KR20130101102A - 폴리에틸렌글리콜을 포함하는 제제 - Google Patents

폴리에틸렌글리콜을 포함하는 제제 Download PDF

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KR20130101102A
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peg
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피터 스테인
이안 콕스
사무엘 스미스
레이튼 존스
호그 프레슬
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노어긴 비.브이.
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Abstract

본 발명은 폴리에틸렌글리콜 및 만니톨과 같은 고체를 포함하는 경구 투여용 고형 제제에 관한 것이다. 상기 제제는 건강한 대상자의 변비와 같은 위장 장애 예방에 사용할 수 있다. 일실시예로, 상기 고형 제제는 씹어먹거나 빨아먹을 수 있다.

Description

폴리에틸렌글리콜을 포함하는 제제{Formulations comprising polyethylene glycol}
본 발명은 고형 제제에 관한 것으로, 특히, 폴리에틸렌글리콜(PEG) 및 만니톨 또는 다른 고체로 구성된 예를 들면 정제처럼 씹어먹거나 빨아먹을 수 있는 고형 제제에 관한 것이다. 특히, 상기 제제는 고체로서, 위장 건강의 유지 및 위장 장애를 예방하고자 하는 건강한 개체에 의해 만성적인 소비를 위한 낮은 복용량을 갖는다.
폴리에틸렌글리콜(PEG)은 약학적으로 부형제(excipient)로서 낮은 분자량(예를 들면 PEG 400)의 적은 양을 사용하거나 또는 완화제(laxative) 또는 관장약(bowel preparation)으로 사용하기 위한 활성제로서 종종 다른 삼투제(osmotic agent) 또는 전해질과 높은 분자량(예를 들면 PEG 3350 또는 4000 Da)을 혼합하여 수용액 상태의 높은 투여량을 사용하는 것이 잘 알려져 있다. 폴리에틸렌글리콜(PEG)/전해질 제품 등 다양한 제품이 많은 나라에서 시판 중이다. 그러한 제품의 한 예가 모비콜(MOVICOL)(Norgine 그룹의 대표적인 상품 및 Norgine Limited사, Chaplin House, Widewater Place, Moorhall Road, Harefield, Uxbridge, Middlesex UB9 6NS, United Kin gdom에 의해 영국에서 판매되고 있음)이다. 상기 모비콜은 내복액으로 만들어지기 위해서 13.8 g의 분말을 함유하는 봉지(sachet) 형태로 제공된다. 각 봉지는 13.1250 g의 매크로골(Macrogol;폴리에틸렌글리콜(PEG)) 3350, 0.3507 g의 염화나트륨, 0.1785 g의 중탄산나트륨 및 0.0466 g의 염화칼륨을 함유한다. 상기의 조성이 모비콜의 표준 복용량이다. 또한, 모비콜은 향미료 및 감미료를 함유한다. 모비콜은 1995이후부터 시판되어 왔다.
폴리에틸렌글리콜(PEG)의 높은 복용량은 변비로부터 고통받고 있는 환자들 뿐만 아니라 건강한 지원자들에게 완화 효과를 갖는다는 것이 밝혀졌다. 예를 들면, Flourie 연구진은 건강한 대상자들이 매일 26 g의 전해질(소듐 클로라이드, 소듐바이카보네이트 및 포타슘 클로라이드) 및 폴리에틸렌글리콜(PEG) 수용액을 복용함으로써 변의 무게 및 배변의 횟수가 현저하게 증가되었다는 것을 보고하였다(Flourie, B et al ., gastroenterol . Clin . Biol ., 1994, 18, A108).
Hudziak 연구진은 전해질이 포함되지 않은 20 g의 폴리에틸렌글리콜 수용액을 건강한 대상자가 매일 복용하여 현저하게 배변의 횟수가 증가하였다는 것을 보고하였다. 또한, 이는 변의 무게도 증가하였다는 것을 의미한다(Hudziak, H. et al., gastroenterol . Clin . Biol ., 1996, 20, 418-423).
때때로, 폴리에틸렌글리콜 및 전해질 용액은 용액의 완화 능력을 증가시키기 위해 다른 삼투압제를 폴리에틸렌글리콜에 첨가하여 구성된다. 예를 들면, Bernier 및 Donazzolo 연구진은 일주일 동안 건강 대상자의 배변을 부드럽게 유도하기 위해 전해질(146 mg 염화나트륨; 568 mg의 황산나트륨; 75 mg의 염화칼륨; 및 168 mg의 중탄산나트륨)이 존재하는 폴리에틸렌글리콜 3350을 하루 5.9 g의 수용액을 복용시켰다. 그러나, 이 연구에서는 폴리에틸렌글리콜에 따른 효과를 나타내었으므로 사용된 황산나트륨(다른 삼투제)의 존재의 결과는 불확실하게 설명되었다(Bernier, J-J., and Donazzolo, Y., gastroenterol . Clin . Biol., 1997, 21, 7-11). 또한, 황산나트륨은 일반적으로 불만족스러운 맛을 준다.
상술한 연구결과를 포함하여 보고된 대부분의 연구결과에서, 경구 소비를 위한 폴리에틸렌글리콜을 기본으로 한 제품에는 폴리에틸렌글리콜이 물에서 용액 또는 현탁액(suspension)으로 존재한다. 용액 또는 현탁액의 조성물을 복용하는 것은 고체 조성물을 복용하는 것보다 조성물 자체의 많은 양의 운반이 요구되고, 용기 및 액체의 사용이 요구되므로 많은 경우에 편리하지 않다. 특히, 하루 및/ 또는 복용 대상자가 선택한 시간에 여러번 복용할 수 있는 고체 조성물은 대상자에게 많은 장점을 제공한다.
고형 복용 제제의 소비를 위한 고체 폴리에틸렌글리콜 제품은 몇 가지 특허에 기재되어 있다. 예를 들면, WO2005/102364호에는 변비(constipation), 변매복(faecel impaction), 변축적(faecal retention), 장내 가스 및 통증, 고창(flatulence)의 치료 또는 결장 세척을 위한 폴리에틸렌글리콜 및 전해질을 포함하는 고체 약학적 조성물에 대한 것으로, 상기 폴리에틸렌글리콜은 조성물의 무게의 80 - 99.5%로 만들어져 있다. WO2006/122104호에는 폴리에틸렌글리콜 및 다양한 성분으로 구성된 고체 결장 하제(colonic purgative) 조성물에 대해 가능한 성분 범위에 대해 기재되어 있다. 또한 폴리에틸렌글리콜의 "가벼운 정화"를 위한 하루 전체 복용량은 10 - 100 g이라고 기술되어 있다.
현재까지 고체 형태로 소비를 위한 PEG-기반의 제품은 시장에 도달하지 못하였다. 상기의 몇 가지 이유는 다음과 같다. 우수한 구조적인 무결성(즉, 서로 잡아당기는 충분한 경도)을 가지면서, 동시에 대상자가 편하게 씹을 수 있는(즉, 대상자가 복용을 쉽게 할 수 있도록 너무 높지 않은 경도) 고체 복용 형태의 제조는 간단하지 않다. 고형 제제를 소비하는 대상자가 노인(elderly) 또는 약자(infirmed) 및 씹는 기능에 장애가 있어 고통받는 경우, 제제의 적당한 경도가 요구된다. 전반적인 특성의 달성을 돕기 위해 고체 복용 형태에 첨가제를 추가하는 것이 알려져 있다.
또한, 고체 복용 형태는 우수한 제조 특성(정제의 최소한의 캡핑 또는 라미네이팅, 또는 정제하는 기계의 스티킹)을 가져야 하고, 정제에 대한 불만족스러운 맛 또는 식감을 주지 않는 첨가제를 사용하여야 한다. 폴리에틸렌글리콜(PEG) 고체 복용 형태를 제형하는 것은 우수한 제조 특성 및 우수한 규격을 갖춰야 하므로 어렵다.
나아가, 변비를 치료하거나 관장 세척제 역할과 같은 완화 효과를 위해 충분한 PEG의 양을 공급받기 위한 환자들은 불편하게 고형 제제의 많은 양을 소비를 필요로 한다.
복용의 규정을 우수하게 유지하기 위해서, 대상자가 복용량을 복용할 때 불쾌 또는 불편함을 경험하지 않아야 한다. 특히, 대상자(본 발명의 목적을 위해 정상적인 장의 운동을 가진)가 불만족스러운 위장의 거북함과 같은 불편함 또는 불쾌감으로 인해 복용을 중단하는 경우가 있다.
본 발명자들은 건강 대상자들의 만성적 소비를 위해 알맞은 비완화제(non-laxative)이고, 상대적으로 낮은 폴리에틸렌글리콜의 복용량(하루 6 g 미만의 PEG)을 포함하는 고체를 경구 투여용 고형 제제로 제형하는 것이 가능한 놀라운 연구결과를 찾았다.
본 발명의 목적은 폴리에틸렌글리콜(PEG) 및 만니톨 또는 다른 고체로 구성된 씹어먹거나 빨아먹을 수 있는 고형 제제를 제공하고자 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은
(a) 2,000 - 10,000 Da 범위의 평균분자량을 갖는 폴리에틸렌글리콜 50 - 90 중량%; 및
(b) 고체 10 - 40 중량%;를 포함하는 고체의 경구 투여용 고형 제제를 제공한다.
본 발명은 폴리에틸렌글리콜(PEG) 및 만니톨 또는 다른 고체로 구성된 씹어먹거나 빨아먹을 수 있는 고형 제제를 제공함으로써, 위장 장애의 예방 및 위장 건강 유지에 유용할 수 있다.
따라서, 본 발명은,
(a) 2,000 - 10,000 Da 범위의 평균분자량을 갖는 폴리에틸렌글리콜 50 - 90 중량%; 및
(b) 고체 10 - 40 중량%;를 포함하는 고체의 경구 투여용 고형 제제를 제공한다.
본 발명은,
(a) 2,000 - 10,000 Da 범위의 평균분자량을 갖는 폴리에틸렌글리콜 50 - 90중량%;
(b) 고체 10 - 40 중량% (여기서, 때때로 구성 성분 (b)의 고체로 칭한다.); 및 선택적으로
(c) 향미료, 감미료 및 활택제와 같은 첨가제의 적당량 - 100 중량%;를 포함하는 고체의 경구 투여용 고형 제제를 제공한다.
여기서, 구성 성분의 "중량%"는 고형 제제의 전체 무게에 대해 구성 성분이 이루고 있는 것의 퍼센트로서 비례를 의미한다.
나아가, 본 발명은,
(a) 2,000 - 10,000 Da 범위의 평균분자량을 갖는 폴리에틸렌글리콜 50 - 90중량%; 및
(b) 솔비톨(sorbitol), 락토오즈(lactose), 덱스트레이트(dextrates), 셀룰로오즈(cellulose), 자일리톨(xylitol), 말티톨(maltitol) 및 만니톨(mannitol)로 이루어진 군으로부터 선택되는 고체 10 - 40 중량%;를 포함하는 고체의 경구 투여용 고형제제를 제공한다.
또한, 본 발명은
(a) 2,000 - 10,000 Da 범위의 평균분자량을 갖는 폴리에틸렌글리콜 50 - 90 중량%; 및
(b) 솔비톨(sorbitol), 락토오즈(lactose), 락토오즈 및 전분(예를 들어 스타락(Starlac®)과 같은 락토오즈 수화물 및 옥수수 전분을 포함하는 화합물), 덱스트레이트(dextrates), 셀룰로오즈(cellulose), 자일리톨(xylitol), 말티톨(maltitol) 및 만니톨(mannitol)로부터 선택되는 고체 10 - 40 중량%;를 포함하는 고체의 경구 투여용 고형 제제를 제공한다:
바람직하게, 상기 구성 요소 (b)는 고형 제제의 10 중량% 이상, 바람직하게는 12중량% 이상, 보다 바람직하게는 15 중량% 이상(예를 들면, 15% 내지 17%)이다. 바람직하게, 상기 구성 요소 (a) 및 구성 요소(b)의 무게비는 1.25:1 내지 9:1, 바람직하게는 2:1 내지 7:1, 바람직하게는 4:1 내지 6:1. 바람직한 실시예에서, 상기 구성 요소 (a) 및 구성 요소(b)의 무게비는 약 5:1이다.
바람직하게, 상기 고형 제제는 씹어먹을 수 있거나(chewable) 빨아먹을 수 있는(suckable) 것이다. 상기 고형제제는 고체 정제(tablet). 예를 들어, 씹어먹을 수 있거나 빨아먹을 수 있는 고형 제제는 정제(tablet)일 수 있다.
본 발명의 고형 제제는 놀랍게도 씹어먹을 수 있거나 빨아먹을 수 있고, 우수한 맛을 가지며, 구조적인 무결성 및 이로운 제조 특성을 알아내었다. 여기서, "씹어먹을 수 있는(chewable)" 또는 "빨아먹을 수 있는(suckable)"의 의미는 구강에서 시작되는 소화 과정의 첫 단계를 위하여 입에서 씹어먹을 수 있거나 빨아먹을 수 있는 경구 투여용 고형 제제라는 것이다. 본 발명에 따른 제제는 일반적으로 소비하기 전에 구강에서 적어도 어느 정도 첫번째로 분해되지 않고서는 삼키게 되는 경향이 없다. 여기서, 분말 제제는 고체를 투여하기 위해 알맞지 않아 고려되지 않는다; 특히, 종래의 용액 또는 현탁액 액체(예를 들어 물) 또는 다른 배지 또는 용기에 담겨 전달되는 분말 제제. 본 발명에 따른 제제는 바람직하게 물과 접촉으로 기포성(effervescent)이 아니다.
본 발명에 따른 제제는 전해질이 바람직하게 거의(substantially) 없다. 전해질이 거의 없는 본 발명에 따른 제제는 고혈압 또는 나트륨 다이어트를 하는 건강한 대상자(본 발명의 목적을 위해 정상적인 배변을 하는 대상)에게 도움이 될 수 있다. 예를 들면, 염화나트륨, 염화칼륨 및 중탄산나트륨이 거의 없다. 또한, 황산(sulphates) 또는 인산(phosphates)이 거의 없다. 예를 들면, 황산나트륨이 특히 바람직하게 거의 없다. 본 발명에 따른 제제는 바람직하게 탄산(carbonates), 중탄산(bicarbonates), 알칼리 메탈 이온 및 할로겐 이온이 거의 없다. 본 발명에 따른 제제는 가장 바람직하게 나트륨 이온, 칼륨 이온, 염화 이온, 중탄산 이온, 탄산 및/또는 황산 이온이 거의 없다. 많은 경우에, 향미료, 활택제 및 감미료는 작은 양의 전해질을 포함할 수 있다. 상기 전해질의 양은 여기서 "거의(substantial)"으로 고려되지 않는다. 본 발명에 따른 제제는 알긴산(alginate) 및/또는 아스코르브산(ascorbates) 및/또는 시트레이트(citrate)이 거의 없다. 여기서, "거의 없는"의 의미는 제조하는 동안에도 본 제제에 상기와 같은 전해질을 추가하지 않는 것을 의미한다.
일실시예에서, 본 발명에 따른 제제는 폴리에틸렌글리콜 이외의 어떠한 삼투제(osmotic agent)가 거의 없다.
본 발명의 고형 제제에서 사용되는 폴리에틸렌글리콜(PEG)은 바람직하게는 2000 내지 10000 Dalton의 평균분자량을 갖고, 바람직하게는 2,500 내지 8,500, 바람직하게 3,000 내지 8,000, 보다 바람직하게 3,000 내지 6,000, 더욱 바람직하게 2,500 내지 6,500, 더욱 바람직하게 2,500 내지 4,500 예를 들면 3,000 내지 4,500, 예를 들면 3,000 내지 4,100, 예를 들면 3,000 내지 4,000이다. 상기 폴리에틸렌글리콜(PEG)은 6,000 내지 10,000의 범위 이내의 평균분자량을 갖을 수 있다. 예를 들면 7,000 내지 9,000일 수 있다. 예를 들면, 상기 폴리에틸렌글리콜(PEG)은 국가 또는 지역 내의 약전에 정의된 PEG 3,350, PEG 4,000 또는 PEG 8,000을 포함할 수 있다. 또한, 일부 국가의 약전에서 알맞은 폴리에틸렌글리콜의 예로 마크로골(Macrogol)을 인정하고 있고, 예를 들면 마크로골 4000을 포함한다. 선택적으로, 본 발명에서 사용되는 상기 폴리에틸렌글리콜(PEG)은 둘 또는 그 이상의 다른 폴리에틸렌글리콜(PEG) 구성 성분을 포함할 수 있다. 선택적으로, 본 발명에서 사용되는 상기 폴리에틸렌글리콜(PEG)은 적어도 두 개의 다른 평균분자량을 가질 수 있다. 인간에게 사용하기 알맞은 형태와 관련된 평균분자량의 폴리에틸렌글리콜(PEG)은 상업적으로 이용가능하다.
바람직한 일실시예에서, 폴리에틸렌글리콜(PEG)은 본 발명의 고형 제제에서 60 내지 90 중량%, 바람직하게 70 내지 90 중량%, 보다 바람직하게 70 내지 89 중량%, 예를 들면 75 내지 89 중량%이다. 바람직한 일실시예에서, 상기 고형 제제의 폴리에틸렌글리콜(PEG)의 양은 78 내지 89 중량%, 예를 들면 80 내지 85 중량%, 예를 들면 81 내지 85 중량%, 예를 들면 80 내지 84 중량%, 예를 들면 82 내지 84 중량%이다. 보다 바람직한 일실시예에서, 폴리에틸렌글리콜(PEG)은 본 발명의 고형 제제에서 50 내지 80 중량%, 예를 들면 60 내지 80 중량%, 예를 들면 70 내지 80 중량%, 예를 들면 70 내지 79 중량%, 예를 들면 75 내지 79 중량%이다.
본 발명의 상기 구성 성분 (b)의 고체는 바람직하게 솔비톨(sorbitol), 락토오즈(lactose), 락토오즈 및 전분(starch), 덱스트레이트(dextrates), 셀룰로오즈(cellulose)(예를 들면 마이크로크리스탈린 셀룰로오즈), 자일리톨(xylitol), 말티톨(maltitol) 및 만니톨(mannitol)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 락토오즈 또는 이와 유사한 성분은 수화물로 존재할 수 있다.
여기서, 상기 구성 성분 (b)의 고체가 락토오즈 및 전분이면, 상기 락토오즈 구성 성분은 일수화물(monohydrate)의 형태로 존재할 수 있다. 상기 전분 구성 성분은 밀 전분, 옥수수 전분, 감자 전분, 쌀 전분 등의 적당한 원료로부터 유도될 수 있다. 상기 락토오즈 구성 성분은 락토오즈 및 전분의 50% 내지 95%, 예를 들면 60% 내지 90%, 예를 들면 70 내지 85%, 85%로 이루어질 수 있다.
본 발명에서 사용되는 구성 성분 (b)의 고체는 바람직하게 사람이 소비할 수 있는 적당한 순도 및 등급이어야 한다.
상기 구성 성분 (b)의 고체는 본 발명의 고형 제제의 10 내지 40 중량%로 이루어진다. 바람직한 일실시예에서, 상기 구성 성분 (b)의 고체는 고형 제제의 10 내지 30 중량%로 이루어지고, 바람직하게 10 중량% 이상 내지 30 중량% 이하로 이루어진다. 예를 들면, 상기 구성 성분 (b)의 고체는 10 내지 25 중량%, 예를 들면 10 내지 20 중량%, 바람직하게는 12 내지 20 중량%, 보다 바람직하게는 12 내지 19 중량%, 12 내지 18 중량%, 또는 12 내지 17 중량%로 이루어진다. 예를 들면, 상기 구성 성분 (b)의 고체는 본 발명의 고형 제제의 14 내지 20 중량%, 14 내지 19 중량% 또는 14 내지 18 중량% 14 내지 17 중량%, 15 내지 16.5 중량%로 이루어진다.
바람직하게, 상기 구성 성분 (b)의 고체는 만니톨이다. 본 발명자들은 폴리에틸렌글리콜(PEG) 및 만니톨을 포함하는 고형 제제가 향미료를 첨가하지 않았음에도 불구하고 폴리에틸렌글리콜(PEG) 및 만니톨을 포함하지 않는 고형 제제보다 맛이 좀 더 우수하다는 것을 알아내었다. 특히, 상기 폴리에틸렌글리콜(PEG) 및 만니톨을 포함하는 정제는 정제를 제조하는 동안 폴리에틸렌글리콜(PEG) 및 만니톨을 포함하지 않는 정제보다 훨씬 낮은 활택제 또는 활택을 요구한다. 정제에서 높은 레벨의 활택제는 일반적으로 정제가 허용할 수 없는 맛을 갖는다. 폴리에틸렌글리콜(PEG) 및 만니톨을 포함하지 않은 것과 비교하여 감소된 레벨 또는 결여의 활택제를 포함한 폴리에틸렌글리콜(PEG) 및 만니톨은 삼킬 수 있거나 씹어 먹을 수 있는 정제의 향상된 기호성(맛 또는 식감)을 가져다준다.
전형적으로 건조 성분의 고형 제제는 펀치(punch) 및 다이 장비(die equipment)에 따른 건식 과립법(dry granulation)을 이용하여 제조된다. 펀치 및 다이 기계에서 건조 성분들이 서로 압출된다. 특정한 비율의 폴리에틸렌글리콜(PEG) 및 만니톨을 포함하는 본 발명의 고형 제제는 PEG 및 만니톨을 포함하지 않거나 작은 비율의 만니톨로 구성된 고형 제제보다 더 나은 구조적인 무결성(structural integrity) 및 제조의 편리성이 있다는 것을 알아내었다. 본 발명에 따른 고형 제제는 만니톨을 포함하지 않거나 작은 비율의 만니톨로 구성된 고형 제제보다 펀치 및 코팅 제조 과정 동안 캡핑(capping) 및 라미네이팅(laminating)에 덜 민감하다. 다이 압출과정에서 캡핑(capping) 및 라미네이팅(laminating)된 고형 제제는 사용하기 알맞지 않아 버려지게 된다. 본 발명자들은 50 내지 90 중량%의 PEG 및 10 내지 40 중량%의 만니톨로 구성된 고형 제제는 만니톨을 전혀 포함하지 않거나 10 중량% 이하, 예를 들면 10 중량% 이하의 만니톨을 포함하는 고형 제제보다 더 나은 압출 특성을 갖는 정제라는 것을 알아내었다.
만니톨은 본 발명의 고형 제제의 10 내지 40 중량%로 이루어진다. 바람직한 일실시예로 만니톨은 고형 제제의 10 내지 30 중량%로 이루어진다. 예를 들면, 만니톨은 10 내지 25 중량%, 예를 들면, 10 내지 20 중량%, 바람직하게 12 내지 20 중량%, 보다 바람직하게 12 내지 19 중량%, 12 내지 18 중량% 또는 12 내지 17 중량%로 이루어진다. 예를 들면, 만니톨은 본 발명의 고형 제제의 14 내지 20 중량%, 14 내지 19 중량% 또는 14 내지 18 중량%, 14 내지 17 중량%로 이루어진다. 만니톨은 다양한 물리적 형태로 제공될 수 있다. 예를 들면, 만니톨은 상업적으로 과립(granular), 분말(powder) 또는 분무-건조(spray-dried form) 형태로 사용할 수 있다. 바람직한 일실시예로 본 발명의 만니톨은 과립이다. 만니톨은 상업적으로 머크(Merck), SPI 폴리올 Inc(SPI Polyols Inc) 및 로케트(Roquette)를 포함한 여러 업체로부터 이용할 수 있다.
바람직한 일실시예로, 상기 폴리에틸렌글리콜(PEG) 및 만니톨은 폴리에틸렌글리콜(PEG):만니톨의 질량비로 1.25:1 내지 9:1 (예를 들면 3:1 내지 9:1, 또는 4:1 내지 9:1), 바람직하게 2:1 내지 7:1, 바람직하게 4:1 내지 6:1 또는 4:1 내지 8:1, 예를 들면 5:1 내지 6:1을 나타낸다. 바람직한 일실시예로 상기 폴리에틸렌글리콜(PEG) 및 만니톨의 질량비는 5:1 또는 그 정도이다.
고형 제제의 구조적인 무결성은 상기 만니톨이 과립형 만니톨일 때 유지된다. 본 발명의 고형 제제는 놀랍게도 과립형 만니톨을 사용하여도 구조적으로 흠이 없다. 일반적으로 과립형 만니톨은 다른 물질의 총 질량의 25%를 초과하는 농도로 사용될 수 없다(제약 첨가제의 핸드북, 5th Ed., 제약 출판부, 2006, p.452). 본 발명자들은 만니톨 이외의 물질을 60 내지 90 중량%로 포함하는 본 발명의 고형 제제가 쉽게 제제할 수 있고 우수한 구조적인 무결성을 갖는다는 것을 알아내었다.
폴리에틸렌글리콜(PEG) 및 특정한 비율의 만니톨을 포함하는 본 발명의 고형 제제는 PEG 및 만니톨을 소량의 비율로 포함하거나 전혀 포함하지 않는 고형 제제보다 펀치 및 다이 장비에서 스티킹(sticking)하는 경향이 적게 일어난다는 것을 알아내었다. 이는 이와 관련된 비용의 증가로 제조의 중단으로 이어질 수 있으므로 상업적인 스케일에서 제제를 제조할 때 특히 중요하다.
활택제는 정제 제제에서 펀치 또는 다이 압출 후 정제가 스티킹(sticking)되는 경향을 감소시키기 위해 포함할 수 있다. 활택제의 예로는 마그네슘 스테아레이트, 포타슘 스테아레이트, 스테아릭산, 소듐 라우릴 설페이트, 파라핀 등을 포함한다. 다른 활택제를 혼합하여 사용할 수 있다. 본 발명의 PEG 및 특정한 비율의 만니톨을 포함하는 고형 제제는 폴리에틸렌글리콜(PEG) 및 소량의 비율의 만니톨을 포함하거나 전혀 포함하지 않는 정제보다 스티킹을 만족스럽게 피하기 위해 소량의 활택제의 비율을 요구한다. 바람직하게 본 발명의 고형 제제는 활택제를 2.0 중량% 이하, 예를 들면 1.5 중량% 이하, 또는 1.0 중량% 이하로 포함한다. 예를 들면, 0.1 내지 0.9 중량%, 예를 들면 0.2 내지 0.8 중량%, 바람직하게 0.3 내지 0.7 중량%로 활택제를 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 활택제는 구성 성분 (b)의 고체(만니톨 등): 활택제의 비율이 170:1 내지 16:1, 예를 들면 57:1 내지 20:1. 특히, 활택제는 마그네슘 스테아레이트을 선호한다. 상기 활택제가 마그네슘 스테아레이트 인 경우, 1중량% 이하로 사용될 때 스티킹을 만족스럽게 피할 수 있는 것에 효과적이다. 또한, 실시예에 따르면, 본 발명의 정제는 0.1 내지 0.9 중량%, 예를 들면 0.2 내지 0.8 중량%, 바람직하게 0.3 내지 0.7 중량%, 보다 바람직하게 0.5 중량%로 포함한다. 일반적으로 마그네슘 스테아레이트는 만니톨을 포함하는 제제에서 1% 이상 수준으로 포함하도록 하는 것을 요구하고 있으나, 상기와 같은 수준으로 포함하는 것이 효과적이다(제약 첨가제의 핸드북, 5th Ed., 제약 출판부, 2006, p.452).
따라서, 본 발명은
(a) 2,000 내지 10,000 Da 범위의 평균분자량을 갖는 폴리에틸렌글리콜(PEG) 50 - 90 중량%;
(b) 만니톨 10 - 40 중량%; 및
(c) 마그네슘 스테아레이트와 같은 활택제 0.1 내지 0.9 중량%(예를 들면, 0.2 내지 0.8 중량%, 0.3 내지 0.7 중량%, 0.5 중량%);를 포함하는 고체의 경구 투여용 고형 제제를 제공한다.
일실시예서, 바람직하게 만니톨:활택제의 비율은 10:1 또는 그 이상, 바람직하게 20:1 이상, 예를 들면 25:1 이상, 30:1 이상(예를 들면 30:1 내지 35:1, 30.6:1 또는 32.4:1)이다.
일실시예에서 본 발명의 고형 제제는 향미료를 전혀 포함하지 않는다. 바람직한 일실시예로, 본 발명의 고형 제제는 적어도 한 가지의 향미료를 포함한다. 다양한 향료 제조 회사 또는 공급자, 예를 들면 인터네셔널 플레버러스 및 프랑글란스 Inc.(International Flavours and Fragrances Inc.; Duddery Hill, Haverhill, Suffolk, CB9 8L g, United Kingdom), 웅거러 & 컴퍼니(Un gerer & Company; Sealand Road, Chester, CH1 4LP, United Ki gdom), 피미니시(Firmenich UK Ltd.; Hayes Road, Southall, Middlesex, UB2 5NN, United Kingdom) 또는 S. 블랙 Ltd(S. Black Ltd; Foxholes Business Park, John Tate Road, Hertford, Herts, S g13 7YH, United Kingdom)로부터 이용할 수 있는 향미료가 알맞다. 적합한 향미료의 예는 오렌지, 레몬-라임, 레몬, 시트러스, 초콜렛, 열대과일, 알로에 베라, 페퍼민트, 차(tea), 딸기, 포도, 블랙커런트맛(blackcurrant), 파인애플 및 바닐라, 라즈베리-레몬, 콜라 및 상기 향미료를 혼합하여 사용할 수 있다.
바람직한 향미료는 페퍼민트 및 라즈베리-레몬이다.
향미료는 고형 제제 안에 포함될 수 있거나 고형 제제 표면에 코팅될 수 있다. 일실시예 중 하나로, 상기 향미료는 고형 제제 안에 포함될 수 있다. 상기와 같은 고형 제제에서, 상기 향미료는 바람직하게 상기 고형 제제의 0.1 내지 15 중량%로 이루어질 수 있다. 예를 들면, 상기 향미료는 상기 고형 제제의 0.1 내지 5중량%, 예를 들면, 0.1 내지 2.0 중량%, 예를 들면, 0.2 내지 2.0 중량%로 이루어질 수 있다. 상기 향미료로 페퍼민트를 사용할 경우에는 상기 페퍼민트는 바람직하게 0.1 내지 1.0 중량% 수준, 예를 들면 0.15 내지 0.5 중량%를 선호한다. 특히, 만니톨과 같은 구성 성분 (b)의 고체인 경우, 상기 수준은 본 발명의 고형 제제의 14 내지 17 중량%를 선호한다. 상기 향미료가 라즈베리-레몬인 경우, 바람직하게 0.5 내지 2.0 중량% 수준, 예를 들면 1.0 내지 2.0 중량%, 예를 들면 1.2 내지 1.8 중량%인 것을 선호한다. 특히, 만니톨과 같은 구성 성분 (b)의 고체인 경우, 상기 수준은 본 발명의 고형 제제의 14 내지 17 중량%를 선호한다.
일실시예서, 상기 구성 성분 (b)의 고체 및 향미료는 고체:향미료의 비율이 170:1 내지 3:1이고; 상기 향미료가 페퍼민트인 경우, 상기 구성 성분 (b)의 고체 및 향미료는 바람직하게 고체:향미료의 비율이 113:1 내지 28:1이다. 상기 향미료가 라즈베리-레몬인 경우, 상기 구성 성분 (b)의 고체 및 향미료는 바람직하게 고체:향미료의 비율이 14:1 내지 7:1이다.
본 발명의 고형 제제는 하나 또는 그 이상의 감미료(sweetener)를 포함할 수 있다. 감미료는 슈가(sugar)를 기본으로 한 것일 수 있다. 바람직하게, 상기 감미료는 슈가를 기본으로 하지 않는다. 바람직한 감미료는 아스파탐(aspartame), 아세설팜칼륨(acesulfame K), 수크랄로스(sucralose) 및 사카린(saccharine) 또는 이들의 혼합을 포함한다. 또한, 본 발명의 제제는 예를 들면, 제제에서 다른 종류의 구성 성분들의 수를 최소화하기 위해 추가되는 감미료를 최소화하는 것을 선호할 수 있다. 감미료가 존재할 경우, 상기 감미료는 예를 들면, 0.01 내지 1 중량%로 존재한다. 보다 바람직하게, 감미료는 0.1 내지 1 중량%의 양으로 존재한다. 만족스러운 맛을 얻기 위해 요구되는 감미료의 수준은 상기 제제의 다른 구성 성분들의 존재, 유사성 및 양에 따라 다르다.
일반적으로, 방부제(preservatives) 또는 산화방지제(anti-oxidants)는 본 발명의 고형 제제를 위해 반드시 필요하지 않다. 그러나, 필요하다면 낮은 수준의 방부제 또는 산화방지제는 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 제제는 주로 황산나트륨의 맛(여기서 언급된 향료 이외)을 가리기 위한 시약인 "염의 맛"의 가리움제(masking agent) 및 미네랄산의 염과 같은 무지방산의 염이 없는 것이 바람직하다.
본 발명의 고형 제제는 편리한 크기로 제조될 수 있다. 상술한 바와 같이, 정제는 투여 대상에게 요구되는 폴리에틸렌글리콜(PEG)의 양을 제공하기 위해서 충분히 커야 하지만 너무 크면 입 안에서 씹어먹거나 빨아먹는 것이 불편하게 되거나 포장이 어렵게 된다. 정제는 예를 들면 0.5 내지 10 g의 질량, 보다 바람직하게 0.5 내지 5 g, 예를 들면 1.0 내지 5.0 g, 예를 들면 2.0 내지 3.5 g, 예를 들면 2.5 내지 3.5 g일 수 있다. 일실시예로 본 발명의 정제는 2.5 내지 3.0 g, 예를 들면 2.75 g이다. 투여 대상에게 많은 폴리에틸렌글리콜(PEG)의 양을 전달하는 특정한 경우에는 큰 정제가 편리할 수 있다. 예를 들면 3 내지 10 g의 질량, 예를 들면 3 내지 5 g, 3 내지 7 g, 4 내지 7 g, 또는 5 내지 8 g, 예를 들면 4 내지 7 g이다. 투여 대상에게 적은 폴리에틸렌글리콜(PEG)의 양을 전달하는 특정한 경우, 예를 들면 소아에게 사용하는 경우에는 0.5 내지 2.0 g, 예를 들면 1.0 내지 1.75 g, 예를 들면 1.25 내지 1.50 g이다.
따라서, 본 발명의 고형 제제는,
(a) 2,000 내지 10,000 Da 범위의 평균분자량을 갖는 폴리에틸렌글리콜(PEG) 1.00 - 3.15 g; 및
(b) 만니톨과 같은 고체 0.20 - 1.40 g;를 포함하는 2.0 내지 3.5 g의 질량을 갖는 고형 제제일 수 있다.
본 발명의 고형 제제는,
(a) 2,000 내지 10,000 Da 범위의 평균분자량을 갖는 폴리에틸렌글리콜(PEG) 1.25 - 1.575 g; 및
(b) 만니톨과 같은 고체 0.25 - 1.40 g;를 포함하는 2.5 내지 3.5 g의 질량을 갖는 고형 제제일 수 있다.
유사하게, 본 발명의 고형 제제는,
(a) 2,000 내지 10,000 Da 범위의 평균분자량을 갖는 폴리에틸렌글리콜(PEG) 0.50 - 1.575 g; 및
(b) 만니톨과 같은 고체 0.10 - 0.70 g;를 포함하는 1.0 내지 1.75 g의 질량을 갖는 고형 제제일 수 있다.
상술한 바와 같이, 활택제(예를 들면 마그네슘 스테아레이트)는 본 발명의 고형 제제의 2 중량% 이하, 예를 들면 1 중량% 이하의 양으로 포함될 수 있다. 따라서, 2.0 내지 3.5 g의 질량의 본 발명의 고형 제제는 0.07 g 이하의 활택제, 예를 들면 0.35 g 이하의 활택제를 포함할 수 있다. 예를 들면, 0.002 내지 0.0315 g, 예를 들면 0.004 내지 0.028 g, 예를 들면 0.006 내지 0.0245 g의 활택제를 포함할 수 있다. 3.0 내지 7.0 g의 질량을 갖는 큰 크기의 본 발명의 제제는 0.14 g 이하의 활택제, 예를 들면 0.07 g 이하의 활택제를 포함할 수 있다. 예를 들면, 0.003 내지 0.063 g의 양의 활택제, 예를 들면 0.006 내지 0.056 g, 예를 들면 0.009 내지 0.049 g의 활택제를 포함할 수 있다. 1.0 내지 1.75 g의 질량을 갖는 작은 크기의 본 발명의 제제는 0.035 g 이하의 활택제, 예를 들면 0.0175 g 이하의 활택제를 포함할 수 있다. 예를 들면, 0.001 내지 0.01575 g의 양, 예를 들면 0.002 내지 0.014 g, 예를 들면 0.003 내지 0.01225 g의 활택제를 포함할 수 있다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 고형 제제에서 향미료는 고형 제제의 0.1 내지 15 중량%로 포함될 수 있다. 2.0 내지 3.5 g의 질량의 본 발명의 고형 제제는 0.002 내지 0.525 g의 향미료를 포함할 수 있다. 예를 들면 0.002 내지 0.175 g, 예를 들면 0.002 내지 0.07 g, 예를 들면 0.004 내지 0.07 g의 향미료를 포함할 수 있다. 3.0 내지 7.0 g의 질량을 갖는 큰 크기의 본 발명의 제제는 0.003 내지 1.05 g의 향미료, 예를 들면 0.003 내지 0.35 g, 예를 들면 0.003 내지 0.14 g, 예를 들면 0.006 내지 0.14 g의 향미료를 포함할 수 있다. 1.0 내지 1.75 g의 질량을 갖는 작은 크기의 본 발명의 제제는 0.001 내지 0.2625 g의 향미료, 예를 들면 0.001 내지 0.0525 g, 예를 들면 0.001 내지 0.021 g, 예를 들면 0.002 내지 0.021 g의 향미료를 포함할 수 있다.
예를 들면, 본 발명의 고형 제제는,
(a) 2,000 내지 10,000 Da 범위의 평균분자량을 갖는 폴리에틸렌글리콜(PEG) 50 - 90 중량%;
(b) 만니톨과 같은 고체 10 - 30 중량%;
(c) 활택제 0.1 - 2.0 중량%; 및
(d) 향미료 0.1 - 15 중량%;를 포함할 수 있다.
일실시예로 본 발명의 고형 제제는,
(a) 3,000 내지 8,000 Da 범위의 평균분자량을 갖는 폴리에틸렌글리콜(PEG) 70 - 90 중량%;
(b) 만니톨과 같은 고체 10 - 25 중량%;
(c) 마그네슘 스테아레이트 0.1 - 1.5 중량%; 및
(d) 향미료 0.1 - 2.0 중량%;를 포함한다.
예를 들면, 본 발명의 고형 제제는,
(a) 3,000 내지 4,000 Da 범위의 평균분자량을 갖는 폴리에틸렌글리콜(PEG) 75 - 89 중량%;
(b) 만니톨과 같은 고체 10 - 20 중량%;
(c) 마그네슘 스테아레이트 0.2 - 0.8 중량%; 및
(d) 향미료 0.1 - 1.0 중량%;를 포함한다.
예를 들면, 본 발명의 고형 제제는
(a) 2,000 내지 10,000 Da 범위의 평균분자량을 갖는 폴리에틸렌글리콜(PEG) 1.00 - 3.15 g;
(b) 만니톨과 같은 고체 0.20 - 1.40 g;
(c) 활택제 0.002 - 0.07 g; 및
(d) 향미료 0.002 - 0.525 g;를 포함할 수 있다.
일실시예로 본 발명의 고형 제제는,
(a) 3,000 내지 8,000 Da 범위의 평균분자량을 갖는 폴리에틸렌글리콜(PEG) 1.40 - 3.15 g;
(b) 만니톨과 같은 고체 0.20 - 0.875 g;
(c) 활택제 0.002 - 0.0525 g; 및
(d) 향미료 0.002 - 0.07 g;를 포함한다.
예를 들면, 본 발명의 고형 제제는,
(a) 3,000 내지 4,000 Da 범위의 평균분자량을 갖는 폴리에틸렌글리콜(PEG) 1.5 - 3.115 g;
(b) 만니톨과 같은 고체 0.20 - 0.70 g;
(c) 활택제 0.004 - 0.016 g; 및
(d) 향미료 0.002 - 0.035 g;를 포함한다.
예를 들면, 본 발명의 고형 제제는,
(a) 3,000 내지 4,000 Da 범위의 평균분자량을 갖는 폴리에틸렌글리콜(PEG) 2273 - 2284 mg;
(b) 만니톨과 같은 고체 420 - 446 mg;
(c) 마그네슘 스테아레이트 13.5 - 13.75 mg; 및
(d) 페퍼민트 또는 라즈베리/레몬과 같은 향미료 11 - 42 mg;를 포함한다.
본 발명의 고형 제제는 편리한 어느 방식으로도 패키징할 수 있다. 예를 들면. 본 발명의 고형 제제(예를 들면 정제)는 구성 단위를 복수(5, 10, 15 또는 20과 같이)로 비타민 공급 산업에서 편리한 방법으로 패키징할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 고형 제제는 제거 또는 교체할 수 있는 예를 들어, 스토퍼(stopper)를 갖춘 튜브(PTFE 튜브와 같은)로 패키징할 수 있다. 또한, 본 발명의 고형 제제는 봉투(bag) 또는 포장지(warpper; 예를 들면 포일(foil) 포장지), 뚜껑을 제거하거나 교체할 수 있는 병(jar) 또는 기타 용기에 제공할 수 있다. 건조제(disiccant)가 바람직하게 존재한다. 나아가, 본 발명의 고형 제제는 블리스터 팩(blister pack)으로 패키징할 수 있다. 일실시예로 상기 고형 제제는 개별적인 구성 단위(예를 들면 정제)에 어떠한 랩핑(wrapping) 없이 튜브, 병, 봉지, 포장지 또는 다른 용기에 패키징할 수 있다. 선택적으로, 본 발명의 고형 제제의 개별적인 구성 단위는 랩핑할 수 있다. 바람직한 일실시예로 본 발명에 따른 고형 제제의 30개 구성 단위는 세 개의 튜브(각 튜브당 10개)에 넣거나 또는 선택적으로 사용을 위한 기구와 함께 패키징하여 제공할 수 있다. 본 발명의 구성 단위는 기존의 튜브에 본 발명 구성 단위로 리필될 수 있도록 리필 봉투(refill bag)를 제공한다.
본 발명의 고형 제제는 씹어 먹거나 빨아 먹을 수 있는 투여 대상이 복용할 수 있다. 상기 고형 제제를 복용하기 위해 물 또는 다른 음료가 반드시 필요하지 않다. 어떤 투여 대상은 본 발명의 고형 제제의 복용을 촉진하기 위해 복용한 후 바로 물 또는 다른 유동성 액체를 원할 수도 있다. 현재 시장에 존재하는 PEG를 기본으로 한 제품의 다른 형태와 비교하여, 편리한 패키징 또는 물 또는 음료수의 섭취의 필요성 결여는 투여 대상에게 고형 제제의 편리성을 증대시킨다. 본 발명의 제제는 식사 또는 스낵 섭취 전 또는 식사 또는 스낵과 함께 섭취 또는 식사 또는 스낵을 섭취한 후에 복용하는 것을 선호한다.
일실시예로 본 발명에 따른 고형 제제는 위장 장애를 예방하기 위해 사용될 수 있다. 특히, 상기 제제는 우수한 건강함의 유지, 특히, 우수한 위장의 건강함을 유지하기 위해 유용할 수 있다. 예를 들면, 대변의 탈수 예방, 배변을 쉽게 하기 위해 대변의 연화, 변비 예방 및 규칙적인 위장관 통과의 허용 등을 위해 사용할 수 있다. 본 발명의 고형 제제는 대변의 연화의 촉진, 대변의 양 증가 및/또는 건강한 대상에서 대변의 횟수 증가를 위해 사용할 수 있다. 상기와 같은 특성의 향상은 웰빙(well-being)의 센세이션의 증가를 이끌 수 있다.
본 발명은 건강한 대상자의 위장 장애를 예방, 예를 들면, 본 발명에 따른 고형 제제를 투여하는 건강한 대상자에 있어서, 대변의 연화, 대변의 양 증가 및/또는 대변의 횟수 증가, 대변의 탈수 예방, 배변을 쉽게 하기 위해 대변의 연화 또는 변비의 예방하는 방법을 제공한다. 특히, 본 발명의 제제는 비치료적(non-therapeutic)으로 건강한 대상자의 위장 장애를 예방하는 방법, 예를 들면 대변의 연화, 대변의 양 증가 및/또는 대변의 횟수 증가, 대변의 탈수 예방, 배변을 쉽게 하기 위해 대변의 연화 또는 변비 예방하는 방법을 제공한다.
여기서, "비치료적(non-therapeutic)"이라는 용어 및 이의 문법적인 의미는 본 발명의 제제가 신체에 대해 약물적, 면역적 또는 신진 대사의 효과를 가지지 않는다는 의미로 사용된다.
본 발명의 제제는 특히, 50세 이상, 예를 들면 60, 65 또는 70세의 대상이 적합하다. 본 발명의 건강한 대상자는 특히, 변비 발생에 취약 및 변비 발생의 지연을 희망 또는 그러한 변비 발병을 예방하고자 한다. 상기와 같이 변비를 예방한다면, 본 발명의 제제는 변비약의 사용과 같은 변비 치료의 중재적인 방안을 모색할 필요성을 감소시킨다. 또한, 본 발명의 제제는 건강한 대상자(정상적인 배변을 하는)이나, 배변할 때 긴장하여 고혈압과 같은 위험을 동반하는 것을 예방할 수 있는 장점이 있다.
본 발명의 복용 대상자들은 포유류 및 전형적으로 인간이다.
일실시예로 상기 복용 대상자는 전형적으로 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 하루 6 g(또는 대략), 예를 들면 하루 2 내지 6 g, 예를 들면 하루 3 내지 5 g, 예를 들면 하루 4 내지 5 g을 복용한다. 일실시예로 상기 제제는 하제(laxative)의 효과를 갖는 특성 및 구성 성분의 양이 거의 없다. 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 하루 6 g 정도의 수준으로 복용한 성인에게 현저한 하제의 활동은 고려되지 않는다. 하루 6 g의 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 제공하는 상기 제제의 만니톨, 향미료 및 활택제의 구성 성분들의 일정 수준으로 인한 현저한 하제의 활동은 고려되지 않는다. 85 중량%의 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 포함하는 전체 질량이 2.0 내지 3.5 g인 고형 제제는 건강한 대상자에게 하루 1 또는 2회, 또는 1, 2 또는 3회(하루 6 g 정도 수준으로 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 제공하기 위해)복용할 것을 권장한다. 소량의 고형 제제(예를 들면, 전체 질량이 1.0 내지 1.75 g)는 건강한 대상자에게 하루 1 내지 6회, 예를 들면 하루 2 내지 5회(하루 6 g 정도 수준으로 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 제공하기 위해) 복용할 것을 권장한다. 대조적으로 대량의 고형 제제(예를 들면, 전체 질량이 3.0 내지 7.0 g)는 건강한 대상자에게 하루 1 또는 2회(하루 6 g 정도 수준으로 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 제공하기 위해) 복용할 것을 권장한다.
본 발명의 제제는 복용 대상자가 6 g(또는 대략)의 PEG를 만성적으로 소비하는 것이 알맞다. 상술한 바와 같이, 만성적(예를 들어 매일)으로 복용하는 PEG의 양은 위장 장애(특히 배변)의 예방 및 과도한 위장 장애가 없는 위장 건강 유지의 장점이 있다. 만성적으로 PEG의 많은 양(예를 들면, 10 g 이상)을 소비하는 동안 위장 시스템에 대한 장애를 예방 또는 치료에 효과적일 수 있다. 상술한 바와 같이, 복용 대상자가 상기보다 많은 양의 PEG를 복용한다면, 복용 대상자는 불편하고, 안락하지 않거나 또는 만족스럽지 않아 지속적인 복용을 계속 하지 않을 수 있다.
따라서, 본 발명은 위장 장애의 예방 또는 위장 건강의 유지를 위한 고형 제제를 제공한다. 상술한 바와 같이, 건강한 대상자가 복용하는데 불편하지 않기 하기 위해 너무 크지 않은 크기의 제제는 좋은 식감 및 제조의 용이성을 가지고, 부작용이 될 수 있는 너무 많은 단위의 제제를 복용할 필요 없이 폴리에틸렌글리콜(PEG)의 효과적인 양을 제공할 수 있다. 이렇게, 본 발명의 제제는 매일 또는 정기적인 기준으로 건강 대상자에게 만성적으로 사용할 수 있다.
따라서, 본 발명은 건강한 대상자(사람과 같은)에게 위장 장애의 예방 또는 위장 건강의 유지, 예를 들면 대변의 연화, 대변의 양 증가 및/또는 대변의 횟수 증가, 대변의 탈수 예방, 배변을 쉽게 하기 위해 대변의 연화 또는 변비 예방을 위해 사용하는 고체(바람직하게 전체 질량의 1.0 내지 5.0 g)의 경구 투여용 고형 제제를 제공한다.
여기서 상기 제제는,
(a) 2,000 내지 10,000 Da 범위의 평균분자량을 갖는 폴리에틸렌글리콜(PEG) 50 - 90 중량%(예를 들면 60 내지 90 중량%, 바람직하게 70 내지 90 중량%, 보다 바람직하게 70 내지 89 중량%, 예를 들면 75 내지 89 중량%, 예를 들면 78 내지 89 중량%, 80 내지 85 중량%, 81 내지 85 중량%, 80 내지 84 중량%, 82 내지 84 중량%);
(b) 만니톨과 같은 고체 10 - 40 중량%(예를 들면 10 내지 25 중량%, 10 내지 20 중량%, 바람직하게 12 내지 20 중량%, 보다 바람직하게 12 내지 19 중량%, 12 내지 18 중량%, 또는 12 내지 17 중량%, 예를 들면, 14 내지 20 중량%, 14 내지 19 중량% 또는 14 내지 18 중량%, 14 내지 17 중량%); 및
(c) 상술한 바와 같은 선택적으로 활택제, 선택적으로 향미료 및/또는 선택적으로 감미료;를 포함한다.
여기서, 상기 방법은 대상자가 하루 6 g(또는 그 정도)의 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 소비하도록 조절되는 제제를 포함한다.
바람직하게, 상기 방법은 대상자가 하루 2 g 및 6 g의 범위, 예를 들어 2 g 내지 5.5 g를 소비하도록 조절되는 것을 포함한다. 바람직하게, 상기 방법은 매일 또는 격일을 토대로 수행된다. 바람직하게 상기 방법은 적어도 2주 동안 수행된다. 바람직하게 적어도 한 달, 보다 바람직하게 적어도 6 개월 또는 적어도 12개월 또는 적어도 24 또는 36개월 수행된다.
또한, 본 발명은 위장 장애의 예방, 대변의 탈수 예방, 배변을 쉽게 하기 위해 대변의 연화, 변비 예방 및 규칙적인 위장관 통과의 허용을 위한 대략 2 g의 PEG 3350, 라즈베리-레몬 또는 민트 향미료를 포함하는 정제를 제공한다. 대상자는 하루 1 내지 2 개의 정제를 복용할 수 있다. 상기 정제는 예를 들면 30 개의 정제로 이루어진 판지 상자(cardboard box)와 같은 멀티-정제 팩(multi-tablet pack)에 일부분으로 들어있을 수 있고, 상기 판지 상자는 더 분할되어, 예를 들면 각 10 개 정제를 포함하는 용기가 들어 있을 수 있다. 예를 들면, 판지 상자는 세 개의 튜브를 유지하고 각각 10 개의 정제가 들어 있을 수 있다. 상기 용기에는 바람직하게 상기 튜브와 같이 씰(seal)로 봉인하는 것을 갖는다. 상기 팩(pack) 또는 용기에는 바람직하게 제제의 사용을 위한 지침서가 들어있다. 상기 지침서는 대상자에게 입에서 개별적인 정제가 존재할 대상에게 완전히 용해될 때까지 씹어먹거나 빨아먹도록 하는 사용을 위한 지침서이다; 선택적으로 상기 방법을 돕기 위해 물을 마실 수 있다.
또한, 폴리에틸렌글리콜(PEG)은 대장 및 / 또는 직장의 암을 예방하는 효과가 있는 것으로 밝혀졌다(EP1124566 참고). 따라서, 본 발명의 고형 제제는 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 기본으로 한 치료 조성물 또는 대장 및 / 또는 직장의 암(예를 들어 결장암)의 예방하기 위해 사용될 수 있다. 나아가. 본 발명의 고형 제제를 대상자에게 투여하여, 상기 대상자가 대장 및 / 또는 직장의 암의 치료 또는 예방의 방법을 포함한다.
일실시예로 폴리에틸렌글리콜(PEG)의 알맞은 하루 복용량은 예를 들면 6.5 g 이상, 예를 들면 8.0 g 이상, 예를 들면 6.5 내지 100 g, 예를 들면 8 내지 50 g이 효과적이다. 폴리에틸렌글리콜(PEG)의 바람직한 양에 도달하기 위해, 대상자는 알맞은 폴리에틸렌글리콜(PEG)로 구성된 본 발명의 고형 제제의 알맞은 수를 복용할 수 있다. 요구되는 고형 제제의 수는 제제의 폴리에틸렌글리콜(PEG)의 양 및 고형 제제의 질량에 따라 달라진다. 각 제제에서 폴리에틸렌글리콜(PEG)의 전체 양의 감소는 복용을 필요로 하는 대상자에게 그 양만큼 비례하여 고형 제제의 수가 증가하게 되는 것을 초래한다.
일실시예로 본 발명의 고형 제제는 바람직하게 폴릴에틸렌글리콜(PEG) 및/또는 만니톨 이외에 하제 효과를 포함하는 특성 및 양의 구성 성분이 거의 없다.
상기에서 기술한 본 발명의 일실시예와 관련된 "포함하는(comprising)"의 용어 및 이의 문법적인 의미는 "본질적으로 구성된(consisting essentially of)" 또는 "구성된(consisting of)"로 될 수 있다.
<실시예1> 만니톨 ( mannitol )을 포함하지 않는 폴리에틸렌글리콜 ( PEG ) 정제 및 만니톨( mannitol )을 포함하는 폴리에틸렌글리콜 ( PEG ) 정제의 비교
표 1a에 나타낸 정제들을 제조하였다. 각 구성 성분들을 조제한 후 백 혼합(bag blend)하였다. 평평한 22 mm 직경 및 경사진 에지(edge)를 갖는 표준 스테인레스 스틸 펀치 및 다이, 그리고 PTFE 삽입재와 함께 보통의 제조속도로 Manesty D 장치에서 조제량 단위를 압출하였다. 상기 정제들의 특성을 기록하여 표 1b에 나타내었다. 표 1b에서, *는 비교예를 나타낸다.
표 1a 및 1b에 나타낸 정제 1A는 PEG로만 제조하였고, 펀치에서 스티킹, 캡핑 및 칩핑되었다. 정제 1B, 1C 및 1D에 나타난 바와 같이, 마그네슘 스테아레이트를 포함하면 어느 정도 캡핑 및 칩핑이 감소할 수 있었다. 그러나, 특히 정제 1C 및 1D와 같이 많은 양의 마그네슘 스테아레이트를 포함한 정제들은 맛이 좋지 않고, 경도가 좋지 않았다. 대조적으로, 만니톨을 포함한 정제 1E는 더 나은 맛을 가지고, 우수한 경도 및 최소한의 캡핑으로 제조되었다.
만니톨의 첨가는 마그네슘 스테아레이트 활택제 0.5중량%로 이루어져도 우수한 가공 특성을 제공한다. 또한, 만니톨로 이루어진 정제는 만족스러운 맛을 보였고, 만니톨의 결여된 정제는 그렇지 못했다.
[표 1a] 정제 1A 내지 1E의 조성물
Figure pct00001

[표 1b] 정제 1A 내지 1E의 특성
Figure pct00002

<실시예2: 만니톨 중량%의 차이의 정제의 비교>
표 2에 나타낸 정제들의 건조 성분들을 혼합하고 펀치 및 다이 기계로 압출하여 제조하였다. 정제 2A 내지 2C는 평평한 22 mm 직경 및 PTFE 및 vulcalon 삽입재로 이루어진 경사진 에지(edge)를 갖는 표준 스테인레스 스틸 펀치 및 다이의 I Holland Ltd.사의 Manesty 16 펀치 D 장치를 사용하였다. 정제 2D 및 2E는 평평한 22 mm 직경 및 경사진 에지(edge)를 갖는 표준 스테인레스 스틸 펀치 및 다이, 그리고 PTFE 삽입재와 함께 보통의 제조속도로 Manesty D 장치에서 조제량 단위를 압출하였다. 상기 정제들의 특성을 기록하여 표 2b에 나타내었다. 표 2b에서, *는 비교예를 나타낸다.
정제 2A는 알맞은 맛을 가졌다. 그러나 상기 정제는 정제 기계에서 스티킹 하기 쉽고, 많은 정제들에서 사용할 수 없을 정도로 캡핑 또는 라미네이팅이 생겼다. 정제 2B는 정제 2A와 동일한 향미료로 구성되어 있으나, 좀 더 많은 만니톨(15.3% vs. 9.1% 2A)을 포함하고 향미료를 적게 포함(1.5% vs. 5.4% 2A)한다. 정제 2B는 적당한 맛을 갖고, 정제 기계에서 스티킹 또는 캡핑 또는 라미네이팅이 나타나지 않았다. 정제 2C는 정제 2B와 유사한 양의 폴리에틸렌글리콜(PEG), 만니톨 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하고 있으나, 정제 2B의 향미료는 페퍼민트이다. 정제 2B와 유사한 특성을 보인다. 정제 2D는 향미료를 포함하지 않고 10%의 만니톨을 포함한다. 이는 캡핑 또는 스티킹은 보이지 않으나 약간의 칩핑을 보인다. 정제 2E는 향미료를 포함하지 않고 40%의 만니톨을 포함한다. 이는 우수한 제조 특성을 보인다. 정제 2D 및 2E는 정제 2A 내지 2C와 비교하여 싱거운 맛을 보인다. 이러한 이유는 향미료의 결여로 인한 것이다. 그러나, 상기 맛은 불만족스럽지는 않다. 정제 2F 내지 2H는 모두 우수한 제조 특성 및 적당한 맛을 보였다.
59.5 내지 89.5 중량%의 폴리에틸렌글리콜(PEG) (특히, 82.7 또는 82.9 중량%의 PEG) 및 10 내지 40 중량%의 만니톨(특히, 15.3 또는 16.2 중량% 만니톨)을 포함하는 정제는 85.0 중량%의 폴리에틸렌글리콜(PEG) 및 9.1 중량%의 만니톨을 포함하는 정제보다 제조의 특성이 더욱 용이함을 갖는다.
[표 2a] 정제 2A 내지 2E의 조성물
Figure pct00003

[표 2a(계속)] 정제 2F 내지 2H의 조성물
Figure pct00004
[표 2b] 2A 내지 2E의 특성
Figure pct00005

[표 2b(계속)] 2F 내지 2H의 특성
Figure pct00006

<실시예3: 만니톨 및 마그네슘 스테아레이트 중량%의 차이의 정제의 비교>
표 3a에 나타낸 정제들의 각 구성 성분들을 조제하여 백 혼합(bag blend)하였다. 평평한 22 mm 직경 및 경사진 에지(edge)를 갖는 표준 스테인레스 스틸 펀치 및 다이, 그리고 PTFE 삽입재와 함께 보통의 제조속도로 Manesty D 장치에서 조제량 단위를 압출하였다. 상기 정제들의 특성을 기록하여 표 3b에 나타내었다. 표 3b에서, *는 비교예를 나타낸다.
표 3a 및 3b 에 나타난 바와 같이, 폴리에틸렌글리콜(PEG) 및 15 중량%의 만니톨 및 0.2%, 0.5% 또는 5.0중량%의 마그네슘스테아레이트를 포함하는 정제가 제조적인 특성 및 알맞은 맛을 갖는다는 것을 알 수 있다.
[표 3a] 정제 3A 내지 3C의 조성물
Figure pct00007
[표 3b] 정제 3A 내지 3C의 특성
Figure pct00008

<실시예4: PEG + 만니톨의 정제에서 다양한 향미료의 비교>
실시예2의 정제와 유사한 정제에 다양한 향미료를 포함하는 정제를 건조 성분과 혼합하여 펀치 및 다이 장치로 압출하여 제조하였다. 상기 장치는 평평한 22 mm 직경 및 PTFE 및 vulcalon 삽입재로 이루어진 경사진 에지(edge)를 갖는 표준 스테인레스 스틸 펀치 및 다이의 I Holland Ltd.사의 Manesty 16 펀치 D 장치를 사용하였다.
상기 정제는 패널 테스트를 시행하였다. 패널자들은 정제의 맛을 보고, 그 맛에 따라 점수를 냈다. 1 (불만족) 내지 5 (만족)으로 점수를 매겨 22 명의 테스터들의 점수를 합산하였다. 그 결과, 페퍼민트 향미료가 포함된 정제(점수= 65) 및 라즈베리-레몬 향미료가 포함된 정제(점수 = 87)를 레몬-라임 향미료가 포함된 정제(점수= 37) 및 오렌지 향미료가 포함된 정제(점수 = 23)보다 선호하는 것을 알 수 있었다.
<실시예5: 다양한 고체로 구성된 정제의 비교>
만니톨 이외의 고체를 함유하는 정제는 상기 실시예2의 정제와 동일한 방법으로 제조하였다. 상기 정제의 조성 및 특성을 하기 표 5a 및 5b에 나타내었다.
[표 5a] 다른 고체들의 조성물
Figure pct00009
상기 락토오즈/전분(Lactose/Starch1)화합물인 StarLac®(로케트 파마, Northants, UK)은 85% 알파-락토오즈 일수화물(Ph.Eur./USP-NF) 및 15% 옥수수 전분(Ph.Eur./USP-NF)로 구성된 분무-건조된 화합물이다.
[표 5b] 정제 5A 내지 5C의 특성
Figure pct00010

<실시예6: 더 다양한 고체로 구성된 정제의 비교>
만니톨 이외의 고체를 함유하는 정제는 상기 실시예2의 정제와 동일한 방법으로 제조하였다. 상기 정제의 조성 및 특성을 하기 표 6a 및 6b에 나타내었다.
[표 6a] 다른 고체들의 조성물
Figure pct00011
1Emdex®, JRS 파마(Rosenberg, 독일)로부터 구입할 수이다.
2Avicel®, 마이크로스탈린 셀룰로오즈이고, FMC 폴리머( Philadelphia, USA)로부터 구입할 수 있다.
[표 6b] 정제 6A 내지 6C의 특성
Figure pct00012

Claims (32)

  1. (a) 2,000 내지 10,000 Da 범위의 평균분자량을 갖는 폴리에틸렌글리콜(PEG) 50 - 90 중량%; 및
    (b) 고체 10 - 40 중량%;를 포함하는 고체의 경구 투여용 고형 제제.
  2. (a) 2,000 내지 10,000 Da 범위의 평균분자량을 갖는 폴리에틸렌글리콜(PEG) 50 - 90 중량%; 및
    (b) 솔비톨(sorbitol), 락토오즈(lactose), 덱스트레이트(dextrates), 셀룰로오즈(cellulose), 자일리톨(xylitol), 말티톨(maltitol) 및 만니톨(mannitol)로 이루어진 군으로부터 선택되는 고체 10 - 40 중량%;를 포함하는 고체의 경구 투여용 고형 제제.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 고형 제제는 락토오즈 및 전분(예를 들어 Starlac®과 같은 락토오즈 일수화물 및 옥수수 전분을 포함하는 화합물)을 포함하는 것을 특징으로 하는 고형 제제.
  4. (a) 2,000 내지 10,000 Da 범위의 평균분자량을 갖는 폴리에틸렌글리콜(PEG) 50 - 90 중량%; 및
    (b) 솔비톨(sorbitol), 락토오즈(lactose), 락토오즈 및 전분(예를 들어 Starlac®과 같은 락토오즈 일수화물 및 옥수수 전분을 포함하는 화합물), 덱스트레이트(dextrates), 셀룰로오즈(cellulose), 자일리톨(xylitol), 말티톨(maltitol) 및 만니톨(mannitol)로부터 선택되는 고체 10 - 40 중량%;를 포함하는 고체의 경구 투여용 고형 제제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리에틸렌글리콜(PEG) 82 - 84 중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는 고형 제제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성분 (b)의 고체를 10 - 20중량% 포함하는 것을 특징으로 하는 고형 제제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성분 (b)의 고체는 만니톨(예를 들면 과립형 만니톨), 자일리톨(xylitol), 락토오즈 및 전분, 또는 솔비톨(sorbitol)인 것을 특징으로 하는 고형 제제.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 성분 (b)의 고체는 만니톨, 예를 들면 과립형 만니톨인 것을 특징으로 하는 고형 제제.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리에틸렌글리콜(PEG)은 3,000 내지 4100 Da 범위의 평균분자량을 갖는 것을 특징으로 하는 고형 제제.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 폴리에틸렌글리콜(PEG)은 3,000 내지 4,000 Da 범위의 평균분자량을 갖는 것을 특징으로 하는 고형 제제.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 2,000 내지 10,000 Da 범위의 평균분자량을 갖는 폴리에틸렌글리콜(PEG) 70 - 90 중량%; 및
    (b) 만니톨과 같은 고체 10 - 20 중량%;
    (c) 활택제 0 - 2.0 중량%; 및
    (d) 향미료 0 - 2.0 중량%;를 포함하는 것을 특징으로 하는 고형 제제.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    폴리에틸렌글리콜(PEG):만니톨=3:1 내지 9:1의 중량비로 PEG 및 만니톨을 포함하는 것을 특징으로 하는 고형 제제.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    활택제를 0 - 2.0 중량% 이하, 예를 들면 0.2 - 0.8 중량%, 예를 들면 0.5중량%로 포함하는 것을 특징으로 하는 고형 제제.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 활택제는 마그네슘 스테아레이트(ma gnesium stearate)인 것을 특징으로 하는 고형 제제.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    향미료를 포함하는 것을 특징으로 하는 고형 제제.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 향미료는 바람직하게 0.1 - 1 중량%(예를 들면 0.4 중량%)의 수준으로 존재하는 페페민트(peppermint), 또는 바람직하게 0.5 - 2 중량%(예를 들면 1.5 중량%)의 수준으로 존재하는 라즈베리-레몬(raspberry-lemon)인 것을 특징으로 하는 고형 제제.
  17. 제1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 있어서,
    전해질(예를 들면, 염화나트륨, 염화칼륨, 중탄산나트륨과 같은 중탄산류(bicarbonates), 황산나트륨와 같은 황산류(sulphates) 또는 인산류(phosphates)가 거의 없는 것을 특징으로 하는 고형 제제.
  18. 제1항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 있어서,
    0.5 내지 10 g, 예를 들면 1.0 내지 5.0 g의 질량을 갖는 것을 특징으로 하는 고형 제제.
  19. 제18항에 있어서,
    (a) 2,000 내지 10,000 Da 범위의 평균분자량을 갖는 폴리에틸렌글리콜(PEG) 1.00 - 3.15 g; 및
    (b) 만니톨 0.20 - 1.40 g;를 포함하고, 2.0 내지 3.5 g의 질량을 갖는 것을 특징으로 하는 고형 제제.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 3,000 내지 4,000 Da 범위의 평균분자량을 갖는 폴리에틸렌글리콜(PEG) 2273 - 2284 mg;
    (b) 만니톨과 같은 고체 420 - 446 mg;
    (c) 마그네슘 스테아레이트 13.5 - 13.75 mg; 및
    (d) 페페민트 또는 라즈베리-레몬과 같은 향미료 11 - 42 mg;를 포함하는 것을 특징으로 하는 고형 제제.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    씹어먹거나 또는 빨아먹을 수 있는 것을 특징으로 하는 고형 제제.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    위장 장애 예방 또는 위장 건강 유지, 예를 들면, 대상자(예를 들면 인간)의 대변의 탈수 예방, 배변을 쉽게 하기 위해 대변의 연화, 변비 예방 및 규칙적인 위장관 통과의 허용을 위해 사용되는 것을 특징으로 하는 고형 제제.
  23. 제22항에 있어서,
    상기 대상자는 보통의 배변 활동을 하는 건강한 대상자인 것을 특징으로 하는 고형 제제.
  24. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 고형 제제를 대상자에게 투여하는 것을 포함하는 대상자(예를 들면, 인간)의 위장 장애의 비치료적 예방 또는 위장 건강 유지 방법.
  25. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항 또는 제24항에 있어서,
    상기 대상자(예를 들면 인간)가 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 하루에 최대(또는 대략) 6 g 까지 받아들이도록 하는 고형 제제의 유효량을 소비하는 것을 특징으로 하는 고형 제제 또는 방법.
  26. 제25항에 있어서,
    상기 방법은 매일 또는 하루 걸러(예를 들면 격일제) 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  27. (a) 3000 내지 4000 Da 범위의 평균분자량을 갖는 폴리에틸렌글리콜(PEG) 2.0 - 3.5 g(예를 들면, 2.1 - 2.5 g);
    (b) 만니톨과 같은 고체 250 - 500 mg(예를 들면, 420 - 450 mg);
    (c) 선택적으로 향미료, 만약 향미료가 존재하면 5 - 75 mg; 및
    (d) 선택적으로 마그네슘 스테아레이트와 같은 활택제, 만약 활택제가 존재하면 5 - 25 mg;를 포함하는 씹어먹을 수 있거나 빨아먹을 수 있는 고체의 경구 투여용 고형 제제.
  28. 제27항에 있어서,
    대변의 탈수 예방, 배변을 쉽게 하기 위한 대변의 연화, 변비 예방 및 규칙적인 위장관 통과의 허용에 사용하는 것을 특징으로 하는 제제.
  29. 제28항에 있어서,
    대변의 탈수 예방, 배변을 쉽게 하기 위해 대변의 연화, 변비 예방 및 규칙적인 위장관 통과의 허용에 사용하는 것을 특징으로 하는 제제.
  30. 제1항 내지 제23항, 제25항 또는 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 고형 제제의 구성 단위를 복수로 포함하는 팩.
  31. 제30항에 있어서,
    5 이상(예를 들어 10), 10 이상(예를 들어 20), 20 이상(예를 들어30)의 고형 제제 구성 단위를 포함하는 것을 특징으로 하는 팩.
  32. 제30항 또는 제31항에 있어서,
    상기 팩은 블리스터 팩(blister pack), 튜브(tube) 또는 백(bag)인 것을 특징으로 하는 팩.
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