KR20130086608A - 암 치료용 신규 ｎ-하이드록시-벤즈아마이드 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스터 또는 입체 이성질체에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00114

상기 식에서, R1 내지 R3 및 X는 본원에 주어진 의미를 갖는다. 또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법 및 상기 화합물의 용도, 특히 약제로서의 용도, 보다 특히 암치료용 약제로서의 용도에 관한 것이다.

Description

암 치료용 신규 Ｎ-하이드록시-벤즈아마이드{NOVEL N-HYDROXY-BENZAMIDES FOR THE TREATMENT OF CANCER}
본 발명은 신규 항암제 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 신규 화합물의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 종양 세포 증식을 억제하고 아폽토시스를 유도하는 항-증식 및 분화-유도 활성을 갖는다. 또한, 본 발명은 암과 같은 질환의 치료 및 상응하는 약제의 제조를 위한 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 특히 (i) 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스터 또는 입체 이성질체에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
X는 -CH2-, 산소 또는 -NR4이고;
R1은 수소 또는 할로겐이고;
R2는 수소이거나, 또는 X가 -CH2- 또는 산소인 경우, 알킬이고;
R3은, 비치환되거나, 할로겐, 니트로, 알킬, 트라이플루오로메틸, 다이알킬아미노, 아미노알킬, 시아노 또는 페녹시로 1회 또는 2회 치환된 페닐; 비치환되거나, 니트로 또는 트라이플루오로메틸로 1회 또는 2회 치환된 피리딘-2-일; 비치환되거나, 알킬, 트라이플루오로메틸, 알콕시, 페녹시, 피리딘일, 알킬피리딘일, 알콕시피리딘일, 할로피리딘일, 모폴린일피리딘일, 나프틸, 퀴놀린일, 페닐 또는 치환된 페닐로 1회 또는 2회 치환된 피리미딘-2-일(이때, 치환된 페닐은 알킬, 할로겐, 다이알킬아미노, 니트로, 알콕시, 트라이플루오로메틸 또는 페녹시로 1회 또는 2회 치환된 페닐임); 비치환되거나, 할로겐으로 1회 또는 2회 치환된 퀴나졸린-2-일; 페닐알켄일카본일; 페닐알킬카본일; 페닐알콕시카본일; 비치환되거나, 할로겐, 알킬, 트라이플루오로메틸, 알콕시, 트라이플루오로메톡시, 시아노, 다이알킬아미노 또는 페닐로 1회 또는 2회 치환된 페닐카본일; 피리딘일알켄일카본일; 피리딘일알킬카본일; 피리딘일알콕시카본일; 알킬설폰일; 페닐설폰일(이때, 페닐은 비치환되거나, 할로겐, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 알콕시, 시아노, 다이알킬아미노 또는 다이알킬아미노알킬로 1회 또는 2회 치환됨); 또는 피리딘일설폰일이고;
R4는 수소 또는 알킬이다.
또한, 본 발명은 이들 신규 화합물의 제조 방법 및 이들을 함유하는 약제에 관한 것이다.
히스톤 탈아세틸화효소(deacetylase)(HDAC)는 번역 후 조절제의 주요 클래스들 중 하나이고 다양한 유형의 암에서 전구-성장, 항-아폽토시스 및 항-분화 역할에 연관되어 있다. 히스톤 탈아세틸화효소(HDAC)는 다중단백질 복합체의 핵심 효소 성분으로서 히스톤 및 비히스톤 단백질 기질에 존재하는 라이신 잔기의 탈아세틸화를 담당한다. 최근에, HDAC 억제제는 결장암 세포, T-세포 림프종 세포 및 적백혈병 세포를 포함하는 여러 유형의 암 세포에서 성장을 정지시키고 아폽토시스를 유도하는 것으로 발견되었다. 아폽토시스가 암 진행에 대한 중요한 인자이므로, HDAC 억제제는 효과적인 아폽토시스 유도제로서 암 치료를 위한 기대되는 물질이다(Koyama, Y., et al., Blood 2000, 96, 1490-1495).
HDAC 단백질은 효모 HDAC인 Rpd3, Hda1 및 Sir2에 대한 상동성을 갖는, 인간의 18개 구성원으로 이루어진 패밀리를 포함한다. 따라서, HDAC는 그들의 서열 유사성, 세포 국소화 경향, 조직 발현 패턴 및 효소적 기작에 기초하여 4개의 클래스로 분류될 수 있다. Rpd3에 대한 상동성을 갖는 클래스 I HDAC(HDAC 1, 2, 3 및 8)는 주로 핵에 위치하고 대다수의 조직에서 편재적으로 발현되는 듯하다. Hda1에 대한 상동성을 갖는 클래스 II HDAC(HDAC 4, 5, 6, 7, 9 및 10)는 다양한 조절 신호 및 세포 상태에 따라 핵과 세포질 사이를 오갈 수 있고, 보다 제한된 수의 세포 유형에서 발현된다. 이들 HDAC는 클래스 IIa(HDAC 4, 5, 7 및 9)와 클래스 IIb(HDAC 6 및 10)로 더 세분될 수 있다. HDAC11은 클래스 IV 히스톤 탈아세틸화효소의 단독 구성원이다. 클래스 I, II 및 IV HDAC는 모두 아연-의존성 탈아세틸화효소이다. 대조적으로, Sir2에 대한 상동성을 갖는 클래스 III HDAC는 기작 면에서 클래스 I 및 II HDAC와 상이한 NAD+-의존성 탈아세틸화효소이고 고전적인 HDAC 억제제, 예컨대, 트라이코스타틴(trichostatin) A, 트라폭신(trapoxin) B 또는 MS-275에 의해 억제되지 않는다.
클래스 I 및 II HDAC 단백질은 암 형성과 관련되어 있으므로 항암치료를 위한 흥미로운 표적으로서 부각되었다. 특히, 클래스 I HDAC는 종양 세포에 대한 항-증식 효과와 밀접하게 관련되어 있다. 예를 들면, HDAC 1 내지 3의 약리학적 억제는 사이클린-의존성 인산화효소(kinase) 억제제 p21의 유도 및 동반되는 세포 주기 정지를 유발한다. 여러 HDAC 억제제(HDACi) 약물이 다양한 임상시험 단계에 있고, SAHA(수베로일아닐라이드 하이드록삼산, 보리노스타트(Vorinostat)) 및 로미뎁신(Romidepsin)(FK228)은 피부 T-세포 림프종(CTCL)의 치료용으로 각각 2006년 및 2009년에 FDA 승인을 받았다. 최근에, HDAC8의 발현이 두 번째로 가장 흔한 소아 악성종양을 대표하는 말초 자율신경계의 신생물인 신경모세포종(NB)의 질환 병기 및 낮은 생존과 유의한 독립적인 상관관계를 갖는다는 것이 밝혀졌다(임의의 다른 HDAC 동형체의 경우는 그러하지 않음). 더욱이, siRNA에 의한 HDAC8의 넉다운(knockdown)은 NB 세포 분화를 유발하였고 세포 성장을 억제하였지만, 그의 과다발현은 레티노산에 의해 유도된 NB 분화를 차단하였다(Clinical Cancer Research 2009, 15, 91-99). 따라서, HDAC8은 NB에서 최소 잔류 질환의 분화 치료를 위한 잠재적 약물 표적이다. 또한, HDAC8과 급성 골수성 백혈병(AML) 사이의 가능한 상관관계도 제안되었다(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 2874).
주로 핵 효소인 클래스 I HDAC와 달리, 클래스 IIa 효소는 핵과 세포질 사이를 오가고, HDAC3/SMRT/N-CoR 복합체 및 MEF2와 관련되어 있고 그 자체로 근육 세포 유전자 발현(문헌(Oncogene 2007, 26, 5450-5467)에 검토되어 있음) 및 면역 반응(Biochemical Pharmacology 2007, 74, 465-476)의 조절에 있어서 중요한 역할을 수행하는 것으로 공지되어 있다. IIb 하위클래스 효소는 독특하게 2개의 탈아세틸화효소 도메인을 특징으로 하고 주로 세포질에 위치한다. 의미있게도, HDAC6은 히스톤 단백질 이외의 다양한 기질에 작용하고 유사분열 방추 단백질 α-튜불린의 Lys40을 프로세싱하는 데에 관여한다. 또한, HDAC6은 HDAC6이 마이크로튜불을 따라 적재물을 운반할 수 있게 하기 위한 다이네인(dynein) 모터 결합 도메인, 및 C-말단에 존재하는 아연 핑거(finger) 유비퀴틴 결합 도메인을 갖는다. HDAC6은 그의 유비퀴틴 결합 활성을 통해 자가포식 물질이 분해를 위한 어그레좀(aggresome)으로 동원되는 것을 매개함으로써 이들 응집체의 세포독성 효과를 감소시킬 수 있다(Cell 2003, 115, 727-738). 특이적 억제제인 튜바신(tubacin)에 의한 HDAC6 활성의 억제는 아세틸화된 α-튜불린의 축적을 증가시킬 수 있고 마이크로튜불 안정성 자체에 영향을 미치지 않으면서 세포 이동을 억제할 수 있다(J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 5586-5587, Proc. Nat. Acad. Sci. USA 2003, 4389-4394).
다발성 골수종(MM)은 골 질환, 고칼슘혈증, 혈구감소증, 신장 기능장애, 과다점도 및 말초 신경병증을 유발하는, 복잡한 이종성 세포유전 이상 및 골수 내로의 악성 세포의 침윤을 특징으로 하는 혈장 세포 악성종양이다. 표준 프로테아좀(proteasome) 억제제에 기초한 치료가 MM에서 현저한 반응률을 달성하였으나, 약물 내성의 발생 및 낮은 장기간 생존으로 인해 신규 표적화 약물을 사용한 병용치료가 여전히 필요하다. 동반되는 프로테아좀 및 HDAC6 억제가 MM 세포에서 상승작용적 항-증식 효과를 유발할 수 있다는 것이 최근에 입증되었는데, 상기 효과는 어그레좀 기능을 매개함에 있어서 HDAC6의 역할, 및 이중 프로테아좀/어그레좀 억제의 결과로서 후속적으로 발생하는 미스폴딩된 단백질 스트레스로 인한 것일 가능성이 높다(Proc. Nat. Acad. Sci. USA 2005, 102, 8567-8572). 따라서, HDAC6은 신규 MM 병용치료의 개발을 위한 흥미로운 신규 표적이다.
본 발명에 따른 화합물은 HDAC6 또는 HDAC8의 억제제이므로 종양 세포 증식을 억제하고 아폽토시스를 유도하는 항-증식 및 분화-유도 활성을 보인다. 범(pan) HDAC 억제제는 광범위한 유형의 암에 대한 광범위 임상전 활성을 갖고 그들의 임상 적용을 제한할 수 있는 비특이적 세포독성도 보유한다. 대조적으로, HDAC 억제제는 특정 동형체, 특히 HDAC6 및 HDAC8을 표적화하고 전형적으로 보다 낮은 비특이적 세포독성을 보이고 일부 하위유형의 암의 치료에 적합할 수 있다. 본 발명의 화합물은 효소 분석 및 세포내 분석 둘다에 의해 평가되었을 때 범 HDAC 억제제 SAHA에 비해 HDAC6 또는 HDAC8에 대한 향상된 선택성을 보인다.
상이한 아연 결합 기에 기초하여 HDAC 억제제의 4개 주요 클래스가 문헌에 광범위하게 기재되어 있다: (1) 하이드록삼산; (2) 오르토-아미노아닐라이드; (3) 티올 또는 이의 전구약물; (4) 카복실산 및 이의 유사체(문헌(J. Med. Chem. 2003, 46, 5097-5116)에 검토되어 있음). 일반적으로, 하이드록삼산, 예컨대, SAHA, LBH589, PXD101, JNJ26481585 및 ITF2357은 대다수의 HDAC 동형체들에 대해 마이크로몰 미만 범위의 넓은 억제 활성을 나타낸다(J. Med. Chem. 2007, 50, 4405). 다른 한편으로, MS275 및 이의 아릴 치환된 유사체에 의해 예시된 오르토-아미노아닐라이드는 주로 HDAC 1, 2 및 3 하위유형에 국한된 높은 효능 및 클래스 I 활성을 보인다. 티올 전구약물 FK228(뎁시펩티드/로미뎁신)도 유사한 클래스 I 선택성을 갖는 것으로 보고되어 있지만, 이 약물의 개발회사인 글로우세스터 파마슈티칼스(Gloucester pharmaceuticals)는 상기 분자가 범-HDAC 억제제라고 주장하였다(Mitchell Keegan, Discovery On Target HDAC Inhibitor Conference 2007). 대조적으로, 지방산 클래스는 높은 마이크로몰 범위 내의 효소 억제 값을 갖는 최소 효능 HDAC 억제제이다.
HDAC6 및/또는 HDAC8 선택성을 갖는 화합물을 기술하는, 하이드록삼산에 기초한 분자의 범위에 국한된 제한된 보고들이 공개되었다. 투바신은 HDAC6의 가장자리 영역과 접촉하는 벌키 캡핑 기를 갖는 원형 HDAC6 선택적 억제제이다. 코지코우스키 등(Kozikowski et al.)은 HDAC1 및 HDAC3에 비해 50배 초과의 선택성을 갖는 강력한 HDAC6 선택적 트라이아졸릴페닐 캡핑된 하이드록사메이트 및 관련된 페닐이속사졸 캡핑된 하이드록사메이트 억제제를 기술하였다(J. Med. Chem. 2008, 51, 3437 and J. Med. Chem. 2008, 51, 4370). 모든 경우에서, 상기 억제제들은 선택성 요소로서 강성 벌키 캡핑 기를 갖고, 이들 캡핑 기는 유연성 지방족 쇄를 통해 아연 결합 하이드록삼산과 연결된다. 상이한 방법에서, 엔비보 파마슈티칼스(Envivo Pharmaceuticals)는 신경퇴행성 질환의 잠재적 치료를 위한 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드록사메이트를 개시하였지만(WO2005/108367), 이들의 HDAC 동형체 선택성은 아직까지 명확하지 않다. 보다 최근에, 메틸진 인코포레이티드(MethylGene Inc.)의 스밀 등(Smil et. al.)은 다른 클래스 I/IIa HDAC에 비해 인간 HDAC6에 대한 선택성(최대 40배)을 갖는 키랄 3,4-다이하이드로퀴녹살린-2(1H)-온 및 피페라진-2,5-다이온 아릴 하이드록사메이트를 보고하였다. 본 발명의 화합물은 아연 결합 하이드록삼산 기와 가장자리 결합 캡핑 기 사이의 연결제로서 강성 테트라하이드로나프틸렌, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 및 크로만을 사용한다. 상기 화합물은 그들의 세포내 튜불린 아세틸화 유도 활성(HDAC6 세포내 분석) 및 HDAC8의 효소적 억제에 기초할 때 HDAC6 또는 HDAC8의 마이크로몰 미만 내지 마이크로몰 억제를 나타낸다. 본 발명의 화합물은 분명한 NB 세포 분화를 유도할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 보르테조밉(bortezomib)과 병용되었을 때 MM 세포주의 세포 성장 억제에 있어서 상승작용을 나타낸다. 세포내 HDAC1/2/3 억제에 대한 대용 활성으로서, p21 유도를 반대스크린(counterscreen)으로서 사용하여 HDAC 1, 2 및 3에 비해 HDAC6 또는 HDAC8에 대한 본 발명의 화합물의 선택성을 평가하였다. 양성 대조군 MS275 및 SAHA와 대조적으로, 본 발명의 화합물들 중 어느 것도 3 μM, 10 μM 및 30 μM 농도에서 유의한 또는 필적할만한 p21 유도 활성을 보이지 않았다. 본 발명의 화합물은 다발성 골수종 및 신경모세포종에서 HDAC6 및 HDAC8의 부각되는 생물학적 기능에 기초할 때 이들 두 유형의 암의 치료에 특히 적합할 수 있는 강력한 선택적 HDAC6 또는 HDAC8 억제제이다.
본 발명의 화합물이 종양 세포 증식을 억제하고 아폽토시스를 유도하는 항-증식 및 분화-유도 활성을 갖는 HDAC6 또는 HDAC8 억제제라는 것을 발견하였다. 따라서, 이들 화합물은 인간 또는 동물에서 질환, 예컨대, 신경모세포종 및 다발성 골수종의 치료에 유용하다.
도 1은 벨케이드와 함께 상승 작용하여 RPMI-8226 세포의 세포 성장을 억제하는 실시예 24를 나타낸다.
도 2는, Fa-CI 플롯에서 실시예 24와의 벨케이드 병용 지수(CI)는 EC50 및 EC90 농도 둘다에서 1 미만임을 보여준다.
본원에서 사용된 바와 같이, 단독으로 사용되거나 병용되는 용어 "알킬"은 1개 내지 8개, 바람직하게는 1개 내지 6개, 보다 바람직하게는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 1-부틸, 2-부틸 및 3급-부틸을 의미한다. 바람직한 "알킬" 기는 메틸, 에틸, 이소프로필 및 3급-부틸이다.
단독으로 사용되거나 병용되는 용어 "알켄일"은 하나 이상의 탄소-탄소 단일 결합이 탄소-탄소 이중 결합으로 교체된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미한다. 알켄일의 예는 에텐일, 프로펜일, n-부텐일 및 i-부텐일이다. 바람직한 알켄일 기는 에텐일, 프로펜일 및 i-프로펜일이다.
단독으로 사용되거나 병용되는 용어 "알콕시"는 "알킬"이 상기 정의된 바와 같은 알킬-O- 기, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, 2-부톡시 및 t-부톡시를 의미한다. 바람직한 알콕시 기는 메톡시 및 에톡시, 보다 바람직하게는 메톡시이다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 할로겐은 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬이다.
용어 "할로페닐"은 할로겐으로 치환된 페닐을 의미한다.
용어 "할로피리딘일"은 할로겐으로 치환된 피리딘일을 의미한다.
단독으로 사용되거나 병용되는 용어 "카본일"은 -C(O)- 기를 의미한다.
단독으로 사용되거나 병용되는 용어 "아미노"는 일차(-NH2), 이차(-NH-) 또는 삼차 아미노(
Figure pct00002
)를 의미한다.
용어 "니트로"는 -NO2 기를 의미한다.
단독으로 사용되거나 병용되는 용어 "설폰일"은 -S(O)2- 기를 의미한다.
본 발명에 따른 화합물은 그의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 화학식 I의 화합물의 생물학적 효과 및 성질을 보유하고 적합한 무독성 유기 또는 무기 산, 또는 유기 또는 무기 염기로부터 형성된 통상의 산 부가 염 또는 염기 부가 염을 의미한다. 산 부가 염은 예를 들면, 무기 산, 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 설팜산, 인산 및 질산으로부터 유도된 염, 및 유기 산, 예컨대, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 메탄설폰산, 옥살산, 석신산, 시트르산, 말산, 젖산, 푸마르산 등으로부터 유도된 염을 포함한다. 염기 부가 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨 및 사차 암모늄 하이드록사이드, 예컨대, 테트라메틸 암모늄 하이드록사이드로부터 유도된 염을 포함한다. 화합물의 개선된 물리적 및 화학적 안정성, 흡습성, 유동성 및 가용성을 수득하기 위해 약학 화합물을 염으로 화학적으로 변형시키는 것은 약품화학자에게 잘 공지된 기법이다. 이 기법은 예를 들면, 문헌(Bastin R.J., et. al., Organic Process Research & Development 2000, 4, 427-435) 또는 문헌(in Ansel, H., et. al., In: Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6th ed. (1995), pp. 196 and 1456-1457)에 기재되어 있다. 화학식 I의 화합물의 나트륨 염이 바람직하다.
"약학적으로 허용가능한 에스터"는 화학식 I의 화합물이 작용기에서 유도체화되어 생체내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있다는 것을 의미한다. 이러한 화합물의 예에는 생리학적으로 허용가능하고 대사적으로 불안정한 에스터 유도체, 예컨대, 아세테이트 에스터, 프로피오네이트 에스터, 벤조에이트 에스터 및 피발레이트 에스터가 포함된다. 추가로, 생체내에서 화학식 I의 모 화합물을 생성할 수 있는, 상기 대사적으로 불안정한 에스터와 유사한, 화학식 I의 화합물의 임의의 생리학적으로 허용가능한 등가물은 본 발명의 범위 내에 있다. 화학식 I의 화합물의 아세틸, 프로피온일 및 벤조일 에스터가 바람직하다.
하나 또는 수개의 키랄 중심을 함유하는 화학식 I의 화합물은 라세미체, 부분입체 이성질체 혼합물 또는 광학적 활성 단일 이성질체로서 존재할 수 있다. 상기 라세미체는 공지된 방법에 따라 거울상이성질체로 분리될 수 있다. 바람직하게는, 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체 이성질체 염은 광학 활성 산, 예를 들면, D- 또는 L-주석산, 만델산, 말산, 젖산 또는 캄포르설폰산과의 반응에 의해 라세미체 혼합물로부터 형성된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "MS-275"는 "SNDX-275" 또는 "엔티노스타트(Entinostat)"로도 공지되어 있고 이의 화학명은 피리딘-3-일메틸 N-[[4-[(2-아미노페닐)카바모일]페닐]메틸]카바메이트이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 (ii)
X는 -CH2-, 산소 또는 -NR4이고;
R1은 수소 또는 할로겐이고;
R2는 수소이거나, 또는 X가 -CH2- 또는 산소인 경우, 알킬이고;
R3은, 비치환되거나, 할로겐, 니트로 또는 시아노로 1회 또는 2회 치환된 페닐; 비치환되거나, 니트로로 1회 치환된 피리딘-2-일; 비치환되거나, 알킬, 트라이플루오로메틸, 알콕시, 페녹시, 피리딘일, 알킬피리딘일, 알콕시피리딘일, 할로피리딘일, 모폴린일피리딘일, 나프틸, 퀴놀린일, 페닐 또는 치환된 페닐로 1회 또는 2회 치환된 피리미딘-2-일(이때, 치환된 페닐은 알킬, 할로겐, 다이알킬아미노, 알콕시, 트라이플루오로메틸 또는 페녹시로 1회 또는 2회 치환된 페닐임); 할로겐으로 치환된 퀴나졸린-2-일; 알콕시페닐카본일; 할로페닐카본일; 트라이플루오로메틸페닐카본일; 페닐페닐카본일; 피리딘일알켄일카본일; 피리딘일알콕시카본일; 알킬설폰일; 페닐설폰일(이때, 페닐은 할로겐, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시 또는 알콕시로 1회 또는 2회 치환됨); 또는 피리딘일설폰일이고;
R4는 수소 또는 알킬인
화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스터 또는 입체 이성질체이다.
본 발명의 추가 구체적인 실시양태는 (iii) R1이 수소 또는 플루오로이고; 모든 나머지 치환체들이 상기 제공된 의미를 갖는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스터 또는 부분입체 이성질체이다.
본 발명의 추가 구체적인 실시양태는 (iv) R1이 수소이고; 모든 나머지 치환체들이 상기 제공된 의미를 갖는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스터 또는 부분입체 이성질체이다.
본 발명의 추가 구체적인 실시양태는 (v) R1이 플루오로이고; 나머지 모든 치환기들이 상기 제공된 의미를 갖는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스터 또는 부분입체 이성질체이다.
본 발명의 또 다른 구체적인 실시양태는 (vi) R2가 수소이거나, 또는 X가 -CH2- 또는 산소인 경우 메틸이고; 모든 나머지 치환체들이 상기 제공된 의미를 갖는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스터 또는 부분 입체 이성질체이다.
본 발명의 추가 구체적인 실시양태는 (vii) R2가 수소이고; 모든 나머지 치환체들이 상기 제공된 의미를 갖는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스터 또는 부분입체 이성질체이다.
본 발명의 또 다른 구체적인 실시양태는 (viii) R3이, 비치환되거나, 플루오로, 클로로, 브로모, 니트로 또는 시아노로 1회 또는 2회 치환된 페닐; 비치환되거나, 니트로로 1회 치환된 피리딘-2-일; 비치환되거나, 메틸, 트라이플루오로메틸, 에톡시, 페녹시, 피리딘일, 메틸피리딘일, 메톡시피리딘일, 클로로피리딘일, 모폴린일피리딘일, 나프틸, 퀴놀린일, 페닐 또는 치환된 페닐로 1회 또는 2회 치환된 피리미딘-2-일(이때, 치환된 페닐은 메틸, 플루오로, 클로로, 다이메틸아미노, 메톡시, 트라이플루오로메틸 또는 페녹시로 1회 또는 2회 치환된 페닐임); 플루오로퀴나졸린-2-일; 피리딘일에틸레닐카본일; 피리딘일메톡시카본일; 메톡시페닐카본일; 클로로페닐카본일; 트라이플루오로메틸페닐카본일; 페닐페닐카본일; 부틸설폰일; 페닐설폰일(이때 페닐은 플루오로, 클로로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시 또는 메톡시로 1회 또는 2회 치환됨); 또는 피리딘일설폰일이고; 모든 나머지 치환체들이 상기 제공된 의미를 갖는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스터 또는 부분입체 이성질체이다.
본 발명의 구체적인 실시양태는 (ix) R3이, 비치환되거나, 브로모로 1회 또는 2회 치환된 페닐; 비치환되거나, 메틸, 트라이플루오로메틸, 에톡시, 피리딘일, 메틸피리딘일, 메톡시피리딘일, 클로로피리딘일, 모폴린일피리딘일, 퀴놀린일, 페닐 또는 치환된 페닐로 1회 또는 2회 치환된 피리미딘-2-일(이때, 치환된 페닐은 메틸, 플루오로, 클로로, 다이메틸아미노 또는 메톡시로 1회 또는 2회 치환된 페닐임); 플루오로퀴나졸린-2-일; 피리딘일에톡시카본일; 메톡시페닐카본일; 부틸설폰일; 또는 페닐설폰일(이때, 페닐은 플루오로, 클로로, 트라이플루오로메틸 또는 메톡시로 1회 또는 2회 치환됨)이고, 모든 나머지 치환체들이 상기 제공된 의미를 갖는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스터 또는 부분입체 이성질체이다.
본 발명의 또 다른 특정 실시양태는 (x) R4가 수소 또는 메틸이며 모든 나머지 치환체들은 상기 주어진 의미를 갖는 화학식 I의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 에스터 또는 입체 이성질체이다.
본 발명의 추가 특정 실시양태는 (xi) X가 -CH2-인 화학식 I의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 에스터 또는 입체 이성질체이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 특정 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스터 또는 입체 이성질체는 하기로부터 선택될 수 있다:
7-(4-플루오로-페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(4-브로모-페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(4-니트로-페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(3-클로로-4-시아노-페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(피리딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(5-니트로-피리딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(피리미딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(4-메톡시-6-메틸-피리미딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(4-페닐-피리미딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(4-p-톨일-피리미딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-[4-(4-플루오로-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-[4-(4-클로로-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-[4-(3-클로로-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-[4-(2-클로로-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-[4-(3-다이메틸아미노-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-[4-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-[4-(2,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-[4-(2,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-[4-(4-클로로-2-메틸-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-[4-(4-페녹시-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-[4-(6-메틸-피리딘-3-일)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-[4-(5-메틸-피리딘-3-일)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-[4-(5-메톡시-피리딘-3-일)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-[4-(6-클로로-피리딘-3-일)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-[4-(2-클로로-피리딘-3-일)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-[4-(6-모폴린-피리딘-3-일)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(4-메틸-6-페녹시-피리미딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(4-나프탈렌-2-일-피리미딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(4-퀴놀린-3-일-피리미딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(6-플루오로-퀴나졸린-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-[메틸-(4-피리딘-3-일피리미딘-2-일)-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(3-피리딘-3-일-아크릴로일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(N-하이드록시카바모일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-카밤산 피리딘-3-일메틸 에스터;
7-(부탄-1-설폰일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(3-플루오로-벤젠설폰일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(4-클로로-벤젠설폰일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(3-클로로-벤젠설폰일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(2,4-다이플루오로-벤젠설폰일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(3,4-다이메톡시-벤젠설폰일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(2,4-다이클로로-벤젠설폰일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(3,4-다이클로로-벤젠설폰일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(피리딘-3-설폰일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
3-플루오로-7-(피리미딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
3-플루오로-7-(4-페닐-피리미딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(4-클로로-벤젠설폰일아미노)-3-플루오로-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(3-클로로-벤젠설폰일아미노)-3-플루오로-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
3-(피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산 하이드록시아마이드;
3-(3-메톡시-벤조일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산 하이드록시아마이드;
3-(4-클로로-벤조일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산 하이드록시아마이드;
3-(3-클로로-벤조일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산 하이드록시아마이드;
3-(3-트라이플루오로메틸-벤조일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산 하이드록시아마이드;
3-(3,4-다이클로로-벤조일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산 하이드록시아마이드;
3-[(바이페닐-4-카본일)-아미노]-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산 하이드록시아마이드;
3-(3-플루오로-벤젠설폰일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산 하이드록시아마이드;
3-(3-클로로-벤젠설폰일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산 하이드록시아마이드;
3-(4-클로로-벤젠설폰일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산 하이드록시아마이드;
3-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산 하이드록시아마이드;
3-(3,4-다이메톡시-벤젠설폰일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산 하이드록시아마이드;
3-(4-클로로-벤젠설폰일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산 하이드록시아마이드; 및
3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2일아미노)-크로만-6-6-카복실산 하이드록시아마이드.
또한, 본 발명에 따른 화학식 I의 특정 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스터 또는 입체 이성질체는 하기로부터 선택될 수 있다:
7-(4-브로모-페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(피리미딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(4-메톡시-6-메틸-피리미딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(4-페닐-피리미딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(4-p-톨일-피리미딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-[4-(4-플루오로-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-[4-(2-클로로-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-[4-(3-다이메틸아미노-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-[4-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-[4-(2,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-[4-(6-메틸-피리딘-3-일)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-[4-(5-메틸-피리딘-3-일)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-[4-(5-메톡시-피리딘-3-일)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-[4-(6-클로로-피리딘-3-일)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-[4-(2-클로로-피리딘-3-일)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-[4-(6-모폴린-피리딘-3-일)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(4-퀴놀린-3-일-피리미딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(6-플루오로-퀴나졸린-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(N-하이드록시카바모일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-카밤산 피리딘-3-일메틸 에스터;
7-(부탄-1-설폰일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(3-플루오로-벤젠설폰일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(4-클로로-벤젠설폰일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(3-클로로-벤젠설폰일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(2,4-다이플루오로-벤젠설폰일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(3,4-다이메톡시-벤젠설폰일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(3,4-다이클로로-벤젠설폰일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
3-플루오로-7-(4-페닐-피리미딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(3-클로로-벤젠설폰일아미노)-3-플루오로-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
3-(피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산 하이드록시아마이드;
3-(3-메톡시-벤조일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산 하이드록시아마이드;
3-(3-플루오로-벤젠설폰일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산 하이드록시아마이드;
3-(3-클로로-벤젠설폰일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산 하이드록시아마이드;
3-(3,4-다이메톡시-벤젠설폰일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산 하이드록시아마이드;
3-(4-클로로-벤젠설폰일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산 하이드록시아마이드; 및
3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2일아미노)-크로만-6-6-카복실산 하이드록시아마이드.
하기 화합물은 HDAC6 억제제로서의 활성을 나타내며, 본 발명에 따르면 특히 바람직하다:
7-(4-플루오로-페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(4-브로모-페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(4-니트로-페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(3-클로로-4-시아노-페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(피리딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(5-니트로-피리딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(피리미딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(4-메톡시-6-메틸-피리미딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(4-페닐-피리미딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(4-p-톨일-피리미딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-[4-(4-플루오로-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-[4-(4-클로로-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-[4-(3-클로로-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-[4-(2-클로로-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-[4-(3-다이메틸아미노-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-[4-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-[4-(2,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-[4-(2,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-[4-(4-클로로-2-메틸-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-[4-(4-페녹시-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-[4-(6-메틸-피리딘-3-일)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-[4-(5-메틸-피리딘-3-일)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-[4-(5-메톡시-피리딘-3-일)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-[4-(6-클로로-피리딘-3-일)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-[4-(2-클로로-피리딘-3-일)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-[4-(6-모폴린-피리딘-3-일)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(4-메틸-6-페녹시-피리미딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(4-나프탈렌-2-일-피리미딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(4-퀴놀린-3-일-피리미딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(6-플루오로-퀴나졸린-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-[메틸-(4-피리딘-3-일피리미딘-2-일)-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(N-하이드록시카바모일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-카밤산 피리딘-3-일메틸 에스터;
7-(부탄-1-설폰일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(3-플루오로-벤젠설폰일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(4-클로로-벤젠설폰일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(3-클로로-벤젠설폰일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(2,4-다이플루오로-벤젠설폰일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(3,4-다이메톡시-벤젠설폰일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(2,4-다이클로로-벤젠설폰일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(3,4-다이클로로-벤젠설폰일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(피리딘-3-설폰일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
3-플루오로-7-(피리미딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
3-플루오로-7-(4-페닐-피리미딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(4-클로로-벤젠설폰일아미노)-3-플루오로-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(3-클로로-벤젠설폰일아미노)-3-플루오로-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
3-(피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산 하이드록시아마이드;
3-(3-메톡시-벤조일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산 하이드록시아마이드;
3-(4-클로로-벤조일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산 하이드록시아마이드;
3-(3-클로로-벤조일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산 하이드록시아마이드;
3-(3-트라이플루오로메틸-벤조일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산 하이드록시아마이드;
3-(3,4-다이클로로-벤조일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산 하이드록시아마이드;
3-[(바이페닐-4-카본일)-아미노]-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산 하이드록시아마이드; 및
3-(4-클로로-벤젠설폰일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산 하이드록시아마이드.
하기 화합물은 HDAC8 억제제로서의 활성을 보이며, 본 발명에 따르면 특히 바람직하다:
7-(4-플루오로-페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(4-브로모-페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(4-니트로-페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(3-클로로-4-시아노-페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(피리딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(5-니트로-피리딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(피리미딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(4-메톡시-6-메틸-피리미딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(4-페닐-피리미딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(4-p-톨일-피리미딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-[4-(4-플루오로-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-[4-(4-클로로-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-[4-(3-클로로-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-[4-(2-클로로-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-[4-(3-다이메틸아미노-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-[4-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-[4-(2,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-[4-(2,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-[4-(4-클로로-2-메틸-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-[4-(4-페녹시-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-[4-(6-메틸-피리딘-3-일)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-[4-(5-메틸-피리딘-3-일)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-[4-(5-메톡시-피리딘-3-일)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-[4-(6-클로로-피리딘-3-일)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-[4-(2-클로로-피리딘-3-일)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-[4-(6-모폴린-피리딘-3-일)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(4-메틸-6-페녹시-피리미딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(4-나프탈렌-2-일-피리미딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(4-퀴놀린-3-일-피리미딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(6-플루오로-퀴나졸린-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-[메틸-(4-피리딘-3-일피리미딘-2-일)-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(3-피리딘-3-일-아크릴로일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(N-하이드록시카바모일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-카밤산 피리딘-3-일메틸 에스터;
7-(부탄-1-설폰일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(3-플루오로-벤젠설폰일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(4-클로로-벤젠설폰일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(3-클로로-벤젠설폰일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(2,4-다이플루오로-벤젠설폰일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(3,4-다이메톡시-벤젠설폰일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(2,4-다이클로로-벤젠설폰일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(3,4-다이클로로-벤젠설폰일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(피리딘-3-설폰일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
3-플루오로-7-(4-페닐-피리미딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(4-클로로-벤젠설폰일아미노)-3-플루오로-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
7-(3-클로로-벤젠설폰일아미노)-3-플루오로-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
3-(피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산 하이드록시아마이드;
3-(3-메톡시-벤조일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산 하이드록시아마이드;
3-(4-클로로-벤조일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산 하이드록시아마이드;
3-(3-클로로-벤조일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산 하이드록시아마이드;
3-(3-트라이플루오로메틸-벤조일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산 하이드록시아마이드;
3-(3,4-다이클로로-벤조일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산 하이드록시아마이드;
3-[(바이페닐-4-카본일)-아미노]-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산 하이드록시아마이드;
3-(3-플루오로-벤젠설폰일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산 하이드록시아마이드;
3-(3-클로로-벤젠설폰일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산 하이드록시아마이드;
3-(4-클로로-벤젠설폰일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산 하이드록시아마이드;
3-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산 하이드록시아마이드;
3-(3,4-다이메톡시-벤젠설폰일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산 하이드록시아마이드;
3-(4-클로로-벤젠설폰일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산 하이드록시아마이드; 및
3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2일아미노)-크로만-6-6-카복실산 하이드록시아마이드.
본 발명의 화합물을 임의의 통상적 방법으로 제조할 수 있다. 이러한 화합물뿐만 아니라 출발 물질을 합성하기 위한 적합한 절차가 하기 반응식 및 실시예에 제공되어 있다. 달리 언급되지 않으면, 모든 치환체, 특히 R1 내지 R6, 및 X는 상기 정의된 바와 같다. 추가로, 및 명백히 언급되지 않으면, 모든 반응, 반응 조건, 약어 및 기호는 유기 화학 분야의 당업자에게 널리 공지된 의미를 갖는다.
약어:
Boc: 3급-부톡시카본일
d: 일(day)
Dabco: 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄
DIPEA: 다이이소프로필에틸아민
DMF: 다이메틸포름아마이드
DMSO: 다이메틸설폭사이드
ECL: 증강된 화학발광법
EDCI: 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드
ELISA: 효소-연결된 면역흡착 분석
EtOAc: 에틸 아세테이트
FBS: 소태아 혈청
g: 그램
EC50: 아세틸화된 튜블린의 50% 도입에 필요한 농도
IC50: HDAC8의 50% 효소 억제에 필요한 농도
h: 시간
HATU: O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HDAC: 히스톤 디아세틸라아제
HOBt: 1-하이드록시벤조트라이아졸
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
HRP: 겨자무 산화효소
Hz: 헤르츠
KOH: 칼륨 하이드록사이드
MeOD: 중수소화된 메탄올
MeOH: 메탄올
mg: 밀리그램
MHz: 메가헤르츠
mL: 밀리리터
MM: 다발성 골수종
mmol: 밀리몰
NAD: 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오타이드
NaOH: 나트륨 하이드록사이드
NB: 신경아세포종
NMR: 핵자기공명
PyBrop: 브로모-트리스 -피롤리디노-포스포늄헥사플루오로포스페이트
psi: 파운드/인치2
rt: 실온
SAHA: 수베로일아닐리드 하이드록삼산
TBS: 트리스-완충 식염수 용액
TEA: 트라이에틸아민
t-BuOK: 칼륨 3급-부톡사이드
THF: 테트라하이드로푸란
μl: 마이크로리터
μM: 마이크로몰
WST: 4-[3-(4-아이오도페닐)-2-(4-니트로페닐)-2H-5-테트라졸리오]-1,3-벤젠 다이설폰에이트
7- 페닐아미노 기반 유사체 Ia 의 일반적 합성 반응(반응식 1).
본원에 기재된 화합물들 중 하나의 카테고리는 하기 화학식 Ia의 7-페닐아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드 기반 유사체에 관한 것이다:
Figure pct00003
Ia
상기 식에서, R5는 수소, 할로겐, 니트로, 알킬, 트라이플루오로메틸, 알콕시, 다이알킬아미노, 아미노알킬, 시아노 또는 페녹시이다.
관심있는 화학식 Ia의 화합물은 하기 반응식 1에 도시된 일반적 합성 방법에 따라 제조할 수 있다.
반응식 1
Figure pct00004
상업적으로 수득가능한 7-브로모-3,4-다이하이드로-1H-나프탈렌-2-온 III을 출발 물질로 하여, III를 암모늄 아세테이트 및 나트륨 시아노보로하이드라이드와 환원적 아민화시켜 치환된 아민 IV를 수득한다. IV의 유리 아민기를 Boc 무수물로 보호시켜 화합물 V를 수득하고, 팔라듐 촉매된 카본일 삽입으로 Boc-보호된 메틸 에스터 VI를 수득한다. 산성 조건 하에 에스터 VI 내의 Boc 보호기를 제거하여 화합물 VII를 수득하고, 이를 다양한 치환된 아이오도벤젠 또는 브로모벤젠 유사체로 커플링시켜 화합물 VIII를 수득한다. 메틸 에스터 VIII를 NaOH 용액 중에서 하이드록실아민과 반응시켜 관심있는 Ia의 화합물을 수득한다.
7-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일아민 IV는 암모늄 아세테이트를 포함한 화합물 III의 환원적 아민화로 제조할 수 있다. 상기 반응은 전형적으로 실온에서 12 내지 16시간 동안 MeOH 중에서 적합한 환원제, 예컨대 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드로 수행할 수 있다.
Boc-보호된 화합물 V는, 7-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일아민 IV와 다이-3급- 부틸다이카본에이트를 반응시켜 수득할 수 있다. 불활성 유기 용매, 예컨대 다이클로로메탄 중에서 전형적으로, 실온에서 약 5시간 동안 적합한 유기 염기, 예컨대 트라이에틸아민(TEA)으로 반응을 수행할 수 있다.
화합물 VI은, 화합물 V를 MeOH 중에서 일산화탄소 및 팔라듐 촉매로 카본일 삽입하여 제조할 수 있다. 이 반응은 전형적으로 80 내지 100℃에서 약 13 내지 18시간 동안 탈산화된 MeOH에서 일산화탄소, TEA, 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)백금(0)을 사용하여 수행한다.
VI를 탈보호시켜 화합물 VII를 수득할 수 있다. 이 반응은 전형적으로 실온에서 몇시간에 걸쳐 메탄올성 염화 수소에서 수행한다.
아민 VII을 다양한 치환된 아이오도벤젠 또는 브로모벤젠 유사체와 구리-촉매 하에 커플링시켜 화합물 VIII를 제조할 수 있다. 이 반응은 전형적으로 120 내지 140℃에서 약 4 내지 10시간 동안 불활성 분위기 하에 탈산화된 DMF에서 TEA, 구리 아이오다이드, L-프롤린을 사용하여 수행한다.
관심있는 Ia의 화합물은 50% 하이드록실아민 용액으로 메틸 에스터 VIII을 처리하여 수득할 수 있다. 이 반응은 전형적으로 메탄올 및 수성 KOH의 혼합물에서 약 1시간 동안 수행한다.
7-(피리딘-2- 일아미노 ) 기반 유사체 Ib 에 대한 일반적 합성 반응(반응식 2).
본원에 기재된 화합물들 중 하나의 카테고리는 하기 화학식 Ib의 7-(피리딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드 기반 유사체에 관한 것이다:
Figure pct00005
Ib
상기 식에서, R6은 수소, 니트로, 알콕시 또는 트라이플루오로메틸이다.
관심있는 Ib의 화합물은 하기 반응식 2에 따라 제조할 수 있다. 중간체 VII를 출발 물질로 하여, 다양한 치환된 피리딘 유사체로 커플링하여 화합물 IX를 수득한다. NaOH의 존재 하에 메틸 에스터 IX를 수성 하이드록실아민으로 처리하여 관심있는 Ib의 화합물을 수득한다.
반응식 2
Figure pct00006
아민 VII를 다양한 치환된 피리딘 유사체와 구리-촉매 하에 커플링시켜 화합물 IX를 수득할 수 있다. 이 반응은 전형적으로 120 내지 140℃에서 약 4 내지 10시간 동안 불활성 분위기 하에 탈산화된 DMF에서 TEA, 구리 아이오다이드, L-프롤린을 사용하여 수행한다. 다르게는, IX는 염기 조건 하에, 치환된 2-플루오로피리딘 또는 2-클로로피리딘 유사체와 아민 VII를 친핵성 치환시켜 제조할 수 있다.
메틸 에스터 IX를 50% 하이드록실아민 용액으로 처리하여 관심있는 Ib의 화합물을 수득한다. 이 반응은 전형적으로 실온에서 약 1시간 동안 MeOH 및 수성 KOH의 혼합물에서 수행한다.
7-(피리미딘-2- 일아미노 ) 기반 유사체 Ic 에 대한 일반적 합성 반응(반응식 3).
본원에 기재된 화합물들 중 하나의 카테고리는 하기 화학식 Ic의 7-(피리미딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드 기반 유사체에 관한 것이다:
Figure pct00007
Ic
상기 식에서, R7은 수소, 알킬, 트라이플루오로메틸, 알콕시, 페녹시, 피리딘일, 알킬피리딘일, 알콕시피리딘일, 할로피리딘일 모폴린일피리딘일, 나프틸, 퀴놀린일, 페닐 또는 치환된 페닐이며, 이때 치환된 페닐은 알킬, 할로겐, 다이알킬아미노, 니트로, 알콕시, 트라이플루오로메틸 또는 페녹시로 1회 또는 2회 치환된 페닐이다.
관심있는 Ic의 화합물은 하기 반응식 3에 따라 제조할 수 있다. 아민 중간체 VII를 출발 물질로 하여, 다양한 치환된 2-클로로-피리미딘 유사체로 커플링시켜 화합물 X를 수득한다. NaOH의 존재 하에 메틸 에스터 X를 수성 하이드록실아민으로 처리하여 관심있는 Ic의 화합물을 수득한다.
반응식 3
Figure pct00008
화합물 X는, 염기 조건 하에 다양한 치환된 2-클로로 피리미딘 유사체와 아민 VII을 친핵성 치환시켜 제조할 수 있다. 이 반응은 전형적으로 120 내지 150℃에서 약 30분 내지 1시간 동안 용매로서의 탈산화된 DMF 중에서 마이크로파 반응기에서 수행한다.
메틸 에스터 X를 50% 하이드록실아민 용액으로 처리하여 관심있는 Ic의 화합물을 수득한다. 이 반응은 전형적으로 MeOH 및 수성 KOH의 혼합물에서 약 1시간 동안 수행한다.
추가로, 유사하게, 친핵성 치환 반응에서 출발 물질로서 치환된 2-클로로퀴나졸린을 사용하여 5,6,7 또는 8-할로겐 치환된 퀴나졸린일기를 가진 7-(퀴나졸린-2-일아미노) 유사체를 제조할 수 있다.
7-N- 알킬 치환된 유사체 Id 에 대한 일반적 합성 반응(반응식 4).
본원에 기재된 화합물들 중 하나의 카테고리는 하기 화학식 Id의 7-(N-알킬, N-아릴)-아미노 유사체에 관한 것이다(이때, R2는 알킬이고, Ar은, 비치환되거나 할로겐, 니트로, 알킬, 트라이플루오로메틸, 알콕시, 다이알킬아미노, 아미노알킬, 시아노 또는 페녹시로 치환된 페닐; 비치환되거나 니트로, 알콕시 또는 트라이플루오로메틸로 치환된 피리딘-2-일; 비치환되거나 알킬, 트라이플루오로메틸, 알콕시, 페녹시, 피리딘일, 알킬피리딘일, 알콕시피리딘일, 할로피리딘일 모폴린일피리딘일, 나프틸, 퀴놀린일, 페닐 또는 치환된 페닐로 치환된 피리미딘-2-일(이때, 치환된 페닐은, 알킬, 할로겐, 다이알킬아미노, 니트로, 알콕시, 트라이플루오로메틸 또는 페녹시로 1회 또는 2회 치환된 페닐임); 비치환되거나 할로겐으로 치환된 퀴나졸린-2-일이다):
Figure pct00009
Id
(이때, Ar은
Figure pct00010
이다).
관심있는 Id의 화합물은 하기 반응식 4와 유사하게 제조할 수 있다. 중간체 아민 XI를 N-알킬화하여 XII를 수득한다. 이 알킬화 반응은 전형적으로 불활성 용매, 예컨대 DMF 또는 THF 중에서 염기로서 나트륨 하이드라이드와 함께 알킬 브로마이드 또는 아이오다이드를 사용하여 수행한다. 에스터 XII를 수성 하이드록실아민으로 처리하여 관심있는 Id의 화합물을 수득한다.
반응식 4
Figure pct00011
(이때, Ar은
Figure pct00012
이다).
7- 아마이드 치환된 유사체 Ie 에 대한 일반적 합성 반응(반응식 5).
본원에 기재된 화합물들 중 하나의 카테고리는 하기 화학식 Ie의 7-카본일아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드 기반 유사체에 관한 것이다:
Figure pct00013
Ie
상기 식에서, R8은 페닐알켄일, 페닐알킬, 페닐알콕시, 피리딘일알켄일, 피리딘일알킬, 피리딘일알콕시, 페닐 또는 치환된 페닐이며, 이때 치환된 페닐은 할로겐, 알킬, 트라이플루오로메틸, 알콕시, 트라이플루오로메톡시, 시아노, 다이알킬아미노 또는 페닐로 1회 또는 2회 치환된 페닐이다.
관심있는 Ie의 화합물은 하기 반응식 5에 따라 제조할 수 있다. 중간체 아민 VII을 다양한 치환된 카복실산 또는 아실 클로라이드와 커플링시켜 화합물 XIII를 수득한다. NaOH의 존재 하에 메틸 에스터 XIII를 수성 하이드록실아민으로 처리하여 관심있는 Ie의 화합물을 수득한다.
반응식 5
Figure pct00014
화합물 VII를 다양한 카복실산과 커플링시켜 아마이드 XIII를 제조할 수 있다. 이 반응은 전형적으로 적합한 불활성 용매, 예컨대 다이클로로메탄 또는 DMF 또는 이들의 혼합물 중에서 실온에서 몇시간 동안 표준 펩타이드 커플링제, 예컨대 EDCI 및 HOBt, PyBrop 및 DIPEA, 또는 HATU 및 TEA를 사용하여 수행한다.
메틸 에스터 XIII를 50% 하이드록실아민 용액으로 처리하여 관심있는 Ie의 화합물을 수득한다. 이 반응은 전형적으로 MeOH 및 수성 KOH의 혼합물 중에서 약 1시간 동안 수행한다.
7- 설폰일아미노 치환된 유사체 If 에 대한 일반적 합성 반응(반응식 6).
본원에 기재된 화합물들 중 하나의 카테고리는 하기 화학식 If의 7-설폰일아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드 기반 유사체에 관한 것이다:
Figure pct00015
If
상기 식에서, R9는 알킬, 피리딘일, 페닐 또는 치환된 페닐이며, 이때 치환된 페닐은 할로겐, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 알콕시, 시아노, 다이알킬아미노 또는 다이알킬아미노알킬로 1회 또는 2회 치환된 페닐이다.
관심있는 If의 화합물은 하기 반응식 6에 따라 제조할 수 있다. 중간체 VII을 다양한 치환된 설폰일 클로라이드로 처리하여 설폰아마이드 XIV를 수득한다. NaOH의 존재 하에 메틸 에스터 XIV를 수성 하이드록실아민으로 처리하여 관심있는 If의 화합물을 수득한다.
반응식 6
Figure pct00016
화합물 VII를 다양한 설폰일 클로라이드와 커플링시켜 설폰아마이드 XIV를 제조할 수 있다. 이 반응은 전형적으로 적합한 불활성 용매, 예컨대 THF, 다이클로로메탄, DMF, 또는 이들의 혼합물 중에서 실온에서 몇시간 동안 표준 설폰일 조건 하에 DIPEA 또는 TEA를 사용하여 수행한다.
메틸 에스터 XIV를 50% 하이드록실아민 용액으로 처리하여 관심있는 If의 화합물을 수득한다. 이 반응은 전형적으로 MeOH에서 적합한 염기, 예컨대 KOH를 사용하여 수행한다.
3- 플루오로 치환된 유사체 Ig 에 대한 일반석 합성 반응(반응식 7).
본원에 기재된 화합물들 중 하나의 카테고리는 하기 화학식 Ig의 3-플루오로 치환된 유사체에 관한 것이다.
Figure pct00017
Ig
하기 반응식 7은 관심있는 Ig의 화합물의 일반적 합성 방법을 도시한다. Ia, Ib, Ic, Id, Ie, 및 If의 합성 방법과 유사하게, 작용기 전환을 위하여 중간체 XIX로부터 3-플루오로 치환된 유사체 Ig를 수득한다. R2 및 R3은 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, 및 If에 기재된 바와 같은 동일한 정의를 갖는다.
반응식 7
Figure pct00018
7-브로모-6-플루오로-3,4-다이하이드로-1H-나프탈렌-2-온 XV를 출발 물질로 하여, 환원적 아민화, 유리 아민기의 Boc 보호, 카본일 삽입 및 Boc의 탈보호로 아민 XIX를 제조할 수 있다. 반응식 1 내지 6에 도시된 바와 같은 유사한 방법으로 XIX의 아미노기를 전환시켜 메틸 에스터 XX를 수득할 수 있다. 따라서, 중간체 VIII, IX, X, XII, XIII, 및 XIV의 합성과 유사하게, 화합물 XX는 아민 XIX의 구리 촉매하의 커플링, 친핵성 치환 반응, 알킬화, 아실화, 또는 설폰화로 수득한다. NaOH의 존재 하에 XX를 수성 하이드록실아민으로 처리하여 관심있는 Ig의 화합물을 수득할 수 있다.
1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린 기반 유사체 Ih 및 Ii 에 대한 일반적 합성 반응(반응식 8).
본원에 기재된 화합물들 중 하나의 카테고리는 하기 화학식 Ih 및 Ii의 3-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산 하이드록시아마이드(이때, R2는 수소이고, R3은 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie 및 If에 기재된 바와 같은 동일한 정의를 갖고, R4는 알킬이다)에 관한 것이다:
Figure pct00019
Ih
Figure pct00020
Ii
(이때, R3은
Figure pct00021
이다).
관심있는 Ih의 화합물은 하기 반응식 8과 유사하게 제조할 수 있다. 상업적으로 수득가능한 퀴놀린-3-일아민 XXI을 출발 물질로 하여, 유리 아민기를 Boc 무수물로 보호하여 화합물 XXII를 수득하고, 이를 촉매하 수소화로 환원시켜 XXIII를 수득한다. XXIII를 피리디늄 트라이브로마이드로 브롬화시켜 위치선택적으로 6-브로모 유사체 XXIV를 수득한다. 브로마이드 XXIV를 아연 시아나이드에 의해 상응하는 6-시아노 유도체 XXV로 전환시킨다. XV를 메탄올성 염화 수소로 가수분해시키고, 에스터 XXVI를 유도하면서 동시에 Boc 보호기를 제거한다. Ia, Ib, Ic, Ie, 및 If의 합성과 유사하게, 중간체 XXVI로부터 작용기를 전환하고, 이어서 에스터 XXVII를 수성 하이드록실아민으로 처리하여 관심있는 Ih의 표적 화합물을 수득한다. 추가로, 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린 XXVII를 알데히드 및 환원제로 처리하여 N-알킬화된 생성물 XXVIII로 전환시킬 수 있다. 염기성 조건 하에 XXVIII를 수성 하이드록실아민으로 처리하여 관심있는 Ii의 화합물을 수득한다.
반응식 8
Figure pct00022
퀴놀린-3-일아민 XXI를 다이-3급-부틸다이카본에이트와 반응시켜 카바메이트 XXII를 수득할 수 있다. 이 반응은 전형적으로 유기 용매, 예컨대 무수 THF 중에서 실온에서 약 5시간 동안 적합한 유기 염기, 예컨대 나트륨 비스(트라이메틸실릴)아마이드를 사용하여 수행한다.
Boc-보호된 3-아민-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 XXIII은 XXII의 촉매하의 수소화로 제조할 수 있다. 이 반응은 전형적으로 실온에서 12 내지 16시간 동안 MeOH 중에서 적합한 촉매, 예컨대 팔라듐을 수행할 수 있다.
브로마이드 XXIV는 피리디늄 트라이브로마이드를 이용한 브롬화에 의해 수득될 수 있다. 이 반응은 전형적으로 무수 THF 중에서 실온에서 약 30분 동안 수행한다.
화합물 XXV는 XXIV의 팔라듐-촉매하의 시안화 반응으로 제조할 수 있다. 이 반응은 전형적으로 120 내지 150℃에서 약 13 내지 18시간 동안 불활성 분위기 하에 탈산화된 DMF 중에서 아연 시아나이드, 테트라키스(트라이페닐포스핀)백금(0)을 사용하여 수행한다.
아민 XXVI은 화합물 XXV의 원-포트(one-pot) 산 가수분해 및 Boc 탈보호로부터 제조할 수 있다. 이 반응은 시아노기의 가수분해 및 에스터화(2단계에 걸침)로 수행한다. 환류 온도에서 밀봉된 튜브에서 4 내지 6시간 동안 시아노기를 적합한 무기산, 예컨대 농축된 하이드로클로라이드로 가수분해할 수 있다. 가수분해를 완료하면, MeOH를 반응 혼합물에 첨가하고, 3 내지 5시간 내에 에스터화를 완료할 수 있다.
중간체 VIII, IX, X, XIII, 및 XIV의 합성과 유사하게, 아민 XXVI을 구리 촉매 하에 커플링, 친핵성 치환 반응, 아실화 또는 설폰화시켜 화합물 XXVII를 제조할 수 있다.
화합물 XXVII을 알데히드 및 환원제로 N-알킬화시켜 화합물 XXVIII를 제조할 수 있다. 이 반응은 전형적으로 아세트산 또는 THF 중에서 실온에서 5시간 동안 적합한 환원제, 예컨대 나트륨 시아노보로하이드라이드를 사용하여 수행할 수 있다.
메틸 에스터 XXVII 또는 XXVIII를 50% 하이드록실아민 용액으로 처리하여 관심있는 Ih 또는 Ii의 화합물을 수득한다. 이 반응은 전형적으로 약 1시간 동안 MeOH에서 수성 KOH를 사용하여 수행한다.
3-아미노- 크로만 기반 유사체 Ij 에 대한 일반적 합성 반응(반응식 9).
본원에 기재된 화합물들 중 하나의 카테고리는 하기 화학식 Ij의 3-아미노-크로만-6-카복실산 하이드록시아마이드(이때, R2는 수소 또는 알킬이고, R3은 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, 및 If에 전술된 바와 같은 동일한 정의를 갖는다)에 관한 것이다:
Figure pct00023
Ij
(이때, R3은
Figure pct00024
이다).
관심있는 Ij의 화합물은 하기 반응식 9에 따라 제조할 수 있다. 상업적으로 수득가능한 5-브로모-2-하이드록시-벤즈알데히드 XXIX를 아크릴로니트릴 및 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(Dabco)으로 처리하여 6-브로모-2H-크로멘-3-카보니트릴 XXX를 수득한다. XXX의 가수분해는 산 XXXI를 유도한다. 이어서, 카본일 삽입으로 산 XXXI를 에스터 XXXII로 전환한 후, 팔라듐 상에서 촉매 수소화로 크로만 XXXIII를 수득한다. 산 XXXIII의 커티스(Curtius) 재배열에 의해 아민 중간체 XXXIV를 수득한다. Ia, Ib, Ic, Id, Ie, 및 If의 합성과 유사하게, 관심있는 Ij의 표적 화합물은 아민 XXXIV를 작용기 전환시킨 후, 에스터 XXXV를 수성 하이드록실아민으로 처리하여 수득한다.
반응식 9
Figure pct00025
XXIX를 아크릴로니트릴과 축합시켜 6-브로모-2H-크로멘-3-카보니트릴 XXX를 수득할 수 있다. 이 반응은 비용매계 중에서 환류 온도에서 20시간 동안 적합한 유기 염기, 예컨대 Dabco를 사용하여 수행할 수 있다.
염기 조건 하에 XXX를 가수분해시켜 산 XXXI를 제조할 수 있다. 이 반응은 전형적으로 환류 온도에서 6시간 동안 NaOH로 수행할 수 있다.
XXXI를 일산화탄소로 카본일 삽입하여 2H-크로멘-3,6-다이카복실산 6-메틸 에스터 XXXII를 제조할 수 있다. 이 반응은 전형적으로 탈산화된 MeOH 중에서 80 내지 100℃에서 약 13 내지 18시간 동안 불활성 분위기 하에 TEA, 테트라키스(트라이페닐포스핀)백금(0)을 사용하여 수행할 수 있다.
XXXII를 촉매하에 수소화시켜 화합물 XXXIII를 제조할 수 있다. 이 반응은 전형적으로 적합한 유기 용매, 예컨대 MeOH 중에서 전형적으로 80℃에서 약 48시간 동안 40 psi 수소 분위기 하에 적합한 촉매, 예컨대 팔라듐 하이드록사이드로 수행할 수 있다.
XXXIII를 커티스 재배렬 반응시켜 화합물 XXXIV를 제조할 수 있다. 이 반응은 전형적으로 3급-부틸알콜 중에서 80℃에서 약 12시간 동안 TEA, 다이페닐 포스포릴 아자이드를 사용하여 수행한다.
중간체 VIII, IX, X, XII, XIII, 및 XIV의 합성과 유사하게, 아민 XXXIV의 구리 촉매 하에 커플링, 친핵성 치환 반응, 알킬화, 아실화 또는 설폰화로 화합물 XXXV를 제조할 수 있다.
메틸 에스터 XXXV를 50% 하이드록실아민 용액으로 처리하여 관심있는 Ij의 화합물을 수득한다. 이 반응은 전형적으로 MeOH 중에서 하이드록실아민 및 수성 KOH로 수행한다.
또한, 본 발명은 하기 단계들 중 하나를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
(a) 염기 및 하이드록시아민의 존재 하에 하기 화학식 (A1) 또는 (A2)을 반응시키는 단계; 및
(b) 염기 및 하이드록시아민의 존재 하에 화학식 (B)를 반응시키는 단계:
Figure pct00026
(A1)
Figure pct00027
(A2)
Figure pct00028
(B)
상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 전술된 바와 같고, R10은 알킬이다.
단계 (a) 및 (b)에서, 반응은 1 내지 몇시간 동안 MeOH 중에서 하이드록실아민 및 수성 KOH로 수행한다.
화학식 I의 화합물은 HDAC 6 또는 8을 선택적으로 억제하는 능력으로 인해 중요한 특성을 보인다. 따라서, 본 발명의 화합물은 HDAC 6 또는 HDAC 8 기능 장애로 인한 질환의 치료, 특히 특정 유형의 암의 치료, 특히 신경아세포종 또는 다발성 골수종에 사용할 수 있다.
따라서, 또한 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 또 하나의 실시양태에서, 암, 특히 신경아세포종 및 다발성 골수종 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다. 또한, 이 실시양태는 암, 특히 신경아세포종 및 다발성 골수종 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 포함한다.
상기 약제, 예컨대 약학 제제는, 예컨대 정제, 코팅된 정제, 드래지, 경질 및 연질 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 경구 투여할 수 있다. 그러나, 또한 직장, 예컨대 좌제 형태, 또는 비경구, 예컨대 상기 정의된 바와 같은 화합물 효과량을 포함하는 주사 용액의 형태로 투여될 수 있다.
상기 언급된 약학 조성물은 본 발명에 따른 화합물을 약학적으로 불활성 무기 또는 유기 담체로 가공함으로써 수득할 수 있다. 락토즈, 옥수수 전분 또는 이들의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이, 예컨대 정제, 코팅된 정제, 드래지 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체(또는 부형제)로 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는, 예컨대 식물유, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 성분의 성질에 따라 연질 젤라틴 캡슐의 경우 일반적으로 담체가 필요하지 않다. 용액 및 시럽을 생성하는 데 적합한 담체는, 예컨대 물, 폴리올, 글리세롤, 식물유 등이다. 좌제에 적합한 담체는, 예컨대 천연 또는 경화유, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 조성물은 방부제, 용해제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미료, 착색제, 향미제, 삼투압 변경용 염, 완충 용액, 마스킹제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 다른 치료적으로 중요한 물질을 함유할 수 있다.
투여량은 다양한 인자, 예컨대 투여 방법, 종류, 나이 및/또는 개개인의 건강 상태에 따라 좌우된다. 일일 투여량은 약 5 내지 400 mg/kg, 바람직하게는 약 10 내지 200 mg/kg이고, 단일 투여 또는 여러번에 걸쳐 나누어 투여할 수 있다.
또한, 상기 절차에 따라 제조된 화학식 I의 화합물이 본 발명의 목적이다.
또한, 본 발명은 HDAC 6 또는 HDAC 8 억제와 관련된 질환의 치료 방법에 관한 것이며, 이때 상기 방법은 화학식 I의 화합물 효과량을 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명은 암, 특히 다발성 골수종의 치료 방법에 관한 것이며, 이때 상기 방법은 화학식 I의 화합물 효과량을 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명은, HDAC 6 또는 HDAC 8 억제와 관련된 질환의 치료에 유용한 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 HDAC 6 또는 HDAC 8 억제와 관련된 질환의 치료 방법을 제공하며, 이때 상기 방법은 화학식 I의 화합물 효과량을 투여하는 것을 포함한다.
실시예
하기 장비를 이용하여 플래쉬 크로마토그래피로 중간체 및 최종 화합물을 정제하였다: i) 바이오타지(Biotage) SP1 시스템 및 쿼드 12/25 카트리지(Quad 12/25 Cartridge) 모듈. ii) ISCO 콤비-플래쉬 크로마토그래피 장치. 실리카겔 브랜드 및 기공(pore) 크기: i) KP-SIL 60 Å, 입자 크기: 40-60 μM; ii) CAS 등록 번호: 실리카 겔: 63231-67-4, 입자 크기: 47-60 μ실리카겔; iii) 칭다오 하이양 케미칼 코포레이션 리미티드(Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd)의 ZCX, 기공: 200-300 또는 300-400.
엑스 브릿지(X Bridge)(상표) Perp C18(5 ㎛, OBD(상표) 30×100 mm) 컬럼 또는 선파이어(SunFire)(상표) Perp C18(5 ㎛, OBD(상표) 30×100 mm) 컬럼을 이용하여 역상 컬럼에서 분취용 HPLC로 중간체 및 최종 화합물을 정제하였다.
마이크로매스 플레이트폼(MicroMass Plateform) LC(워터스(Waters)(상표) 얼라이언스 2795-ZQ2000)를 이용하여 LC/MS 스펙트럼을 수득하였다. 표준 LC/MS 조건은 하기와 같다(실시 시간 6분):
산성 조건: A: H2O 중의 0.1% 포름산; B: 아세토니트릴 중의 0.1% 포름산;
염기성 조건: A: H2O 중의 0.01% NH3·H2O; B: 아세토니트릴;
중성 조건: A: H2O; B: 아세토니트릴.
질량 스펙트럼(MS): 일반적으로 모(parent)질량을 나타내는 이온만을 보고하였으며, 달리 언급되지 않으면, 기재된 질량 이온은 양성 질량 이온(M+H)+이다.
바이오타지 이니셰이터 식스티(Biotage Initiator Sixty)에서 마이크로파-보조 반응을 실시하였다.
브루커 아밴스(Bruker Avance) 400MHz를 이용하여 NMR 스펙트럼을 수득하였다.
공기-민감성 시약이 이용되는 모든 반응은 아르곤 분위기 하에 실시하였다. 달리 언급되지 않으면, 시약은 상업적인 공급자들로부터 공급받았으며, 추가 정제 없이 이용하였다.
상기 반응식에 요약된 일반적인 방법으로 하기 실시예의 화합물들을 제조하였다. 하기 실시예는 본 발명의 의미를 예시하기 위한 것이며, 본 발명의 의미를 제한하려는 것은 아니다.
실시예 1
Figure pct00029
7-(4- 플루오로 - 페닐아미노 )-5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-2- 카복실산 하이드록시아마이드
반응식 1에 도시되어 있는 합성 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 상세한 합성 경로는 하기 반응식 10에 도시되어 있다.
반응식 10
Figure pct00030
상세하게, 시판중인 7-브로모-2-테트랄론으로부터 7-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일아민(IV)을 제조하였다. 1 g의 7-브로모-2-테트랄론(4.5 mmol)을 50 mL의 MeOH에 용해시켰다. 실온에서 이 용액에 NaBH3CN(0.44 g) 및 NH4OAc(6 g)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시키고, 수성 Na2CO3(100 mL)와 DCM(100 mL)사이에 분배하였다. 유기층을 건조 및 증발시키고, 조질 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 이용하였다.
조질 생성물인 7-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일아민(1 g)을 50 mL의 EtOH에 용해시켰다. 1.3 g의 (Boc)2O 및 1 mL의 TEA를 이 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 증발시켜 오일만 남기고, 이를 물(100 mL) 및 EtOAc(100 mL)로 후처리하였다. 유기층을 식염수로 씻어내고, 건조 및 증발시켜 조질 생성물(IV)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 이용하였다.
10 mL의 MeOH 중에서 7-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-카밤산 3급-부틸 에스터(IV, 0.3 g), TEA(0.5 mL), 팔라듐 아세테이트(60 mg), 1,3-비스(다이페닐포스피노)프로판(60 mg) 및 DMF(3 mL)의 혼합물을 일산화탄소로 10분 동안 퍼지하였다. 반응 혼합물을 일산화탄소 분위기 하에 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피를 실시하여 280 mg의 7-3급-부톡시카본일아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 메틸 에스터(VI)를 수득하였다.
실온에서 1시간 동안 7-3급-부톡시카본일아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 메틸 에스터(VI, 280 mg)를 1 M HCl/MeOH(10 mL)로 처리하여 7-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 메틸 에스터(VII)를 제조하였다. 혼합물을 증발시키고, 조질 생성물(0.2 g)을 추가 정제 없이 다음 단계의 작용기 변환에 이용하였다.
3 mL의 DMF 중에서 아민의 HCl 염(VII, 180 mg, 0.88 mmol), 1-플루오로-4-아이오도-벤젠(124 mg, 0.58 mmol), TEA(0.16 mL, 1.2 mmol), CuI(11 mg, 0.058 mmol), 및 L-프롤린(13 mg, 0.116 mmol)의 혼합물을 마이크로파 반응기에서 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응이 완결되었을 때, 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 1 mL의 MeOH 중에서 50% 수성 NH2OH(1 mL) 및 KOH(50 mg)를 조질 생성물(XXXVI)과 혼합하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 분취용 RP-HPLC로 옮겨 추가 후처리 없이 정제하였다. HPLC 분리 후, 용리액을 진공에서 농축시켜 유기 용액을 제거하였다. 잔류물을 동결건조로 건조시켜 표제 화합물인 실시예 1의 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 301, 실측치(MH+) 301.1. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz), 7.52(d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.24(m, 1H), 7.12(m, 4H), 3.85(m, 1H), 3.22(m, 1H), 3.05-2.84(m, 3H), 2.26(m, 1H), 1.78(m, 1H).
실시예 2
Figure pct00031
7-(4- 브로모 - 페닐아미노 )-5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-2- 카복실산 하이드록시아마이드
반응식 10에 도시된 실시예 1과 유사하게, 1-플루오로-4-아이오도-벤젠 대신 1-브로모-4-아이오도-벤젠을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 361.2, 실측치(MH+) 361.0. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz), 7.50(d, 2H, J = 6.4 Hz), 7.22(d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.01(t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.83(t, 1H, J = 2.0 Hz), 6.71(m, 1H), 6.63(m, 1H), 3.74(m, 1H), 3.20(m, 1H), 2.97(m, 2H), 2.76(m, 1H), 2.21(m, 1H), 1.73(m, 1H).
실시예 3
Figure pct00032
7-(4-니트로- 페닐아미노 )-5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-2- 카복실산 하이드록시아마이드
반응식 10에 도시된 실시예 1과 유사하게, 1-플루오로-4-아이오도-벤젠 대신 1-아이오도-4-니트로-벤젠을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 328.3, 실측치(MH+) 328.1. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz), 8.05(m, 2H), 7.52(d, 2H, J = 6.0 Hz), 7.23(d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.72(m, 2H), 3.93(m, 1H), 3.24(m, 1H), 3.02(m, 2H), 2.84(m, 1H), 2.24(m, 1H), 1,82(m, 1H).
실시예 4
Figure pct00033
7-(3- 클로로 -4- 시아노 - 페닐아미노 )-5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-2- 카복 실산 하이드록시아마이드
반응식 10에 도시된 실시예 1과 유사하게, 1-플루오로-4-아이오도-벤젠 대신 2-클로로-4-아이오도-벤조니트릴을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 342.1, 실측치(MH+) 342. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz), 7.64(m, 2H), 7.51(m, 2H), 7.24(d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.95(d, 1H, J = 8.8 Hz), 3.98(m, 1H), 3.27(m, 1H), 3.04(m, 2H), 2.97(m, 1H), 2.24(m, 1H), 1.87(m, 1H).
실시예 5
Figure pct00034
7-(피리딘-2- 일아미노 )-5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-2- 카복실산 하이드록시아마이드
반응식 10에 도시된 실시예 1과 유사하게, 1-플루오로-4-아이오도-벤젠 대신 2-브로모피리딘을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 284.1, 실측치(MH+) 284.3. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz), 7.85-7.93(m,2H), 7.55(m, 2H), 7.25(d, 1H, J = 8 Hz), 7.12(d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.92(t, 1H, J = 6.4 Hz), 4.79(m, 1H), 2.8-3.2(m, 4H), 2.2(m, 1H), 1.9(m, 1H).
실시예 6
Figure pct00035
7-(5-니트로-피리딘-2- 일아미노 )-5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-2- 카복실 산 하이드록시아마이드
반응식 10에 도시된 실시예 1과 유사하게, 1-플루오로-4-아이오도-벤젠 대신 2-브로모-5-니트로-피리딘을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 329.1, 실측치(MH+) 329.3. 1H NMR(MeOD, 400MHz), 8.95-8.96(d, 1H, J = 2.8 Hz), 8.13-8.16(dd, 1H, J 1 = 9.2 Hz, J 2 = 2 Hz), 7.52-7.53(d, 2H, J = 5.6 Hz), 7.22-7.24(d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.57-6.59(d, 1H, J = 9.2 Hz), 4.39-4.05(m, 1H), 3.23-3.28(m, 1 H), 2.99-3.03(m, 2H), 2.80-2.87(m, 1H), 2.21-2.23(m, 1H), 1.84-1.91(m, 1H).
실시예 7
Figure pct00036
7-(피리미딘-2- 일아미노 )-5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-2- 카복실산 하이드록시아마이드
반응식 3에 도시되어 있는 합성 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 상세한 합성 경로는 하기 반응식 11에 도시되어 있다.
반응식 11
Figure pct00037
2 mL의 DMF 중에서 7-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 메틸 에스터(VII, 60 mg), 2-클로로-피리미딘(50 mg) 및 TEA(0.2 mL)의 혼합물을 마이크로파 반응기에서 150℃에서 1시간 동안 가열하여 7-(피리미딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 메틸 에스터(XXXVII)를 제조하였다. 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 물(50 mL)로 세척하였다. 농축시킨 후, 조질 생성물(XXXVII, 40 mg)을 1 mL의 MeOH에 용해시켰다. 이 용액에 50% 수성 NH2OH(1 mL) 및 KOH(50 mg)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 분취용 RP-HPLC로 옮겨 실시예 7의 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 285.1, 실측치(MH+) 285.3. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz), 8.42(d, 2H, J = 4.8 Hz), 7.22-7.52(m, 3H), 6.8(d, 1H, J = 4.8 Hz), 4.30(m, 1H), 2.8-3.2(m, 4H), 2.25(m, 1H), 1.9(m, 1H).
실시예 8
Figure pct00038
7-(4- 트라이플루오로메틸 -피리미딘-2- 일아미노 )-5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-2- 카복실산 하이드록시아마이드
반응식 11에 도시된 실시예 7과 유사하게, 2-클로로-피리미딘 대신 2-클로로-4-트라이플루오로메틸-피리미딘을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 353.1, 실측치(MH+) 353.3. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz), 8.54(d, 1H, J = 4.4 Hz), 7.51(m, 2H), 7.22(d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.91(d, 1H, J = 5.2 Hz), 4.3(m, 1H), 2.8-3.2(m, 4H), 2.1(m, 1H), 1.8(m, 1H).
실시예 9
Figure pct00039
7-(4- 에톡시 -6- 메틸 -피리미딘-2- 일아미노 )-5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-2-카 복실 산 하이드록시아마이드
반응식 11에 도시된 실시예 7과 유사하게, 2-클로로-피리미딘 대신 2-클로로-4-에톡시-6-메틸-피리미딘을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 343, 실측치(MH+) 343. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz), 7.54(d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.24(d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.26(s, 1H), 4.55(m, 2H), 4.40(m,1H), 2.8-3.2(m, 4H), 2.42(m, 3H), 2.2(m, 1H), 1.8(m, 1H), 1.41(m, 3H).
실시예 10
Figure pct00040
7-(4- 페닐 -피리미딘-2- 일아미노 )-5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-2- 카복실 산 하이드록시아마이드
반응식 11에 도시된 실시예 7과 유사하게, 2-클로로-피리미딘 대신 2-클로로-4-페닐-피리미딘을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 361.1, 실측치(MH+) 361.4. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz), 8.34(d, 1H, J = 6 Hz), 8.22(d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.5-7.7(m, 5H), 7.42(d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.25(d, 1H, J=8 Hz), 4.41(s, 1H), 3.30(m, 1H), 2.9-3.07(m, 3H), 2.29(m, 1H), 1.98(m, 1H).
실시예 11
Figure pct00041
7-(4-p-톨일-피리미딘-2- 일아미노 )-5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-2- 카복 실산 하이드록시아마이드
반응식 11에 도시된 실시예 7과 유사하게, 2-클로로-피리미딘 대신 2-클로로-4-p-톨일-피리미딘을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 375.1, 실측치(MH+) 375.4. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz), 8.30(d, 1H, J = 6.4 Hz), 8.12(d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.54(m, 2H), 7.38(d, 3H, J = 8.0 Hz), 7.26(d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.41(s, 1H), 3.30(m, 1H), 3.05(t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.90(m, 1H),2.45(s, 3H), 2.28(m, 1H), 1.94(m, 1H).
실시예 12
Figure pct00042
7-[4-(4- 플루오로 - 페닐 )-피리미딘-2- 일아미노 ]-5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-2- 카복실산 하이드록시아마이드
반응식 11에 도시된 실시예 7과 유사하게, 2-클로로-피리미딘 대신 2-클로로-4-(4-플루오로-페닐)-피리미딘을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 379.2, 실측치(MH+) 379.4. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz), 8.32(d, 1H, J = 6.8 Hz), 8.20(t, 2H, J = 7.2 Hz), 7.53(m, 2H), 7.20-7.27(m, 4H), 4.41(s, 1H), 3.30(m, 1H), 3.05(t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.90(m, 1H), 2.28(m, 1H), 1.94(m, 1H).
실시예 13
Figure pct00043
7-[4-(4- 클로로 - 페닐 )-피리미딘-2- 일아미노 ]-5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-2- 카복실산 하이드록시아마이드
반응식 11에 도시된 실시예 7과 유사하게, 2-클로로-피리미딘 대신 2-클로로-4-(4-클로로-페닐)-피리미딘을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 395, 실측치(MH+) 395. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz), 8.35(d, 1H, J = 6.0 Hz), 8.20(d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.55(m, 4H), 7.35(d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.25(d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.41(s, 1H), 3.30(m, 1H), 3.05(t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.90(m, 1H), 2.28(m, 1H), 1.94(m, 1H).
실시예 14
Figure pct00044
7-[4-(3- 클로로 - 페닐 )-피리미딘-2- 일아미노 ]-5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-2- 카복실산 하이드록시아마이드
반응식 11에 도시된 실시예 7과 유사하게, 2-클로로-피리미딘 대신 2-클로로-4-(3-클로로-페닐)-피리미딘을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 395, 실측치(MH+) 395. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz), 8.35(d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.14(m, 1H), 8.02(m, 1H), 7.46-7.54(m, 4H), 7.25(d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.15(d, 1H, J = 5.2 Hz), 4.41(s, 1H), 3.30(m, 1H), 3.05(t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.90(m, 1H), 2.28(m, 1H), 1.94(m, 1H).
실시예 15
Figure pct00045
7-[4-(2- 클로로 - 페닐 )-피리미딘-2- 일아미노 ]-5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-2- 카복실산 하이드록시아마이드
반응식 11에 도시된 실시예 7과 유사하게, 2-클로로-피리미딘 대신 2-클로로-4-(2-클로로-페닐)-피리미딘을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 395, 실측치(MH+) 395. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz), 8.35(d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.60(m, 1H), 7.54(m, 3H), 7.43(m, 2H), 7.22(d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.90(d, 1H, J = 5.2 Hz), 4.41(s, 1H), 3.30(m, 1H), 3.05(t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.90(m, 1H), 2.28(m, 1H), 1.94(m, 1H).
실시예 16
Figure pct00046
7-[4-(3- 다이메틸아미노 - 페닐 )-피리미딘-2- 일아미노 ]-5,6,7,8- 테트라하이드 로-나프탈렌-2- 카복실산 하이드록시아마이드
반응식 11에 도시된 실시예 7과 유사하게, 2-클로로-피리미딘 대신 [3-(2-클로로-피리미딘-4-일)-페닐]-다이메틸-아민을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 404.2, 실측치(MH+) 404.5. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz), 8.30(d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.52-7.59(m, 3H), 7.33-7.43(m, 2H), 7.18-7.25(m, 2H), 6.99(m, 1H), 4.41(s, 1H), 3.30(m, 1H), 3.05(t, 2H, J = 5.6 Hz), 3,00(s, 6H), 2.90(m, 1H), 2.28(m, 1H), 1.94(m, 1H).
실시예 17
Figure pct00047
7-[4-(2- 플루오로 -4- 메틸 - 페닐 )-피리미딘-2- 일아미노 ]-5,6,7,8- 테트라하이드 로-나프탈렌-2- 카복실산 하이드록시아마이드
반응식 11에 도시된 실시예 7과 유사하게, 2-클로로-피리미딘 대신 2-클로로-4-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-피리미딘을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 393.2, 실측치(MH+) 393.4. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz), 8.34(d, 1H, J = 6.4 Hz), 7.91(m, 1H), 7.53(m, 2H), 7.37(m, 1H), 7.12-7.26(m, 3H), 4.41(s, 1H), 3.30(m, 1H), 3.05(t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.90(m, 1H), 2.40(s, 3H) 2.28(m, 1H), 1.94(m, 1H).
실시예 18
Figure pct00048
7-[4-(2,4- 다이메톡시 - 페닐 )-피리미딘-2- 일아미노 ]-5,6,7,8- 테트라하이드로-나프탈렌-2- 카복실산 하이드록시아마이드
반응식 11에 도시된 실시예 7과 유사하게, 2-클로로-피리미딘 대신 2-클로로-4-(2,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 421.2, 실측치(MH+) 421.5. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz), 8.19(d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.95(d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.51(m, 2H), 7.23(m, 2H), 6.63(m, 2H), 4.41(s, 1H), 3.30(m, 1H),3.91(s, 3H), 3,87(s, 3H), 3.05(t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.90(m, 1H), 2.28(m, 1H), 1.94(m, 1H).
실시예 19
Figure pct00049
7-[4-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피리미딘-2- 일아미노 ]-5,6,7,8- 테트라하 이드로-나프탈렌-2- 카복실산 하이드록시아마이드
반응식 11에 도시된 실시예 7과 유사하게, 2-클로로-피리미딘 대신 2-클로로-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 429.2, 실측치(MH+) 429.4. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz), 8.40(d, 1H, J = 5.6 Hz), 8.33(d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.83(d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.53(m, 2H), 7.31(d, 1H, J = 5.2 Hz),7.25(d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.41(s, 1H), 3.30(m, 1H), 3.05(t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.90(m, 1H), 2.28(m, 1H), 1.94(m, 1H).
실시예 20
Figure pct00050
7-[4-(2,4- 다이클로로 - 페닐 )-피리미딘-2- 일아미노 ]-5,6,7,8- 테트라하이드로-나프탈렌-2- 카복실산 하이드록시아마이드
반응식 11에 도시된 실시예 7과 유사하게, 2-클로로-피리미딘 대신 2-클로로-4-(2,4-다이클로로-페닐)-피리미딘을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 429.1, 실측치(MH+) 429.3. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz), 8.40(d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.65-7.70(m, 2H), 7.50-7.53(m, 3H), 7.23(d, 1H, J = 8.4 Hz),7.10(d, 1H, J = 7.2 Hz), 4.41(s, 1H), 3.30(m, 1H), 3.05(t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.90(m, 1H), 2.28(m, 1H), 1.94(m, 1H).
실시예 21
Figure pct00051
7-[4-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-피리미딘-2- 일아미노 ]-5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-2- 카복실산 하이드록시아마이드
반응식 11에 도시된 실시예 7과 유사하게, 2-클로로-피리미딘 대신 2-클로로-4-(4-클로로-2-메틸-페닐)-피리미딘을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 409.1, 실측치(MH+) 408.9. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz), 8.37(d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.53(m, 3H), 7.35-7.40(m, 2H), 7.23(d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.99(d, 1H, J = 6.0 Hz), 4.41(s, 1H), 3.30(m, 1H), 3.05(t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.90(m, 1H), 2.51(s, 3H), 2.28(m, 1H), 1.94(m, 1H).
실시예 22
Figure pct00052
7-[4-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-피리미딘-2- 일아미노 ]-5,6,7,8- 테트라하이 드로-나프탈렌-2- 카복실산 하이드록시아마이드
반응식 11에 도시된 실시예 7과 유사하게, 2-클로로-피리미딘 대신 2-클로로-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피리미딘을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 413.1, 실측치(MH+) 413. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz), 8.35(m, 2H), 8.17(m, 1H), 7.53(m, 2H), 7.42(t, 1H, J = 8.8 Hz), 7.33(d, 1H, J = 6.4 Hz), 7.25(d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.41(s, 1H), 3.30(m, 1H), 3.05(t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.90(m, 1H), 2.28(m, 1H), 1.94(m, 1H).
실시예 23
Figure pct00053
7-[4-(4- 페녹시 - 페닐 )-피리미딘-2- 일아미노 ]-5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-2- 카복실산 하이드록시아마이드
반응식 11에 도시된 실시예 7과 유사하게, 2-클로로-피리미딘 대신 2-클로로-4-(4-페녹시-페닐)-피리미딘을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 453.2, 실측치(MH+) 453.5. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz), 8.27(d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.12(d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.51(m, 2H), 7.42(t, 2H, J = 8.0 Hz), 7.18-7.25(m, 2H), 7.06-7.11(m, 5H), 4.41(s, 1H), 3.30(m, 1H), 3.05(t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.90(m, 1H), 2.28(m, 1H), 1.94(m, 1H).
실시예 24
Figure pct00054
7-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2- 일아미노 )-5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-2-카 복실 산 하이드록시아마이드
반응식 11에 도시된 실시예 7과 유사하게, 2-클로로-피리미딘 대신 2-클로로-4-피리딘-3-일-피리미딘을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 362.1, 실측치(MH+) 362.4. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz), 9.48(s, 1H), 8.99(d, 1H, J = 8 Hz), 8.88(s, 1H), 8.48(d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.99(m, 1H), 7.52(m, 2H), 7.43(d, 1H, J = 4.4 Hz), 7.24(d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.8-3.2(m, 5H), 2.29(m, 1H), 2.00(m, 1H).
실시예 25
Figure pct00055
7-[4-(6- 메틸 -피리딘-3-일)-피리미딘-2- 일아미노 ]-5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-2- 카복실산 하이드록시아마이드
반응식 11에 도시된 실시예 7과 유사하게, 2-클로로-피리미딘 대신 2-클로로-4-(6-메틸-피리딘-3-일)-피리미딘을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 376.2, 실측치(MH+)376.4. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz), 9.35(s, 1H), 9.02(d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.5(s, 1H), 7.95(d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.51(m, 2H), 7.38(d, 1H, J = 4.4 Hz), 7.25(d, 1H, J = 7.6 Hz), 2.8-3.2(m, 5H), 2.42(m, 3H), 2.77(s, 3H), 2.2(m, 1H), 1.8(m, 1H).
실시예 26
Figure pct00056
7-[4-(5- 메틸 -피리딘-3-일)-피리미딘-2- 일아미노 ]-5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-2- 카복실산 하이드록시아마이드
반응식 11에 도시된 실시예 7과 유사하게, 2-클로로-피리미딘 대신 2-클로로-4-(5-메틸-피리딘-3-일)-피리미딘을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 376.2, 실측치(MH+) 376.4. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz), 9.05(s, 1H), 8.49(s, 1H), 8.37(m, 2H), 8.14(s, 1H), 7.52(m, 2H), 7.22(d, 1H, J = 4.4 Hz), 7.18(d, 1H, J = 4.4 Hz), 4.36(s, 1H), 2.8-3.2(m, 5H), 2.28(s, 3H), 2.2(m, 1H), 1.9(m, 1H).
실시예 27
Figure pct00057
7-[4-(5- 메톡시 -피리딘-3-일)-피리미딘-2- 일아미노 ]-5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-2- 카복실산 하이드록시아마이드
반응식 11에 도시된 실시예 7과 유사하게, 2-클로로-피리미딘 대신 2-클로로-4-(5-메톡시-피리딘-3-일)-피리미딘을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 392.2, 실측치(MH+) 392.4. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz), 9.10(s, 1H), 8.65(s, 1H), 8.56(s, 1H), 8.50(d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.54(m, 3H), 7.25(d, 1H, J = 8 Hz), 4.08(s, 3H), 2.8-3.2(m, 5H), 2.3(m, 1H), 2.0(m, 1H).
실시예 28
Figure pct00058
7-[4-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)-피리미딘-2- 일아미노 ]-5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-2- 카복실산 하이드록시아마이드
반응식 11에 도시된 실시예 7과 유사하게, 2-클로로-피리미딘 대신 2-클로로-4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-피리미딘을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 392.1, 실측치(MH+) 392.4. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz), 9.10(d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.50-8.53(m, 1H), 8.31(d, 1H, J = 6.4 Hz), 7.54(m, 3H), 7.25(d, 1H, J = 8 Hz), 7.00(d, 1H, J = 8.8 Hz), 4.08(s, 3H), 2.8-3.2(m, 5H), 2.3(m, 1H), 2.0(m, 1H).
실시예 29
Figure pct00059
7-[4-(6- 클로로 -피리딘-3-일)-피리미딘-2- 일아미노 ]-5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-2- 카복실산 하이드록시아마이드
반응식 11에 도시된 실시예 7과 유사하게, 2-클로로-피리미딘 대신 2-클로로-4-(6-클로로-피리딘-3-일)-피리미딘을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 396.1, 실측치(MH+) 396.8. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz), 9.16(d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.56(m, 1H), 8.41(d, 1H, J = 6 Hz), 7.52-7.65(m, 3H), 7.41(d, 1H, J =5.6 Hz), 7.26(d, 1H, J = 8 Hz), 4.37(s, 1H), 2.8-3.2(m, 4H), 2.3(m, 1H), 2.0(m, 1H).
실시예 30
Figure pct00060
7-[4-(2- 클로로 -피리딘-3-일)-피리미딘-2- 일아미노 ]-5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-2- 카복실산 하이드록시아마이드
반응식 11에 도시된 실시예 7과 유사하게, 2-클로로-피리미딘 대신 2-클로로-4-(2-클로로-피리딘-3-일)-피리미딘을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 396.1, 실측치(MH+) 396.8. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz), 8.4-8.6(m, 2H), 8.15(d, 1H, J = 6.8 Hz), 7.50-7.57(m, 3H), 7.23(d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.16(d, 1H, J = 5.2 Hz), 4.37(s, 1H), 2.8-3.2(m, 4H), 2.3(m, 1H), 2.0(m, 1H).
실시예 31
Figure pct00061
7-[4-(6- 모폴린 -4-일-피리딘-3-일)-피리미딘-2- 일아미노 ]-5,6,7,8- 테트라하 이드로-나프탈렌-2- 카복실산 하이드록시아마이드
반응식 11에 도시된 실시예 7과 유사하게, 2-클로로-피리미딘 대신 2-클로로-4-(6-모폴린-일-피리딘-3-일)-피리미딘을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 447.2 , 실측치(MH+) 447.5. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz), 9.02(s, 1H), 8.43(m, 1H), 8.20(d, 1H, J = 6.4 Hz), 7.56(m, 2H), 7.43(d, 1H, J = 6.8 Hz), 7.26(m, 1H), 7.04(d, 1H, J = 9.6 Hz), 3.77-3.82(m, 8H), 2.8-3.2(m, 5H), 2.2(m, 1H), 2.0(m, 1H).
실시예 32
Figure pct00062
7-(4- 메틸 -6- 페녹시 -피리미딘-2- 일아미노 )-5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-2-카 복실 산 하이드록시아마이드
반응식 11에 도시된 실시예 7과 유사하게, 2-클로로-피리미딘 대신 2-클로로-4-메틸-6-페녹시-피리미딘을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 391.2, 실측치(MH+) 391.4. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz), 7.42-7.49(m, 4H), 7.15-7.28(m, 4H) 6.42(s, 1H), 3.85(m, 1H), 2.8-3.2(m, 4H), 2.46(s, 3H), 2.1(m, 1H), 1.8(m, 1H).
실시예 33
Figure pct00063
7-(4-나프탈렌-2-일-피리미딘-2- 일아미노 )-5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-2-카 복실 산 하이드록시아마이드
반응식 11에 도시된 실시예 7과 유사하게, 2-클로로-피리미딘 대신 2-클로로-4-나프탈렌-2-일-피리미딘을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 411.2, 실측치(MH+) 411.5. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz), 8.75(m, 1H), 8.37(d, 1H, J = 6.4 Hz), 8.28(d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.94-8.06(m, 3H), 7.51-7.63(m, 5H), 7.27(d, 1H, J = 7.6 Hz), 4.41(s, 1H), 3.30(m, 1H), 3.05(t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.90(m, 1H), 2.28(m, 1H), 1.94(m, 1H).
실시예 34
Figure pct00064
7-(4-퀴놀린-3-일-피리미딘-2- 일아미노 )-5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-2-카 복실 산 하이드록시아마이드
반응식 11에 도시된 실시예 7과 유사하게, 2-클로로-피리미딘 대신 3-(2-클로로-피리미딘-4-일)-퀴놀린을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 412.1, 실측치(MH+) 412.5. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz), 9.78(s, 1H), 9.53(s, 1H), 8.51(d, 1H, J = 5.6 Hz), 8.31(d, 1H, J = 8 Hz), 8.23(d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.11(t, 1H, J = 8 Hz), 7.90(m, 1H), 7.51(m, 3H), 7.28(d, 1H, J = 5.6 Hz), 2.8-3.2(m, 5H), 2.2(m, 1H), 2.0(m, 1H).
실시예 35
Figure pct00065
7-(6- 플루오로 - 퀴나졸린 -2- 일아미노 )-5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-2- 카 복실산 하이드록시아마이드
반응식 11에 도시된 실시예 7과 유사하게, 2-클로로-피리미딘 대신 2-클로로-6-플루오로-퀴나졸린을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 353.1, 실측치(MH+) 353.4. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz), 7.55-7.66(m, 4H), 7.25(m, 3H), 5.79(s, 1H), 4.41(s, 1H), 2.8-3.2(m, 3H), 2.28(m, 1H), 1.9(m, 1H).
실시예 36
Figure pct00066
7-[ 메틸 -(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일)-아미노]-5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-2- 카복실산 하이드록시아마이드
반응식 4에 따라서, 적절한 출발 물질을 N-메틸화하여 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 376.1, 실측치(MH+) 376.4. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz), 9.34(s, 1H), 8.72(m, 2H), 8.50(d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.5(m, 1H), 7.4-7.5(m, 4 Hz), 5.20(s, 2H), 3.2(s, 3H), 2.9-3.07(m, 4H), 2.12(m, 2H).
실시예 37
Figure pct00067
7-((E)-3-피리딘-3-일- 아크릴로일아미노 )-5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-2-카 복실 산 하이드록시아마이드
반응식 5에 따라서, (1) 다이클로로메탄 중에서 아민 VII를 (E)-3-피리딘-3-일-아크릴산, EDCI, HOBt, 및 TEA로 처리하고, (2) 에스터 중간체를 수성 HONH2 및 KOH로 처리하여, 표제 화합물을 2 단계로 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 338.1, 실측치(MH+) 338.4. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz), 9.07(s, 1H), 8.82(m, 2H). 8.11(m, 1H), 7.7(m, 1H, J = 15.6 Hz), 7.52(m, 2H), 7.22(m, 1H),7.7(d, 1H, J = 16 Hz), 4.29(m, 1H), 2.8-3.2(m, 4H), 2.25(m, 1H), 1.9(m, 1H).
실시예 38
Figure pct00068
7- 하이드록시카바모일 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -나프탈렌-2-일)- 카밤산 피리딘-3- 일메틸 에스터
반응식 5에 따라서, (1) 다이클로로메탄 중에서 아민 VII를 피리딘-3-일메톡시카본일 클로라이드 및 TEA로 처리하고, (2) 에스터 중간체를 수성 HONH2 및 KOH로 처리하여, 표제 화합물을 2 단계로 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 342.1, 실측치(MH+) 342.4. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz), 8.91(s, 1H), 8.84(d, 1H, J = 5.6 Hz), 8.64(d, 1H, J = 8 Hz), 8.11(m, 1H), 7.49(m, 2H), 7.2(d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.34(s, 2H), 3.88(m, 1H), 2.8-3.2(m, 4H), 2.1(m, 1H), 1.8(m, 1H).
실시예 39
Figure pct00069
7-(부탄-1- 설폰일아미노 )-5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-2- 카복실산 하이드록시아마이드
반응식 6에 따라서, (1) 다이클로로메탄 중에서 아민 VII를 n-부틸설폰일 클로라이드 및 TEA로 처리하고, (2) 에스터 중간체를 수성 HONH2 및 KOH로 처리하여, 표제 화합물을 2 단계로 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 327, 실측치(MH+) 327.4. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz), 7.50(d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.49(s, 1H), 7.19(d, 1H, J = 8.0 Hz), 3.68(m, 1H), 3.14(m, 3H), 2.79-3.00(m, 3H), 2.16(m, 1H), 1.82(m, 3H), 1.50(m, 2H), 0.99(m, 3H).
실시예 40
Figure pct00070
7-(3- 플루오로 - 벤젠설폰일아미노 )-5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-2- 카복 실산 하이드록시아마이드
반응식 6에 따라서, (1) 다이클로로메탄 중에서 아민 VII을 3-플루오로벤젠설폰일 클로라이드 및 TEA로 처리하고, (2) 에스터 중간체를 수성 HONH2 및 KOH로 처리하여, 표제 화합물을 2 단계로 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 365, 실측치(MH+) 365.4. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz), 7.75(d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.60-7.66(m, 2H), 7.46(d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.41(m, 1H), 7.36(s, 1H), 7.14(d, 1H, J = 8.0 Hz), 3.55(m, 1H), 2.95(m, 2H), 2.82(m, 1H), 2.69(m, 1H), 1.95(m, 1H) 1.73(m, 1H).
실시예 41
Figure pct00071
7-(4- 클로로 - 벤젠설폰일아미노 )-5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-2- 카복실 산 하이드록시아마이드
반응식 6에 따라서, (1) 다이클로로메탄 중에서 아민 VII를 4-클로로벤젠설폰일 클로라이드 및 TEA로 처리하고, (2) 에스터 중간체를 수성 HONH2 및 KOH로 처리하여, 표제 화합물을 2 단계로 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 381, 실측치(MH+) 381. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz), 7.90(d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.60(d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.47(d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.37(s, 1H), 7.15(d, 1H, J = 8.0 Hz), 3.55(m, 1H), 2.95(m, 2H), 2.82(m, 1H), 2.69(m, 1H), 1.95(m, 1H) 1.73(m, 1H).
실시예 42
Figure pct00072
7-(3- 클로로 - 벤젠설폰일아미노 )-5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-2- 카복실 산 하이드록시아마이드
반응식 6에 따라서, (1) 다이클로로메탄 중에서 아민 VII를 3-클로로벤젠설폰일 클로라이드 및 TEA로 처리하고, (2) 에스터 중간체를 수성 HONH2 및 KOH로 처리하여, 표제 화합물을 2 단계로 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 381, 실측치(MH+) 381. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz), 7.90(m, 1H), 7.84(d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.66(d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.59(t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.47(d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.36(s, 1H), 7.15(d, 1H, J = 8.0 Hz), 3.55(m, 1H), 2.95(m, 2H), 2.82(m, 1H), 2.69(m, 1H), 1.95(m, 1H) 1.73(m, 1H).
실시예 43
Figure pct00073
7-(3- 트라이플루오로메틸 - 벤젠설폰일아미노 )-5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-2- 카복실산 하이드록시아마이드
반응식 6에 따라서, (1) 다이클로로메탄 중에서 아민 VII를 3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일 클로라이드 및 TEA로 처리하고, (2) 에스터 중간체를 수성 HONH2 및 KOH로 처리하여, 표제 화합물을 2 단계로 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 415, 실측치(MH+) 415.4. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz), 8.20(s, 1H), 8.18(d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.97(d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.82(t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.46(d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.36(s, 1H), 7.15(d, 1H, J = 8.0 Hz), 3.55(m, 1H), 2.95(m, 2H), 2.82(m, 1H), 2.69(m, 1H), 1.95(m, 1H) 1.73(m, 1H).
실시예 44
Figure pct00074
7-(2,4- 다이플루오로 - 벤젠설폰일아미노 )-5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-2-카 복실 산 하이드록시아마이드
반응식 6에 따라서, (1) 다이클로로메탄 중에서 아민 VII를 2, 4-다이플루오로벤젠설폰일 클로라이드 및 TEA로 처리하고, (2) 에스터 중간체를 수성 HONH2 및 KOH로 처리하여, 표제 화합물을 2 단계로 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 383, 실측치(MH+) 383.4. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz), 7.97(m, 1H), 7.47(d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.37(s, 1H), 7.24(m, 1H), 7.18(m, 2H), 3.55(m, 1H), 2.95(m, 2H), 2.82(m, 1H), 2.69(m, 1H), 1.95(m, 1H) 1.73(m, 1H).
실시예 45
Figure pct00075
7-(3,4- 다이메톡시 - 벤젠설폰일아미노 )-5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드
반응식 6에 따라서, (1) 다이클로로메탄 중에서 아민 VII를 3,4-다이메톡시벤젠설폰일 클로라이드 및 TEA로 처리하고, (2) 에스터 중간체를 수성 HONH2 및 KOH로 처리하여, 표제 화합물을 2 단계로 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 407, 실측치(MH+) 407.5. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz), 7.51(dd, 1H, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 2.0 Hz), 7.46(d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.42(d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.35(s, 1H), 7.11(m, 2H), 3.92(s, 3H), 3.88(s, 3H), 3.55(m, 1H), 2.95(m, 2H), 2.82(m, 1H), 2.69(m, 1H), 1.95(m, 1H) 1.73(m, 1H).
실시예 46
Figure pct00076
7-(2,4- 다이클로로 - 벤젠설폰일아미노 )-5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드
반응식 6에 따라서, (1) 다이클로로메탄 중에서 아민 VII를 2,4-다이클로로벤젠설폰일 클로라이드 및 TEA로 처리하고, (2) 에스터 중간체를 수성 HONH2 및 KOH로 처리하여, 표제 화합물을 2 단계로 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 415, 실측치(MH+) 415.3. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz), 8.09(d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.70(d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.54(dd, 1H, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 2.0 Hz), 7.46(d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.33(s, 1H), 7.14(d, 1H, J = 8.0 Hz), 3.55(m, 1H), 2.95(m, 2H), 2.82(m, 1H), 2.69(m, 1H), 1.95(m, 1H) 1.73(m, 1H).
실시예 47
Figure pct00077
7-(3,4- 다이클로로 - 벤젠설폰일아미노 )-5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드
반응식 6에 따라서, (1) 다이클로로메탄 중에서 아민 VII를 3,4-다이클로로벤젠설폰일 클로라이드 및 TEA로 처리하고, (2) 에스터 중간체를 수성 HONH2 및 KOH로 처리하여, 표제 화합물을 2 단계로 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 415, 실측치(MH+) 415.3. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz), 8.05(d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.82(dd, 1H, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 2.0 Hz), 7.76(d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.46(d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.33(s, 1H), 7.14(d, 1H, J = 8.0 Hz), 3.55(m, 1H), 2.95(m, 2H), 2.82(m, 1H), 2.69(m, 1H), 1.95(m, 1H) 1.73(m, 1H).
실시예 48
Figure pct00078
7-(피리딘-3- 설폰일아미노 )-5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-2- 카복실산 하이드록시아마이드
반응식 6에 따라서, (1) 다이클로로메탄 중에서 아민 VII를 피리딘-3-설폰일 클로라이드 및 TEA로 처리하고, (2) 에스터 중간체를 수성 HONH2 및 KOH로 처리하여, 표제 화합물을 2 단계로 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 348, 실측치(MH+) 348.4. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz), 9.05(s, 1H), 8.80(d, 1H, J = 4.4 Hz), 7.31(d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.65(m, 1H), 7.47(d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.36(s, 1H), 7.16(d, 1H, J = 8.0 Hz), 3.55(m, 1H), 2.95(m, 2H), 2.82(m, 1H), 2.69(m, 1H), 1.95(m, 1H) 1.73(m, 1H).
실시예 49
Figure pct00079
3- 플루오로 -7-(피리미딘-2- 일아미노 )-5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-2- 카 복실산 하이드록시아마이드
반응식 7에 따라서, 표제 화합물을 제조하고, 실시예 7과 유사하게 합성하였다. 상세한 방법은 하기 반응식 12에 도시되었다.
반응식 12
Figure pct00080
상업적으로 입수 가능한 7-브로모-6-플루오로-3,4-다이하이드로-1H-나프탈렌-2-온 XV로부터 7-브로모-6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일아미노 XVI를 제조하였다. 주위 온도에서 3 mL의 MeOH 중에서 XV(0.10 g, 0.41 mmol)의 교반된 용액에 NH4OAc, 이어서 NaCNBH3(0.018 g)를 한꺼번에 첨가하였다. 주위 온도에서 16시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 진공 하에 용매를 제거하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 2N Na2CO3와 CH2Cl2 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 진공 하에 용매를 제거하고, 이와 같이 수득된 조질 생성물을 2 mL의 CH2Cl2에 용해시켰다. 이 용액에 TEA(0.12 mL) 및 (Boc)2O(90 mg, 0.41 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 반응 혼합물을 교반하였다. 진공 하에 용매를 제거하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 컬럼으로 정제하여 순수 생성물 XVII(119 mg, 2 단계로 84%)를 수득하였다. MS: 계산치(MH+) 344, 실측치(MH+) 344.
XVII로부터 7-아미노-3-플루오로-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 메틸 에스터 XIX를 2 단계로 제조하였다. 혼합 용매(DMF/MeOH, 3/1, 15 mL) 중에서 7-브로모-6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일아미노 XVII(1.0 g, 2.9 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(1.0 mL) 및 Pd(Ph3)4(0.34 g, 0.29 mmol)를 첨가하였다. 시스템을 배기시키고, 3회에 걸쳐 CO 가스로 재충전하였다. 그 후, 반응 혼합물을 18시간 동안 CO 벌룬(balloon) 압력 하에 80℃에서 교반한 후 물로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매 제거 후, 잔류물을 컬럼으로 정제하여 생성물 XVIII(320 mg, 34%)를 수득하였다. MS: 계산치(MH+) 324, 측정치(MH+) 324. 상기 생성물 XVIII(0.20 g, 0.62 mmol)에 HCl 가스로 포화된 4 mL의 MeOH를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 이의 조질 생성물 XIX를 HCl 염으로서 수득하고, 이를 다음 단계 반응에서 직접 사용하였다. MS: 계산치(MH+) 224, 실측치(MH+) 224.
7-아미노-3-플루오로-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 메틸 에스터 XIX(0.05 g, 0.224 mmol) 및 2-클로로-피리미딘(0.05 g, 0.45 mmol)을 1 mL의 DMF에 용해시키고, 이어서 Na2CO3(0.06 g, 0.56 mmol)를 첨가하였다. 마이크로파 반응기(130℃)에서 2시간 동안 반응 혼합물을 가열하였다. 실온으로 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 진공 하에 용매를 제거하고, 잔류물을 컬럼으로 정제하여 생성물 XXXVIII를 수득하였다. MS: 계산치(MH+) 302, 실측치(MH+) 302.
상기 메틸 에스터 XXXVIII(8 mg, 0.026 mmol)를 혼합 용매(MeOH/NH2OH·H2O, 1/1, 0.6 mL)에 용해시키고, 이어서 KOH(10 mg)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 반응 혼합물을 교반하고, HPLC로 분리하여 실시예 49의 표제 화합물(4 mg, 50%)을 수득하였다. MS: 계산치(MH+) 303, 실측치(MH+) 303.3. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 8.30(d, J = 4.8).
실시예 50
Figure pct00081
3- 플루오로 -7-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2- 일아미노 )-5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-2- 카복실산 하이드록시아마이드
반응식 12에 도시된 실시예 49와 유사하게, 2-클로로-피리미딘 대신 2-클로로-4-피리딘-3-일-피리미딘을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 380.1, 실측치(MH+) 380.4. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 9.50(d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.07(d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.91(d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.50(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.02(dd, J 1 = 8.0, J 2 = 5.6 Hz, 1H), 7.48(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.46(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01(d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.48(br s, 1H), 3.37(d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.06(t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.88(d, J 1 = 16.0, J 2 = 9.6 Hz, 1H), 2.29-2.27(m, 1H), 2.01-1.92(m, 1H).
실시예 51
Figure pct00082
7-(4- 클로로 - 벤젠설폰일아미노 )-3- 플루오로 -5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-2- 카복실산 하이드록시아마이드
반응식 6과 유사하게, 표제 화합물을 합성하였다. 상세한 과정은 하기 반응식 13에 도시되었다.
반응식 13
Figure pct00083
0℃에서 2 mL의 CH2Cl2 중에서 7-아미노-3-플루오로-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 메틸 에스터 XIX(0.048 g, 0.216 mmol)의 교반된 용액에 TEA(0.2 mL) 및 촉매량의 DMAP, 이어서 4-클로로벤젠설폰일클로라이드(69 mg, 0.325 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 반응 혼합물을 교반한 후, 포화 NaHCO3로 켄칭하고, CH2Cl2로 추출하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 에스터 생성물 XXXIX(69 mg, 80%)를 수득하였다. MS: 계산치(MH+) 398, 실측치(MH+) 398.
상기 메틸 에스터 XXXIX(69 mg, 0.173 mmol)를 혼합 용매(MeOH/NH2OH·H2O, 1/1, 4.0 mL)에 용해시키고, 이어서 KOH(72 mg)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 반응 혼합물을 교반하고, HPLC로 분리하여 실시예 51의 표제 화합물을 수득하였다. MS: 계산치(MH+) 399, 실측치(MH+) 399.8. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.90(dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 2H), 7.61(dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 2H), 7.30(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.92(d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.57-3.51(m, 1H), 2.95-2.87(m, 2H), 2.85-2.76(m, 1H), 2.64(dd, J 1 = 16.4, J 2 = 8.8 Hz, 1H), 1.94-1.89(m, 1H), 1.77-1.70(m, 1H).
실시예 52
Figure pct00084
7-(3- 클로로 - 벤젠설폰일아미노 )-3- 플루오로 -5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-2- 카복실산 하이드록시아마이드
반응식 13에 도시된 실시예 51과 유사하게, 4-클로로벤젠설폰일클로라이드 대신 3-클로로벤젠설폰일클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 399, 실측치(MH+) 399.8. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz), 7.90(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.84(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67(dt, J 1 = 7.2, J 2 = 3.4 Hz, 1H), 7.59(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.92(d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.60-3.53(m, 1H), 2.95-2.85(m, 2H), 2.83-2.77(m, 1H), 2.65(dd, J 1 = 16.4, J 2 = 8.4 Hz, 1H), 1.94-1.90(m, 1H), 1.78-1.74(m, 1H).
실시예 53
Figure pct00085
3-(피리딘-3-일-피리미딘-2- 일아미노 )-1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-6- 카 복실산 하이드록시아마이드
반응식 8에 따라서, 중간체 XXVI를 적절히 치환된 2-클로로피리미딘으로 처리하고, 에스터 작용기를 하이드록삼산으로 전환시켜 표제 화합물을 제조하였다. 상세한 합성 과정은 하기 반응식 14에 도시되었다.
반응식 14
Figure pct00086
아르곤 보호 하에 실온에서 100 mL의 무수 THF 중에서 3-아미노퀴놀린 XXI(4.32 g, 30 mmol)의 용액에 63 mL의 나트륨 비스(트라이메틸실릴)아마이드(THF 중의 1M 용액, 63 mmol)를 적가하였다. 실온에서 30분 동안 혼합물을 교반한 후, 하나의 배취에 다이-3급-부틸 다이카본에이트(7.2 g, 33 mmol)를 첨가하였다. 2시간 후 반응물을 물(30 mL) 및 1 N 수성 HCl(45 mL)로 켄칭하였다. 수성상을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기상을 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 퀴놀린-3-일-카밤산 3급-부틸 에스터 XXII(6.1 g, 83.5%)를 수득하였다.
150 mL의 MeOH 중에서 XXII(6.0 g, 24.56 mmol)의 용액에 아세트산(18 mL)을 첨가하였다. 15분 동안 혼합물을 아르곤으로 버블링한 후, 팔라듐 하이드록사이드(탄소 상에 20%의 팔라듐, 1.2 g)를 플라스크에 첨가하였다. 수득한 현탁액을 45 psi 하에서 16시간 동안 수소화한 후, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 CH2Cl2에 용해시켰다. 수득한 CH2Cl2 용액을 포화 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔로 정제하여 (1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-3-일)-카밤산 3급-부틸 에스터 XXIII(4.2 g, 68%)를 수득하였다.
실온에서 THF 중에서 XXIII(2.7 g, 10.9 mmol)의 용액에 50 mL의 THF 중에서 피리디늄 트라이브로마이드(3.83 g, 0.41 mmol)의 용액을 적가하였다. 15분 동안 반응 혼합물을 교반한 후, 플라스크에 60 mL의 물을 첨가하였다. 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기상을 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-3-일)-카밤산 3급-부틸 에스터 XXIV(2.5g, 70%)를 백색 고체로서 수득하였다.
DMF(5 mL) 중에서 XXIV(1 g, 3.04 mmol) 및 아연 시아나이드(352 mg, 3 mmol)의 아르곤 스파클링된 용액에 테트라키스-(트라이페닐포스핀) 팔라듐(0)(300 mg, 0.228 mmol)을 첨가하고, 밤새 90℃에서 반응 혼합물을 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, EtOAc와 물 사이에 분배시켜 수성상을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기상을 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 (6-시아노-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-3-일)-카밤산 3급-부틸 에스터 XXV(560 mg, 67%)를 백색 고체로서 수득하였다.
밀봉된 튜브에 밤새 80℃에서 10 mL의 농축 HCl 중에서 XXV(560 mg, 2 mmol)의 혼합물을 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 MeOH에 용해시켜 수득한 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 3-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산 메틸 에스터 XXVI의 염산염을 정량적 수율로 수득하였다.
150℃에서 1시간 동안 마이크로파 반응기에서 3 mL의 DMF 중에서 XXVI(242 mg, 1 mmol), 2-클로로-4-피리딘-3-피리미딘(191 mg, 1 mmol) 및 TEA(0.2 mL)의 혼합물을 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하였다. 합친 유기상을 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 중간체 3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산 메틸 에스터 XXXX(172 mg, 48%)를 백색 고체로서 수득하였다.
실온에서 1시간 동안 1 mL의 MeOH 중에서 XXXX(172 mg), 50% 수성 NH2OH(1 mL) 및 KOH(150 mg)의 혼합물을 교반하였다. 반응 용액을 분취용 HPLC로 분리하여 실시예 53의 표제 화합물을 수득하였다. MS: 계산치(MH+) 363.1, 실측치(MH+) 363.2. 1H NMR(MeOD, 400MHz), 9.44(s, 1H), 8.95(d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.50(d, 1H, J = 4.8 Hz), 8.48(d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.92(m, 1H), 7.42(m, 1H), 6.59(t, 3H, J = 5.2 Hz), 4.61(m, 1H), 3.60(m, 1H), 3.30(m, 1H), 3.18(m, 1H), 2.98(m, 1H).
실시예 54
Figure pct00087
3-(3- 메톡시 - 벤조일아미노 )-1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-6- 카복실산 하이드록시아마이드
반응식 8에 따라서, 중간체 XXVI를 적절히 치환된 아실 클로라이드로 처리하고, 에스터 작용기를 하이드록삼산으로 전환시켜 표제 화합물을 제조하였다. 상세한 합성 과정은 하기 반응식 15에 도시되었다.
반응식 15
Figure pct00088
CH2Cl2(10 mL) 중에서 XXVI(242 mg, 1 mmol)의 용액에 3-메톡시 벤족실 클로라이드(170 mg, 1 mmol) 및 DIPEA(1 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 혼합물을 교반하였다. 용매 제거 후, 1 mL의 MeOH에 잔류물(XXXXI의 조질 생성물)을 용해시켰다. 이 용액에 1 mL의 50% 수성 NH2OH 및 KOH(150 mg)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 혼합물을 교반하였다. 반응 용액을 분취용 HPLC로 분리하여 실시예 54의 표제 화합물을 수득하였다. MS: 계산치(MH+) 342.4, 실측치(MH+) 342.4. 1H NMR(MeOD, 400MHz), 7.37-7.4(m, 5H), 7.09-7.12(m, 1H), 6.55-6.57(d, 1H, J = 8.8 Hz), 4.39-4.42(m, 1H), 3.85(s, 3H), 3.52-3.53(m, 1H), 3.25-3.28(m, 1 H), 3.05-3.06(m, 1H), 2.96-2.98(m, 1H).
실시예 55
Figure pct00089
3-(4- 클로로 - 벤조일아미노 )-1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-6- 카복실산 하이드록시아마이드
반응식 15에 도시된 실시예 54와 유사하게, 3-메톡시 벤족실 클로라이드 대신 4-클로로벤족실 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 346.0, 실측치(MH+) 346. 1H NMR(MeOD, 400MHz), 7.78-7.82(m, 2H), 7.46-7.50(m, 2H), 7.39-7.41(m, 2H), 6.56(d, 1H, J = 12 Hz), 4.40-4.42(m, 1H), 3.40-3.56(m, 1H), 3.25-3.30(m, 1H), 3.14-3.15(m, 1H), 2.96-2.98(m, 1H).
실시예 56
Figure pct00090
3-(3- 클로로 - 벤조일아미노 )-1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-6- 카복실산 하이드록시아마이드
반응식 15에 도시된 실시예 54와 유사하게, 3-메톡시 벤족실 클로라이드 대신 3-클로로벤족실 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 346, 실측치(MH+) 346. 1H NMR(MeOD, 400MHz), 7.83-7.84(m, 1H), 7.73-7.75(m, 1H), 7.55-7.57(m, 1H), 7.44-7.48(m, 1H), 7.39-7.41(m, 2H), 6.57(d, 1H, J = 1.2 Hz), 4.39-4.41(m, 1H), 3.51-3.56(m, 1H), 3.25-3.28(m, 1 H), 3.05-3.07(m, 1H), 2.97-3.05(m, 1H).
실시예 57
Figure pct00091
3-(3- 트라이플루오로메틸 - 벤조일아미노 )-1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-6-카복실산 하이드록시아마이드
반응식 15에 도시된 실시예 54와 유사하게, 3-메톡시 벤족실 클로라이드 대신 3-트라이플루오로메틸벤족실 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 380.1, 실측치(MH+) 380.3. 1H NMR(MeOD, 400MHz), 8.15(s, 1H), 8.08(d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.65(d, 1H, 8.0 Hz), 7.68(t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.40(m, 2H), 6.58(d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.46(m, 1H), 3.56(m, 1H), 3.33(m, 1H), 3.12(m, 1H), 2.98(m, 1H).
실시예 58
Figure pct00092
3-(3,4- 다이클로로 - 벤조일아미노 )-1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-6- 카복실 산 하이드록시아마이드
반응식 15에 도시된 실시예 54와 유사하게, 3-메톡시 벤족실 클로라이드 대신 3,4-다이클로로벤족실 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 380.1, 실측치(MH+) 380.1. 1H NMR(MeOD, 400MHz), 7.99(d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.74(m, 1H), 7.64(d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.40(m, 2H), 6.57(d, 1H, J = 8.6 Hz), 4.40(m, 1H), 3.55(m, 1H), 3.30(m, 1H), 3.25-2.90(m, 2H).
실시예 59
Figure pct00093
3-[( 바이페닐 -4-카본일)-아미노]-1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-6- 카복실산 하이드록시아마이드
반응식 15에 도시된 실시예 54와 유사하게, 3-메톡시 벤족실 클로라이드 대신 바이페닐-4-카본일 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 388.4, 실측치(MH+) 388.2. 1H NMR(MeOD, 400MHz), 7.90(d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.74-7.67(m, 4H), 7.50-7.38(m, 5H), 6.59(d, 1H, 8.4 Hz), 4.45(m, 1H), 3.58(m, 1H), 3.30(m, 1H), 3.13-2.94(m, 2H).
실시예 60
Figure pct00094
3-(4- 클로로 - 벤젠설폰일아미노 )-1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-6- 카복실산 하이드록시아마이드
반응식 8에 따라서, 중간체 XXVI를 적절히 치환된 설폰일 클로라이드로 처리하고, 에스터 작용기를 하이드록삼산으로 전환시켜 표제 화합물을 제조하였다. 상세한 합성 과정은 반응식 16에 도시되었다.
반응식 16
Figure pct00095
10 mL의 CH2Cl2 중에서 XXVI(242 mg, 1 mmol)의 용액에 4-클로로-벤젠설폰일 클로라이드(211 mg, 1 mmol) 및 DIPEA(1 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2 및 수성 HCl(1N)로 후처리하였다. 염수로 유기상을 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 설폰아마이드 XXXXII를 수득하였다. 1 mL의 MeOH 중에서 XXXXII의 용액에 1 mL 의 50% 수성 NH2OH 및 KOH(150 mg)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 혼합물을 교반하였다. 그 후, 반응 용액을 분취용 HPLC로 분리하여 실시예 60의 표제 화합물을 수득하였다. MS: 계산치(MH+) 382.0, 실측치(MH+) 382.1. 1H NMR(MeOD, 400MHz), 7.87-7.89(m, 2H), 7.59-7.62(m, 2H), 7.35-7.37(dd, 1H, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 2 Hz), 7.23(d, 1H, J = 2 Hz), 6.48(d, 1H, J = 8.8 Hz), 3.62-3.65(m, 1H), 3.50-3.61(m, 1H), 3.04-3.09(m, 1 H), 2.82-2.84(m, 1H), 2.78-2.84(m, 1H).
실시예 61
Figure pct00096
3-(3- 클로로 - 벤젠설폰일아미노 )-1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-6- 카복실산 하이드록시아마이드
반응식 16에 도시된 실시예 60과 유사하게, 4-클로로-벤젠설폰일 클로라이드 대신 3-클로로-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 382.0, 실측치(MH+) 382.1. 1H NMR(MeOD, 400MHz), 7.90(m, 1H), 7.84-7.82(m, 1H), 7.67-7.55(m, 2H), 7.37(m, 1H), 7.21(d, 1H, J = 1.6 Hz), 6.49(d, 1H, J = 8.8 Hz), 3.67(m, 1H), 3.30(m, 1H), 3.09(m, 1H), 2.83(m, 1H), 2.66(m, 1H).
실시예 62
Figure pct00097
3-(3- 플루오로 - 벤젠설폰일아미노 )-1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-6- 카복실 산 하이드록시아마이드
반응식 16에 도시된 실시예 60과 유사하게, 4-클로로-벤젠설폰일 클로라이드 대신 3-플루오로-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 366.4, 실측치(MH+) 366.1. 1H NMR(MeOD, 400MHz), 7.43(d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.62(m, 2H), 7.40(m, 2H), 7.22(s, 1H), 6.49(d, 1H, J = 8.8 Hz), 3.66(m, 1H), 3.34-3.30(m, 1H), 3.08(m, 1H), 2.79(m, 1H), 2.65(m, 1H).
실시예 63
Figure pct00098
3-(3- 트라이플루오로메톡시 - 벤젠설폰일아미노 )-1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-6- 카복실산 하이드록시아마이드
반응식 16에 도시된 실시예 60과 유사하게, 4-클로로-벤젠설폰일 클로라이드 대신 3-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 432.4, 실측치(MH+) 432.1. 1H NMR(MeOD, 400MHz), 7.92(d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.81(s, 1H), 7.72( t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.58(d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.36(m, 1H ), 7.23(s, 1H), 6.51(d, 1H, J = 8.8 Hz), 3.67(m, 1H), 3.33-3.30(m, 1H), 3.10(m, 1H), 2.80(m, 1H), 2.67(m, 1H).
실시예 64
Figure pct00099
3-(3,4- 다이메톡시 - 벤젠설폰일아미노 )-1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-6- 카 복실산 하이드록시아마이드
반응식 16에 도시된 실시예 60과 유사하게, 4-클로로-벤젠설폰일 클로라이드 대신 3,4-다이메톡시-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 408.4 실측치(MH+) 408.3. 1H NMR(MeOD, 400MHz), 7.52(m, 1H), 7.40(d, 1H, J = 2.4), 7.36(m, 1H), 7.20(s, 1H), 7.10(d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.48(d, 1H, 8.8 Hz), 3.93(s, 3H), 3.87(s, 3H), 3.60(m, 1H), 3.29(m, 1H), 3.08(m, 1H), 2.76(m, 1H), 2.63(m, 1H).
실시예 65
Figure pct00100
3-(4- 클로로 - 벤젠설폰일아미노 )-1- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-6- 카 복실산 하이드록시아마이드
반응식 8에 따라서, 아세트산 중의 XXXXII를 파라포름알데하이드 및 나트륨 시아노보로하이드라이드로 처리하여 N-메틸화된 중간체를 수득하고, 이어서 MeOH 중의 50% 수성 NH2OH 및 KOH로 처리하여, 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치 396(MH+), 실측치 396(MH+). 1H NMR(MeOD, 400MHz), 7.88(d, 2H, J = 1.6 Hz), 7.60-7.63(m, 2H), 7.28-7.51(dd, 1H, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 2 Hz), 7.25-7.26(m, 1H), 6.60-6.62(d, 1H, J = 8.8 Hz), 3.73-3.75(m, 1H), 3.37-3.38(m, 1H), 3.12-3.14(m, 1H), 3.87(s, 3H), 2.84-2.87(m, 1 H), 2.67-2.69(m, 1H).
실시예 66
Figure pct00101
3-(5-피리딘-3-일-피리미딘-2- 일아미노 )- 크로만 -6- 카복실산 하이드록시아마이드
반응식 9에 따라서, 중간체 XXXIV를 2-클로로-5-피리딘-3-일-피리미딘으로 처리하고, 에스터 작용기를 하이드록삼산으로 전환시켜 표제 화합물을 제조하였다. 상세한 합성 과정은 하기 반응식 17에 도시되었다.
반응식 17
Figure pct00102
밤새 2-하이드록시-5-브로모벤즈알데하이드 XXIX(30 g, 0.15 mol), 아크릴로니트릴(50 g, 0.75 mol) 및 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(Dabco, 4 g, 0.035 mol)의 혼합물을 환류시켰다. 반응 혼합물을 에틸 에터로 희석시키고, NaOH(1N), 물, HCl(1N) 및 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 25 g의 6-브로모-2H-크로멘-3-카보니트릴 XXX(수율 70%)를 수득하였다. MS: 계산치 237(MH+), 실측치 237(MH+).
6시간 동안 300 mL의 10% NaOH 및 XXX(25 g, 0.1 mol)의 혼합물을 환류시켰다. 이 혼합물을 농축 HCl로 산성화시켰다. 침전물을 수집 및 건조하여 15 g의 6-브로모-2H-크로멘-3-카복실산 XXXI(수율 59%)를 수득하였다. MS: 계산치 256(MH+), 실측치 256(MH+).
일산화탄소 분위기 하에 12시간 동안 80℃에서 XXXI(2 g, 7.84 mmol), Pd(PPh3)4(1.36 g, 1.18 mmol), Et3N(3.3 mL, 23.52 mmol), MeOH(30 mL) 및 DMF(10 mL)의 혼합물을 가열하였다. 용매 제거 후, 잔류물을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 실리카 겔 컬럼으로 정제한 후, 1.2 g의 2H-크로멘-3,6-다이카복실산 6-메틸 에스터 XXXII(수율 66%)를 수득하였다. MS: 계산치 235(MH+), 실측치 235(MH+).
40 psi의 수소 하에 80℃에서 48시간 동안 오토클레이브에서 20 mL의 MeOHA 중에서 에스터 XXXII(2 g, 8.5 mmol) 및 300 mg의 Pd(OH)2의 혼합물을 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 여과 및 농축하여 1.7 g의 크로만-3,6-다이카복실산 6-메틸 에스터 XXXIII(수율 85%)를 수득하였다. MS: 계산치 237(MH+), 실측치 237(MH+).
10 mL의 3급-부틸알콜 중에서 XXXIII(1 g, 4.2 mmol) 및 TEA(1 mL)의 용액에 1.15 g의 다이페닐 포스포릴 아자이드(4.2 mol)를 첨가하였다. 80℃에서 12시간 동안 반응 혼합물을 교반한 후, 진공에서 농축하였다. 20 mL의 HCl/MeOH(1 N)에 잔류물을 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 혼합물을 교반하였다. 용매 제거 후, 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. Na2CO3를 첨가하여 수성 층을 pH 8로 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 0.25 g의 3-아미노-크로만-6-카복실산 메틸 에스터 XXXIV(수율 29%)를 수득하였다. MS: 계산치 208(MH+), 실측치 208(MH+).
마이크로파 반응기에서 1시간 동안 150℃에서 2 mL의 DMF 중에서 XXXIV(100 mg, 0.48 mmol), 2-클로로-5-피리딘-3-일-피리미딘(96 mg, 0.5 mmol) 및 TEA(137 μl, 1 mmol)의 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 염수 및 EtOAc로 후처리하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 80 mg의 3-(5-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-크로만-6-카복실산 메틸 에스터 XXXXIII(수율 44%)를 수득하였다. MS: 계산치 363(MH+), 실측치 363(MH+).
MeOH(1 mL) 중에서 XXXXIII(80 mg, 0.22 mmol)의 용액에 0.5 mL의 NH2OH(물 중의 50 중량% 수용액) 및 KOH(86 mg, 1.54 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 분취용 HPLC로 반응 혼합물을 정제하여 30 mg의 표제 화합물(수율 38%)을 수득하였다. 실시예 66: MS: 계산치 364(MH+), 실측치 364(MH+). 1H NMR(DMSO, 400MHz), 8.78(d, 2H), 8.56-8.58(m, 1H), 8.00-8.02(d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.95-7.97(d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.51-7.55(d, 1H, J = 16 Hz), 7.41-7.43(d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.10-7.14(m, 1H), 6.81-6.85(d, 1H, J = 16 Hz), 6.53-6.56(dd, 1H, J 1 = 11.2 Hz, J 2 = 2.8 Hz), 6.35-6.37(m, 1H), 5.22(s, 2H), 4.49(s, 2H).
실시예 67: 생물학적 활성
본 발명의 화합물은 세포 내 튜불린 아세틸화 활성 및 HDAC8의 효소적 억제에 기초할 때 HDAC6 또는 HDAC8의 마이크로몰 미만 내지 마이크로몰 억제를 나타내었다. 본 발명의 화합물은 자명한 NB 세포 분화를 유도할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 보르테조밉과 병용되었을 때 MM 세포주의 세포 성장 억제에 있어서 상승작용을 나타낸다.
신규 화합물에 의한 HDAC8 억제: 재조합 HDAC8 형광측정 분석
재조합 HDAC8 및 시판되는 기질 Ac-Arg-His-Lys-Lys(ε-아세틸)-AMC를 사용함으로써 HDAC8의 경쟁 억제 분석을 수행하였다. 본 발명의 표 1의 실시예 화합물들은 표 1에 제시된 바와 같이 0.2 μM 내지 3 μM 범위 내의 IC50 값으로 HDAC8 억제 활성을 나타내었다.
시험관내 탈아세틸화 분석을 이용하여 히스톤 탈아세틸화효소 8을 억제하는 화합물의 능력을 시험하였다. 이 분석을 위한 효소 공급원은 곤충 세포로부터 발현되고 정제된 재조합 인간 HDAC8 단백질이었다. 시판되는 HDAC8(케이만 케미칼(Cayman Chemical))과 비교함으로써 HDAC8 효소 활성을 검증하였다. 기질은 시판되는 제품인 Ac-Arg-His-Lys-Lys(ε-아세틸)-AMC(이 기질은 케이만 케미칼로부터 입수가능함)로 구성되었다. HDAC8 효소에 대해 Km 기질 농도를 이용하는 경우, 절반-로그 희석을 이용하여 0.01 μM 내지 30 μM의 신규 화합물의 존재 하에 탈아세틸화 분석을 수행하였다. 상세한 절차에서, 8 ㎕의 HDAC8 효소 용액(0.125 ㎍/㎕)을 분석 플레이트(코닝 3676)로 옮겼다. 1 ㎕의 절반-로그 희석된 화합물을 웰 내에 첨가하고 실온에서 15분 동안 항온처리하였다. 그 후, 8 ㎕의 기질 용액을 웰로 옮기고 실온에서 30분 동안 항온처리하였다. HDAC8 효소와의 항온처리에 의한 기질의 탈아세틸화 후, 현상 시약에의 후속 노출은 탈아세틸화의 수준과 직접적으로 비례하는 형광단을 생성하였다. 4 ㎕의 현상제 시약(케이만 10006394)을 분석 플레이트의 웰 내에 첨가하고 15분 동안 항온처리하였다. 형광 신호를 플렉스스테이션(FlexStation)3 플레이트 판독기로 측정하였다(여기 파장 길이 340 nm 내지 360 nm; 방출 파장 길이 440 nm 내지 465 nm). 엑스엘피트(XLfit)4.0 소프트웨어를 이용한 표준화 및 곡선 피팅 후 IC50을 계산하였다. 억제% = [평균(상부)-신호(샘플)]*100/[평균(상부)-평균(하부)].
[표 1]
Figure pct00103
신규 화합물에 의한 튜불린 아세틸화 유도: 튜불린 아세틸화 사이토블롯( cytoblot ) 분석
튜불린 아세틸화는 HDAC6 억제에 대한 PD 마커이다. 튜불린 아세틸화의 정도는 HDAC6에 대한 억제 효과를 나타낸다. 본 발명의 표 2의 실시예 화합물들은 표 2에 제시된 바와 같이 0.1 μM 내지 10 μM 범위 내의 EC50 값으로 튜불린 아세틸화 활성을 나타내었다.
세포에 기초한 탈아세틸화 분석을 이용하여 HDAC6을 억제하는 신규 화합물의 능력을 시험하였다. 튜불린 아세틸화를 항-아세틸화된 튜불린 항체(시그마) 및 겨자무 산화효소(HRP) 접합된 이차 항체(강첸 바이오 테크(KangChen Bio. Tech.))로 검출하였다. A549 세포를 1x105개 세포/㎖의 농도로 분석 플레이트 내에 씨딩하고 5% CO2의 존재 하에 37℃에서 16시간 내지 18시간 동안 항온처리하였다. 20 ㎕의 희석된 화합물 용액을 세포 배양 플레이트로 옮기고 17시간 내지 18시간 동안 항온처리하였다. 배지를 제거하고 포름알데하이드(TBS 중의 3.7% 파라포름알데하이드)로 고정시킨 후, 플레이트 내의 세포를 180 ㎕의 -20℃ MeOH로 처리하고 실온에서 5분 동안 항온처리하였다. 세포 용해물을 4℃에서 75 ㎕의 일차 항-아세틸화된 튜불린 항체 및 이차 HRP 접합된 항체 용액(나트륨 아지드를 함유하지 않는 항체 희석 완충제 중의 1:750 항-아세틸화된 튜불린 및 1:750 HRP 접합된 항-마우스 IgG)과 함께 4시간 동안 항온처리하였다. HRP 기질의 첨가에 의해, 향상된 화학발광(ECL) 시약(지이 헬쓰케어)은 튜불린 아세틸화 수준에 상응하는 발광도를 발생시켰다. 75 ㎕의 ECL을 웰에 첨가하고 각각의 웰로부터 발광도를 플레이트 판독기로 즉시 정량하였다. 발광도 판독에 기초하여 엑스엘피트4.0 소프트웨어로 곡선을 작도함으로써 시험된 화합물의 HDAC6에 대한 IC50을 계산하였다. 억제% = [신호(샘플)-평균(하부)]*100/[평균(상부)-평균(하부)].
[표 2]
Figure pct00104
신규 화합물에 의한 p21 레포터 유전자 유도
세포내 HDAC1/2/3 억제에 대한 대용 활성으로서, p21 유도를 반대스크린으로서 사용하여 HDAC6 또는 HDAC8에 대한 본 발명의 화합물의 선택성을 평가하였다. 양성 대조군 MS275 및 SAHA와 대조적으로, 본 발명의 화합물들 중 어느 것도 3 μM, 10 μM 및 30 μM 농도에서 필적할만한 p21 유도 활성을 보이지 않았다.
p21 프로모터-루시퍼라제(luciferase) 구축물로 형질감염된 HeLa 세포를 수반하는 레포터 유전자 분석을 이용하여 p21 유전자 발현을 유도하는 본 발명의 신규 화합물의 능력을 시험하였다. p21 프로모터는 HDAC에 대한 Sp1/Sp3 결합 부위를 함유하였지만 업스트림 p53 결합 부위를 함유하지 않았다. 요약하면, 형질감염 전날, HeLa 세포를 11,000개 세포/웰의 농도로 96-웰 배양 플레이트 내에 시딩하고 5% CO2 하에 37℃에서 밤새 항온처리하였다. 형질감염 전에 하기 절차에 따라 형질감염 배지를 제조하였다: (1) 5 ㎕의 무혈청 DMEM, 0.15 ㎕의 퓨진(Fugene) 6 시약, 40 ng의 p21-luc 및 10 ng의 GFP를 약하게 혼합하고 실온에서 30분 동안 항온처리한 후, (2) 98 ㎕의 DMEM(10% FBS, 1% 페니실린 및 스트렙토마이신을 함유함)을 DNA:퓨진 6 시약 복합체에 첨가하고 약하게 혼합하였다. 형질감염을 위해, 배지를 제거하고 상기 절차에 따라 제조된 100 ㎕/웰의 형질감염 배지로 교체하였다. 세포를 5% CO2 하에 37℃에서 24시간 동안 항온처리한 후, 새로운 배지 및 시험 화합물을 웰에 첨가하고, 세포를 5% CO2 하에 37℃에서 15시간 동안 추가로 항온처리하였다. 80 ㎕/웰의 세포 배양 용해 시약(프로메가)을 첨가하여 세포를 용해시켰다. 486 nm의 여기 파장 및 527 nm의 검출 파장을 이용하는 GFP 검출을 위해 50 ㎕의 각각의 용해물을 수득하였다. 그 후, 발광측정기 검출을 위해 100 ㎕의 루시퍼라제 분석 시약(프로메가)을 모든 20 ㎕의 세포 용해물에 첨가하였다. 실시예 및 상기 표에 기재된 본 발명의 화합물들은 1 μM, 3 μM 및 10 μM 농도에서 공지된 HDAC 억제제(MS-275)를 기준으로 약 0% 내지 50% 범위 내의 약한 p21 유도 활성을 나타낸다. 특정 대표적 화합물들에 대한 유도 활성은 표 3에서 확인될 수 있다.
[표 3]
Figure pct00105
Figure pct00106
분화 형태 평가 분석
신경모세포종 세포 분화를 유도하는 신규 화합물들의 능력을 시험하였다. BE(2)-C 신경모세포종 세포를 20000개 세포/㎖의 농도로 6 cm 배양 플레이트 내에 시딩하고 5% CO2 하에 37℃에서 밤새 항온처리하였다. 상이한 농도의 화합물을 플레이트에 첨가하고 13-시스-레티노산(13-cRA)을 양성 대조군으로서 사용하였다. 상기 세포를 또 다른 6일 동안 배양하였다. 새로운 화합물을 첨가하면서 배지를 이틀마다 교체하였다. 3일째 날 및 6일째 날, 세포 형태를 현미경으로 관찰하였다. 신경돌기 확장을 카운팅하고 0점 내지 5점으로 평가하였다. 0점은 DMSO 음성 대조군에 대해 배정되었고, 13-시스-레티노산 양성 대조군은 5점으로서 간주되었다.
다발성 골수종 세포주에서 WST 항-증식 분석 및 신규 화합물들과 보르테조밉( 벨케이드 ) 사이의 성장 억제 상승작용의 평가
이하에 기재된 시험관내 성장 억제 분석을 이용하여 다발성 골수종 세포주의 성장을 억제하는 본 발명의 신규 화합물들의 능력을 시험하였다.
세포를 96-웰 배양 플레이트 내에 시딩하고(세포 유형에 따라 상이한 시딩 농도로 200 ㎕/웰), 5% CO2 하에 37℃에서 밤새 항온처리하였다. 화합물 희석물을 세포에 첨가한 후(DMSO 농도가 0.5% 미만으로 유지됨), 상기 세포를 5% CO2 하에 37℃에서 72시간 동안 항온처리하였다. 제조자의 지시에 따라 CCK-8 시약(도진도(Dojindo))을 첨가한 후 5% CO2 하에 37℃에서 2시간 동안 항온처리하고 최종적으로 ELISA 플레이트 판독기를 이용하여 450 nm에서 흡광도를 기록함으로써 증식에 대한 효과를 측정하였다.
시험관내 다발성 골수종 세포에서 신규 화합물들과 벨케이드 사이의 상승작용적 효과를 시험하였다. 요약하면, 다발성 골수종 세포(RPMI-8226, OPM-2 또는 NCI-H929)를 웰 당 18000개 내지 20000개 세포의 농도로 96-웰 플레이트 내에 시딩하였다. 골수종 세포에 대한 이들 화합물의 GI50을 WST 분석으로 측정하였다. GI50 데이터에 기초할 때, 적합한 일련의 화합물 희석물은 세포 생존능력을 20% 내지 70% 억제하는 것으로 측정되었다. 시험된 화합물 및 벨케이드는 병용처리에서 동일한 희석률로 사용되었다. WST 분석과 유사하게, 벨케이드 및 시험된 화합물 둘다를 일련의 희석 농도로 세포에 첨가하였다. 72시간 처리 후, 37℃에서 CCK-8 시약과 함께 2시간 동안 항온처리한 후 스펙트라맥스(SpectraMAX)190으로 450 nm에서 세포 생존능력을 측정하였다. 시험된 화합물과 벨케이드 사이의 상승작용을 소프트웨어 칼쿠신(Calcusyn)으로 분석하였다. 1 미만의 병용 지수는 하기 각주에 추가로 설명된 바와 같이 신규 화합물과 벨케이드 사이의 상승작용을 표시한다:
Figure pct00107
각주: 1983년 쵸우(Chou) 및 탈라레이(Talalay)는 부가적 효과로서 CI(병용 지수) = 1의 표기를 제안하였다. CI < 1, = 1 및 > 1은 각각 상승작용, 부가적 효과 및 길항작용을 표시한다(Chou, T.-C., and Talalay, P. Trends Pharmacol. Sci. 1983, 4:450-454). 이것은 상기 수학식에 의해 계산될 수 있다. 이 수학식은 병용되는 약물 1 및 약물 2, 즉 (분자에서) (D)1 및 (D)2가 실제 실험에서 x%를 억제한다는 것을 표시한다. 따라서, 실험적으로 관찰된 x% 억제는 어림수일 수 없고 가장 빈번하게는 소수를 갖는다. 이 수학식의 (분모에서) (Dx)1 및 (Dx)2는 각각 단독으로 x%를 억제하는 약물 1 및 약물 2의 투여량이다.
상승작용적 효과는 도 1 및 2에 제시되어 있다.
본 발명의 화합물이 종양 세포 증식을 억제하고 아폽토시스를 유도하는 항-증식 및 분화-유도 활성을 갖는 HDAC6 또는 HDAC8 억제제라는 것을 발견하였다. 따라서, 이들 화합물은 인간 및 동물에서 질환, 예컨대, 신경모세포종 및 다발성 골수종의 치료에 유용하다.
실시예 A(정제 제제화)
하기 조성의 정제를 제조하기 위해 화학식 I의 화합물을 공지된 방식으로 활성 성분으로서 사용할 수 있다:
Figure pct00108
실시예 B( 캡슐제 제제화)
하기 조성의 캡슐제를 제조하기 위해 화학식 I의 화합물을 공지된 방식으로 활성 성분으로서 사용할 수 있다:
Figure pct00109

Claims (18)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스터 또는 입체 이성질체:
    [화학식 I]
    Figure pct00110

    상기 식에서,
    X는 -CH2-, 산소 또는 -NR4이고;
    R1은 수소 또는 할로겐이고;
    R2는 수소이거나, X가 -CH2- 또는 산소인 경우, 알킬이고;
    R3은, 비치환되거나, 할로겐, 니트로, 알킬, 트라이플루오로메틸, 다이알킬아미노, 아미노알킬, 시아노 또는 페녹시로 1회 또는 2회 치환된 페닐; 비치환되거나, 니트로 또는 트라이플루오로메틸로 1회 또는 2회 치환된 피리딘-2-일; 비치환되거나, 알킬, 트라이플루오로메틸, 알콕시, 페녹시, 피리딘일, 알킬피리딘일, 알콕시피리딘일, 할로피리딘일, 모폴린일피리딘일, 나프틸, 퀴놀린일, 페닐 또는 치환된 페닐로 1회 또는 2회 치환된 피리미딘-2-일(이때, 치환된 페닐은 알킬, 할로겐, 다이알킬아미노, 니트로, 알콕시, 트라이플루오로메틸 또는 페녹시로 1회 또는 2회 치환된 페닐임); 비치환되거나, 할로겐으로 1회 또는 2회 치환된 퀴나졸린-2-일; 페닐알켄일카본일; 페닐알킬카본일; 페닐알콕시카본일; 비치환되거나, 할로겐, 알킬, 트라이플루오로메틸, 알콕시, 트라이플루오로메톡시, 시아노, 다이알킬아미노 또는 페닐로 1회 또는 2회 치환된 페닐카본일; 피리딘일알켄일카본일; 피리딘일알킬카본일; 피리딘일알콕시카본일; 알킬설폰일; 페닐설폰일(이때, 페닐은 비치환되거나, 할로겐, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 알콕시, 시아노, 다이알킬아미노 또는 다이알킬아미노알킬로 1회 또는 2회 치환됨); 또는 피리딘일설폰일이고;
    R4는 수소 또는 알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X는 -CH2-, 산소 또는 -NR4이고;
    R1은 수소 또는 할로겐이고;
    R2는 수소이거나, X가 -CH2- 또는 산소인 경우, 알킬이고;
    R3은, 비치환되거나, 할로겐, 니트로 또는 시아노로 1회 또는 2회 치환된 페닐; 비치환되거나, 니트로로 1회 치환된 피리딘-2-일; 비치환되거나, 알킬, 트라이플루오로메틸, 알콕시, 페녹시, 피리딘일, 알킬피리딘일, 알콕시피리딘일, 할로피리딘일, 모폴린일피리딘일, 나프틸, 퀴놀린일, 페닐 또는 치환된 페닐로 1회 또는 2회 치환된 피리미딘-2-일(이때, 치환된 페닐은 알킬, 할로겐, 다이알킬아미노, 알콕시, 트라이플루오로메틸 또는 페녹시로 1회 또는 2회 치환된 페닐임); 할로겐으로 1회 또는 2회 치환된 퀴나졸린-2-일; 알콕시페닐카본일; 할로페닐카본일; 트라이플루오로메틸페닐카본일; 페닐페닐카본일; 피리딘일알켄일카본일; 피리딘일알콕시카본일; 알킬설폰일; 페닐설폰일(이때, 페닐은 할로겐, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 알콕시로 1회 또는 2회 치환됨); 또는 피리딘일설폰일이고;
    R4는 수소 또는 알킬인
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스터 또는 입체 이성질체.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 수소 또는 플루오로이고, 모든 나머지 치환체는 제 1 항 또는 제 2 항에 주어진 의미를 갖는, 화합물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R2가 수소이거나, 또는 X가 -CH2- 또는 산소인 경우, 메틸이고, 모든 나머지 치환체가 제 1 항 또는 제 2 항에 주어진 의미를 갖는, 화합물.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R3은, 비치환되거나, 플루오로, 클로로, 브로모, 니트로 또는 시아노로 1회 또는 2회 치환된 페닐; 비치환되거나, 니트로로 1회 치환된 피리딘-2-일; 비치환되거나, 메틸, 트라이플루오로메틸, 에톡시, 페녹시, 피리딘일, 메틸피리딘일, 메톡시피리딘일, 클로로피리딘일, 모폴린일피리딘일, 나프틸, 퀴놀린일, 페닐 또는 치환된 페닐로 1회 또는 2회 치환된 피리미딘-2-일(이때, 치환된 페닐은 메틸, 플루오로, 클로로, 다이메틸아미노, 메톡시, 트라이플루오로메틸 또는 페녹시로 1회 또는 2회 치환된 페닐임); 플루오로퀴나졸린-2-일; 피리딘일에틸렌일카본일; 피리딘일메톡시카본일; 메톡시페닐카본일; 클로로페닐카본일; 트라이플루오로메틸페닐카본일; 페닐페닐카본일; 부틸설폰일; 페닐설폰일(이때, 페닐은 플루오로, 클로로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시 또는 메톡시로 1회 또는 2회 치환됨); 또는 피리딘일설폰일이고;
    모든 나머지 치환체는 제 1 항 또는 제 2 항에 주어진 의미를 갖는, 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    R3은, 비치환되거나 브로모로 1회 또는 2회 치환된 페닐; 비치환되거나 메틸, 트라이플루오로메틸, 에톡시, 피리딘일, 메틸피리딘일, 메톡시피리딘일, 클로로피리딘일, 모폴린일피리딘일, 퀴놀린일, 페닐 또는 치환된 페닐로 1회 또는 2회 치환된 피리미딘-2-일(이때, 치환된 페닐은 메틸, 플루오로, 클로로, 다이메틸아미노 또는 메톡시로 1회 또는 2회 치환된 페닐임); 플루오로퀴나졸린-2-일; 피리딘일에톡시카본일; 메톡시페닐카본일; 부틸설폰일; 또는 페닐설폰일(이때, 페닐은 플루오로, 클로로, 트라이플루오로메틸 또는 메톡시로 1회 또는 2회 치환됨)이고;
    모든 나머지 치환체는 제 5 항에 주어진 의미를 갖는, 화합물.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R4가 수소 또는 메틸이고; 모든 나머지 치환체는 제 1 항 또는 제 2 항에 주어진 의미를 갖는, 화합물.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    하기로부터 선택된 화학식 I의 화합물:
    7-(4-플루오로-페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(4-브로모-페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(4-니트로-페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(3-클로로-4-시아노-페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(피리딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(5-니트로-피리딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(피리미딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(4-메톡시-6-메틸-피리미딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(4-페닐-피리미딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(4-p-톨일-피리미딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-[4-(4-플루오로-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-[4-(4-클로로-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-[4-(3-클로로-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-[4-(2-클로로-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-[4-(3-다이메틸아미노-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-[4-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-[4-(2,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-[4-(2,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-[4-(4-클로로-2-메틸-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-[4-(4-페녹시-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-[4-(6-메틸-피리딘-3-일)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-[4-(5-메틸-피리딘-3-일)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-[4-(5-메톡시-피리딘-3-일)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-[4-(6-클로로-피리딘-3-일)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-[4-(2-클로로-피리딘-3-일)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-[4-(6-모폴린-피리딘-3-일)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(4-메틸-6-페녹시-피리미딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(4-나프탈렌-2-일-피리미딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(4-퀴놀린-3-일-피리미딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(6-플루오로-퀴나졸린-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-[메틸-(4-피리딘-3-일피리미딘-2-일)-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(3-피리딘-3-일-아크릴로일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(N-하이드록시카바모일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-카밤산 피리딘-3-일메틸 에스터;
    7-(부탄-1-설폰일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(3-플루오로-벤젠설폰일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(4-클로로-벤젠설폰일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(3-클로로-벤젠설폰일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(2,4-다이플루오로-벤젠설폰일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(3,4-다이메톡시-벤젠설폰일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(2,4-다이클로로-벤젠설폰일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(3,4-다이클로로-벤젠설폰일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(피리딘-3-설폰일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    3-플루오로-7-(피리미딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    3-플루오로-7-(4-페닐-피리미딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(4-클로로-벤젠설폰일아미노)-3-플루오로-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(3-클로로-벤젠설폰일아미노)-3-플루오로-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    3-(피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산 하이드록시아마이드;
    3-(3-메톡시-벤조일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산 하이드록시아마이드;
    3-(4-클로로-벤조일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산 하이드록시아마이드;
    3-(3-클로로-벤조일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산 하이드록시아마이드;
    3-(3-트라이플루오로메틸-벤조일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산 하이드록시아마이드;
    3-(3,4-다이클로로-벤조일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산 하이드록시아마이드;
    3-[(바이페닐-4-카본일)-아미노]-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산 하이드록시아마이드;
    3-(3-플루오로-벤젠설폰일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산 하이드록시아마이드;
    3-(3-클로로-벤젠설폰일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산 하이드록시아마이드;
    3-(4-클로로-벤젠설폰일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산 하이드록시아마이드;
    3-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산 하이드록시아마이드;
    3-(3,4-다이메톡시-벤젠설폰일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산 하이드록시아마이드;
    3-(4-클로로-벤젠설폰일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산 하이드록시아마이드; 및
    3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2일아미노)-크로만-6-6-카복실산 하이드록시아마이드.
  9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    하기로부터 선택된 화학식 I의 화합물:
    7-(4-브로모-페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(피리미딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(4-메톡시-6-메틸-피리미딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(4-페닐-피리미딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(4-p-톨일-피리미딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-[4-(4-플루오로-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-[4-(2-클로로-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-[4-(3-다이메틸아미노-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-[4-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-[4-(2,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-[4-(6-메틸-피리딘-3-일)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-[4-(5-메틸-피리딘-3-일)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-[4-(5-메톡시-피리딘-3-일)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-[4-(6-클로로-피리딘-3-일)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-[4-(2-클로로-피리딘-3-일)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-[4-(6-모폴린-피리딘-3-일)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(4-퀴놀린-3-일-피리미딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(6-플루오로-퀴나졸린-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(N-하이드록시카바모일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-카밤산 피리딘-3-일메틸 에스터;
    7-(부탄-1-설폰일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(3-플루오로-벤젠설폰일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(4-클로로-벤젠설폰일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(3-클로로-벤젠설폰일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(2,4-다이플루오로-벤젠설폰일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(3,4-다이메톡시-벤젠설폰일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(3,4-다이클로로-벤젠설폰일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    3-플루오로-7-(4-페닐-피리미딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(3-클로로-벤젠설폰일아미노)-3-플루오로-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    3-(피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산 하이드록시아마이드;
    3-(3-메톡시-벤조일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산 하이드록시아마이드;
    3-(3-플루오로-벤젠설폰일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산 하이드록시아마이드;
    3-(3-클로로-벤젠설폰일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산 하이드록시아마이드;
    3-(3,4-다이메톡시-벤젠설폰일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산 하이드록시아마이드;
    3-(4-클로로-벤젠설폰일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산 하이드록시아마이드; 및
    3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2일아미노)-크로만-6-6-카복실산 하이드록시아마이드.
  10. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    하기로부터 선택된 화학식 I의 화합물:
    7-(4-플루오로-페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(4-브로모-페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(4-니트로-페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(3-클로로-4-시아노-페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(피리딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(5-니트로-피리딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(피리미딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(4-메톡시-6-메틸-피리미딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(4-페닐-피리미딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(4-p-톨일-피리미딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-[4-(4-플루오로-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-[4-(4-클로로-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-[4-(3-클로로-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-[4-(2-클로로-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-[4-(3-다이메틸아미노-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-[4-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-[4-(2,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-[4-(2,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-[4-(4-클로로-2-메틸-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-[4-(4-페녹시-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-[4-(6-메틸-피리딘-3-일)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-[4-(5-메틸-피리딘-3-일)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-[4-(5-메톡시-피리딘-3-일)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-[4-(6-클로로-피리딘-3-일)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-[4-(2-클로로-피리딘-3-일)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-[4-(6-모폴린-피리딘-3-일)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(4-메틸-6-페녹시-피리미딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(4-나프탈렌-2-일-피리미딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(4-퀴놀린-3-일-피리미딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(6-플루오로-퀴나졸린-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-[메틸-(4-피리딘-3-일피리미딘-2-일)-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(N-하이드록시카바모일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-카밤산 피리딘-3-일메틸 에스터;
    7-(부탄-1-설폰일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(3-플루오로-벤젠설폰일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(4-클로로-벤젠설폰일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(3-클로로-벤젠설폰일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(2,4-다이플루오로-벤젠설폰일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(3,4-다이메톡시-벤젠설폰일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(2,4-다이클로로-벤젠설폰일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(3,4-다이클로로-벤젠설폰일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(피리딘-3-설폰일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    3-플루오로-7-(피리미딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    3-플루오로-7-(4-페닐-피리미딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(4-클로로-벤젠설폰일아미노)-3-플루오로-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(3-클로로-벤젠설폰일아미노)-3-플루오로-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    3-(피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산 하이드록시아마이드;
    3-(3-메톡시-벤조일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산 하이드록시아마이드;
    3-(4-클로로-벤조일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산 하이드록시아마이드;
    3-(3-클로로-벤조일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산 하이드록시아마이드;
    3-(3-트라이플루오로메틸-벤조일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산 하이드록시아마이드;
    3-(3,4-다이클로로-벤조일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산 하이드록시아마이드;
    3-[(바이페닐-4-카본일)-아미노]-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산 하이드록시아마이드; 및
    3-(4-클로로-벤젠설폰일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산 하이드록시아마이드.
  11. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    하기로부터 선택된 화학식 I의 화합물:
    7-(4-플루오로-페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(4-브로모-페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(4-니트로-페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(3-클로로-4-시아노-페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(피리딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(5-니트로-피리딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(피리미딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(4-메톡시-6-메틸-피리미딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(4-페닐-피리미딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(4-p-톨일-피리미딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-[4-(4-플루오로-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-[4-(4-클로로-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-[4-(3-클로로-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-[4-(2-클로로-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-[4-(3-다이메틸아미노-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-[4-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-[4-(2,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-[4-(2,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-[4-(4-클로로-2-메틸-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-[4-(4-페녹시-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-[4-(6-메틸-피리딘-3-일)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-[4-(5-메틸-피리딘-3-일)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-[4-(5-메톡시-피리딘-3-일)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-[4-(6-클로로-피리딘-3-일)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-[4-(2-클로로-피리딘-3-일)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-[4-(6-모폴린-피리딘-3-일)-피리미딘-2-일아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(4-메틸-6-페녹시-피리미딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(4-나프탈렌-2-일-피리미딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(4-퀴놀린-3-일-피리미딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(6-플루오로-퀴나졸린-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-[메틸-(4-피리딘-3-일피리미딘-2-일)-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(3-피리딘-3-일-아크릴로일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(N-하이드록시카바모일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-카밤산 피리딘-3-일메틸 에스터;
    7-(부탄-1-설폰일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(3-플루오로-벤젠설폰일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(4-클로로-벤젠설폰일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(3-클로로-벤젠설폰일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(2,4-다이플루오로-벤젠설폰일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(3,4-다이메톡시-벤젠설폰일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(2,4-다이클로로-벤젠설폰일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(3,4-다이클로로-벤젠설폰일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(피리딘-3-설폰일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    3-플루오로-7-(4-페닐-피리미딘-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(4-클로로-벤젠설폰일아미노)-3-플루오로-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    7-(3-클로로-벤젠설폰일아미노)-3-플루오로-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드록시아마이드;
    3-(피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산 하이드록시아마이드;
    3-(3-메톡시-벤조일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산 하이드록시아마이드;
    3-(4-클로로-벤조일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산 하이드록시아마이드;
    3-(3-클로로-벤조일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산 하이드록시아마이드;
    3-(3-트라이플루오로메틸-벤조일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산 하이드록시아마이드;
    3-(3,4-다이클로로-벤조일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산 하이드록시아마이드;
    3-[(바이페닐-4-카본일)-아미노]-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산 하이드록시아마이드;
    3-(3-플루오로-벤젠설폰일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산 하이드록시아마이드;
    3-(3-클로로-벤젠설폰일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산 하이드록시아마이드;
    3-(4-클로로-벤젠설폰일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산 하이드록시아마이드;
    3-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산 하이드록시아마이드;
    3-(3,4-다이메톡시-벤젠설폰일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산 하이드록시아마이드;
    3-(4-클로로-벤젠설폰일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카복실산 하이드록시아마이드; 및
    3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2일아미노)-크로만-6-6-카복실산 하이드록시아마이드.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 단계들 중 하나를 포함하는 방법:
    (a) 염기 및 하이드록시아민의 존재 하에 하기 화학식 (A1) 또는 (A2)의 화합물을 반응시키는 단계; 및
    (b) 염기 및 하이드록시아민의 존재 하에 하기 화학식 (B)의 화합물을 반응시키는 단계:
    Figure pct00111
    (A1)
    Figure pct00112
    (A2)
    Figure pct00113
    (B)
    상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고,
    R10은 알킬이다.
  13. 약제로서 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료적으로 불활성인 담체를 포함하는 약학 조성물.
  15. 암, 특히 다발성 골수종의 치료를 위한 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  16. 암, 특히 신경아세포종 또는 다발성 골수종 치료용 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  17. 암, 특히 신경아세포종 또는 다발성 골수종 치료용 약제로서 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  18. 실질적으로 본원에 전술된 바와 같은 신규 화합물, 제조 공정, 방법 및 용도.
KR1020137009047A 2010-09-09 2011-09-05 암 치료용 신규 ｎ-하이드록시-벤즈아마이드 KR101475168B1 (ko)

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