KR20130099132A - 4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드의 다형체, 이의 제조 방법 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드의 다형체, 이의 제조 방법 및 이의 용도에 관한 것이다.

Description

4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드의 다형체, 이의 제조 방법 및 이의 용도 {POLYMORPHS OF 4-[2-DIMETHYLAMINO-1-(1-HYDROXYCYCLOHEXYL)ETHYL]PHENYL 4-METHYLBENZOATE HYDROCHLORIDE, METHODS FOR PREPARING THE SAME AND USE OF THE SAME}
본 발명은 4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드의 다형체, 이의 제조 방법 및 이의 용도에 관한 것이다.
식 (II)의 벤라팍신(venlafaxine), 즉 1-[2-디메틸아미노-1-(4-메톡시l페닐)에틸]사이클로헥사놀은 5-하이드록시트립타민 (5-HT) 및 노르에피네프린 (NA)의 재흡수 저해제로서, 5-하이드록시트립타민 (5-HT)과 노르에피네프린 (NA)의 재흡수를 저해하고, 우울증과 같은 중추 신경계 질환을 치료 또는 보강 치료하는데 널리 사용되는 것으로 보고되어 있다. 벤라팍신은 간에서 대사되어, 식 (III): 1-[2-디메틸아미노-1-(4-하이드록시페닐)에틸]사이클로헥사놀의 강력한 활성 대사산물, 식 (IV): 1-[2-디메틸아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]사이클로헥사놀의 약한 활성 대사산물, 및 식 (V): 1-[2-메틸아미노-1-(4-하이드록시페닐)에틸]사이클로헥사놀의 대사산물로 만들어지며, 대사산물 (III)와 벤라팍신은 동일한 치료 효과를 가진다 (US4535186A, US20040176468A1, US20040147601A1, US20030191347A1 참조). 아울러, 중추 신경계 질환, 특히 우울증을 치료하기 위한 대사산물 (III)의 직접 흡수는 단일 활성 화합물을 이용한다는 이점이 있으며, 투여량과 치료 효과를 적정하기 용이하며, 부작용을 낮추며, 다른 약물과의 상호작용 위험성을 낮춘다 (참조 US6673838B2). 그러나, 하이드록실기가 더 많이 존재하기 때문에, 대사산물 (III)의 친수성이 증가되고, 따라서 경구 또는 경피 투여 경로를 통한 흡수율이 감소되어, 흡수되지 않은 약물의 프리-시스템 부작용(pre-system side effect)이 어쩌면 증가된다. 대사산물 (III)의 이러한 문제를 극복하기 위해, 식 (VI)로 표시되는 유도체 시리즈들이 합성되었다. 대사산물 (III)의 프로드럭인 식 (IV)의 화합물은 생체내에서 대사되어 대사산물 (III)을 형성하며, 이로써 치료 효과를 발휘하는 것으로, 입증되었다 (중국 특허 CN1955159A, CN1706813A). 중국 특허 제 CN1955159A호는 식 (I)의 화합물, 4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드, 및 이의 제조 방법을 개시하고 있다. CN1955159A에 기술된 바와 같이, 식 (I)의 화합물은 융점이 203.2℃ - 206.5℃인 백색 결정 고체이다.
Figure pct00001
Figure pct00002
본 발명은, 결정형 I이 CuKα 선을 이용하여 10.690, 14.290, 16.030, 17.931, 19.009, 21.009 및 22.350에서 회절각 2θ (±0.2° 2θ)로 표시되는 특징적인 피크를 가지는 분말 X-선 회절 패턴을 나타내는 것을 특징으로 하는, 4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드의 결정형 I을 제공한다.
결정형 I은 10.690, 14.290, 15.328, 16.030, 17.931, 19.009, 21.009, 21.469, 22.350, 23.130, 24.969 및 25.232에서 회절각 2θ (±0.2° 2θ)로 표시되는 특징적인 피크를 가지는 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다.
결정형 I은 4.751, 8.329, 9.307, 10.690, 12.372, 14.290, 15.328, 16.030, 16.711, 17.432, 17.931, 18.433, 19.009, 19.750, 21.009, 21.469, 22.350, 23.130, 23.791, 24.149, 24.470, 24.969, 25.232, 26.491, 27.610, 28.449, 28.670, 29.511, 31.010, 31.572, 32.111, 32.789, 33.387, 34.590, 35.210, 36.070, 36.953, 38.027, 38.751 및 39.711에서 회절각 2θ (±0.2° 2θ)로 표시되는 특징적인 피크를 가지는 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다.
결정형 I은 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다.
결정형 I은 213.0℃ - 213.8℃의 융점을 가진다.
결정형 I은 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 DSC 스펙트럼을 가진다.
또한, 본 발명은, CuKα 선을 이용하여 5.899, 11.799, 14.481, 15.440, 18.420, 19.800 및 23.620에서 회절각 2θ (±0.2° 2θ)로 표시되는 특징적인 피크를 가지는 분말 X-선 회절 패턴을 나타내는 것을 특징으로 하는, 4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드의 결정형 II를 제공한다.
결정형 II는 5.899, 11.799, 13.779, 14.481, 15.039, 15.440, 17.701, 18.420, 19.800, 23.620 및 25.220에서 회절각 2θ (±0.2° 2θ)로 표시되는 특징적인 피크를 가지는 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다.
결정형 II는 5.899, 10.280, 11.799, 13.779, 14.481, 15.039, 15.440, 15.920, 16.901, 17.701, 17.900, 18.420, 19.800, 20.679, 20.938, 21.819, 22.761, 23.242, 23.620, 24.799, 25.220, 26.001, 26.440, 26.717, 27.241, 27.780, 28.160, 28.719, 29.279, 29.796, 30.604, 31.340, 31.723, 31.901, 32.425, 32.939, 33.880, 34.282, 34.460, 35.141, 36.400, 37.225, 38.377 및 39.501에서 회절각 2θ (±0.2° 2θ)로 표시되는 특징적인 피크를 가지는 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다.
결정형 II는 실질적으로 도 3에 도시된 바와 같은 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다.
결정형 II는 209.5℃ - 210.2℃의 융점을 가진다.
결정형 II는 실질적으로 도 4에 도시된 바와 같은 DSC 스펙트럼을 가진다.
또한, 본 발명은, 융점이 210.1-211.9℃인, 4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드의 결정형 III를 제공한다.
4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드의 결정형 III는 실질적으로 도 6에 도시된 바와 같은 DSC 스펙트럼을 가진다.
또한, 본 발명은, CuKα 선을 이용하여 9.495, 11.135, 14.576, 15.954, 17.755, 19.114, 21.415, 23.475, 25.455 및 29.174에서 회절각 2θ (±0.2° 2θ)로 표시되는 특징적인 피크를 가지는 분말 X-선 회절 패턴을 나타내는 것을 특징으로 하는, 4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드의 결정형 IV를 제공한다.
결정형 IV는 7.653, 9.136, 9.495, 11.135, 11.456, 11.714, 14.576, 15.954, 16.694, 16.995, 17.755, 18.234, 19.114, 20.176, 20.975, 21.415, 22.916, 23.475, 25.095, 25.455, 26.293 및 29.174에서 회절각 2θ (±0.2° 2θ)로 표시되는 특징적인 피크를 가지는 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다.
결정형 IV는 7.653, 9.136, 9.495, 11.135, 11.456, 11.714, 13.856, 14.576, 15.954, 16.694, 16.995, 17.755, 18.234, 19.114, 20.176, 20.975, 21.415, 22.037, 22.916, 23.475, 25.095, 25.455, 26.015, 26.293, 27.075, 28.035, 28.735, 29.174, 30.356, 31.916, 32.449, 33.473, 33.774, 34.714, 35.675, 36.195, 36.952, 38.596, 39.197 및 39.794에서 회절각 2θ (±0.2° 2θ)로 표시되는 특징적인 피크를 가지는 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다.
결정형 IV는 실질적으로 도 7에 도시된 바와 같은 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다.
결정형 IV는 213.2℃ - 213.9℃의 융점을 가진다.
결정형 IV는 실질적으로 도 8에 도시된 바와 같은 DSC 스펙트럼을 가진다.
또한, 본 발명은, CuKα 선을 이용하여 6.540, 13.541, 16.321, 17.200, 18.860, 19.520 및 19.940에서 회절각 2θ (±0.2° 2θ)로 표시되는 특징적인 피크를 가지는 분말 X-선 회절 패턴을 나타내는 것을 특징으로 하는, 4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드의 결정형 V를 제공한다.
결정형 V는 3.801, 6.540, 9.941, 11.280, 13.039, 13.541, 16.321, 17.200, 18.860, 19.520, 19.940 및 24.660에서 회절각 2θ (±0.2° 2θ)로 표시되는 특징적인 피크를 가지는 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다.
결정형 V는 3.801, 6.540, 9.941, 11.280, 13.039, 13.541, 15.039, 15.534, 16.321, 17.200, 18.860, 19.520, 19.940, 22.901, 23.580, 24.660, 25.841, 26.320, 27.521, 28.598, 29.538, 30.880, 31.365, 32.421, 33.800 및 34.539에서 회절각 2θ (±0.2° 2θ)로 표시되는 특징적인 피크를 가지는 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다.
결정형 V는 실질적으로 도 9에 도시된 바와 같은 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다.
결정형 V는 211.8℃ - 212.8℃의 융점을 가진다.
결정형 V는 실질적으로 도 10에 도시된 바와 같은 DSC 스펙트럼을 가진다.
또한, 본 발명은, 4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드를 용매에 용해시키는 단계; 및 10℃ - 70℃에서, 정압 또는 진공 (-0.1 Mpa)에서 재결정화하는 단계를 포함하며, 상기 용매가 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 또는 n-부탄올, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드 또는 디클로로에탄, DMF, 디옥산, 피리딘, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 및 페트롤륨 에테르 중 임의의 한가지 용매 또는 임의의 2종의 용매의 혼합물이며, 상기 혼합물에서 2종의 용매의 부피비가 1:10 내지 10:1이고, 4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드의 중량 (mg) : 용매의 부피 (ml) 비가 100:1 내지 4:1인, 결정형 I의 제조 방법을 제공한다.
결정형 I의 제조 방법은, 4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드를 디클로로메탄 또는 아세토니트릴에 용해하는 단계; 및 40℃ - 60℃, 정압 하에 재결정화하는 단계를 포함한다.
결정형 I의 제조 방법은, 4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드를 100℃ - 150℃에서 용매의 부재 하에 1-6시간 동안 유지시키는 단계를 포함한다.
결정형 I은 표 7의 조건에 따른 4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드에 의해 수득된다.
또한, 본 발명은, 4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드를 수중에 용해하는 단계 및 25℃ - 40℃에서 재결정화하는 단계를 포함하는, 결정형 II의 제조 방법을 제공한다.
결정형 II의 제조 방법은, 4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드를 아세토니트릴에 용해하는 단계, 및 25℃에서 재결정화하는 단계를 포함하며, 4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드 중량 (mg) : 용매의 부피 (ml) 비는 10:1 내지 20:1이다.
결정형 II의 제조 방법은, 4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드를 25℃, 습도 75%-92.5% 및 용매의 부재 하에 5-10일간 두는 단계를 포함한다.
결정형 II는 표 8의 조건에 따라 4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드에 의해 수득된다.
또한, 본 발명은, 4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드를 디클로로메탄 또는 클로로포름에 용해하는 단계; 및 4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드를 50℃ 및 진공 (-0.09Mpa)에서 재결정화하는 단계를 포함하며, 4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드의 중량 (mg) : 용매의 부피 (ml) 비가 20:1 내지 25:1인, 결정형 III의 제조 방법을 제공한다.
결정형 III의 제조 방법은, 4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드를 일정 기간 동안, 예컨대 8분간 용매의 부재 하에 115℃로 가열하는 단계를 포함한다.
결정형 III의 제조 방법은, 4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드의 분자 격자(molecular lattice)를 물리적으로 파괴시키는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은, 4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드를 디메틸 설폭사이드와 에틸 아세테이트의 혼합 용매에 용해하는 단계; 및 4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드를 18℃에서 재결정화하는 단계를 포함하며, 4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드의 중량 (mg) : 용매의 부피 (ml) 비가 10:1 내지 15:1이며, 디메틸 설폭사이드 : 에틸 아세테이트의 부피비가 1:10인, 결정형 IV의 제조 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은, 4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드를 클로로포름와 페트롤륨 에테르의 혼합 용매 또는 디클로로메탄과 페트롤륨 에테르의 혼합 용매에 용해하는 단계; 및 4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드를 18℃에서 재결정화하는 단계를 포함하며,
4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드의 중량 (mg) : 용매의 부피 (ml) 비가 9:1 내지 20:1이고, 클로로포름 : 페트롤륨 에테르의 부피 비 또는 디클로로메탄 : 페트롤륨 에테르의 부피 비가 1:10인, 결정형 V의 제조 방법을 제공한다.
또한, 5-하이드록시트립타민 (5-HT) 및/또는 노르에피네프린 (NA) 재흡수와 관련된 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서, 결정형 I, 결정형 II, 결정형 III, 결정형 IV 및 결정형 V 중 임의의 하나 또는 조합의 용도를 제공하며, 바람직하게는, 5-하이드록시트립타민 (5-HT) 및/또는 노르에피네프린 (NA) 재흡수 관련 질환은 중추 신경계 질환, 더 바람직하게는, 우울증, 불안 장애, 공황 장애, 광장 공포증, 외상 후 스트레스 장애, 월경 전 불쾌 장애, 섬유근육통, 주의력 결여 장애, 강박 장애, 자폐성 장애, 자폐증, 정신분열증, 비만, 신경성 식욕과잉증 및 신경성 식욕부진증, 투렛 증후군, 혈관운동성 홍조, 코카인 또는 알코올 중독, 성적 장애(sexual disturbance), 경계성 인격 장애, 만성 피로 증후군, 요실금, 통증, 샤이 드레거 증후군, 레이노드 증후군, 파킨슨 질환, 또는 간질이다.
도 1은 결정형 I의 분말 X선 회절도이고;
도 2는 결정형 I의 DSC 스펙트럼이고;
도 3는 결정형 II의 분말 X선 회절도이고;
도 4는 결정형 II의 DSC 스펙트럼이고;
도 5는 결정형 III의 분말 X선 회절도이고;
도 6는 결정형 III의 DSC 스펙트럼이고;
도 7은 결정형 IV의 분말 X선 회절도이고;
도 8은 결정형 IV의 DSC 스펙트럼이고;
도 9은 결정형 V의 분말 X선 회절도이고;
도 10은 결정형 V의 DSC 스펙트럼이고;
도 11은 결정형 I의 단결정 회절 분자 3차원 구조의 투사 그래프이고;
도 12는 결정형 I의 단결정 회절 분자 단위 격자 스테킹 그래프(unit cell stacking graph)이고;
도 13은 결정형 II의 단결정 회절 분자 3차원 구조의 투사 그래프이고;
도 14는 결정형 II의 단결정 회절 분자 단위 격자 스테킹 그래프이고;
도 15은 결정형 IV의 단결정 회절 분자 3차원 구조의 투사 그래프이고;
도 16는 결정형 IV의 단결정 회절 분자 단위 격자 스테킹 그래프이고;
도 17은 블랭크 부형제의 분말 X선 회절도이고;
도 18은 습식 과립 타정 공정(wet granulation tabletting)에서의 식 (I)의 화합물의 분말 X선 회절도로서, 1은 혼합 분말이고, 2는 건조 과립이고, 3은 정제이고;
도 19는 습식 과립 타정 공정에서의 식 (I)의 화합물의 결정형 II의 분말 X선 회절도로서, 1은 혼합 분말이고, 2는 건조 과립이고, 3은 정제이고;
도 20은 건식 과립 타정 공정에서의 식 (I)의 화합물의 분말 X선 회절도로서, 1은 혼합 분말이고, 2는 건조 과립이고, 3은 정제이고;
도 21은 건식 과립 타정 공정에서의 식 (I)의 화합물의 결정형 II의 분말 X선 회절도로서, 1은 혼합 분말이고, 2는 건조 과립이고, 3은 정제이고;
도 22는 랫에서 식 (I)의 화합물의 결정형 I, 결정형 II 및 결정형 III 군에 대한 생체내 농도-시간 그래프로서, 1은 결정형 I이고, 2는 결정형 II이고, 3는 결정형 III이고, 4는 식 (I)의 화합물이다.
약물의 결정 형태는 약물 분자의 존재 상태를 설명한다. 고형 약물은 일반적으로 이형성(heteromorphism)을 나타내며, 결정형이 여러가지인 약물은 상이한 결정 구조를 가지고 있어, 융점, 용해성 및 안정성과 같은 여러가지 물리적 및 화학적 특성을 가질 수 있으며, 그에 따라 약물의 제조, 보관 및 이송, 안정성 및 안전성에 영향을 미칠 수 있다. 결정형에 대한 연구 목적은 약물의 효능과 안전성을 높이고자 하는 것이다. 결정형의 안정성은 약물 안정성에 작용하므로, 약물의 효능, 투여량과 안전성에 영향을 줄 수 있다. 중국 특허 CN1955159A에서는 화합물 4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드를 개시하였다.
본 발명자들은, 화합물 4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드의 특정한 결정형과 이의 다양한 용매화물이, 안정성과 생체이용성 측면에서, CN1955159A의 화합물 4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드 (m.p. 203.2℃ - 206.5℃)에 비해 우수하다는 것을 확인하였다.
일 구현예는, 결정형 I, 결정형 II, 결정형 III, 결정형 IV 및 결정형 V를 포함하는, 식 (I)의 화합물, [4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드]의 다형체를 제공한다.
Figure pct00003
(I)
본 발명의 다른 구현예는 식 (I)의 화합물의 결정형 I, 결정형 II, 결정형 III, 결정형 IV 및 결정형 V의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 구현예는, 유효량의, 식 (I)의 화합물의 결정형 I, 결정형 II, 결정형 III, 결정형 IV 및 결정형 V 중 임의 하나 또는 이들의 조합, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 구현예는, 5-하이드록시트립타민 (5-HT) 및/또는 노르에피네프린 (NA) 재흡수와 관련된 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 식 (I)의 화합물의 결정형 I, 결정형 II, 결정형 III, 결정형 IV 및 결정형 V 중 임의의 한가지의 용도를 제공한다.
본 발명의 바람직한 일 구현예에서, 5-하이드록시트립타민 (5-HT) 및/또는 노르에피네프린 (NA) 재흡수와 관련된 질환은 중추 신경계 질환, 바람직하게는, 우울증, 불안 장애, 공황 장애, 광장 공포증, 외상 후 스트레스 장애, 월경 전 불쾌 장애, 섬유근육통, 주의력 결여 장애, 강박 장애, 자폐성 장애, 자폐증, 정신분열증, 비만, 신경성 식욕과잉증 및 신경성 식욕부진증, 투렛 증후군, 혈관운동성 홍조, 코카인 또는 알코올 중독, 성적 장애(sexual disturbance), 경계성 인격 장애, 만성 피로 증후군, 요실금, 통증, 샤이 드레거 증후군, 레이노드 증후군, 파킨슨 질환, 또는 간질이다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물의 결정형 I은, CuKα 선을 이용하여 10.690, 14.290, 16.030, 17.931, 19.009, 21.009 및 22.350에서 회절각 2θ (±0.2° 2θ)로 표시되는 특징적인 피크를 가지는 분말 X-선 회절 패턴을; 바람직하게는, 10.690, 14.290, 15.328, 16.030, 17.931, 19.009, 21.009, 21.469, 22.350, 23.130, 24.969 및 25.232에서 회절각 2θ (±0.2° 2θ)로 표시되는 특징적인 피크를 가지는 분말 X선 회절 패턴을; 더 바람직하게는, 4.751, 8.329, 9.307, 10.690, 12.372, 14.290, 15.328, 16.030, 16.711, 17.432, 17.931, 18.433, 19.009, 19.750, 21.009, 21.469, 22.350, 23.130, 23.791, 24.149, 24.470, 24.969, 25.232, 26.491, 27.610, 28.449, 28.670, 29.511, 31.010, 31.572, 32.111, 32.789, 33.387, 34.590, 35.210, 36.070, 36.953, 38.027, 38.751 및 39.711에서 회절각 2θ (±0.2° 2θ)로 표시되는 특징적인 피크를 가지는 분말 X선 회절 패턴; 가장 바람직하게는, 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 바람직한 일 구현예에서, 결정형 I는 융점이 213.0℃ - 213.8℃이고, 실질적으로 도 2에 나타낸 DSC(시차주사 열량법) 스펙트럼을 나타내며, 218℃에서 흡열 피크를 나타낸다.
본 발명의 바람직한 일 구현예에서, 결정형 I은 표 1에 나타낸 단결정 회절 결합 길이와 표 2에 나타낸 단결정 회절 결합 각도를 가진다. 회절 검사에서 사용한 결정의 크기는 0.12 x 0.18 x 0.50 mm이다. 결정은 단사정계에 속하며, 공간군 P21/c에 포함되며, 단위 격자(unit cell) 파라미터는 a=5.775(2) Å, b=11.072(3) Å, c=37.361(1) Å, 및 β=90.007(5)°이다. 단위 격자 부피는 V=2388.9(11) Å3이고, 단위 격자내 분자의 수는 Z=4이다. 비대칭 단위의 화학량론적 식은 C24H31NO3·HCl로 측정되며, 결정의 밀도는 1.162 g/cm3이다. 결정형 I의 단결정 회절 분자 3차원 구조에 대한 투사 그래프는 도 11에 나타내며; 결정형 I의 단결정 회절 분자 단위 격자 스테킹 그래프는 도 12에 나타낸다.
표 1. 결정형 I의 단결정 회절 결합 길이
N(1)-C(15) 1.482(2) C(7)-C(8) 1.566(2)
N(1)-C(14) 1.487(2) C(7)-H(7A) 0.9800
N(1)-C(16) 1.491(2) C(8)-C(9) 1.530(2)
N(1)-H(10C) 0.9100 C(8)-C(13) 1.532(2)
O(1)-C(17) 1.354(2) C(9)-C(10) 1.521(3)
O(1)-C(1) 1.407(2) C(9)-H(9A) 0.9700
O(2)-C(17) 1.195(2) C(9)-H(9B) 0.9700
O(3)-C(8) 1.434(2) C(10)-C(11) 1.529(3)
O(3)-H(3B) 0.81(2) C(10)-H(10A) 0.9700
C(1)-C(2) 1.370(3) C(10)-H(10B) 0.9700
C(1)-C(6) 1.371(2) C(11)-C(12) 1.512(3)
C(2)-C(3) 1.392(2) C(11)-H(11A) 0.9700
C(2)-H(2A) 0.9300 C(11)-H(11B) 0.9700
C(3)-C(4) 1.389(2) C(12)-C(13) 1.524(3)
C(3)-H(3A) 0.9300 C(12)-H(12A) 0.9700
C(4)-C(5) 1.387(2) C(12)-H(12B) 0.9700
C(4)-C(7) 1.520(2) C(13)-H(13A) 0.9700
C(5)-C(6) 1.392(2) C(13)-H(13B) 0.9700
C(5)-H(5A) 0.9300 C(14)-H(14A) 0.9700
C(6)-H(6A) 0.9300 C(14)-H(14B) 0.9700
C(7)-C(14) 1.536(2) C(15)-H(15A) 0.9600
C(15)-H(15B) 0.9600 C(15)-H(15C) 0.9600
C(16)-H(16A) 0.9600 C(16)-H(16B) 0.9600
C(16)-H(16C) 0.9600 C(17)-C(18) 1.482(2)
C(18)-C(19) 1.376(3) C(18)-C(23) 1.376(3)
C(19)-C(20) 1.386(3) C(19)-H(19A) 0.9300
C(20)-C(21) 1.369(4) C(20)-H(20A) 0.9300
C(21)-C(22) 1.364(4) C(21)-C(24) 1.517(3)
C(22)-C(23) 1.381(3) C(22)-H(22A) 0.9300
C(23)-H(23A) 0.9300 C(24)-H(24A) 0.9600
C(24)-H(24B) 0.9600 C(24)-H(24C) 0.9600
표 2. 결정형 I의 단결정 회절 결합 각도
C(15)-N(1)-C(14) 113.6(1) C(9)-C(8)-C(13) 109.1(1)
C(15)-N(1)-C(16) 111.1(1) O(3)-C(8)-C(7) 109.1(1)
C(14)-N(1)-C(16) 110.3(1) C(9)-C(8)-C(7) 112.2(1)
C(15)-N(1)-H(10C) 107.2 C(13)-C(8)-C(7) 109.7(1)
C(14)-N(1)-H(10C) 107.2 C(10)-C(9)-C(8) 112.3(2)
C(16)-N(1)-H(10C) 107.2 C(10)-C(9)-H(9A) 109.2
C(17)-O(1)-C(1) 118.1(1) C(8)-C(9)-H(9A) 109.2
C(8)-O(3)-H(3B) 103.6(2) C(10)-C(9)-H(9B) 109.2
C(2)-C(1)-C(6) 121.5(1) C(8)-C(9)-H(9B) 109.2
C(2)-C(1)-O(1) 122.0(2) H(9A)-C(9)-H(9B) 107.9
C(6)-C(1)-O(1) 116.4(2) C(9)-C(10)-C(11) 111.8(2)
C(1)-C(2)-C(3) 119.2(2) C(9)-C(10)-H(10A) 109.3
C(1)-C(2)-H(2A) 120.4 C(11)-C(10)-H(10A) 109.3
C(3)-C(2)-H(2A) 120.4 C(9)-C(10)-H(10B) 109.3
C(4)-C(3)-C(2) 120.8(2) C(11)-C(10)-H(10B) 109.3
C(4)-C(3)-H(3A) 119.6 H(10A)-C(10)-H(10B) 107.9
C(2)-C(3)-H(3A) 119.6 C(12)-C(11)-C(10) 110.4(2)
C(5)-C(4)-C(3) 118.3(1) C(12)-C(11)-H(11A) 109.6
C(5)-C(4)-C(7) 119.4(1) C(10)-C(11)-H(11A) 109.6
C(3)-C(4)-C(7) 122.2(1) C(12)-C(11)-H(11B) 109.6
C(4)-C(5)-C(6) 121.2(2) C(10)-C(11)-H(11B) 109.6
C(4)-C(5)-H(5A) 119.4 H(11A)-C(11)-H(11B) 108.1
C(6)-C(5)-H(5A) 119.4 C(11)-C(12)-C(13) 110.3(2)
C(1)-C(6)-C(5) 118.9(2) C(11)-C(12)-H(12A) 109.6
C(1)-C(6)-H(6A) 120.5 C(13)-C(12)-H(12A) 109.6
C(5)-C(6)-H(6A) 120.5 C(11)-C(12)-H(12B) 109.6
C(4)-C(7)-C(14) 113.4(1) C(13)-C(12)-H(12B) 109.6
C(4)-C(7)-C(8) 113.4(1) H(12A)-C(12)-H(12B) 108.1
C(14)-C(7)-C(8) 108.8(1) C(12)-C(13)-C(8) 112.5(1)
C(4)-C(7)-H(7A) 107.0 C(12)-C(13)-H(13A) 109.1
C(14)-C(7)-H(7A) 107.0 C(8)-C(13)-H(13A) 109.1
C(8)-C(7)-H(7A) 107.0 C(12)-C(13)-H(13B) 109.1
O(3)-C(8)-C(9) 106.2(1) C(8)-C(13)-H(13B) 109.1
O(3)-C(8)-C(13) 110.5(1) H(13A)-C(13)-H(13B) 107.8
N(1)-C(14)-C(7) 114.1(1) C(23)-C(18)-C(17) 118.7(2)
N(1)-C(14)-H(14A) 108.7 C(18)-C(19)-C(20) 119.7(2)
C(7)-C(14)-H(14A) 108.7 C(18)-C(19)-H(19A) 120.2
N(1)-C(14)-H(14B) 108.7 C(20)-C(19)-H(19A) 120.2
C(7)-C(14)-H(14B) 108.7 C(21)-C(20)-C(19) 121.7(2)
H(14A)-C(14)-H(14B) 107.6 C(21)-C(20)-H(20A) 119.1
N(1)-C(15)-H(15A) 109.5 C(19)-C(20)-H(20A) 119.1
N(1)-C(15)-H(15B) 109.5 C(22)-C(21)-C(20) 117.7(2)
H(15A)-C(15)-H(15B) 109.5 C(22)-C(21)-C(24) 121.6(3)
N(1)-C(15)-H(15C) 109.5 C(20)-C(21)-C(24) 120.7(3)
H(15A)-C(15)-H(15C) 109.5 C(21)-C(22)-C(23) 121.9(2)
H(15B)-C(15)-H(15C) 109.5 C(21)-C(22)-H(22A) 119.1
N(1)-C(16)-H(16A) 109.5 C(23)-C(22)-H(22A) 119.1
N(1)-C(16)-H(16B) 109.5 C(18)-C(23)-C(22) 119.9(2)
H(16A)-C(16)-H(16B) 109.5 C(18)-C(23)-H(23A) 120.0
N(1)-C(16)-H(16C) 109.5 C(22)-C(23)-H(23A) 120.0
H(16A)-C(16)-H(16C) 109.5 C(21)-C(24)-H(24A) 109.5
H(16B)-C(16)-H(16C) 109.5 C(21)-C(24)-H(24B) 109.5
O(2)-C(17)-O(1) 123.1(2) H(24A)-C(24)-H(24B) 109.5
O(2)-C(17)-C(18) 125.6(2) C(21)-C(24)-H(24C) 109.5
O(1)-C(17)-C(18) 111.3(2) H(24A)-C(24)-H(24C) 109.5
C(19)-C(18)-C(23) 119.0(2) H(24B)-C(24)-H(24C) 109.5
C(19)-C(18)-C(17) 122.3(2)
다른 구현예는, 식 (I)의 화합물의 수화물 (즉, 4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드 수화물)인, 식 (I)의 화합물의 결정형 II를 제공한다. 결정형 II는, CuKα 선을 이용하여 5.899, 11.799, 14.481, 15.440, 18.420, 19.800 및 23.620에서 회절각 2θ (±0.2° 2θ)로 표시되는 특징적인 피크를 가지는 분말 X-선 회절 패턴; 바람직하게는, 5.899, 11.799, 13.779, 14.481, 15.039, 15.440, 17.701, 18.420, 19.800, 23.620 및 25.220에서 회절각 2θ (±0.2° 2θ)로 표시되는 특징적인 피크를 가지는 분말 X선 회절 패턴을; 더 바람직하게는, 5.899, 10.280, 11.799, 13.779, 14.481, 15.039, 15.440, 15.920, 16.901, 17.701, 17.900, 18.420, 19.800, 20.679, 20.938, 21.819, 22.761, 23.242, 23.620, 24.799, 25.220, 26.001, 26.440, 26.717, 27.241, 27.780, 28.160, 28.719, 29.279, 29.796, 30.604, 31.340, 31.723, 31.901, 32.425, 32.939, 33.880, 34.282, 34.460, 35.141, 36.400, 37.225, 38.377 및 39.501에서 회절각 2θ (±0.2° 2θ)로 표시되는 특징적인 피크를 가지는 분말 X선 회절 패턴을; 가장 바람직하게는, 실질적으로 도 3에 도시된 바와 같은 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다.
본 발명의 바람직한 일 구현예에서, 결정형 II는 융점이 209.5℃ - 210.2℃이고, 실질적으로 도 4에 나타낸 DSC 스펙트럼을 가지며, 각각 96℃, 104℃ 및 215℃에서 3개의 흡열 피크를 나타낸다.
본 발명의 바람직한 일 구현예에서, 결정형 II는 표 3에 나타낸 단결정 회절 결합 길이와 표 4에 나타낸 단결정 회절 결합 각도를 가진다. 회절 검사에서 사용되는 결정의 크기는 0.44 x 0.45 x 1.00 mm이다. 결정은 단사정계에 속하고, 공간군 P21/c에 포함되며, 단위 격자 파라미터가 a=15.081(6) Å, b=10.459 (5) Å, c=16.380 (7) Å, 및 β=96.34(1)°이다. 단위 격자 부피는 V=2567.7(1) Å3이고, 단위 격자내 분자의 수는 Z=4이다. 비대칭적인 단위의 화학량론적 식은 C24H31NO3·HCl·(H2O)2로 결정되며, 결정의 밀도는 1.174 g/cm3이다. 결정형 II의 단결정 회절 분자 단위 격자 스테킹 그래프는 도 14에 나타낸다.
표 3. 결정형 II의 단결정 회절 결합 길이
N(1)-C(15) 1.475(3) C(3)-H(3B) 0.9300
N(1)-C(16) 1.499(3) C(4)-C(5) 1.390(3)
N(1)-C(14) 1.508(3) C(4)-C(7) 1.526(2)
N(1)-H(1N) 0.95(5) C(5)-C(6) 1.381(3)
O(1)-C(17) 1.351(2) C(5)-H(5A) 0.9300
O(1)-C(1) 1.414(2) C(6)-H(6A) 0.9300
O(2)-C(17) 1.205(2) C(7)-C(14) 1.526(3)
O(3)-C(8) 1.433(2) C(7)-C(8) 1.565(3)
O(3)-H(3A) 0.8200 C(7)-H(7A) 0.9800
C(1)-C(6) 1.369(3) C(8)-C(13) 1.524(3)
C(1)-C(2) 1.372(3) C(8)-C(9) 1.525(3)
C(2)-C(3) 1.392(3) C(9)-C(10) 1.529(3)
C(2)-H(2A) 0.9300 C(9)-H(9A) 0.9700
C(3)-C(4) 1.387(3) C(9)-H(9B) 0.9700
C(10)-C(11) 1.514(4) C(17)-C(18) 1.474(2)
C(10)-H(10A) 0.9700 C(18)-C(23) 1.387(3)
C(10)-H(10B) 0.9700 C(18)-C(19) 1.387(3)
C(11)-C(12) 1.513(5) C(19)-C(20) 1.371(3)
C(11)-H(11A) 0.9700 C(19)-H(19A) 0.9300
C(11)-H(11B) 0.9700 C(20)-C(21) 1.387(3)
C(12)-C(13) 1.533(3) C(20)-C(20A) 0.9300
C(12)-H(12A) 0.9700 C(21) -C(22) 1.390(4)
C(12)-H(12B) 0.9700 C(21)-C(24) 1.517(3)
C(13)-H(13A) 0.9700 C(22)-C(23) 1.375(3)
C(13)-H(13B) 0.9700 C(22)-H(22A) 0.9300
C(14)-H(14A) 0.9700 C(23)-H(23A) 0.9300
C(14)-H(14B) 0.9700 C(24)-H(24A) 0.9600
C(15)-H(15A) 0.9600 C(24)-H(24B) 0.9600
C(15)-H(15B) 0.9600 C(24)-H(24C) 0.9600
C(15)-H(15C) 0.9600 O(1W)-H(1WA) 0.8500
C(16)-H(16A) 0.9600 O(1W)-H(1WB) 0.8500
C(16)-H(16B) 0.9600 O(2W)-H(2WA) 0.8499
C(16)-H(16C) 0.9600 O(2W)-C(2WB) 0.8500
표 4. 결정형 II의 단결정 회절 결합 각도
C(15)-N(1)-C(16) 109.4(2) C(5)-C(6)-H(6A) 120.3
C(15)-N(1)-C(14) 114.5(2) C(4)-C(7)-C(14) 110.4(2)
C(16)-N(1)-C(14) 109.7(2) C(4)-C(7)-C(8) 115.1(2)
C(15)-N(1)-H(1N) 106(3) C(14)-C(7)-C(8) 112.3(2)
C(16)-N(1)-H(1N) 105(3) C(4)-C(7)-H(7A) 106.1
C(14)-N(1)-H(1N) 112(3) C(14)-C(7)-H(7A) 106.1
C(17)-O(1)-C(1) 116.1(1) C(8)-C(7)-H(7A) 106.1
C(8)-O(3)-H(3A) 109.5 O(3)-C(8)-C(13) 105.6(2)
C(6)-C(1)-C(2) 121.5(2) O(3)-C(8)-C(9) 110.1(2)
C(6)-C(1)-O(1) 119.3(2) C(13)-C(8)-C(9) 110.2(2)
C(2)-C(1)-O(1) 119.1(2) O(3)-C(8)-C(7) 107.3(2)
C(1)-C(2)-C(3) 118.8(2) C(13)-C(8)-C(7) 115.4(2)
C(1)-C(2)-H(2A) 120.6 C(9)-C(8)-C(7) 108.1(2)
C(3)-C(2)-H(2A) 120.6 C(8)-C(9)-C(10) 112.2(2)
C(4)-C(3)-C(2) 121.1(2) C(8)-C(9)-H(9A) 109.2
C(4)-C(3)-H(3B) 119.5 C(10)-C(9)-H(9A) 109.2
C(2)-C(3)-H(3B) 119.5 C(8)-C(9)-H(9B) 109.2
C(5)-C(4)-C(3) 118.3(2) C(10)-C(9)-H(9B) 109.2
C(5)-C(4)-C(7) 118.3(2) H(9A)-C(9)-H(9B) 107.9
C(3)-C(4)-C(7) 123.2(2) C(11)-C(10)-C(9) 110.6(2)
C(6)-C(5)-C(4) 121.0(2) C(11)-C(10)-H(10A) 109.5
C(6)-C(5)-H(5A) 119.5 C(9)-C(10)-H(10A) 109.5
C(4)-C(5)-H(5A) 119.5 C(11)-C(10)-H(10B) 109.5
C(1)-C(6)-C(5) 119.4(2) C(9)-C(10)-H(10B) 109.5
C(1)-C(6)-H(6A) 120.3 H(10A)-C(10)-H(10B) 108.1
C(10)-C(11)-C(12) 110.8(2) N(1)-C(16)-H(16C) 109.5
C(10)-C(11)-H(11A) 109.5 H(16A)-C(16)-H(16C) 109.5
C(12)-C(11)-H(11A) 109.5 H(16B)-C(16)-H(16C) 109.5
C(12)-C(11)-H(11B) 109.5 O(2)-C(17)-O(1) 122.1(2)
C(10)-C(11)-H(11B) 109.5 O(2)-C(17)-C(18) 125.2(2)
H(11A)-C(11)-H(11B) 108.1 O(1)-C(17)-C(18) 112.7(2)
C(11)-C(12)-C(13) 111.5(2) C(23)-C(18)-C(19) 119.1(2)
C(11)-C(12)-H(12A) 109.3 C(23)-C(18)-C(17) 122.6(2)
C(13)-C(12)-H(12A) 109.3 C(19)-C(18)-C(17) 118.3(2)
C(11)-C(12)-H(12B) 109.3 C(20)-C(19)-C(18) 120.7(2)
C(13)-C(12)-H(12B) 109.3 C(20)-C(19)-H(19A) 119.7
H(12A)-C(12)-H(12B) 108.0 C(18)-C(19)-H(19A) 119.7
C(8)-C(13)-C(12) 111.3(2) C(19)-C(20)-C(21) 121.0(2)
C(8)-C(13)-H(13A) 109.4 C(19)-C(20)-H(20A) 119.5
C(12)-C(13)-H(13A) 109.4 C(21)-C(20)-H(20A) 119.5
C(8)-C(13)-H(13B) 109.4 C(20)-C(21)-C(22) 117.9(2)
C(12)-C(13)-H(13B) 109.4 C(20)-C(21)-C(24) 120.3(2)
H(13A)-C(13)-H(13B) 108.0 C(22)-C(21)-C(24) 121.8(2)
N(1)-C(14)-C(7) 110.8(2) C(23)-C(22)-C(21) 121.6(2)
N(1)-C(14)-H(14A) 109.5 C(23)-C(22)-H(22A) 119.2
C(7)-C(14)-H(14A) 109.5 C(21)-C(22)-H(22A) 119.2
N(1)-C(14)-H(14B) 109.5 C(22)-C(23)-C(18) 119.8(2)
C(7)-C(14)-H(14B) 109.5 C(22)-C(23)-H(23A) 120.1
H(14A)-C(14)-H(14B) 108.1 C(18)-C(23)-H(23A) 120.1
N(1)-C(15)-H(15A) 109.5 C(21)-C(24)-H(24A) 109.5
N(1)-C(15)-H(15B) 109.5 C(21)-C(24)-H(24B) 109.5
H (15A)-C(15)-H(15B) 109.5 H(24A)-C(24)-H(24B) 109.5
N(1)-C(15)-H(15C) 109.5 C(21)-C(24)-H(24C) 109.5
H(15A)-C(15)-H(15C) 109.5 H(24A)-C(24)-H(24C) 109.5
H(15B)-C(15)-H(15C) 109.5 H(24B)-C(24)-H(24C) 109.5
N(1)-C(16)-H(16A) 109.5 H(1WA)-O(1W)-H(1WB) 104.9
N(1)-C(16)-H(16B) 109.5 H(2WA)-O(2W)-H(2WB) 102.3
H(16A)-C(16)-H(16B) 109.5
본 발명의 다른 구현예는 식 (I)의 화합물의 결정형 III를 제공한다. 결정형 III는, CuKα 선을 이용하여 18.840에서 회절각 2θ (±0.2° 2θ)로 표시되는 특징적인 피크를 가지는 분말 X-선 회절 패턴; 바람직하게는, 실질적으로 도 5에 도시된 바와 같은 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다.
본 발명의 바람직한 일 구현예에서, 결정형 III는 융점이 210.1-211.9℃이고, 실질적으로 도 6에 나타낸 DSC (시차 주사 열량법) 스펙트럼을 가지며, 216℃에서 흡열 피크와 105℃에서 발열 피크를 나타낸다.
다른 구현예는, 식 (I)의 화합물의 디메틸 설폭사이드 용매화물 (즉, 4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드 디메틸 설폭사이드 용매화물)인, 식 (I)의 화합물의 결정형 IV를 제공한다. 결정형 IV는, CuKα 선을 이용하여 9.495, 11.135, 14.576, 15.954, 17.755, 19.114, 21.415, 23.475, 25.455 및 29.174에서 회절각 2θ (±0.2° 2θ)로 표시되는 특징적인 피크를 가지는 분말 X-선 회절 패턴을; 바람직하게는, 7.653, 9.136, 9.495, 11.135, 11.456, 11.714, 14.576, 15.954, 16.694, 16.995, 17.755, 18.234, 19.114, 20.176, 20.975, 21.415, 22.916, 23.475, 25.095, 25.455, 26.293 및 29.174에서 회절각 2θ (±0.2° 2θ)로 표시되는 특징적인 피크를 가지는 분말 X선 회절 패턴을; 더 바람직하게는, 7.653, 9.136, 9.495, 11.135, 11.456, 11.714, 13.856, 14.576, 15.954, 16.694, 16.995, 17.755, 18.234, 19.114, 20.176, 20.975, 21.415, 22.037, 22.916, 23.475, 25.095, 25.455, 26.015, 26.293, 27.075, 28.035, 28.735, 29.174, 30.356, 31.916, 32.449, 33.473, 33.774, 34.714, 35.675, 36.195, 36.952, 38.596, 39.197 및 39.794에서 회절각 2θ (±0.2° 2θ)로 표시되는 특징적인 피크를 가지는 분말 X선 회절 패턴을 나타내며; 더 바람직하게는, 실질적으로 도 7에 도시된 바와 같은 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다.
본 발명의 바람직한 일 구현예에서, 결정형 IV는 융점이 213.2℃ - 213.9℃이고, 실질적으로 도 8에 나타낸 DSC 스펙트럼을 가지며, 122℃와 217℃에서 각각 2개의 흡열 피크를 나타낸다.
본 발명의 바람직한 일 구현예에서, 결정형 IV는 표 5에 나타낸 단결정 회절 결합 길이와 표 6에 나타낸 단결정 회절 결합 각도를 가진다. 회절 검사에서 사용되는 결정의 크기는 0.12 x 0.18 x 0.24 mm이다. 결정은 삼사정계에 속하며, 공간군 P-1에 포함되며, 단위 격자 파라미터는 a=5.704(1) Å, b=10.617(2) Å, c=23.446(4) Å, α=86.23(1)°, β=84.33(2)°, 및 γ=81.16(1) °이다. 단위 격자 부피는 V=1394.2(4) Å3이고, 단위 격자내 분자의 수는 Z=2이다. 비대칭적인 단위의 화학량론적 식은 C24H31NO3·HCl·C2H6SO로 결정되며, 결정 밀도는 1.183g/cm3이다. 결정형 IV의 단결정 회절 분자 3차원 구조의 투사 그래프는 도 15에 나타내며, 결정형 IV의 단결정 회절 분자 단위 격자 스테킹 그래프? 도 16에 나타낸다.
표 5. 결정형 IV의 단결정 회절 결합 길이
N(1)-C(15) 1.481(3) C(2)-C(3) 1.388(3)
N(1)-C(14) 1.483(2) C(2)-H(2A) 0.9300
N(1)-C(16) 1.490(3) C(3)-C(4) 1.394(2)
N(1)-H(1N) 0.9100 C(3)-H(3B) 0.9300
O(1)-C(17) 1.357(2) C(4)-C(5) 1.384(3)
O(1)-C(1) 1.407(2) C(4)-C(7) 1.520(2)
O(2)-C(17) 1.197(2) C(5)-C(6) 1.386(2)
O(3)-C(8) 1.438(2) C(5)-H(5A) 0.9300
O(3)-H(3A) 0.89(2) C(6)-H(6A) 0.9300
C(1)-C(2) 1.370(3) C(7)-C(14) 1.533(2)
C(1)-C(6) 1.378(3) C(7)-C(8) 1.564(2)
C(7)-H(7A) 0.9800 C(17)-C(18) 1.480(2)
C(8)-C(9) 1.525(2) C(18)-C(19) 1.374(3)
C(9)-C(10) 1.519(3) C(18)-C(23) 1.378(3)
C(8)-C(13) 1.531(2) C(19)-C(20) 1.383(3)
C(9)-H(9A) 0.9700 C(19)-H(19A) 0.9300
C(9)-H(9B) 0.9700 C(20)-C(21) 1.375(4)
C(10)-C(11) 1.522(3) C(20)-H(20A) 0.9300
C(10)-H(10A) 0.9700 C(21)-C(22) 1.367(4)
C(10)-H(10B) 0.9700 C(21)-C(24) 1.509(3)
C(11)-C(12) 1.520(3) C(22)-C(23) 1.384(3)
C(11)-H(11A) 0.9700 C(22)-H(22A) 0.9300
C(11)-H(11B) 0.9700 C(23)-H(23A) 0.9300
C(12)-C(13) 1.519(3) C(24)-H(24A) 0.9600
C(12)-H(12A) 0.9700 C(24)-H(24B) 0.9600
C(12)-H(12B) 0.9700 C(24)-H(24C) 0.9600
C(13)-H(13A) 0.9700 S(1)-O(1W) 1.539(3)
C(13)-H(13B) 0.9700 S(1)-C(2W) 1.648(5)
C(14)-H(14A) 0.9700 S(1)-C(1W) 1.768(4)
C(14)-H(14B) 0.9700 C(1W)-H(1WB) 0.9600
C(15)-H(15A) 0.9600 C(1W)-H(1WC) 0.9600
C(15)-H(15B) 0.9600 C(1W)-H(1WD) 0.9600
C(15)-H(15C) 0.9600 C(2W)-H(2WA) 0.9600
C(16)-H(16A) 0.9600 C(2W)-H(2WB) 0.9600
C(16)-H(16B) 0.9600 C(2W)-H(2WC) 0.9600
C(16)- H (16C) 0.9600
표 6. 결정형 IV의 단결정 회절 결합 각도
C(15)-N(1)-C(14) 113.3(2) C(3)-C(4)-C(7) 120.0(2)
C(15)-N(1)-C(16) 111.3(2) C(6)-C(5)-C(4) 121.5(2)
C(14)-N(1)-C(16) 110.1(2) C(6)-C(5)-H(5A) 119.2
C(15)-N(1)-H(1N) 107.3 C(4)-C(5)-H(5A) 119.2
C(14)-N(1)-H(1N) 107.3 C(1)-C(6)-C(5) 118.8(2)
C(16)-N(1)-H(1N) 107.3 C(1)-C(6)-H(6A) 120.6
C(17)-O(1)-C(1) 118.7(1) C(5)-C(6)-H(6A) 120.6
C(8)-O(3)-H(3A) 109.2(2) C(4)-C(7)-C(14) 113.1(1)
C(2)-C(1)-C(6) 121.4(2) C(4)-C(7)-C(8) 112.1(1)
C(2)-C(1)-O(1) 117.0(2) C(14)-C(7)-C(8) 109.7(1)
C(6)-C(1)-O(1) 121.5(2) C(4)-C(7)-H(7A) 107.2
C(1)-C(2)-C(3) 119.1(2) C(14)-C(7)-H(7A) 107.2
C(1)-C(2)-H(2A) 120.4 C(8)-C(7)-H(7A) 107.2
C(3)-C(2)-H(2A) 120.4 O(3)-C(8)-C(9) 106.3(2)
C(2)-C(3)-C(4) 121.1(2) O(3)-C(8)-C(13) 110.3(1)
C(2)-C(3)-H(3B) 119.5 C(9)-C(8)-C(13) 109.1(2)
C(4)-C(3)-H(3B) 119.5 O(3)-C(8)-C(7) 109.0(1)
C(5)-C(4)-C(3) 118.0(2) C(9)-C(8)-C(7) 111.6(1)
C(5)-C(4)-C(7) 121.9(2) C(13)-C(8)-C(7) 110.4(1)
C(10)-C(9)-C(8) 112.8(2) N(1)-C(15)-H(15C) 109.5
C(10)-C(9)-H(9A) 109.0 H(15A)-C(15)-H(15C) 109.5
C(8)-C(9)-H(9A) 109.0 H(15B)-C(15)-H(15C) 109.5
C(10)-C(9)-H(9B) 109.0 N(1)-C(16)-H(16A) 109.5
C(8)-C(9)-H(9B) 109.0 N(1)-C(16)-H(16B) 109.5
H(9A)-C(9)-H(9B) 107.8 H(16A)-C(16)-H(16B) 109.5
C(9)-C(10)-C(11) 112.0(2) N(1)-C(16)-H(16C) 109.5
C(9)-C(10)-H(10A) 109.2 H(16A)-C(16)-H(16C) 109.5
C(11)-C(10)-H(10A) 109.2 H(16B)-C(16)-H(16C) 109.5
C(9)-C(10)-H(10B) 109.2 O(2)-C(17)-O(1) 123.3(2)
C(11)-C(10)-H(10B) 109.2 O(2)-C(17)-C(18) 125.5(2)
H(10A)-C(10)-H(10B) 107.9 O(1)-C(17)-C(18) 111.2(2)
C(12)-C(11)-C(10) 110.0(2) C(19)-C(18)-C(23) 118.5(2)
C(12)-C(11)-H(11A) 109.7 C(19)-C(18)-C(17) 122.8(2)
C(10)-C(11)-H(11A) 109.7 C(23)-C(18)-C(17) 118.6(2)
C(12)-C(11)-H(11B) 109.7 C(18)-C(19)-C(20) 120.4(2)
C(10)-C(11)-H(11B) 109.7 C(18)-C(19)-H(19A) 119.8
H(11A)-C(11)-H(11B) 108.2 C(20)-C(19)-H(19A) 119.8
C(13)-C(12)-C(11) 110.3(2) C(21)-C(20)-C(19) 121.5(2)
C(13)-C(12)-H(12A) 109.6 C(21)-C(20)-H(20A) 119.3
C(11)-C(12)-H(12A) 109.6 C(19)-C(20)-H(20A) 119.3
C(13)-C(12)-H(12B) 109.6 C(20)-C(21)-C(22) 117.7(2)
C(11)-C(12)-H(12B) 109.6 C(20)-C(21)-C(24) 120.6(3)
H(12A)-C(12)-H(12B) 108.1 C(22)-C(21)-C(24) 121.6(3)
C(12)-C(13)-C(8) 112.9(2) C(21)-C(22)-C(23) 121.6(2)
C(12)-C(13)-H(13A) 109.0 C(21)-C(22)-H(22A) 119.2
C(8)-C(13)-H(13A) 109.0 C(23)-C(22)-H(22A) 119.2
C(12)-C(13)-H(13B) 109.0 C(18)-C(23)-C(22) 120.3(2)
C(8)-C(13)-H(13B) 109.0 C(18)-C(23)-H(23A) 119.8
H(13A)-C(13)-H(13B) 107.8 C(22)-C(23)-H(23A) 119.8
N(1)-C(14)-C(7) 114.2(2) C(21)-C(24)-H(24A) 109.5
N(1)-C(14)-H(14A) 108.7 C(21)-C(24)-H(24B) 109.5
C(7)-C(14)-H(14A) 108.7 H(24A)-C(24)-H(24B) 109.5
N(1)-C(14)-H(14B) 108.7 C(21)-C(24)-H(24C) 109.5
C(7)-C(14)-H(14B) 108.7 H(24A)-C(24)-H(24C) 109.5
H(14A)-C(14)-H(14B) 107.6 H(24B)-C(24)-H(24C) 109.5
N(1)-C(15)-H(15A) 109.5 O(1W)-S(1)-C(2W) 110.9(3)
N(1)-C(15)-H(15B) 109.5 O(1W)-S(1)-C(1W) 104.1(2)
H(15A)-C(15)-H(15B) 109.5 C(2W)-S(1)-C(1W) 103.3(2)
본 발명의 다른 과제는, 식 (I)의 화합물의 결정형 V를 제공하는 것이다. 결정형 V는, CuKα 선을 이용하여 6.540, 13.541, 16.321, 17.200, 18.860, 19.520 및 19.940에서 회절각 2θ (±0.2° 2θ)로 표시되는 특징적인 피크를 가지는 분말 X-선 회절 패턴을 나타내며; 바람직하게는, 3.801, 6.540, 9.941, 11.280, 13.039, 13.541, 16.321, 17.200, 18.860, 19.520, 19.940 및 24.660에서 회절각 2θ (±0.2° 2θ)로 표시되는 특징적인 피크를 가지는 분말 X선 회절 패턴을 나타내고; 더 바람직하게는, 3.801, 6.540, 9.941, 11.280, 13.039, 13.541, 15.039, 15.534, 16.321, 17.200, 18.860, 19.520, 19.940, 22.901, 23.580, 24.660, 25.841, 26.320, 27.521, 28.598, 29.538, 30.880, 31.365, 32.421, 33.800 및 34.539에서 회절각 2θ (±0.2° 2θ)로 표시되는 특징적인 피크를 가지는 분말 X선 회절 패턴을 나타내고; 더 바람직하게는, 실질적으로 도 9에 도시된 바와 같은 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다.
본 발명의 바람직한 일 구현예에서, 결정형 V는 융점이 211.8℃ - 212.8℃이고, 실질적으로 도 10에 나타낸 DSC 스펙트럼을 나타내며, 86℃ 및 217℃에서 각각 2개의 흡열 피크와 152℃에서 발열 피크를 나타낸다.
CN1955159A에 기술된 화합물과 비교하여, 식 (I)의 결정형 I, II, III, IV 및 V (이들의 용매화물 포함)는 모두 높고 훨씬 좁은 범위의 융점을 나타낸다.
당해 기술 분야에서 통상적인 약제 제조 방법에 따라, 본 발명의 4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드의 결정형 I, 결정형 II, 결정형 III, 결정형 IV 및 결정형 V를, 적합한 투약 형태(dosage form)로, 예컨대 경구, 주사, 경피, 코, 점막 및 흡입 투여하기 위한 투약 형태로 제조할 수 있다. 경구 투여용 투약 형태는 정제, 캡슐제, 연질 캡슐제, 점적 환제(drop pill), 용액제, 현탁제, 에멀젼 및 산제 중 임의의 한가지일 수 있거나, 또는 서방형(sustained release), 부위 특이 전달형(site specific delivery), 신속 방출형(fast release) 또는 경구 붕해성 투약 형태(orally disintegrating dosage form)일 수 있다. 주입 투여용 투약 형태는 정맥내, 피하, 근육내 또는 복막내 주사 투여용 투약 형태일 수 있으며, 용액제, 현탁제 또는 에멀젼일 수 있으며, 또한, 임플란트, 미소구 또는 겔과 같은 정상 투약 형태 또는 장기 작용성 투약 형태일 수 있다. 경피 투여를 위한 투약 형태는 경피 패치, 겔 또는 기타 형태일 수 있다. 코 및 흡입 투여를 위한 투약 형태는 용액제, 현탁제, 에멀젼 또는 산제일 수 있다. 점막 투여를 위한 투약 형태는 용액제, 현탁제, 에멀젼, 산제 또는 좌제일 수 있다.
본 발명은, 유효량의, 4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드의 결정형 I, 결정형 II, 결정형 III, 결정형 IV 또는 결정형 V와, 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 상기 담체는 물, 젤라틴, 셀룰로스 및 전분과 같은 임의의 불활성 유기 또는 무기 물질일 수 있으며, 또한 안정화제, 보습제, 유화제, 향제 및 완충제와 같은 기타 통상적인 첨가제일 수 있다.
본 발명의 과제는 5-하이드록시트립타민 (5-HT) 및/또는 노르에피네프린 (NA) 재흡수와 관련된 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 식 (I)의 화합물의 결정형 I, 결정형 II, 결정형 III, 결정형 IV 또는 결정형 V의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 바람직한 일 구현예에서, 5-하이드록시트립타민 (5-HT) 및/또는 노르에피네프린 (NA) 재흡수와 관련된 질환은 중추 신경계 질환이고, 바람직하게는, 우울증, 불안 장애, 공황 장애, 광장 공포증, 외상 후 스트레스 장애, 월경 전 불쾌 장애, 섬유근육통, 주의력 결여 장애, 강박 장애, 자폐성 장애, 자폐증, 정신분열증, 비만, 신경성 식욕과잉증 및 신경성 식욕부진증, 투렛 증후군, 혈관운동성 홍조, 코카인 또는 알코올 중독, 성적 장애(sexual disturbance), 경계성 인격 장애, 만성 피로 증후군, 요실금, 통증, 샤이 드레거 증후군, 레이노드 증후군, 파킨슨 질환, 또는 간질이다. 1일 투여량 (daily dose)은 1일 1회 또는 다회 투여에 의한 1일 당 1 mg 내지 1000 mg의 범위내일 수 있다.
다른 구현예는, 4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드를 용매에 용해하는 단계; 및 4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드를 10℃ - 70℃, 정압 또는 진공 (-0.1 Mpa)에서 재결정화하는 단계로서, 상기 용매는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 또는 n-부탄올, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 디클로로에탄, DMF, 디옥산, 피리딘, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 및 페트롤륨 에테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의의 하나 또는 임의의 2종의 용매의 혼합물이며, 상기 혼합물에서 2종의 용매의 부피비는 1:10 내지 10:1이고, 4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드의 중량 (mg) : 용매의 부피 (ml) 비는 100:1 내지 4:1인 단계를 포함하거나, 또는
4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드를 디클로로메탄 또는 아세토니트릴에 용해하는 단계; 및 40℃ - 60℃, 정압 하에 재결정화하는 단계를 포함하거나; 또는
4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드를 100℃ - 150℃에서 용매의 부재 하에 1-6시간 동안 유지시키는 단계를 포함하는, 식 (I)의 화합물의 결정형 I의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 구현예는, 4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드를 물에 용해하는 단계; 및 4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드를 25℃ - 40℃에서 재결정화하는 단계를 포함하거나; 또는
4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드를 아세토니트릴에 용해하는 단계 및 4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드를 25℃에서 재결정화하는 단계로서, 4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드의 중량 (mg) : 용매의 부피 (ml) 비가 10:1 내지 20:1인 단계를 포함하거나; 또는
4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드를 25℃, 습도 75%-92.5% 및 용매의 부재 하에 5-10일간 두는 단계를 포함하는, 식 (I)의 화합물의 결정형 II의 제조 방법을 제공한다.
다른 구현예는, 4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드를 디클로로메탄 또는 클로로포름에 용해하는 단계; 및 4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드를 50℃ 및 진공 (-0.09Mpa)에서 재결정화하는 단계로서, 4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드의 중량 (mg) : 용매의 부피 (ml) 비가 20:1 내지 25:1인 단계를 포함하거나; 또는
4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드를 용매의 부재 하에 일정 기간 동안, 예컨대 8분간 115℃로 가열하는 단계를 포함하거나; 또는
4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드의 분자 격자를 물리적으로 파괴하는 단계를 포함하는, 식 (I)의 화합물의 결정형 III의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 구현예는, 4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드를 디메틸 설폭사이드와 에틸 아세테이트의 혼합 용매에 용해하는 단계; 및 4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드를 18℃에서 재결정화하는 단계를 포함하며,
4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드의 중량 (mg) : 용매의 부피 (ml) 비가 10:1 내지 15:1이고, 디메틸 설폭사이드 : 에틸 아세테이트의 부피 비가 1:10인, 식 (I)의 화합물의 결정형 IV의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 구현예는, 4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드를 클로로포름과 페트롤륨 에테르의 혼합 용매 또는 디클로로메탄과 페트롤륨 에테르의 혼합 용매에 용해하는 단계; 및 4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드를 18℃에서 재결정화하는 단계를 포함하며,
4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드의 중량 (mg) : 용매의 부피 (ml) 비가 9:1 내지 20:1이고, 클로로포름 : 페트롤륨 에테르의 부피 비 또는 디클로로메탄 : 페트롤륨 에테르의 부피 비가 1:10인, 식 (I)의 화합물의 결정형 V의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 결정형을 검사하는 방법은 아래 검사를 포함한다.
1. 단결정 X-선 회절 검사
1) 검사 장비: Rigaku MicroMax 002+ 단결정 회절계.
2) 검사 조건: CuK a 선, 공초점 모노크로마터(monochromator), 시준기(collimator)의 직경 φ = 0.30mm, 결정과 검출기 간의 거리 d = 50mm, 튜브 전압 45 KV, 튜브 전류 0.88 mA, 스캐닝 모드 ω 및 κ.
2. 분말 X-선 회절 검사
1) 샘플 처리: 샘플을 분쇄하여 100-메쉬 체를 통과시키고, 체질한 샘플 50 mg을 사용함.
2) 검사 장치: Japan Rigaku D/max-2550 분말 X-선 회절계.
3) 검사 조건: CuK a 선, 그라파이트 모노크로마터, 튜브 전압 40 KV, 튜브 전류 150 mA, 2θ 스캐닝 범위 3-80°, 스캐닝 속도 8℃/분, 및 단계 0.02°. 슬릿 조건: 발산 슬릿 1°, 높이 제한 슬릿 10 mm, 항-산란 슬릿(anti-scatter slit) 1°, 및 수광 슬릿(receiving slit) 0.15 mm.
3. 융점 검사
1) 검사 장비: Shanghai Suoguang Light ＆ Electricity Technology. Co., Ltd 사의 WRS-1B 디지탈 융점 장치.
2) 검사 조건:
결정형 I, 초기 온도 200℃ 및 가열 속도 1℃/분.
결정형 II, 초기 온도 80℃ 및 가열 속도 1℃/분.
결정형 III, 초기 온도 80℃ 및 가열 속도 1℃/분.
결정형 IV, 초기 온도 80℃ 및 가열 속도 1℃/분.
결정형 V. 초기 온도 60℃ 및 가열 속도 1℃/분.
4. DSC (시차 주사 열량법) 검사, 검사 조건: Switzerland DSC1 열 분석기, 초기 온도 30℃로 설정, 최종 온도 260℃로 설정, 및 가열 속도 10 K/분으로 설정.
배경기술에 기술된 바와 같이, 화합물, 4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드는 융점이 203.2℃ - 206.5℃인 백색 결정 고형물로서 수득할 수 있다. 동일 화합물은, 본원에 기술된 다양한 구현예에 따라 재결정화하였을 때, 여러가지 특성을 가지는 것으로 입증되는 결정형 I-V로 만들어진다. 특히, 화합물 (이의 용매화물 포함)의 결정형 I, II, III, IV 및 V 중 하나 이상은, 융점이 203.2℃ - 206.5℃인 결정형의 화합물에 비해, 훨씬 증강된 안정성과 생체이용성을 나타낸다.
아래 실시예들은 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 이들 실시예들은 본 발명을 제한하는 것으로 해석되지 않는다.
실시예 1. 식 (I)의 화합물의 제조
10 g의 데스메틸-벤라팍신 (화합물 III)을 200 ml의 무수 피리딘에 용해하고, 0℃로 냉각시켰다. 무수 테트라하이드로퓨란에 용해시킨 동일 몰의 4-메틸벤조일 클로라이드를 점적 첨가하고, 이 온도에서 5시간 동안 교반하면서 반응을 수행하였다. 그런 후, 진공 증발에 의해 대부분의 용매를 제거하였다. 잔류물을 물 400 ml에 붓고, pH 9가 될 때까지 교반하면서 적정한 다음, 밤새 보관하였다. 석출되는 고형물을 여과하여 분리하여, 3번 물로 세척한 다음, 건조하여 조산물을 수득하였다. 조산물을 무수 에탄올/에틸 아세테이트 (1:1) 80 ml로 재결정화하여, 융점이 159.0℃ - 162.2℃인 백색 고형물 8.0 g을 수득하였으며, 그 수율은 55.2%이었다.
무수 에탄올 20 ml을 상기 산물 2.0 g에 첨가하고, 산물이 완전히 용해될 때까지 진한 염산을 점적 적가하였다. 진공 증발에 의해 용매를 제거한 후, 에틸 아세테이트 20 ml을 잔류물에 교반하면서 첨가하였다. 석출되는 고형물을 여과하여 분리함으로써, 융점이 203.2℃ - 206.5℃인 백색 결정 고체 2.0 g을 수득하였다. 이 융점은 CN1955159A에서의 결과와 일치한다.
실시예 2. 결정형 I의 제조
500 mg의 식 (I)의 화합물을, 3 ml의 에탄올과 30 ml의 에틸 아세테이트로 구성된 혼합 용매에서 1일간 18℃에서 재결정화하여, 무색의 투명한 침상형 결정으로서 결정형 I을 수득하였다.
결정형 I의 융점은 213.0℃ - 213.8℃이고, 결정형 I의 분말 X선 회절도는 도 1에 나타내며, 결정형 I의 DSC 스펙트럼은 도 2에 나타낸다.
또한, 분말 X-선 회절에 의해 결정되는 바와 같이, 표 7의 조건으로 수득되는 결정도 결정형 I이다.
표 7. 결정형 I의 제조
번호 샘플 중량 (mg) 용매 용매 부피 (ml) 처리 조건
1 50 디클로로메탄 1.4 60℃
2 50 아세토니트릴 3.2 60℃
3 50 DMF 0.6 60℃
4 50 디옥산 2.4 60℃
5 50 에탄올 0.5 60℃
6 50 이소프로판올 0.8 60℃
7 50 n-프로판올 0.6 60℃
8 50 n-부탄올 0.6 60℃
9 50 디클로로메탄 1.4 40℃
10 50 아세토니트릴 3.2 40℃
11 50 DMF 0.6 40℃
12 50 디옥산 2.4 40℃
13 50 n-프로판올 0.6 40℃
14 50 n-부탄올 0.6 40℃
15 50 피리딘 0.8 40℃
16 50 디클로로메탄 1.4 25℃
17 50 n-프로판올 0.6 25℃
18 300 메탄올 10 50℃, 진공: -0.1Mpa
19 300 n-부탄올 14 70℃, 진공: -0.1Mpa
20 300 아세토니트릴 25 50℃, 진공: -0.1Mpa
21 300 피리딘 10 50℃, 진공: -0.1Mpa
22 300 디옥산 50 50℃, 진공: -0.1Mpa
23 500 이소프로판올:페트롤륨 에테르 8:80 18℃, 석출법
24 500 DMF:에틸 아세테이트 4:40 18℃, 석출법
25 500 아세토니트릴:에틸 아세테이트 10:100 18℃, 석출법
26 500 에탄올:에틸 아세테이트 3:30 18℃, 석출법
27 200 피리딘:에틸 아세테이트 5:50 18℃, 석출법
28 200 - - 105℃, 4h
29 200 - - 105℃, 6h
30 200 - - 115℃, 2h
31 200 - - 115℃, 4h
32 200 - - 140℃, 1h
실시예 3. 결정형 II의 제조
50 mg의 식 (I)의 화합물을 3.2 ml의 아세토니트릴에서 15일간 22℃에서 재결정화하여, 무색 투명한 주상 결정으로서 결정형 II를 수득하였다.
결정형 II은 융점이 209.5℃ - 210.2℃이고, 결정형 II의 분말 X선 회절도는 도 3에 나타내고, 결정형 II의 DSC 스펙트럼은 도 4에 나타낸다.
아울러, 분말 X-선 회절에 의해 결정되는 바와 같이, 표 8의 조건에 따라 수득되는 결정도 결정형 II이다.
표 8. 결정형 II의 제조
번호 샘플 중량
(mg)		 용매 용매 부피
(ml)		 물리 조건
1 50 물 4.5 40℃
2 50 물 4.5 25℃
3 300 -- -- 25℃, 습도: 92.5%, 5일
실시예 4. 결정형 III의 제조
300 mg의 식 (I)의 화합물을 14 ml의 클로로포름에서 진공하 50℃에서 재결정화하고, 용매를 신속하게 제거하여, 백색 분말 고형물로서 결정형 III를 수득하였다.
결정형 III는 융점이 210.1-211.9℃이고, 결정형 III의 분말 X선 회절도는 도 5에 나타내고, 결정형 III의 DSC 스펙트럼은 도 6에 나타낸다.
아울러, 융점 검사 및 DSC에 의해 결정된 바와 같이, 표 9의 조건에 따라 수득되는 결정 역시 결정형 III이다.
표 9. 결정형 III의 제조
번호 샘플 중량
(mg)		 용매 용매 부피
(ml)		 물리적 조건
1 300 디클로로메탄 15 50℃, 진공: -0.09Mpa
2 3000 -- -- 분자 격자의 물리적 파괘
3 50 -- -- 115℃, 8분
실시예 5. 결정형 IV의 제조
500 mg의 식 (I)의 화합물을 4 ml의 DMSO와 40 ml의 에틸 아세테이트 혼합 용매에서 1일간 18℃에서 재결정화하여, 무색 투명한 럼프(lump)형 결정으로서 결정형 IV를 수득하였다.
결정형 IV의 분말 X선 회절도는 도 7에 나타내고, 결정형 IV의 융점은 213.2℃ - 213.9℃이며, 결정형 IV의 DSC 스펙트럼은 도 8에 나타낸다.
실시예 6. 결정형 V의 제조
500 mg의 식 (I)의 화합물을 5 ml의 클로로포름과 50 ml의 페트롤륨 에테르의 혼합 용매에서 18℃에서 재결정화하였고, 고형물이 신속하게 석출됨으로써 백색 분말 고형물로서 결정형 V를 수득하였다.
결정형 V의 분말 X선 회절도는 도 9에 나타내고, 결정형 V의 융점은 211.8℃ - 212.8℃이며, 결정형 V의 DSC 스펙트럼은 도 10에 나타낸다.
아울러, 결정형 V는, 식 (I)의 화합물을 디클로로메탄과 페트롤륨 에테르의 부피비 1:10의 혼합 용매에서 18℃에서 석출법을 이용하여 재결정화함으로써, 수득할 수도 있다.
실시예 7. 식 (I)의 화합물과 식 (I)의 화합물의 결정형 II의 제조 공정시 안정성 검사.
1. 검사 장비
고속 습식 과립기: 베이징 에어로나우티칼 메뉴팩터링 테크놀로지 리서치 인스티튜트 HLSH2-6A
다이 8개의 회전 프레서: 상하이 티앙시앙 & 켄타이 파마슈티컬 머시너리 주식회사
분말 X-선 회절: MADZU, 일본, XRD-7000
2. 검사 물질
(1) 원료
식 (I)의 화합물 : 실시예 1에 따라 제조됨
결정형 II: 실시예 3에 따라 제조됨
(2) 부형제
하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 K4M (배치 번호 WK19012NO2): 다우 케미칼, 미국
미세결정 셀룰로스 (배치 번호 C1006066-S): FMC, US
포비돈 K30 (배치 번호 05400111258): ISP, US
마그네슘 스테아레이트(배치 번호 20091011): 후난 ER-KANG 파마슈티컬 주식회사
3. 검사 방법
원료와 부형제들을 제형에 따라 칭량한다. 건식 과립 타정법과 습식 과립 타정법으로 식 (I)의 화합물과 식 (I)의 화합물의 결정형 II를 각각 정제로서 제조하고, 분말 X-선 회절법으로 분말, 건조 과립 및 정제가 혼합된 상태에서 원료의 결정 전이를 모니터링하였다. 원료 및 마그네슘 스테아레이트를 첨가하지 않고 혼합 부형제 (블랭크 부형제들)를 정제 제형에 따라 제조하고, 이를 분말 X-선 회절 방법으로 블랭크 부형제를 모니터링하였다. 블랭크 부형제의 분말 X선 회절도를 도 17에 나타낸다.
(1) 습식 과립 타정법
제형: 식 (I)의 화합물 또는 식 (I)의 화합물의 결정형 II 25 g(무수 성분을 기준으로 계산함), HPMC K4M CR 75 g, 미세결정 셀룰로스 150 g, 적량의 5% PVP 에탄올 용액 및 마그네슘 스테아레이트 2.5 g.
제조법:
① 부형제들 모두 건조 소실율이 3% 미만이 될때까지 80℃에서 건조하고, 예비용으로 80메쉬 체를 통과시켰다. 식 (I)의 화합물과 식 (I)의 화합물의 결정형 II를 예비용으로 80메쉬 체를 통과시켰다.
② 상기 원료와 부형제를 제형에 따라 칭량하고 (마그네슘 스테아레이트 제외), 고속 습식 과립기에 넣고, 4분간 예비 혼합하여, 혼합 분말을 수득하였다.
③ 적량의 5% PVP K30 에탄올 용액을 상기 혼합 분말에 첨가한 다음, 과립화하고, 이를 건조 소실율이 4% 미만일 때까지 60℃에서 강제 통풍(forced air) 하에 건조한 후, 과립화하여 건조 과립물을 수득하였다.
④ 건조 과립물을 제형에 따라 정량으로 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 압착하여 정제를 수득하였다. 정제의 무게는 250 mg ± 15 mg이고, 경도는 6 ± 1 kg이었다.
(2) 건식 과립 타정법
제형: 식 (I)의 화합물 또는 식 (I)의 화합물의 결정형 II 25 g (무수 물질을 기준으로 계산), HPMC K4M CR 75 g, 미세결정 셀룰로스 150 g, 및 마그네슘 스테아레이트 2.5 g.
제조법:
① 부형제들 모두, 건조 소실이 3% 미만이 될 때까지, 80℃에서 건조하고, 예비용으로 80메쉬 체를 통과시켰다. 식 (I)의 화합물과 식 (I)의 화합물의 결정형 II를 예비용으로 80메쉬 체를 통과시켰다.
② 상기 원료와 부형제를 제형에 따라 칭량하고 (마그네슘 스테아레이트 제외), 동일 첨가 방법으로 혼합한 다음, 60메쉬 체를 3회 통과시키고, 잘 혼합하여, 혼합 분말을 수득하였다.
③ 18mm 다이를 사용하여 경도 1 kg - 2 kg의 큰 정제를 만들었다. 큰 정제를 분쇄 및 과립화하여, 건조 과립을 제조하였다.
④ 건조 과립물을 제형에 따라 정량으로 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 타정하여 정제를 수득하였다. 정제의 무게는 250 mg ± 15 mg이고, 경도는 6 ± 1 kg이었다.
4. 검사 결과
(1) 습식 과립 타정법
습식 과립 타정 공정 중의 식 (I)의 화합물의 분말 X선 회절도를 도 18에 나타낸다.
습식 과립 타정 공정 중의 식 (I)의 화합물의 결정형 II의 분말 X선 회절도를 도 19에 나타낸다.
결과: 부형제들의 분말 X선 회절도에서, 2θ<14일 경우, 부형제들은 원료 검출을 간섭하지 않는 것으로 확인되었으며, 이에 2θ<14에서 선정하여 특징적인 피크를 모니터링하고, 원료의 결정형을 조사하였다. 식 (I)의 화합물의 경우, 습식 과립 타정 공정 중에, 회절각 2θ에서 5.9, 10.6 및 11.8에서 회절각 2θ (±0.2° 2θ)로 표시되는 특징적인 피크들이 혼합 분말, 건조 과립물 및 정제의 제조 단계들에서 현저하게 변하였는데, 이는 식 (I)의 화합물이 제조 공정 동안에 안정적이지 않다는 것을 의미한다. 식 (I)의 화합물의 결정형 II의 경우, 습식 과립 타정 공정 중에, 회절각 2θ에서 5.9 및 11.8에서 회절각 2θ (±0.2° 2θ)로 표시되는 특징적인 피크들은 혼합 분말, 건조 과립물 및 정제의 제조 단계들에서 변하지 않았으며, 이는 결정형 II가 제조 공정 동안에 안정적이다는 것을 의미한다.
(2) 건식 과립 타정법
건식 과립 타정 공정 중의 식 (I)의 화합물의 분말 X선 회절도를 도 20에 나타낸다.
건식 과립 타정 공정 중의 식 (I)의 화합물의 결정형 II의 분말 X선 회절도를 도 21에 나타낸다.
결과: 부형제들의 분말 X선 회절도에서, 2θ<14일 경우, 부형제들은 원료 검출을 간섭하지 않는 것으로 확인되었으며, 이에 2θ<14를 선정하여 특징적인 피크를 모니터링하고, 원료의 결정형을 조사하였다. 식 (I)의 화합물의 경우, 건식 과립 타정 공정 중에, 회절각 2θ에서 10.6 및 11.7에서 회절각 2θ (±0.2° 2θ)로 표시되는 특징적인 피크들이 혼합 분말, 건조 과립물 및 정제의 제조 단계들에서 변하였는데, 이는 식 (I)의 화합물의 물성이 제조 공정 동안에 안정적이지 않다는 것을 의미한다. 식 (I)의 화합물의 결정형 II의 경우, 건식 과립 타정 공정 중에, 회절각 2θ에서 5.9 및 11.8에서 회절각 2θ (±0.2° 2θ)로 표시되는 특징적인 피크들은 혼합 분말, 건조 과립물 및 정제의 제조 단계들에서 변하지 않았으며, 이는 결정형 II가 제조 공정 동안에 안정적이다는 것을 의미한다.
실시예 8. 식 (I)의 화합물과, 식 (I)의 화합물의 결정형 I, 결정형 II 및 결정형 III의, 랫에서의 약동학 및 생체이용성 실험
1. 장비와 장치
이온 스프레이 이온화 소스와 애널리스트 1.4.1 데이타 프로세싱 소프트웨어를 구비한, API 4000 3중 4극자 질량 분광측정기, 미국, 어플라이드 바이오시스템 컴퍼니
애질런트 1200 HPLC 시스템, 이중 주입 펌프, 자동샘플러, 컬럼 히터기 및 스위칭 밸브 구비, 미국, 애질런트 컴퍼니; 컬럼은 애질런트 Eclispe XDB C18 컬럼.( 50 x 4.6 mm, 1.8 ㎛)
L-128 샘플 농축기, Beijing Laiheng Scientific Co. Ltd Co.Ltd
2. 시약 및 재료
n-헥산 (분석 시약) 중국 내셔날 메디슨 코포레이트 Ltd.
디클로로메탄 (분석 시약) 텐진 푸첸 케미컬 리에이전트 팩토리
암모늄 아세테이트 (배치 번호 431311, 99.99+%) 알드리치
아세트산(배치 번호45727, ≥99%) 플루카
메탄올 (크로마토그래피 등급, 배치 번호1422107813) 머크
3. 검사 약물
식 (I)의 화합물 (실시예 1의 방법에 따라 제조됨)의 CMCNa 현탁물
결정형 I (실시예 2의 방법에 따라 제조됨)의 CMCNa 현탁물
결정형 II (실시예 3의 방법에 따라 제조됨)의 CMCNa 현탁물
결정형 III (실시예 4의 방법에 따라 제조됨)의 CMCNa 현탁물
4. 동물
암컷과 수컷 반반으로 구성된 체중 200 - 260 g의 SD 랫 24마리를 상동 루이에 파마슈티컬 주식회사의 동물 센터로부터 공인 번호 SYXK- 20090013로 제공받았다.
5. 방법
랫을 4개의 그룹 (랫 6마리 / 그룹)으로 랜덤 분할하여, 식 (I)의 화합물, 결정형 I, 결정형 II 및 결정형 III를 4.5 mg/kg의 경구 투여량으로 투여하였다. 혈액 샘플 (0.40 mL)을 0 (대조군으로 사용), 5 min, 0.25 h, 0.5 h, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 6 h, 8 h, 10 h, 12 h, 24 h에 안 정맥을 통해 채혈하였다. 혈액 샘플을 분리 분리(10분, 10000rpm)한 후, 혈장 샘플을 취하여, 분석하기 전까지 -35℃에 보관하였다.
6. 결과
랫에서의 식 (I)의 화합물, 결정형 I, 결정형 II 및 결정형 III로 구성된 그룹들의 혈장 농도-시간 그래프를 도 22에 나타낸다.
식 (I)의 화합물, 결정형 I, 결정형 II 및 결정형 III로 구성된 그룹들의 랫에서의 생체내 약동학 파라미터를 표 10에 나타낸다.
표 10. 식 (I)의 화합물, 결정형 I, 결정형 II 및 결정형 III의 약동학 파라미터 및 상대적인 생체이용성
파라미터 단위 결정형 I 결정형 II 결정형 III 식 (I)의 화합물*
융점 ℃ 213.0-213.8 209.5-210.2 209.5-212.6 203.2-206.5
AUC(0-t) ug/L*h 194 130 187 138
AUC(0-8) ug/L*h 237 138 197 150
MRT(0-t) h 5.20 4.95 3.69 4.86
MRT(0-8) h 8.13 5.60 4.36 5.33
t1/2z h 4.68 2.38 2.83 2.59
Tmax h 2.75 3.5 0.54 2.77
CLz L/h/kg 7.28 11.37 9.08 10.68
Vz L/kg 43.0 38.5 38.3 40.1
Cmax ug/L 32.5 23.3 59.7 25.9
상대적인 생체이용성 （%） 141* 94 135* 100
* P<0.05
* 재결정화하지 않은 식 (I)의 화합물.
랫에 식 (I)의 화합물, 결정형 I, 결정형 II 및 결정형 III의 CMCNa 현탁물에 의해 동일 용량으로 투여하였을 때, 결정형 I, 결정형 II 및 결정형 III의 상대적인 생체이용성은 랫에서 각각 141%, 94% 및 135%이었다. 결정형 II의 생체이용성은 식 (I)의 화합물과 등가였으며, 이들 간에 유의한 차이는 확인되지 않았다 (p>0.05). 그러나, 결정형 I 및 결정형 III의 생체이용성은 식 (I)의 화합물 보다 우수하였고, 식 (I)의 화합물과 비교하여 유의한 차이를 나타내었다 (p<0.05). 이러한 결과들은 식 (I)의 화합물에 대한 여러가지 결정형들이 생체내에서 상이한 흡수력을 나타냄을 입증해준다.

Claims (28)

  1. CuKα 선을 이용하여 10.690, 14.290, 16.030, 17.931, 19.009, 21.009 및 22.350에서 회절각 2θ (±0.2° 2θ)로 표시되는 특징적인 피크를 가지는 분말 X-선 회절 패턴을 나타내는 것을 특징으로 하는,
    [4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드]의 결정형 I.
  2. 제1항에 있어서, 상기 결정형 I이 10.690, 14.290, 15.328, 16.030, 17.931, 19.009, 21.009, 21.469, 22.350, 23.130, 24.969 및 25.232에서 회절각 2θ (±0.2° 2θ)로 표시되는 특징적인 피크를 가지는 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 것을 특징으로 하는 결정형 I.
  3. 제2항에 있어서, 상기 결정형 I이 4.751, 8.329, 9.307, 10.690, 12.372, 14.290, 15.328, 16.030, 16.711, 17.432, 17.931, 18.433, 19.009, 19.750, 21.009, 21.469, 22.350, 23.130, 23.791, 24.149, 24.470, 24.969, 25.232, 26.491, 27.610, 28.449, 28.670, 29.511, 31.010, 31.572, 32.111, 32.789, 33.387, 34.590, 35.210, 36.070, 36.953, 38.027, 38.751 및 39.711에서 회절각 2θ (±0.2° 2θ)로 표시되는 특징적인 피크를 가지는 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 것을 특징으로 하는 결정형 I.
  4. 제3항에 있어서, 상기 결정형 I이 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 것을 특징으로 하는 결정형 I.
  5. 제1항에 있어서, 융점이 213.0℃ - 213.8℃인 것을 특징으로 하는 결정형 I.
  6. 제1항에 있어서, 실질적으로 도 2에 나타낸 DSC 스펙트럼을 나타내는 것을 특징으로 하는 결정형 I.
  7. CuKα 선을 이용하여 5.899, 11.799, 14.481, 15.440, 18.420, 19.800 및 23.620에서 회절각 2θ (±0.2° 2θ)로 표시되는 특징적인 피크를 가지는 분말 X-선 회절 패턴을 나타내는 것을 특징으로 하는,
    [4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드]의 결정형 II.
  8. 제7항에 있어서, 상기 결정형 II가 5.899, 11.799, 13.779, 14.481, 15.039, 15.440, 17.701, 18.420, 19.800, 23.620 및 25.220에서 회절각 2θ (±0.2° 2θ)로 표시되는 특징적인 피크를 가지는 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 것을 특징으로 하는 결정형 II.
  9. 제8항에 있어서, 상기 결정형 II가 5.899, 10.280, 11.799, 13.779, 14.481, 15.039, 15.440, 15.920, 16.901, 17.701, 17.900, 18.420, 19.800, 20.679, 20.938, 21.819, 22.761, 23.242, 23.620, 24.799, 25.220, 26.001, 26.440, 26.717, 27.241, 27.780, 28.160, 28.719, 29.279, 29.796, 30.604, 31.340, 31.723, 31.901, 32.425, 32.939, 33.880, 34.282, 34.460, 35.141, 36.400, 37.225, 38.377 및 39.501에서 회절각 2θ (±0.2° 2θ)로 표시되는 특징적인 피크들을 가지는 분말 X-선 회절 패턴을 나타내는 것을 특징으로 하는 결정형 II.
  10. 제9항에 있어서, 상기 결정형 II가 실질적으로 도 3에 도시된 바와 같은 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 것을 특징으로 하는 결정형 II.
  11. 제7항에 있어서, 융점이 209.5℃ - 210.2℃인 것을 특징으로 하는 결정형 II.
  12. 제7항에 있어서, 실질적으로 도 4에 도시된 DSC 스펙트럼을 나타내는 것을 특징으로 하는 결정형 II.
  13. 융점이 210.1-211.9℃이고,
    바람직하게는 실질적으로 도 6에 도시된 DSC 스펙트럼을 나타내는,
    [4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드]의 결정형 III.
  14. CuKα 선을 이용하여 9.495, 11.135, 14.576, 15.954, 17.755, 19.114, 21.415, 23.475, 25.455 및 29.174에서 회절각 2θ (±0.2° 2θ)로 표시되는 특징적인 피크를 가지는 분말 X-선 회절 패턴을 나타내며,
    바람직하게는, 7.653, 9.136, 9.495, 11.135, 11.456, 11.714, 14.576, 15.954, 16.694, 16.995, 17.755, 18.234, 19.114, 20.176, 20.975, 21.415, 22.916, 23.475, 25.095, 25.455, 26.293 및 29.174에서 회절각 2θ (±0.2° 2θ)로 표시되는 특징적인 피크를 가지는 분말 X선 회절 패턴을 나타내며,
    더 바람직하게는, 7.653, 9.136, 9.495, 11.135, 11.456, 11.714, 13.856, 14.576, 15.954, 16.694, 16.995, 17.755, 18.234, 19.114, 20.176, 20.975, 21.415, 22.037, 22.916, 23.475, 25.095, 25.455, 26.015, 26.293, 27.075, 28.035, 28.735, 29.174, 30.356, 31.916, 32.449, 33.473, 33.774, 34.714, 35.675, 36.195, 36.952, 38.596, 39.197 및 39.794에서 회절각 2θ (±0.2° 2θ)로 표시되는 특징적인 피크를 가지는 분말 X선 회절 패턴을 나타내며,
    가장 바람직하게는, 실질적으로 도 7에 도시된 바와 같은 분말 X선 회절 패턴을 나타내는,
    [4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드]의 결정형 IV.
  15. 제4항에 있어서,
    융점이 213.2-213.9℃이고,
    바람직하게는 실질적으로 도 8에 도시된 DSC 스펙트럼을 나타내는 것을 특징으로 하는 결정형 IV.
  16. CuKα 선을 이용하여 6.540, 13.541, 16.321, 17.200, 18.860, 19.520 및 19.940에서 회절각 2θ (±0.2° 2θ)로 표시되는 특징적인 피크를 가지는 분말 X-선 회절 패턴을 나타내며;
    바람직하게는, 3.801, 6.540, 9.941, 11.280, 13.039, 13.541, 16.321, 17.200, 18.860, 19.520, 19.940 및 24.660에서 회절각 2θ (±0.2° 2θ)로 표시되는 특징적인 피크를 가지는 분말 X선 회절 패턴을 나타내며;
    더 바람직하게는, 3.801, 6.540, 9.941, 11.280, 13.039, 13.541, 15.039, 15.534, 16.321, 17.200, 18.860, 19.520, 19.940, 22.901, 23.580, 24.660, 25.841, 26.320, 27.521, 28.598, 29.538, 30.880, 31.365, 32.421, 33.800 및 34.539에서 회절각 2θ (±0.2° 2θ)로 표시되는 특징적인 피크를 가지는 분말 X선 회절 패턴을 나타내며;
    가장 바람직하게는, 실질적으로 도 9에 도시된 바와 같은 분말 X선 회절 패턴을 나타내는,
    [4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드]의 결정형 V.
  17. 제16항에 있어서,
    융점이 211.8-212.8℃이고,
    바람직하게는 실질적으로 도 10에 도시된 DSC 스펙트럼을 나타내는 것을 특징으로 하는 결정형 V.
  18. 제1항 내지 제6항 중 어느 한항에 따른 결정형 I의 제조 방법으로서,
    4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드를 용매에 용해하는 단계; 및 10℃ - 70℃에서, 정압 또는 진공 (-0.1 Mpa) 하에 재결정화하는 단계를 포함하며,
    상기 용매가 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 또는 n-부탄올, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드 또는 디클로로에탄, DMF, 디옥산, 피리딘, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 및 페트롤륨 에테르 중 임의의 하나 또는 임의의 2종의 용매의 혼합물이며,
    상기 혼합물에서 상기 2종의 용매의 부피비가 10 내지 10:1이고,
    상기 4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드의 중량 (mg) : 용매의 부피 (ml) 비가 100:1 내지 4:1인 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  19. 제1항 내지 제6항 중 어느 한항에 따른 결정형 I의 제조 방법으로서,
    4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드를 디클로로메탄 또는 아세토니트릴에 용해하는 단계, 및 40℃ - 60℃에서, 정압 하에 재결정화하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  20. 제1항 내지 제6항 중 어느 한항에 따른 결정형 I의 제조 방법으로서,
    4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드를 100℃ - 150℃에서 용매의 부재 하에 1-6시간 유지시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  21. 제7항 내지 제12항 중 어느 한항에 따른 결정형 II의 제조 방법으로서,
    4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드를 물에 용해하는 단계, 및 25℃ - 40℃에서 재결정화하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  22. 제7항 내지 제12항 중 어느 한항에 따른 결정형 II의 제조 방법으로서,
    4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드를 아세토니트릴에 용해하는 단계, 및 25℃에서 재결정화하는 단계를 포함하며,
    상기 4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드의 중량 (mg) : 용매의 부피 (ml) 비가 10:1 내지 20:1인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  23. 제7항 내지 제12항 중 어느 한항에 따른 결정형 II의 제조 방법으로서,
    4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드를 25℃, 습도 75%-92.5% 및 용매 부재 하에, 5-10일간 두는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  24. 제13항에 따른 결정형 III의 제조 방법으로서,
    4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드를 디클로로메탄 또는 클로로포름에 용해하는 단계로서, 4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드의 중량 (mg) : 용매의 부피 (ml) 비가 20:1 내지 25:1인 단계, 및 50℃에서 진공 (-0.09Mpa) 하에 재결정화하는 단계를 포함하거나;
    4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드를 용매의 부재 하에 115℃로 8분간 가열하는 단계를 포함하거나; 또는
    4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드의 분자 격자를 물리적으로 파괴하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  25. 제14항 또는 제15항에 따른 결정형 IV의 제조 방법으로서,
    4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드를 디메틸 설폭사이드와 에틸 아세테이트의 혼합 용매에 용해하는 단계, 및 18℃에서 재결정화하는 단계를 포함하며,
    상기 4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드의 중량 (mg) : 용매의 부피 (ml) 비가 10:1 내지 15:1이고,
    상기 디메틸 설폭사이드 : 에틸 아세테이트의 부피 비가 1:10인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  26. 제16항 또는 제17항에 따른 결정형 V의 제조 방법으로서,
    4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로-클로라이드를 클로로포름 및 페트롤륨 에테르의 혼합 용매 또는 디클로로메탄과 페트롤륨 에테르의 혼합 용매에 용해하는 단계, 및 18℃에서 재결정화하는 단계를 포함하며,
    상기 4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드의 중량 (mg) : 용매의 부피 (ml) 비가 9:1 내지 20:1이고,
    상기 클로로포름 : 페트롤륨 에테르의 부피 비 또는 디클로로메탄 : 페트롤륨 에테르의 부피 비가 1:10인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  27. 유효량의, 제1항 내지 제17항 중 어느 한항에 따른 결정형 I, 결정형 II, 결정형 III, 결정형 IV 및 결정형 V 중 임의의 하나 또는 이들의 조합; 및
    약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 약학 조성물.
  28. 5-하이드록시트립타민 (5-HT) 및/또는 노르에피네프린 (NA) 재흡수와 관련된 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제17항 중 어느 한항에 따른 결정형 I, 결정형 II, 결정형 III, 결정형 IV 및 결정형 V 중 임의의 하나 또는 이들의 조합의 용도로서,
    바람직하게는, 상기 5-하이드록시트립타민 (5-HT) 및/또는 노르에피네프린 (NA) 재흡수와 관련된 질환이, 중추 신경계 질환이고,
    더 바람직하게는, 상기 질환이 우울증, 불안 장애, 공황 장애, 광장 공포증, 외상 후 스트레스 장애, 월경 전 불쾌 장애, 섬유근육통, 주의력 결여 장애, 강박 장애, 자폐성 장애, 자폐증, 정신분열증, 비만, 신경성 식욕과잉증 및 신경성 식욕부진증, 투렛 증후군, 혈관운동성 홍조, 코카인 또는 알코올 중독, 성적 장애(sexual disturbance), 경계성 인격 장애, 만성 피로 증후군, 요실금, 통증, 샤이 드레거 증후군, 레이노드 증후군, 파킨슨 질환, 또는 간질인 것을 특징으로 하는 용도.
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