KR20130098342A - Method for preparing diamine precursor compound - Google Patents

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닛산 가가쿠 고교 가부시키 가이샤
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Abstract

저렴한 원료로부터 간편하고 또한 효율적으로 폴리아믹산 및/또는 폴리이미드의 제조 원료인 디아민의 전구체 화합물인 니트로 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
반응식 (1) 에 따라 화합물 1 (식 중, R1 은 -CH2COOR, 또는 -CH2Ph(-Z)m (Z 는 페닐기 (Ph) 의 치환기이고, m 은 0 ∼ 5 이다) 이고, R 은 저급 알킬기 혹은 알칼리 금속 원자이다) 을, 이탄산디-tert-부틸 ((Boc)2O) 과 반응시켜 화합물 2 를 제조하고, 이어서, 화합물 2 를 반응식 (2) 에 따라 H-A-CH2-X (식 중, A 는 -C≡C- 또는 -CH=CH- 이고, X 는 탈리성 치환기이다) 와 반응시켜 화합물 3 을 제조하고, 이어서, 화합물 3 을 반응식 (3) 에 따라 화합물 4 (식 중, Y 는 탈리성 치환기이다) 와 커플링 반응시켜 화합물 5 를 제조한다.
(화학식 1)

Figure pct00043
Provided is a method for producing a nitro compound, which is a precursor compound of diamine, which is a raw material for producing polyamic acid and / or polyimide, from an inexpensive raw material simply and efficiently.
Compound 1 according to Scheme (1), wherein R 1 is -CH 2 COOR or -CH 2 Ph (-Z) m (Z is a substituent of phenyl group (Ph), m is 0-5), R is a lower alkyl group or an alkali metal atom) and reacted with di-tert-butyl dicarbonate ((Boc) 2 O) to produce Compound 2, and then Compound 2 according to Scheme (2) to HA-CH 2- Compound (3) is reacted with X (wherein A is -C≡C- or -CH = CH- and X is a leaving substituent) to prepare compound 3, and then compound 3 is reacted according to Scheme (3) In the formula, Y is a detachable substituent) to produce compound 5 by coupling reaction.
(Formula 1)
Figure pct00043

Description

디아민 전구체 화합물의 제조 방법{METHOD FOR PREPARING DIAMINE PRECURSOR COMPOUND}The manufacturing method of a diamine precursor compound {METHOD FOR PREPARING DIAMINE PRECURSOR COMPOUND}

본 발명은 액정 배향제 등에 사용되는 폴리이미드의 제조 원료인 특정 디아민 화합물의 전구체인 니트로 화합물을, 저렴한 원료로부터 간편하고 효율적으로 제조하는 신규 방법에 관한 것이다.The present invention relates to a novel method for producing a nitro compound, which is a precursor of a specific diamine compound, which is a raw material for producing a polyimide for use in a liquid crystal aligning agent, from an inexpensive raw material simply and efficiently.

폴리이미드는 그 특장인 높은 기계적 강도, 내열성, 절연성, 내용제성을 위해서, 액정 표시 소자나 반도체에 있어서의 보호 재료, 절연 재료, 컬러 필터 등의 전자 재료로서 널리 사용되고 있다. 특히, 최근에는 폴리이미드는 액정 텔레비전, 액정 디스플레이 등에 사용되는 액정 표시 소자에 있어서 액정의 배열 상태를 제어하기 위한 액정 배향막을 형성하는 액정 배향제로서도 널리 사용되고 있다.Polyimides are widely used as electronic materials such as protective materials, insulating materials and color filters in liquid crystal display elements and semiconductors for their high mechanical strength, heat resistance, insulation and solvent resistance. In particular, recently, polyimide is widely used as a liquid crystal aligning agent which forms the liquid crystal aligning film for controlling the arrangement state of a liquid crystal in the liquid crystal display element used for a liquid crystal television, a liquid crystal display, etc.

액정 배향막은 폴리아미드산 (폴리아믹산) 등의 폴리이미드 전구체나 가용성 폴리이미드를 주성분으로 하는 액정 배향제 용액을 유리 등의 전극 기판에 도포하고 소성함으로써 얻어지는 폴리이미드막의 표면을, 면, 나일론, 폴리에스테르 등의 천으로 한쪽 방향으로 문지르는, 이른바 러빙 처리를 실시함으로써 형성된다.The liquid crystal aligning film applies the liquid crystal aligning agent solution which consists mainly of polyimide precursors, such as polyamic acid (polyamic acid), and soluble polyimide, to an electrode substrate, such as glass, and bakes the surface of the polyimide film obtained by baking, cotton, nylon, poly It is formed by performing what is called a rubbing process which rubs in one direction with cloth, such as ester.

폴리이미드막의 러빙 처리는 액정 배향막의 특성을 발휘하는 데에 필요하지만, 이 러빙 처리에 있어서는 액정 배향막의 표면의 흠집, 발진, 기계적인 힘이나 정전기의 영향에 의한 배향 처리의 면내 불균일성 등의 여러 가지 문제가 발생되는 것이 명확해지고 있다. 특히, 최근에는 액정 표시 소자의 고성능화, 고정세화(高精細化), 대형화에 대한 요구 등으로부터, 러빙 처리에 있어서 발생하는 문제에 대한 대응이 더욱 엄격하게 요구되고 있다.The rubbing treatment of the polyimide film is necessary to exhibit the properties of the liquid crystal alignment film. However, in this rubbing treatment, various problems such as scratches, oscillations on the surface of the liquid crystal alignment film, in-plane nonuniformity of the alignment treatment due to mechanical force or static electricity, etc. It is clear that problems arise. In particular, in recent years, the demand for higher performance, higher definition, and larger size of liquid crystal display devices has resulted in more stringent demands for addressing problems in rubbing.

한편으로, 폴리이미드계의 액정 배향막의 러빙 처리에 있어서, 흠집의 발생이나, 막의 박리를 억제한 액정 배향막을 얻는 방법이 여러 가지 제안되어 있다. 예를 들어, 폴리아미드산 및/또는 폴리이미드에 에폭시기를 갖는 화합물, 에폭시기와 에폭시기 이외의 반응성기를 갖는 화합물 등의 가교제를 첨가한 액정 배향제를 사용한 방법이 제안되어 있다 (특허문헌 1, 특허문헌 2 참조).On the other hand, in the rubbing process of the polyimide-type liquid crystal aligning film, the method of obtaining the liquid crystal aligning film which suppressed generation | occurrence | production of a scratch and peeling of a film is proposed in various ways. For example, the method using the liquid crystal aligning agent which added the crosslinking agents, such as a compound which has an epoxy group to a polyamic acid and / or a polyimide, and a compound which has a reactive group other than an epoxy group and an epoxy group, is proposed (patent document 1, a patent document) 2).

본 출원인은 먼저, 이러한 러빙 처리에 있어서도 흠집이 생기기 어려운 폴리이미드로서, 특정 디아민 화합물을 사용하는 폴리이미드계의 액정 배향제를 제안하였다 (특허문헌 3 참조). 이 액정 배향제는 가열에 의해 탈리되는 t-부톡시카르보닐기에 의해 보호된 디아민 화합물을 사용하고, 이것을 테트라카르복실산 2무수물과 반응시켜 얻어지는 폴리아미드산 및/또는 폴리이미드를 포함하는 것이다. 이 액정 배향제의 경우, 그 제조에 있어서의 소성 과정에 있어서, 가열에 의해 t-부톡시카르보닐기가 탈리되고, 반응성이 높은 지방족 아민이 생성되며, 이 지방족 아민이 가교점이 되어 막의 표면을 강고한 것으로 하여, 러빙 처리에 의해서도 흠집이 생기기 어려운 액정 배향막을 제공할 수 있다.The present applicant first proposed a polyimide-based liquid crystal aligning agent using a specific diamine compound as a polyimide which is less likely to be scratched even in such rubbing treatment (see Patent Document 3). This liquid crystal aligning agent uses the diamine compound protected by the t-butoxycarbonyl group detach | desorbed by heating, and contains polyamic acid and / or polyimide obtained by making this react with tetracarboxylic dianhydride. In the case of this liquid crystal aligning agent, in the baking process in the manufacture, a t-butoxycarbonyl group detach | desorbs by heating, the highly reactive aliphatic amine is produced, and this aliphatic amine becomes a crosslinking point, and the surface of a film | membrane is firm It can set as the liquid crystal aligning film which is hard to produce a scratch also by a rubbing process.

상기 특허문헌 3 에 개시되는 폴리아미드산 및/또는 폴리이미드의 제조에서는 tert-부톡시카르보닐기 (제 3 급 부톡시카르보닐기, 이하, Boc 기라고도 한다) 를 갖는 디아민 화합물로서, 하기 식 21 로 나타내는 디아민 화합물이 사용된다. 이 디아민 화합물의 출발 원료는 하기에 나타내는 바와 같이 고가이고, 입수성이 부족한 프로파르길아민 (HC≡CCH2NH2) 이다. 게다가, 디아민 화합물의 전구체 화합물인 니트로 화합물의 정제에서는, 공업적 제조의 실시에는 부적합한 칼럼 조작이 필요해지고 있다.In the production of polyamic acid and / or polyimide disclosed in the Patent Document 3, as a diamine compound having a tert-butoxycarbonyl group (tertiary butoxycarbonyl group, hereinafter also referred to as Boc group), a diamine represented by the following formula 21 Compounds are used. The starting materials of the diamine compound is generally expensive and retrieving property is insufficient propargyl amine (HC≡CCH 2 NH 2), as shown below. In addition, in the purification of the nitro compound, which is a precursor compound of the diamine compound, an unsuitable column operation is required for the industrial production.

[화학식 1][Formula 1]

Figure pct00001
Figure pct00001

일본 공개특허공보 평9-146100호Japanese Patent Application Laid-Open No. 9-146100 일본 공개특허공보 2007-11221호Japanese Unexamined Patent Publication No. 2007-11221 국제 공개 WO2010/050523호 팜플렛International publication WO2010 / 050523 pamphlet

본 발명은 액정 배향제 등에 사용되는 폴리아미드산 및/또는 폴리이미드의 원료인 tert-부톡시카르보닐기 (Boc 기) 를 갖는 디아민 화합물의 전구체인 니트로 화합물을, 저렴한 원료로부터, 간편하고 또한 효율적으로 제조하는 신규 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.The present invention provides a nitro compound, which is a precursor of a diamine compound having a tert-butoxycarbonyl group (Boc group), which is a raw material of polyamic acid and / or polyimide, used for a liquid crystal aligning agent and the like, from an inexpensive raw material, simply and efficiently. It is an object of the present invention to provide a new method.

또한, 본 발명은 디아민 화합물의 전구체 화합물인 니트로 화합물로부터 tert-부톡시카르보닐기를 갖는 디아민 화합물을 제조하는 방법도 제공한다.The present invention also provides a method for producing a diamine compound having a tert-butoxycarbonyl group from a nitro compound that is a precursor compound of the diamine compound.

본 발명은 상기 목적을 달성하기 위해서 예의 연구를 진행한 결과, 이하를 요지로 하는 신규 제조 방법에 이른 것이다. 이러한 제조 방법은 후기하는 바와 같이, 그 과정에서는 신규 화합물을 포함하는 것이다.As a result of earnestly researching in order to achieve the above object, the present invention leads to a novel production method having the following points. As described later, such a manufacturing method includes a new compound in the process.

1. 하기의 반응식 (1) 에 따라 식 1 로 나타내는 화합물 (식 중, R1 은 -CH2COOR, 또는 -CH2Ph(-Z)m (Z 는 페닐기 (Ph) 의 치환기이고, m 은 0 ∼ 5 이다) 이고, R 은 저급 알킬기 혹은 알칼리 금속 원자이며, Ph 는 페닐기이다) 을, 이탄산디-tert-부틸 ((Boc)2O) 과 반응시켜 식 2 로 나타내는 화합물을 제조하고,1. A compound represented by Formula 1 according to the following Reaction Scheme (1), wherein R 1 is -CH 2 COOR or -CH 2 Ph (-Z) m (Z is a substituent of the phenyl group (Ph), and m is 0 to 5), R is a lower alkyl group or an alkali metal atom, and Ph is a phenyl group) to react with di-tert-butyl dicarbonate ((Boc) 2 O) to produce a compound represented by Formula 2,

얻어진 식 2 로 나타내는 화합물을, 하기의 반응식 (2) 에 따라 염기의 존재하에, H-A-CH2-X (식 중, A 는 -C≡C- 또는 -CH=CH- 이고, X 는 탈리성 치환기이다) 로 나타내는 화합물과 반응시켜 식 3 으로 나타내는 화합물을 제조하고,The obtained compound represented by Formula 2 is HA-CH 2 -X (wherein A is -C≡C- or -CH = CH- and X is desorption) in the presence of a base according to the following Reaction Scheme (2). To a compound represented by formula 3 by reacting with a compound represented by

이어서, 얻어진 식 3 으로 나타내는 화합물을, 하기의 반응식 (3) 에 따라 식 4 로 나타내는 화합물 (식 중, Y 는 탈리성 치환기이다) 과 커플링 반응시켜 식 5 로 나타내는 디아민 전구체 화합물을 제조하는 방법.Next, the compound represented by Formula 3 obtained is subjected to a coupling reaction with a compound represented by Formula 4 (wherein Y is a leaving substituent) in accordance with the following Reaction Formula (3) to produce a diamine precursor compound represented by Formula 5. .

[화학식 2](2)

Figure pct00002
Figure pct00002

2. 식 1 로 나타내는 화합물이 글리신tert-부틸에스테르 혹은 그 염, 또는 벤질아민 혹은 그 염인 상기 1 에 기재된 방법.2. The said 1 method whose compound represented by Formula 1 is glycine tert- butyl ester or its salt, or benzylamine, or its salt.

3. 상기 커플링 반응이 금속 착물, 배위자, 및 염기의 공존하에 행해지는 상기 1 또는 2 에 기재된 방법.3. The method according to 1 or 2 above, wherein the coupling reaction is performed in the presence of a metal complex, a ligand, and a base.

4. 상기 커플링 반응이 3 급 포스핀 또는 3 급 포스파이트를 배위자로서 포함하는 팔라듐 착물의 공존하에 행해지는 상기 1 ∼ 3 중 어느 하나에 기재된 방법.4. The method according to any one of the above 1 to 3, wherein the coupling reaction is carried out in the coexistence of a palladium complex containing tertiary phosphine or tertiary phosphite as a ligand.

5. 식 4 로 나타내는 화합물에서의 Y 가 Br, I, 또는 트리플루오로메탄술폰산에스테르기인 상기 1 ∼ 4 중 어느 하나에 기재된 방법.5. The method in any one of said 1-4 whose Y in the compound represented by Formula 4 is Br, I, or a trifluoromethanesulfonic acid ester group.

6. H-A-CH2-X 로 나타내는 화합물에서의 X 가 할로겐, 또는 술폰산에스테르기인 상기 1 ∼ 5 중 어느 하나에 기재된 방법.6. The method of X in the compound represented by the HA-CH 2 -X according to any one of the above 1 to 5 halogens, or sulfonic acid ester group.

7. H-A-CH2-X 로 나타내는 화합물이 프로파르길할라이드, 또는 알릴할라이드인 상기 1 에 기재된 방법.7. The method according to the above 1, wherein the compound represented by HA-CH 2 -X is propargyl halide or allyl halide.

8. 상기 1 ∼ 7 중 어느 하나에 기재된 방법으로 얻어지는 식 5 로 나타내는 화합물을, 하기의 반응식 (4) 에 따라 환원하여 식 6 (식 중, R2 는 수소 원자 또는 -CH2COOR 이고, R 은 저급 알킬기이다) 으로 나타내는 디아민 화합물을 제조하는 방법.8. wherein the 1 to 7 of a compound represented by the expression (5) obtained by the method according to any one of the following scheme 4 by reduction in accordance with equation (6) (in the formula, the R 2 is a hydrogen atom or -CH 2 COOR, R Is a lower alkyl group).

[화학식 3](3)

Figure pct00003
Figure pct00003

9. 하기 식으로 나타내는 에스테르 화합물.9. Ester compound represented by a following formula.

[화학식 4][Formula 4]

Figure pct00004
Figure pct00004

10. 하기의 어느 식으로 나타내는 니트로 화합물.10. A nitro compound represented by any of the following formulas.

[화학식 5][Chemical Formula 5]

Figure pct00005
Figure pct00005

본 발명에 의하면, 저렴한 출발 원료로부터 간편하고 또한 효율적으로 액정 배향제 등에 사용되는 폴리아미드산 및/또는 폴리이미드의 원료인 tert-부톡시카르보닐기를 갖는 디아민 화합물의 전구체 화합물인 니트로 화합물을 제조하는 신규 방법이 제공된다.According to the present invention, a novel nitro compound, which is a precursor compound of a diamine compound having a tert-butoxycarbonyl group, which is a raw material of polyamic acid and / or polyimide, which is used for liquid crystal aligning agents and the like easily and efficiently from a low-cost starting material, is prepared. A method is provided.

또, 본 발명에 의하면, 제조된 디아민 화합물의 전구체 화합물의 니트로 화합물로부터 tert-부톡시카르보닐기를 갖는 디아민 화합물을 제조하는 방법이 제공된다.Moreover, according to this invention, the method of manufacturing the diamine compound which has tert-butoxycarbonyl group from the nitro compound of the precursor compound of the produced diamine compound is provided.

또한, 본 발명에 의하면, 하기의 신규 화합물이 제공된다.Moreover, according to this invention, the following novel compound is provided.

[화학식 6][Formula 6]

Figure pct00006
Figure pct00006

이하에, 본 발명에 대해 더욱 상세하게 설명한다.EMBODIMENT OF THE INVENTION Below, this invention is demonstrated in detail.

A. 하기 식 1 로 나타내는 화합물을 원료로 한 하기 식 2 로 나타내는 화합물의 제조 A. Preparation of the compound represented by following formula 2 using the compound represented by following formula 1 as a raw material

식 1 로 나타내는 화합물을 원료로 하고, 이것을 (Boc)2O (이탄산디tert-부틸) 와 반응시킴으로써, 반응식 (1) 에 따라 식 2 로 나타내는 화합물이 제조된다.By using the compound represented by Formula 1 as a raw material and reacting it with (Boc) 2 O (ditert-butyl dicarbonate), a compound represented by Formula 2 is produced according to Scheme (1).

식 1 중 R1 은, -CH2COOR, 또는 -CH2Ph(-Z)m (Z 는 페닐기 (Ph) 상의 치환기이며, m 은 0 ∼ 5 이다) 이고, R 은 저급 알킬기 또는 알칼리 금속 원자이며, Ph 는 페닐기이다.In formula 1, R 1 is -CH 2 COOR or -CH 2 Ph (-Z) m (Z is a substituent on the phenyl group (Ph), m is 0-5), and R is a lower alkyl group or an alkali metal atom Ph is a phenyl group.

여기서, 저급 알킬기란, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 바람직하게는 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬기이며, 특히 -CH2CO2-tert-Bu (tert-부틸기) 가 바람직하다. 알칼리 금속으로는, 리튬, 나트륨 또는 칼륨이 바람직하고, 특히 나트륨 또는 칼륨이 바람직하다.Here, the lower alkyl group refers to an alkyl group having 1 to 6 carbon alkyl group, preferably having 1 to 4, it is preferable in particular -CH 2 CO 2 -tert-Bu ( tert- butyl). As the alkali metal, lithium, sodium or potassium is preferable, and sodium or potassium is particularly preferable.

Z 는 페닐기 상의 치환기로서, 불소 원자, 니트로기, 카르복실기, 에스테르기, 시아노기 또는 C1 -4 알콕시카르보닐기이며, 메톡시기 또는 니트로기가 바람직하다.Z is a substituent on the phenyl group, a fluorine atom, a nitro group, a carboxyl group, an ester group, a cyano group or a C 1 -4 alkoxycarbonyl group, preferably a methoxy group or a nitro group.

m 은 0 ∼ 5 이며, 0 ∼ 2 가 바람직하다. m is 0-5 and 0-2 are preferable.

식 1 로 나타내는 화합물은, R1 이 -CH2CO2-tert-Bu 인 경우, 글리신-tert-부틸에스테르 혹은 그 염이고, R1 이 -CH2Ph 인 경우, 벤질아민 혹은 그 염이다. 이들 글리신-tert-부틸에스테르 혹은 그 염, 및 벤질아민 혹은 그 염은, 프로파르길아민 (HC≡CCH2NH2) 등과 달리 입수가 용이하고, 저렴하다.The compound represented by the formula 1 is when R 1 is -CH 2 CO 2 -tert-Bu, and glycine -tert- butyl ester or its salt, is, benzylamine or a salt thereof when R 1 is -CH 2 Ph. These glycine-tert-butyl esters or salts thereof, and benzylamines or salts thereof are easily available and inexpensive, unlike propargylamines (HC≡CCH 2 NH 2 ) and the like.

[화학식 7][Formula 7]

Figure pct00007
Figure pct00007

상기 식 2 로 나타내는 화합물을 얻는 반응은, 바람직하게는 염기의 존재하에 실시된다. 염기로는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 인산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산리튬, 탄산세슘 등의 무기 염기 ; 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리이소프로필아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 퀴놀린, 콜리딘 등의 아민류 ; 수소화나트륨, 수소화칼륨, tert-부톡시나트륨, tert-부톡시칼륨 등을 사용할 수 있다.The reaction for obtaining the compound represented by the formula (2) is preferably carried out in the presence of a base. Examples of the base include inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, sodium hydrogencarbonate, potassium hydrogencarbonate, potassium phosphate, sodium carbonate, potassium carbonate, lithium carbonate and cesium carbonate; Amines such as trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, triisopropylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, pyridine, quinoline, collidine; Sodium hydride, potassium hydride, tert-butoxy sodium, tert-butoxy potassium and the like can be used.

식 1 로 나타내는 화합물로서 유리의 아민을 사용하는 경우에는, 염기의 존재가 없어도 반응은 진행되지만, 염기를 사용하는 경우에는, 반응의 후처리의 조작성을 고려하여, 아민류의 사용이 바람직하다.In the case of using a free amine as the compound represented by the formula (1), the reaction proceeds even without the presence of a base. However, in the case of using a base, the use of amines is preferable in consideration of the operability of post-treatment of the reaction.

반응 용매로는, 반응 조건하에 있어서 안정적이며, 불활성이고, 목적으로 하는 반응을 방해하지 않는 용매이면 모두 사용할 수 있다. 예를 들어, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 디메틸아세테이트, N-메틸피롤리돈 등의 비프로톤성 극성 유기 용매 ; 디에틸에테르, 이소프로필에테르, THF (테트라하이드로푸란), TBME (tert-부틸메틸에테르), CPME (시클로펜틸메틸에테르), 디옥산 등의 에테르 ; 펜탄, 헥산, 헵탄, 석유 에테르 등의 지방족 탄화수소 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 메시틸렌, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 니트로벤젠, 테트랄린 등의 방향족 탄화수소 ; 클로로포름, 디클로로메탄, 사염화탄소, 디클로로에탄 등의 할로겐계 탄화수소 ; 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산부틸, 프로피온산메틸 등의 저급 지방산 에스테르 ; 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴 등의 니트릴 등을 사용할 수 있다.As the reaction solvent, any solvent can be used as long as it is stable under the reaction conditions and is inert and does not interfere with the intended reaction. For example, aprotic polar organic solvents, such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, dimethyl acetate, and N-methylpyrrolidone; Ethers such as diethyl ether, isopropyl ether, THF (tetrahydrofuran), TBME (tert-butylmethyl ether), CPME (cyclopentylmethyl ether) and dioxane; Aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane and petroleum ether; Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, mesitylene, chlorobenzene, dichlorobenzene, nitrobenzene and tetralin; Halogen-based hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, carbon tetrachloride and dichloroethane; Lower fatty acid esters such as methyl acetate, ethyl acetate, butyl acetate and methyl propionate; Nitriles such as acetonitrile, propionitrile, butyronitrile and the like can be used.

이들 용매는, 반응이 일어나기 용이함 등을 고려하여 적절히 선택할 수 있고, 1 종 단독으로 또는 2 종 이상 혼합하여 사용할 수 있다. 상기 용매는 적당한 탈수제나 건조제를 이용하여 물을 함유하지 않는 용매로서 사용할 수도 있다.These solvents can be appropriately selected in consideration of the ease of reaction and the like, and can be used alone or in combination of two or more thereof. The solvent may be used as a solvent containing no water using a suitable dehydrating agent or desiccant.

반응 온도는, 바람직하게는 -100 ℃ 이상부터 사용하는 반응 용매의 비점 온도까지의 온도 범위를 선택할 수 있는데, 보다 바람직하게는 -50 ∼ 150 ℃, 특히 바람직하게는 0 ∼ 60 ℃ 이다. 반응 시간은 0.1 ∼ 1000 시간, 보다 바람직하게는 0.5 ∼ 50 시간이다.Reaction temperature, Preferably it is possible to select the temperature range from -100 degreeC or more to the boiling point temperature of the reaction solvent used, More preferably, it is -50-150 degreeC, Especially preferably, it is 0-60 degreeC. The reaction time is 0.1 to 1000 hours, more preferably 0.5 to 50 hours.

상기 반응식 (1) 에 의해 얻어진 식 2 로 나타내는 화합물은, 증류, 재결정, 또는 실리카 겔 등의 칼럼 크로마토그래피 등으로 정제해도 되지만, 정제하지 않고 그대로 다음 공정에 사용해도 된다.Although the compound represented by Formula 2 obtained by the said Reaction formula (1) may be refine | purified by column chromatography, such as distillation, recrystallization, a silica gel, etc., you may use for the next process as it is, without refine | purifying.

이와 같이 하여 제조되는 식 2 로 나타내는 화합물의 바람직한 예는, Boc-NHCH2COOtert-Bu, 또는 Boc-NHCH2Ph(-Z)m (단, Z 는 페닐기 상의 치환기로서, 불소 원자, 니트로기, 카르복실기, 에스테르기, 시아노기 또는 C1 -4 알콕시카르보닐기이며, m 은 0 ∼ 5 이다) 이다.Preferred examples of the compound represented by Formula 2 thus prepared include Boc-NHCH 2 COOtert-Bu or Boc-NHCH 2 Ph (-Z) m (wherein Z is a substituent on the phenyl group, a fluorine atom, a nitro group, a carboxyl group, an ester group, a cyano group or a C 1 -4 alkoxycarbonyl group, m is from 0 to 5).

B. 하기 식 2 로 나타내는 화합물로부터 하기 식 3 으로 나타내는 화합물의 제조 B. Preparation of the compound represented by the following formula 3 from the compound represented by the following formula 2

상기 반응식 (1) 에 의해 얻어진 식 2 로 나타내는 화합물로부터는, 염기의 존재하에, H-A-CH2-X (식 중 A 는, -C≡C- 또는 -CH=CH- 이며, X 는 탈리 능력이 있는 치환기이다) 와 반응시킴으로써, 하기의 반응식 (2) 에 따라 식 3 으로 나타내는 화합물이 제조된다.From the compound represented by Formula 2 obtained by the above Reaction Scheme (1), HA-CH 2 -X (wherein A is -C≡C- or -CH = CH- and X is a desorption capacity in the presence of a base) Is a substituent), a compound represented by the formula (3) is prepared according to the following reaction formula (2).

[화학식 8][Formula 8]

Figure pct00008
Figure pct00008

상기 H-A-CH2-X 는, A 가 -C≡C- 인 경우는 프로파르길화제이며, 또 A 가 -CH=CH- 인 경우는 알릴화제이다. X 는 탈리 능력이 있는 치환기이며, 예를 들어 F, Cl, Br, I 등의 할로겐 ; p-톨루엔술폰산에스테르기 (-OSO2C6H4-p-CH3), 메탄술폰산에스테르기 (-OSO2CH3), 트리플루오로메탄술폰산에스테르기 (-OSO2CF3) 등의 술폰산에스테르기류 ; 아세트산에스테르기 (-OCOCH3), 벤조산에스테르기 (-OCOPh) 등의 유기산 에스테르기 ; 메톡시카르보닐옥시기 (-OCO2CH3), 에톡시카르보닐옥시기 (-OCO2CH2CH3), I-프로필옥시카르보닐옥시기 (-OCO2CH(CH3)2), 페녹시카르보닐옥시기 (-OCO2Ph) 로 대표되는 탄산에스테르기 등이다. 그 중에서도 반응성의 점에서 할로겐 또는 술폰산에스테르기가 바람직하다.HA-CH 2 -X is a propargylating agent when A is -C≡C- and an allylating agent when A is -CH = CH-. X is a substituent capable of leaving, and for example, halogen such as F, Cl, Br, I, etc .; sulfonic acids such as p-toluenesulfonic acid ester group (-OSO 2 C 6 H 4 -p-CH 3 ), methanesulfonic acid ester group (-OSO 2 CH 3 ), trifluoromethanesulfonic acid ester group (-OSO 2 CF 3 ) Ester groups; Organic acid ester groups such as acetate ester group (-OCOCH 3 ) and benzoic acid ester group (-OCOPh); Methoxycarbonyloxy group (-OCO 2 CH 3 ), ethoxycarbonyloxy group (-OCO 2 CH 2 CH 3 ), I-propyloxycarbonyloxy group (-OCO 2 CH (CH 3 ) 2 ), a phenoxycarbonyl group optionally (-OCO 2 Ph) acid esters represented by the group, and the like. Especially, halogen or a sulfonic acid ester group is preferable at the point of reactivity.

반응에 사용하는 염기로는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 인산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산리튬, 탄산세슘 등의 무기 염기 ; tert-부톡시나트륨, tert-부톡시칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 염기 ; 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리이소프로필아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 퀴놀린, 콜리딘 등의 아민을 사용할 수 있다. 그 중에서도 tert-부톡시나트륨, tert-부톡시칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등이 바람직하다.As a base used for reaction, Inorganic bases, such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, sodium hydrogencarbonate, potassium hydrogencarbonate, potassium phosphate, sodium carbonate, potassium carbonate, lithium carbonate, cesium carbonate; bases such as tert-butoxy sodium, tert-butoxy potassium, sodium hydride and potassium hydride; Amines such as trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, triisopropylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, pyridine, quinoline and collidine can be used. Among them, tert-butoxy sodium, tert-butoxy potassium, sodium hydride, potassium hydride and the like are preferable.

반응 용매로는, 반응 조건하에 있어서 안정적이고, 불활성이며, 목적으로 하는 반응을 방해하지 않는 용매이면 모두 사용할 수 있다. 예를 들어, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 디메틸아세테이트, N-메틸피롤리돈 등의 비프로톤성 극성 유기 용매 ; 디에틸에테르, 이소프로필에테르, THF, TBME, CPME, 디옥산 등의 에테르류 ; 펜탄, 헥산, 헵탄, 석유 에테르 등의 지방족 탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 메시틸렌, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 니트로벤젠, 테트랄린 등의 방향족 탄화수소류, 클로로포름, 디클로로메탄, 사염화탄소, 디클로로에탄 등의 할로겐계 탄화수소 ; 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산부틸, 프로피온산메틸 등의 저급 지방산 에스테르 ; 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴 등의 니트릴을 사용할 수 있다. As a reaction solvent, if it is a solvent which is stable under reaction conditions, is inert, and does not interfere with the target reaction, it can be used. For example, aprotic polar organic solvents, such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, dimethyl acetate, and N-methylpyrrolidone; Ethers such as diethyl ether, isopropyl ether, THF, TBME, CPME and dioxane; Aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane and petroleum ether; Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, mesitylene, chlorobenzene, dichlorobenzene, nitrobenzene and tetralin, halogen hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, carbon tetrachloride and dichloroethane; Lower fatty acid esters such as methyl acetate, ethyl acetate, butyl acetate and methyl propionate; Nitriles such as acetonitrile, propionitrile and butyronitrile can be used.

이들 용매는 반응이 일어나기 용이함 등을 고려하여 적절히 선택할 수 있고, 1 종 단독으로 또는 2 종 이상 혼합하여 사용할 수 있다. 또 경우에 따라서는, 상기 용매는 적당한 탈수제나 건조제를 이용하여 물을 함유하지 않는 용매로서 사용할 수도 있다.These solvents can be appropriately selected in consideration of the ease of reaction and the like, and can be used alone or in combination of two or more thereof. In some cases, the solvent may be used as a solvent containing no water using a suitable dehydrating agent or desiccant.

또, 상기의 반응을 보다 효율적으로 진행시키기 위해, 요오드화테트라-n-부틸암모늄, 요오드화나트륨, 요오드화칼륨 등의 요오드화물을 첨가할 수도 있다.Moreover, in order to advance said reaction more efficiently, you may add iodide, such as tetra- n-butylammonium iodide, sodium iodide, and potassium iodide.

반응 온도는 바람직하게는 -100 ℃ 이상부터 사용하는 반응 용매의 비점 온도까지의 온도 범위를 선택할 수 있는데, 보다 바람직하게는 -50 ∼ 150 ℃, 특히 바람직하게는 -20 ∼ 100 ℃ 이다. 반응 시간은 0.1 ∼ 1000 시간, 보다 바람직하게는 0.5 ∼ 50 시간이다. The reaction temperature is preferably selected from a temperature range from -100 ° C or higher to the boiling point temperature of the reaction solvent used, more preferably -50 to 150 ° C, particularly preferably -20 to 100 ° C. The reaction time is 0.1 to 1000 hours, more preferably 0.5 to 50 hours.

상기 반응식 (2) 에 의해 얻어진 식 3 으로 나타내는 화합물은, 증류, 재결정, 또는 실리카 겔 등의 칼럼 크로마토그래피 등으로 정제해도 되지만, 정제하지 않고 그대로 다음 공정에 사용해도 된다. Although the compound represented by Formula 3 obtained by the said Reaction formula (2) may be refine | purified by column chromatography, such as distillation, recrystallization, or a silica gel, you may use for the next process as it is, without refine | purifying.

이와 같이 하여 제조되는 식 3 으로 나타내는 화합물의 바람직한 예는, Boc-N(CH2C≡CH)CH2COOt-Bu, Boc-N(CH2C≡CH)CH2Ph(-Z)m, Boc-N(CH2CH=CH2)CH2COOt-Bu, 또는 Boc-N(CH2CH=CH2)CH2Ph(-Z)m 이다. 여기서, Z 는 페닐기 상의 치환기로서, 불소 원자, 니트로기, 카르복실기, 에스테르기, 시아노기 또는 C1 -4 알콕시카르보닐기이며, m 은 0 ∼ 5 이다.Preferred examples of the compound represented by Formula 3 thus prepared include Boc-N (CH 2 C≡CH) CH 2 COOt-Bu, Boc-N (CH 2 C≡CH) CH 2 Ph (-Z) m, Boc-N (CH 2 CH = CH 2 ) CH 2 COOt-Bu, or Boc-N (CH 2 CH = CH 2 ) CH 2 Ph (-Z) m. Wherein, Z is a substituent on the phenyl group, a fluorine atom, a nitro group, a carboxyl group, an ester group, a cyano group or a C 1 -4 alkoxycarbonyl group, m is 0-5.

식 3 으로 나타내는 화합물 중 이하의 에스테르 화합물은, 본 출원 전에 있어서 신규 화합물이다.Among the compounds represented by the formula (3), the following ester compounds are novel compounds before the present application.

[화학식 9][Chemical Formula 9]

Figure pct00009
Figure pct00009

C. 하기 식 3 으로 나타내는 화합물로부터 하기 식 5 로 나타내는 화합물의 제조C. Preparation of a Compound Represented by Formula 5 from the Compound Represented by Formula 3

상기 반응식 (2) 에서 얻어진 식 3 으로 나타내는 화합물로부터는, 금속 착물, 배위자, 및 염기의 공존하에, 식 4 로 나타내는 화합물과, 소노가시라 반응 혹은 헤크 반응 등의 커플링 반응을 실시함으로써, 식 5 로 나타내는 화합물이 제조된다.From the compound represented by the formula (3) obtained in the above reaction formula (2), by carrying out a coupling reaction such as a sonogashira reaction or a heck reaction with the compound represented by the formula (4), in the presence of a metal complex, a ligand, and a base, The compound represented by is manufactured.

[화학식 10][Formula 10]

Figure pct00010
Figure pct00010

식 4 로 나타내는 화합물에 있어서, Y 는, 탈리 능력이 있는 치환기이고, 예를 들어 F, Cl, Br, I 의 할로겐 ; p-톨루엔술폰산에스테르기 (-OSO2C6H4-p-CH3), 메탄술폰산에스테르기 (-OSO2CH3), 트리플루오로메탄술폰산에스테르기 (-OSO2CF3) 등의 술폰산에스테르기 등이 사용된다. 그 중에서도, 반응성 면에서, Br, I, 또는 트리플루오로메탄술폰산에스테르기가 바람직하다.In the compound represented by the formula (4), Y is a substituent having a detachment ability, for example, halogen of F, Cl, Br, I; sulfonic acids such as p-toluenesulfonic acid ester group (-OSO 2 C 6 H 4 -p-CH 3 ), methanesulfonic acid ester group (-OSO 2 CH 3 ), trifluoromethanesulfonic acid ester group (-OSO 2 CF 3 ) Ester groups and the like. Especially, from a reactive viewpoint, Br, I, or a trifluoromethanesulfonic acid ester group is preferable.

본 반응에 있어서는, 적당한 금속 착물과 배위자를 이용하여 금속 착물 촉매를 형성하고, 사용한다. 통상, 금속 착물로는, 팔라듐 착물이나 니켈 착물이 사용되고, 반응에 따라서는, 구리 촉매를 조촉매로서 공존시키는 것이 바람직하다.In this reaction, a metal complex catalyst is formed and used using a suitable metal complex and ligand. Usually, as a metal complex, a palladium complex and a nickel complex are used, and it is preferable to coexist a copper catalyst as a promoter according to reaction.

금속 착물 촉매로는, 여러 가지 구조의 것을 사용할 수 있지만, 이른바 저원자가의 팔라듐 착물 또는 니켈 착물을 사용하는 것이 바람직하고, 특히 3 급 포스핀이나 3 급 포스파이트를 배위자로 하는 제로가 금속 착물 촉매가 바람직하다. 또, 반응계 중에서 용이하게 제로가 금속 착물 촉매로 변환되는 적당한 전구체를 사용할 수도 있다. 또한, 반응계 중에서, 3 급 포스핀이나 3 급 포스파이트를 배위자로서 포함하지 않는 금속 착물과, 배위자인 3 급 포스핀이나 3 급 포스파이트를 혼합하고, 3 급 포스핀이나 3 급 포스파이트를 배위자로 하는 저원자가 금속 착물 촉매를 생성시킬 수도 있다.As a metal complex catalyst, although the thing of various structures can be used, it is preferable to use what is called a low-valent palladium complex or nickel complex, and especially the zero-valent metal complex catalyst which uses tertiary phosphine or tertiary phosphite as a ligand Is preferred. Moreover, the suitable precursor which zero converts into a metal complex catalyst easily in a reaction system can also be used. In the reaction system, a metal complex which does not contain tertiary phosphine or tertiary phosphite as a ligand, tertiary phosphine or tertiary phosphite which is a ligand, is mixed, and tertiary phosphine or tertiary phosphite is liganded. It is also possible to produce a low atom metal complex catalyst.

배위자인 3 급 포스핀 또는 3 급 포스파이트로는, 예를 들어 트리페닐포스핀, 트리-o-톨릴포스핀, 디페닐메틸포스핀, 페닐디메틸포스핀, 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄, 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판, 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 트리메틸포스파이트, 트리에틸포스파이트, 트리페닐포스파이트 등을 들 수 있다. 이들 배위자의 2 종 이상을 혼합하여 포함하는 금속 착물 촉매도 바람직하게 사용된다.As tertiary phosphine or tertiary phosphite that is a ligand, for example, triphenylphosphine, tri-o-tolylphosphine, diphenylmethylphosphine, phenyldimethylphosphine, 1,2-bis (diphenylphosph) Pino) ethane, 1,3-bis (diphenylphosphino) propane, 1,4-bis (diphenylphosphino) butane, 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene, trimethylphosphite, triethyl Phosphite, triphenyl phosphite, and the like. Metal complex catalysts containing two or more kinds of these ligands in admixture are also preferably used.

금속 착물 촉매로서 3 급 포스핀이나 3 급 포스파이트를 포함하지 않는 팔라듐 착물과, 3 급 포스핀 또는 3 급 포스파이트를 포함하는 금속 착물을 조합하여 사용하는 것도 바람직하다. 이 경우, 상기 배위자를 추가로 조합해도 된다. 3 급 포스핀이나 3 급 포스파이트를 포함하지 않는 팔라듐 착물로는, 비스(벤질리덴아세톤)팔라듐, 트리스(벤질리덴아세톤)디팔라듐, 비스(아세토니트릴)디클로로팔라듐, 비스(벤조니트릴)디클로로팔라듐, 아세트산팔라듐, 염화팔라듐, 팔라듐-활성탄 등을 들 수 있다. 또, 3 급 포스핀이나 3 급 포스파이트를 배위자로서 포함하는 팔라듐 착물로는, (에틸렌)비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)디클로로팔라듐 등을 들 수 있다.It is also preferable to use a combination of a palladium complex not containing tertiary phosphine or tertiary phosphite as a metal complex catalyst and a metal complex containing tertiary phosphine or tertiary phosphite. In this case, you may further combine the said ligand. Examples of palladium complexes containing no tertiary phosphine or tertiary phosphite include bis (benzylideneacetone) palladium, tris (benzylideneacetone) dipalladium, bis (acetonitrile) dichloropalladium and bis (benzonitrile) dichloropalladium And palladium acetate, palladium chloride, palladium-activated carbon and the like. Moreover, as a palladium complex containing tertiary phosphine or tertiary phosphite as a ligand, (ethylene) bis (triphenylphosphine) palladium, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, bis (triphenylphosphine) Dichloro palladium etc. are mentioned.

이들 팔라듐 착물의 사용량은, 이른바 촉매량이면 되고, 바람직하게는 식 4 로 나타내는 화합물에 대해 20 몰％ 이하이며, 특히 바람직하게는 10 몰％ 이하이다. 동시에 조촉매로서 사용되는 구리 촉매는 1 가의 것이 바람직하고, 예를 들어 염화 구리 (I), 브롬화 구리 (I), 요오드화 구리 (I), 아세트산 구리 (I) 등을 들 수 있다.The amount of these palladium complexes used may be so-called catalyst amounts, preferably 20 mol% or less with respect to the compound represented by the formula 4, and particularly preferably 10 mol% or less. At the same time, the copper catalyst used as a promoter is preferably monovalent, and examples thereof include copper chloride (I), copper bromide (I), copper iodide (I), and copper acetate (I).

염기로는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 인산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산리튬, 탄산세슘 등의 무기 염기 ; 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 프로필아민, 디프로필아민, 트리프로필아민, 이소프로필아민, 디이소프로필아민, 트리이소프로필아민, 부틸아민, 디부틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 이미다졸, 퀴놀린, 콜리딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, N-메틸모르폴린 등의 아민 ; 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 아세트산리튬 등을 사용할 수 있다.Examples of the base include inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, sodium hydrogencarbonate, potassium hydrogencarbonate, potassium phosphate, sodium carbonate, potassium carbonate, lithium carbonate and cesium carbonate; Methylamine, dimethylamine, trimethylamine, ethylamine, diethylamine, triethylamine, propylamine, dipropylamine, tripropylamine, isopropylamine, diisopropylamine, triisopropylamine, butylamine, dibutyl Amines such as amines, tributylamine, diisopropylethylamine, pyridine, imidazole, quinoline, collidine, pyrrolidine, piperidine, morpholine, and N-methylmorpholine; Sodium acetate, potassium acetate, lithium acetate, etc. can be used.

원료인 식 3 으로 나타내는 화합물의 A 가 -C≡C- 인 말단 아세틸렌 화합물의 경우에는, 미리, 염기로서 유기 리튬, 유기 마그네슘, 유기 아연 등을 이용하여 금속 아세틸리드 (LnM-C≡C-, 식 중 M 은 금속, L 은 배위자, n 은 제로가 아닌 정수) 로 해 두고, 이 금속 아세틸리드를 반응에 사용하는 것도 가능하다. M 으로는, Li, Mg, Zn, Sn, B 등을 들 수 있다. L 로는, F, Cl, Br, I, OH, C1 -6 알콕시 등을 들 수 있다.In the case of the terminal acetylene compound in which A of the compound represented by Formula 3, which is a raw material, is -C≡C-, a metal acetylide (L n MC≡C-, In the formula, M is a metal, L is a ligand, n is a non-zero integer), and this metal acetylide can also be used for reaction. As M, Li, Mg, Zn, Sn, B, etc. are mentioned. Roneun L, there may be mentioned F, Cl, Br, I, OH, C 1 -6 alkoxy or the like.

반응 용매로는, 당해 반응 조건하에서 안정적이고, 불활성이며, 반응을 방해하지 않는 것이면 모두 사용할 수 있다. 반응 용매로서 물, 알코올류, 아민류, 비프로톤성 극성 유기 용매 (DMF (디메틸포름아미드), DMSO (디메틸술폭사이드), DMAc (디메틸아세트아미드), NMP (N-메틸피롤리돈) 등), 에테르류 (Et2O, i-Pr2O, TBME, CPME, THF, 디옥산 등), 지방족 탄화수소류 (펜탄, 헥산, 헵탄, 석유 에테르 등), 방향족 탄화수소류 (벤젠, 톨루엔, 자일렌, 메시틸렌, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 니트로벤젠, 테트랄린 등), 할로겐계 탄화수소류 (클로로포름, 디클로로메탄, 사염화탄소, 디클로로에탄 등), 저급 지방산 에스테르류 (아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산부틸, 프로피온산메틸 등), 니트릴류 (아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴 등) 등을 사용할 수 있다. 이들 용매는, 반응이 일어나기 쉬운 것 등을 고려하여 적절히 선택할 수 있고, 1 종 단독으로 또는 2 종 이상 혼합하여 사용할 수 있다. 또 경우에 따라서는, 상기 용매는, 적당한 탈수제나 건조제를 이용하여 물을 함유하지 않는 용매로서 사용할 수도 있다.Any reaction solvent can be used as long as it is stable under the reaction conditions, and is inert and does not interfere with the reaction. Water, alcohols, amines, aprotic polar organic solvents (DMF (dimethylformamide), DMSO (dimethylsulfoxide), DMAc (dimethylacetamide), NMP (N-methylpyrrolidone), etc.) as the reaction solvent; Ethers (Et 2 O, i-Pr 2 O, TBME, CPME, THF, dioxane, etc.), aliphatic hydrocarbons (pentane, hexane, heptane, petroleum ether, etc.), aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, Mesitylene, chlorobenzene, dichlorobenzene, nitrobenzene, tetralin, etc.), halogen hydrocarbons (chloroform, dichloromethane, carbon tetrachloride, dichloroethane, etc.), lower fatty acid esters (methyl acetate, ethyl acetate, butyl acetate, propionic acid) Methyl, etc.), nitriles (acetonitrile, propionitrile, butyronitrile, etc.) can be used. These solvents can be appropriately selected in consideration of reactions that are likely to occur, and can be used alone or in combination of two or more thereof. Moreover, depending on the case, the said solvent can also be used as a solvent which does not contain water using a suitable dehydrating agent or desiccant.

반응 온도는 바람직하게는 -100 ℃ 이상으로부터 사용하는 반응 용매의 비점 온도까지의 온도 범위를 선택할 수 있지만, 보다 바람직하게는 -50 ∼ 200 ℃, 특히 바람직하게는 20 ∼ 150 ℃ 이다. 반응 시간은, 0.1 ∼ 1000 시간, 보다 바람직하게는 0.5 ∼ 100 시간이다.The reaction temperature is preferably selected from a temperature range from -100 ° C or higher to the boiling point temperature of the reaction solvent used, more preferably -50 to 200 ° C, particularly preferably 20 to 150 ° C. The reaction time is 0.1 to 1000 hours, more preferably 0.5 to 100 hours.

상기 반응식 (3) 에 의해 얻어진 식 5 로 나타내는 화합물은, 증류, 재결정, 또는 실리카 겔 등의 칼럼 크로마토그래피 등으로 정제하는 것이 바람직하다. 또한, 재결정은 가능한 한 저온에서 실시하는 것이 바람직하다.It is preferable that the compound represented by Formula 5 obtained by the said Reaction formula (3) is refine | purified by column chromatography, such as distillation, recrystallization, or a silica gel. In addition, it is preferable to perform recrystallization at low temperature as possible.

이와 같이 하여 제조되는 식 5 로 나타내는 화합물 중, 이하의 3 종의 화합물은, 본 출원 전에 있어서 신규 화합물이다.In the compound represented by Formula 5 manufactured in this way, the following three types of compounds are new compounds before this application.

[화학식 11][Formula 11]

Figure pct00011
Figure pct00011

D. 하기 식 5 로 나타내는 화합물로부터의 하기 식 6 으로 나타내는 디아민의 제조D. Production of diamine represented by the following formula 6 from the compound represented by the following formula 5

[화학식 12][Chemical Formula 12]

Figure pct00012
Figure pct00012

상기 반응식 (3) 에서 얻어진 식 5 로 나타내는 화합물로부터는, 그 벤젠 고리가 갖는 니트로기, 및 그 측사슬 부분의 불포화 결합, 또한 구조에 따라서는 벤질기가 환원되고, 상기 반응식 (4) 에 따라, 식 6 으로 나타내는 디아민이 제조된다. 식 6 으로 나타내는 화합물에 있어서, 식 5 로 나타내는 화합물의 R1 이 벤질기인 경우에는, R2 는 수소 원자이고, R1 이 CH2COOR 인 경우에는, R2 도 CH2COOR 이다. R 은 저급 알킬기이고, 이 경우의 저급 알킬기에 대해서는, R1 의 경우와 동일한 설명이 적용된다.From the compound represented by Formula 5 obtained by the said Reaction formula (3), the benzyl group is reduced according to the nitro group which the benzene ring has, the unsaturated bond of the side chain part, and a structure, and according to said Reaction formula (4), The diamine represented by Formula 6 is manufactured. In the compound represented by Formula 6, when R 1 of the compound represented by Formula 5 is a benzyl group, R 2 is a hydrogen atom, and when R 1 is CH 2 COOR, R 2 is also CH 2 COOR. R is a lower alkyl group, and the same description as in the case of R 1 applies to the lower alkyl group in this case.

상기 식 5 로 나타내는 화합물의 환원 방법으로는, 촉매로서 팔라듐-활성탄이나 백금-활성탄 등을 이용하는 수소 첨가 반응, Fe, Sn, Zn 이나 이들의 염과 프로톤의 공존하에서 실시하는 환원 반응, 포름산을 수소원으로 하는 환원 반응, 하이드라진을 수소원으로 하는 반응 등이 있다. 또, 이들 반응을 조합하여 실시할 수도 있다.As a method for reducing the compound represented by the formula (5), hydrogenation reaction using palladium-activated carbon, platinum-activated carbon, or the like as a catalyst, reduction reaction carried out in the coexistence of Fe, Sn, Zn, salts thereof, and protons, and formic acid can be used. There are a reduction reaction to be a wish and a reaction to a hydrazine as a hydrogen source. Moreover, you may carry out combining these reactions.

상기에 예시한 환원 반응 중, 기질이 식 5 로 나타내는 화합물의 구조와 환원 반응의 반응성을 고려하면, 수소 첨가 반응의 사용이 바람직하다.Of the reduction reactions exemplified above, in consideration of the structure of the compound represented by the formula (5) and the reactivity of the reduction reaction, the use of a hydrogenation reaction is preferred.

사용하는 촉매로는, 시판품으로서 입수할 수 있는 활성탄 담지 금속, 예를 들어 팔라듐-활성탄, 백금-활성탄, 로듐-활성탄 등이 있다. 또, 수산화팔라듐, 산화백금, 라니니켈 등 반드시 활성탄 담지형 금속 촉매가 아니어도 된다. 일반적으로 널리 사용되고 있는 팔라듐-활성탄의 사용으로도 양호한 결과가 얻어진다.Examples of the catalyst to be used include activated carbon supported metals that can be obtained as commercial products, such as palladium-activated carbon, platinum-activated carbon, rhodium-activated carbon, and the like. Moreover, it does not necessarily need to be an activated carbon supported metal catalyst, such as palladium hydroxide, platinum oxide, and nickel. Good results are also obtained with the use of palladium-activated carbon, which is generally widely used.

반응 용매로는, 반응 조건하에서 안정적이고, 불활성이며, 목적으로 하는 반응을 방해하지 않는 용매이면 모두 사용할 수 있다. 예를 들어, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 디메틸아세테이트, N-메틸피롤리돈 등의 비프로톤성 극성 유기 용매 ; 디에틸에테르, 이소프로필에테르, THF, TBME, CPME, 디옥산 등의 에테르 ; 펜탄, 헥산, 헵탄, 석유 에테르 등의 지방족 탄화수소 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 메시틸렌, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 니트로벤젠, 테트랄린 등의 방향족 탄화수소, 클로로포름, 디클로로메탄, 사염화탄소, 디클로로에탄 등의 할로겐계 탄화수소 ; 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산부틸, 프로피온산메틸 등의 저급 지방산 에스테르 ; 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴 등의 니트릴을 사용할 수 있다.As the reaction solvent, any solvent can be used as long as it is stable under the reaction conditions and is inert and does not interfere with the intended reaction. For example, aprotic polar organic solvents, such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, dimethyl acetate, and N-methylpyrrolidone; Ethers such as diethyl ether, isopropyl ether, THF, TBME, CPME and dioxane; Aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane and petroleum ether; Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, mesitylene, chlorobenzene, dichlorobenzene, nitrobenzene and tetralin, halogen-based hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, carbon tetrachloride and dichloroethane; Lower fatty acid esters such as methyl acetate, ethyl acetate, butyl acetate and methyl propionate; Nitriles such as acetonitrile, propionitrile and butyronitrile can be used.

이들 용매는, 반응이 일어나기 쉬운 것 등을 고려하여 적절히 선택할 수 있고, 1 종 단독으로 또는 2 종 이상 혼합하여 사용할 수 있다. 또 경우에 따라서는, 상기 용매는, 적당한 탈수제나 건조제를 이용하여 물을 함유하지 않는 용매로서 사용할 수도 있다.These solvents can be appropriately selected in consideration of reactions that are likely to occur, and can be used alone or in combination of two or more thereof. Moreover, depending on the case, the said solvent can also be used as a solvent which does not contain water using a suitable dehydrating agent or desiccant.

상기 환원 반응을 보다 효과적으로 진행시키기 위해, 활성탄의 공존하에서 반응을 실시할 수도 있다. 이 경우에 사용하는 활성탄의 양은 특별히 한정되지 않지만, 식 5 로 나타내는 화합물에 대해 1 ∼ 20 중량％, 보다 바람직하게는 1 ∼ 10 중량％ 이다.In order to advance the reduction reaction more effectively, the reaction may be carried out in the presence of activated carbon. Although the quantity of the activated carbon used in this case is not specifically limited, It is 1-20 weight% with respect to the compound represented by Formula 5, More preferably, it is 1-10 weight%.

또한, 반응을 보다 효과적으로 진행시키기 위해, 가압하에서 반응을 실시할 수도 있다. 이 경우, 벤젠 핵의 환원을 피하기 위해, 바람직하게는 20 기압 (kgf) 정도의 가압 범위, 보다 바람직하게는 10 기압까지의 범위에서 반응을 실시한다.Moreover, in order to advance reaction more effectively, you may carry out reaction under pressurization. In this case, in order to avoid the reduction of the benzene nucleus, the reaction is preferably performed in a pressurized range of about 20 atm (kgf), more preferably in a range up to 10 atm.

반응 온도는, 바람직하게는 -100 ℃ 이상으로부터 사용하는 반응 용매의 비점 온도까지의 온도 범위를 선택할 수 있지만, 보다 바람직하게는 -50 ∼ 150 ℃, 특히 바람직하게는 0 ∼ 80 ℃ 이다. 반응 시간은 0.1 ∼ 1000 시간, 보다 바람직하게는 1 ∼ 200 시간이다.Reaction temperature, Preferably, although the temperature range from the -100 degreeC or more to the boiling point temperature of the reaction solvent used can be selected, More preferably, it is -50-150 degreeC, Especially preferably, it is 0-80 degreeC. The reaction time is 0.1 to 1000 hours, more preferably 1 to 200 hours.

상기 반응식 (4) 에 의해 얻어진 식 6 으로 나타내는 화합물은, 증류, 재결정, 또는 실리카 겔 등의 칼럼 크로마토그래피 등으로 정제하는 것이 바람직하다.It is preferable that the compound represented by Formula 6 obtained by the said Reaction formula (4) is refine | purified by column chromatography, such as distillation, recrystallization, or a silica gel.

이와 같이 하여 제조되는 식 6 으로 나타내는 화합물의 바람직한 예는, R2 가 수소 원자 또는 CH2COOt-Bu 로 나타내어지는 화합물이다.Preferred examples of the represented by the formula 6. In this manner are prepared compounds, R 2 is a compound represented by a hydrogen atom or CH 2 COOt-Bu.

실시예Example

이하, 본 발명을 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명하지만, 이들 실시예에 의해 본 발명의 해석이 한정되는 것은 아니다. 또한, 실시예에서 채용한 분석 장치 및 분석 조건은, 하기와 같다.Hereinafter, although an Example demonstrates this invention further more concretely, the interpretation of this invention is not limited by these Examples. In addition, the analysis apparatus and analysis conditions employ | adopted in the Example are as follows.

1H-NMR 및 13C-NMR ; 1 H-NMR and 13 C-NMR;

장치 : Varian NMR System 400 NB (400 ㎒)Device: Varian NMR System 400 NB (400 ㎒)

측정 용매 : CDCl3, DMSO-d6 Measurement solvents: CDCl 3 , DMSO-d 6

기준 물질 : 테트라메틸실란 (TMS) (TMS 의 1H 의 δ 값을 0.0 ppm 으로 한다)Reference substance: Tetramethylsilane (TMS) (The value of δ of 1 H in TMS is 0.0 ppm.)

CDCl3 (CDCl3 의 13C 의 δ 값을 77.0 ppm 으로 한다)CDCl 3 (The δ value of 13 C of CDCl 3 is 77.0 ppm.)

실시예 1 (반응식 (1) 의 예)Example 1 (Example of Scheme (1))

[화학식 13][Chemical Formula 13]

Figure pct00013
Figure pct00013

글리신 tert-부틸에스테르염산염 9 (10.0 g, 59.7 m㏖) 의 톨루엔 (46.2 ㎖) 현탁액을 60 ℃ 로 유지하고, 트리에틸아민 (6.51 g, 64.3 m㏖) 을 첨가하여 0.5 시간 교반하였다. 다음으로, 이탄산디-tert-부틸 (10.0 g, 45.9 m㏖) 의 톨루엔 (11.6 ㎖) 용액을 반응 혼합액에 적하하여 6 시간 반응시켰다.A toluene (46.2 mL) suspension of glycine tert-butylester hydrochloride 9 (10.0 g, 59.7 mmol) was kept at 60 ° C, triethylamine (6.51 g, 64.3 mmol) was added and stirred for 0.5 hour. Next, a toluene (11.6 mL) solution of di-tert-butyl dicarbonate (10.0 g, 45.9 mmol) was added dropwise to the reaction mixture and allowed to react for 6 hours.

이어서, 물 (30 ㎖) 을 첨가한 후, 유기층을 분리하였다. 그 후, 유기층으로부터 용매를 증류 제거하고, n-헥산으로 재결정을 실시하여, N-Boc-글리신-tert-부틸에스테르 10 을 얻었다 (10.6 g, 45.9 m㏖, 100 ％ 수율). 생성물의 구조는 1H-NMR 분석으로 확인하였다.Subsequently, after adding water (30 mL), the organic layer was separated. Thereafter, the solvent was distilled off from the organic layer and recrystallized with n-hexane to obtain N-Boc-glycine-tert-butyl ester 10 (10.6 g, 45.9 mmol, 100% yield). The structure of the product was confirmed by 1 H-NMR analysis.

Figure pct00014
Figure pct00014

실시예 2 (반응식 (1) 의 예)Example 2 (Example of Scheme (1))

[화학식 14][Formula 14]

Figure pct00015
Figure pct00015

글리신 tert-부틸에스테르염산염 9 (1.258 ㎏, 7.505 ㏖) 의 톨루엔 (10 ℓ) 현탁액을 10 ℃ 로 유지하고, 트리에틸아민 (0.9113 ㎏, 9.006 ㏖) 을 첨가하여 1 시간 교반하였다. 다음으로, 이탄산디-tert-부틸 (1.474 ㎏, 6.754 ㏖) 을 반응 혼합액에 적하하여 3 시간 반응시켰다.A toluene (10 L) suspension of glycine tert-butyl ester hydrochloride 9 (1.258 kg, 7.505 mol) was kept at 10 ° C, triethylamine (0.9113 kg, 9.006 mol) was added and stirred for 1 hour. Next, di-tert-butyl dicarbonate (1.474 kg, 6.754 mol) was added dropwise to the reaction mixture and allowed to react for 3 hours.

이어서, 물 (5 ℓ) 을 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 유기층을 분리하였다. 그 후, 유기층으로부터 용매를 증류 제거시켜, 목적으로 하는 N-Boc-글리신-tert-부틸에스테르 10 (1.551 ㎏, 6.706 ㏖, 99 ％ 수율) 을 얻었다. 얻어진 N-Boc-글리신-tert-부틸에스테르 10 을 1H-NMR 분석으로 확인한 결과, 상기 서술한 실시예 1 에 있어서 얻어진 N-Boc-글리신-tert-부틸에스테르의 1H-NMR 과 완전히 일치하였다.Subsequently, water (5 L) was added to terminate the reaction, and the organic layer was separated. Thereafter, the solvent was distilled off from the organic layer to obtain target N-Boc-glycine-tert-butyl ester 10 (1.551 kg, 6.706 mol, 99% yield). As a result of confirming the obtained N-Boc-glycine-tert-butyl ester 10 by 1 H-NMR analysis, it was completely in agreement with 1 H-NMR of the N-Boc-glycine-tert-butyl ester obtained in Example 1 described above. .

실시예 3 (반응식 (2) 의 예)Example 3 (Example of Scheme (2))

[화학식 15][Formula 15]

Figure pct00016
Figure pct00016

N-Boc-글리신 tert-부틸에스테르 10 (150.0 g, 0.6485 ㏖) 의 톨루엔 (550 ㎖) 용액에 tert-부톡시칼륨 (80.05 g, 0.7134 ㏖) 의 THF (550 ㎖) 현탁액을 실온에서 적하하고, 그 혼합액을 10 분간 실온에서 교반하였다. 다음으로, 얻어진 반응 혼합액을 빙랭시키고, 요오드화테트라-n-부틸암모늄 (7.186 g, 0.01946 ㏖) 과 프로파르길브로마이드 (84.86 g, 0.7134 ㏖) 의 톨루엔 (200 ㎖) 용액을 이 차례대로 반응 혼합액에 첨가하였다.To a solution of toluene (550 ml) of N-Boc-glycine tert-butyl ester 10 (150.0 g, 0.6485 mol) was added dropwise a suspension of THF (550 ml) of potassium tert-butoxy potassium (80.05 g, 0.7134 mol) at room temperature, The mixture was stirred for 10 minutes at room temperature. Next, the obtained reaction liquid mixture was ice-cooled, and a toluene (200 mL) solution of tetra-n-butylammonium iodide (7.186 g, 0.01946 mol) and propargyl bromide (84.86 g, 0.7134 mol) was sequentially added to the reaction mixture liquid in this order. Added.

얻어진 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 교반한 후, 8 중량％ 의 염화암모늄 수용액 (500 ㎖) 을 첨가하여 반응을 정지시키고, 유기층을 분리하였다. 그 후, 유기층으로부터 용매를 증류 제거하여, 목적으로 하는 말단 아세틸렌 화합물 11 을 얻었다 (153.4 g, 0.5695 ㏖, 88 ％ 수율).After stirring the obtained reaction mixture for 3 hours at room temperature, 8 weight% of ammonium chloride aqueous solution (500 mL) was added, the reaction was stopped, and the organic layer was isolate | separated. Then, the solvent was distilled off from the organic layer and the target terminal acetylene compound 11 was obtained (153.4 g, 0.5695 mol, 88% yield).

생성물인 말단 아세틸렌 화합물 11 의 구조는 1H-NMR 분석으로 확인하였다.The structure of the terminal acetylene compound 11 which is a product was confirmed by 1 H-NMR analysis.

Figure pct00017
Figure pct00017

실시예 4 (반응식 (2) 의 예) Example 4 (Example of Scheme (2))

[화학식 16][Chemical Formula 16]

Figure pct00018
Figure pct00018

수소화나트륨 (55 중량％ 미네랄 오일 분산, 0.8490 g, 19.46 m㏖, 사용 전에 10 ㎖ 의 헥산으로 세정하여, 미네랄 오일을 제거하였다) 의 DMF (6 ㎖) 현탁액을 빙랭시키고, 이 용액에 N-Boc-글리신 tert-부틸에스테르 10 (3.000 g, 12.97 m㏖) 의 DMF (12 ㎖) 용액을 천천히 적하하였다.A suspension of DMF (6 mL) of sodium hydride (55 wt% mineral oil dispersion, 0.8490 g, 19.46 mmol, washed with 10 mL of hexane before use to remove mineral oil) was ice-cooled, and the solution was subjected to N-Boc. A solution of DMF (12 ml) of glycine tert-butyl ester 10 (3.000 g, 12.97 mmol) was slowly added dropwise.

얻어진 반응 혼합액을 실온에서 1 시간 교반한 후, 동일 온도에서 프로파르길브로마이드 (1.697 g, 14.27 m㏖) 의 DMF (12 ㎖) 용액을 반응 혼합액에 첨가하였다. 반응 혼합액을 실온으로 유지하며 18 시간 반응시킨 후, 빙랭하에서 물 (60 ㎖) 을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 이어서, 헥산 (50 ㎖) 을 첨가하고, 분액하여 유기층을 분리하고, 수층은 헥산 (50 ㎖) 으로 2 회 추출하였다. 얻어진 유기층을 합쳐서 포화 식염수 (50 ㎖) 로 세정하고, 유기층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과 채취하고, 얻어진 유기층으로부터 용매를 증류 제거하니, 목적으로 하는 화합물 11 이 얻어졌다 (2.605 g, 9.672 m㏖, 75 ％ 수율).The resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and then a solution of DMF (12 mL) of propargyl bromide (1.697 g, 14.27 mmol) was added to the reaction mixture at the same temperature. After the reaction mixture was allowed to react at room temperature for 18 hours, water (60 mL) was added under ice cooling to terminate the reaction. Subsequently, hexane (50 mL) was added, the solution was separated to separate an organic layer, and the aqueous layer was extracted twice with hexane (50 mL). The obtained organic layers were combined, washed with saturated brine (50 mL), the organic layers were separated, and dried over magnesium sulfate. Magnesium sulfate was collected by filtration and the solvent was distilled off from the obtained organic layer to obtain the target compound 11 (2.605 g, 9.672 mmol, 75% yield).

얻어진 화합물의 구조를 1H-NMR 분석으로 확인한 결과, 상기 실시예 3 에 있어서, t-BuOK 를 사용하여 얻어진 화합물 11 의 1H-NMR 과 완전히 일치하였다.As a result of confirming the structure of the obtained compound by 1 H-NMR analysis, in Example 3, 1 H-NMR of Compound 11 obtained using t-BuOK was completely in agreement.

실시예 5 (반응식 (3) 의 예)Example 5 (Example of Scheme (3))

[화학식 17][Chemical Formula 17]

Figure pct00019
Figure pct00019

2-요오드-4-니트로아닐린 12 (111.7 g, 0.4231 ㏖), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드 (2.970 g, 0.004231 ㏖) 및 요오드화구리 (Ⅰ) (1.611 g, 0.008461 ㏖) 의 THF (500 ㎖) 현탁액에 실온에서 디에틸아민 (37.13 g, 0.5077 ㏖) 과 말단 아세틸렌 11 (152.9 g, 0.5680 ㏖) 의 THF (370 ㎖) 용액을 이 차례대로 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합액을 40 ℃ 로 승온시켜 24 시간 교반하였다. 반응을 정지시키기 위해, 반응 혼합액을 물 (3850 ㎖) 에 주입하니 목적물은 결정화되었지만, 추가로 그대로 3 시간 교반하였다.THF of 2-iodine-4-nitroaniline 12 (111.7 g, 0.4231 mol), bis (triphenylphosphine) palladium dichloride (2.970 g, 0.004231 mol) and copper iodide (I) (1.611 g, 0.008461 mol) To a 500 ml) suspension was added a solution of THF (370 mL) of diethylamine (37.13 g, 0.5077 mol) and terminal acetylene 11 (152.9 g, 0.5680 mol) in this order. Subsequently, this reaction liquid mixture was heated up at 40 degreeC and stirred for 24 hours. In order to stop the reaction, the reaction mixture was poured into water (3850 mL), and the target product was crystallized, but the mixture was further stirred for 3 hours.

얻어진 반응 혼합액으로부터 목적물을 여과 채취하고, 건조시켜 미정제 물질을 얻었다. 얻어진 미정제 물질은 톨루엔을 사용하여 재결정을 실시하여, 목적으로 하는 니트로체 13 을 얻었다 (144.6 g, 0.3566 ㏖, 84 ％ 수율). 니트로 화합물 13 의 구조는 1H-NMR 분석으로 확인하였다.The target substance was collected by filtration from the obtained reaction mixture and dried to obtain a crude substance. The obtained crude substance recrystallized using toluene, and obtained the target nitro body 13 (144.6 g, 0.3566 mol, 84% yield). The structure of the nitro compound 13 was confirmed by 1 H-NMR analysis.

Figure pct00020
Figure pct00020

실시예 6 (반응식 (3) 의 예)Example 6 (Example of Scheme (3))

[화학식 18][Chemical Formula 18]

Figure pct00021
Figure pct00021

2-요오드-4-니트로아닐린 12 (7.50 g, 28.4 m㏖), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드 (99.6 ㎎, 0.142 m㏖) 및 요오드화구리 (Ⅰ) (54.1 ㎎, 0.284 m㏖) 의 아세트산에틸 (49.9 ㎖) 의 현탁액에 실온에서 디에틸아민 (10.4 g, 142 m㏖) 과 말단 아세틸렌 11 (11.5 g, 42.6 m㏖) 의 톨루엔 (28.9 ㎖) 용액을 이 차례대로 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합액을 50 ℃ 로 승온시켜 6 시간 교반하였다.2-iodine-4-nitroaniline 12 (7.50 g, 28.4 mmol), bis (triphenylphosphine) palladium dichloride (99.6 mg, 0.142 mmol) and copper iodide (I) (54.1 mg, 0.284 mmol) To toluene (28.9 mL) of diethylamine (10.4 g, 142 mmol) and terminal acetylene 11 (11.5 g, 42.6 mmol) were added in this order to a suspension of ethyl acetate (49.9 mL) at room temperature. Subsequently, this reaction liquid mixture was heated up at 50 degreeC and stirred for 6 hours.

얻어진 반응 혼합액에 활성탄 (0.750 g) 을 첨가하고, 50 ℃ 에서 활성탄과 반응 잔류물을 여과 제거하고, 여과액에 물 (22.5 ㎖) 을 첨가하여 유기상을 분리하였다. 다음으로, 유기상의 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 미정제 물질에 톨루엔 (46.2 ㎖), 활성탄 (1.15 g) 을 첨가하고, 80 ℃ 를 초과하지 않는 온도에서 활성탄을 여과 제거하고, 여과액으로부터 목적물을 재결정하여 니트로체 13 을 얻었다 (10.3 g, 25.2 m㏖, 89 ％ 수율). 니트로 화합물 13 의 구조는 1H-NMR 분석으로 확인한 결과, 상기 서술한 실시예 5 에 있어서 얻어진 니트로 화합물 13 의 1H-NMR 과 완전히 일치하였다.Activated carbon (0.750 g) was added to the obtained reaction mixture, the activated carbon and the reaction residue were filtered off at 50 ° C, and water (22.5 mL) was added to the filtrate to separate the organic phase. Next, the solvent of the organic phase is distilled off under reduced pressure, toluene (46.2 ml) and activated carbon (1.15 g) are added to the obtained crude substance, the activated carbon is filtered off at a temperature not exceeding 80 ° C, and the target substance is removed from the filtrate. The crystals were recrystallized to obtain nitro 13 (10.3 g, 25.2 mmol, 89% yield). The structure of the nitro compound 13 was confirmed by <1> H-NMR analysis, and it fully matched with the 1 H-NMR of the nitro compound 13 obtained in Example 5 mentioned above.

실시예 7 (반응식 (3) 의 예)Example 7 (Example of Scheme (3))

[화학식 19][Chemical Formula 19]

Figure pct00022
Figure pct00022

2-요오드-4-니트로아닐린 12 (8.03 g, 30.4 m㏖), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드 (213 ㎎, 0.304 m㏖) 및 요오드화구리 (Ⅰ) (116 ㎎, 0.608 m㏖) 의 톨루엔 (10.3 ㎖) 의 현탁액에 실온에서 디에틸아민 (11.1 g, 152 m㏖) 과 말단 아세틸렌 11 (12.3 g, 45.6 m㏖) 의 톨루엔 (34.2 ㎖) 용액을 이 차례대로 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합액을 40 ℃ 로 승온시켜 1 시간 교반하였다.2-iodine-4-nitroaniline 12 (8.03 g, 30.4 mmol), bis (triphenylphosphine) palladium dichloride (213 mg, 0.304 mmol) and copper iodide (I) (116 mg, 0.608 mmol) To toluene (10.3 mL) was added a solution of toluene (34.2 mL) of diethylamine (11.1 g, 152 mmol) and terminal acetylene 11 (12.3 g, 45.6 mmol) in this order at room temperature. Subsequently, this reaction liquid mixture was heated up at 40 degreeC and stirred for 1 hour.

얻어진 반응 혼합액에 아세트산에틸 (53.4 ㎖) 및 활성탄 (0.803 g) 을 첨가하고, 50 ℃ 에서 활성탄과 반응 잔류물을 여과 제거하고, 여과액에 물 (24.1 ㎖) 을 첨가하여 유기상을 분리하였다. 다음으로, 유기상의 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 미정제 물질에 톨루엔 (35.6 ㎖), 활성탄 (1.23 g) 을 첨가하고, 100 ℃ 에서 활성탄을 여과 제거하고, 여과액으로부터 목적물을 재결정하여 니트로체 13 을 얻었다 (10.2 g, 25.2 m㏖, 83 ％ 수율). 니트로 화합물 13 의 구조는 1H-NMR 분석으로 확인한 결과, 상기 서술한 실시예 5 에 있어서 얻어진 니트로 화합물 13 의 1H-NMR 과 완전히 일치하였다.Ethyl acetate (53.4 mL) and activated carbon (0.803 g) were added to the obtained reaction mixture, the activated carbon and the reaction residue were filtered off at 50 ° C, and water (24.1 mL) was added to the filtrate to separate the organic phase. Next, the solvent of the organic phase is distilled off under reduced pressure, toluene (35.6 ml) and activated carbon (1.23 g) are added to the obtained crude substance, the activated carbon is filtered out at 100 ° C, and the desired substance is recrystallized from the filtrate to obtain a nitro body. 13 was obtained (10.2 g, 25.2 mmol, 83% yield). The structure of the nitro compound 13 was confirmed by <1> H-NMR analysis, and it fully matched with the 1 H-NMR of the nitro compound 13 obtained in Example 5 mentioned above.

실시예 8 (반응식 (3) 의 예)Example 8 (Example of Scheme (3))

[화학식 20][Chemical Formula 20]

Figure pct00023
Figure pct00023

2-요오드-4-니트로아닐린 12 (5.00 g, 18.9 m㏖), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드 (133 ㎎, 0.189 m㏖) 및 요오드화구리 (Ⅰ) (72.0 ㎎, 0.378 m㏖) 의 톨루엔 (7.6 ㎖) 현탁액에 실온에서 디(n-부틸)아민 (2.93 g, 22.7 m㏖) 과 말단 아세틸렌 11 (7.65 g, 28.4 m㏖) 의 톨루엔 (21.2 ㎖) 용액을 이 차례대로 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합액을 40 ℃ 로 승온시켜 27 시간 교반하였다.2-iodine-4-nitroaniline 12 (5.00 g, 18.9 mmol), bis (triphenylphosphine) palladium dichloride (133 mg, 0.189 mmol) and copper iodide (I) (72.0 mg, 0.378 mmol) To toluene (7.6 mL) was added in this order a solution of toluene (21.2 mL) of di (n-butyl) amine (2.93 g, 22.7 mmol) and terminal acetylene 11 (7.65 g, 28.4 mmol) at room temperature. . Subsequently, this reaction liquid mixture was heated up at 40 degreeC and stirred for 27 hours.

얻어진 반응 혼합액에 아세트산에틸 (33.3 ㎖) 및 활성탄 (0.500 g) 을 첨가하고, 50 ℃ 에서 활성탄과 반응 잔류물을 여과 제거하고, 여과액에 물 (15.0 ㎖) 을 첨가하여 유기상을 분리하였다. 다음으로, 유기상의 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 미정제 물질에 톨루엔 (20.8 ㎖), 활성탄 (0.766 g) 을 첨가하고, 100 ℃ 에서 활성탄을 여과 제거하고, 여과액으로부터 목적물을 재결정하여 니트로체 13 을 얻었다 (5.48 g, 13.5 m㏖, 72 ％ 수율). 니트로 화합물 13 의 구조는 1H-NMR 분석으로 확인한 결과, 상기 서술한 실시예 5 에 있어서 얻어진 니트로 화합물 13 의 1H-NMR 과 완전히 일치하였다.Ethyl acetate (33.3 mL) and activated carbon (0.500 g) were added to the obtained reaction mixture, the activated carbon and the reaction residue were filtered off at 50 ° C, and water (15.0 mL) was added to the filtrate to separate the organic phase. Next, the solvent of the organic phase is distilled off under reduced pressure, toluene (20.8 ml) and activated carbon (0.766 g) are added to the obtained crude substance, the activated carbon is filtered out at 100 ° C, and the desired substance is recrystallized from the filtrate to obtain a nitro body. 13 was obtained (5.48 g, 13.5 mmol, 72% yield). The structure of the nitro compound 13 was confirmed by <1> H-NMR analysis, and it fully matched with the 1 H-NMR of the nitro compound 13 obtained in Example 5 mentioned above.

실시예 9 (반응식 (1 ∼ 3) 의 예)Example 9 (Examples of Schemes (1 to 3))

[화학식 21][Chemical Formula 21]

Figure pct00024
Figure pct00024

글리신 tert-부틸에스테르염산염 9 (10.02 g, 59.77 m㏖) 의 톨루엔 (46.2 ㎖) 현탁액을 20 ℃ 로 유지하고, 트리에틸아민 (6.680 g, 66.01 m㏖) 을 첨가하여 1 시간 교반하였다. 다음으로, 이탄산디-tert-부틸 (10.01 g, 45.86 m㏖) 의 톨루엔 (11.6 ㎖) 용액을 반응 혼합액에 적하하여 5 시간 반응시켰다. 반응 종료를 확인하고, 물 (40 ㎖) 을 첨가한 후, 유기층을 분리하였다. 그 후, 유기층으로부터 용매를 일부 증류 제거시켜, 목적으로 하는 N-Boc-글리신-tert-부틸에스테르 10 을 함유하는 톨루엔 용액 (43.47 g) 을 얻었다.A toluene (46.2 mL) suspension of glycine tert-butylester hydrochloride 9 (10.02 g, 59.77 mmol) was kept at 20 ° C, triethylamine (6.680 g, 66.01 mmol) was added and stirred for 1 hour. Next, a toluene (11.6 mL) solution of di-tert-butyl dicarbonate (10.01 g, 45.86 mmol) was added dropwise to the reaction mixture and allowed to react for 5 hours. After completion | finish of reaction, after adding water (40 ml), the organic layer was isolate | separated. Thereafter, the solvent was partially distilled off from the organic layer to obtain a toluene solution (43.47 g) containing the desired N-Boc-glycine-tert-butyl ester 10.

다음으로, 상기에서 얻어진 N-Boc-글리신 tert-부틸에스테르 10 의 톨루엔 용액에 tert-부톡시칼륨 (5.490 g, 48.93 ㏖) 의 테트라하이드로푸란 (26.7 ㎖) 현탁액을 실온에서 적하하고, 그 혼합액을 10 분간 실온에서 교반하였다. 이 반응 혼합액을 빙랭시키고, 요오드화테트라-n-부틸암모늄 (0.4864 g, 13.17 m㏖) 과 프로파르길브로마이드 (5.820 g, 48.95 m㏖) 의 톨루엔 (10.0 ㎖) 용액을 이 차례대로 반응 혼합액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 교반한 후, 13 중량％ 의 염화암모늄 수용액 (23.7 ㎖) 을 첨가하여 반응을 정지시키고, 유기층을 분리하였다. 그 후, 유기층으로부터 용매를 일부 증류 제거하여, 목적으로 하는 말단 아세틸렌 화합물 11 을 함유하는 톨루엔 용액을 얻었다 (32.71 g).Next, to a toluene solution of N-Boc-glycine tert-butyl ester 10 obtained above, a tetrahydrofuran (26.7 ml) suspension of tert-butoxy potassium (5.490 g, 48.93 mol) was added dropwise at room temperature, and the mixture was dropped. Stir at room temperature for 10 minutes. The reaction mixture was ice-cooled and a toluene (10.0 mL) solution of tetra-n-butylammonium iodide (0.4864 g, 13.17 mmol) and propargyl bromide (5.820 g, 48.95 mmol) was added to the reaction mixture in this order. It was. After stirring the reaction mixture at room temperature for 3 hours, 13% by weight aqueous ammonium chloride solution (23.7 ml) was added to terminate the reaction, and the organic layer was separated. Then, the solvent was partially distilled off from the organic layer and the toluene solution containing the target terminal acetylene compound 11 was obtained (32.71 g).

2-요오드-4-니트로아닐린 12 (6.84 g, 25.9 m㏖), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드 (90.0 ㎎, 0.130 m㏖) 및 요오드화구리 (Ⅰ) (49.3 ㎎, 0.259 m㏖) 의 아세트산에틸 (45.5 ㎖) 의 현탁액에 실온에서 디에틸아민 (9.47 g, 129 m㏖) 과 상기에서 얻어진 말단 아세틸렌 11 의 톨루엔 용액을 이 차례대로 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합액을 50 ℃ 로 승온시켜 6 시간 교반하였다. 이 반응 혼합액에 활성탄 (0.68 g) 을 첨가하고, 50 ℃ 에서 활성탄과 반응 잔류물을 여과 제거하고, 여과액에 물 (20.5 ㎖) 을 첨가하여 유기상을 분리하였다. 유기상의 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 조제물에 톨루엔 (42.5 ㎖), 활성탄 (1.05 g) 을 첨가하고, 80 ℃ 를 초과하지 않는 온도에서 활성탄을 여과 제거하고, 여과액으로부터 목적물을 재결정하여 니트로체 13 을 얻었다 (7.86 g, 19.4 m㏖, 75 ％ 수율). 니트로 화합물 13 의 구조는 1H-NMR 분석으로 확인한 결과, 상기 서술한 실시예 5 에 있어서 얻어진 니트로 화합물 13 의 1H-NMR 과 완전히 일치하였다.2-iodine-4-nitroaniline 12 (6.84 g, 25.9 mmol), bis (triphenylphosphine) palladium dichloride (90.0 mg, 0.130 mmol) and copper iodide (I) (49.3 mg, 0.259 mmol) To a suspension of ethyl acetate (45.5 mL) was added diethylamine (9.47 g, 129 mmol) and a toluene solution of terminal acetylene 11 obtained above in this order at room temperature. Subsequently, this reaction liquid mixture was heated up at 50 degreeC and stirred for 6 hours. Activated carbon (0.68 g) was added to the reaction mixture, the activated carbon and the reaction residue were filtered off at 50 ° C, and water (20.5 mL) was added to the filtrate to separate the organic phase. The solvent in the organic phase was distilled off under reduced pressure, toluene (42.5 ml) and activated carbon (1.05 g) were added to the obtained preparation, and activated carbon was filtered off at a temperature not exceeding 80 ° C. Roche 13 was obtained (7.86 g, 19.4 mmol, 75% yield). The structure of the nitro compound 13 was confirmed by <1> H-NMR analysis, and it fully matched with the 1 H-NMR of the nitro compound 13 obtained in Example 5 mentioned above.

실시예 10 (반응식 (4) 의 예) : Example 10 (Example of Scheme (4)):

[화학식 22] [Chemical Formula 22]

Figure pct00025
Figure pct00025

니트로 화합물 13 (144.0 g, 0.3552 ㏖) 의 톨루엔 (1.500 ℓ) 현탁액에 5 ％ 팔라듐-활성탄 (14.40 g) 을 첨가하였다. 이 반응 혼합액을 수소 분위기로 한 후, 50 ℃ 에서 48 시간 반응시켰다. 반응 종료 후, 반응 혼합액 중의 촉매를 여과 제거하고, 얻어진 여과액으로부터 용매를 증류 제거시켜, 미정제 물질을 얻었다.5% palladium-activated carbon (14.40 g) was added to a toluene (1.500 L) suspension of nitro compound 13 (144.0 g, 0.3552 mol). After making this reaction liquid mixture into a hydrogen atmosphere, it was made to react at 50 degreeC for 48 hours. After completion of the reaction, the catalyst in the reaction mixture was filtered off, and the solvent was distilled off from the obtained filtrate to obtain a crude material.

얻어진 미정제 물질을 THF (0.7400 ℓ) 에 용해시켜, 활성탄 (13.09 g) 을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 그 후, 활성탄을 여과 제거하고, 여과액으로부터 용매를 증류 제거하여 디아민 14 의 정제품을 얻었다 (129.8 g, 0.3420 ㏖, 96 ％ 수율). 디아민 14 의 구조는 1H-NMR 에 의해 확인하였다.The obtained crude substance was dissolved in THF (0.7400 L), activated carbon (13.09 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Thereafter, the activated carbon was filtered off, and the solvent was distilled off from the filtrate to obtain a purified product of diamine 14 (129.8 g, 0.3420 mol, 96% yield). The structure of diamine 14 was confirmed by 1 H-NMR.

Figure pct00026
Figure pct00026

실시예 11 (반응식 (4) 의 예)Example 11 (Example of Scheme (4))

[화학식 23] (23)

Figure pct00027
Figure pct00027

니트로 화합물 13 (2.002 g, 4.938 m㏖) 의 톨루엔 (18.5 ㎖) 현탁액에 활성탄 (0.2006 g), 5 ％ 팔라듐-활성탄 (0.2000 g) 을 첨가하였다. 이 반응 혼합액을 0.5 ㎫ 의 수소 분위기로 한 후, 50 ℃ 에서 10 분 반응시켰다. 반응 종료 후, 반응 혼합액 중의 활성탄, 촉매를 여과 제거하고, 얻어진 여과액으로부터 용매를 증류 제거시켜, 디아민 14 를 얻었다 (1.790 g, 4.717 ㏖, 97 ％ 수율). 얻어진 디아민 화합물의 구조를 1H-NMR 분석으로 확인한 결과, 상기 서술한 실시예 10 에 있어서 얻어진 디아민 화합물 14 의 1H-NMR 과 완전히 일치하였다.Activated carbon (0.2006 g) and 5% palladium-activated carbon (0.2000 g) were added to a toluene (18.5 mL) suspension of nitro compound 13 (2.002 g, 4.938 mmol). After making this reaction liquid mixture into 0.5 Mpa hydrogen atmosphere, it was made to react at 50 degreeC for 10 minutes. After the completion of the reaction, the activated carbon and the catalyst in the reaction mixture were filtered off, and the solvent was distilled off from the obtained filtrate to obtain diamine 14 (1.790 g, 4.717 mol, 97% yield). When the structure of the obtained diamine compound was confirmed by <1> H-NMR analysis, it fully corresponded with <1> H-NMR of the diamine compound 14 obtained in Example 10 mentioned above.

실시예 12 (반응식 (2) 의 예) : Example 12 (Example of Scheme (2)):

[화학식 24] &Lt; EMI ID =

Figure pct00028
Figure pct00028

tert-부톡시칼륨 (31.53 g, 281.0 m㏖) 의 톨루엔 (100 ㎖) 현탁액에 실온에서 N-Boc-글리신 tert-부틸에스테르 10 (50.00 g, 216.2 m㏖) 의 톨루엔 (200 ㎖) 용액을 적하하여, 30 분간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합액에 요오드화테트라-n-부틸암모늄 (7.985 g, 21.62 m㏖) 과 알릴브로마이드 (28.77 g, 237.8 m㏖) 의 톨루엔 (200 ㎖) 용액을, 이 차례대로 첨가하였다.A toluene (200 mL) solution of N-Boc-glycine tert-butylester 10 (50.00 g, 216.2 mmol) was added dropwise to a toluene (100 mL) suspension of tert-butoxy potassium (31.53 g, 281.0 mmol) at room temperature. The mixture was stirred for 30 minutes. Subsequently, a toluene (200 mL) solution of tetra-n-butylammonium iodide (7.985 g, 21.62 mmol) and allyl bromide (28.77 g, 237.8 mmol) was added to the reaction mixture in this order.

얻어진 반응 혼합액을 실온에서 2 시간 교반한 후, 물 (300 ㎖) 을 첨가하여 반응을 정지시키고, 톨루엔 (100 ㎖) 과 물 (200 ㎖) 을 추가로 첨가하여 분액하였다. 분리된 수층은 톨루엔 (200 ㎖) 으로 추출하고, 유기층을 합쳐서 포화 식염수 (200 ㎖) 로 세정하고, 유기층을 분리 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 그 후, 황산마그네슘을 여과 채취한 후, 얻어진 유기층의 용매를 증류 제거하여, 목적물 15 를 얻었다 (57.62 g, 212.3 m㏖, 98 ％ 수율). 목적물 15 의 구조는 1H-NMR 에 의해 확인하였다.After stirring the obtained reaction mixture at room temperature for 2 hours, water (300 mL) was added and the reaction was stopped, and toluene (100 mL) and water (200 mL) were further added and liquid-separated. The separated aqueous layer was extracted with toluene (200 mL), the organic layers were combined, washed with saturated brine (200 mL), and the organic layer was separated and dried over magnesium sulfate. Thereafter, magnesium sulfate was collected by filtration, and then the solvent of the obtained organic layer was distilled off to obtain the target product 15 (57.62 g, 212.3 mmol, 98% yield). The structure of the target product 15 was confirmed by 1 H-NMR.

Figure pct00029
Figure pct00029

실시예 13 (반응식 (3) 의 예)Example 13 (Example of Scheme (3))

[화학식 25](25)

Figure pct00030
Figure pct00030

말단 올레핀 화합물 15 (5.000 g, 18.43 m㏖) 과 2-요오드-4-니트로아닐린 12 (3.243 g, 12.28 m㏖) 의 N,N-디메틸아세타미드 DMAc (41 ㎖) 의 혼합 용액에, 실온에서 아세트산나트륨 (2.015 g, 24.57 m㏖) 과 아세트산팔라듐 (0.02758 g, 0.1228 m㏖) 을 첨가하고, 110 ℃ 에서 3 시간 반응시켰다 (헤크 반응).To a mixed solution of N, N-dimethylacetamide DMAc (41 mL) of terminal olefin compound 15 (5.000 g, 18.43 mmol) and 2-iodine-4-nitroaniline 12 (3.243 g, 12.28 mmol) Sodium acetate (2.015 g, 24.57 mmol) and palladium acetate (0.02758 g, 0.1228 mmol) were added, and it reacted at 110 degreeC for 3 hours (Heck reaction).

얻어진 반응 혼합액은 셀라이트를 사용하여 여과하고, 얻어진 여과액에 아세트산에틸 (60 ㎖) 과 물 (60 ㎖) 을 첨가하여 분액하였다. 분리된 수층은, 추가로 아세트산에틸 (60 ㎖) 로 추출하여, 유기층을 합쳐서 물 (60 ㎖) 로 세정하고, 그 후, 유기층을 분리하였다. 이어서, 유기층의 용매를 증류 제거하여, 미정제 물질을 얻었다. 얻어진 미정제 물질은 톨루엔으로 재결정을 실시하고, 목적으로 하는 니트로 화합물 16 을 얻었다 (3.093 g, 7.591 m㏖, 62 ％ 수율). 니트로 화합물 16 의 구조는 1H-NMR 분석으로 확인하였다.The obtained reaction liquid mixture was filtered using Celite, and ethyl acetate (60 mL) and water (60 mL) were added to the obtained filtrate and liquid-separated. The separated aqueous layer was further extracted with ethyl acetate (60 mL), the organic layers were combined, washed with water (60 mL), and the organic layer was separated thereafter. Subsequently, the solvent of the organic layer was distilled off and the crude substance was obtained. The obtained crude substance recrystallized with toluene, and obtained the target nitro compound 16 (3.093 g, 7.591 mmol, 62% yield). The structure of nitro compound 16 was confirmed by 1 H-NMR analysis.

Figure pct00031
Figure pct00031

실시예 14 (반응식 (4) 의 예)Example 14 (Example of Scheme (4))

[화학식 26](26)

Figure pct00032
Figure pct00032

니트로 화합물 16 (3.767 g, 9.245 m㏖) 의 톨루엔 (37 ㎖) 현탁액에 5 ％ 팔라듐-활성탄 (0.3767 g) 을 첨가하였다. 이 반응 혼합액을 수소 분위기로 한 후, 50 ℃ 에서 7 시간 반응시켰다. 반응 종료 후, 반응 혼합액 중의 촉매는 셀라이트를 사용하여 여과 제거하고, 얻어진 여과액으로부터 용매를 증류 제거시켜, 미정제 물질을 얻었다.To a toluene (37 mL) suspension of nitro compound 16 (3.767 g, 9.245 mmol) 5% palladium-activated carbon (0.3767 g) was added. After making this reaction liquid mixture into a hydrogen atmosphere, it was made to react at 50 degreeC for 7 hours. After completion of the reaction, the catalyst in the reaction mixture was filtered off using celite, and the solvent was distilled off from the obtained filtrate to obtain a crude material.

얻어진 미정제 물질을 THF (36 ㎖) 에 용해시키고, 활성탄 (0.35 g) 을 첨가하여 실온에서 30 분간 교반하였다. 이어서, 활성탄을 여과 제거하고, 여과액으로부터 용매를 증류 제거하여, 디아민 화합물 14 의 정제물을 얻었다 (3.477 g, 9.162 m㏖, 99 ％ 수율). 얻어진 디아민 화합물의 구조를 1H-NMR 분석으로 확인한 결과, 상기 서술한 실시예 10 에 있어서 얻어진 디아민 화합물 14 의 1H-NMR 과 완전히 일치하였다.The obtained crude material was dissolved in THF (36 mL), activated carbon (0.35 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Subsequently, the activated carbon was filtered off, and the solvent was distilled off from the filtrate to obtain a purified product of the diamine compound 14 (3.477 g, 9.162 mmol, 99% yield). When the structure of the obtained diamine compound was confirmed by <1> H-NMR analysis, it fully corresponded with <1> H-NMR of the diamine compound 14 obtained in Example 10 mentioned above.

실시예 15 (반응식 (1) 의 예)Example 15 (Example of Scheme (1))

[화학식 27](27)

Figure pct00033
Figure pct00033

벤질아민 17 (107.0 g, 0.9986 ㏖) 의 톨루엔 (780 ㎖) 용액에 실온에서 이탄산디-tert-부틸 (217.9 g, 0.9986 ㏖) 을 적하하여, 1 시간 반응시켰다. 그 후, 물 (300 ㎖) 을 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 톨루엔 (60 ㎖) 을 추가로 첨가하여 유기층을 분리하고, 용매를 증류 제거시켜 목적물의 조제물을 얻었다.Di-tert-butyl dicarbonate (217.9 g, 0.9986 mol) was added dropwise to a toluene (780 ml) solution of benzylamine 17 (107.0 g, 0.9986 mol) at room temperature for 1 hour to react. Thereafter, water (300 mL) was added to stop the reaction, and then toluene (60 mL) was further added to separate the organic layer, and the solvent was distilled off to obtain the target product.

이어서, 얻어진 조제물을 헥산으로 재결정을 실시하고, 목적으로 하는 N-Boc-벤질아민 18 (183.0 g, 0.8829 ㏖, 88 ％ 수율) 을 얻었다. 화합물 18 의 구조는 1H-NMR 분석으로 확인하였다.Subsequently, the obtained preparation was recrystallized from hexane and the target N-Boc-benzylamine 18 (183.0 g, 0.8829 mol, 88% yield) was obtained. The structure of compound 18 was confirmed by 1 H-NMR analysis.

Figure pct00034
Figure pct00034

실시예 16 (반응식 (2) 의 예)Example 16 (Example of Scheme (2))

[화학식 28](28)

Figure pct00035
Figure pct00035

tert-부톡시칼륨 (14.50 g, 129.2 m㏖) 의 톨루엔 (80 ㎖) 현탁액에, 실온에서 N-Boc-벤질아민 18 (20.60 g, 99.39 m㏖) 의 톨루엔 (40 ㎖) 용액을 적하하여, 60 ℃ 로 승온 후에 2 시간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합액을 빙욕에 담가 냉각시키고, 요오드화테트라-n-부틸암모늄 (1.836 g, 4.969 m㏖) 과 프로파르길브로마이드 (13.01 g, 109.3 m㏖) 의 톨루엔 (80 ㎖) 용액을, 이 차례대로 반응 혼합액에 첨가하였다.To a toluene (80 mL) suspension of tert-butoxy potassium (14.50 g, 129.2 mmol) was added dropwise a toluene (40 mL) solution of N-Boc-benzylamine 18 (20.60 g, 99.39 mmol) at room temperature. It stirred for 2 hours after heating up at 60 degreeC. Subsequently, the reaction mixture was immersed in an ice bath, cooled, and a toluene (80 mL) solution of tetra-n-butylammonium iodide (1.836 g, 4.969 mmol) and propargyl bromide (13.01 g, 109.3 mmol) was turned in this order. As added to the reaction mixture.

그 후, 실온에서 4 시간 교반시켜, 물 (100 ㎖) 을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 그 후, 유기층과 수층을 분리하고, 수층은 아세트산에틸 (50 ㎖) 로 추가로 추출하여 분리하고, 유기층을 합쳐서 포화 식염수 (30 ㎖) 로 세정 후에 유기층을 분리하였다. 용매를 증류 제거하여 목적물 19 를 얻었다 (22.86 g, 93.18 m㏖, 94 ％ 수율). 목적물 19 의 구조는 1H-NMR 분석으로 확인하였다.Thereafter, the mixture was stirred at room temperature for 4 hours, and water (100 ml) was added to stop the reaction. Thereafter, the organic layer and the aqueous layer were separated, the aqueous layer was further extracted and separated with ethyl acetate (50 mL), the organic layers were combined, washed with saturated brine (30 mL), and the organic layer was separated. The solvent was distilled off and the target object 19 was obtained (22.86 g, 93.18 mmol, 94% yield). The structure of the target object 19 was confirmed by 1 H-NMR analysis.

Figure pct00036
Figure pct00036

실시예 17 (반응식 (3) 의 예)Example 17 (Example of Scheme (3))

[화학식 29][Formula 29]

Figure pct00037
Figure pct00037

2-요오드-4-니트로아닐린 12 (1.499 g, 5.678 m㏖), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드 (0.03985 g, 0.05678 m㏖) 및 요오드화구리 (I) (0.02163 g, 0.1135 m㏖) 의 THF (7 ㎖) 현탁액에, 실온에서 디에틸아민 (0.4983 g, 6.813 m㏖) 과 말단 아세틸렌 화합물 19 (2.089 g, 8.516 m㏖) 의 THF (2 ㎖) 용액을 이 차례대로 첨가하였다. 그 후, 40 ℃ 로 승온시켜 6 시간 교반하였다.2-iodine-4-nitroaniline 12 (1.499 g, 5.678 mmol), bis (triphenylphosphine) palladium dichloride (0.03985 g, 0.05678 mmol) and copper iodide (I) (0.02163 g, 0.1135 mmol) To a THF (7 mL) suspension, a THF (2 mL) solution of diethylamine (0.4983 g, 6.813 mmol) and terminal acetylene compound 19 (2.089 g, 8.516 mmol) was added in this order at room temperature. Then, it heated up at 40 degreeC and stirred for 6 hours.

얻어진 반응 혼합액에 물 (10 ㎖) 과 아세트산에틸 (10 ㎖) 을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 이어서, 그 반응 혼합액은, 셀라이트를 사용하여 여과하였다. 얻어진 여과액으로부터 유기층을 분리하고, 용매를 증류 제거하여 미정제 물질을 얻었다. 이어서, 미정제 물질은 톨루엔과 헥산을 사용하여 재결정을 실시하고, 목적물 20 을 얻었다 (1.807 g, 4.737 m㏖, 83 ％ 수율). 목적물 20 의 구조는 1H-NMR 분석으로 확인하였다.Water (10 mL) and ethyl acetate (10 mL) were added to the obtained reaction mixture to stop the reaction. Subsequently, the reaction liquid mixture was filtered using Celite. The organic layer was separated from the obtained filtrate, and the solvent was distilled off to obtain a crude material. Subsequently, the crude material was recrystallized using toluene and hexane to obtain the target product 20 (1.807 g, 4.737 mmol, 83% yield). The structure of the target 20 was confirmed by 1 H-NMR analysis.

Figure pct00038
Figure pct00038

산업상 이용가능성Industrial availability

본 발명에 따르면, 액정 배향제의 원료로서 유용한 디아민 화합물을 저렴한 원료로부터 간편하고 또한 효과적으로 제조할 수 있다. 또, 본 발명의 제조 방법은, 대규모로의 생산이 실시 가능하고, 공업적으로 유용하다.According to this invention, the diamine compound useful as a raw material of a liquid crystal aligning agent can be manufactured simply and effectively from a cheap raw material. Moreover, the manufacturing method of this invention is implementable on a large scale, and is industrially useful.

또한, 2010년 8월 17일에 출원된 일본 특허출원 2010-182555호의 명세서, 특허 청구의 범위, 및 요약서의 전체 내용을 여기에 인용하고, 본 발명의 명세서의 개시로서 받아들이는 것이다.In addition, the JP Patent application 2010-182555, the claim, and all the content of the abstract for which it applied on August 17, 2010 are referred here, and it takes in as an indication of the specification of this invention.

Claims (10)

하기의 반응식 (1) 에 따라 식 1 로 나타내는 화합물 (식 중, R1 은 -CH2COOR, 또는 -CH2Ph(-Z)m (Z 는 페닐기 (Ph) 의 치환기이고, m 은 0 ∼ 5 이다) 이고, R 은 저급 알킬기 또는 알칼리 금속 원자이다) 을, 이탄산디-tert-부틸 ((Boc)2O) 과 반응시켜 식 2 로 나타내는 화합물을 제조하고,
얻어진 식 2 로 나타내는 화합물을, 하기의 반응식 (2) 에 따라 염기의 존재하에, H-A-CH2-X (식 중, A 는 -C≡C- 또는 -CH=CH- 이고, X 는 탈리성 치환기이다) 로 나타내는 화합물과 반응시켜 식 3 으로 나타내는 화합물을 제조하고,
이어서, 얻어진 식 3 으로 나타내는 화합물을, 하기의 반응식 (3) 에 따라 식 4 로 나타내는 화합물 (식 중, Y 는 탈리성 치환기이다) 과 커플링 반응시켜 식 5 로 나타내는 디아민 전구체 화합물을 제조하는 방법.
[화학식 1]
Figure pct00039
The compound represented by Formula 1 according to the following Reaction Formula (1) (wherein R 1 is -CH 2 COOR or -CH 2 Ph (-Z) m (Z is a substituent of phenyl group (Ph), m is 0 to 5), R is a lower alkyl group or an alkali metal atom), and reacts with di-tert-butyl dicarbonate ((Boc) 2 O) to prepare a compound represented by Formula 2,
The obtained compound represented by Formula 2 is HA-CH 2 -X (wherein A is -C≡C- or -CH = CH- and X is desorption) in the presence of a base according to the following Reaction Scheme (2). To a compound represented by formula 3 by reacting with a compound represented by
Next, the compound represented by Formula 3 obtained is subjected to a coupling reaction with a compound represented by Formula 4 (wherein Y is a leaving substituent) in accordance with the following Reaction Formula (3) to produce a diamine precursor compound represented by Formula 5. .
[Formula 1]
Figure pct00039
 제 1 항에 있어서,
식 1 로 나타내는 화합물이 글리신tert-부틸에스테르 혹은 그 염, 또는 벤질아민 혹은 그 염인 방법.The method of claim 1,
The method represented by Formula 1 is glycine tert-butyl ester or its salt, or benzylamine, or its salt. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 커플링 반응이 금속 착물, 배위자, 및 염기의 공존하에 행해지는 방법.3. The method according to claim 1 or 2,
Wherein said coupling reaction is carried out in the presence of a metal complex, a ligand, and a base. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 커플링 반응이 3 급 포스핀 또는 3 급 포스파이트를 배위자로서 포함하는 팔라듐 착물의 공존하에 행해지는 방법.The method according to any one of claims 1 to 3,
Wherein said coupling reaction is carried out in the coexistence of a palladium complex comprising tertiary phosphine or tertiary phosphite as ligand. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
식 4 로 나타내는 화합물에서의 Y 가 Br, I, 또는 트리플루오로메탄술폰산에스테르기인 방법.The method according to any one of claims 1 to 4,
Y in the compound represented by Formula 4 is Br, I, or a trifluoromethanesulfonic acid ester group. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
H-A-CH2-X 로 나타내는 화합물에서의 X 가 할로겐, 또는 술폰산에스테르기인 방법.6. The method according to any one of claims 1 to 5,
The method in which the compound represented by HA-CH 2 -X is a halogen or a sulfonic acid ester group. 제 1 항에 있어서,
H-A-CH2-X 로 나타내는 화합물이 프로파르길할라이드, 또는 알릴할라이드인 방법.The method of claim 1,
The compound represented by HA-CH 2 -X is propargyl halide or allyl halide. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 기재된 방법으로 얻어지는 식 5 로 나타내는 화합물을, 하기의 반응식 (4) 에 따라 환원하여 식 6 (식 중, R2 는 수소 원자 또는 -CH2COOR 이고, R 은 저급 알킬기이다) 으로 나타내는 디아민 화합물을 제조하는 방법.
[화학식 2]
Figure pct00040
Claim 1 to claim 7 as claimed in any one of the preceding compound represented by the expression (5) obtained by the method described, the following reaction formula (4) reducing the formula 6 (wherein, depending on the R 2 is a hydrogen atom or -CH 2 COOR, and , R is a lower alkyl group).
(2)
Figure pct00040
 하기 식으로 나타내는 에스테르 화합물.
[화학식 3]
Figure pct00041
Ester compound represented by a following formula.
(3)
Figure pct00041
 하기의 어느 식으로 나타내는 니트로 화합물.
[화학식 4]
Figure pct00042
The nitro compound represented by any of following formulas.
[Chemical Formula 4]
Figure pct00042
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