KR20130141712A - 이마티니브 메실레이트의 ｆ, ｇ, ｈ, ｉ 및 ｋ 결정형 - Google Patents

이마티니브 메실레이트의 ｆ, ｇ, ｈ, ｉ 및 ｋ 결정형 Download PDF

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KR20130141712A
KR20130141712A KR1020137031543A KR20137031543A KR20130141712A KR 20130141712 A KR20130141712 A KR 20130141712A KR 1020137031543 A KR1020137031543 A KR 1020137031543A KR 20137031543 A KR20137031543 A KR 20137031543A KR 20130141712 A KR20130141712 A KR 20130141712A
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미하엘 무츠
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐]-벤즈아미드의 메탄설폰산 부가염의 F-결정형, G-결정형, H-결정형, I-결정형 및 K-결정형, 이들의 제조를 위한 특정의 방법, 이들 결정형을 함유하는 약제학적 조성물, 진단방법에서, 또는 혼혈동물의 치료학적 치료를 위한 그들의 용도, 및 중간체로서, 또는 진단방법에서 또는 특히 혼혈동물, 특히 인간의 치료학적 치료를 위해서 사용하기 위한 약제학적 제제의 제조를 위한 그들의 용도에 관한 것이다.

Description

이마티니브 메실레이트의 Ｆ, Ｇ, Ｈ, Ｉ 및 Ｋ 결정형{F, G, H, I AND K CRYSTAL FORMS OF IMATINIB MESYLATE}
본 발명은 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐]-벤즈아미드 (화학식 I의 화합물, 이하 참조)의 메탄설폰산 부가염의 특정한 결정형, 이들의 제조를 위한 특정의 방법, 이들 결정형을 함유하는 약제학적 조성물, 및 진단방법에서, 또는 특히 혼혈동물, 특히 인간의 치료학적 치료를 위한 그들의 용도, 및 중간체로서, 또는 진단방법에서 또는 특히 혼혈동물, 특히 인간의 치료학적 치료를 위해서 사용하기 위한 약제학적 제제의 제조를 위한 그들의 용도에 관한 것이다.
이마티니브 (Imatinib)로 또한 공지되어 있는 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐]-벤즈아미드의 제조, 및 특히 항종양제로서의 그의 용도는 1993년 10월 6일에 공개된 EP-A-0 564 409의 실시예 21, 및 다수의 다른 국가의 동등한 출원에 기술되어 있다. 이 화합물은 이들 문헌에 단지 유리 형태로만 (염으로서가 아님) 예시되어 있다.
이마티니브 메실레이트 또는 ST1571로도 공지되어 있는 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐]-벤즈아미드 메실레이트, 그의 알파 및 베타 결정형, 및 그의 약제학적 용도는 US 6,894,051에 기술되어 있다. 이미타니브 메실레이트는 만성 골수성 백혈병 (CML) 및 위장관 기질 종양 (GIST)의 치료를 위해서 승인된 의약인 약물 글리벡 (Gleevec®; Glivec®)의 활성성분이다. 소위 H1-형태인 이마티니브 메실레이트의 또 다른 다형체는 WO2004/106326에 기술되어 있다.
이제, 놀랍게도 특정의 조건 하에서, 이하에서 F-결정형, G-결정형, H-결정형, I-결정형, 및 K-결정형으로 기술되며, 이로운 유용성 및 특성을 갖는 형태인 메탄설포네이트 염의 새로운 결정형이 발견될 수 있는 것으로 확인되었다.
본 발명은 도면의 도움과 그 밖의 다른 도움을 받아 이하에 더 상세히 기술된다.
본 발명은 특히, 본질적으로 순수한 결정형, 바람직하게는 이하에서 화학식 I의 이마티니브의 메탄설폰산 부가염의 F-결정형, G-결정형, H-결정형, I-결정형 및 K-결정형으로 불리는 결정형에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pat00001
화학식 I의 화합물의 메탄설폰산 부가염의 F-결정형은 8.4° 및 8.6°의 회절각 2θ에서 관찰된 X-선 회절도의 선에 의해서 특정화된다.
도 1은 화학식 I의 화합물의 메탄설폰산 부가염의 F-결정형의 X-선 회절도를 나타낸다. X-선 회절도에서, 회절각 2θ는 수평축 (x-축) 상에 위치를 정하며, 상대적 선강도 (배경-보정된 피크 강도)는 수직축 (y-축) 상에 나타낸다. X-선 분말회절패턴은 Cu Kα 방사선 공급원 (Kα 1 방사선, 파장 λ= 1.54060 옹스트롬)을 갖는 브루커 (Bruker) D8 GADDS 디스커버 회절계 (Discover Diffractometer) 상에서 측정된다. 필름 상에서 선의 광학밀도는 선 강도에 비례한다. 필름은 선 스캐너 (line scanner)를 사용하여 스캐닝한다. X-선 회절도에서 가장 강력한 선은 20.9°의 회절각 2θ에서 관찰된다. 더 광범하게는, F-결정형은 8.4°, 8.6°, 13.3°, 16.2°, 16.8°, 17.1°, 19.5°, 20.9°, 23.6° 및 24.5°의 회절각 2θ에서의 회절에 의해서 특정화된다. 화학식 I의 화합물의 메탄설폰산 부가염의 F-결정형의 본질적으로 순수한 물질에서, 선은 8.4°, 8.6°, 10.4°, 13.3°, 14.7°, 16.2°, 16.8°, 17.1°, 19.5°, 20.9°, 22.2°, 23.1°, 23.6°, 24.5°, 25.1°, 26.0°, 26.9°, 28.5°, 29.1° 및 30.3°의 회절각 2θ에서 관찰될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 메탄설폰산 부가염의 G-결정형은 4° 및 8°의 회절각 2θ 사이에 어떤 선도 존재하지 않으면서 10.5°의 회절각 2θ에서 관찰된 X-선 회절도의 선에 의해서 특정화된다.
도 2는 화학식 I의 화합물의 메탄설폰산 부가염의 G-결정형의 X-선 회절도를 나타낸다. X-선 회절도에서, 회절각 2θ는 수평축 (x-축) 상에 위치를 정하며, 상대적 선강도 (배경-보정된 피크 강도)는 수직축 (y-축) 상에 나타낸다. X-선 분말회절패턴은 Cu Kα 방사선 공급원 (Kα 1 방사선, 파장 λ= 1.54060 옹스트롬)을 갖는 브루커 D8 GADDS 디스커버 회절계 상에서 측정된다. 필름 상에서 선의 광학밀도는 선 강도에 비례한다. 필름은 선 스캐너를 사용하여 스캐닝한다. G-결정형의 X-선 회절도에서 선은 10.5°, 18.1° 및 18.7°의 회절각 2θ에서 관찰된다. 더 광범하게는, G-결정형은 10.5°, 15.0°, 17.2°, 18.1°, 18.7°, 19.2°, 21.1° 및 21.3°의 회절각 2θ에서의 회절에 의해서 특정화된다. 화학식 I의 화합물의 메탄설폰산 부가염의 G-결정형의 본질적으로 순수한 물질에서, 선은 10.5°, 12.9°, 13.9°, 14.1°, 15.0°, 16.6°, 17.2°, 17.5°, 18.1°, 18.7°, 19.2°, 19.8°, 20.6°, 21.1°, 21.3°, 21.7°, 22.1°, 22.8°, 23.9°, 24.3° 25.1° 및 28.6°의 회절각 2θ에서 관찰될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 메탄설폰산 부가염의 H-결정형은 32.9°의 회절각 2θ에서 관찰된 X-선 회절도의 선에 의해서 특정화된다.
도 3은 화학식 I의 화합물의 메탄설폰산 부가염의 H-결정형의 X-선 회절도를 나타낸다. X-선 회절도에서, 회절각 2θ는 수평축 (x-축) 상에 위치를 정하며, 상대적 선강도 (배경-보정된 피크 강도)는 수직축 (y-축) 상에 나타낸다. X-선 분말회절패턴은 Cu Kα 방사선 공급원 (Kα 1 방사선, 파장 λ= 1.54060 옹스트롬)을 갖는 브루커 D8 GADDS 디스커버 회절계 상에서 측정된다. 필름 상에서 선의 광학밀도는 선 강도에 비례한다. 필름은 선 스캐너를 사용하여 스캐닝한다. X-선 회절도에서 H-결정형은 25.1°의 회절각 2θ에서의 선이 우세하다. 더 광범하게는, H-결정형은 10.5°, 22.8°, 25.1° 및 32.9°의 회절각 2θ에서의 회절에 의해서 특정화된다. 화학식 I의 화합물의 메탄설폰산 부가염의 H-결정형의 본질적으로 순수한 물질에서, 선은 10.5°, 13.8°, 15.7°, 18.1°, 21.0°, 22.8°, 24.3°, 25.1°, 26.3°, 29.7° 및 32.9°의 회절각 2θ에서 관찰될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 메탄설폰산 부가염의 I-결정형은 9° 미만과 29° 초과의 회절각 2θ 사이에 어떤 선도 존재하지 않으면서 12.9°의 회절각 2θ에서 관찰된 X-선 회절도의 선에 의해서 특정화된다.
도 4는 화학식 I의 화합물의 메탄설폰산 부가염의 I-결정형의 X-선 회절도를 나타낸다. X-선 회절도에서, 회절각 2θ는 수평축 (x-축) 상에 위치를 정하며, 상대적 선강도 (배경-보정된 피크 강도)는 수직축 (y-축) 상에 나타낸다. X-선 분말회절패턴은 Cu Kα 방사선 공급원 (Kα 1 방사선, 파장 λ= 1.54060 옹스트롬)을 갖는 브루커 D8 GADDS 디스커버 회절계 상에서 측정된다. 필름 상에서 선의 광학밀도는 선 강도에 비례한다. 필름은 선 스캐너를 사용하여 스캐닝한다. I-결정형의 X-선 회절도에서 선은 12.9°, 17.1°, 20.9°, 2.39° 및 24.3°의 회절각 2θ에서 관찰된다. 더 광범하게는, I-결정형은 12.9°, 14.1°, 17.1°, 18.0°, 18.7°, 19.1°, 19.8°, 20.9°, 23.9°, 24.3° 및 25.2°의 회절각 2θ에서의 회절에 의해서 특정화된다. 화학식 I의 화합물의 메탄설폰산 부가염의 I-결정형의 본질적으로 순수한 물질에서, 선은 9.6°, 12.9°, 14.1°, 15.2°, 15.6°, 17.1°, 18.0°, 18.7°, 19.1°, 19.8°, 20.9°, 23.4°, 23.9°, 24.3°, 25.2° 및 28.4°의 회절각 2θ에서 관찰될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 메탄설폰산 부가염의 K-결정형은 37.9°의 회절각 2θ에서 관찰된 X-선 회절도의 선에 의해서 특정화된다.
도 5는 화학식 I의 화합물의 메탄설폰산 부가염의 K-결정형의 X-선 회절도를 나타낸다. X-선 회절도에서, 회절각 2θ는 수평축 (x-축) 상에 위치를 정하며, 상대적 선강도 (배경-보정된 피크 강도)는 수직축 (y-축) 상에 나타낸다. X-선 분말회절패턴은 Cu Kα 방사선 공급원 (Kα 1 방사선, 파장 λ= 1.54060 옹스트롬)을 갖는 브루커 D8 GADDS 디스커버 회절계 상에서 측정된다. 필름 상에서 선의 광학밀도는 선 강도에 비례한다. 필름은 선 스캐너를 사용하여 스캐닝한다. X-선 회절도에서, K-결정형은 21.0°의 회절각 2θ에서의 선에 의해서 더 특정화된다. 더 광범하게는, K-결정형은 12.1°, 14.1°, 18.2°, 18.4°, 21.0°, 23.4° 및 28.4°의 회절각 2θ에서의 회절에 의해서 특정화된다. 화학식 I의 화합물의 메탄설폰산 부가염의 K-결정형의 본질적으로 순수한 물질에서, 선은 12.1°, 12.9°, 13.6°, 14.1°, 15.2°, 17.2°, 18.2°, 18.4°, 19.8°, 21.0°, 22.4°, 23.4°, 24.3°, 25.2°, 28.4°, 29.2° 및 37.9°의 회절각 2θ에서 관찰될 수 있다.
용어 "본질적으로 순수한"은 본 발명과 관련하여 특히, 화학식 I의 산부가염의 결정의 적어도 90, 바람직하게는 적어도 95, 가장 바람직하게는 적어도 99 중량％가 본 발명에 따르는 명시된 결정형으로 존재하는 것을 의미하는 것으로 이해된다.
화학식 I의 화합물의 메탄설폰산 부가염의 F-결정형이 본질적으로 도 1에 나타낸 바와 같은 X-선 회절도를 나타낸다는 것을 언급하는 것과 관련하여, 용어 "본질적으로"는 도 1에 도시된 도면의 주요 선들, 즉 도면 내의 가장 강한 선과 비교하여 20％ 이상, 특히 30％ 이상의 상대적 선강도를 갖는 선이 존재하는 것을 의미한다.
대신으로, 화학식 I의 화합물의 메탄설폰산 부가염의 F-결정형은 95℃에서 용융현상에 이어서 약 223℃에서 발열성 재결정화 및 이차 용융을 나타내는 DSC 곡선에 의해서 특정화된다.
한가지 바람직한 구체예에서, F-결정형인 화학식 I의 화합물의 본질적으로 순수한 메탄설폰산 부가염은 도 1에 나타낸 X-선 회절도를 나타낸다.
매우 바람직한 것은 또한, 각각의 피크의 상대적 피크 강도가 도 1에 나타낸 도면에서의 상대적 피크 강도로부터 10％ 이상까지 벗어나지 않으면서 도 1에 나타낸 형태의 X-선 회절도, 특히 도 1에 나타낸 것과 동일한 X-선 회절도를 나타내는 화학식 I의 화합물의 메탄설폰산 부가염의 F-결정형이다.
화학식 I의 화합물의 메탄설폰산 부가염의 G-결정형이 본질적으로 도 2에 나타낸 바와 같은 X-선 회절도를 나타낸다는 것을 언급하는 것과 관련하여, 용어 "본질적으로"는 적어도 도 2에 도시된 도면의 주요 선들, 즉 도면 내의 가장 강한 선과 비교하여 20％ 이상, 특히 30％ 이상의 상대적 선강도를 갖는 선이 존재하는 것을 의미한다.
한가지 바람직한 구체예에서, G-결정형인 화학식 I의 화합물의 본질적으로 순수한 메탄설폰산 부가염은 도 2에 나타낸 X-선 회절도를 나타낸다.
매우 바람직한 것은 또한, 각각의 피크의 상대적 피크 강도가 도 2에 나타낸 도면에서의 상대적 피크 강도로부터 10％ 이상까지 벗어나지 않으면서 도 2에 나타낸 형태의 X-선 회절도, 특히 도 2에 나타낸 것과 동일한 X-선 회절도를 나타내는 화학식 I의 화합물의 메탄설폰산 부가염의 G-결정형이다.
화학식 I의 화합물의 메탄설폰산 부가염의 H-결정형이 본질적으로 도 3에 나타낸 바와 같은 X-선 회절도를 나타낸다는 것을 언급하는 것과 관련하여, 용어 "본질적으로"는 적어도 도 3에 도시된 도면의 주요 선들, 즉 도면 내의 가장 강한 선과 비교하여 20％ 이상, 특히 30％ 이상의 상대적 선강도를 갖는 선이 존재하는 것을 의미한다.
또 다른 바람직한 구체예에서, H-결정형인 화학식 I의 화합물의 본질적으로 순수한 메탄설폰산 부가염은 도 3에 나타낸 X-선 회절도를 나타낸다.
매우 바람직한 것은 또한, 각각의 피크의 상대적 피크 강도가 도 3에 나타낸 도면에서의 상대적 피크 강도로부터 10％ 이상까지 벗어나지 않으면서 도 3에 나타낸 형태의 X-선 회절도, 특히 도 3에 나타낸 것과 동일한 X-선 회절도를 나타내는 화학식 I의 화합물의 메탄설폰산 부가염의 H-결정형이다.
화학식 I의 화합물의 메탄설폰산 부가염의 I-결정형이 본질적으로 도 4에 나타낸 바와 같은 X-선 회절도를 나타낸다는 것을 언급하는 것과 관련하여, 용어 "본질적으로"는 적어도 도 4에 도시된 도면의 주요 선들, 즉 도면 내의 가장 강한 선과 비교하여 20％ 이상, 특히 30％ 이상의 상대적 선강도를 갖는 선이 존재하는 것을 의미한다.
추가의 바람직한 구체예에서, I-결정형인 화학식 I의 화합물의 본질적으로 순수한 메탄설폰산 부가염은 도 4에 나타낸 X-선 회절도를 나타낸다.
매우 바람직한 것은 또한, 각각의 피크의 상대적 피크 강도가 도 4에 나타낸 도면에서의 상대적 피크 강도로부터 10％ 이상까지 벗어나지 않으면서 도 4에 나타낸 형태의 X-선 회절도, 특히 도 4에 나타낸 것과 동일한 X-선 회절도를 나타내는 화학식 I의 화합물의 메탄설폰산 부가염의 I-결정형이다.
화학식 I의 화합물의 메탄설폰산 부가염의 K-결정형이 본질적으로 도 5에 나타낸 바와 같은 X-선 회절도를 나타낸다는 것을 언급하는 것과 관련하여, 용어 "본질적으로"는 적어도 도 5에 도시된 도면의 주요 선들, 즉 도면 내의 가장 강한 선과 비교하여 20％ 이상, 특히 30％ 이상의 상대적 선강도를 갖는 선이 존재하는 것을 의미한다.
한가지 바람직한 구체예에서, K-결정형인 화학식 I의 화합물의 본질적으로 순수한 메탄설폰산 부가염은 도 5에 나타낸 X-선 회절도를 나타낸다.
매우 바람직한 것은 또한, 각각의 피크의 상대적 피크 강도가 도 5에 나타낸 도면에서의 상대적 피크 강도로부터 10％ 이상까지 벗어나지 않으면서 도 5에 나타낸 형태의 X-선 회절도, 특히 도 5에 나타낸 것과 동일한 X-선 회절도를 나타내는 화학식 I의 화합물의 메탄설폰산 부가염의 K-결정형이다.
본 발명은 또한 특히, F-결정형, G-결정형 H-결정형, I-결정형 및 K-결정형의 결정이 이마티니브 메실레이트의 다른 결정형, 특히 α-결정형, β-결정형 및/또는 무정형과 함께 존재하는 화학식 I의 화합물의 메탄설폰산 부가염의 형태에 관한 것이다. 그러나, F-결정형, G-결정형, H-결정형, I-결정형 및 K-결정형의 본질적으로 순수한 형태가 바람직하다.
특히 특별하게 바람직한 것은 실시예에 기술된 바와 같이 수득할 수 있는 화학식 I의 화합물의 메탄설폰산 부가염의 결정형이다.
화학식 I의 화합물의 메탄설폰산 부가염의 F-결정형, G-결정형, H-결정형, I-결정형 및 K-결정형의 한가지 유용성은 화학식 I의 화합물의 메탄설폰산 부가염의 별개의 결정형, 특히 β-결정형의 제조를 위한 중간체로서의 용도이다. (바람직하게는 본질적으로 순수한) β-결정형은 a) 화학식 I의 화합물의 메탄설폰산 부가염의 F-결정형, G-결정형, H-결정형, I-결정형 또는 K-결정형을 적합한 온도, 바람직하게는 20 내지 50℃의 온도, 예를 들어, 약 25℃에서 현탁액 중의 적합한 극성 용매, 특히 알콜, 가장 특히는 메탄올, 또는 또한 케톤 (특히, 물과의 혼합물, 예를 들어, 물/아세톤 중의), 일반적으로 아세톤, N,N-디-저급 알킬-저급 알칸카복스아미드, 일반적으로는 N,N-디메틸포름아미드 또는 -아세트아미드, 또는 바람직하게는 약간의 물의 존재 하의 친수성 에테르, 일반적으로는 디옥산, 또는 이들의 혼합물로 분해시키거나, b) 화학식 I의 화합물의 메탄설폰산 부가염의 F-결정형, G-결정형, H-결정형, I-결정형 또는 K-결정형을 적합한 온도에서, 특히 용매를 가열한 후에 또는 용해공정 중에 가온하면서, 두 경우 모두 바람직하게는 25℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도에서 적합한 극성 용매, 예를 들어, 특히 알콜, 일반적으로 메탄올 또는 에탄올, 케톤 (특히, 물과의 혼합물, 예를 들어, 물/아세톤 중의), 일반적으로 아세톤, N,N-디-저급 알킬-저급 알칸카복스아미드, 일반적으로는 N,N-디메틸포름아미드 또는 -아세트아미드, 또는 친수성 에테르, 일반적으로는 디옥산, 또는 이들의 혼합물로 용해시킨 다음에, 적합한 온도, 예를 들어, 0 내지 70℃, 바람직하게는 20 내지 70℃에서 종결정으로서 소량의 β-결정형을 첨가함으로써 결정화를 개시시켜 수득할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 상이한 결정형을 수득하는 것의 이점 중의 한가지는, 별개의 결정형은 결정화시키면 별개의 불순물을 혼입시키는 경향이 있으며, 즉 결정형 β에 혼입된 불순물이 반드시 F-결정형, G-결정형, H-결정형, I-결정형 또는 K-결정형 내에 혼입되지는 않는다는 점이다. 즉, 동일한 물질의 별개의 결정형을 연속적으로 제조하는 것은 최종적으로 수득된 물질의 순도를 증가시킨다. 더구나, 별개의 결정형은 융점, 흡습성, 용해도, 유동특성 또는 열역학적 안정성과 같은 상이한 물리적 특성을 나타내며, 따라서 별개의 결정형은 특정의 용도 또는 관점에서, 예를 들어, 약물 제조의 과정에서 중간체로서 또는 정제, 캅셀제, 연고제 또는 용액과 같은 별개의 투여형태에 사용하기에 가장 적합한 형태를 선택하도록 허용한다.
화학식 I의 화합물의 메탄설폰산 부가염의 F-결정형, G-결정형, H-결정형, I-결정형 및 K-결정형은 유용한 약물학적 특성을 가지며, 예를 들어, 항종양제로서, 또는 재협착을 치료하기 위한 약제로서 사용될 수 있다.
본 발명은 특히, 본 명세서에 언급된 상기 질환 중의 하나를 치료하거나, 그의 치료를 위한 약물학적 제제를 제조하는데 있어서의 화학식 I의 화합물의 메탄설폰산 부가염의 F-결정형, G-결정형, H-결정형, I-결정형 및 K-결정형에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물의 생체내 항증식, 특히 항종양 활성은 예를 들어, 문헌 (Nature Med. 2, 561-6 (1996))에 abl-의존성 종양의 치료에 관하여 기술되어 있다.
본 발명은 또한, 관련된 질환에 대해서 효과적인 양의 화학식 I의 화합물의 메탄설폰산 부가염의 F-결정형, G-결정형, H-결정형, I-결정형 또는 K-결정형, 특히 항증식 효능을 갖는 양을 치료가 필요한 온혈동물에게 투여하여 상기 질환, 특히 백혈병을 앓고 있는 온혈동물을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 인간 또는 동물체를 치료하는데 사용하기 위한, 특히 신경교종 또는 전립선암과 같은 종양의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 메탄설폰산 부가염의 F-결정형, G-결정형, H-결정형, I-결정형 및 K-결정형의 용도에 관한 것이다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 이하에 열거된 질병 중의 하나를 치료하는데 있어서의 화학식 I의 화합물의 메탄설폰산 부가염의 F-결정형, G-결정형, H-결정형, I-결정형 및 K-결정형의 용도에 관한 것이다:
1. 전이성의 수술 불가능한 GIST,
2. 진행된 만성 골수성 백혈병,
3. 새롭게 진단된 만성 골수성 백혈병,
4. 소아과 필라델피아 염색체-양성 만성 골수성 백혈병,
5. 필라델피아 염색체-양성 급성 림프구성 백혈병 (ALL),
6. 바람직하게는 하이드록시우레아와 조합된, 다형성 교아종,
7. 융기성 피부섬유육종 (DFSP),
8. 과호산구 증후군 (HES), 및
9. 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML).
종류, 연령, 개체 상태, 투여의 모드, 및 문제의 임상적 용태에 따라서, F-결정형, G-결정형, H-결정형, I-결정형 또는 K-결정형을 갖는 이마티니브의 유효용량, 예를 들어, 약 50-2500 ㎎, 바람직하게는 100-1000 ㎎, 특히 250-800 ㎎의 1일 용량이 약 70 ㎏ 체중의 온혈동물에게 투여된다. 바람직하게는, 400 ㎎ 또는 600 ㎎의 1일 투약량이 바람직하게는 식사 및 큰 컵 하나의 물 (약 200 ㎖)과 함께 1일에 1 회 경구적으로 투여된다. 800 ㎎의 1일 투약량이 바람직하게는 음식과 함께 1일에 2회 400 ㎎ 투약량의 형태로 투여된다.
본 명세서에 기술된 F-결정형, G-결정형, H-결정형, I-결정형 및 K-결정형은 안정한 약제학적 투약형을 제조하기 위해서 이용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 국소, 장내, 예를 들어, 경구 또는 직장, 또는 비경구 투여하기에 적합하며, 무기 또는 유기 및 고체 또는 액체일 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 일정량, 특히 본 명세서에 언급된 질환 중의 하나를 예방 또는 치료하는데 효과적인 양의 F-결정형, G-결정형, H-결정형, I-결정형 또는 K-결정형의 화학식 I의 화합물의 메탄설폰산 부가염을 함유하는 약제학적 제제에 관한 것이다. 특히, 희석제, 예를 들어, 락토즈, 덱스트로즈, 슈크로즈, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리세린, 및/또는 윤활제, 예를 들어, 실리카, 탈크, 스테아르산 또는 그의 염, 일반적으로는 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜과 함께 활성성분을 함유하는 정제 또는 젤라틴 캅셀제가 경구 투여를 위해서 사용된다. 정제는 마찬가지로 결합제, 예를 들어, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분, 일반적으로, 옥수수, 밀 또는 쌀 전분, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리돈, 및 필요한 경우에, 붕해제, 예를 들어, 전분, 한천, 알긴산, 또는 그의 염, 일반적으로 나트륨 알기네이트, 및/또는 발포성 혼합물, 또는 흡착제, 착색제, 향료 및 감미제를 함유할 수 있다. 본 발명의 약물학적 활성 화합물은 추가로 비경구 투여를 위한 제제 또는 주입용액의 형태로 사용될 수 있다. 이러한 용액은 바람직하게는 등장성 수성 용액 또는 현탁액이며, 이들은 예를 들어, 단독으로 또는 담체, 예를 들어, 만니톨과 함께 활성성분을 함유하는 동결건조된 제제의 경우에는 사용하기 전에 제조될 수 있다. 약제학적 물질은 멸균될 수 있고/있거나, 부형제, 예를 들어, 보존제, 안정화제, 습윤제 및/또는 유화제, 안정화제, 삼투압 조절용 염류, 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 필요한 경우에 추가의 약물학적 활성성분을 함유할 수 있는 본 발명의 약제학적 제제는 그 자체가 공지된 방식으로, 예를 들어, 통상적인 혼합, 과립화, 코팅, 용해 또는 동결건조 과정을 이용하여 제조되며, 약 1％ 내지 100％, 특히 약 1％ 내지 약 20％의 활성성분 또는 성분들을 함유한다. 바람직한 구체예에서, 정제 또는 캅셀제는 임의로 약제학적으로 허용되는 담체와 함께, 50 ㎎ 내지 100 ㎎의 F-결정형, G-결정형, H-결정형, I-결정형 또는 K-결정형인 화학식 I의 화합물의 메탄설폰산 부가염을 함유한다.
한가지 구체예에서, 캅셀제는 건조 분말 블렌드 (blend)를 함유하는 경질 젤라틴 캅셀제이다. 캅셀 외피는 바람직하게는 젤라틴 및 이산화티탄뿐만 아니라 적색 산화철을 함유한다. 캅셀 충진물 대 캅셀 외피의 중량비는 바람직하게는 약 100:25 내지 100:50, 더욱 바람직하게는 100:30 내지 100:40이다.
또 다른 구체예에서는, 콜로이드성 무수 실리카, 폴리비닐피롤리돈, 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정성 셀룰로즈로부터 선택된 불활성 부형제와 함께 100 ㎎, 400 ㎎ 또는 800 ㎎의 약물 성분을 포함하는 필름 코팅된 정제가 사용된다.
이하의 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않으면서 본 발명을 설명하는 것이다. 온도는 섭씨온도 (℃)로 제시된다.
[실시예]
실시예 1: 벤질 알콜을 사용한 이마티니브 메실레이트의 결정형 F의 제조
약 500 ㎎의 이마티니브 메실레이트를 우선 약 100 ㎖의 물에 용해시킨다. 약 50 ㎕의 저장용액을 웰당 5 ㎎의 약물 성분의 총량을 갖도록 CRISSY 96-웰 블럭 내에 수작업으로 분배한다. 용액을 실온에서 질소로 플러시하여 용액을 건조시킨다. 건조 침전을 250 ㎕의 벤질 알콜로 재현탁시킨다. 현탁액 또는 용액을 약 45-55℃에서 약 2 시간 동안 고속 볼텍서 (High-speed vortexer)를 사용하여 교반한다. 그 후, 용액을 질소 스트림 하에 45℃ 내지 55℃에서 증발시킨다.
실시예 2: 벤질 알콜과 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용한 이마티니브 메실레이트의 결정형 F의 제조
약 500 ㎎의 이마티니브 메실레이트를 우선 약 100 ㎖의 물에 용해시킨다. 약 50 ㎕의 저장용액을 웰당 5 ㎎의 약물 성분의 총량을 갖도록 CRISSY 96-웰 블럭 내에 수작업으로 분배한다. 용액을 실온에서 질소로 플러시하여 용액을 건조시킨다. 건조 침전을 222 ㎕의 벤질 알콜과 28 ㎕의 에틸 아세테이트의 혼합물로 재현탁시킨다. 현탁액 또는 용액을 약 45-55℃에서 약 2 시간 동안 고속 볼텍서를 사용하여 교반한다. 그 후, 용액을 질소 스트림 하에 45℃ 내지 55℃에서 증발시킨다.
실시예 3: 벤질 알콜과 1,4-디옥산, 3- 펜타논 또는 디이소프로필 에테르의 혼합물을 사용한 이마티니브 메실레이트의 결정형 F의 제조
약 500 ㎎의 이마티니브 메실레이트를 우선 약 100 ㎖의 물에 용해시킨다. 약 50 ㎕의 저장용액을 웰당 5 ㎎의 약물 성분의 총량을 갖도록 CRISSY 96-웰 블럭 내에 수작업으로 분배한다. 용액을 실온에서 질소로 플러시하여 용액을 건조시킨다. 건조 침전을 214 ㎕의 벤질 알콜과 36 ㎕의 1,4-디옥산, 3-펜타논 또는 디이소프로필 에테르의 혼합물로 재현탁시킨다. 현탁액 또는 용액을 약 45-55℃에서 약 2 시간 동안 고속 볼텍서를 사용하여 교반한다. 그 후, 용액을 질소 스트림 하에 45℃ 내지 55℃에서 증발시킨다. 벤질 알콜/디이소프로필 에테르로 구성된 혼합물로부터 수득된 결정. DSC 곡선 (10 K/분의 가열속도 및 약 0.7 ㎎의 샘플 질량으로 퍼킨 엘머 (Perkin Elmer) DSC-7 기기를 사용하여 기록됨)은 95℃에서의 용융현상에 이어서 약 223℃에서의 발열성 재결정화 및 이차 용융을 나타낸다.
실시예 4: 벤질 알콜과 아세토니트릴 또는 디메틸 포름아미드의 혼합물을 사용한 이마티니브 메실레이트의 결정형 F의 제조
약 500 ㎎의 이마티니브 메실레이트를 우선 약 100 ㎖의 물에 용해시킨다. 약 50 ㎕의 저장용액을 웰당 5 ㎎의 약물 성분의 총량을 갖도록 CRISSY 96-웰 블럭 내에 수작업으로 분배한다. 용액을 실온에서 질소로 플러시하여 용액을 건조시킨다. 건조 침전을 200 ㎕의 벤질 알콜과 50 ㎕의 아세토니트릴 또는 디메틸 포름아미드의 혼합물로 재현탁시킨다. 현탁액 또는 용액을 약 45-55℃에서 약 2 시간 동안 고속 볼텍서를 사용하여 교반한다. 그 후, 용액을 질소 스트림 하에 45℃ 내지 55℃에서 증발시킨다.
실시예 5: 이마티니브 메실레이트 , F-결정형을 갖는 정제
100 ㎎의 표제에 명기한 활성성분을 함유하는 정제는 통상적으로 다음의 조성으로 제조된다:
조성
활성성분 100 ㎎
결정성 락토즈 240 ㎎
아비셀 (Avicel) 80 ㎎
PVPPXL 20 ㎎
에어로실 (Aerosil) 2 ㎎
마그네슘 스테아레이트 5 ㎎
447 ㎎
제조: 활성성분을 담체 물질과 혼합시키고, 정제화 기계 (Korsch EKO, 펀치 직경 10 ㎜) 상에서 압착시킨다. 아비셀은 미세결정성 셀룰로즈 (FMC, Philadelphia, USA)이다. PVPPXL은 교차결합된 폴리비닐폴리피롤리돈 (BASF, Germany)이다. 에어로실은 이산화규소 (Degussa, Germany)이다.
실시예 6: 이마티니브 메실레이트 , F-결정형을 갖는 캅셀제
활성성분으로서 100 ㎎의 표제에 명기한 활성성분을 함유하는 캅셀제는 통상적으로 다음의 조성으로 제조된다:
조성
활성성분 100 ㎎
아비셀 200 ㎎
PVPPXL 15 ㎎
에어로실 2 ㎎
마그네슘 스테아레이트 1.5 ㎎
318.5 ㎎
캅셀제는 성분들을 혼합시키고, 혼합물을 경질 젤라틴 캅셀 1 호에 충진시킴으로써 제조된다.
실시예 7: 3- 펜타논과 사이클로헥산의 혼합물을 사용한 이마티니브 메실레이트의 결정형 G의 제조
약 500 ㎎의 이마티니브 메실레이트를 우선 약 100 ㎖의 물에 용해시킨다. 약 50 ㎕의 저장용액을 웰당 5 ㎎의 약물 성분의 총량을 갖도록 CRISSY 96-웰 블럭 내에 수작업으로 분배한다. 용액을 실온에서 질소로 플러시하여 용액을 건조시킨다. 건조 침전을 125 ㎕의 3-펜타논과 125 ㎕의 사이클로헥사논의 혼합물로 재현탁시킨다. 현탁액 또는 용액을 약 45-55℃에서 약 2 시간 동안 고속 볼텍서를 사용하여 교반한다. 그 후, 용액을 질소 스트림 하에 45℃ 내지 55℃에서 증발시킨다.
실시예 8: 이마티니브 메실레이트 , G-결정형을 갖는 정제
100 ㎎의 표제에 명기한 활성성분을 함유하는 정제는 통상적으로 다음의 조성으로 제조된다:
조성
활성성분 100 ㎎
결정성 락토즈 240 ㎎
아비셀 80 ㎎
PVPPXL 20 ㎎
에어로실 2 ㎎
마그네슘 스테아레이트 5 ㎎
447 ㎎
제조: 활성성분을 담체 물질과 혼합시키고, 정제화 기계 (Korsch EKO, 펀치 직경 10 ㎜) 상에서 압착시킨다. 아비셀은 미세결정성 셀룰로즈 (FMC, Philadelphia, USA)이다. PVPPXL은 교차결합된 폴리비닐폴리피롤리돈 (BASF, Germany)이다. 에어로실은 이산화규소 (Degussa, Germany)이다.
실시예 9: 이마티니브 메실레이트 , G-결정형을 갖는 캅셀제
활성성분으로서 100 ㎎의 표제에 명기한 활성성분을 함유하는 캅셀제는 통상적으로 다음의 조성으로 제조된다:
조성
활성성분 100 ㎎
아비셀 200 ㎎
PVPPXL 15 ㎎
에어로실 2 ㎎
마그네슘 스테아레이트 1.5 ㎎
318.5 ㎎
캅셀제는 성분들을 혼합시키고, 혼합물을 경질 젤라틴 캅셀 1 호에 충진시킴으로써 제조된다.
실시예 10: 3- 펜타논과 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 사용한 이마티니브 메실레이트의 결정형 H의 제조
약 500 ㎎의 이마티니브 메실레이트를 우선 약 100 ㎖의 물에 용해시킨다. 약 50 ㎕의 저장용액을 웰당 5 ㎎의 약물 성분의 총량을 갖도록 CRISSY 96-웰 블럭 내에 수작업으로 분배한다. 용액을 실온에서 질소로 플러시하여 용액을 건조시킨다. 건조 침전을 125 ㎕의 3-펜타논과 125 ㎕의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물로 재현탁시킨다. 현탁액 또는 용액을 약 45-55℃에서 약 2 시간 동안 고속 볼텍서를 사용하여 교반한다. 그 후, 용액을 질소 스트림 하에 45℃ 내지 55℃에서 증발시킨다.
실시예 11: 이마티니브 메실레이트 , H-결정형을 갖는 정제
100 ㎎의 표제에 명기한 활성성분을 함유하는 정제는 통상적으로 다음의 조성으로 제조된다:
조성
활성성분 100 ㎎
결정성 락토즈 240 ㎎
아비셀 80 ㎎
PVPPXL 20 ㎎
에어로실 2 ㎎
마그네슘 스테아레이트 5 ㎎
447 ㎎
제조: 활성성분을 담체 물질과 혼합시키고, 정제화 기계 (Korsch EKO, 펀치 직경 10 ㎜) 상에서 압착시킨다. 아비셀은 미세결정성 셀룰로즈 (FMC, Philadelphia, USA)이다. PVPPXL은 교차결합된 폴리비닐폴리피롤리돈 (BASF, Germany)이다. 에어로실은 이산화규소 (Degussa, Germany)이다.
실시예 12: 이마티니브 메실레이트 , H-결정형을 갖는 캅셀제
활성성분으로서 100 ㎎의 표제에 명기한 활성성분을 함유하는 캅셀제는 통상적으로 다음의 조성으로 제조된다:
조성
활성성분 100 ㎎
아비셀 200 ㎎
PVPPXL 15 ㎎
에어로실 2 ㎎
마그네슘 스테아레이트 1.5 ㎎
318.5 ㎎
캅셀제는 성분들을 혼합시키고, 혼합물을 경질 젤라틴 캅셀 1 호에 충진시킴으로써 제조된다.
실시예 13: 에틸 아세테이트와 디에틸 에테르의 혼합물을 사용한 이마티니브 메실레이트의 결정형 I의 제조
약 500 ㎎의 이마티니브 메실레이트를 우선 약 100 ㎖의 물에 용해시킨다. 약 50 ㎕의 저장용액을 웰당 5 ㎎의 약물 성분의 총량을 갖도록 CRISSY 96-웰 블럭 내에 수작업으로 분배한다. 용액을 실온에서 질소로 플러시하여 용액을 건조시킨다. 건조 침전을 125 ㎕의 에틸 아세테이트와 125 ㎕의 디에틸 에테르의 혼합물로 재현탁시킨다. 현탁액 또는 용액을 약 45-55℃에서 약 2 시간 동안 고속 볼텍서를 사용하여 교반한다. 그 후, 용액을 질소 스트림 하에 45℃ 내지 55℃에서 증발시킨다.
실시예 14: 이마티니브 메실레이트 , I-결정형을 갖는 정제
100 ㎎의 표제에 명기한 활성성분을 함유하는 정제는 통상적으로 다음의 조성으로 제조된다:
조성
활성성분 100 ㎎
결정성 락토즈 240 ㎎
아비셀 80 ㎎
PVPPXL 20 ㎎
에어로실 2 ㎎
마그네슘 스테아레이트 5 ㎎
447 ㎎
제조: 활성성분을 담체 물질과 혼합시키고, 정제화 기계 (Korsch EKO, 펀치 직경 10 ㎜) 상에서 압착시킨다. 아비셀은 미세결정성 셀룰로즈 (FMC, Philadelphia, USA)이다. PVPPXL은 교차결합된 폴리비닐폴리피롤리돈 (BASF, Germany)이다. 에어로실은 이산화규소 (Degussa, Germany)이다.
실시예 15: 이마티니브 메실레이트 , I-결정형을 갖는 캅셀제
활성성분으로서 100 ㎎의 표제에 명기한 활성성분을 함유하는 캅셀제는 통상적으로 다음의 조성으로 제조된다:
조성
활성성분 100 ㎎
아비셀 200 ㎎
PVPPXL 15 ㎎
에어로실 2 ㎎
마그네슘 스테아레이트 1.5 ㎎
318.5 ㎎
캅셀제는 성분들을 혼합시키고, 혼합물을 경질 젤라틴 캅셀 1 호에 충진시킴으로써 제조된다.
실시예 16: 에틸 아세테이트와 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 사용한 이마티니브 메실레이트의 결정형 K의 제조
약 500 ㎎의 이마티니브 메실레이트를 우선 약 100 ㎖의 물에 용해시킨다. 약 50 ㎕의 저장용액을 웰당 5 ㎎의 약물 성분의 총량을 갖도록 CRISSY 96-웰 블럭 내에 수작업으로 분배한다. 용액을 실온에서 질소로 플러시하여 용액을 건조시킨다. 건조 침전을 125 ㎕의 3-에틸 아세테이트와 125 ㎕의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물로 재현탁시킨다. 현탁액 또는 용액을 약 45-55℃에서 약 2 시간 동안 고속 볼텍서를 사용하여 교반한다. 그 후, 용액을 질소 스트림 하에 45℃ 내지 55℃에서 증발시킨다.
실시예 17: 이마티니브 메실레이트 , K-결정형을 갖는 정제
100 ㎎의 표제에 명기한 활성성분을 함유하는 정제는 통상적으로 다음의 조성으로 제조된다:
조성
활성성분 100 ㎎
결정성 락토즈 240 ㎎
아비셀 80 ㎎
PVPPXL 20 ㎎
에어로실 2 ㎎
마그네슘 스테아레이트 5 ㎎
447 ㎎
제조: 활성성분을 담체 물질과 혼합시키고, 정제화 기계 (Korsch EKO, 펀치 직경 10 ㎜) 상에서 압착시킨다. 아비셀은 미세결정성 셀룰로즈 (FMC, Philadelphia, USA)이다. PVPPXL은 교차결합된 폴리비닐폴리피롤리돈 (BASF, Germany)이다. 에어로실은 이산화규소 (Degussa, Germany)이다.
실시예 18: 이마티니브 메실레이트 , K-결정형을 갖는 캅셀제
활성성분으로서 100 ㎎의 표제에 명기한 활성성분을 함유하는 캅셀제는 통상적으로 다음의 조성으로 제조된다:
조성
활성성분 100 ㎎
아비셀 200 ㎎
PVPPXL 15 ㎎
에어로실 2 ㎎
마그네슘 스테아레이트 1.5 ㎎
318.5 ㎎
캅셀제는 성분들을 혼합시키고, 혼합물을 경질 젤라틴 캅셀 1 호에 충진시킴으로써 제조된다.

Claims (8)

  1. 32.9°의 회절각 2θ에서 피크를 적어도 포함하는 X-선 회절도에 의해 특징되는 하기 화학식 I의 화합물의 메탄설폰산 부가염의 결정형 H:
    [화학식 I]
    Figure pat00002
  2. 제1항에 있어서, 25.1° 및 32.9°의 회절각 2θ에서 피크를 포함하는 X-선 회절도에 의해 특징되는 결정형.
  3. 제1항에 있어서, 10.5°, 22.8°, 25.1° 및 32.9°의 회절각 2θ에서 피크를 포함하는 X-선 회절도에 의해 특징되는 결정형.
  4. 각각의 피크의 상대적 피크 강도가 도 3에 나타낸 도면에서의 상대적 피크 강도로부터 10％ 이상까지 벗어나지 않으면서 도 3에 나타낸 형태의 X-선 회절도에 의해 특징되는 결정형.
  5. 허용되는 담체와 함께, 제1항에 따르는 결정형을 포함하는 조성물.
  6. 약제학적으로 허용되는 담체와 함께, 제1항에 따르는 결정형을 포함하는 약제학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 50 ㎎ 내지 800 ㎎의 제1항에 따르는 결정형을 포함하는 약제학적 조성물.
  8. 제6항에 있어서, 50 ㎎ 내지 200 ㎎의 제1항에 따르는 결정형을 포함하는 건조 분말 블렌드를 함유하는 캅셀제인 약제학적 조성물.
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