KR20130084083A - Indole derivatives, abl kinase inhibiting composition and pharmaceutical compositions for prevention and treatment of abnormal cell growth diseases comprising the same - Google Patents

Indole derivatives, abl kinase inhibiting composition and pharmaceutical compositions for prevention and treatment of abnormal cell growth diseases comprising the same Download PDF

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KR20130084083A
KR20130084083A KR1020120004827A KR20120004827A KR20130084083A KR 20130084083 A KR20130084083 A KR 20130084083A KR 1020120004827 A KR1020120004827 A KR 1020120004827A KR 20120004827 A KR20120004827 A KR 20120004827A KR 20130084083 A KR20130084083 A KR 20130084083A
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홍승희
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    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
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    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
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Abstract

PURPOSE: An indole derivative compound, and an Abl kinase inhibitor composition and a pharmaceutical composition for preventing and treating abnormal cell growth diseases containing the same are provided to treat diseases caused by abnormal cell growth, function, or behavior, especially cancer, immune diseases, cardiovascular diseases, viral infectious diseases, inflammatory diseases, endocrine diseases, and neurological diseases. CONSTITUTION: An indole derivative of chemical formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt is provided. A pharmaceutical composition for suppressing wild type Abl kinase and mutant type Abl (T315I) kinase contains the compound as an active ingredient and a pharmaceutically acceptable carrier or diluents. A pharmaceutical composition for treating proliferative diseases, immune diseases, cardiovascular diseases, neurological diseases, inflammatory diseases, endocrine diseases, or viral infectious diseases contains the compound as an active ingredient and a pharmaceutically acceptable carrier or diluents.

Description

인돌 유도체 화합물, 이를 포함하는 Ａｂｌ 키나제 저해제 조성물 및 이상세포 성장 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물{Indole derivatives, Abl kinase inhibiting composition and pharmaceutical compositions for prevention and treatment of abnormal cell growth diseases comprising the same}Indole derivatives, Akinase kinase inhibitor compositions comprising the same and pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of abnormal cell growth diseases {Indole derivatives, Abl kinase inhibiting composition and pharmaceutical compositions for prevention and treatment of abnormal cell growth diseases comprising the same}

본 발명은 인돌 유도체 화합물 및 이를 포함하는 Abl 키나제 저해제 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 벤즈이미다졸, 벤조싸이아졸 및 이미다조 피리딘 유도체 화합물, 이를 포함하는 Abl 키나제 저해제 조성물 및 이상세포 성장 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to an indole derivative compound and an Abl kinase inhibitor composition comprising the same, and more particularly to a benzimidazole, benzothiazole and imidazo pyridine derivative compound, an Abl kinase inhibitor composition comprising the same and prevention of abnormal cell growth diseases. And to therapeutic pharmaceutical compositions.

단백질 키나제 패밀리의 몇몇 구성원은 각종 증식성 질환, 골수증식성 질환, 면역성 질환 및 염증성 질환의 발병기전에 명백하게 관련되어 왔으며, 이에 따라 이들 구성원은 이들 질환의 치료를 위한 중요한 표적을 나타낸다. 이들 질환의 발병기전을 일으키거나 이에 기여하는 것으로 밝혀져 온 키나제의 중요한 예에는 Abl 키나제 및 종양원성 융합 단백질 Bcr-Abl 키나제가 포함된다.Several members of the protein kinase family have been explicitly involved in the pathogenesis of various proliferative diseases, myeloproliferative diseases, immune diseases and inflammatory diseases, and thus these members represent important targets for the treatment of these diseases. Important examples of kinases that have been found to cause or contribute to the pathogenesis of these diseases include Abl kinase and the oncogenic fusion protein Bcr-Abl kinase.

Abl 키나제는 세포 신호 전달에 관여하는 중요한 비-수용체 티로신 키나제로 세포 주기의 조절, 유전자 독성 스트레스에 대한 세포 반응, 및 인테그린 신호전달을 통한 세포 환경에 관한 정보의 전달에 관여한다. 전체적으로, Abl 단백질은 다양한 세포외 및 세포내 출처로부터의 신호를 통합하고, 세포 주기 및 아팝토시스에 관한 결정에 영향을 미치는 세포 모듈로서의 복잡한 역할을 수행하는 것으로 보인다. Abl 키나제에는 2개의 정상적인 이소형(isoform)이 있다.(Abl-1A 및 Abl-1B) Abl 키나제의 N-말단 절반이 키나제 도메인 촉매 활성의 자가억제에 중요하다(Pluk et al., Cell (2002) 108: 247). Abl 키나제의 이상 조절장애 형태(aberrant dysregulated form)는 염색체 전좌 사건(필라델피아 염색체라 불리기도 한다)으로부터 형성된다(P.C. Nowell et al. Science (1960) 132: 1497; J.D. Rowley, Nature (1973) 243: 290). 이러한 비정상적인 염색체 전좌는 Abl 키나제 유전자와 BCR(breakpoint cluster region) 유전자 사이의 이상 유전자 융합에 이르게 하고, 이에 의해 Bcr-Abl이라 불리는 이상 단백질을 암호화하게 된다. 탈조절된 티로신 키나제 활성을 갖는 키메라 융합체 (종양단백질) Bcr-Abl는 세포 신호를 과활성화시킴으로써 질병을 야기한다. 특히 Bcr-Abl은 만성 골수성 백혈병 (CML)의 95％ 및 급성 림프구성 백혈병(AML)의 10％의 발병에 있어서 결정적이다. 따라서 Abl 키나제 제해제는 만성골수성 백혈병의 표적 치료제로 유용하게 사용될 수 있고, 많은 연구에 기반에 표적 항암제가 출시되었다. 그 대표적인 예가 STI-571 (글리벡)이다.Abl kinases are important non-receptor tyrosine kinases involved in cellular signal transduction, and are involved in the regulation of the cell cycle, cellular response to genotoxic stress, and the transfer of information about the cellular environment through integrin signaling. Overall, the Abl protein appears to play a complex role as a cell module that integrates signals from various extracellular and intracellular sources and influences decisions regarding cell cycle and apoptosis. There are two normal isoforms of Abl kinases. (Abl-1A and Abl-1B) The N-terminal half of Abl kinase is important for self-inhibition of kinase domain catalytic activity (Pluk et al., Cell (2002). 108: 247). Aberrant dysregulated forms of Abl kinase are formed from chromosomal translocation events (also called Philadelphia chromosomes) (PC Nowell et al. Science (1960) 132: 1497; JD Rowley, Nature (1973) 243: 290). This abnormal chromosomal translocation leads to aberrant gene fusion between the Abl kinase gene and the breakpoint cluster region (BCR) gene, thereby encoding an aberrant protein called Bcr-Abl. Chimeric fusions (tumor proteins) Bcr-Abl with deregulated tyrosine kinase activity cause disease by overactivating cellular signals. In particular, Bcr-Abl is crucial for the development of 95% of chronic myelogenous leukemia (CML) and 10% of acute lymphocytic leukemia (AML). Therefore, Abl kinase inhibitors can be usefully used as a target therapeutic agent for chronic myelogenous leukemia, and targeted anticancer drugs have been released based on many studies. A representative example is STI-571 (Gleevec).

글리벡은 혈구세포의 증식을 막는 Bcr-Abl의 활성을 차단하여 효과를 내지만 최근에 Bcr-Abl 돌연변이로 글리벡 내성이 보고되고 있다. CML의 모구성 발증 단계에 있는 일부 환자는 Bcr-Abl 키나제에서의 돌연변이 때문에 발생하며, 현재까지 22종이 넘는 돌연변이가 보고되었다. 그 중, T315I(gate keeper residue mutation)가 가장 큰 문제로 대두되고 있다. 글리벡을 개선시킨 2세대 약제인 타시그나(Tasigna)나 스프라이셀(Sprycell) 등이 개발되었지만, 현재까지 돌연변이 Abl (예 T315I) 에 효과적으로 작용하지 못하며, 현재까지 이 돌연변이에 사용할 수 있는 약물은 보고되지 않았다. 따라서 야생형 Abl 키나제뿐만 아니라, 돌연변이 Abl (예 T315I) 키나제도 동시에 저해할 수 있는 약물의 개발이 절실히 요구된다.Gleevec works by blocking the activity of Bcr-Abl that prevents the proliferation of blood cells, but recently, Gleevec resistance has been reported as a Bcr-Abl mutation. Some patients in the parental stage of CML develop due to mutations in the Bcr-Abl kinase, and more than 22 mutations have been reported to date. Among them, T315I (gate keeper residue mutation) is the biggest problem. Tasigna and Sprycell, the second generation of drugs that improve Gleevec, have been developed, but to date they do not work effectively on mutant Abl (eg T315I). It wasn't. Therefore, there is an urgent need for the development of drugs that can inhibit not only wild type Abl kinase but also mutant Abl (eg T315I) kinase.

본 발명에 따른 화합물은 야생형 Abl 키나제 및 돌연변이 Abl 키나제를 억제한다. 따라서 기존의 글리벡으로 대표되는 만성 골수성 백혈병 항암제의 내성을 극복할 수 있는 약물로서의 발전이 기대된다.The compounds according to the invention inhibit wild type Abl kinases and mutant Abl kinases. Therefore, it is expected to develop as a drug that can overcome the resistance of chronic myelogenous leukemia anticancer drugs represented by conventional Gleevec.

이 밖에도 Abl 키나제가 유방암이나 폐암에서도 과활성화된 경우의 연구가 보고 되고 있으며(Arlinghaus et al., Oncogene(2008) 27, 4385), 상피성 난소암에서도 Abl 키나제의 발현율이 높은 조사결과가 있고, 난소암 3기 환자 중 Abl 키나제가 양성인 군이 음성인 군에 비해 유의하게 낮은 생존율을 보였다.(강창석 et al.The Korean Journal of Pathology(2006) 40, 210) 이러한 결과들은 Abl이 세포증식과 밀접하게 연관되어 있으므로, 악성으로의 변화 및 질병의 진행과도 관련되어 있기 때문이라고 해석할 수 있다. 알츠하이머 질병에서 역시 중요한 역할을 한다는 보고가 있었다(Bowser et al.,J. Alzheimers Dis.(2009) 17, 409) 이러한 결과들에 근거해 Abl 키나제 저해제는 백혈병 등의 이상세포 성장 질환, 면역질환, 심혈관질환, 신경성질환, 염증성질환, 내분비 질환 및 바이러스 감염 질환 치료용으로 활용도가 높다.In addition, studies have reported that Abl kinase is overactivated in breast cancer or lung cancer (Arlinghaus et al., Oncogene (2008) 27, 4385), and there is a study showing high expression rate of Abl kinase in epithelial ovarian cancer. Among patients with stage 3 ovarian cancer, the Abl kinase-positive group showed a significantly lower survival rate than the negative group (Chang Chang-seok et al. The Korean Journal of Pathology (2006) 40, 210). This is because it is related to the change to malignancy and the progress of disease. It has also been reported that it also plays an important role in Alzheimer's disease (Bowser et al., J. Alzheimers Dis. (2009) 17, 409). Based on these results, Abl kinase inhibitors are used to treat aberrant cell growth diseases such as leukemia, It is widely used for the treatment of cardiovascular diseases, neurological diseases, inflammatory diseases, endocrine diseases and viral infections.

따라서, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 야생형 Abl 키나제 및 돌연변이 Abl 키나제를 억제할 수 있고, 이로 인하여 만성 골수성 백혈병 항암제의 내성을 극복할 수 있고, 이상세포 성장 질환, 면역질환, 심혈관질환, 신경성질환, 염증성질환, 내분비 질환 및 바이러스 감염 질환 치료용으로 활용할 수 있는 벤즈이미다졸, 벤조싸이아졸 또는 이미다조피디린 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 수용 가능한 염을 제공하는 것이다.Therefore, the problem to be solved by the present invention can inhibit wild type Abl kinase and mutant Abl kinase, thereby overcoming the resistance of chronic myeloid leukemia anticancer agent, abnormal cell growth disease, immune disease, cardiovascular disease, neurological disease It is to provide a benzimidazole, benzothiazole or imidazopyridin derivative compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof that can be used for the treatment of inflammatory diseases, endocrine diseases and viral infection diseases.

또한, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 약학적 수용 가능한 담체 또는 희석제와 함께 활성성분으로서 벤즈이미다졸, 벤조싸이아졸 또는 이미다조피디린 유도체 화합물을 함유하는 Abl 키나제 저해제용 약학 조성물과 이상세포 성장 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.In addition, the problem to be solved by the present invention is a pharmaceutical composition for abl kinase inhibitor containing a benzimidazole, benzothiazole or imidazopyridin derivative compound as an active ingredient together with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent and abnormal cell growth disease It is to provide a pharmaceutical composition for the prevention and treatment of.

본 발명은 상기 과제를 해결하기 위하여,In order to solve the above problems,

하기 [화학식 1]로 표시되는 인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 수용 가능한 염을 제공한다.It provides an indole derivative represented by the following [Formula 1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[화학식 1][Formula 1]

Figure pat00001
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상기 [화학식 1]에서,In the above formula (1)

상기 X는 탄소(C) 또는 질소(N)이고, 상기 Y는 질소(N) 또는 황(S)이며,X is carbon (C) or nitrogen (N), Y is nitrogen (N) or sulfur (S),

상기 R1은 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 18의 아릴옥시기, 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 18의 아릴기, 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 24의 헤테로아릴기 및 치환된 케톤기 중에서 선택되는 어느 하나이고,R 1 is a substituted or unsubstituted aryloxy group having 6 to 18 carbon atoms, a substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 18 carbon atoms, a substituted or unsubstituted heteroaryl group having 3 to 24 carbon atoms, and a substituted ketone group. Which one is chosen,

상기 R2는 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 3의 알킬아민, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 5의 알킬아마이드, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 5의 알킬카바메이트 및 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 5의 알킬카바마이드 중에서 선택되는 어느 하나이다.R 2 is substituted or unsubstituted alkylamine having 1 to 3 carbon atoms, substituted or unsubstituted alkylamide having 1 to 5 carbon atoms, substituted or unsubstituted alkyl carbamate having 1 to 5 carbon atoms, and substituted or unsubstituted carbon atoms. It is any one selected from the alkyl carbamide of 1-5.

보다 구체적인 본 발명의 실시예에 의하면, 상기 [화학식 1]은 하기 [화학식 1-1]로 표시되는 벤즈이미다졸 유도체, 하기 [화학식 1-2]로 표시되는 벤조싸이아졸 유도체 또는 하기 [화학식 1-3]으로 표시되는 이미다조피리딘일 수 있다.According to an embodiment of the present invention, [Formula 1] is a benzimidazole derivative represented by the following [Formula 1-1], a benzothiazole derivative represented by the following [Formula 1-2] or the following [Formula 1] -3] may be imidazopyridine.

[화학식 1-1][Formula 1-1]

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[화학식 1-2][Formula 1-2]

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[화학식 1-3][Formula 1-3]

Figure pat00004
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상기 [화학식 1-1] 내지 [화학식 1-3]에서,In the above formulas (1-1) to (1-3)

상기 R1 및 R2는 상기 [화학식 1]에서의 정의와 동일하다.R 1 and R 2 are the same as defined in [Formula 1].

본 발명의 일 실시예에 의하면, 상기 R1은 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 12의 알콕시기, 탄소수 1 내지 12의 알킬아민기, 탄소수 3 내지 18의 헤테로아릴기, 탄소수 3 내지 18의 헤테로아릴아민, 탄소수 1 내지 10의 알콕시기, 시아노기 및 할로겐원자로 이루어지는 군으로부터 1종 이상 선택되어 치환될 수 있다.According to an embodiment of the present invention, R 1 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 12 carbon atoms, an alkylamine group having 1 to 12 carbon atoms, a heteroaryl group having 3 to 18 carbon atoms, and 3 to 18 carbon atoms. May be selected from one or more selected from the group consisting of a heteroarylamine, an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, a cyano group and a halogen atom.

본 발명의 다른 일 실시예에 의하면, 상기 R1이 아릴옥시기인 경우, 상기 알킬기, 알콕시기 및 할로겐 중에서 선택되는 1종 이상으로 치환될 수 있다.According to another embodiment of the present invention, when R 1 is an aryloxy group, it may be substituted with one or more selected from the alkyl group, alkoxy group and halogen.

또한, 상기 R1이 케톤기일 경우, 상기 헤테로아릴기, 알킬아민기 및 헤테로아릴아민기 중에서 선택되는 1종 이상으로 치환될 수 있고 일 수 있으며, 보다 바람직하게는 헤테로아릴기인 경우 사이오펜, 알킬아민기인 경우 피페리딘, 헤테로아릴아민기인 경우 피리딘일 수 있다.In addition, when R 1 is a ketone group, it may be substituted with one or more selected from the heteroaryl group, the alkylamine group and the heteroarylamine group, and more preferably, in the case of the heteroaryl group, thiophene, alkyl In the case of the amine group, piperidine, and in the case of the heteroarylamine group, it may be pyridine.

본 발명의 다른 일 실시예에 의하면, 상기 R1은 하기 [구조식 1]로 표시되는 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.According to another embodiment of the present invention, R 1 may be any one selected from the group represented by the following [Formula 1].

[구조식 1][Structural formula 1]

Figure pat00005
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본 발명의 다른 일 실시예에 의하면, 상기 R2는 하기 [구조식 2]로 표시되는 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.According to another embodiment of the present invention, R 2 may be any one selected from the group represented by the following [Formula 2].

[구조식 2][Structural formula 2]

Figure pat00006
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본 발명의 범위가 이에 제한되는 것은 아니나, 본 발명에 따른 상기 [화학식 1]의 벤즈이미다졸, 벤조싸이아졸 또는 이미다조피디린 유도체 화합물은 보다 구체적으로 하기 [화학식 2] 내지 [화학식 35]로 표시되는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.Although the scope of the present invention is not limited thereto, the benzimidazole, benzothiazole, or imidazopyridin derivative compounds of the above [Formula 1] according to the present invention are more specifically represented by the following [Formula 2] to [Formula 35] It may be any one selected from the group displayed.

[화학식 2] [화학식 3][Chemical Formula 2] < EMI ID =

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[화학식 4] [화학식 5][Chemical Formula 4]

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[화학식 6] [화학식 7][Chemical Formula 6] < EMI ID =

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[화학식 8] [화학식 9][Formula 8] [Formula 9]

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[화학식 10] [화학식 11][Formula 10] [Formula 11]

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[화학식 12] [화학식 13][Formula 12] [Formula 13]

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[화학식 14] [화학식 15][Formula 14] [Formula 15]

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[화학식 16] [화학식 17][Formula 16] [Formula 17]

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[화학식 18] [화학식 19][Formula 18] [Formula 19]

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[화학식 20] [화학식 21][Formula 20] [Formula 21]

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[화학식 22] [화학식 23][Formula 22] [Formula 23]

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[화학식 24] [화학식 25][Formula 24] [Formula 25]

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[화학식 26] [화학식 27][Formula 26] [Formula 27]

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[화학식 28] [화학식 29][Formula 28] [Formula 29]

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[화학식 30] [화학식 31][Formula 30] [Formula 31]

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[화학식 32] [화학식 33][Formula 32] [Formula 33]

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[화학식 34] [화학식 35][Formula 34] [Formula 35]

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본 발명의 일 실시예에 의하면, 상기 벤즈이미다졸, 벤조싸이아졸 또는 이미다조피디린 화합물은 약학적으로 수용 가능한 염을 형성할 수 있다.According to one embodiment of the present invention, the benzimidazole, benzothiazole or imidazopyridin compound may form a pharmaceutically acceptable salt.

상기 약학적으로 수용 가능한 염은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 젖산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 에탄설폰산, 아스파르트산 및 글루탐산으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
The pharmaceutically acceptable salts include hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, formic acid, acetic acid, trifluoro acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, It may be at least one selected from the group consisting of maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, ethanesulfonic acid, aspartic acid and glutamic acid.

본 발명은 상기 과제를 해결하기 위하여,In order to solve the above problems,

약학적 수용 가능한 담체 또는 희석제와 함께 활성성분으로서 상기 [화학식 1]에 따른 벤즈이미다졸, 벤조싸이아졸 또는 이미다조피디린 유도체 화합물을 함유하는 야생형 Abl 키나제와 돌연변이형 Abl(T315I) 키나제를 저해용 약학 조성물을 제공한다.For inhibiting wild type Abl kinase and mutant type Abl (T315I) kinase containing benzimidazole, benzothiazole or imidazopyridin derivative compounds according to [Formula 1] as an active ingredient together with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent It provides a pharmaceutical composition.

또한, 본 발명은 약학적 수용 가능한 담체 또는 희석제와 함께 활성성분으로서 상기 [화학식 1]에 따른 벤즈이미다졸, 벤조싸이아졸 또는 이미다조피디린 유도체 화합물을 함유하는 증식성 질환, 면역 질환, 심혈관 질환, 신경성 질환, 염증성 질환, 내분비 질환 또는 바이러스 감염 질환 치료용 약학 조성물을 제공한다.In addition, the present invention is a proliferative disease, immune disease, cardiovascular disease containing a benzimidazole, benzothiazole or imidazopyridin derivative compound according to the formula [1] as an active ingredient together with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent It provides a pharmaceutical composition for treating neurological diseases, inflammatory diseases, endocrine diseases or viral infection diseases.

본 발명의 일 실시예에 의하면, 상기 증식성 질환이 암이고, 상기 암은 백혈병, 뇌종양, 신장암, 위암, 피부암, 방광암, 유방암, 자궁암, 폐암, 결장암, 전립선암, 난소암, 간암, 대장암, 복막암, 복막전이암 및 췌장암으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.According to one embodiment of the invention, the proliferative disease is cancer, the cancer is leukemia, brain tumor, kidney cancer, stomach cancer, skin cancer, bladder cancer, breast cancer, uterine cancer, lung cancer, colon cancer, prostate cancer, ovarian cancer, liver cancer, colon It may be any one selected from the group consisting of cancer, peritoneal cancer, peritoneal metastasis cancer and pancreatic cancer.

본 발명의 다른 일 실시예에 의하면, 상기 면역 질환은 류마티스 관절염, 자가면역성 악성 빈혈 및 I형 당뇨병으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.According to another embodiment of the present invention, the immune disease may be any one selected from the group consisting of rheumatoid arthritis, autoimmune pernicious anemia and type I diabetes.

본 발명의 다른 일 실시예에 의하면, 상기 심혈관 질환은 심근경색, 고혈압 및 협심증으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있고, 상기 신경성 질환은 신경성 위염 또는 과민성 대장 증후군일 수 있으며, 상기 염증성 질환은 퇴행성 관절염 또는 부비동염일 수 있다.According to another embodiment of the present invention, the cardiovascular disease may be any one selected from the group consisting of myocardial infarction, hypertension and angina pectoris, the neurological disease may be neurological gastritis or irritable bowel syndrome, the inflammatory disease It may be degenerative arthritis or sinusitis.

본 발명의 다른 일 실시예에 의하면, 상기 내분비 질환은 당뇨병일 수 있고, 상기 바이러스 감염 질환은 에이즈, 조류독감 및 신종플루로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
According to another embodiment of the present invention, the endocrine disease may be diabetes, and the viral infection disease may be any one selected from the group consisting of AIDS, bird flu, and swine flu.

본 발명에 따른 [화학식1], [화학식 1-1] 내지 [화학식 1-3]으로 표시되는 벤즈이미다졸, 벤조싸이아졸과 이미다조피디린 화합물의 치환기 및 용어에 대한 정의에서,In the definition of the substituents and terms of the benzimidazole, benzothiazole and imidazopyridin compounds represented by [Formula 1], [Formula 1-1] to [Formula 1-3] according to the present invention,

용어 ‘알콕시’는 달리 정의하지 않는 한 1 내지 12 개의 탄소 원자를 가지는 알킬옥시를 말하고, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 가지는 알콕시기일 수 있다.The term "alkoxy" refers to alkyloxy having 1 to 12 carbon atoms unless otherwise defined, and preferably may be an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms.

용어 '알킬'은 지방족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알킬은 알케닐이나 알키닐 부위를 포함하지 않는 '포화 알킬(saturated alkyl)'이거나 적어도 하나의 알케닐 또는 알키닐 부위를 포함하는 '불포화 알킬(unsaturated alkyl)'일 수 있다. '알케닐(alkenyl)'은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 그룹을 의미하며, '알키닐(alkynyl)'은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중결합을 포함하는 그룹을 의미한다. 알킬은 단독으로 또는 알콕시와 같이 조합하여 사용되는 경우에 각각 분지형 또는 직쇄형일 수 있다.The term " alkyl " means an aliphatic hydrocarbon radical. Alkyl may be 'saturated alkyl' containing no alkenyl or alkynyl moieties or 'unsaturated alkyl' containing at least one alkenyl or alkynyl moieties. 'Alkenyl' refers to a group containing at least one carbon-carbon double bond, and 'alkynyl' refers to a group containing at least one carbon-carbon triple bond. Alkyl may be branched or straight chain, respectively, when used alone or in combination, such as alkoxy.

알킬 그룹은 달리 정의하지 않는 한 1 내지 6 개의 탄소 원자들을 가지는 저급 알킬일 수도 있고, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 가지는 알킬기일 수 있다.The alkyl group may be lower alkyl having 1 to 6 carbon atoms unless otherwise defined, preferably an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.

전형적인 알킬 그룹에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 에테닐, 프로페닐, 부테닐 등이 포함되지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, 탄소수 1 내지 4의 알킬은 알킬쇄에 1 내지 4 개의 탄소 원자를 가지며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 t-부틸로 이루어진 그룹에서 선택된다.Typical alkyl groups include but are not limited to methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, hexyl, ethenyl, propenyl, butenyl and the like. For example, alkyl having 1 to 4 carbon atoms has 1 to 4 carbon atoms in the alkyl chain and consists of methyl, ethyl, propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl and t-butyl Is selected from the group.

용어 ‘아릴(aryl)’은 공유 파이 전자계를 가지는 적어도 하나의 환을 포함하며, 예를들어 모노사이클릭 또는 융합환 폴리사이클릭(즉, 탄소 원자들의 인접한 쌍들을 나눠가지는 링들)그룹을 포함한다. 즉, 본 명세서에서 아릴은 달리 정의하지 않는 한 페닐, 나프틸 등과 바이아릴을 포함할 수 있다.The term 'aryl' includes at least one ring having a shared pi electron field and includes, for example, a monocyclic or fused polycyclic (ie, rings which divide adjacent pairs of carbon atoms) groups. . That is, in the present specification, aryl may include phenyl, naphthyl, etc., and a biaryl, unless otherwise defined.

용어 ‘헤테로아릴’은 달리 정의하지 않는 한 N, O 및 S로 이루어진 그룹에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하고, 바람직하게는 N을 1개 이상 포함하는 헤테로아릴일 수 있다. 모노사이클릭 헤테로아릴의 예로는 티아졸, 옥사졸, 티오펜, 퓨란, 피롤, 이미다졸, 이소옥사졸, 이소티아졸, 피라졸, 트리아졸, 트리아진, 티아디아졸, 테트라졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 비사이클릭 헤테로아릴의 예로는 인돌, 인돌린, 벤조티오펜, 벤조퓨란, 벤즈이미다졸, 벤족사졸, 벤즈이속사졸, 벤즈티아졸, 벤즈티아디아졸, 벤즈트리아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퓨린, 퓨로피리딘 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다.The term “heteroaryl” may be heteroaryl including one to four heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S, preferably including one or more N, unless otherwise defined. Examples of monocyclic heteroaryl include thiazole, oxazole, thiophene, furan, pyrrole, imidazole, isoxazole, isothiazole, pyrazole, triazole, triazine, thiadiazole, tetrazole, oxadia Sol, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine and similar groups, but is not limited to these. Examples of bicyclic heteroaryls include indole, indoline, benzothiophene, benzofuran, benzimidazole, benzoxazole, benzisoxazole, benzthiazole, benzthiadiazole, benztriazole, quinoline, isoquinoline, purine , Furopyridine, and similar groups.

본 발명에 따른 화합물에서, 용어 '할로겐기'의 구체적인 예로는 플루오르(F), 클로린(Cl), 브롬(Br) 등을 들 수 있고, 바람직하게는 플루오르(F) 및 클로린(Cl)일 수 있다.In the compound according to the present invention, specific examples of the term 'halogen group' include fluorine (F), chlorine (Cl), bromine (Br), and the like, and preferably fluorine (F) and chlorine (Cl). have.

용어 '아릴옥시'는 R-O-로 표시되는 원자단으로서, 산소에　단일 결합으로 연결된 비치환 또는 치환된 알킬, 아릴 및 헤테로아릴을 포함한다.The term 'aryloxy' is an atomic group represented by R-O- and includes unsubstituted or substituted alkyl, aryl and heteroaryl linked by an oxygen ene single bond.

용어 '시아노기'는 -CN으로 나타낼 수 있고, 탄소와 질소가 1원자씩 결합한 원자단으로 삼중결합을 가지며, 다른 원자나 작용기가 탄소 원자에 결합하여 사이안화수소, 금속 사이안화물 또는 나이트릴일 수 있다.The term 'cyano group' may be represented by -CN, has a triple bond as an atomic group of carbon and nitrogen bonded by one atom, and may be hydrogen cyanide, metal cyanide or nitrile by bonding other atoms or functional groups to carbon atoms. have.

용어 '아마이드'는 화학에서 질소 원자 (N)와 연결된 카보닐기 (R-C=O)를 이루는 작용기를 말하며, R은 바람직하게 메틸기일 수 있다.The term 'amide' refers to a functional group which, in chemistry, forms a carbonyl group (R—C═O) linked to a nitrogen atom (N), wherein R may preferably be a methyl group.

용어 '카바메이트'는 일반적인 구조로 RNH (CO) OR'를 의미하며, 바람직하게 R은 벤즈이미다졸, 벤조싸이아졸 또는 이미다조피리딘이며, R'는 알킬기일 수 있다.The term 'carbamate' means RNH (CO) OR 'in its general structure, preferably R is benzimidazole, benzothiazole or imidazopyridine, and R' may be an alkyl group.

용어 '카바마이드'는 카르보닐의 양쪽에 두 개의 아민 그룹을 붙은 형태의 탄산 다이아마이드이며, RR'N-CO-NR''R''' 화학식으로 표현된다. 바람직하게 R은 벤즈이미다졸, 벤조싸이아졸 또는 이미다조피리딘이며, R'는 수소, R''는 수소, 그리고 R'''는 치환 또는 비치환된 알킬 또는 아릴기일 수 있다.The term 'carbamide' is a carbonic acid diamide in the form of two amine groups on both sides of carbonyl and is represented by the formula RR'N-CO-NR''R '' '. Preferably R is benzimidazole, benzothiazole or imidazopyridine, R 'may be hydrogen, R' 'is hydrogen, and R' '' may be a substituted or unsubstituted alkyl or aryl group.

상기 '치료'라 함은 발병 증상을 보이는 객체에 사용될 때 질병의 진행을 중단 또는 지연시키는 것을 의미한다.The term " treatment " refers to stopping or delaying the progress of a disease when used in an object having an onset symptom.

상기 '약학적 조성물'은 본 발명의 화합물과 함께 필요에 따라 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.The 'pharmaceutical composition' may include, if necessary, a pharmaceutically acceptable carrier, diluent, excipient, or a combination thereof together with the compound of the present invention.

상기 '담체(carrier)'라 함은 세포 또는 조직 내로 화합물의 부가를 용이하게 하는 물질을 의미한다.The term "carrier" refers to a substance that facilitates the addition of a compound into a cell or tissue.

상기 '희석제(diluent)'라 함은 대상 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐만 아니라, 화합물을 용해시키는 물에서 희석되는 물질로 정의된다.The term 'diluent' is defined as a substance that not only stabilizes the biologically active form of the compound of interest but also dilutes in water to dissolve the compound.

상기 '약학적으로 허용되는'이라 함은 화합물의 생물학적 활성과 물성을 손상시키지 않는 성질을 의미한다.The term " pharmaceutically acceptable " means a property that does not impair the biological activity and physical properties of the compound.

기타 본 명세서에서 사용된 용어와 약어들은 달리 정의되지 않는 한 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 통상적으로 이해되는 의미로서 해석될 수 있다.Other terms and abbreviations used herein can be interpreted as commonly understood by a person skilled in the art to which the present invention belongs, unless otherwise defined.

본 발명에 따른 벤즈이미다졸, 벤조싸이아졸 또는 이미다조피디린 유도체 화합물 및 이의 약학적 수용 가능한 염은 Abl 키나제에 대한 저해제로서 비정상적 세포 성장, 기능 또는 거동으로부터 야기되는 질환, 특히, 암, 면역 질환, 심혈관 질환, 바이러스 감염 질환, 염증성 질환, 내분비 질환 및 신경성 질환을 치료하는데 사용할 수 있다Benzimidazole, benzothiazole or imidazopidirin derivative compounds according to the invention and their pharmaceutically acceptable salts are inhibitors of Abl kinase which are caused by abnormal cell growth, function or behavior, in particular cancer, immune diseases Can be used to treat cardiovascular, viral, viral, inflammatory, endocrine, and neurological diseases

이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail.

Abl 키나제의 자가억제 기능을 상실한 형태의 Bcr-Abl 돌연변이에서 Abl 키나제의 포스포릴레이션 역할이 과도하게 활성화되고, 이러한 발암성 돌연변이는 특히 혈구세포의 비정상적인 증식을 촉진시켜서, 만성골수성 백혈형 발병의 95% 이상의 원인이 되고, 급성 골수성 백혈형 발병의 10% 이상의 원인이 된다. 이 밖에도 Abl 키나제는 세포의 증식과 관련이 있기 때문에, 과발현된 경우, 유방암, 폐암, 난소암 등의 다양한 고형암의 발달과 전이에 관여를 한다고 많은 연구의 보고가 있다.Phosphorylation of Abl kinase is excessively activated in Bcr-Abl mutants that lack the self-inhibiting function of Abl kinase, and these carcinogenic mutations, in particular, promote abnormal proliferation of blood cells, resulting in chronic myeloid leukemia. Causes more than% and causes more than 10% of the development of acute myeloid leukemia. In addition, since Abl kinase is related to cell proliferation, many studies have reported that overexpression is involved in the development and metastasis of various solid cancers such as breast cancer, lung cancer and ovarian cancer.

이에 따라서, Abl 특이적 저해제로 글리벡, 타시그나과 스프라이셀 같은 약이 만성 골수성 백혈병의 표적항암제로 개발되었지만, 약물을 투여하면서 이들 약물에 대한 내성이 발생하여 더 이상 치료가 불가능한 경우가 임상에서 발견되어 큰 문제로 대두되고 있다.Accordingly, although drugs such as Gleevec, Tasigna and Sprycel have been developed as target anticancer drugs for chronic myelogenous leukemia as Abl-specific inhibitors, resistance to these drugs has occurred due to the administration of drugs, and thus the treatment is no longer possible. It is becoming a big problem.

따라서, 본 발명은 상기와 같은 문제점의 원인인 돌연변이 Abl (T315I) 키나제에 효과적인 약물로 적용가능한 것으로서, 하기 [화학식 1]로 표시되는 인돌 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 수용 가능한 염을 제공한다.Accordingly, the present invention provides an indole derivative compound represented by the following [Formula 1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is applicable as an effective drug to the mutant Abl (T315I) kinase which causes the above problems.

[화학식 1][Formula 1]

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상기 [화학식 1]에서,In the above formula (1)

상기 X는 탄소(C) 또는 질소(N)이고, 상기 Y는 질소(N) 또는 황(S)이며,X is carbon (C) or nitrogen (N), Y is nitrogen (N) or sulfur (S),

상기 R1은 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 18의 아릴옥시기, 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 18의 아릴기, 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 24의 헤테로아릴기 및 치환된 케톤기 중에서 선택되는 어느 하나이고,R 1 is a substituted or unsubstituted aryloxy group having 6 to 18 carbon atoms, a substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 18 carbon atoms, a substituted or unsubstituted heteroaryl group having 3 to 24 carbon atoms, and a substituted ketone group. Which one is chosen,

상기 R2는 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 3의 알킬아민, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 5의 알킬아마이드, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 5의 알킬카바메이트 및 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 5의 알킬카바마이드 중에서 선택되는 어느 하나이다.R 2 is substituted or unsubstituted alkylamine having 1 to 3 carbon atoms, substituted or unsubstituted alkylamide having 1 to 5 carbon atoms, substituted or unsubstituted alkyl carbamate having 1 to 5 carbon atoms, and substituted or unsubstituted carbon atoms. It is any one selected from the alkyl carbamide of 1-5.

보다 구체적으로, 상기 [화학식 1]은 하기 [화학식 1-1]로 표시되는 벤즈이미다졸 유도체, 하기 [화학식 1-2]로 표시되는 벤조싸이아졸 유도체 또는 하기 [화학식 1-3]으로 표시되는 이미다조피리딘일 수 있다.More specifically, [Formula 1] is a benzimidazole derivative represented by the following [Formula 1-1], a benzothiazole derivative represented by the following [Formula 1-2] or represented by the following [Formula 1-3] It may be imidazopyridine.

[화학식 1-1][Formula 1-1]

Figure pat00042
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[화학식 1-2][Formula 1-2]

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[화학식 1-3][Formula 1-3]

Figure pat00044
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상기 [화학식 1-1] 내지 [화학식 1-3]에서,In the above formulas (1-1) to (1-3)

상기 R1 및 R2는 상기 [화학식 1]에서의 정의와 동일하다.R 1 and R 2 are the same as defined in [Formula 1].

본 발명의 바람직한 실시예에 의하면, 상기 R1은 하기 [구조식 1]로 표시되는 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있고,According to a preferred embodiment of the present invention, R 1 may be any one selected from the group represented by the following [formula 1],

[구조식 1][Structural formula 1]

Figure pat00045
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상기 R2는 하기 [구조식 2]로 표시되는 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.R 2 may be any one selected from the group represented by the following [Formula 2].

[구조식 2][Structural formula 2]

Figure pat00046
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또한, 본 발명의 범위가 이에 의해서 제한되지 않는다는 것은 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 자명할 것이나, 본 발명의 바람직한 실시예에 의하면, 본 발명에 따른 상기 [화학식 1]의 화합물은 구체적으로 하기 [화학식 2] 내지 [화학식 35]로 표시되는 화합물들 중 어느 하나일 수 있다.In addition, it will be apparent to those skilled in the art that the scope of the present invention is not limited thereto, but according to a preferred embodiment of the present invention, the compound of [Formula 1] according to the present invention is specifically It may be any one of the compounds represented by the following [Formula 2] to [Formula 35].

[화학식 2] [화학식 3][Chemical Formula 2] < EMI ID =

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[화학식 4] [화학식 5][Chemical Formula 4]

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[화학식 6] [화학식 7][Chemical Formula 6] < EMI ID =

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[화학식 8] [화학식 9][Formula 8] [Formula 9]

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[화학식 10] [화학식 11][Formula 10] [Formula 11]

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[화학식 12] [화학식 13][Formula 12] [Formula 13]

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[화학식 14] [화학식 15][Formula 14] [Formula 15]

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[화학식 16] [화학식 17][Formula 16] [Formula 17]

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[화학식 18] [화학식 19][Formula 18] [Formula 19]

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[화학식 20] [화학식 21][Formula 20] [Formula 21]

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[화학식 22] [화학식 23][Formula 22] [Formula 23]

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[화학식 24] [화학식 25][Formula 24] [Formula 25]

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[화학식 26] [화학식 27][Formula 26] [Formula 27]

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[화학식 28] [화학식 29][Formula 28] [Formula 29]

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[화학식 30] [화학식 31][Formula 30] [Formula 31]

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[화학식 32] [화학식 33][Formula 32] [Formula 33]

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[화학식 34] [화학식 35][Formula 34] [Formula 35]

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본 발명의 바람직한 실시예에 의하면, 상기 [화학식 1-1] 내지 [화학식 1-3]으로 표시되는 벤즈이미다졸, 벤조싸이아졸과 이미다조피디린 화합물 또는 이의 약학적으로 수용 가능한 염은 야생형 Abl 키나제와 돌연변이 Abl 중에서 하나 이상을 억제하는 저해제가 될 수 있다.According to a preferred embodiment of the present invention, the benzimidazole, benzothiazole and imidazopyridin compound represented by the above [Formula 1-1] to [Formula 1-3] or a pharmaceutically acceptable salt thereof is wild type Abl It may be an inhibitor that inhibits one or more of kinases and mutant Abl.

본 발명에 따른 상기 [화학식 1]로 표시되는 벤즈이미다졸, 벤조싸이아졸과 이미다조피디린 화합물 또는 이의 약학적으로 수용 가능한 염의 야생형 Abl 과 돌연변이 Abl 키나제의 저해활성효과는 알려진 스토로스포린(Staurosporine)이라는 키나제 저해제의 활성을 함께 측정하여 기준으로 삼았다. 또한 ATP에 대해서 경쟁적인 저해작용을 확인하고자, ATP 1 μM 처리하여, 배지에서 반응 완충액과 본 발명에 따른 화합물을 함께 배양하여 물질의 효소활성 정도인 IC50(효소의 활성을 50% 저해할 때 투여해준 물질의 농도로서 값이 작을수록 더욱 효과가 크다) 값을 구했다. 이에 대해서는 이하의 실험예에서 후술하기로 한다.Inhibitory activity of the wild type Abl and the mutant Abl kinase of benzimidazole, benzothiazole and imidazopyridin compounds represented by the above [Formula 1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof is known strosporin (Staurosporine The activity of the kinase inhibitor named) was measured and used as a reference. In addition, to confirm a competitive inhibitory effect on ATP, by treatment with ATP 1 μM, incubation of the reaction buffer and the compound according to the present invention in a medium with IC 50 (50% inhibition of enzyme activity) The smaller the value, the more effective the concentration of the administered substance). This will be described later in the following Experimental Example.

본 발명에서 약학적으로 수용 가능한 염은 약학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산 부가염을 형성하는 산, 예를 들어,황산, 염산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산과, 타르타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 젖산, 말론산, 말산, 살리실산, 숙신산, 옥살산, 프로피온산, 아스파르탄산, 글루탐산, 구연산 등과 같은 유기산과, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염일 수 있고, 유리 카르복시 치환체를 포함하는 본 발명에 따르는 [화학식 1]로 표시되는 인돌 유도체 화합물은 상기의 산 부가염 및 나트륨, 칼슘 및 암모늄의 염일 수 있으며, 약학적으로 수용 가능한 염기 부가염, 예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염과, 라이신,아르기닌, 구아니딘 등의 아미노산 염과, 디사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스 (하이드록시메틸)메틸아민, 디에탄올아민, 콜린, 트리에틸 아민 등과 같은 유기염일 수 있다.Pharmaceutically acceptable salts herein include acids that form non-toxic acid addition salts containing pharmaceutically acceptable anions, such as inorganic acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, and the like; Organic acids such as tartaric acid, formic acid, citric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, gluconic acid, benzoic acid, lactic acid, fumaric acid, lactic acid, malonic acid, malic acid, salicylic acid, succinic acid, oxalic acid, propionic acid, aspartic acid, glutamic acid, citric acid, and methane It may be an acid addition salt formed by sulfonic acid such as sulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, and the like, and is represented by [Formula 1] according to the present invention including a free carboxyl substituent. Indole derivative compounds may be the above acid addition salts and salts of sodium, calcium and ammonium, pharmaceutically acceptable base addition salts, For example, alkali metal or alkaline earth metal salts formed by lithium, sodium, potassium, calcium, magnesium, and the like, amino acid salts such as lysine, arginine, guanidine, dicyclohexylamine, N-methyl-D-glucamine, and tris Organic salts such as (hydroxymethyl) methylamine, diethanolamine, choline, triethyl amine and the like.

본 발명에 따른 [화학식 1]의 벤즈이미다졸, 벤조싸이아졸과 이미다조피디린 화합물은 통상적인 방법에 의해 그의 염으로 전환될 수 있으며, 염의 제조는 별도의 설명이 없이도 상기 [화학식 1]의 구조를 바탕으로 당업자에 의해 용이하게 수행될 수 있을 것이다.Benzimidazole, benzothiazole and imidazopyridin compounds of Formula 1 according to the present invention may be converted to their salts by conventional methods, and the preparation of salts may be obtained without the description of Formula 1 above. It may be easily performed by those skilled in the art based on the structure.

이하에서 별도의 설명이 없는 한, [화학식 1]의 벤즈이미다졸, 벤조싸이아졸 또는 이미다조피디린 화합물에는 약학적으로 수용 가능한 그의 염이 포함되며, 이들은 모두 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 한다. 설명의 편의를 위하여, 본 명세서에서는 이들을 [화학식 1]의 화합물로 간단히 표현한다.Unless otherwise stated below, the benzimidazole, benzothiazole, or imidazopyridin compounds of Formula 1 include pharmaceutically acceptable salts thereof, all of which are construed as being within the scope of the present invention. Should be. For convenience of explanation, they are simply represented by the compound of the formula (1) in the present specification.

본 발명에 따른 벤즈이미다졸, 벤조싸이아졸과 이미다조피디린 화합물은 Abl 키나제의 저해제로서, 특히 야생형 Abl과 돌연변이 Abl 키나제 각각에 대해서 선택적이거나 또는 둘의 동시 저해제로 사용될 수 있으므로, 비정상적인 세포 성장, 기능 또는 거동으로부터 야기되는 증식성 질환, 면역 질환, 심혈관 질환, 신경성 질환, 염증성 질환, 내분비 질환 및 바이러스 감염 질환을 치료하는데 사용할 수 있다. 구체적으로는 돌연변이 Abl로부터 야기되는 만성 골수성 백혈병의 약물내성 극복 치료제로서 사용될 수 있다.Benzimidazole, benzothiazole and imidazopidrin compounds according to the invention can be used as inhibitors of Abl kinase, in particular for wild type Abl and mutant Abl kinase respectively or as simultaneous inhibitors of both, thus resulting in abnormal cell growth, It can be used to treat proliferative disease, immune disease, cardiovascular disease, neurological disease, inflammatory disease, endocrine disease and viral infection disease resulting from function or behavior. Specifically, it can be used as a therapeutic agent for overcoming drug resistance of chronic myelogenous leukemia resulting from the mutant Abl.

상기 증식성 질환은 암이고, 상기 암은 백혈병, 뇌종양, 신장암, 위암, 피부암, 방광암, 유방암, 자궁암, 폐암, 결장암, 전립선암, 난소암, 간암, 대장암, 복막암, 복막전이암 및 췌장암일 수 있고, 상기 면역 질환은 류마티스 관절염, 자가면역성 악성 빈혈, I형 당뇨병일 수 있으며, 상기 심혈관 질환은 심근경색, 고혈압 및 협심증일 수 있고, 상기 신경성 질환은 신경성 위염, 과민성 대장 증후군일 수 있으며, 상기 염증성 질환은 퇴행성 관절염, 부비동염일 수 있고, 내분비 질환은 당뇨병일 수 있으며, 바이러스 감염 질환은 에이즈, 조류독감, 신종플루일 수 있다.
The proliferative disease is cancer, the cancer is leukemia, brain tumor, kidney cancer, stomach cancer, skin cancer, bladder cancer, breast cancer, uterine cancer, lung cancer, colon cancer, prostate cancer, ovarian cancer, liver cancer, colon cancer, peritoneal cancer, peritoneal metastasis cancer and Pancreatic cancer, the immune disease may be rheumatoid arthritis, autoimmune pernicious anemia, type I diabetes, the cardiovascular disease may be myocardial infarction, hypertension and angina pectoris, the neurological disease may be neurological gastritis, irritable bowel syndrome In addition, the inflammatory disease may be degenerative arthritis, sinusitis, endocrine disease may be diabetes, and viral infection disease may be AIDS, bird flu, swine flu.

이하, 본 발명에 대한 이해를 위해 [화학식 1-1] 내지 [화학식 1-3]으로 표시되는 화합물의 제조방법을 설명한다.Hereinafter, a method for preparing a compound represented by [Formula 1-1] to [Formula 1-3] will be described for understanding the present invention.

화합물의 제조 방법은 크게 두가지로 나뉘는데, 하나는 [화학식 1-1]로 표시되는 벤즈이미다졸과 [화학식 1-3]로 표시되는 이미다조피리딘의 제조방법이다.The preparation method of the compound is largely divided into two, one is the manufacturing method of benzimidazole represented by [Formula 1-1] and the imidazopyridine represented by [Formula 1-3].

[시약 A] [시약 B][Reagent A] [Reagent B]

Figure pat00081
Figure pat00082

Figure pat00081
Figure pat00082

[반응식 A][Reaction Scheme A]

Figure pat00083
Figure pat00083

[출발물질] [중간체] [화학식 1-1]
[Starting Substance] [Intermediate] [Formula 1-1]

[반응식 B][Scheme B]

Figure pat00084
Figure pat00084

[출발물질] [중간체] [화학식 1-3]
[Starting substance] [Intermediate] [Formula 1-3]

벤즈이미다졸인 경우, [출발물질]은 4-브로모벤젠-1,2-디아민이고, 이미다조 피리딘의 경우, [출발물질]은 5-브로모피리딘-2,3-디아민이다.In the case of benzimidazole, [starting material] is 4-bromobenzene-1,2-diamine, and in the case of imidazo pyridine, [starting material] is 5-bromopyridine-2,3-diamine.

[출발물질]을 사용하여, C5 자리에 팔라듐을 촉매로 하는 스즈키 커플링(Suzuki Coupling)을 통해서 R1에 아릴 또는 헤테로아릴 그룹을 도입한다. 디아민 그룹으로부터 [시약 A] 또는 [시약 B]를 사용하여 한 단계로 이미다졸 고리 형성과 C2 자리의 카바메이트 또는 유레아를 도입하거나 시아노겐 브로마이드와 아세틸클로라이드를 이용하여 두 단계로 C2 자리에 아마이드를 도입함으로써, 벤즈 이미다졸 화합물 또는 이미다조피리딘 화합물을 제조한다.
Using [starting material], an aryl or heteroaryl group is introduced into R 1 through Suzuki Coupling, which is catalyzed by palladium at the C5 site. Imideazole ring formation and C2 site carbamate or urea are introduced in one step using [Reagent A] or [Reagent B] from the diamine group or in two steps using cyanogen bromide and acetylchloride. By introducing, a benz imidazole compound or an imidazopyridine compound is prepared.

다른 하나는 [화학식 1-2]로 표시되는 벤조싸이아졸의 제조방법이다.The other is a method for producing benzothiazole represented by [Formula 1-2].

[반응식 C][Scheme C]

Figure pat00085
Figure pat00085

[출발물질] [중간체] [화학식 1-2]
[Starting Substance] [Intermediate] [Formula 1-2]

벤조싸이아졸인 경우 [출발물질]은 2-아미노-5-브로모벤조싸이아졸이다. [출발물질]을 사용하여, C5 자리에 팔라듐을 촉매로 하는 스즈키 커플링(Suzuki Coupling)을 통해서 R1에 아릴 또는 헤테로아릴 그룹을 도입한다. 2-아미노 그룹은 알킬아이소사이아네이트나 아세틸클로라이드를 이용하여 유레아나 아세틸아마이드 로 바꿈으로서 벤조싸이아졸 화합물을 제조한다.
In the case of benzothiazole, [starting material] is 2-amino-5-bromobenzothiazole. Using [starting material], an aryl or heteroaryl group is introduced into R 1 through Suzuki Coupling, which is catalyzed by palladium at the C5 site. 2-amino groups are converted to urea or acetylamide using alkylisocyanates or acetylchloride to prepare benzothiazole compounds.

보다 구체적으로, 벤즈이미다졸 또는 이미다조피린딘 유도체 화합물의 합성은, 다양한 아릴붕소산과 팔라듐 촉매(Ⅱ), 탄산칼륨 염기를 사용하는 스즈키 타입의 커플링 반응을 첫 단계로 이용하고, 1,4-다이옥산과 물(비율 3:1)을 용매로 하며 100 ℃로 가열하고 교반하여 브롬 자리에 헤테로 아릴 그룹을 치환시킨다. 중간체의 디아미노 그룹은 [시약 A] 또는 [시약 B]와 아세트산과 물 (3:10)을 용매로 하여 100 ℃로 가열하여 벤즈이미다졸 고리 또는 이미다조피리딘 고리를 형성하는 동시에 C2 자리에 유레아나 카바메이트 작용기를 도입할 수 있다.More specifically, the synthesis of benzimidazole or imidazopyridine derivative compounds, using a Suzuki type coupling reaction using various arylboronic acids, palladium catalyst (II) and potassium carbonate base as a first step, 1,4 Dioxane and water (ratio 3: 1) as a solvent, heated to 100 ° C. and stirred to displace the hetero aryl group in the bromine position. The diamino group of the intermediate is heated to 100 ° C. using [Reagent A] or [Reagent B], acetic acid and water (3:10) as a solvent to form a benzimidazole ring or imidazopyridine ring, and at the same time urea at the C2 site. Or carbamate functional groups can be introduced.

특별하게 R2가 아마이드인 경우, 중간체에서 시아노겐브로마이드를 아세토 나이트릴과 물 용매하에 실온에서 반응시켜, C2 자리에 NH2가 도입된 벤즈이미다 졸 또는 이미다조피리딘을 얻고, 아실레이션(acylation)반응을 이용하여, 아실클로라 이드와 트리에틸아민 염기로 하여 아세톤 용매 하에 실온에서 교반하여 얻는다.In particular, when R 2 is an amide, the cyanogen bromide in the intermediate is reacted with acetonitrile in a water solvent at room temperature to obtain benzimidazole or imidazopyridine with NH 2 introduced at the C 2 site, and acylation The reaction is carried out using acyl chloride and triethylamine base, followed by stirring at room temperature in an acetone solvent.

구체적으로, 벤조싸이아졸 유도체 화합물의 합성은, C5 자리에 R2를 도입하는 반응에는 아릴붕소산과 팔라듐 촉매(Ⅱ), 탄산칼륨 염기를 사용하는 스즈키 타입의 커플링 반응을 이용하고, 1,4-다이옥산과 물(비율 3:1)을 용매로 하며 100 ℃로 가열하고 교반하여 C5 자리에 R2 아릴 또는 헤테로아릴 그룹을 치환시켜 중간체를 얻는다.Specifically, in the synthesis of the benzothiazole derivative compound, a Suzuki-type coupling reaction using an arylboronic acid, a palladium catalyst (II) and a potassium carbonate base is used for the reaction of introducing R 2 into the C5 site. Dioxane and water (ratio 3: 1) as solvents, heated to 100 ° C and stirred to R 2 in place of C5 Intermediates are obtained by substituting aryl or heteroaryl groups.

추가적으로 C2 위치의 아미노 그룹은 알킬 아이소사이아네이트를 사용하여, 1,4-다이옥산을 용매로 하여, 80 ℃에서 가열하고, 교반하는 치환반응으로 R2가 알킬유레아인 유도체를 얻는다. 특별하게 R2가 아세틸 아마이드인 유도체는 아세틸클로라이드, 트리에틸아민 염기, 디클로로메탄 용매 조건 하에서 아세틸레이션 반응을 치켜서 얻을 수 있다.Additionally, the amino group at the C2 position is an alkyl isocyanate using 1,4-dioxane as a solvent, heated at 80 ° C. and stirred to obtain a derivative in which R 2 is alkylurea. In particular, derivatives in which R 2 is an acetyl amide can be obtained by subjecting the acetylation reaction under acetyl chloride, triethylamine base, and dichloromethane solvent conditions.

상기 방법에 의해서 합성된 화합물에서 R1은 아릴옥시기, 치환된 케톤기, 치환 또는 비치환된 아릴기, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기이고, R2 는 아민, 아마이드, 카바메이트, 또는 카바마이드이다.R 1 in the compound synthesized by the above method is an aryloxy group, a substituted ketone group, a substituted or unsubstituted aryl group, or a substituted or unsubstituted heteroaryl group, R 2 Is an amine, amide, carbamate, or carbamide.

그러나, 본 발명이 속한 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 [화학식 1]의 구조를 바탕으로 다양한 방법에 의해 [화학식 1]의 화합물을 제조할 수 있으며, 이러한 방법들은 모두 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.However, one of ordinary skill in the art can prepare the compound of [Formula 1] by various methods based on the structure of [Formula 1], all of these methods are in the scope of the present invention It should be interpreted as being included.

즉, 본 명세서에 기재되거나 선행기술에 개시된 여러 합성법들을 임의로 조합하여 [화학식 1]의 화합물을 제조할 수 있고, 이는 본 발명의 범위에 속하는 것으로 이해되고, [화학식 1] 화합물의 제조방법이 하기 설명된 것으로 제한되는 것은 아니다.
That is, the compounds of Formula 1 may be prepared by arbitrarily combining various synthesis methods described in the present specification or disclosed in the prior art, which is understood to be within the scope of the present invention, and the method of preparing Compounds 1 is It is not limited to what is described.

본 발명의 바람직한 일 실시예에 의하면, 버퍼 용액에 용해되어 있는 염을 희석제로 사용하고, 통상 사용되는 버퍼 용액은 인간 용액의 염 형태를 모방하고 있는 포스페이트 버퍼 식염수일 수 있다. 버퍼 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 버퍼 희석제가 화합물의 생물학적 활성을 변형시키지 않는다.According to a preferred embodiment of the present invention, the salt dissolved in the buffer solution is used as a diluent, and the buffer solution usually used may be phosphate buffer saline that mimics the salt form of the human solution. Since buffer salts can control the pH of the solution at low concentrations, the buffer diluent does not alter the biological activity of the compound.

본 발명의 화합물은 약학적으로 또는 수의학적으로 수용가능한 담체 또는 희석제를 또한 함유하는 약학적 또는 수의학적 조성물로 사용하기 위해 제형화할 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 통상적인 방법에 따라 일반적으로 제조하여, 약학적으로 또는 수의학적으로 적절한 형태로 투여할 수 있다.The compounds of the present invention may be formulated for use as pharmaceutical or veterinary compositions also containing a pharmaceutically or veterinarily acceptable carrier or diluent. The composition according to the present invention can be generally prepared according to a conventional method, and can be administered in a pharmaceutically or veterinarily appropriate form.

본 발명의 바람직한 실시예에 의하면, 정제, 캡슐, 당-코팅, 필름-코팅정제, 액체 용액 또는 현탁액의 형태와 같은 경구적으로 투여할 수 있고, 또는 피하나 근육내로 또는 정맥내로 주사 또는 주입의 방법을 통하여 비경구적으로 투여할 수도 있다.According to a preferred embodiment of the present invention, it may be administered orally, such as in the form of tablets, capsules, sugar-coated tablets, film-coated tablets, liquid solutions or suspensions, or administered orally or intravenously May be administered parenterally.

환자의 연령, 체중 및 상태와 투여경로를 비롯한 각종 요인에 따라 투여량은 결정될 수 있다. 1 일 투여용량은 광범위한 한도치 내에서 변할 수 있으며, 각각의 개별 경우에서 개인적 요건에 맞게 조정될 수 있다. 그러나 일반적으로, 본 화합물을 성인에게 단독 투여하는경우, 투여 경로별로 채택된 투여용량은 0.0001 내지 50 mg/kg 체중이며, 0.001 내지 10 mg/kg 체중의 범위에서 예를들면 0.01 내지 1 mg/kg 체중으로 할 수 있다.The dosage can be determined according to various factors including the patient's age, body weight and condition and administration route. The daily dose can vary within wide limits and can be tailored to individual requirements in each individual case. In general, however, when the compound is administered alone to an adult, the dosage adopted for each route of administration is 0.0001 to 50 mg / kg body weight, for example 0.01 to 1 mg / kg in the range of 0.001 to 10 mg / kg body weight. You can do it by weight.

이러한 투여 용량은 예를 들면 1 일 1 내지 5 회 제공할 수 있다. 정맥내 주사의 경우, 적절한 1 일 용량은 0.0001 내지 1 mg/kg 체중, 바람직하게는 0.0001 내지 0.1 mg/kg 체중이다. 1 일 투여용량은 단일 투여분으로서 또는 분할용량 스케줄에 따라 투여할 수 있다.
Such dosage can be provided, for example, 1 to 5 times per day. For intravenous injection, the appropriate daily dose is 0.0001 to 1 mg / kg body weight, preferably 0.0001 to 0.1 mg / kg body weight. The daily dose may be administered as a single dose or according to a divided dose schedule.

이하, 본 발명의 바람직한 실시예와 Abl 저해 활성효를 들어 발명을 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이에 의하여 제한되지 않는다는 것은 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 자명할 것이다.
Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to a preferred embodiment of the present invention and an Abl inhibitory activity. However, these examples are intended to illustrate the present invention in more detail, it will be apparent to those skilled in the art that the scope of the present invention is not limited thereby.

<제조예><Production Example>

본 발명에 따른 [화학식 1-1]로 표시되는 벤즈이미다졸 유도체, [화학식 1-2]로 표시되는 벤조싸이아졸 유도체 또는 하기 [화학식 1-3]으로 표시되는 이미다조피리딘 화합물은 하기의 일반적 제조절차에 따라 제조하였다.
Benzimidazole derivatives represented by [Formula 1-1], benzothiazole derivatives represented by [Formula 1-2], or imidazopyridine compounds represented by the following [Formula 1-3] according to the present invention are It was prepared according to the manufacturing procedure.

<일반적 제조절차 1><General Manufacturing Procedure 1>

하기 [반응식 A] 내지 [반응식 B]에 따라 4-브로모벤젠-1,2-디아민(1 당량), 아릴보론산 또는 5-브로모피리딘-2,3-디아민(1.1 당량), 탄산칼륨(3 당량), 비스 (디페닐포스핀)페로센-팔라듐(Ⅱ)(0.2 당량)을 둥근바닥 플라스크에 넣고 1,4-디옥산과 물의 비율이 3 : 1인 용액 하에 혼합물을 100 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응 종료 후 용매를 감압하여 제거하고, 실리카와 셀라이트하에 에틸아세테이트와 헥산으로 필터하였다. 그리고 컬럼크로마토그래피를 통하여 벤즈이미다졸, 이미다조피리딘 유도체의 중간 물질을 얻었다.
4-Bromobenzene-1,2-diamine (1 equiv), arylboronic acid or 5-bromopyridine-2,3-diamine (1.1 equiv), potassium carbonate according to the following Reaction Schemes [Scheme B] (3 equiv) and bis (diphenylphosphine) ferrocene-palladium (II) (0.2 equiv) were placed in a round bottom flask and the mixture was mixed at 100 ° C. under a solution of 3: 1 ratio of 1,4-dioxane and water. Heated for hours. After completion of the reaction, the solvent was removed under reduced pressure, and filtered with ethyl acetate and hexane under silica and celite. The intermediates of benzimidazole and imidazopyridine derivatives were obtained through column chromatography.

<일반적 제조절차 2><General Manufacturing Procedure 2>

하기 [반응식 A] 내지 [반응식 B]에 따라 상기 <일반적 제조절차 1>로부터 얻은 물질(1 당량)과 하기 구조식으로 표시되는 [시약 A] 또는 [시약 B](1.2 당량)에 아세트산과 물의 비율이 3 : 10인 용액을 넣고 100 ℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 반응 종료 후 실온에서 포화 탄산수소나트륨으로 중화하고, 용매를 감압하여 제거하였다. 메탄올과 디클로로 메탄을 사용한 컬럼크로마토그래피를 통해 R2가 카바메이트 또는 유레아로 치환된 벤즈이미다졸, 이미다조피리미딘 화합물을 얻었다.The ratio of acetic acid and water to [Reagent A] or [Reagent B] (1.2 equivalents) represented by the following structural formula according to the following [Scheme A] to [Reaction Scheme B] is obtained from <General Preparation Procedure 1>. This 3: 10 solution was added and heated at 100 ° C for 5 hours. After the completion of the reaction, the mixture was neutralized with saturated sodium bicarbonate at room temperature, and the solvent was removed under reduced pressure. Column chromatography using methanol and dichloromethane gave benzimidazole and imidazopyrimidine compounds in which R 2 was substituted with carbamate or urea.

[시약 A] [시약 B][Reagent A] [Reagent B]

Figure pat00086
Figure pat00087

Figure pat00086
Figure pat00087

[반응식 A][Reaction Scheme A]

Figure pat00088
Figure pat00088

[출발물질] [중간체] [화학식 1-1]
[Starting Substance] [Intermediate] [Formula 1-1]

[반응식 B][Scheme B]

Figure pat00089
Figure pat00089

[출발물질] [중간체] [화학식 1-3]
[Starting Substance] [Intermediate] [Formula 1-3]

<일반적 제조절차 3><General Manufacturing Procedure 3>

하기 [반응식 C]에 따라 6-브로모벤조[d]싸이아졸-2-아민(1 당량), 아릴붕 소산(1.2 당량), 탄산칼륨 (3 당량), 비스(디페닐포스핀)페로센-팔라듐(Ⅱ)(0.2 당량)을 넣고 둥근바닥 플라스크 에 넣고, 1,4-디옥산과 물의 비율이 3 : 1인 용액 하에 혼합물을 100 ℃에서 5 시간 동안 질소 하에서 가열하였다. 반응종료 후 컬럼크로마토그래피를 통해서 C6 위치에 원하는 아릴그룹이 도입된 벤조[d] 싸이아졸-2-아민 중간물질을 얻었다.6-Bromobenzo [d] thiazol-2-amine (1 equiv), arylboronic acid (1.2 equiv), potassium carbonate (3 equiv), bis (diphenylphosphine) ferrocene- according to Scheme C below Palladium (II) (0.2 equiv) was added to a round bottom flask, and the mixture was heated under nitrogen at 100 ° C. for 5 hours under a solution having a ratio of 1,4-dioxane and water 3: 1. After completion of the reaction, the benzo [d] thiazol-2-amine intermediate having the desired aryl group introduced at the C6 position was obtained through column chromatography.

상기 중간물질에 알킬아이소사이아네이트(5 당량)을 넣고 1,4-디옥산 용매 조건하에서 90 ℃로 15 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 혼합물의 용매를 전부 날린 후, 물을 넣고, 100 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응종료 후 생성된 고체를 거르고, 물로 여러 번 씻어내거나 추가적인 컬럼크로마토그래피를 통해서 알킬유레아가 C2 위치에 도입된 벤조싸이아졸 유도체 화합물을 얻었다.Alkyl isocyanate (5 equivalents) was added to the intermediate and stirred for 15 hours at 90 ° C. under 1,4-dioxane solvent conditions. After completion of the reaction, all of the solvent in the mixture was blown off, and water was added thereto, followed by stirring at 100 ° C for 3 hours. After completion of the reaction, the resulting solid was filtered off, washed several times with water, or further column chromatography to obtain a benzothiazole derivative compound in which alkylurea was introduced at the C2 position.

[반응식 C][Scheme C]

Figure pat00090
Figure pat00090

[출발물질] [중간체] [화학식 1-2]
[Starting substance] [Intermediate] [Formula 1-2]

<실시예 1> 3',4'-디메톡시바이페닐-3,4-디아민Example 1 3 ', 4'-dimethoxybiphenyl-3,4-diamine

하기 [반응식 1]에 따라, 4-브로모벤젠-1,2-디아민 (300 mg, 1 당량), 아릴보론산(321 mg. 1.1 당량), 탄산칼륨(663 mg, 3 당량), 비스(디페닐포스핀) 페로센-팔라듐(Ⅱ) (261 mg, 0.2 당량)을 넣고 상기 <일반적 제조절차 1>에 따라 반응을 수행하였다. 그 후, 디클로로메탄과 메탄올을이용한 컬럼크로마토그래피를 통해 3',4'-디메톡시바이페닐-3,4-디아민을 얻었다. (수율: 20%)According to Scheme 1 below, 4-bromobenzene-1,2-diamine (300 mg, 1 equiv), arylboronic acid (321 mg. 1.1 equiv), potassium carbonate (663 mg, 3 equiv), bis ( Diphenylphosphine) Ferrocene-palladium (II) (261 mg, 0.2 equivalents) was added thereto, and the reaction was carried out according to <General Preparation Procedure 1>. Thereafter, 3 ', 4'-dimethoxybiphenyl-3,4-diamine was obtained through column chromatography using dichloromethane and methanol. (Yield 20%)

[반응식 1][Reaction Scheme 1]

상기 수득한 화합물은 본 발명에 따른 상기 구체적인 벤즈이미다졸 화합물 A1, A2, A3, A4의 중간체에 해당한다.The obtained compound corresponds to the intermediate of the specific benzimidazole compounds A1, A2, A3, A4 according to the present invention.

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.15 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.75 (m, 1H), 6.90 (m, 3H), 7.02 (m, 2H).
 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 2.15 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.75 (m, 1H), 6.90 (m, 3H), 7.02 (m, 2H).

<실시예 2> 1-(5-(3,4-디메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-에틸유레아Example 2 1- (5- (3,4-dimethoxyphenyl) -1H-benzo [d] imidazol-2-yl) -3-ethylurea

하기 [반응식 2]에 따라, 3',4'-디메톡시바이페닐-3,4-디아민(14.8 g, 1 당량)과 상기 [시약 B](16.9 mg, 1.2 당량)을 넣고, 상기 <일반적 제조절차 2>에 따라 반응을 수행하였다. 반응 종료 후 반응물을 실온으로 식히고, 얻어진 고체를 필터하고 물로 씻어 주었다. 메탄올과 디클로로메탄을 사용한 컬럼크로마토그래피를 통해 1-(5-(3,4-디메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-에틸유레아를 얻었다. (수율: 31%)According to the following [Scheme 2], 3 ', 4'-dimethoxybiphenyl-3,4-diamine (14.8 g, 1 equiv) and [Reagent B] (16.9 mg, 1.2 equiv) were added thereto. The reaction was carried out according to Preparation Procedure 2>. After the reaction was completed, the reaction mass was cooled to room temperature, and the obtained solid was filtered and washed with water. Column chromatography using methanol and dichloromethane gave 1- (5- (3,4-dimethoxyphenyl) -1H-benzo [d] imidazol-2-yl) -3-ethylurea. (Yield 31%)

[반응식 2][Reaction Scheme 2]

Figure pat00092
Figure pat00092

상기 수득한 화합물은 본 발명에 따른 상기 구체적인 벤즈이미다졸 화합물 (A4), [화학식 5]에 해당한다.The obtained compound corresponds to the specific benzimidazole compound (A4) according to the present invention.

1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 1.10 (t, J = 7.1, 3H), 3.21 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 7.00(d, J = 8.3, 1H), 7.16(m, 2H), 7.33 (m, 3H), 7.58(s, 1H), 9.84 (s, 1H), 11.45 (s, 1H).
 1 H NMR (300 MHz, DMSO-D 6 ) δ 1.10 (t, J = 7.1, 3H), 3.21 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 7.00 (d, J = 8.3, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.33 (m, 3H), 7.58 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 11.45 (s, 1H).

<실시예 3> 메틸5-(3,4-디메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일카바메이트Example 3 Methyl 5- (3,4-dimethoxyphenyl) -1 H-benzo [d] imidazol-2-ylcarbamate

하기 [반응식 3]에 따라, 3',4'-디메톡시바이페닐-3,4-디아민(30mg, 1 당량)과 상기 [시약 A] (30.4 mg, 1.2 당량)을 넣고, 상기 <일반적 제조절차 2>에 따라 반응을 수행하였다. 반응 종료 후 반응물을 실온으로 식히고, 얻어진 고체를 필터하고 물로 씻어 주었다. 메탄올과 디클로로메탄을 사용한 컬럼크로마토그래피를 통해 메틸 5-(3,4-디메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일카바메이트를 얻었다. (수율: 27%)According to the following [Scheme 3], 3 ', 4'-dimethoxybiphenyl-3,4-diamine (30 mg, 1 equivalent) and [Reagent A] (30.4 mg, 1.2 equivalent) were added thereto, and the <General Preparation The reaction was carried out according to procedure 2>. After the reaction was completed, the reaction mass was cooled to room temperature, and the obtained solid was filtered and washed with water. Methyl 5- (3,4-dimethoxyphenyl) -1H-benzo [d] imidazol-2-ylcarbamate was obtained by column chromatography using methanol and dichloromethane. (Yield 27%)

[반응식 3]Scheme 3

Figure pat00093
Figure pat00093

상기 수득한 화합물은 본 발명에 따른 상기 구체적인 벤즈이미다졸 화합물 (A3), [화학식 4]에 해당한다.The obtained compound corresponds to the specific benzimidazole compound (A3) according to the present invention.

1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 3.74 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 7.01 (d, J = 8.3, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8.2, 1H), 7.60 (d, J = 1.3, 1H), 11.58 (s, 2H).
 1 H NMR (300 MHz, DMSO-D 6 ) δ 3.74 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 7.01 (d, J = 8.3, 1H), 7.14 (m, 2H ), 7.34 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8.2, 1H), 7.60 (d, J = 1.3, 1H), 11.58 (s, 2H).

<실시예 4> 6-(3,4-디메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민Example 4 6- (3,4-dimethoxyphenyl) -1 H-benzo [d] imidazol-2-amine

하기 [반응식 4] 에 따라, 3',4'-디메톡시바이페닐-3,4-디아민(30.3 mg, 1 당량)을 아세토나이트릴과 물에 녹이고 0 ℃에서 아세토나이트릴과 물에 녹인 시아노겐브로마아드(14.5 mg, 1.1 당량)를 넣어주었다. 실온에서 11 시간 동안 교반시킨 후 포화 탄산수소나트륨수용액을 넣고, 30 분간 교반하였다. 반응용액에서 용매를 감압하여 제거하고 에틸아세테이트로 추출한 뒤, 황산마그네슘으로 수분을 제거하고, 용매를 감압하여 6-(3,4-디메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민을 얻었다. (수율: 91%)According to the following [Reaction Scheme 4], 3 ', 4'-dimethoxybiphenyl-3,4-diamine (30.3 mg, 1 equivalent) was dissolved in acetonitrile and water, and cyan dissolved in acetonitrile and water at 0 ° C. Nogenbromaad (14.5 mg, 1.1 equiv) was added. After stirring for 11 hours at room temperature, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added and stirred for 30 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure from the reaction solution, followed by extraction with ethyl acetate, followed by removal of water with magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to give 6- (3,4-dimethoxyphenyl) -1H-benzo [d] imidazole-2-. An amine was obtained. (Yield 91%)

[반응식 4][Reaction Scheme 4]

Figure pat00094
Figure pat00094

상기 수득한 화합물은 본 발명에 따른 상기 구체적인 벤즈이미다졸 화합물 (A1), [화학식 2] 및 (A2), [화학식 3]의 중간체에 해당한다.The obtained compound corresponds to the intermediate of the specific benzimidazole compound (A1), [Formula 2] and (A2), [Formula 3] according to the present invention.

1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 3.76 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 5.74 (s, 2H), 6.97 (d, J = 8.2, 1H), 7.11 (m, 4H), 7.30 (s, 1H), 10.82(s, 1H).
 1 H NMR (300 MHz, DMSO-D 6 ) δ 3.76 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 5.74 (s, 2H), 6.97 (d, J = 8.2, 1H), 7.11 (m, 4H ), 7.30 (s, 1 H), 10.82 (s, 1 H).

<실시예 5> N-(5-(3,4-디메톡시페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)아세트아마 이드Example 5 N- (5- (3,4-dimethoxyphenyl-1H-benzo [d] imidazol-2-yl) acetamide

하기 [반응식 5]에 따라, 6-(3,4-디메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민(1 당량)을 아세톤에 녹이고, 0 ℃에서 트리에틸아민(1.2 당량)과 아세틸클로 라이드(1.1 당량)을 첨가하였다. 이것을 실온에서 하룻밤 정도 반응시킨 후 디클로로 메탄과 메탄올을 이용한 컬럼크로마토그래피를 통해 N-(5-(3,4-디메톡시페닐-1H -벤조[d]이미다졸-2-일)아세트아마이드를 얻었다.According to the following [Scheme 5], 6- (3,4-dimethoxyphenyl) -1H-benzo [d] imidazol-2-amine (1 equivalent) was dissolved in acetone and triethylamine (1.2 equivalents) at 0 ° C. ) And acetyl chloride (1.1 equiv) were added. After reacting this at room temperature overnight, N- (5- (3,4-dimethoxyphenyl-1H-benzo [d] imidazol-2-yl) acetamide was obtained through column chromatography using dichloromethane and methanol. .

[반응식 5]Scheme 5

Figure pat00095
Figure pat00095

상기 수득한 화합물은 본 발명에 따른 상기 구체적인 벤즈이미다졸 화합물 (A2), [화학식 3]에 해당한다.The obtained compound corresponds to the specific benzimidazole compound (A2) according to the present invention.

1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 2.15 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 7.01 (d, J =8.3, 1H), 7.15 (m, 2 H), 7.34 (d, J =8.3, 1H), 7.45 (d, J =7.9, 1H), 7.65 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 11.96(s, 1H).
 1 H NMR (300 MHz, DMSO-D 6 ) δ 2.15 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 7.01 (d, J = 8.3, 1H), 7.15 (m, 2 H), 7.34 (d, J = 8.3, 1H), 7.45 (d, J = 7.9, 1H), 7.65 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 11.96 (s, 1H).

<실시예 6> 1-메틸-3-(5-(2-메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)유레아 의 제조Example 6 Preparation of 1-methyl-3- (5- (2-methoxyphenyl) -1H-benzo [d] imidazol-2-yl) urea

하기 [반응식 6]에 따라, 0 ℃에서 1,1-카보디이미다졸 (1 당량)을 무수 디메틸포름아마이드에 넣고 실온에서 4 시간 동안 반응시키고, 과량의 메틸아민을 첨가하고 하루밤 동안 교반하였다. 이것을 에틸아세테이트로 추출하고, 포화 염화나트륨수용액으로 씻어 주고, 유기층에서 황산마그네슘을 사용하여 수분을 제거하고 필터하였다. 거른 용액에서 용매를 날리고, 디클로로메탄과 메탄올을 사용하여 컬럼 크로마토그래피를 하여 1-메틸-3-(5-(2-메톡시페닐)-1H-벤조[d] 이미다졸-2-일)유레아를 얻었다.According to the following [Scheme 6], 1,1-carbodiimidazole (1 equivalent) at 0 ° C. was added to anhydrous dimethylformamide, reacted at room temperature for 4 hours, excess methylamine was added, and stirred overnight. This was extracted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium chloride solution, and water was removed using magnesium sulfate in organic layer and filtered. The solvent is removed from the filtered solution and subjected to column chromatography using dichloromethane and methanol to give 1-methyl-3- (5- (2-methoxyphenyl) -1H-benzo [d] imidazol-2-yl) urea. Got.

[반응식 6][Reaction Scheme 6]

Figure pat00096
Figure pat00096

상기 수득한 화합물은 본 발명에 따른 상기 구체적인 벤즈이미다졸 화합물 (A26), [화학식 27]에 해당한다.The obtained compound corresponds to the specific benzimidazole compound (A26) according to the present invention.

1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 2.75 (d, J = 4.5, 3H), 3.74 (s, 3H), 7.00 (t, J = 7.3, 1H), 7.09 (t, J = 7.8, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 11.50 (s, 1H).
 1 H NMR (300 MHz, DMSO-D 6 ) δ 2.75 (d, J = 4.5, 3H), 3.74 (s, 3H), 7.00 (t, J = 7.3, 1H), 7.09 (t, J = 7.8, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 11.50 (s, 1H).

<실시예 7> 4-(3-메톡시페녹시)-벤젠-1,2-디아민Example 7 4- (3-methoxyphenoxy) -benzene-1,2-diamine

하기 [반응식 7]에 따라 소듐하이드라이드 60%(1.1 당량)와 3-메톡시페놀 (1.05 당량)을 무수 디메틸포름아마이드에 넣고 질소 조건하에서 90 ℃에서 10 분 교반한 후, 5-클로로-2-니트로아닐린(1 당량)을 30 분 동안 천천히 넣어줬다. 반응 혼합물을 24 시간 동안 교반한 뒤, 상온으로 식혔다. 암모늄클로라이드 용액을 과량 넣어준 뒤, 생성된 고체는 필터하여 모으고, 헥산과 에틸아세테이트를 이용한 컬럼 크로마토그래피를 통해 4-(3-메톡시페녹시)-2-니트로아닐린을 얻었다(수율: 30 % ).According to the following [Scheme 7] 60% (1.1 equivalents) of sodium hydride and 3-methoxyphenol (1.05 equivalents) were added to anhydrous dimethylformamide, and stirred for 10 minutes at 90 ° C. under nitrogen, followed by 5-chloro-2. -Nitroaniline (1 equivalent) was added slowly for 30 minutes. The reaction mixture was stirred for 24 hours and then cooled to room temperature. After adding the ammonium chloride solution in excess, the resulting solid was collected by filtration, and 4- (3-methoxyphenoxy) -2-nitroaniline was obtained by column chromatography using hexane and ethyl acetate (yield: 30% ).

4-(3-메톡시페녹시)-2-니트로아닐린(1당량)리딘-5-일)아닐린 중간체와 이염 화주석 수화물(5 당량)을 에탄올과 물 4:1의 용매 하에서 80 ℃에서 12 시간 교반하였다. 상온으로 식힌 뒤, 탄산수소나트륨 수용액을 과량 넣어주어 생기는 고체는 필터로 제거하고, 나머지 거른 용액은 디클로로메탄으로 3 번 추출했다. 추출한 디클로로메탄 용액을 무수황산마그네슘으로 물을 제거한 뒤 용매를 날리고, 헥산과 에틸아세티이트를 이용한 컬럼 크로마토그래피를 통해서 4-(3-메톡시페녹시)-벤젠-1,2-디아민을 얻었다. (수율: 40%)4- (3-methoxyphenoxy) -2-nitroaniline (1 equiv) ridin-5-yl) aniline intermediate and tin dichloride dihydrate (5 equiv) were added at 80 ° C. under a solvent of ethanol and water 4: 1. Stirred for time. After cooling to room temperature, an excess of aqueous solution of sodium bicarbonate was added to remove the solid formed by a filter, and the remaining filtered solution was extracted three times with dichloromethane. The extracted dichloromethane solution was removed with anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was blown to obtain 4- (3-methoxyphenoxy) -benzene-1,2-diamine by column chromatography using hexane and ethyl acetate. . (Yield: 40%).

[반응식 7][Reaction Scheme 7]

Figure pat00097
Figure pat00097

상기 수득한 화합물은 본 발명에 따른 상기 구체적인 벤즈이미다졸 화합물 (A21), [화학식 22]의 중간체에 해당한다.The obtained compound corresponds to the specific benzimidazole compound (A21) according to the present invention, an intermediate of [Formula 22].

1H NMR (300 MHz, CDCl3 , D3) δ 3.23 (s, broad, 4H), 3.74 (s, 3H), 6.40 (m, 2H), 6.53 (m, 3H), 6.64 (d, J = 8.2,1H), 7.15 (t, J = 8.5, 1H).
 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , D 3 ) δ 3.23 (s, broad, 4H), 3.74 (s, 3H), 6.40 (m, 2H), 6.53 (m, 3H), 6.64 (d, J = 8.2, 1H), 7.15 (t, J = 8.5, 1H).

<실시예 8> (3,4-디아미노페틸)(싸이오펜-2-일)메탄온Example 8 (3,4-diaminofetyl) (thiophen-2-yl) methanone

상기 [반응식 8]에 따라 통해 3,4-디니트로벤조산(1 당량)을 싸이오닐클로라이드를 용매로 하여 60 ℃에서 5 시간 교반한 뒤, 상온으로 식히고 용매를 날려서 노란색 고체를 얻었다. 상기 노란색 고체에 알루미늄클로라이드(3 당량)과 싸이오펜(1 당량)을 넣고, 무수 디클로로메탄 용매에서 60 ℃로 5 시간 동안 교반하였다. 0 ℃에서 물을 넣어준 뒤, 생성된 고체는 필터하고 나머지 용액은 디클로로메탄으로 3 번 추출한 후, 무수황산마그네슘으로 물을 제거했다. 디크로로 메탄을 날리고, 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=5:1)를 통해서 중간체인 3,4-(디니트로페닐)(싸이오펜-2-일)메탄온을 얻었다(수율: 14.6%).After stirring 3,4-dinitrobenzoic acid (1 equivalent) with thionyl chloride as a solvent according to the above [Scheme 8] at 60 ° C. for 5 hours, the mixture was cooled to room temperature and the solvent was blown to obtain a yellow solid. Aluminum chloride (3 equiv) and thiophene (1 equiv) were added to the yellow solid, and stirred for 5 hours at 60 ° C. in anhydrous dichloromethane solvent. After adding water at 0 ° C., the resulting solid was filtered and the remaining solution was extracted three times with dichloromethane, followed by removing water with anhydrous magnesium sulfate. Methane was blown off with dichloromethane, and the intermediate 3,4- (dinitrophenyl) (thiophen-2-yl) methanone was obtained through column chromatography (hexane: ethyl acetate = 5: 1) (yield: 14.6%). ).

4-(디니트로페닐)(싸이오펜-2-일)메탄온 중간체와 이염화주석 수화물(5 당량)을 에탄올과 물 1:1의 용매 하에서 80 ℃에서 12 시간 교반하였다. 상온으로 식힌 뒤, 탄산수소나트륨 수용액을 과량 넣어주어 생기는 고체는 필터로 제거하고, 나머지 거른 용액은 디클로로메탄으로 3 번 추출하였다. 추출한 디클로로메탄 용액을 무수황산마그네슘으로 물을 제거한 뒤 용매를 날리고, 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=1:2)를 통해서 (3,4-디아미노페틸)(싸이오펜-2-일)메탄온을 얻었다. (수율: 99.7%)4- (dinitrophenyl) (thiophen-2-yl) methanone intermediate and tin dichloride hydrate (5 equiv) were stirred at 80 ° C. for 12 hours under a solvent of ethanol and water 1: 1. After cooling to room temperature, an excess of aqueous solution of sodium bicarbonate was added to remove the solid formed by a filter, and the remaining filtered solution was extracted three times with dichloromethane. The extracted dichloromethane solution was removed with anhydrous magnesium sulfate, followed by blowing the solvent, and then (3,4-diaminofetyl) (thiophen-2-yl) methane through column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 2). Got on. (Yield 99.7%)

[반응식 8][Reaction Scheme 8]

Figure pat00098
Figure pat00098

상기 수득한 화합물은 본 발명에 따른 상기 구체적인 벤즈이미다졸 화합물 (A25), [화학식 26]의 중간체에 해당한다.The obtained compound corresponds to the specific benzimidazole compound (A25) according to the present invention, the intermediate of [Formula 26].

1H NMR (300 MHz, CDCl3 D3) δ 3.43 (4H, broad, 4H), 6.70 (1H, d, J = 8.1, 1H), 7.11 (t, J =3.9, 1H), 7.32 (d, J = 1.8 1H), 7.37 (dd, J = 8.0, 1.9, 1H), 7.63 (m, 2H).
 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 D 3 ) δ 3.43 (4H, broad, 4H), 6.70 (1H, d, J = 8.1, 1H), 7.11 (t, J = 3.9, 1H), 7.32 (d, J = 1.8 1H), 7.37 (dd , J = 8.0, 1.9, 1H), 7.63 (m, 2H).

<실시예 9> (3,4-디아미노페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온Example 9 (3,4-diaminophenyl) (4-methylpiperazin-1-yl) methanone

하기 [반응식 9]에 따라 통해 3,4-디니트로벤조산(1 당량)을 싸이오닐 클로라이드를 용매로 하여 60 ℃에서 5 시간 교반한 뒤, 상온으로 식히고 용매를 날려서 노란색 고체를 얻었다. 상기 노란색 고체에 1-메틸피페라진(1.05 당량)과 트리에틸아민(1.25 당량)을 넣고, 무수 테트라하이드로퓨란 용매에서 상온을 유지하여 13 시간 동안 교반하였다. 0 ℃에서 물을 넣어준 뒤, 디클로로메탄으로 3 번 추출하고 무수황산마그네슘으로 물을 제거하였다. 디크로로메탄을 날리고, 헥산/디클로메탄 용액으로 재결정하여 노란색 고체인 (3,4-디니트로페닐)(4-메틸 피페라진-1-일)메탄온 중간체를 얻었다. (수율: 55.9%)After stirring 3,4-dinitrobenzoic acid (1 equivalent) with thionyl chloride as a solvent according to [Scheme 9] for 5 hours at 60 ° C., the mixture was cooled to room temperature and the solvent was blown to obtain a yellow solid. 1-methylpiperazine (1.05 equiv) and triethylamine (1.25 equiv) were added to the yellow solid, and the mixture was stirred for 13 hours while maintaining the room temperature in anhydrous tetrahydrofuran solvent. Water was added at 0 ° C., extracted three times with dichloromethane, and water was removed with anhydrous magnesium sulfate. Dichloromethane was blown off and recrystallized from hexane / dichloromethane solution to give (3,4-dinitrophenyl) (4-methyl piperazin-1-yl) methanone intermediate as a yellow solid. (Yield 55.9%)

(3,4-디니트로페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온 중간체(1 당량)와 팔라듐 차콜(5 당량)을 메탄올 용매와 수소 조건하에서 15 시간 동안 상온에서 교반하였다. 세라이트 필터로 팔라듐 차콜을 제거하고, 디클로로메탄과 메탄올(10:1)컬럼 크로마토그래피를 통해서 (3,4-디아미노페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온을 얻었 다. (수율: 80.1%)(3,4-Dinitrophenyl) (4-methylpiperazin-1-yl) methanone intermediate (1 equiv) and palladium charcoal (5 equiv) were stirred at room temperature under methanol solvent and hydrogen conditions for 15 hours. The palladium charcoal was removed with a celite filter and (3,4-diaminophenyl) (4-methylpiperazin-1-yl) methanone was obtained through dichloromethane and methanol (10: 1) column chromatography. (Yield 80.1%)

[반응식 9]Scheme 9

Figure pat00099
Figure pat00099

상기 수득한 화합물은 본 발명에 따른 상기 구체적인 벤즈이미다졸 화합물 (A23), [화학식 24]의 중간체에 해당한다.The obtained compound corresponds to the specific benzimidazole compound (A23) according to the present invention, an intermediate of [Formula 24].

1H NMR (300 MHz, CDCl3-D3)δ 2.29 (s, 3H), 2.37 (m, 4H), 3.52 (m, 8H), 6.63 (d, J = 7.8, 1H), 6.76 (m, 2H).
 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 -D 3 ) δ 2.29 (s, 3H), 2.37 (m, 4H), 3.52 (m, 8H), 6.63 (d, J = 7.8, 1H), 6.76 (m, 2H).

<실시예 10> 6-(3,4-디메톡시페닐)벤조[d]싸이아졸-2-아민Example 10 6- (3,4-dimethoxyphenyl) benzo [d] thiazol-2-amine

하기 [반응식 10]에 따라 6-브로모벤조[d]싸이아졸-2-아민}(1 당량)에 3,4-디메톡시페닐 붕소산(1.2 당량)과 탄산칼륨(4 당량), 비스(디페닐포스핀)페로센-팔라듐(Ⅱ)(0.2 당량)을 넣고 상기 <일반적 제조절차 3>에 따라 반응하였다. 반응 종료 후 혼합물은 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산 =1:1)를 통해 6-(3,4-디메톡시페닐)벤조[d]싸이아졸-2-아민을 얻었다.(수율: 36%)To 6-bromobenzo [d] thiazol-2-amine} (1 equivalent), 3,4-dimethoxyphenylboronic acid (1.2 equivalents), potassium carbonate (4 equivalents), bis ( Diphenylphosphine) ferrocene-palladium (II) (0.2 equiv) was added and reacted according to the <General Preparation Procedure 3>. After completion of the reaction, the mixture was purified by column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 1) to give 6- (3,4-dimethoxyphenyl) benzo [d] thiazol-2-amine. (Yield: 36%)

[반응식 10][Reaction Scheme 10]

Figure pat00100
Figure pat00100

상기 수득한 화합물은 본 발명에 따른 상기 구체적인 벤조싸이아졸 화합물 (C1), [화학식 32]; (C2), [화학식 33]의 중간체에 해당한다.The obtained compound is the specific benzothiazole compound (C1) according to the present invention, [Formula 32]; It corresponds to (C2), the intermediate of [Formula 33].

1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 3.78 (s,3H), 3.84 (s, 3H), 7.00 (d, J = 8.4, 1H), 7.17 (dd, J = 8.3, 2.1, 1H), 7.21 (d, J = 2.1, 1H), 7.35 (d, J = 8.4, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.96 (d, J = 1.8, 1H).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-D 6 ) δ 3.78 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 7.00 (d, J = 8.4, 1H), 7.17 (dd, J = 8.3, 2.1, 1H) , 7.21 (d, J = 2.1, 1H), 7.35 (d, J = 8.4, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.96 (d, J = 1.8, 1H).

<실시예 11> 1-(5-(3,4-디메톡시페닐)벤조[d]싸이아졸-2-일)-3-에틸유레아Example 11 1- (5- (3,4-dimethoxyphenyl) benzo [d] thiazol-2-yl) -3-ethylurea

하기 [반응식 11]에 따라 5-(3,4-디메톡시페닐)벤조[d]싸이아졸-2-아민(1 당량)에 에틸아이소사이아네이트(5 당량)을 넣고 1,4-디옥산 용매 조건 하에서 90 ℃로 15 시간 교반한 뒤, 물을 넣고, 100 ℃에서 3 시간 동안 교반하는 상기 <일반적 제조절차 3>에 따라 반응시켰다. 반응종료 후 생성된 고체를 거르고, 물로 여러 번, 에틸아세테이트로 4 번 씻어내어 1-(5-(3,4-디메톡시페닐)벤조[d]싸이아졸-2-일)-3-에틸유레아를 얻었다. (수율: 61%)Ethyl isocyanate (5 equivalents) was added to 5- (3,4-dimethoxyphenyl) benzo [d] thiazol-2-amine (1 equivalent) according to [Scheme 11], followed by 1,4-dioxane. After stirring at 90 ° C. for 15 hours under solvent conditions, water was added thereto, followed by reaction according to the above <General Preparation Procedure 3>, which was stirred at 100 ° C. for 3 hours. After completion of the reaction, the produced solid was filtered off, washed several times with water and washed four times with ethyl acetate, and then washed with 1- (5- (3,4-dimethoxyphenyl) benzo [d] thiazol-2-yl) -3-ethylurea. Got. (Yield 61%)

[반응식 11][Reaction Scheme 11]

Figure pat00101
Figure pat00101

상기 수득한 화합물은 본 발명에 따른 상기 구체적인 벤조싸이아졸 화합물 (C2), [화학식 33]에 해당한다.The obtained compound corresponds to the specific benzothiazole compound (C2) according to the present invention.

1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 1.09 (t, J = 7.1, 3H), 3.18 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.78 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.4, 1H), 7.21 (dd, J = 8.3, 2.0, 1H), 7.26 (d, J = 2.0, 1H), 7.62 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 10.71 (s, 1H).
 1 H NMR (300 MHz, DMSO-D 6 ) δ 1.09 (t, J = 7.1, 3H), 3.18 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.78 (s, 1H ), 7.02 (d, J = 8.4, 1H), 7.21 (dd, J = 8.3, 2.0, 1H), 7.26 (d, J = 2.0, 1H), 7.62 (s, 1H), 8.15 (s, 1H) , 10.71 (s, 1 H).

<실시예 12> 1-(6-브로모벤조[d]싸이아졸-2-일)-3-에틸유레아Example 12 1- (6-Bromobenzo [d] thiazol-2-yl) -3-ethylurea

하기 [반응식 12]에 따라 6-브로모벤조[d]싸이아졸(1 당량)에 에틸아이소 사이아네이트(5 당량)을 넣고 1,4-다이옥산(5 mL) 용매 조건 하에서 90 ℃로 15 시간 교반했다. 반응 종료 후 혼합물의 용매를 전부 날린 후, 물을 넣고, 100 ℃에서 3 시간 동안 교반했다. 반응 종료 후 생성된 고체를 거르고, 물로 여러 번 씻어주어 1-(6-브로모벤조[d]싸이아졸-2-일)-3-에틸유레아를 얻었다. (수율: 58%)Ethyl isocyanate (5 equivalents) was added to 6-bromobenzo [d] thiazole (1 equivalent) according to [Scheme 12] at 15 ° C. under 1,4-dioxane (5 mL) solvent conditions for 15 hours. Stirred. After the completion of the reaction, the solvent in the mixture was blown off, and water was added thereto, followed by stirring at 100 ° C for 3 hours. After the reaction was completed, the resulting solid was filtered and washed several times with water to obtain 1- (6-bromobenzo [d] thiazol-2-yl) -3-ethylurea. (Yield: 58%).

[반응식 12][Reaction Scheme 12]

Figure pat00102
Figure pat00102

상기 수득한 화합물은 본 발명에 따른 상기 구체적인 벤조싸이아졸 화합물 (C3), [화학식 34]의 중간체에 해당한다.The obtained compound corresponds to the specific benzothiazole compound (C3) according to the present invention, an intermediate of [Formula 34].

1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 1.08 (t, J = 7.1, 3H), 3.19 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 7.49 (m, 2H), 8.12 (d, J = 1.9, 1H), 10.75 (s, 1H).
 1 H NMR (300 MHz, DMSO-D 6 ) δ 1.08 (t, J = 7.1, 3H), 3.19 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 7.49 (m, 2H), 8.12 (d, J = 1.9, 1H), 10.75 (s, 1H).

<실시예 13> 1-에틸-3-(5-(피리딘-4-일)벤조[d]싸이아졸-2-일)유레아Example 13 1-ethyl-3- (5- (pyridin-4-yl) benzo [d] thiazol-2-yl) urea

상기 [반응식 13]에 따라 1-(6-브로모벤조[d]싸이아졸-2-일)-3-에틸유레아 (1 당량), 피리딜 보론산(1.9 당량), 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(Ⅱ)(0.2 당량)과 포타슘 포스페이트 트리베이직(2 당량)을 둥근바닥 플라스크에 넣고 디메틸폼 아마이드와 물의 비율이 4:1인 용액 하에 혼합물을 100 ℃에서 15 시간 동안 질소 하에서 가열하였다. 반응 종료 후 혼합물은 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 20:1)을 통해 1-에틸-3-(5-(피리딘-4-일)벤조[d]싸이아졸-2-일)유레아 를 얻었다. (수율: 25%)1- (6-bromobenzo [d] thiazol-2-yl) -3-ethylurea (1 equiv), pyridyl boronic acid (1.9 equiv), bis (triphenylphosphine) according to Scheme 13 above ) -Palladium (II) (0.2 equiv) and potassium phosphate tribasic (2 equiv) were placed in a round bottom flask and the mixture was heated under nitrogen at 100 ° C. for 15 hours under a solution of 4: 1 ratio of dimethylform amide and water. . After completion of the reaction, the mixture was purified by column chromatography (dichloromethane: methanol = 20: 1) to obtain 1-ethyl-3- (5- (pyridin-4-yl) benzo [d] thiazol-2-yl) urea. . (Yield 25%)

[반응식 13][Reaction Scheme 13]

Figure pat00103
Figure pat00103

상기 수득한 화합물은 본 발명에 따른 상기 구체적인 벤조싸이아졸 화합물 (C3), [화학식 34]에 해당한다.The obtained compound corresponds to the specific benzothiazole compound (C3) according to the present invention.

1H NMR (300 MHz, CDCl3-D3) δ 1.28 (t, J = 7.2, 3H), 3.44 (m, 2H), 7.51 (d, J = 6.0, 2H), 7.65 (dd, J = 9.0, 1.7, 2H), 7.80 (d, J = 8.4, 1H), 7.98 (d, J = 1.7, 1H), 8.65 (d, J = 5.9, 2H).
 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 -D 3 ) δ 1.28 (t, J = 7.2, 3H), 3.44 (m, 2H), 7.51 (d, J = 6.0, 2H), 7.65 (dd, J = 9.0 , 1.7, 2H), 7.80 (d, J = 8.4, 1H), 7.98 (d, J = 1.7, 1H), 8.65 (d, J = 5.9, 2H).

치환기의 종류에 따라서 치환기의 구조 및 물성의 차이가 있기는 하나, 그럼에도 불구하고, 상기의 실시예에 기재되어 있지 않은 치환기를 포함하는 화합물에 대해서도 상기의 본 발명에 따른 실시예의 반응 원리 및 조건이 적용될 수 있으며, 따라서 당업자라면 실시예의 개시내용 및 당업계의 상식에 기초하여 이들 치환기 포함하는 화합물을 용이하게 실시할 수 있다는 점은 자명할 것이다.Although there are differences in the structure and physical properties of the substituents depending on the kind of the substituent, the reaction principle and conditions of the above-mentioned examples according to the present invention are nonetheless applicable to the compounds containing substituents not described in the above- It will be apparent to those skilled in the art that the compounds containing these substituents can be easily carried out based on the disclosure of the examples and common sense in the art.

또한, 본 발명에 따른 상기 구체적인 벤즈이미다졸 유도체, 벤조싸이아졸 유도체, 이미다조피리딘 유도체 화합물의 합성에 대해서 상기 실시예에 의해서 각각의 최종 화합물 또는 각각의 중간체에 대해서 상세히 설명하고 있어 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자라면 상기 구체적인 인돌 화합물 전체에 대해서 용이하게 실시할 수 있다는 점은 자명할 것이다.
In addition, the synthesis of the specific benzimidazole derivatives, benzothiazole derivatives, imidazopyridine derivative compounds according to the present invention has been described in detail with respect to each final compound or each intermediate according to the above examples. It will be apparent to those skilled in the art that the specific indole compound may be easily carried out on all of the specific indole compounds.

본 발명에서 [화학식 2] 내지 [화학식 35]로 표시하여 구체적으로 개시하고 있는 벤즈이미다졸, 벤조싸이아졸과 이미다조피디린 유도체 화합물을 아래 [표 1]에 나타내었다.In the present invention, the benzimidazole, benzothiazole, and imidazopyridin derivative compounds specifically disclosed by the following [Formula 2] to [Formula 35] are shown in Table 1 below.

화합물compound 구조rescue 이름name NMR NMR A1A1

Figure pat00104
Figure pat00104
5-(3,4-디메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민5- (3,4-dimethoxyphenyl) -1H-benzo [d] imidazol-2-amine 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 3.76 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 5.74 (s, 2H), 6.97 (d, J = 8.2, 1H), 7.11 (m, 4H), 7.30 (s, 1H), 10.82(s, 1H). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-D 6 ) δ 3.76 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 5.74 (s, 2H), 6.97 (d, J = 8.2, 1H), 7.11 (m, 4H), 7.30 (s, 1H), 10.82 (s , 1H). A2A2
Figure pat00105
Figure pat00105
 N-(5-(3,4-디메톡시페닐-1H -벤조[d]이미다졸-2-일)아세트아마이드N- (5- (3,4-dimethoxyphenyl-1H-benzo [d] imidazol-2-yl) acetamide 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 2.15 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 7.01 (d, J =8.3, 1H), 7.15 (m, 2 H), 7.34 (d, J =8.3, 1H), 7.45 (d, J =7.9, 1H), 7.65 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 11.96(s, 1H). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-D 6 ) δ 2.15 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 7.01 (d, J = 8.3, 1H), 7.15 (m, 2 H), 7.34 (d, J = 8.3, 1H), 7.45 (d, J = 7.9, 1H), 7.65 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 11.96 (s, 1H). A3A3
Figure pat00106
Figure pat00106
 메틸 5-(3,4-디메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일카바메이트Methyl 5- (3,4-dimethoxyphenyl) -1H-benzo [d] imidazol-2-ylcarbamate 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6)δ 3.74 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 7.01 (d, J = 8.3, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8.2, 1H), 7.60 (d, J = 1.3, 1H), 11.58 (s, 2H). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-D 6 ) δ 3.74 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 7.01 (d, J = 8.3, 1H), 7.14 (m, 2H ), 7.34 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8.2, 1H), 7.60 (d, J = 1.3, 1H), 11.58 (s, 2H). A4A4
Figure pat00107
Figure pat00107
 1-(5-(3,4-디메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-에틸유레아1- (5- (3,4-dimethoxyphenyl) -1H-benzo [d] imidazol-2-yl) -3-ethylurea 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 1.10 (t, J = 7.1, 3H), 3.21 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 7.00(d, J = 8.3, 1H), 7.16(m, 2H), 7.33 (m, 3H), 7.58(s, 1H), 9.84 (s, 1H), 11.45 (s, 1H). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-D 6 ) δ 1.10 (t, J = 7.1, 3H), 3.21 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 7.00 (d, J = 8.3, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.33 (m, 3H), 7.58 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 11.45 (s, 1H). A5A5
Figure pat00108
Figure pat00108
 에틸-3-(5-p-톨릴-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)유레아Ethyl-3- (5-p-tolyl-1H-benzo [d] imidazol-2-yl) urea 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6)δ 1.11 (t, J = 7.2, 3H), 2.32 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.0, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.2, 1H), 7.50 (d, J = 8.0, 2H), 7.57 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 11.47 (s, 1H). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-D 6 ) δ 1.11 (t, J = 7.2, 3H), 2.32 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.0, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.2, 1H), 7.50 (d, J = 8.0, 2H), 7.57 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 11.47 (s, 1H). A6A6
Figure pat00109
Figure pat00109
 에틸-3-(5-m-톨릴-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)유레아Ethyl-3- (5-m-tolyl-1H-benzo [d] imidazol-2-yl) urea 1H NMR (300 MHz, CD2Cl2-D2)δ 1.01 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.06 (s, 2H), 7.12 (d, J = 7.2, 1H), 7.29 (t, J = 7.5, 1H), 7.38 (m, 4H), 7.57 (s, 1H). 1 H NMR (300 MHz, CD 2 Cl 2 -D 2 ) δ 1.01 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.06 (s, 2H), 7.12 (d, J = 7.2, 1H), 7.29 ( t, J = 7.5, 1H), 7.38 (m, 4H), 7.57 (s, 1H). A7A7
Figure pat00110
Figure pat00110
 1-(5-(3-시아노페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-에틸유레아1- (5- (3-cyanophenyl) -1H-benzo [d] imidazol-2-yl) -3-ethylurea 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 1.11 (t, J = 7.2, 3H), 3.21 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.6, 1H), 7.98 (d, J = 7.6, 1H), 8.07 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 11.68 (s, 1H). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-D 6 ) δ 1.11 (t, J = 7.2, 3H), 3.21 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.62 (m, 1H ), 7.68 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.6, 1H), 7.98 (d, J = 7.6, 1H), 8.07 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 11.68 (s, 1H ). A8A8
Figure pat00111
Figure pat00111
 1-에틸-3-(5-o-톨릴-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)유레아1-ethyl-3- (5-o-tolyl-1H-benzo [d] imidazol-2-yl) urea 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 1.10 (t, J = 7.2, 3H), 2.22 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 6.95 (dd, J = 1.5, 8.1, 1H), 7.22 (m, 6H), 7.37 (d, J = 8.1, 1H), 9.85 (s, 1H), 11.52 (s, 1H). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-D 6 ) δ 1.10 (t, J = 7.2, 3H), 2.22 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 6.95 (dd, J = 1.5, 8.1, 1H) , 7.22 (m, 6H), 7.37 (d, J = 8.1, 1H), 9.85 (s, 1H), 11.52 (s, 1H). A9A9
Figure pat00112
Figure pat00112
 1-(5-(2-클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-에틸유레아1- (5- (2-chlorophenyl) -1H-benzo [d] imidazol-2-yl) -3-ethylurea 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 1.11 (t, J = 7.1, 3H), 3.21 (m, 2H), 7.05 (d, J = 9.4, 1H), 7.35 (m, 6H), 7.53 (d, J = 7.2. 1H), 9.93 (s, 1H), 11.64 (s, 1H). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-D 6 ) δ 1.11 (t, J = 7.1, 3H), 3.21 (m, 2H), 7.05 (d, J = 9.4, 1H), 7.35 (m, 6H), 7.53 (d, J = 7.2. 1 H), 9.93 (s, 1 H), 11.64 (s, 1 H). A10A10
Figure pat00113
Figure pat00113
 1-에틸-3-(5-(2-메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)유레아1-ethyl-3- (5- (2-methoxyphenyl) -1H-benzo [d] imidazol-2-yl) urea 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 1.10 (t, J = 7.1, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 7.01 (m, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 11.51 (s, 1H). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-D 6 ) δ 1.10 (t, J = 7.1, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 7.01 (m, 1H), 7.11 (m, 2H ), 7.26 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 11.51 (s, 1H). A11A11
Figure pat00114
Figure pat00114
 1-(5-(2-에톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-에틸유레아1- (5- (2-ethoxyphenyl) -1H-benzo [d] imidazol-2-yl) -3-ethylurea 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 1.10 (t, J = 7.2, 3H), 1.25 (t, J = 6.9, 3H), 3.21 (p, J = 7.0, 2H), 4.02 (q, J = 6.8, 2H), 6.98 (t, J =7.5, 1H), 7.06 (d, J = 7.9, 1H), 7.15 (d, J = 8.7, 1H), 7.30 (m, 4H), 7.49 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 11.50 (s, 1H). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-D 6 ) δ 1.10 (t, J = 7.2, 3H), 1.25 (t, J = 6.9, 3H), 3.21 (p, J = 7.0, 2H), 4.02 (q, J = 6.8, 2H), 6.98 (t, J = 7.5, 1H), 7.06 (d, J = 7.9, 1H), 7.15 (d, J = 8.7, 1H), 7.30 (m, 4H), 7.49 (s , 1H), 9.82 (s, 1H), 11.50 (s, 1H). A12A12
Figure pat00115
Figure pat00115
 1-에틸-3-(5-(2-이소프로폭시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)유레아1-ethyl-3- (5- (2-isopropoxyphenyl) -1H-benzo [d] imidazol-2-yl) urea 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 1.12 (t, J = 7.1, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 3.22 (m, 2H), 4.52 (m, 1H), 6.99 (t, J = 7.4, 1H), 7.07 (d, J = 8.2, 1H), 7.16 (d, J = 8.0, 1H), 7.29 (m, 4H), 7.51(s, 1H), 9.87 (s, 1H), 11.55 (s, 1H). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-D 6 ) δ 1.12 (t, J = 7.1, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 3.22 (m, 2H), 4.52 (m, 1H ), 6.99 (t, J = 7.4, 1H), 7.07 (d, J = 8.2, 1H), 7.16 (d, J = 8.0, 1H), 7.29 (m, 4H), 7.51 (s, 1H), 9.87 (s, 1 H), 11.55 (s, 1 H). A13A13
Figure pat00116
Figure pat00116
 1-에틸-3-(5-(2-페녹시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)유레아1-ethyl-3- (5- (2-phenoxyphenyl) -1H-benzo [d] imidazol-2-yl) urea 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 1.10 (t, J = 7.2, 3H), 3.20 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.1, 2H), 7.01 (t, J = 7.2, 2H), 7.27 (m, 7H), 7.49 (m, 2H), 9.83 (s, 1H), 11.53 (s, 1H). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-D 6 ) δ 1.10 (t, J = 7.2, 3H), 3.20 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.1, 2H), 7.01 (t, J = 7.2, 2H), 7.27 (m, 7H), 7.49 (m, 2H), 9.83 (s, 1H), 11.53 (s, 1H). A14A14
Figure pat00117
Figure pat00117
 1-(5-(2,6-디메틸페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-에틸유레아1- (5- (2,6-dimethylphenyl) -1H-benzo [d] imidazol-2-yl) -3-ethylurea 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 1.10 (t, J = 7.2, 3H), 1.95 (s, 6H), 3.20 (m, 2H), 6.74 (d, J = 8.0, 1H), 7.09 (m, 4H), 7.30 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.0, 1H), 9.85 (s, 1H), 11.52 (s, 1H). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-D 6 ) δ 1.10 (t, J = 7.2, 3H), 1.95 (s, 6H), 3.20 (m, 2H), 6.74 (d, J = 8.0, 1H), 7.09 (m, 4H), 7.30 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.0, 1H), 9.85 (s, 1H), 11.52 (s, 1H). A15A15
Figure pat00118
Figure pat00118
 1-(5-(2,6-디클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-에틸유레아1- (5- (2,6-dichlorophenyl) -1H-benzo [d] imidazol-2-yl) -3-ethylurea 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 1.09 (t, J = 7.1, 3H), 3.21 (m, 2H), 6.85 (dd, J = 1.5, 8.1, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.1, 2H), 9.90 (s, 1H), 11.65 (s, 1H). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-D 6 ) δ 1.09 (t, J = 7.1, 3H), 3.21 (m, 2H), 6.85 (dd, J = 1.5, 8.1, 1H), 7.20 (m, 2H) , 7.39 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.1, 2H), 9.90 (s, 1H), 11.65 (s, 1H). A16A16
Figure pat00119
Figure pat00119
 1-(5-(2-클로로-6-메틸페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-에틸유레아1- (5- (2-chloro-6-methylphenyl) -1H-benzo [d] imidazol-2-yl) -3-ethylurea 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 1.11 (t, J = 7.3, 3H), 2.02 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 6.79 (d, J = 8.2, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.32 (m, 5H), 9.88 (s, 1H), 11.58 (s, 1H). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-D 6 ) δ 1.11 (t, J = 7.3, 3H), 2.02 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 6.79 (d, J = 8.2, 1H), 7.12 (s, 1 H), 7.32 (m, 5 H), 9.88 (s, 1 H), 11.58 (s, 1 H). A17A17
Figure pat00120
Figure pat00120
 1-에틸-3-(5-(피리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)유레아1-ethyl-3- (5- (pyridin-4-yl) -1H-benzo [d] imidazol-2-yl) urea 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 1.11(t, J = 7.2, 3H), 3.21 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.66 (d, J = 5.3, 2H), 7.77 (s, 1H), 8.56 (m, 2H), 9.93 (s, 1H), 11.67 (s, 1H). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-D 6 ) δ 1.11 (t, J = 7.2, 3H), 3.21 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.66 (d, J = 5.3, 2H), 7.77 (s, 1H), 8.56 (m, 2H), 9.93 (s, 1H), 11.67 (s, 1H). A18A18
Figure pat00121
Figure pat00121
 1-에틸-3-(5-(3-메틸피리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)유레아1-ethyl-3- (5- (3-methylpyridin-4-yl) -1H-benzo [d] imidazol-2-yl) urea 1H NMR (300 MHz, CDCl3-D3) δ 1.13(m, 3H), 2.27 (s, 3H), 3.28 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.40 (d, J=8.2, 1H), 8.44 (d, J=4.8, 1H), 8.49 (s, 1H). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 -D 3 ) δ 1.13 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 3.28 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.2, 1H), 8.44 (d, J = 4.8, 1H), 8.49 (s, 1H). A19A19
Figure pat00122
Figure pat00122
 1-에틸-3-(5-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)유레아1-ethyl-3- (5- (2-methylpyridin-4-yl) -1H-benzo [d] imidazol-2-yl) urea 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 1.08(t, J = 7.1, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.18 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.42 (s, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 9.93 (d, J = 5.2, 1H). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-D 6 ) δ 1.08 (t, J = 7.1, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.18 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.42 (s, 3H ), 7.50 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 9.93 (d, J = 5.2, 1 H). A20A20
Figure pat00123
Figure pat00123
 1-에틸-3-(5-(1-에틸-1H-피라졸-5일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)유레아1-ethyl-3- (5- (1-ethyl-1H-pyrazol-5yl) -1H-benzo [d] imidazol-2-yl) urea 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 1.10 (t, J = 7.2, 3H), 1.29 (t, J = 7.2, 3H), 3.20 (p, J = 7.0, 2H), 4.10 (q, J = 7.2, 2H), 6.26 (d, J = 1.1, 1H), 7.07 (d, J = 8.1 1H), 7.18 (s, 1H), 7.42 (m, 3H), 9.94 (s, 1H), 11.67 (s, 1H). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-D 6 ) δ 1.10 (t, J = 7.2, 3H), 1.29 (t, J = 7.2, 3H), 3.20 (p, J = 7.0, 2H), 4.10 (q, J = 7.2, 2H), 6.26 (d, J = 1.1, 1H), 7.07 (d, J = 8.1 1H), 7.18 (s, 1H), 7.42 (m, 3H), 9.94 (s, 1H), 11.67 (s, 1 H). A21A21
Figure pat00124
Figure pat00124
 1-에틸-3-(5-(3-메톡시페녹시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)유레아1-ethyl-3- (5- (3-methoxyphenoxy) -1H-benzo [d] imidazol-2-yl) urea 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 1.09 (t, J = 7.2, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 6.46 (m, 2H), 6.62 (dd, J = 9.3, 2.2, 1H), 6.72 (dd, J = 8.5, 2.3, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.20 (t, J = 8.2, 1H).7.33 (d, J = 8.5, 1H),9.84 (s, 1H),11.51 (s, 1H). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-D 6 ) δ 1.09 (t, J = 7.2, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 6.46 (m, 2H), 6.62 (dd, J = 9.3, 2.2, 1H), 6.72 (dd, J = 8.5, 2.3, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.20 (t, J = 8.2, 1H). 7.33 (d, J = 8.5, 1H), 9.84 (s, 1 H), 11.51 (s, 1 H). A22A22
Figure pat00125
Figure pat00125
 1-(5-(2-클로로페녹시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-에틸유레아1- (5- (2-chlorophenoxy) -1H-benzo [d] imidazol-2-yl) -3-ethylurea 1H NMR (300 MHz, MeOD-D4) δ 1.12 (t, J= 7.2, 3H), 3.30 (m, 2H), 6.73 (dd, J = 8.6, 2.3, 1H), 6.86 (dd, J = 8.2, 1.8, 1H), 6.92 (d, J = 2.3, 1H), 6.99 (td, J = 7.8, 1.5, 1H), 7.15 (m, 1H),7.29 (d, J = 8.6, 1H), 7.39 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H). 1 H NMR (300 MHz, MeOD-D 4 ) δ 1.12 (t, J = 7.2, 3H), 3.30 (m, 2H), 6.73 (dd, J = 8.6, 2.3, 1H), 6.86 (dd, J = 8.2, 1.8, 1H), 6.92 (d, J = 2.3, 1H), 6.99 (td, J = 7.8, 1.5, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8.6, 1H), 7.39 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H). A23A23
Figure pat00126
Figure pat00126
 1-에틸-3-(5-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)유레아1-ethyl-3- (5- (4-methylpiperazin-1-carbonyl) -1H-benzo [d] imidazol-2-yl) urea 1H NMR (400 MHz, CDCl3-D3) δ 1.18 (t, J = 7.2, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.37 (m, 4H), 3.30 (m, 2H), 3.62 (s, 4H), 6.62 (s, 1H), 7.17 (d, J = 9.6, 1H), 7.30 (d, J = 7.8, 1H), 7.41 (s, 1H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 -D 3 ) δ 1.18 (t, J = 7.2, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.37 (m, 4H), 3.30 (m, 2H), 3.62 (s, 4H), 6.62 (s, 1H), 7.17 (d, J = 9.6, 1H), 7.30 (d, J = 7.8, 1H), 7.41 (s, 1H). A24A24
Figure pat00127
Figure pat00127
 2-(3-에틸유레이도)-N-(피리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복사마이드2- (3-ethylureido) -N- (pyridin-4-yl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 1.11 (t, J = 7.2, 3H), 3.20 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.3, 1H), 7.70 (dd, J = 8.3, 1.6 1H), 7.80 (d, J = 6.4, 2H), 8.01 (d, J = 1.3, 1H), 8.44 (d, J = 6.3, 2H),10.13 (s, 1H),10.45 (s, 1H),12.0 (s, 1H). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-D 6 ) δ 1.11 (t, J = 7.2, 3H), 3.20 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.3, 1H), 7.70 (dd, J = 8.3, 1.6 1H), 7.80 (d, J = 6.4, 2H), 8.01 (d, J = 1.3, 1H), 8.44 (d, J = 6.3, 2H), 10.13 (s, 1H) , 10.45 (s, 1 H), 12.0 (s, 1 H). A25A25
Figure pat00128
Figure pat00128
 1- 에틸 -3-(5-(싸이오펜-2-카르보닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)유레아1-ethyl-3- (5- (thiophen-2-carbonyl) -1H-benzo [d] imidazol-2-yl) urea 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 1.08 (t, J = 7.2, 3H), 3.18 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.25 (m,1H), 7.44 (d, J = 7.6, 1H), 7.55 (d, J = 5.6, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.02 (d, J = 4.26, 1H),10.03 (s, 1H),11.87 (s, 1H). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-D 6 ) δ 1.08 (t, J = 7.2, 3H), 3.18 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.44 (d, J = 7.6, 1H), 7.55 (d, J = 5.6, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.02 (d, J = 4.26, 1H), 10.03 (s, 1H), 11.87 (s, 1 H). A26A26
Figure pat00129
Figure pat00129
 1-메틸-3-(5-(2-메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)유레아1-methyl-3- (5- (2-methoxyphenyl) -1H-benzo [d] imidazol-2-yl) urea 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 2.75 (d, J = 4.5, 3H), 3.74 (s, 3H), 7.00 (t, J = 7.3, 1H), 7.09 (t, J = 7.8, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 11.50 (s, 1H). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-D 6 ) δ 2.75 (d, J = 4.5, 3H), 3.74 (s, 3H), 7.00 (t, J = 7.3, 1H), 7.09 (t, J = 7.8, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 11.50 (s, 1H). B1B1
Figure pat00130
Figure pat00130
 메틸 6-(3,4-디메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일카바메이트Methyl 6- (3,4-dimethoxyphenyl) -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-ylcarbamate 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 3.77 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 7.06 (d, J = 8.3, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.90 (d, J = 1.73, 1H), 8.45 (d, J = 1.8, 1H), 11.5 (s, broad, 2H). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-D 6 ) δ 3.77 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 7.06 (d, J = 8.3, 1H), 7.19 (m, 2H ), 7.90 (d, J = 1.73, 1H), 8.45 (d, J = 1.8, 1H), 11.5 (s, broad, 2H). B2B2
Figure pat00131
Figure pat00131
 1-(6-(3,4-디메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-3-에틸유레아1- (6- (3,4-dimethoxyphenyl) -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-yl) -3-ethylurea 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 1.12 (t, J = 7.2, 3H), 3.23 (m, 2H),3.79 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 7.03 (d, J = 8.4 1H), 7.18 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 11.75 (s, 1H). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-D 6 ) δ 1.12 (t, J = 7.2, 3H), 3.23 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 7.03 (d, J = 8.4 1H), 7.18 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 11.75 (s, 1H). B3B3
Figure pat00132
Figure pat00132
 1-에틸-3-(6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)유레아1-ethyl-3- (6- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-yl) urea 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 1.12 (t, J = 7.2, 3H), 3.23 (m, 2H),3.88 (s, 3H), 7.23 (s, 1H), 7.26 (t, J = 8.9, 1H), 7.44 (d, J = 8.4, 1H), 7.55 (d, J = 12.9, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 10.17 (s, 1H),11.80 (s, 1H). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-D 6 ) δ 1.12 (t, J = 7.2, 3H), 3.23 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 7.23 (s, 1H), 7.26 (t, J = 8.9, 1H), 7.44 (d, J = 8.4, 1H), 7.55 (d, J = 12.9, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 11.80 (s, 1 H). B4B4
Figure pat00133
Figure pat00133
 1-에틸-3-(6-(피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)유레아1-ethyl-3- (6- (pyridin-4-yl) -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-yl) urea 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 1.12 (t, J = 7.2, 3H), 3.23 (m, 2H),7.25 (s, 1H), 7.72 (d, J = 6.0, 2H), 8.03 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.0, 1H), 8.62 (dd, J = 4.6, 1.6, 2H), 10.25 (s, 1H), 12.00 (s, 1H). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-D 6 ) δ 1.12 (t, J = 7.2, 3H), 3.23 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.72 (d, J = 6.0, 2H), 8.03 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.0, 1H), 8.62 (dd, J = 4.6, 1.6, 2H), 10.25 (s, 1H), 12.00 (s, 1H). C1C1
Figure pat00134
Figure pat00134
 N -(5-(3,4-디메톡시페닐)벤조[d]싸이아졸-2-일)아세트아마이드N- (5- (3,4-dimethoxyphenyl) benzo [d] thiazol-2-yl) acetamide 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 2.21 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 7.04 (d, J = 8.4, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.73 (m, 2H), 8.25 (d, J = 1.2, 1H), 12.25 (s, 1H). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-D 6 ) δ 2.21 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 7.04 (d, J = 8.4, 1H), 7.26 (m, 2H ), 7.73 (m, 2H), 8.25 (d, J = 1.2, 1H), 12.25 (s, 1H). C2C2
Figure pat00135
Figure pat00135
 1-(5-(3,4-디메톡시페닐)벤조[d]싸이아졸-2-일)-3-에틸유레아
1- (5- (3,4-dimethoxyphenyl) benzo [d] thiazol-2-yl) -3-ethylurea
1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 1.09 (t, J = 7.1, 3H), 3.18 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.78 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.4, 1H), 7.21 (dd, J = 8.3, 2.0, 1H), 7.26 (d, J = 2.0, 1H), 7.62 (s, 1H),8.15 (s, 1H),10.71 (s, 1H). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-D 6 ) δ 1.09 (t, J = 7.1, 3H), 3.18 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.78 (s, 1H ), 7.02 (d, J = 8.4, 1H), 7.21 (dd, J = 8.3, 2.0, 1H), 7.26 (d, J = 2.0, 1H), 7.62 (s, 1H), 8.15 (s, 1H) , 10.71 (s, 1 H). C3C3
Figure pat00136
Figure pat00136
 1-에틸-3-(5-(피리딘-4-일)벤조[d]싸이아졸-2-일)유레아1-ethyl-3- (5- (pyridin-4-yl) benzo [d] thiazol-2-yl) urea 1H NMR (300 MHz, CDCl3-D3) δ 1.28 (t, J = 7.2, 3H), 3.44 (m, 2H), 7.51 (d, J = 6.0, 2H), 7.65 (dd, J = 9.0, 1.7, 2H), 7.80 (d, J = 8.4, 1H), 7.98 (d, J = 1.7, 1H), 8.65 (d, J = 5.9, 2H). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 -D 3 ) δ 1.28 (t, J = 7.2, 3H), 3.44 (m, 2H), 7.51 (d, J = 6.0, 2H), 7.65 (dd, J = 9.0 , 1.7, 2H), 7.80 (d, J = 8.4, 1H), 7.98 (d, J = 1.7, 1H), 8.65 (d, J = 5.9, 2H). C4C4
Figure pat00137
Figure pat00137
 1-에틸-3-(5-(2-메톡시페닐l)벤조[d]싸이아졸-2-일)유레아1-ethyl-3- (5- (2-methoxyphenyll) benzo [d] thiazol-2-yl) urea 1H NMR (300 MHz, CDCl3-D3) δ 1.26 (t, J = 7.2, 3H), 3.43 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 7.01 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.4, 1H), 7.77 (d, J = 8.5, 1H), 7.89 (s, 1H). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 -D 3 ) δ 1.26 (t, J = 7.2, 3H), 3.43 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 7.01 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.4, 1H), 7.77 (d, J = 8.5, 1H), 7.89 (s, 1H).

<실험예 1> Abl 저해 활성효 측정.Experimental Example 1 Measurement of Abl Inhibitory Activity.

본 발명에 따른 [화학식 1]로 표시되는 구제적인 화합물에 대한 Abl 저해 활성효에 대한 측정은 아래와 같이 실시하였다.The measurement of the Abl inhibitory activity of the control compound represented by [Formula 1] according to the present invention was performed as follows.

본 발명에 따른 Abl 저해제의 생물학적, 생화학적 저해효과의 척도를 측정하기 위하여 Reaction Biology Corp.(Malvern, PA,USA)에 의뢰하여 농도에 따른 활성측정을 하였는데 측정된 결과는 아래 [표 2]에 IC50 값으로 나타내었다.In order to measure the biological and biochemical inhibitory effects of the Abl inhibitor according to the present invention, the reaction was measured according to the concentration by Reaction Biology Corp. (Malvern, PA, USA). The measured results are shown in [Table 2] below. IC 50 values are shown.

IC50은 효소 혹은 세포의 활성이 50%로 억제될 때 사용한 화합물의 몰농도이다.IC 50 is the molarity of the compound used when the activity of the enzyme or cell is inhibited by 50%.

구분division 야생형 Abl IC50 Wild type Abl IC 50 돌연변이 Abl (T315I)
IC50 Mutant Abl (T315I)
IC 50 구분division 야생형 Abl IC50 Wild type Abl IC 50 돌연변이 Abl (T315I)
IC50 Mutant Abl (T315I)
IC 50 A8A8 < 0.1 μM<0.1 μM < 0.1 μM<0.1 μM A25A25 < 0.1 μM<0.1 μM < 0.1 μM<0.1 μM A9A9 < 0.1 μM<0.1 μM < 0.1 μM<0.1 μM C2C2 < 0.1 μM<0.1 μM < 0.1 μM<0.1 μM A14A14 < 0.1 μM<0.1 μM < 0.1 μM<0.1 μM C3C3 < 0.1 μM<0.1 μM < 0.1 μM<0.1 μM

상기 <실험예 1> 및 [표 2]에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 상기 [화학식 1]로 표시되는 벤즈이미다졸, 벤조싸이아졸과 이미다조피디린 화합물은 Abl 키나제의 활성을 50% 억제함에 있어서 0.1 μM 이하의 적은 양으로도 야생형 Abl 과 돌연변이 Abl(T315I) 키나제 저해 효과가 있음을 확인할 수 있다.As shown in the <Experimental Example 1> and [Table 2], the benzimidazole, benzothiazole and imidazopyridin compound represented by the above [Formula 1] according to the present invention inhibits the activity of Abl kinase by 50% In a small amount of less than 0.1 μM wild-type Abl and mutant Abl (T315I) kinase inhibitory effect can be confirmed.

Claims (16)

하기 [화학식 1]로 표시되는 인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 수용 가능한 염:
[화학식 1]
Figure pat00138

상기 [화학식 1]에서,
상기 X는 탄소(C) 또는 질소(N)이고, 상기 Y는 질소(N) 또는 황(S)이며,
상기 R1은 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 18의 아릴옥시기, 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 18의 아릴기, 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 24의 헤테로아릴기 및 치환된 케톤기 중에서 선택되는 어느 하나이고,
상기 R2는 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 3의 알킬아민, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 5의 알킬아마이드, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 5의 알킬카바메이트 및 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 5의 알킬카바마이드 중에서 선택되는 어느 하나이다.Indole derivatives represented by the following [Formula 1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
[Formula 1]
Figure pat00138

In [Formula 1],
Wherein X is carbon (C) or nitrogen (N), Y is nitrogen (N) or sulfur (S)
R 1 is a substituted or unsubstituted aryloxy group having 6 to 18 carbon atoms, a substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 18 carbon atoms, a substituted or unsubstituted heteroaryl group having 3 to 24 carbon atoms, and a substituted ketone group. Which one is chosen,
R 2 is substituted or unsubstituted alkylamine having 1 to 3 carbon atoms, substituted or unsubstituted alkylamide having 1 to 5 carbon atoms, substituted or unsubstituted alkyl carbamate having 1 to 5 carbon atoms, and substituted or unsubstituted carbon atoms. It is any one selected from the alkyl carbamide of 1-5. 제 1 항에 있어서,
상기 [화학식 1]은 하기 [화학식 1-1]로 표시되는 벤즈이미다졸 유도체, 하기 [화학식 1-2]로 표시되는 벤조싸이아졸 유도체 또는 하기 [화학식 1-3]으로 표시되는 이미다조피리딘인 것을 특징으로 하는 인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 수용 가능한 염:
[화학식 1-1]
Figure pat00139

[화학식 1-2]
Figure pat00140

[화학식 1-3]
Figure pat00141

상기 [화학식 1-1] 내지 [화학식 1-3]에서,
상기 R1 및 R2는 상기 [화학식 1]에서의 정의와 동일하다.The method of claim 1,
[Chemical Formula 1] is a benzimidazole derivative represented by the following [Chemical Formula 1-1], a benzothiazole derivative represented by the following [Chemical Formula 1-2], or an imidazopyridine represented by the following [Chemical Formula 1-3] Indole derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof, characterized in that:
[Formula 1-1]
Figure pat00139

[Formula 1-2]
Figure pat00140

[Formula 1-3]
Figure pat00141

In the above formulas (1-1) to (1-3)
R 1 and R 2 are the same as defined in [Formula 1]. 제 1 항에 있어서,
상기 R1은 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 12의 알콕시기, 탄소수 1 내지 12의 알킬아민기, 탄소수 3 내지 18의 헤테로아릴기, 탄소수 3 내지 18의 헤테로아릴아민, 탄소수 1 내지 10의 알콕시기, 시아노기 및 할로겐원자로 이루어지는 군으로부터 1종 이상 선택되어 치환되는 것을 특징으로 하는 인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 수용 가능한 염.The method of claim 1,
R 1 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 12 carbon atoms, an alkylamine group having 1 to 12 carbon atoms, a heteroaryl group having 3 to 18 carbon atoms, a heteroarylamine having 3 to 18 carbon atoms, and 1 to 10 carbon atoms. An indole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein at least one selected from the group consisting of an alkoxy group, a cyano group and a halogen atom is substituted. 제 1 항에 있어서,
상기 R1은 하기 [구조식 1]로 표시되는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 수용 가능한 염:
[구조식 1]
Figure pat00142
The method of claim 1,
Wherein R 1 is any one selected from the group represented by the following [formula 1] or an indole derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof:
[Structural formula 1]
Figure pat00142
 제 1 항에 있어서,
상기 R2는 하기 [구조식 2]로 표시되는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 수용 가능한 염:
[구조식 2]
Figure pat00143
The method of claim 1,
R 2 is an indole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the R 2 is any one selected from the group represented by the following [Formula 2]:
[Structural formula 2]
Figure pat00143
 제 1 항에 있어서,
상기 [화학식 1]은 하기 [화학식 2] 내지 [화학식 35]로 표시되는 군에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 수용 가능한 염:
[화학식 2] [화학식 3]
Figure pat00144
Figure pat00145

[화학식 4] [화학식 5]
Figure pat00146
Figure pat00147

[화학식 6] [화학식 7]
Figure pat00148
Figure pat00149

[화학식 8] [화학식 9]
Figure pat00150
Figure pat00151

[화학식 10] [화학식 11]
Figure pat00152
Figure pat00153

[화학식 12] [화학식 13]
Figure pat00154
Figure pat00155

[화학식 14] [화학식 15]
Figure pat00156
Figure pat00157

[화학식 16] [화학식 17]
Figure pat00158
Figure pat00159

[화학식 18] [화학식 19]
Figure pat00160
Figure pat00161

[화학식 20] [화학식 21]
Figure pat00162
Figure pat00163

[화학식 22] [화학식 23]
Figure pat00164
Figure pat00165

[화학식 24] [화학식 25]
Figure pat00166
Figure pat00167

[화학식 26] [화학식 27]
Figure pat00168
Figure pat00169

[화학식 28] [화학식 29]
Figure pat00170
Figure pat00171

[화학식 30] [화학식 31]
Figure pat00172
Figure pat00173

[화학식 32] [화학식 33]
Figure pat00174
Figure pat00175

[화학식 34] [화학식 35]
Figure pat00176
Figure pat00177
The method of claim 1,
[Formula 1] is an indole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized in that any one selected from the group represented by the following [Formula 2] to [Formula 35]:
[Chemical Formula 2] &lt; EMI ID =
Figure pat00144
Figure pat00145

[Chemical Formula 4]
Figure pat00146
Figure pat00147

[Chemical Formula 6] &lt; EMI ID =
Figure pat00148
Figure pat00149

[Chemical Formula 8]
Figure pat00150
Figure pat00151

[Chemical Formula 10]
Figure pat00152
Figure pat00153

[Chemical Formula 12]
Figure pat00154
Figure pat00155

[Chemical Formula 14]
Figure pat00156
Figure pat00157

[Chemical Formula 16]
Figure pat00158
Figure pat00159

[Chemical Formula 18]
Figure pat00160
Figure pat00161

[Chemical Formula 20]
Figure pat00162
Figure pat00163

[Chemical Formula 22]
Figure pat00164
Figure pat00165

[Chemical Formula 24]
Figure pat00166
Figure pat00167

[Chemical Formula 26]
Figure pat00168
Figure pat00169

[Chemical Formula 28]
Figure pat00170
Figure pat00171

[Chemical Formula 30]
Figure pat00172
Figure pat00173

[Chemical Formula 32]
Figure pat00174
Figure pat00175

[Chemical Formula 35]
Figure pat00176
Figure pat00177
 제 1 항에 있어서,
상기 약학적으로 수용 가능한 염은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 젖산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 에탄설폰산, 아스파르트산 및 글루탐산으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 수용 가능한 염.The method of claim 1,
The pharmaceutically acceptable salts include hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, Indole derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof, characterized in that at least one member selected from the group consisting of maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, ethanesulfonic acid, aspartic acid and glutamic acid. 약학적 수용 가능한 담체 또는 희석제와 함께 활성성분으로서 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 함유하는 야생형 Abl 키나제와 돌연변이형 Abl(T315I) 키나제를 저해용 약학 조성물.A pharmaceutical composition for inhibiting wild-type Abl kinase and mutant-type Abl (T315I) kinase containing a compound according to any one of claims 1 to 7 as an active ingredient together with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. 약학적 수용 가능한 담체 또는 희석제와 함께 활성성분으로서 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물을 함유하는 증식성 질환, 면역 질환, 심혈관 질환, 신경성 질환, 염증성 질환, 내분비 질환 또는 바이러스 감염 질환 치료용 약학 조성물.Proliferative disease, immune disease, cardiovascular disease, neurological disease, inflammatory disease, endocrine disease or viral infection containing a compound according to any one of claims 1 to 7 as an active ingredient together with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent Pharmaceutical compositions for the treatment of diseases. 제 9 항에 있어서,
상기 증식성 질환이 암이고, 상기 암은 백혈병, 뇌종양, 신장암, 위암, 피부암, 방광암, 유방암, 자궁암, 폐암, 결장암, 전립선암, 난소암, 간암, 대장암, 복막암, 복막전이암 및 췌장암으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 질환 치료용 약학 조성물.The method of claim 9,
The proliferative disease is cancer, the cancer is leukemia, brain tumor, kidney cancer, stomach cancer, skin cancer, bladder cancer, breast cancer, uterine cancer, lung cancer, colon cancer, prostate cancer, ovarian cancer, liver cancer, colon cancer, peritoneal cancer, peritoneal metastasis cancer and Pharmaceutical composition for the treatment of diseases, characterized in that any one selected from the group consisting of pancreatic cancer. 제 9 항에 있어서,
상기 면역 질환은 류마티스 관절염, 자가면역성 악성 빈혈 및 I형 당뇨병으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 질환 치료용 약학 조성물.The method of claim 9,
The immune disease is a pharmaceutical composition for treating diseases, characterized in that any one selected from the group consisting of rheumatoid arthritis, autoimmune pernicious anemia and type I diabetes. 제 9 항에 있어서,
상기 심혈관 질환은 심근경색, 고혈압 및 협심증으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 질환 치료용 약학 조성물.The method of claim 9,
The cardiovascular disease is a pharmaceutical composition for treating diseases, characterized in that any one selected from the group consisting of myocardial infarction, hypertension and angina. 제 9 항에 있어서,
상기 신경성 질환은 신경성 위염 또는 과민성 대장 증후군인 것을 특징으로 하는 질환 치료용 약학 조성물.The method of claim 9,
The neurological disease is a neurological gastritis or irritable bowel syndrome characterized in that the pharmaceutical composition for treatment of disease. 제 9 항에 있어서,
상기 염증성 질환은 퇴행성 관절염 또는 부비동염인 것을 특징으로 하는 질환 치료용 약학 조성물.The method of claim 9,
The inflammatory disease is a pharmaceutical composition for treating diseases, characterized in that degenerative arthritis or sinusitis. 제 9 항에 있어서,
상기 내분비 질환은 당뇨병인 것을 특징으로 하는 질환 치료용 약학 조성물.The method of claim 9,
The endocrine disease is a pharmaceutical composition for treating diseases, characterized in that diabetes. 제 9 항에 있어서,
상기 바이러스 감염 질환은 에이즈, 조류독감 및 신종플루로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 질환 치료용 약학 조성물.The method of claim 9,
The viral infection disease is a pharmaceutical composition for treating diseases, characterized in that any one selected from the group consisting of AIDS, bird flu and swine flu.
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