개발하는 것이 필수적이다.
말리레디 에스 레디 등의 미국특허 No. 6080401은 매우 다양한 병 즉 불면증, 관절염, 변비, 우울증, 당뇨, 소화불량, 치질, 간염, 고혈압, 무기력, 과체중, 치주병 및 이의 조합의 치료를 위한 여러 프로바이오틱스 제제의 혼합물과 함께, 하나가 호로파(Trigonella foenum-graecum)인 여러 약초의 혼합물로 이루어진 조성물의 사용을 기술한다.
차임 리에베르만에 의한 미국특허 No. 5707631은 콜레스테롤을 낮추고, 관절염, 혈압 및 알츠하이머 병을 치료하는데 사용하기 위한 호로파, 정향(Syzygium aromatium) 열매, 마늘 구근(Allium sativum bulb), 계피 나무 껍질(Cinnamon zeylanicum bark), 당목향 뿌리(Saussurea costus root) 및 속수자 싹(Euphorbia lathyrus bud)로 이루어진 약초 조성물의 제제를 개시한다. 그러나, 이 특허 문헌은 이 특허에서 관절염에서 이 조성물의 어떠한 작용에 관해 당업자에게 이해되고 실시될 수 있는 어떠한 증거도 개시하지 않는다.
초프라 등(2010)은 RA의 치료에 사용된 인도유향나무(Boswellia serrata (Salai Guggul)), 아마(Linum usitatissimum (Flaxseed)), 차나무(Camellia sinensis (Green tea)) 강황(Curcuma longa (Turmeric)), 남가새(Tribulus terrestris (Gokshur)) 및 후추(Piper nigrum (Black pepper))의 추출물과 함께 호로파(Fenugreek)를 포함하는 다-약초 조성물을 최근 발표하였다.
칸 등(2011)은 류마티스 관절염의 치료를 위한 니겔라 사티바(Nigella sativa), 위타니아 솜니페라(Withania somnifera), 아피움 그라베오렌스(Apium graveolens), 트리고넬라 포에넘 그라에쿰(Trigonella foenum graecum), 진지베르 오피시날레(Zingiber officinale) 및 콜치컴 어텀날레(Colchicum autumnale)를 포함하는 약초 조성물을 임상적으로 평가하였다.
모든 상기 종래 기술은 여러 약초로 이루어진 조성물을 개시하며 호로파가 주장한 유익한 효과들에 기여한다는 것을 입증하기 어렵다.
호로파(Trigonella foenum - graecum 또는 fenugreek)는 전통 의약에서 가장 일반적으로 사용된다. 호로파 씨들의 추출물들은 당뇨, 통풍, 위궤양, 설사, 변비 등의 다양한 병의 치료에 연구된다. 아마디아니 등(2001)은 호로파의 항염증 및 항발열 활성을 연구하였다. 비야스 등(2008)은 호로파의 추출물이 진통 및 항염증 활성을 나타낸다는 것을 입증하였다. 이런 연구들은 주장된 활성들에 기여하는 호로파 씨들에서 특정 구성요소들 또는 화학 조성물을 예시하거나 교시하지 않는다.
호로파 씨들은 여러 화학 물질 즉 트리고넬린, 겐티아닌, 카파인, 콜린과 같은 알카로이드; 4-하이드록시이소루신, 히스티딘, 리신, 아르기닌과 같은 아미노산; 플라보노이드 - 루테올린, 쿠어세틴, 비텍신, 이소비텍신, 오리엔틴, 이소오리엔틴, 비세닌-1, 비세닌-2; 푸로스탄올 사포닌 - 트리오게넬로시드 C, 트리고포에노시드, 트리고네오시드, 페누그린 B; 스피로스타놀 사포닌 - 그라에쿠닌, 페누그리킨; 사피노겐 - 디오스게닌, 야모게닌, 유카게닌, 릴라게닌, 티고게닌, 네오티고게닌, 지토게닌, 네오지토게닌, 사르사사포게닌, 스밀라게닌; 안토시아닌; 섬유 - 검; 다른 페놀 구성요소 - 트리고코우마린, 스코폴레틴, 클로로게닉, 카페인산 및 p-쿠마르산; 지질; 비타민 및 미량의 무기 요소로 구성된다.
본 발명의 주요 실시태양은 굿파스쳐병, 사구체신염 및 류마티스 관절염과 같은 자가면역 질환의 치료를 위한 트리고네오시드 Ib 및 비세닌-1을 포함하는 조성물이다. 본 발명의 신규성과 진보성은 트리고네오시드 Ib 및 비세닌-1의 독특한 조성물에 있다. 트리고네오시드 Ib는 호로파 씨에 존재하는 여러 푸로스타놀 사포닌 중 하나로 보고되었다. 트리고네오시드 Ib의 구조는 도 1에 도시된다. 요시카와 등(1997) 및 무라카미 등(2000)은 호로파에 존재하는 모든 트리고네오시드의 특징을 묘사하였고 이런 분자들에 대한 13C NMR, 1H NMR 및 [α]D 데이터를 보고하였다. 트리고네오시드 Ia, Ib 및 XIb는 906의 분자량을 가진 구조 이성질체이며 필적할만한 NMR 데이터 및 상이한 [α]D 데이터를 가진다. 특이적 이성질체의 동정은 트리고네오시드 Ia는 네오지토게닌를 생산하고 트리고네오시드 Ib는 지토게닌을 생산하고 트리고네오시드 XIb는 L-람노스를 생산하는 산 가수분해를 사용하여 실행될 수 있다.
비텍신, 아소비텍신, 오리엔틴, 이소오렌틴, 비세닌 등과 같은 여러 플라노이드 글리코시드가 호로파 씨에 존재한다. 이런 플라비노이드는 항산화, 항갑상선, 항세포사멸, 항염증, 항통증, 진정 등과 같은 다양한 생리학적 활성들에 대해 연구되었다. 본 발명은 플라보노이드 글리코시드 비세닌-1의 하나에 관한 것이다. 호로파에서 비세닌-1의 존재는 와그너 등(1973)에 의해 보고된다. 비세닌-1의 구조는 도 2에 도시된다. 비세닌-1을 포함하는 다른 식물 종들은 아마(Linum usitatissimum), 서양우엉(Tragopogon porrifolius) 및 밀(Triticum aestivum)이다. 사토 등(2010)은 비세닌-1의 합성 방법을 개시하였고 합성으로 그리고 천연적으로 얻은 비세닌-1에 대한 13C NMR의 비교 데이터를 제공하였다.
따라서, 본 발명은 선택적으로 적어도 하나의 허용가능한 부형제와 함께 트리고네오시드 Ib 및 비세닌-1을 포함하는 조성물; a) 트리고넬라 씨들을 얇은 조각으로 만드는 단계, b) 얇은 조각의 트리고넬라 씨들을 용매 혼합물로 추출하고 여과하고 농축하여 반고체 덩어리를 얻는 단계, c) 덩어리를 용해하여 깨끗한 용액을 얻는 단계, d) n-부탄올로 깨끗한 용액을 역류 추출하여 수성층과 부탄올층을 포함하는 용액을 얻는 단계, e) 이온 교환 수지와 흡착 컬럼을 통해 수성층을 통과시켜 트리고네오시드 Ib 및 비세닌-1을 포함하는 용출액을 얻는 단계, f) 용출액을 정제하여 자유롭게 흐르는 분말을 얻는 단계 및 g) 선택적으로 적어도 하나의 부형제를 추가로 첨가하여 조성물을 얻는 단계를 포함하여 선택적으로 적어도 하나의 허용가능한 부형제와 함께 트리고네오시드 Ib 및 비세닌-1을 포함하는 조성물을 제조하는 방법; 및 선택적으로 적어도 하나의 허용가능한 부형제와 함께 트리고네오시드 Ib 및 비세닌-1을 포함하는 조성물을 치료가 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하여 자가면역 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 내용 중에 포함되어 있다.
도 1은 트리고네오시드 Ib의 구조를 도시한다.
도 2는 비세닌-1의 구조를 도시한다.
도 3은 46% 트리고네오시드 Ib 및 6% 비세닌-1의 HPLC 크로마토그램을 도시한다.
도 4는 76% 트리고네오시드 Ib 및 15% 비세닌-1의 HPLC 크로마토그램을 도시한다.
도 5는 91% 트리고네오시드 Ib 및 5% 비세닌-1의 HPLC 크로마토그램을 도시한다.
도 6은 사구체신염 유도 쥐들의 신장 조직생리학적 이미지들을 도시한다; (오른쪽) GBM 대조군; (왼쪽) GBM+테스트 조성물(75mg/kg) 그룹; (1) 소변 형성의 공간, (2) 사구체의 파괴; (3) 세뇨관 팽창; (4) 세뇨관 원주; (5) 세포 침윤; (6) 사구체 면역반응.
도 2는 비세닌-1의 구조를 도시한다.
도 3은 46% 트리고네오시드 Ib 및 6% 비세닌-1의 HPLC 크로마토그램을 도시한다.
도 4는 76% 트리고네오시드 Ib 및 15% 비세닌-1의 HPLC 크로마토그램을 도시한다.
도 5는 91% 트리고네오시드 Ib 및 5% 비세닌-1의 HPLC 크로마토그램을 도시한다.
도 6은 사구체신염 유도 쥐들의 신장 조직생리학적 이미지들을 도시한다; (오른쪽) GBM 대조군; (왼쪽) GBM+테스트 조성물(75mg/kg) 그룹; (1) 소변 형성의 공간, (2) 사구체의 파괴; (3) 세뇨관 팽창; (4) 세뇨관 원주; (5) 세포 침윤; (6) 사구체 면역반응.
본 발명은 선택적으로 적어도 하나의 허용가능한 부형제와 함께 트리고네오시드 Ib 및 비세닌-1을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시태양에서, 트리고네오시드 Ib는 약 40%(w/w) 내지 약 90%(w/w)의 농도 범위이며 비세닌-1은 약 1%(w/w) 내지 약 20%(w/w)의 농도 범위이다.
본 발명의 다른 실시태양에서, 트리고네오시드 Ib 및 비세닌-1은 식물 호로파로부터 얻어진다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서, 부형제는 과립화제, 접합제, 윤활제, 분해제, 스위트닝제, 착색제, 풍미제, 코팅제, 가소제, 방부제, 현탁제, 유화제, 셀룰로오스 재료 및 구형화제를 포함하는 그룹 또는 이의 임의의 조합으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서, 조성물은 정제, 캡슐, 구내정, 박하 드롭스, 분말, 시럽, 용액, 에어로졸, 현탁액, 분산가능한 분말 또는 과립, 경질 또는 연질 겔 캡슐 속 에멀젼, 시럽, 엘릭서제, 도찰제, 연고, 피부 패치, 파이토슈티컬(phytoceuticals), 뉴트라슈티컬(nutraceuticals) 및 식품 성분을 포함하는 그룹으로부터 선택된 제형으로 제제화된다.
본 발명은 또한 선택적으로 적어도 하나의 허용가능한 부형제와 함께 트리고네오시드 Ib 및 비세닌-1을 포함하는 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은
a. 트리고넬라 씨들을 얇은 조각으로 만드는 단계;
b. 얇은 조각의 트리고넬라 씨들을 용매 혼합물로 추출하고 여과하고 농축하여 반고체 덩어리를 얻는 단계;
c. 덩어리를 용해하여 깨끗한 용액을 얻는 단계;
d. n-부탄올로 깨끗한 용액을 역류 추출하여 수성층과 부탄올층을 포함하는 용액을 얻는 단계;
e. 이온 교환 수지와 흡착 컬럼을 통해 수성층을 통과시켜 트리고네오시드 Ib 및 비세닌-1을 포함하는 용출액을 얻는 단계;
f. 용출액을 정제하여 자유롭게 흐르는 분말을 얻는 단계; 및
g. 적어도 하나의 부형제를 추가로 첨가하여 조성물을 얻는 단계를 포함한다.
본 발명의 한 실시태양에서, 씨들은 약 1mm 내지 약 5mm 범위의 크기, 더욱 구체적으로 2mm의 얇은 조각이 된다.
본 발명의 다른 실시태양에서 용매 혼합물은 약 1:1 내지 약 9:1, 더욱 구체적으로 4:1의 비로 지방족 알코올과 물을 포함한다.
본 발명의 또 따른 실시태양에서, 지방족 알코올은 메틸 알코올, 에틸 알코올, 프로필 알코올 및 아이소-프로필 알코올을 포함하는 그룹 또는 이의 임의의 조합으로부터 선택된다.
본 발명의 또 따른 실시태양에서, 덩어리는 탈이온수에 용해되었다.
본 발명의 또 따른 실시태양에서, 정제는 약 90% 내지 약 95% 범위의 순도를 갖는 트리고네오시드 Ib 및 약 90% 내지 약 95% 범위의 순도를 가진 비세닌 1을 얻도록 실행된다.
본 발명의 또 따른 실시태양에서, 정제는 버퍼 처리 단계와 뒤이은 알코올 또는 산 처리 및 정제된 자유롭게 흐르는 분말을 얻기 위한 농축을 포함한다.
본 발명의 또 따른 실시태양에서, 농축은 약 40℃ 내지 약 80℃ 범위의 온도, 더욱 구체적으로 약 50℃에서 실행된다.
본 발명의 또 따른 실시태양에서, 조성물은 약 40%(w/w) 내지 약 90%(w/w)의 농도 범위의 트리고네오시드 Ib 및 약 1%(w/w) 내지 약 20%(w/w)의 농도 범위의 비세닌-1을 가진다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서, 부형제는 과립화제, 접합제, 윤활제, 분해제, 스위트닝제, 착색제, 풍미제, 코팅제, 가소제, 방부제, 현탁제, 유화제, 셀룰로오스 재료 및 구형화제를 포함하는 그룹 또는 이의 임의의 조합으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 선택적으로 적어도 하나의 허용가능한 부형제와 함께 트리고네오시드 Ib 및 비세닌-1을 포함하는 조성물을 치료가 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하여 자가면역 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시태양에서, 자가면역 질환은 굿파스쳐병, 사구체신염, 류미티스 관절염, 전신 홍반성 낭창 및 특발성 혈소판감소성 자반증을 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 실시태양에서, 대상은 동물 또는 인간이다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서, 조성물은 동물에서 약 1mg/kg 내지 약 100mg/kg 및 인간에서 약 1mg/kg 내지 약 50mg/kg의 일일 복용량으로 투여된다.
본 발명은 기관들에 대한 자가항체 매개 손상을 예방함으로써 굿파스쳐병, 사구체신염, 류미티스 관절염, 전신 홍반성 낭창 및 특발성 혈소판감소성 자반증의 치료에 40-90%(w/w) 트리고네오시드 Ib 및 1-20%(w/w)의 비세닌-1을 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다. 호로판 씨로부터 트리고네오시드 Ib 및 비세닌-1을 포함하는 특정 조성물을 얻는 방법은 당업계에 공지되어 있지 않다. 본 발명에 개시된 방법의 독특함은 트리고네오시드 Ib 및 비세닌-1을 구체적으로 포함하는 조성물의 추출에 있다. 추가 정제가 실행되어 조성물의 구조 특징 묘사 및 표준화를 위해 90-95% 정제 트리고네오시드 Ib 및 95% 순수 비세닌-1을 얻는다. 본 발명의 다른 실시태양에서, 트리고네오시드 Ib은 분자량 906 및 C44H74O19의 화학식을 가진다.
본 발명의 다른 실시태양에서, 비세닌-1은 분자량 564 및 C26H28O14의 화학식을 가진다.
본 발명의 다른 실시태양에서, 상기 조성물은 식물 호로파로부터 얻어진다.
본 발명의 다른 실시태양에서, 조성물은 정제, 캡슐, 구내정, 박하 드롭스, 분말, 시럽, 용액, 에어로졸, 현탁액, 분산가능한 분말 또는 과립, 경질 또는 연질 겔 캡슐 속 에멀젼, 시럽, 엘릭서제, 도찰제, 연고, 피부 패치, 파이토슈티컬, 뉴트라슈티컬 및 식품 성분을 포함하는 그룹으로부터 선택된 형태이다.
본 발명은 호로파로부터의 트리고네오시드 Ib 및 비세닌-1을 포함하는 추출 및 정제 방법에 관한 것이며 다음 단계:
a. 탈지하고 알카로이드, 아미노산과 같은 질소 화합물을 제거함으로써 깨끗한 용액을 추출하는 단계; 및
b. 양이온 교환 거대 다공성 수지 및 흡착 컬럼을 통해 깨끗한 용액을 통과시키고; 용출액을 농축하고 추가로 정제하는 단계를 포함한다.
본 발명의 한 실시태양에서, 조성물은 40-90%(w/w)의 트리고네오시드 Ib 및 1-20%(w/w) 비세닌-1 범위이다.
본 발명의 다른 실시태양에서, 트리고네오시드 Ib 및 비세닌-1이 호로파로부터 추출되기 때문에, 조성물은 HPLC 결과로부터 알 수 있는 적은 비율의 호로파 씨로부터의 온화한 분자들을 포함하는 셀룰로오스 재료를 포함할 수 있는 것이 암시된다(도 3-5).
본 발명의 다른 실시태양에서, 단계(a)에서 호로파로부터 깨끗한 용액의 추출은 다음 단계로 이루어진다:
i. 호로파 씨를 얇은 조각으로 만드는 단계;
ii. 얇은 조각의 씨를 용액으로 추출하는 단계;
iii. 추출물을 여과하여 깨끗한 용액을 얻는 단계;
iv. 진공하에서 깨끗한 용액을 농축하여 반고체 덩어리를 얻는 단계;
v. 농축된 덩어리를 용해하여 깨끗한 용액을 얻는 단계;
vi. n-부탄올로 깨끗한 용액을 역류 추출하여 지방 물질을 제거하는 단계.
본 발명의 한 실시태양에서, 단계(b)에 사용된 용매는 1:1 내지 9:1 및 바람직하게는 4:1의 비로, 물과 메틸 알코올, 에틸 알코올, 프로필 알코올 및 아이소프로필 알코올을 포함하는 그룹으로부터 선택된 알코올의 혼합물이다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서, 추출은 약 8시간 내지 12시간 및 바람직하게는 약 10시간의 기간 동안 실행한다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서, 추출은 약 30℃ 내지 약 40℃ 및 바람직하게는 약 35℃의 온도 범위에서 실행한다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서, 추출물은 약 45℃ 내지 약 55℃ 및 바람직하게는 약 50℃의 온도로 진공하에서 농축한다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서, 농축된 덩어리는 탈이온수에 용해한다.
본 발명의 다른 실시태양에서, 트리고네오시드 Ib 및 비세닌-1을 포함하는 조성물은 다음 단계를 사용하여 단계(b)에서 깨끗한 용액으로부터 얻어진다:
i. 양이온 교환 거대 다공성 수지와 흡착 컬럼을 통해 깨끗한 수층을 통과시켜 트리고네오시드 Ib 및 비세닌-1을 용출하는 단계;
ii. 용출액의 농축 및 스프레이 건조하는 단계.
본 발명의 또 다른 실시태양에서, 흡착 컬럼은 산 양이온 교환 거대 다공성 수지, 세파덱스 LH-20, 도웩스 옵티포어 L493 또는 이의 등가물을 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서, 흡착 컬럼의 용출은 30:70의 최초 비로 물과 에틸 알코올로 실행한 후 5:95의 비로 이동한다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서, 흡착 컬럼의 용출은 약 1시간 내지 약 4시간, 바람직하게는 약 2시간 동안 실행한다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서, 농축된 덩어리는 약 110℃ 내지 약 130℃, 바람직하게는 약 120℃에서 스프레이 건조한다.
본 발명의 또 다른 실시태양은 트리고네오시드 Ib의 정제 방법에 관한 것이며 다음 단계를 포함한다:
i. 버퍼에 농축된 용출액을 용해하고 불용물을 여과하는 단계;
ii. n-부탄올로 버퍼 용액을 세척하는 단계;
iii. n-부탄올 분획을 농축하는 단계;
iv. 용매에 농축된 분획을 재용해하는 단계; 및
v. 흡착 컬럼을 통해 얻은 용액을 통과시키는 단계.
본 발명의 또 다른 실시태양에서, 버퍼 용액은 인산이수소칼륨 및 염산을 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서, 재용해에 사용된 용매는 에틸 알코올이다.
본 발명의 또 다른 실시태양은 다른 플라보노이드 글리코시드를 포함하는 n-부탄올 층으로부터 비세닌-1의 정제 방법에 관한 것이며 다음 단계를 포함한다:
i. 진공하에서 농축하는 단계;
ii. 버퍼 용액으로 농축물을 세척하고 불용물을 제거하는 단계;
iii. 얻은 용액을 절반 부피로 농축하고 교반하는 단계;
iv. 여과하여 불순 결정들을 제거하는 단계; 및
v. 용매로 불순 결정들을 환류하고 여과하여 95% 순수 비세닌-1을 얻는 단계.
본 발명의 또 다른 실시태양에서, 농축된 덩어리의 교반을 1시간 내지 48시간, 바람직하게는 24시간 동안 실행하였다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서, 농축된 덩어리의 교반을 30℃ 내지 40℃, 바람직하게는 35℃에서 실행하였다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서, 환류에 사용된 용매는 1:1 비의 메탄올과 메틸렌 다이클로라이드이다.
본 발명은 또한 선택적으로 적어도 하나의 부형제와 함께 40-90%(w/w) 트리고네오시드 Ib 및 1-20%(w/w)의 비세닌-1의 조성물을 포함하는 의약 제조 방법 및 굿파스쳐병, 사구체신염, 류미티스 관절염, 전신 홍반성 낭창 및 특발성 혈소판감소성 자반증을 포함하는 그룹으로부터 선택된 자가면역 질환들의 치료 및 관리를 위해 유효량의 상기 조성물을 투여하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 굿파스쳐병, 사구체신염, 류미티스 관절염, 전신 홍반성 낭창 및 특발성 혈소판감소성 자반증을 포함하는 그룹으로부터 선택된 자가면역 질환들의 치료 및 관리 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시태양에서, 대상은 동물과 인간 모두를 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명은 다음 실시예들의 도움으로 추가로 설명된다. 그러나, 실시예들은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
실시예
1:
5% 미만의 수분 함량을 가진 1000g의 호로파 씨를 롤러 플레이커에서 2mm의 두께로 얇은 조각으로 만들었다. 얇은 조각의 재료를 80:20의 비로 에틸 알코올과 물을 포함하는 용매 혼합물(8 리터)에서 추출하고 용출액을 재생함으로써 40℃에서 10시간의 기간 동안 층을 통과시켰다. 10시간 후, 추출물을 200 메시 직물을 통해 여과하여 깨끗한 용액을 얻었다. 깨끗한 용액을 50℃에서 진공하에서 반고체 덩어리로 농축하였다. 농축된 덩어리를 5리터의 탈 이온수에 용해하여 깨끗한 용액을 얻었다. 깨끗한 수용액을 n-부탄올로 역류 추출하였다. 깨끗한 수층을 2시간 동안 200ml의 강산 양이온 교환 거대 다공성 수지를 포함하는 컬럼에 통과시켰다. 아미노산, 단백질, 트리고넬린 및 다른 양쪽성 화합물이 없는 깨끗한 컬럼 유출 액체를 50℃에서 농축하고 120℃에서 스프레이 건조하여 약 40-46%(w/w)의 트리고네오시드 Ib 및 1-6%(w/w) 비세닌-1의 조성물을 가진 자유롭게 흐르는 분말을 얻었다. 조성물 범위의 변화는 기후 변화에 영향을 받는다. 수율은 약 60g이었다. HPLC 분석을 다음 조건에서 실행하였다: 컬럼 - 250mm 길이, 4.6mm 지름 크로마실 C18 RP 5㎛; 이동상 - 75:25에서 시작하여 65:35까지 20분 동안 물 : 아세토나이트릴 농도구배; 유속 - 1ml/min; 탐지기 파장 - 210nm UV. 도 3에 도시된 HPLC 출력은 2.2분에서 트리고네오시드 Ib 피크 및 3.2분에서 비세닌-1을 나타내었다. 조성물은 실시예 4로부터 얻은 트리고네오시드 Ib 및 실시예 5로부터 얻은 비세닌-1의 정제 샘플을 사용하는 외부 표준화 방법에 의해 입증되었다.
실시예
2:
5% 미만의 수분 함량을 가진 1000g의 호로파 씨를 롤러 플레이커에서 2mm의 두께로 얇은 조각으로 만들었다. 얇은 조각의 재료를 70:30의 비로 아이소프로필 알코올과 물을 포함하는 용매 혼합물(8 리터)에서 추출하고 용출액을 재생함으로써 35℃에서 10시간의 기간 동안 층을 통과시켰다. 10시간 후, 추출물을 200 메시 직물을 통해 여과하여 깨끗한 용액을 얻었다. 깨끗한 용액을 50℃에서 진공하에서 반고체 덩어리로 농축하였다. 농축된 덩어리를 5리터의 탈 이온수에 용해하여 깨끗한 용액을 얻었다. 깨끗한 수용액을 n-부탄올로 역류 추출하였다. 깨끗한 수층을 2시간 동안 200ml의 강산 양이온 교환 거대 다공성 수지를 포함하는 컬럼에 통과시켰다. 모든 아미노산, 단백질, 트리고넬린 및 다른 양쪽성 화합물이 없는 깨끗한 컬럼 유출 액체를 2시간 동안 도웩스 옵티포어 L493 또는 이의 유사물을 포함하는 수지층을 통해 다시 통과시켰고 흡착 과정은 6:3:6:1의 비로 톨루엔:에틸아세테이트:메탄올:물을 포함하는 박층 크로마토그래피 시스템으로 관찰하였다. 박층 크로마토그래피 시스템에 의해 관찰된 생활성 화합물들은 용출 과정이 95% 에틸 알코올을 사용하였을 때 용출을 시작하였다. 이런 분획들을 수집하고, 선별하고, 함께 모으고 50℃에서 55-65%(w/w)의 트리고네오시드 Ib 및 8-12%(w/w) 비세닌-1로 농축하였다. 조성물 범위의 변화는 기후 변화에 영향을 받는다. 수율은 약 15g이었다. HPLC 분석을 실시예 1에 기술된 방법으로 실행하였다. 조성물은 실시예 4로부터 얻은 트리고네오시드 Ib 및 실시예 5로부터 얻은 비세닌-1의 정제 샘플을 사용하는 외부 표준화 방법에 의해 입증되었다.
실시예
3:
5% 미만의 수분 함량을 가진 1000g의 호로파 씨를 롤러 플레이커에서 2mm의 두께로 얇은 조각으로 만들었다. 얇은 조각의 재료를 80:20의 비로 에틸 알코올과 물을 포함하는 용매 혼합물(8 리터)에서 추출하고 용출액을 재생함으로써 35℃에서 10시간의 기간 동안 층을 통과시켰다. 10시간 후, 추출물을 200 메시 직물을 통해 여과하여 깨끗한 용액을 얻었다. 깨끗한 용액을 50℃에서 진공하에서 반고체 덩어리로 농축하였다. 농축된 덩어리를 5리터의 탈 이온수에 용해하여 깨끗한 용액을 얻었다. 깨끗한 수용액을 n-부탄올로 역류 추출하였다. 깨끗한 수층을 2시간 동안 200ml의 강산 양이온 교환 거대 다공성 수지를 포함하는 컬럼에 통과시켰다. 모든 아미노산, 단백질, 트리고넬린 및 다른 양쪽성 화합물이 없는 깨끗한 컬럼 유출 액체를 2시간 동안 도웩스 옵티포어 L493 또는 이의 유사물을 포함하는 수지층을 통해 다시 통과시켰고 흡착 과정은 6:3:6:1의 비로 톨루엔:에틸아세테이트:메탄올:물을 포함하는 박층 크로마토그래피 시스템으로 관찰하였다. 박층 크로마토그래피 시스템에 의해 관찰된 생활성 화합물들은 용출 과정이 70:30 에틸 알코올: 물 혼합물을 사용하였을 때 용출을 시작하였다. 이런 분획들을 수집하고, 선별하고, 함께 모으고 50℃에서 70-76%(w/w)의 트리고네오시드 Ib 및 15-18%(w/w) 비세닌-1로 농축하였다. 조성물 범위의 변화는 기후 변화에 영향을 받는다. 수율은 약 9g이었다. HPLC 분석을 실시예 1에 기술된 방법으로 실행하였고 출력 크로마토그래피는 도 4에 도시된다. 조성물은 실시예 4로부터 얻은 트리고네오시드 Ib 및 실시예 5로부터 얻은 비세닌-1의 정제 샘플을 사용하는 외부 표준화 방법에 의해 입증되었다.
트리고네오시드 Ib 및 비세닌-1의 순수 표준은 참조 표준 공급원과 함께 이용할 수 없다. 따라서 조성물의 구조적 평가 및 표준화를 위해서 실시예 4 및 실시예 5는 각각 트리고네오시드 Ib 및 비세닌-1의 정제된 샘플들을 분리하도록 실행하였다.
실시예 4:
실시예 1-3의 조성물들을 50mM 인산이수소칼륨 버퍼 300ml에 용해하고 불용물을 여과하였다. 버퍼 용액을 n-부탄올로 3회(75ml x 3) 세척하고 모든 3개의 분획을 각각 농축하였다. 분획 1, 2 및 3은 각각 85%, 68% 및 40% 순도의 트리고네오시드 Ib를 나타내었다. 85% 순도의 분말 트리고네오시드 Ib는 출발 중량의 약 10%이었고 에틸 알코올에 재용해하고 층 부피 125ml의 세파덱스 LH-20의 층을 통과시켰고 분획들을 수집하고 순수한 트리고네오시드 Ib를 위해 선별하였다. 순수한 트리고네오시드 Ib 분획을 농축하여 약 90-95% 면적 순도(area purity)를 얻었고 구조 특징묘사에 우호적이었다. 수율은 결정성 회백색 분말의 출발 중량의 약 0.2%였다. 실시예 1에 기술된 방법에 의해 HPLC 분석을 실행하였고 출력 크로마토그램은 도 5에 도시된다.
용융점은 220℃이었고 LCMS 분석은 906(M+Na=929)의 질량을 확인하였다. 퓨로스타놀 사포닌 구조의 존재는 6:3:6:1의 비로 톨루엔:에틸아세테이트:메탄올:물을 사용하는 박층 크로마토그래피(TLC)로 확인하였고 뒤이어 5% 아니스알데하이드 황산 스프레이하고 15분 동안 110℃에서 가열이 녹색을 띈 갈색 단일점을 나타내었다. CD3OD(100Mhz)에서 13C NMR: δc(ppm) 44.43(C-1), 71.6(C-2), 85.8(C-3), 34.9(C-4), 44.4(C-5), 28.4(C-6), 30.78(C-7), 34.1(C-8), 51.7(C-9), 36.9(C-10), 22.0(C-11), 39.6(C-12), 41.8(C-13), 57.8(C-14), 32.8(C-15), 82.4(C-16), 65.06(C-17), 16.9(C-18), 12.08(C-19), 40.8(C-20), 16.3(C-21), 114.0(C-22), 38.5(C-23), 28.9(C-24), 34.9(C-25), 76.0(C-26), 17.6(C-27); 글루코스 -I: 102.35(C-1'), 75.1(C-2'), 79.3(C-3'), 73.7(C-4'), 77.0(C-5'), 70.6(C-6'); 자 일로스: 104.57(C-1''), 76.05(C-2''), 78.08(C-3''), 72.4(C-4''), 67.0(C-5''); 글루코스- II : 103.0(C-1'''), 76.5(C-2'''), 79.7(C-3'''), 72.1(C-4'''), 82.43(C-5'''), 62.8(C-6'''); CD3OD에서 1H NMR 분석: 0.744 (19-H3), 0.869 (18-H3), 0.959 (27-H3), 1.05 (5-H), 1.51 (21-H3), 2.06 (25-H), 2.206 (20-H), 3.48, 4.05 (26-H2), 3.699 (3-H), 4.14 (2-H), 4.04, 5.1 (6'-H2); [α]D 24 (c=0.37, 피리딘): -41.9°.
실시예
5:
실시예 1-3의 다른 플라보노이드 글리코시드로 이루어진 약 8000ml의 n-부탄올 층을 진공 증발기를 사용하여 50℃하에서 400ml로 농축하였다. 이 용액을 50mM 인산이수소칼륨 용액으로 2회 세척하고 뒤이어 500ml의 1% 수성 염산 용액으로 세척하였다. 이 단계에서 불용물들은 노란색 비결정 분말로 떨어진다. 상기 용액을 농축하여 부피를 반으로 줄이고 24시간 동안 30 내지 35℃에서 교반하여 다른 플라보노이드 글리코시드의 더 많은 결정이 떨어지게 하고 여과하였다. 이런 불순 결정들을 3시간 동안 15℃에서 메탄올 및 메틸렌 다이클로라이드 1:1의 혼합물에서 환류하였고 5℃에서 여과하여 95% 순수한 비세닌-1을 얻었다. 수율은 약 1.8g이었다.
용융점은 분해와 함께 215℃이었고 LCMS 분석은 564(M+H=565)의 질량을 확인하였다. 플라보노이드 글리코시드 구조의 존재는 6:3:6:1의 비로 톨루엔:에틸아세테이트:메탄올:물을 사용하는 박층 크로마토그래피(TLC)로 확인하였고 뒤이어 5% 아니스알데하이드 황산 스프레이하고 15분 동안 110℃에서 가열이 노란색 단일점을 나타내었다. CD3OD(100Mhz)에서 13C NMR: δc(ppm) 164.57(C-2), 103.05(C-3), 182.7(C-4), 161.4(C-5), 108.55(C-6), 158.7(C-7), 104.1(C-8), 155.5(C-9), 103.1(C-10), 122.0(C-1'), 129.2(C-2'), 116.45(C-3'), 161.6(C-4'), 116.29(C-5'), 129.1(C-6'); 자일로스 : 74.6(C-1''), 70.5(C-2''), 79.3(C-3''), 70.7(C-4''), 68.9(C-5''); 글루코스 : 71.76(C-1'''), 70.99(C-2'''), 79.67(C-3'''), 70.05(C-4'''), 82.35(C-5'''), 61.6(C-6'''); DMSO-d6에서 1H NMR 분석(at 25℃): 플라본 프로톤 고리에 상응하는 방향족 프로톤 - [6.79, 6.8; 7.936, 7.949; 6.897, 6.951; 8.0, 8.031], 당 프로톤 - 3.09 내지 4.65의 6-C-자일로시드 및 3.29 내지 4.77의 8-C-글루코시드.
실시예
6:
본 발명의 한 실시태양에서, 1g의 76% 트리고네오시드 Ib 및 15%의 비세닌-1을 14g의 91% 트리고네오시드 및 5% 비세닌-1과 혼합하여 15g의 90% 트리고네오시드 Ib 및 5.7% 비세닌-1을 포함하는 혼합물을 얻었다. 이 실시예는 다양한 농도의 상기 구성요소를 가진 상이한 조성물들을 혼합함으로써 40-90%(w/w) 트리고네오시드 Ib 및 1-20%(w/w) 비세닌-1을 포함하는 원하는 조성물 범위를 얻는 방법을 설명한다. 본 실시예에서 얻은 조성물은 식물 원료로부터 추출함으로써 얻을 수 있는 구성요소, 트리고네오시스 Ib 및 비세닌-1을 혼합함으로써 얻을 수 있거나 상기 구성요소들의 화학적 합성에 의해 얻을 수 있다는 것은 당업자가 이해할 것이다. 따라서, 호로파는 상기 조성물을 얻기 위한 유일한 원료가 아니다. 호로파는 합성된 구성요소 트리고네오시스 Ib 및 비세닌-1을 혼합함으로써 얻을 수 있다.
또한, 조성물은 본 발명에 기술된 실시예들에서 얻은 대로, 구성요소, 트리고네오시스 Ib 및 비세닌-1을 혼합함으로써 얻을 수 있다.
상기 실시예들에서 명시한 방법들로 얻은 40-90%(w/w) 트리고네오시드 Ib 및 1-20%(w/w) 비세닌-1을 포함하는 테스트 조성물을 다음 실시예들에서 생리학적 활성에 대해 추가로 테스트하였다:
실시예
7: 쥐들에서 유도된 사구체신염에서 활성
사구체산염은 굿파스쳐병과 같은 자가면역병에서 신부전과 사망의 주요 원인이다. 이 연구는 항-GBM 유도 모세혈관외성 사구체신염의 쥐 모델에서 76%(w/w) 트리고네오시드 Ib 및 15%(w/w) 비세닌-1을 포함하는 테스트 조성물의 효과를 검사하기 위해 실행하였다.
180-220g 무게의 수컷 위스타 쥐들을 각 6마리의 그룹으로 나눴다. 먼저 프로인트 완전 보강제(FCA)를 쥐 IgG(5mg)의 피하 투여하고 5일 후 GBM(0.5ml)을 정맥 투여하여 첸 등(2004)에 명시된 대로 사구체신염을 유도하였다. 치료군의 동물은 28일 동안 매일 2회 경구로 테스트 조성물(75mg/kg)을 투여받았다. GBM 대조군 그룹의 동물들은 어떠한 치료도 받지 않았다. 사구체신염의 유도 및 치료가 없는 제 3 그룹의 동물들을 정상 대조군으로 유지하였다. 사구체신염의 유도 전 및 치료의 완료 후에 소변 결과를 측정하고 분석하였다. 28일에, 동물들을 희생시켜 이들의 신장과 폐의 생리학적 검사를 하였다.
| 치료 기간 | 정상 대조군 | GBM 대조군 | GBM + 테스트 조성물 (75 mg/kg) |
| 기준 | 6.08±1.34 | 8.18±0.46 | 5.55±0.48 |
| 28일 | 5.48±1.1 | 20.35±2.66### | 7.11±0.62*** |
n=5; 투-웨이 ANOVA 후 본페로니 사후 검증에 의해 분석된 데이터; 각 일에 대한 정상 대조군과 비교한 ###P<0.001; 각 일에 대한 GBM 대조군과 비교한 ***P<0.001.
28일에 GBM 대조군에서 동물들에 의해 일당 배출된 소변 단백질(mg/day)은 기준 값으로부터 3배 이상 증가하였다. 소변 단백질의 증가된 배출은 감소된 신장 기능의 징후이다. 테스트 약물에 의한 치료는 소변 단백질 배출을 완전하게 정상화하였고, 기준 값에 근사하게 유지하였다.
| 변수 | 정상 대조군 | GBM 대조군 | GBM + 테스트 조성물 (75 mg/kg) |
| 사구체 파괴 | -- | +++ | + |
| 세뇨관 팽창 | -- | +++ | + |
| 세뇨관 원주 | -- | +++ | -- |
| 세포 침윤 | -- | +++ | + |
생리학적 등급: 심각함(+++); 중간(++); 온화함(+); 없음(--).
사구체신염 유도 쥐들의 신장 조직 생리학의 이미지들이 도 6에 도시된다. 테스트 조성물로 치료된 동물들은 GBM 대조군과 비교할 때 현저하게 적은 사구체의 파괴, 세뇨관 팽창 및 세포 침윤과 함께 세뇨관 원주의 부존재를 나타내었다. 따라서 생리학적 조건들은 테스트 조성물에 의한 치료에 의해 현저하게 감소하였다.
| 변수 | 정상 대조군 | GBM 대조군 | GBM + 테스트 조성물 (75 mg/kg) |
| 간질의 비후 | -- | +++ | + |
| 림프구, 대식세포 및 단핵구의 간질 속의로의 침윤 | -- | +++ | + |
| RBC의 간질 속으로의 분출 | -- | +++ | -- |
| 폐포 벽의 비후 | -- | ++ | + |
| 폐포 격막대 길이의 증가 | -- | ++ | -- |
생리학적 등급: 심각함(+++); 중간(++); 온화함(+); 없음(--).
폐에서 폐포 기부막에 대한 항-GBM 항체들의 생리학적 효과를 검사하였다. GBM 대조군에서 동물들의 폐의 조직 생리학적 검사는 비후된 폐 간질, 림프구, 대식세포 및 단핵구의 간질 속으로의 침윤에 의해 입증된 심각한 염증 및 RBC의 간질 속으로의 두드러진 분출과 함께 현저하게 증가된 폐포벽 두께, 증가된 폐포 격막대 길이를 나타내었다. 테스트 조성물로 처리된 동물들은 모든 상기 생리학적 조건들에서 현저한 감소를 나타내었고 항체들에 의한 폐 손상을 예방하는데 테스트 조성물의 유익한 활성을 나타내었다.
테스트 조성물은 항-GBM 항체들에 의해 유발된 신장과 폐에 대한 손상을 효과적으로 감소시켜서 사구체신염과 폐 출혈을 앓고 있는 환자들을 특징으로 하는 굿파스쳐병에서 활성을 확인시켰다. 따라서 테스트 조성물은 사구체신염, 굿파스쳐병 등과 같은 항-GBM 병들의 치료에 유용하다.
실시예
8: 테스트 조성물의 항염증 활성
이 테스트는 프로스타글라딘에 의해 유발된 염증을 억제하기 위해, 65%(w/w) 트리고네오시드 Ib 및 10%(w/w) 비세닌-1을 포함하는 테스트 조성물의 활성을 평가하도록 실행하였다. 180-220g 무게의 수컷 위스타 쥐를 테스트 조성물로 선처리하였다. 선처리 한 시간 후, 0.1ml의 1% 카라기난 용액의 발바닥 주사를 오른쪽 뒷발에 놓았다. 유도된 발 부종을 부종측정기(UGO Basile 7140)를 사용하여 측정하였다. 3 시간 후에 발 부종의 억제는 항염증 작용을 나타낸다.
발 부종의 억제는 테스트 조성물 테스트 그룹의 발 부피의 평균값에 대해 대조군의 발 부피의 평균값에 백분율 차이로서 계산하였다. 카라기난에 의해 유도된 발 부종은 2 및 3 시간 후 테스트 조성물에 의해 현저하게 감소하였다.
| 카라기난 주사 후 시간 | 복용량 | 2 시간 후 발 부종의 억제 % | 3 시간 후 발 부종의 억제 % |
| 정상 대조군 | - | - | - |
| 테스트 조성물 | 5 mg/kg | 41.56* | 40.49*** |
| 10 mg/kg | 49.74** | 36.05** | |
| 25 mg/kg | 77.76*** | 63.72*** |
n=6; 투-웨이 ANOVA 후 본페로니 사후 검증에 의해 분석된 데이터; 각 시간에 대해 정상 대조군과 비교한 ***P<0.001, **P<0.01 및 *P<0.05.
실시예
9: 테스트 조성물의
인비트로
사이토카인 억제
리포폴리사카라이드(LPS)는 사이토카인 분비를 자극하는 질산 산화물의 과다생산을 유도할 수 있는 그람-음성 박테리아의 구성요소이다. 인간 말초혈액 단핵 세포(PBMC) 시스템은 IL-1β, IL-6 및 TNF-α의 발현을 위해 LPS를 사용하여 자극하였다. 이런 염증유발 사이토카인들의 방출을 억제하는데 테스트 조성물의 활성을 테스트하였다. 테스트 조성물들은 염증유발 사이토카인의 분비에 대해 현저한 억제 활성을 나타내었다.
| 76% 트리고네오시드 Ib 및 15% 비세닌-1을 포함하는 테스트 조성물 | 46% 트리고네오시드 Ib 및 5% 비세닌-1을 포함하는 테스트 조성물 | |
| IL-1β | 94 | 211 |
| IL-6 | 95 | 42 |
| TNF-α | 58 | 133 |
실시예
10: 테스트 조성물의 항-관절염 작용
쥐 발에 프로인트 완전 보강제를 주사하고 주사하지 않은 발에서 부종 형성과 발 부피의 백분율 억제를 측정함으로써 항-관절염 활성을 연구하였다.
190-250g 무게의 수컷 위스타 쥐에 0.1ml의 FCA를 왼쪽 뒷발의 발바닥 부분에 주사하였다. 0.1ml의 FCA 용액은 무거운 파라핀 오일(머크)에 현탁된 마이코박테리아 부티륨(디프코)의 6mg의 완전 분획으로 구성된다. 테스트 화합물에 의한 치료를 FCA 주사 13일 내지 21일 후 실행하였다. 주사되지 않은 뒷 발의 부피는 부종측정기(UGO Basile 7140)를 사용하여 기록하였다.
주사되지 않은 발에서 염증의 백분율 억제는 치료된 동물들의 평균 발 부피와 FCA 대조군의 평균 발 부피에서 차이로서 측정하였다. FCA에 의해 유도된 조인트 팽창의 현저한 감소는 테스트 조성물에 의한 시작 치료 5일(18일) 및 8일(21일)후에 관찰되었다. 테스트 조성물은 거의 80%의 관절염 감소를 나타내었다.
| 치료군 | 복용량 | 18일 | 21일 |
| 정상 대조군 | - | - | - |
| 세레콕시브 | 10 mg/kg | 58.97±35.93*** | 81.24±32.35*** |
| 46% 트리고네오시드 Ib 및 5% 비세닌-1을 포함하는 테스트 조성물 | 50 mg/kg | 19.78±45.01 | 41.63±18.64 |
| 100 mg/kg | 9.06±32.89 | 78.47±22.55*** | |
| 200 mg/kg | 17.93±44.05 | 39.81±18.76 | |
| 76% 트리고네오시드 Ib 및 15% 비세닌-1을 포함하는 테스트 조성물 | 10 mg/kg | 53.86±8.8*** | 49.27±8.69*** |
| 25 mg/kg | 49.36±12.27*** | 57.59±9.37*** | |
| 50 mg/kg | 57.56±10.12*** | 80.25±10.59*** |
n=6; 투-웨이 ANOVA 후 본페로니 사후 검증에 의해 분석된 데이터; 각 일에 대한 정상 대조군과 비교한 ##P<0.01; 각 일에 대한 FCA 대조군과 비교한 ***P<0.001.
실시예
11:
류마티스
관절염 환자들에서 테스트 조성물의
일화적
연구
45-60세의 5명 류마티스 관절염(RA) 환자들에서 기대되는 연구를 실행하였다. 환자들에게 1년 동안 매일 2회 500mg의 복용량으로 테스트 조성물의 캡슐을 투여받았고 테스트 조성물의 효과를 쿠마르 등(Rheumatology, Vol.41, pp.1457-1459, 2002)에 의해 발행된 건강 평가 질문(HAQ)에서 환자 기록 결과를 기초로 분석하였다.
| 일상 생활의 활동 | 환자 1 | 환자 2 | 환자 3 | 환자 4 | 환자 5 | |||||
| 이전 | 이후 | 이전 | 이후 | 이전 | 이후 | 이전 | 이후 | 이전 | 이후 | |
| 사리/살와스/도티/파자마 매기 및 버튼 잠그기를 포함하는 혼자 옷 입기? | 1 | 0 | 2 | 1 | 3 | 1 | 3 | 2 | 2 | 1 |
| 침대에 들어가고 나오기? | 1 | 0 | 3 | 2 | 3 | 1 | 3 | 2 | 2 | 1 |
| 입 쪽으로 꽉 찬 컵 또는 유리 그릇 들어올리기? | 1 | 0 | 2 | 1 | 2 | 1 | 3 | 2 | 1 | 0 |
| 야외 평지 위에서 걷기? | 1 | 0 | 2 | 1 | 3 | 1 | 3 | 2 | 2 | 1 |
| 전신 씻기와 말리기? | 1 | 0 | 2 | 1 | 2 | 1 | 3 | 2 | 2 | 1 |
| 변기에 웅크리고 앉기 또는 바닥에 다리 꼬고 않기? | 2 | 1 | 3 | 2 | 3 | 2 | 3 | 3 | 3 | 2 |
| 바닥으로부터 옷 줍기 위해굽히기 | 2 | 1 | 3 | 2 | 3 | 2 | 3 | 3 | 2 | 1 |
| 마개를 열거나 잠그기? | 1 | 0 | 2 | 1 | 2 | 1 | 3 | 2 | 2 | 1 |
| 오토릭샤 또는 차에 타고 내리기? | 1 | 1 | 3 | 2 | 3 | 1 | 3 | 2 | 2 | 1 |
| 3킬로미터 걷기? | 2 | 1 | 3 | 3 | 3 | 2 | 3 | 2 | 3 | 2 |
| 야채시장에서 장보기? | 0 | 0 | 1 | 1 | 3 | 1 | 3 | 2 | 2 | 1 |
| 계단 오르기? | 2 | 1 | 3 | 2 | 3 | 2 | 3 | 3 | 2 | 2 |
| 불능 점수 | 1.25 | 0.42 | 2.42 | 1.58 | 2.75 | 1.33 | 3.0 | 2.25 | 2.08 | 1.17 |
점수 매기기(0-3): 0 - 어떠한 어려움 없음; 1 - 약간의 어려움 있음; 2 - 많은 어려움 있음; 3 - 할 수 없음. 불능 점수는 12로 나눈 모든 점수의 합으로 계산하였다.
테스트 조성물의 치료 시작 전 및 치료 1년 후 일화적 연구 환자의 개별 건강 평가 점수는 표 7에 제공된다. 불능 점수는 12로 나눈 모든 점수들의 l합으로 계산하였다. 모든 환자는 불능 점수에 개선을 나타내었다. 연구 시작시에, 5명 중 4명의 환자는 2 내지 3의 심각한 불능 점수 범위에 있었다. 테스트 조성물에 의한 12개월의 치료 후, 5명 중 단지 1명의 환자만 2 내지 3의 심각한 불능 점수 범위에 머물렀다. 일일 활동에서 현저한 개선을 보였고 환자들은 테스트 조성물에 90% 이상의 순응성을 가졌다. 따라서 테스트 조성물은 류마티스 관절염으로 진단된 환자들의 치료에 안전하고 유용한 것으로 발견되었다.
실시예
12: 테스트 조성물의 제제
실시예 11의 캡슐을 1.5% w/w의 미세결정 셀룰로오스, 1% w/w의 선젤라틴화 전분 분해제, 0.5% w/w의 크로스포비돈 및 0.5% w/w의 마그네슘 스테아레이트 부착방지제와 혼합함으로써 76%(w/w) 트리고네오시드 Ib 및 15%(w/w) 비세닌-1을 포함하는 테스트 조성물의 과립화에 의해 제조하였다. 혼합된 과립을 캡슐에 채웠다.
40-90%(w/w) 트리고네오시드 Ib 및 1-20%(w/w) 비세닌-1 범위의 테스트 조성물의 유사한 제제를 과립화제, 접합제, 윤활제, 분해제, 스위트닝제, 착색제, 풍미제, 코팅제, 가소제, 방부제, 현탁제, 유화제, 구형화제 및 이의 임의의 조합을 포함하는 목록으로부터 선택된 부형제의 첨가에 의해 제조할 수 있다. 다른 형태의 제제는 정제, 캡슐, 구내정, 박하 드롭스, 분말, 시럽, 용액, 에어로졸, 현탁액, 분산가능한 분말 또는 과립, 경질 또는 연질 겔 캡슐 속 에멀젼, 시럽, 엘릭서제, 도찰제, 연고, 피부 패치, 파이토슈티컬(phyotceuticals), 뉴트라슈티컬(nutraceuticals) 및 식품 성분을 포함하는 그룹으로부터 선택될 수 있다. 투여 경로에 따라, 다른 부형제/담체가 사용될 수 있다. 당업자는 자가면역질환 즉 굿파스쳐병, 사구체신염, 류미티스 관절염, 전신 홍반성 낭창 및 특발성 혈소판감소성 자반증의 치료를 위한 테스트 조성물의 적절한 제제를 선택할 수 있다.
실시예
13: 전신 홍반성 낭창(
SLE
) 환자들에서
일화적
연구
35-50세의 전신 홍반성 낭창으로 진단된 3명 환자들에서 6개월 동안 기대되는 연구를 실행하였다. 실시예 12에 기술된 테스트 조성물을 매일 2회 2개의 500mg 캡슐의 복용량으로 투여하였다. 테스트 조성물의 활성을 실험 변수를 추적하고 일일 활성 지수를 관측함으로써 관찰하였다.
테스트 조성물에 의한 치료는 신장 기능, 조인트 통증의 감소와 함께 혈액 변수, 탈모증, 피부 발진 및 입 궤양을 현저하게 개선하였다. 이런 결과들은 환자 1에 대한 치료 시작시 20으로부터 치료 종료시 10으로 SLE 일일 활성 지수(SLEDAI)의 개선에 의해 뒷받침되었다. 치료 6개월 후 유사하게 환자 2에 대해 10으로부터 6으로 환자 3에 대해 12로부터 8로 개선이 나타났다. 따라서 테스트 조성물은 SLE의 치료와 관리에 유용한 것으로 발견되었다.
실시예
14: 특발성 혈소판감소성 자반증(
ITP
)에 대한 테스트 조성물의 활성
Balb-c 생쥐를 기준 혈소판 수가 생리학적 한계 내가 되도록 확인하였고 3 그룹으로 나눴다. 특발성 혈소판감소성 자반증(ITP)을 ITP 대조군 및 테스트 조성물 치료군의 동물들에 4㎍의 쥐 항-생쥐 인티그린 αIIb 항체들의 복강 주사에 의해 유도하였다. 치료군의 동물들에 ITP의 유도 1시간 전에 76%(w/w) 트리고네오시드 Ib 및 15%(w/w) 비세닌-1을 포함하는 75mg/kg의 테스트 조성물을 투여하였다. 정상 대조군의 동물들은 ITP가 유도되거나 어떠한 치료도 받지 않았다. ITP의 유도 3시간 후, 모든 그룹의 동물로부터 혈액을 수집하여 혈소판 수를 분석하였다.
| 치료군 | 혈소판에서 백분율 감소 |
| 정상군 | 22% |
| ITP 대조군 | 60% |
| 테스트 조성물 (75 mg/kg) + ITP | 16.5% |
테스트 조성물로 치료한 동물들은 항-혈소판 항체들의 투여 이후 ITP 대조군 동물들에서 60%와 비교하여 단지 16.5%의 현저하게 낮은 혈소판 감소를 나타내었다. 또한 정상 대조군 동물들은 22%의 혈소판 감소를 나타내었다. 이런 감소는 혈소판의 분석을 위한 후속 혈액 사용중지에 영향을 받았다.
상기 실시예는 테스트 조성물이 혈소판의 항체 매개 감소에 대해 효과적이며 ITP 및/또는 혈소판 감소증의 치료 및 관리에 유용하다는 것을 입증한다.
Claims (19)
- 선택적으로 적어도 하나의 허용가능한 부형제와 함께 트리고네오시드 Ib 및 비세닌-1을 포함하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서,
트리고네오시드 Ib는 약 40%(w/w) 내지 약 90%(w/w)의 농도이며 비세닌-1은 1%(w/w) 내지 약 20%(w/w)의 농도인 조성물. - 제 1 항에 있어서,
트리고네오시드 Ib 및 비세닌-1은 식물 호로파로부터 얻은 조성물. - 제 1 항에 있어서,
부형제는 과립화제, 접합제, 윤활제, 분해제, 스위트닝제, 착색제, 풍미제, 코팅제, 가소제, 방부제, 현탁제, 유화제, 셀룰로오스 재료 및 구형화제를 포함하는 그룹 또는 이의 임의의 조합으로부터 선택되는 조성물. - 제 1 항에 있어서,
조성물은 정제, 캡슐, 구내정, 박하 드롭스, 분말, 시럽, 용액, 에어로졸, 현탁액, 분산가능한 분말 또는 과립, 경질 또는 연질 겔 캡슐 속 에멀젼, 시럽, 엘릭서제, 도찰제, 연고, 피부 패치, 파이토슈티컬, 뉴트라슈티컬 및 식품 성분을 포함하는 그룹으로부터 선택된 제형으로 제제화되는 조성물. - 선택적으로 적어도 하나의 허용가능한 부형제와 함께 트리고네오시드 Ib 및 비세닌-1을 포함하는 조성물을 제조하는 방법으로서,
a. 트리고넬라 씨들을 얇은 조각으로 만드는 단계;
b. 얇은 조각의 트리고넬라 씨들을 용매 혼합물로 추출하고 여과하고 농축하여 반고체 덩어리를 얻는 단계;
c. 덩어리를 용해하여 깨끗한 용액을 얻는 단계;
d. n-부탄올로 깨끗한 용액을 역류 추출하여 수성층과 부탄올층을 포함하는 용액을 얻는 단계;
e. 이온 교환 수지와 흡착 컬럼을 통해 수성층을 통과시켜 트리고네오시드 Ib 및 비세닌-1을 포함하는 용출액을 얻는 단계;
f. 용출액을 정제하여 자유롭게 흐르는 분말을 얻는 단계; 및
g. 선택적으로 적어도 하나의 부형제를 추가로 첨가하여 조성물을 얻는 단계를 포함하는 방법. - 제 6 항에 있어서,
씨들은 약 1mm 내지 약 5mm 범위의 크기 더욱 구체적으로 2mm의 얇은 조각이 되는 방법. - 제 6 항에 있어서,
용매 혼합물은 약 1:1 내지 약 9:1 더욱 구체적으로 4:1의 비로 지방족 알코올 및 물을 포함하는 방법. - 제 8 항에 있어서,
지방족 알코올은 메틸 알코올, 에틸 알코올, 프로필 알코올 및 아이소-프로필 알코올 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 방법. - 제 6 항에 있어서,
덩어리는 탈이온수에 용해되는 방법. - 제 6 항에 있어서,
정제는 약 90% 내지 약 95% 범위의 순도를 갖는 트리고네오시드 Ib 및 약 90% 내지 약 95% 범위의 순도를 가진 비세닌 1을 얻도록 실행되는 방법. - 제 6 항에 있어서,
정제는 버퍼 처리 단계와 뒤이은 알코올 또는 산 처리 및 정제된 자유롭게 흐르는 분말을 얻기 위한 농축을 포함하는 방법. - 제 6 항에 있어서,
농축은 약 40℃ 내지 약 80℃ 범위의 온도, 더욱 구체적으로 약 50℃에서 실행된다. - 제 6 항에 있어서,
조성물은 약 40%(w/w) 내지 약 90%(w/w)의 농도 범위의 트리고네오시드 Ib 및 약 1%(w/w) 내지 약 20%(w/w)의 농도 범위의 비세닌-1을 가지는 방법. - 제 6 항에 있어서,
부형제는 과립화제, 접합제, 윤활제, 분해제, 스위트닝제, 착색제, 풍미제, 코팅제, 가소제, 방부제, 현탁제, 유화제, 셀룰로오스 재료 및 구형화제를 포함하는 그룹 또는 이의 임의의 조합으로부터 선택되는 방법. - 선택적으로 적어도 하나의 허용가능한 부형제와 함께 트리고네오시드 Ib 및 비세닌-1을 포함하는 조성물을 치료가 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하여 자가면역 질환을 치료하는 방법.
- 제 16 항에 있어서,
자가면역 질환은 굿파스쳐병, 사구체신염, 류미티스 관절염, 전신 홍반성 낭창 및 특발성 혈소판감소성 자반증을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 방법. - 제 16 항에 있어서,
대상은 동물 또는 인간인 방법. - 제 16 항에 있어서,
조성물은 동물에서 약 1mg/kg 내지 약 100mg/kg 및 인간에서 약 1mg/kg 내지 약 50mg/kg의 일일 복용량으로 투여되는 방법.
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USD870125S1 (en) | 2018-07-31 | 2019-12-17 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Display screen or portion thereof with transitional graphical user interface |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104926896A (zh) * | 2015-06-19 | 2015-09-23 | 武汉光谷人福生物医药有限公司 | 从广金钱草中提取分离Vicenin-1的方法和*** |
| FI3349748T3 (fi) * | 2015-09-19 | 2024-01-25 | Indus Biotech Private Ltd | Sarviapilauutteita käsittäviä koostumuksia ja menetelmiä niiden tuottamiseksi |
| CN112299997B (zh) * | 2020-11-20 | 2022-12-20 | 河南大学 | 一种从Nigella sativa种籽中分离提取链状酯类化合物的方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5707631A (en) * | 1996-04-30 | 1998-01-13 | Advanced Plant Pharmaceuticals Incorporated | Therapeutic herbal composition |
| JP2008195703A (ja) * | 2007-01-20 | 2008-08-28 | Michishi Tani | 生体活性治療物質 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI955691A (fi) * | 1994-11-28 | 1996-05-29 | Suntory Ltd | Lipoproteiini(a):ta alentava aine, kolesterolia alentava aine ja näitä aineita sisältävät lääkkeet |
| US6080401A (en) | 1998-11-19 | 2000-06-27 | Reddy; Malireddy S. | Herbal and pharmaceutical drugs enhanced with probiotics |
| NL1021288C2 (nl) * | 2002-08-16 | 2004-02-17 | Exenta B V | Kruidenextract, alsmede de toepassing van een dergelijk kruidenextract. |
| CA2546636A1 (en) * | 2003-12-19 | 2005-06-30 | Ming Qi Oncology Chinese Medicines, Inc. | Herb composition for treating lung cancer and preparation method therefof |
| US20050226948A1 (en) * | 2004-03-02 | 2005-10-13 | Lee Steve S | Methods for enhancing the transport of glucose into muscle |
| EA018425B1 (ru) * | 2007-04-13 | 2013-07-30 | В-БАЙОТЕК ХОЛДИНГ ЭйПиЭс | Фармацевтический, дезинфицирующий или консервирующий экстракт пажитника сенного (trigonella foenum-graecum), способ его получения и применение экстракта |
| US8808769B2 (en) * | 2009-05-22 | 2014-08-19 | Bioved Pharmaceuticals, Inc. | Method for extraction of fractions containing pharmacologically active ingredients with less cytotoxicity from one or more plants |
-
2011
- 2011-06-14 US US13/160,347 patent/US8513203B2/en active Active
- 2011-06-15 EP EP11864742.9A patent/EP2704710B1/en active Active
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Patent Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
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| JP2008195703A (ja) * | 2007-01-20 | 2008-08-28 | Michishi Tani | 生体活性治療物質 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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