KR20130090235A - Method for producing porous biodegradable synthetic polymer/sol-gel derived silica membrane and porous biodegradable synthetic polymer/sol-gel derived silica membrane manufactured thereby - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 다공성 생분해성 합성 고분자 /생체활성 실리카 복합 지지막의 제조방법 및 이에 의해 제조된 다공성 생분해성 합성 고분자 /생체활성 실리카 복합 지지막에 관한 것이다.
The present invention relates to a method for producing a porous biodegradable synthetic polymer / bioactive silica composite support membrane and a porous biodegradable synthetic polymer / bioactive silica composite support membrane produced thereby.
생분해성 합성 고분자는 우수한 생체적합성과 생분해성 등의 특성으로 현재 조직 공학 분야에서 지지체를 만드는데 다양하게 사용되는 소재로서, 다양한 의료분야와 조직 공학 분야에서 광범위하게 사용되고 있다. 생분해성 합성 고분자는 우수한 생체적합성, 우수한 기계적 물성, 그리고 생분해성을 제어할 수 있다는 장점을 가지고 있지만, 분해 과정에서 염증을 유발하는 등 생체활성도가 그리 좋지 못하다는 점과 낮은 강성도를 갖는 한계를 가지고 있다. 따라서 조직 공학 분야에서 이러한 한계점을 해결하기 위하여 많은 연구들이 개발되었다. Biodegradable synthetic polymer is a material widely used for making scaffolds in tissue engineering because of its excellent biocompatibility and biodegradability, and is widely used in various medical and tissue engineering fields. Biodegradable synthetic polymers have the advantages of good biocompatibility, good mechanical properties, and biodegradability, but they have limitations such as poor bioactivity and low stiffness, such as causing inflammation during degradation. have. Therefore, many studies have been developed to address these limitations in the field of tissue engineering.
최근, 생분해성 합성 고분자의 단점을 보완하기 위해 생체무기물을 첨가하여 각 물질의 장점을 부각시키고 단점을 보완해주는 유기물/무기물 복합체를 제조하는 방법이 계속적으로 연구되고 있다 [비특허문헌 1~6]. 이 유기물/무기물 복합체는 생분해성 합성 고분자가 가지고 있는 낮은 강성도(Stiffness), 제한된 생체활성도(limited bioactivity), 소수성(hydrophobic nature) 등의 단점을 보완하기 위해 생분해성 합성 고분자에 생체활성도가 높은 생체무기물을 합성하는 방법이며, 유기물/무기물 복합체 구조는 유기물의 우수한 신축성(flexibility)에 기인하여 다양한 형태로 제조가 가능하므로 조직 공학 분야에서 조직 재생에 유용할 것을 기대하고, 다양하게 연구하고 있다.Recently, in order to compensate for the shortcomings of the biodegradable synthetic polymer, a method of preparing an organic / inorganic composite that emphasizes the advantages of each material and supplements the shortcomings by adding biominerals has been continuously studied. . This organic / inorganic complex is a bio-inorganic material with high bioactivity in the biodegradable synthetic polymer to compensate for the disadvantages of low stiffness, limited bioactivity and hydrophobic nature. The organic / inorganic complex structure can be manufactured in various forms due to the excellent flexibility of the organic material, and is expected to be useful for tissue regeneration in the field of tissue engineering.
유기물/무기물 복합체는 유기물에 해당하는 폴리카프롤락톤((Poly(ε-carprolactone); PCL), 폴리락틱에시드(Polylactic-acid; PLA), 폴리락틱글리코릭에시드(Poly(D,L-lactic-co-glycolic acid); PLGA), 폴리이써이써케톤(Polyetherethereketone; PEEK)의 다양한 생체흡수 고분자들과 생체활성유리(bioglass), 콜라겐(Collagen), 수산화인회석(Hydroxyapatite), 생체활성 실리카 등의 무기물이 혼합되어있는 복합체로, 나노 단위에서 유기물 기반 내에 무기물이 일정하게 구조화 및 배열, 또한 균일하게 분포되어 있음으로써 우수한 물성을 얻을 수 있다. 특히, 유기물/무기물 복합체의 기계적 물성과 생물학적 특성은 복합체 내의 무기물 입자 함량뿐만 아니라, 유기물/무기물 복합체의 화학적 조성이나 형태와 같은 무기물 입자의 고유한 특성에 크게 영향을 받는다. The organic / inorganic complex may be polycaprolactone ((Poly (ε-carprolactone); PCL), polylactic acid (PLA), polylactic glycoic acid (Poly (D, L-lactic-) co-glycolic acid (PLGA), polyetherethereketone (PEEK) and other bioabsorbing polymers, and bioactive glass (bioglass), collagen (Collagen), hydroxyapatite (Hydroxyapatite), bioactive silica In the mixed composite, excellent physical properties can be obtained by uniformly structuring, arranging, and uniformly distributing the inorganic material in the organic base at the nano-unit, in particular, the mechanical and biological properties of the organic / inorganic complex are In addition to the particle content, it is greatly influenced by the unique properties of the inorganic particles such as the chemical composition or morphology of the organic / inorganic complex.
본 발명에서 무기물로 사용되는 생체활성 실리카는 우수한 생체활성도(bioactivity)와 생분해성(biodegradability)을 가지고 있어 다양한 의료분야에서 사용되고 있다[비특허문헌 7~9]. 또한, 졸겔법을 활용하여 제조하는 생체활성 실리카는 균일한 크기의 입자 분포, 복합체 제조과정에서의 화학적 성분 조절의 가능성, 제조의 용이함에서 다른 생체활성 실리카 제조방법에 비해 널리 활용되고 있다. 이러한 방법으로 제조된 생체활성 실리카는 우수한 생체활성도, 생분해성, 골전도성 등의 장점을 가지고 있기 때문에, 인체 내에서 골 형성반응을 유리하게 하고, 골 형성을 유도, 전도할 뿐만 아니라 생체적합도의 증가를 가능하게 한다. 이러한 생체활성 실리카를 고분자를 기반으로 하는 유기물/무기물 복합체에 활용하는 경우, 생물학적 특성의 향상과 함께 기계적 물성의 증대까지 기대할 수 있다.Bioactive silica used as an inorganic material in the present invention has excellent bioactivity and biodegradability and is used in various medical fields [Non-Patent Documents 7-9]. In addition, bioactive silica prepared by using the sol-gel method has been widely used in comparison with other bioactive silica production methods in terms of uniform particle size distribution, the possibility of controlling chemical components in the composite manufacturing process, and ease of preparation. Since the bioactive silica prepared in this way has the advantages of excellent bioactivity, biodegradability, bone conduction, etc., it is advantageous for the bone formation reaction in the human body, inducing and conducting bone formation as well as increasing the biocompatibility. To make it possible. When the bioactive silica is used in the organic / inorganic composite based on the polymer, it is expected to improve the mechanical properties as well as the biological properties.
따라서, 순수한 생분해성 합성 고분자의 기계적 물성 및 생물학적 특성을 향상시키기 위한 신기술의 개발이 필요하다.
Therefore, there is a need for the development of new technologies to improve the mechanical and biological properties of pure biodegradable synthetic polymers.
이에, 본 발명자들은 졸-겔법을 활용하여 제조한 생체활성 실리카의 메조포로스한 특성을 활용하고, 생분해성 합성 고분자를 용매/비용매 용액에 녹임으로써 기공을 확보함과 동시에, 생분해성 합성 고분자 용액과 생체활성 실리카 졸을 in situ로 교반하여 생분해성 합성 고분자 기반에 생체활성 실리카를 균일하게 분포시킴으로써, 순수한 생분해성 합성 고분자 보다 향상된 기계적 물성 및 생물학적 특성을 갖는 생분해성 합성 고분자/생체활성 실리카 복합 지지막을 제조하였다.Thus, the present inventors utilize the mesoporous properties of the bioactive silica prepared by using the sol-gel method, and dissolve the biodegradable synthetic polymer in a solvent / non-solvent solution to secure pores and at the same time, the biodegradable synthetic polymer solution. The biodegradable synthetic polymer / bioactive silica composite with improved mechanical and biological properties is supported by uniformly distributing the bioactive silica on the biodegradable synthetic polymer by stirring the bioactive silica sol in situ. The membrane was prepared.
따라서, 본 발명은 다공성 생분해성 합성 고분자/생체활성 실리카 복합 지지막의 제조방법 및 이로부터 제조된 다공성 생분해성 합성 고분자/생체활성 실리카 복합 지지막을 제공하는데 그 목적이 있다.
Accordingly, an object of the present invention is to provide a method for preparing a porous biodegradable synthetic polymer / bioactive silica composite support membrane and a porous biodegradable synthetic polymer / bioactive silica composite support membrane prepared therefrom.
상기 과제를 해결하기 위한 수단으로서, 본 발명은As means for solving the above problems,
생분해성 합성 고분자를 용매와 비용매의 혼합액에 녹여 생분해성 합성 고분자 용액을 제조하는 단계;Dissolving the biodegradable synthetic polymer in a mixed solution of a solvent and a non-solvent to prepare a biodegradable synthetic polymer solution;
상기 생분해성 합성 고분자 용액과 생체활성 실리카 졸을 혼합 후, 약물을 첨가하여 복합 용액을 제조하는 단계; 및 Mixing the biodegradable synthetic polymer solution with a bioactive silica sol, and then adding a drug to prepare a complex solution; And
상기 복합 용액에서 용매를 제거하는 단계;Removing the solvent from the complex solution;
를 포함하는 생분해성 합성 고분자/생체활성 실리카 복합 지지막의 제조방법을 제공한다.
It provides a method for producing a biodegradable synthetic polymer / bioactive silica composite support membrane comprising a.
또한, 상기 과제를 해결하기 위한 다른 수단으로서, 본 발명은Further, as another means for solving the above-mentioned problems,
상기 방법으로 제조된 다공성 생분해성 합성 고분자/생체활성 실리카 복합 지지막을 제공한다.
It provides a porous biodegradable synthetic polymer / bioactive silica composite support membrane prepared by the above method.
본 발명은 생체활성 실리카 졸에 생분해성 합성 고분자 용매/비용매 용액에 in situ로 섞어줌으로써 각각의 물질을 균일하게 분포하도록 유도하고, 솔벤트 캐스팅 방법을 이용하여 생분해성 합성 고분자의 기계적 물성뿐만 아니라 생물학적 특성이 향상된 생분해성 합성 고분자/생체활성 실리카 복합 지지막을 제조할 수 있는 신기술이다. The present invention induces a uniform distribution of each substance by mixing in situ in a biodegradable synthetic polymer solvent / non-solvent solution in a bioactive silica sol, and by using a solvent casting method, as well as biological properties of the biodegradable synthetic polymer It is a new technology that can produce biodegradable synthetic polymer / bioactive silica composite support membrane with improved properties.
또한, 본 발명에서 따른 생분해성 합성 고분자/생체활성 실리카 지지막 및 이의 제조법은 약물 또는 성장인자를 담지하는 생체지지막 등의 조직 공학 분야에 매우 유용되리라 기대된다.
In addition, it is expected that the biodegradable synthetic polymer / bioactive silica support membrane and the preparation method thereof according to the present invention will be very useful in tissue engineering fields such as a biosupport membrane supporting a drug or a growth factor.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 PCL/생체활성 실리카 복합 지지막의 제조과정 개략도이다.
도 2는 실시예 1에서 제조된 PCL/생체활성 실리카 복합 지지막의 표면을 주사전자 현미경{Scanning Electron Microscopy, SEM}으로 확인한 사진이다[(A) 0 vol%, (B) 10 vol%, (C) 20 vol%, (D) 30 vol%].
도 3은 PCL/생체활성 실리카 복합 지지막의 파단면의 마이크로 구조를 SEM으로 확인한 것이다[(A) 0, (B) 10, (C) 20, (D) 30 vol%].
도 4는 PCL/생체활성 실리카 복합 지지막의 친수성을 평가하는 물과의 접촉각을 나타낸 그래프이다.
도 5는 PCL/생체활성 실리카 복합 지지막의 화학적 구조를 확인하는 FT-IR 스펙트라이다.
도 6은 PCL/생체활성 실리카 복합 지지막의 최대인장강도, 탄성계수, 파괴 변형도를 나타내는 그래프들이다.
도 7은 PCL/생체활성 실리카 복합 지지막의 생체활성도를 나타내는 그래프들이다.
도 8은 PCL/생체활성 실리카 복합 지지막의 약물 방출 거동을 나타낸 그래프이다.
도 9는 PCL/생체활성 실리카 복합 지지막의 제조 과정에서 용매인 DCE만 사용된 경우의 표면사진(A)과 파단면 사진(B)이다.1 is a schematic view of the manufacturing process of the PCL / bioactive silica composite support membrane according to an embodiment of the present invention.
Figure 2 is a photograph of the surface of the PCL / bioactive silica composite support membrane prepared in Example 1 by scanning electron microscopy (Scanning Electron Microscopy, SEM) [(A) 0 vol%, (B) 10 vol%, (C ) 20 vol%, (D) 30 vol%].
Figure 3 shows the microstructure of the fracture surface of the PCL / bioactive silica composite support membrane by SEM [(A) 0, (B) 10, (C) 20, (D) 30 vol%.
4 is a graph showing the contact angle with water to evaluate the hydrophilicity of the PCL / bioactive silica composite support membrane.
5 is an FT-IR spectra confirming the chemical structure of the PCL / bioactive silica composite support membrane.
6 are graphs showing the maximum tensile strength, modulus of elasticity and fracture strain of the PCL / bioactive silica composite support membrane.
7 is a graph showing the bioactivity of the PCL / bioactive silica composite support membrane.
8 is a graph showing the drug release behavior of the PCL / bioactive silica composite support membrane.
FIG. 9 shows surface photographs (A) and fracture surface photographs (B) when only DCE as a solvent is used in the preparation of the PCL / bioactive silica composite support membrane.
본 발명은The present invention
생분해성 합성 고분자를 용매와 비용매의 혼합액에 녹여 생분해성 합성 고분자 용액을 제조하는 단계;Dissolving the biodegradable synthetic polymer in a mixed solution of a solvent and a non-solvent to prepare a biodegradable synthetic polymer solution;
상기 생분해성 합성 고분자 용액과 생체활성 실리카 졸을 혼합 후, 약물을 첨가하여 복합 용액을 제조하는 단계; 및 Mixing the biodegradable synthetic polymer solution with a bioactive silica sol, and then adding a drug to prepare a complex solution; And
상기 복합 용액에서 용매를 제거하는 단계;Removing the solvent from the complex solution;
를 포함하는 생분해성 합성 고분자/생체활성 실리카 복합 지지막의 제조방법에 관한 것이다.It relates to a method for producing a biodegradable synthetic polymer / bioactive silica composite support membrane comprising a.
상기 생분해성 합성 고분자/생체활성 실리카 복합 지지막의 제조방법을 구체적으로 설명하면 다음과 같다.Hereinafter, a method for preparing the biodegradable synthetic polymer / bioactive silica composite support membrane will be described in detail.
먼저, 생분해성 합성 고분자를 용매와 비용매의 혼합액에 녹여 PCL 용액을 제조한다.First, a biodegradable synthetic polymer is dissolved in a mixed solution of a solvent and a nonsolvent to prepare a PCL solution.
상기 생분해성 합성 고분자는 폴리카프로락톤(Polycaprolactone, PCL), 폴리락타이드(Polylactide, PLA), 폴리락타이드글리콜라이드 랜덤 공중합체(Polylactide glycolide, PLGA), 폴리글리콜라이드(Polyglycolide, PGA) 또는 이들의 혼합물인 것이 바람직하나, 이에 제한되지 않는다.The biodegradable synthetic polymer may be polycaprolactone (PCL), polylactide (PLA), polylactide glycolide random copolymer (Polylactide glycolide, PLGA), polyglycolide (PGA) or their It is preferably a mixture, but is not limited thereto.
상기 용매는 다이클로로에탄(Dichloroethane DCE), 클로로포름(Chloroform) 및 테트라하이드로퓨란(Tetrahydrofuran, THF) 로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상이 바람직하나, 이에 제한되지 않는다.The solvent is preferably at least one selected from the group consisting of dichloroethane DCE, chloroform, and tetrahydrofuran (THF), but is not limited thereto.
상기 비용매는 다이메틸폼아마이드(Dimethylformamice, DMF)이 바람직하나, 이에 제한되지 않는다.The non-solvent is preferably dimethylformamide (DMF), but is not limited thereto.
상기 용매와 비용매를 5 ~ 2 : 1의 부피비로 혼합하고 생분해성 합성 고분자를 녹여 생분해성 합성 고분자 용액을 제조한다. 이때, 용매 사용량이 너무 과량 사용되면 점성이 낮은 용액이 제조되어 지지막의 두께 조절에 한계가 있으며, 너무 적으면 반대로 점성이 높아서 용매 제거 과정에서 용매가 선별적으로 증발되는 문제가 있어 바람직하지 못하다.The solvent and the non-solvent are mixed at a volume ratio of 5 to 2: 1, and the biodegradable synthetic polymer is dissolved to prepare a biodegradable synthetic polymer solution. In this case, when the amount of solvent used is excessively high, a solution having low viscosity is prepared and thus there is a limitation in controlling the thickness of the support membrane. If the amount is too small, the solvent is evaporated selectively during solvent removal.
또한, 생분해성 합성 고분자는 용매와 비용매의 혼합액 100 부피부에 대하여 5 내지 30 부피부를 사용하는 것이 용액의 점성 조절과 매트릭스를 이루는 생분해성 합성 고분자의 형태 조절의 이유로 바람직하다.In addition, the biodegradable synthetic polymer is preferably used in an amount of 5 to 30 parts by volume based on 100 parts by volume of a mixture of a solvent and a nonsolvent for reasons of viscosity control of the solution and morphology of the biodegradable synthetic polymer forming a matrix.
본 발명에서는 생분해성 합성 고분자 용액 제조 시 자석 교반법을 사용하였으며, 이외 에도 기계적 교반법, 보어텍싱(vortex)법 등이 가능하다.In the present invention, a magnetic stirring method was used to prepare a biodegradable synthetic polymer solution. In addition, mechanical stirring, vortexing, and the like are possible.
다음은 상기 생분해성 합성 고분자 용액과 생체활성 실리카 졸을 혼합 후, 약물을 첨가하여 복합 용액을 제조한다.Next, after mixing the biodegradable synthetic polymer solution and bioactive silica sol, a drug is added to prepare a complex solution.
상기 생체활성 실리카 졸은 수 나노 크기의 기공을 가지는 유리물질로 실리콘 기반의 알코옥사이드(alkoxide)의 가수분해(hydrolysis), 응축작용(condensation)의 과정을 거쳐 형성된 규산염(SiO2) 구조의 무기재료를 지칭한다. 해당 생체활성 실리카 졸은 상온에서 원료 시약들을 혼합하여 졸-겔법으로 제조 시, 에탄올, 메탄올, 물, 염산 등의 반응 부산물들을 건조 및 세척 과정을 통해 용이하게 제거할 수 있고, 간단하게 제조할 수 있다는 장점을 가진다. 또한, 생체활성 실리카 졸의 다공성 구조를 제어하기 위하여 가수분해 시 알코옥사이드 물질과 용매의 비율, 촉매 물질 등을 조절할 수 있으며, 이는 당 업계의 통상적인 범위 내에서 적절히 조절할 수 있다. 촉매는 산성 촉매가 바람직하나 이에 제한되는 것은 아니다. The bioactive silica sol is a glass material having several nano-sized pores, and is a silicate (SiO 2) inorganic material formed through a process of hydrolysis and condensation of silicon-based alcohol (alkoxide). Refer. When the bioactive silica sol is prepared by sol-gel method by mixing raw material reagents at room temperature, reaction by-products such as ethanol, methanol, water and hydrochloric acid can be easily removed by drying and washing process, and can be easily prepared. Has the advantage. In addition, in order to control the porous structure of the bioactive silica sol, it is possible to adjust the ratio of an alcohol oxide material and a solvent, a catalyst material, and the like during hydrolysis, which can be appropriately controlled within a conventional range in the art. The catalyst is preferably an acidic catalyst, but is not limited thereto.
상기 생분해성 합성 고분자 용액과 생체활성 실리카 졸을 혼합은 생분해성 합성 고분자 용액과 생체활성 실리카 졸을 균질하게 교반하되, 특히 상기 생분해성 합성 고분자 용액과 생체활성 실리카 졸을 100 : 10 ~ 30의 부피비로 혼합 사용함으로써 원하는 기공율과 기공크기를 가지는 다공성 지지막을 달성할 수 있다.Mixing the biodegradable synthetic polymer solution and the bioactive silica sol is a homogeneous stirring of the biodegradable synthetic polymer solution and the bioactive silica sol, especially the volume ratio of the biodegradable synthetic polymer solution and bioactive silica sol 100: 10 ~ 30 By using the mixture, it is possible to achieve a porous support membrane having a desired porosity and pore size.
상기 약물은 항생제가 바람직하나, 이에 제한되지 않는다. 상기 항생제로는 구체적으로 베타락탐계 항생물질(페니실린류, 세팔로스포린류), 테트라사이클린류 항생물질(테트라사이클린, 메타사이클린, 미노 사이클린 등), 아미노글리코사이드계 항생물질(카나마이신, 젠타마이신, 리보스타마이신, 토브라마이신, 네오마이신 등), 린코사이드계 항생물질(린코마이신, 클린다마이신), 반코마이신, 세파렉신, 세파클러, 세파만돌 등의 항생물질 등이 있다.The drug is preferably an antibiotic, but is not limited thereto. Specific examples of the antibiotics include betalactam antibiotics (penicillins and cephalosporins), tetracycline antibiotics (tetracycline, metacycline, minocycline, etc.), aminoglycoside antibiotics (kanamycin, gentamicin, Ribostamycin, tobramycin, neomycin, and the like), lincoside antibiotics (lincomycin, clindamycin), vancomycin, ceparexin, sefacller, and sephamandol.
바람직하게, 상기 약물을 생분해성 합성 고분자 용액과 생체활성 실리카 졸의 혼합 용액 1 ml에 대하여 0.05 ~ 1 mg를 첨가한다. 약물이 과량 첨가되면 침전물이 형성되는 문제가 있고, 소량 첨가되면 방출 거동 분석 시 미세하게 검출되는 문제가 있기 때문이다.Preferably, the drug is added 0.05 to 1 mg per 1 ml of a mixed solution of biodegradable synthetic polymer solution and bioactive silica sol. This is because when the drug is added in excess, there is a problem in that a precipitate is formed, and in the case where a small amount is added, there is a problem that is minutely detected in the release behavior analysis.
마지막으로, 상기 복합 용액에서 용매 캐스팅 방법으로 용매를 제거한다.
Finally, the solvent is removed from the complex solution by the solvent casting method.
본 발명은, 또한 상기 방법으로 제조된 다공성 생분해성 합성 고분자/ 생체활성 실리카 복합 지지막에 관한 것이다.The present invention also relates to a porous biodegradable synthetic polymer / bioactive silica composite support membrane prepared by the above method.
본 발명에 따른 다공성 생분해성 합성 고분자/생체활성 실리카 복합 지지막은 기공율이 20 내지 35%이고, 기공 평균 크기가 5 내지 15 ㎛인 것을 특징으로 한다.The porous biodegradable synthetic polymer / bioactive silica composite support membrane according to the present invention has a porosity of 20 to 35% and a pore average size of 5 to 15 μm.
이러한 다공성 생분해성 합성 고분자/생체활성 실리카 복합 지지막은 다양한 활성인자를 담지한 조직재생용 지지막, 복합체 등으로 활용 가능하다.
The porous biodegradable synthetic polymer / bioactive silica composite support membrane can be utilized as a support membrane for regenerating tissues, composites, etc. carrying various active factors.
이하, 본 발명에 따르는 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하나, 본 발명의 범위가 하기 제시된 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to the following examples, but the scope of the present invention is not limited by the following examples.
실시예Example 1: 다공성 1: porosity 폴리카프로락톤Polycaprolactone /Of 생체활성Bioactivity 실리카 복합 Silica composite 지지막의Of the support membrane 제조 Produce
생분해성 합성 고분자로 PCL을 사용하여 PCL/실리카 복합 지지막 제조를 위해 먼저 PCL 용액을 준비하였다. PCL 용액은 DCE 30ml와 DMF 10ml를 섞은 용액에 PCL 8 g (6.99 ml)을 녹여 만들었다. 이후 생체활성 실리카의 원료 시약인 TMOS(tetramethyl orthosilicate), 11.15ml, 증류수 1.3ml, 촉매제(1N HCl) 0.05ml, 에탄올 2.9ml을 먼저 섞고 1시간 동안 교반한 후, 추가로 상온에서 120분간 자석 교반시켜 가수분해를 유도하였다(생체활성 실리카 졸 제조). 교반을 통해 얻어진 생체활성 실리카 졸과 준비해 둔 PCL 용액을 특정 부피비로 혼합하고, PCL 용액과 실리카 졸의 혼합 용액 13.2ml에 대하여 약물(tetracycline hydrate) 1.32 mg을 첨가 후 자석교반을 통해 균일한 분산을 유도하여 PCL/생체활성 실리카 복합 액상 합성물을 제조하였다. 준비된 액상 혼합물을 유리 페트리 디쉬에 옮겨 상온에서 24시간 이상 건조하여 PCL의 용매/비용매로 사용된 DCE DMF와 생체활성 실리카 졸의 화학적 부산물인 물을 제거하였다.
Using PCL as a biodegradable synthetic polymer, a PCL solution was first prepared for preparing a PCL / silica composite support membrane. The PCL solution was made by dissolving 8 g (6.99 ml) of PCL in a solution of 30 ml of DCE and 10 ml of DMF. Thereafter, TMOS (tetramethyl orthosilicate), 11.15ml, distilled water 1.3ml, catalyst (1N HCl), 0.05ml, and 2.9ml ethanol were first mixed and stirred for 1 hour, and then magnetically stirred at room temperature for 120 minutes. To induce hydrolysis (preparation of bioactive silica sol). The bioactive silica sol obtained through agitation and the prepared PCL solution were mixed in a specific volume ratio, and 1.32 mg of the tetracycline hydrate was added to 13.2 ml of the mixed solution of the PCL solution and the silica sol, followed by uniform stirring through magnetic stirring. Induced to prepare a PCL / bioactive silica composite liquid composite. The prepared liquid mixture was transferred to a glass petri dish and dried at room temperature for at least 24 hours to remove water, a chemical by-product of DCE DMF and bioactive silica sol used as a solvent / non-solvent of PCL.
도 2에서는 생체활성 실리카 졸의 함량[PCL 용액 부피 대비 (A) 0, (B) 10 vol%, (C) 20 vol%, (D) 30 vol%]에 따라 표면의 기공률 및 기공의 크기가 변함을 확인할 수 있고, 도 3의 (A)는 생체활성 실리카가 포함되지 않은 PCL 고분자 지지막의 파단면 마이크로 구조로서 상대적으로 기공이 적고 무작위 기공들이 존재하는 반면에, 도 3의 (B)-(D)는 PCL에 각각 10,20,30 vol%의 비율로 생체활성 실리카가 첨가되어 있는 PCL/생체활성 실리카 지지막의 파단면 마이크로 구조로서 기공율이 20 에서 35%로 점차 증가하며 평균 10 ㎛의 기공 크기의 분포도 상대적으로 균일해짐이 확인되었다.
2 shows the porosity and pore size of the surface according to the content of bioactive silica sol ((A) 0, (B) 10 vol%, (C) 20 vol%, (D) 30 vol%) 3 (A) is a fractured surface microstructure of the PCL polymer support membrane that does not contain bioactive silica, while relatively small pores and random pores exist, while (B)-( D) is a fractured microstructure of PCL / bioactive silica support membrane in which bioactive silica is added at a ratio of 10,20,30 vol% to PCL, respectively. It was confirmed that the distribution of sizes was also relatively uniform.
비교예Comparative example 1 One
상기 실시예 1과 동일하게 실시하되, 비용매를 사용하지 않고, 폴리카프로락톤/생체활성 실리카 복합 지지막의 제조하였다[도 9].A polycaprolactone / bioactive silica composite support membrane was prepared in the same manner as in Example 1, without using a non-solvent [FIG. 9].
도 9에 나타낸 바와 같이, 비용매를 사용하지 않은 경우에는 지지막 내 기공이 형성되지 않음을 확인할 수 있다.
As shown in FIG. 9, when no non-solvent is used, pores in the support membrane may not be formed.
실험예Experimental Example 1: 친수성 확인 1: check hydrophilicity
상기 실시예 1의 PCL/생체활성 실리카 복합 지지막의 친수성을 평가하기 위해 SEO사의 PHX300을 이용하여 시편 위에 소량의 물을 주사기에서 일정한 속도로 떨어뜨려 방울 형태를 얻은 후, 시편과 물방울 표면의 접촉각을 관측하였다. 도 4에서, PCL 고분자의 접촉각에 반해, PCL/생체활성 실리카 복합 지지막의 접촉각은 보다 낮아지는 경향을 보였다. 또한, 소수성의 PCL 고분자에 친수성의 생체활성 실리카를 첨가함으로써 친수성이 증가하였다.
In order to evaluate the hydrophilicity of the PCL / bioactive silica composite support membrane of Example 1 by using a PHX300 of SEO company to drop a small amount of water on the specimen at a constant rate to obtain a droplet form, the contact angle between the specimen and the droplet surface Observed. In FIG. 4, in contrast to the contact angle of the PCL polymer, the contact angle of the PCL / bioactive silica composite support membrane tended to be lower. In addition, hydrophilicity was increased by adding hydrophilic bioactive silica to the hydrophobic PCL polymer.
실험예Experimental Example 2: 화학 구조 확인 2: check the chemical structure
상기 실시예 1의 PCL/생체활성 실리카 복합 지지막의 화학적 구조를 분석하기 위해 FT-IR(Fourier Transform Infrared spectroscopy)을 이용하여 지지막을 이루는 물질들의 성분을 관찰한다. 그래프의 피크 분석을 통해 성분들의 화학적 결합을 분석하여 물질을 이루는 성분을 고찰해낸다. Example 1 Fourier Transform Infrared Spectroscopy (FT-IR) is used to analyze the chemical structure of the PCL / bioactive silica composite support membrane. The peak analysis of the graph analyzes the chemical bonds of the components to examine the components that make up the substance.
도 5에 나타난 바와 같이, PCL/생체활성 실리카 복합 지지막의 화학적 구조를 분석하기 위한 스펙트라, PCL 고분자와 생체활성 실리카의 전형적인 밴드는 관찰되었으나, 약물 테트라사이클린의 첨가로 인한 특이한 밴드는 발견되지 않았다. 즉, 본 발명의PCL/생체활성 실리카 복합 지지막에 약물을 첨가해도 기존의 화학적 구조를 유지하는 것을 확인하였다.
As shown in FIG. 5, a typical band of spectra, PCL polymer and bioactive silica was observed to analyze the chemical structure of the PCL / bioactive silica composite support membrane, but no specific band was found due to the addition of the drug tetracycline. That is, it was confirmed that the chemical structure was maintained even if the drug was added to the PCL / bioactive silica composite support membrane of the present invention.
실험에 3: 물성 확인Experiment 3: Checking Physical Properties
상기 실시예 1의 PCL/생체활성 실리카 복합 지지막의 기계적 물성을 평가하기 위해 Oriental testing machine를 사용하여 시편을 ~ 0.06 x 10 x 20 mm으로 준비하여 screw driven load frame을 활용하여 5 mm/min의 속도로 인장 실험을 진행하였다In order to evaluate the mechanical properties of the PCL / bioactive silica composite support membrane of Example 1 to prepare a specimen in ~ 0.06 x 10 x 20 mm using an Oriental testing machine using a screw driven load frame speed of 5 mm / min Tensile experiment was conducted with
도 6에서는 상기 실시예 1의 PCL/생체활성 실리카 지지막의 기계적 물성, 지지막에 신장력(elongation)을 가하였을 때 PCL 고분자 지지막에 비해 높은 탄성계수(영률)을 보여주고 있다. 또한, PCL/생체활성 실리카 복합 지지막에서 생체활성 실리카의 함량이 증가하면 응력(tensile strength)와 파괴 변형도(strain at failure)의 감소가 나타났다.
In FIG. 6, the mechanical properties of the PCL / bioactive silica support membrane of Example 1 and the elastic modulus (Young's modulus) are higher than that of the PCL polymer support membrane when elongation is applied to the support membrane. In addition, the increase in the content of the bioactive silica in the PCL / bioactive silica composite support membrane showed a decrease in stress strength and strain at failure.
실험예Experimental Example 4: 생체활성도 평가 4: bioactivity evaluation
상기 실시예 1의 PCL/생체활성 실리카 복합 지지막의 생체활성도를 평가하기 위하여, MC3T3(조골세포)를 복합 지지막 표면에 14일간 배양하고 이를 단백질 측정키트를 활용하여 세포의 분화도를 측정하였다.In order to evaluate the bioactivity of the PCL / bioactive silica composite support membrane of Example 1, MC3T3 (osteoblast cells) were cultured on the surface of the composite support membrane for 14 days and the degree of differentiation of the cells was measured using the protein measurement kit.
그 결과, 생체활성 실리카를 첨가하여 향상된 세포의 분화를 확인하였고, 특히 PCL/생체활성 실리카 복합 지지막의 우수한 생체활성도를 확인하였다[도 7].
As a result, it was confirmed that the differentiation of the improved cell by adding the bioactive silica, in particular the excellent bioactivity of the PCL / bioactive silica composite support membrane [Fig. 7].
실험예Experimental Example 5: 약물 방출 거동 확인 5: confirm drug release behavior
상기 실시예 1의 PCL/생체활성 실리카 복합 지지막의 약물방출거동을 확인하기 위하여, 상기 실시예 1의 PCL/생체활성 실리카 복합 지지막의 생체활성 실리카 졸을 PCL 용액 부피 대비 10, 20, 30 vol% 각각 혼합하여 PBS 용액에 넣어 37℃에서 유지한 후, 약물방출거동을 UV-spectrometer로 평가하였다.In order to confirm the drug release behavior of the PCL / bioactive silica composite support membrane of Example 1, 10, 20, 30 vol% bioactive silica sol of the PCL / bioactive silica composite support membrane of Example 1 compared to the PCL solution volume Each mixture was put in a PBS solution and maintained at 37 ° C., and drug release behavior was evaluated by UV-spectrometer.
생체활성 실리카가 지지막 내에 존재함으로써 지지막의 친수성을 높여줌과 동시에 기공율이 증가하여, 약물인 테트라사이클린의 방출을 조절하는 역할을 수하는 것을 확인하였다[도 8].The presence of bioactive silica in the support membrane increases the hydrophilicity of the support membrane and increases the porosity, thereby controlling the release of the drug tetracycline [FIG. 8].
Claims (10)
상기 생분해성 합성 고분자 용액과 생체활성 실리카 졸을 혼합 후, 약물을 첨가하여 복합 용액을 제조하는 단계; 및
상기 복합 용액에서 용매를 제거하는 단계;
를 포함하는 다공성 생분해성 합성 고분자/생체활성 실리카 복합 지지막의 제조방법.
Dissolving the biodegradable synthetic polymer in a mixed solution of a solvent and a non-solvent to prepare a biodegradable synthetic polymer solution;
Mixing the biodegradable synthetic polymer solution with a bioactive silica sol, and then adding a drug to prepare a complex solution; And
Removing the solvent from the complex solution;
Method for producing a porous biodegradable synthetic polymer / bioactive silica composite support membrane comprising a.
상기 생분해성 합성 고분자는 폴리카프로락톤(Polycaprolactone, PCL), 폴리락타이드(Polylactide, PLA), 폴리락타이드글리콜라이드 랜덤 공중합체(Polylactide glycolide, PLGA), 폴리글리콜라이드(Polyglycolide, PGA) 또는 이들의 혼합물인 다공성 생분해성 합성 고분자/생체활성 실리카 복합 지지막의 제조방법.
The method of claim 1,
The biodegradable synthetic polymer may be polycaprolactone (PCL), polylactide (PLA), polylactide glycolide random copolymer (Polylactide glycolide, PLGA), polyglycolide (PGA) or their A method for preparing a porous biodegradable synthetic polymer / bioactive silica composite support membrane which is a mixture.
상기 용매는 다이클로로에탄(Dichloroethane, DCE), 클로로포름(Chloroform) 및 테트라하이드로퓨란(Tetrahydrofuran, THF)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 다공성 생분해성 합성 고분자/생체활성 실리카 복합 지지막의 제조방법.
The method of claim 1,
The solvent is a method of producing a porous biodegradable synthetic polymer / bioactive silica composite support membrane of at least one selected from the group consisting of dichloroethane (DCE), chloroform (Chloroform) and tetrahydrofuran (Tetrahydrofuran, THF).
상기 비용매는 다이메틸폼아마이드(Dimethylformamice, DMF)인 다공성 생분해성 합성 고분자/생체활성 실리카 복합 지지막의 제조방법.
The method of claim 1,
The non-solvent is dimethylformamide (Dimethylformamice, DMF) method of producing a porous biodegradable synthetic polymer / bioactive silica composite support membrane.
용매와 비용매를 5 ~ 2 : 1의 부피비로 혼합하는 다공성 생분해성 합성 고분자/생체활성 실리카 복합 지지막의 제조방법.
The method of claim 1,
A method for producing a porous biodegradable synthetic polymer / bioactive silica composite support membrane comprising mixing a solvent and a nonsolvent in a volume ratio of 5 to 2: 1.
상기 생분해성 합성 고분자는 용매와 비용매의 혼합액 100 부피부에 대하여 5 내지 30 부피부를 사용하는 다공성 생분해성 합성 고분자/생체활성 실리카 복합 지지막의 제조방법.
The method of claim 1,
The biodegradable synthetic polymer is a method for producing a porous biodegradable synthetic polymer / bioactive silica composite support membrane using 5 to 30 parts by weight based on 100 parts by volume of a mixture of a solvent and a non-solvent.
상기 생체활성 실리카 졸은 생분해성 합성 고분자 용액 부피 대비 10 내지 30 vol%인 다공성 생분해성 합성 고분자/생체활성 실리카 복합 지지막의 제조방법.
The method of claim 1,
The bioactive silica sol is a method of producing a porous biodegradable synthetic polymer / bioactive silica composite support membrane of 10 to 30 vol% of the volume of the biodegradable synthetic polymer solution.
상기 약물은 항생제인 다공성 생분해성 합성 고분자/생체활성 실리카 복합 지지막의 제조방법.
The method of claim 1,
The drug is a method for producing a porous biodegradable synthetic polymer / bioactive silica composite support membrane is an antibiotic.
A porous biodegradable synthetic polymer / bioactive silica composite support membrane prepared by the method according to any one of claims 1 to 8.
기공율이 20 ~ 35%이고, 기공 평균 크기가 5 ~ 15 ㎛인 다공성 생분해성 합성 고분자/생체활성 실리카 복합 지지막.The method of claim 9,
A porous biodegradable synthetic polymer / bioactive silica composite support membrane having a porosity of 20 to 35% and an average pore size of 5 to 15 μm.
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