KR20130067255A

KR20130067255A - 경구 투여 형태

Info

Publication number: KR20130067255A
Application number: KR1020127028000A
Authority: KR
Inventors: 스테판 마이어; 니콜레 오우이스
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2010-04-27
Filing date: 2011-04-19
Publication date: 2013-06-21
Also published as: AU2011246611A1; WO2011134846A1; JP2013525394A; EP2563344A1; US20130039967A1; CN102858327A; CA2795304A1

Abstract

본 발명은 제약 활성 물질의 경구 투여를 위한 특정한 3개 층 투여 형태에 관한 것이다.

Description

경구 투여 형태{ORAL DOSAGE FORMS}

본 발명은 특히, 식용 필름 (종종, 얇은 필름 또는 얇은 스트립으로 일컬어짐)으로 나타나는, 니코틴의 협측 투여를 위한 특정한 경구 제약 투여 형태에 관한 것이다.

유리 니코틴 염기는 매우 반응성이고 휘발성이어서 제조 공정을 견디지 못할 수도 있고, 특히 의도하는 저장 수명에 걸쳐 투여 형태가 안정하지 않을 것으로 알려져 있기 때문에, 경구 투여 형태에서 활성제로서 그것을 사용하는 것은 전형적으로 편리하지 않다는 것이 당업계에 잘 알려져 있다.

니코틴 염을 포함하는 (그러나 pH-상승 알칼리성 물질을 포함하지 않는) 신속 붕해성 얇은 필름을 얻기 위한 시도는 경점막 흡수를 통해 혈액계에 니코틴을 전달할 수 있는 제품을 제공하는데 실패하였다 (예를 들어, US 2004/028732 A1 참조). 협측 점막에 붙어서 더욱 느리게, 예를 들어 3 내지 10분에 걸쳐 붕해되는 얇은 필름을 본 발명자들이 고안하였을 때, 니코틴의 일부 협측 흡수가 관찰되었으나, 의도하는 목적을 위해, 다시 말해서 가능한 한 빨리 환자의 니코틴 갈망 증상을 해결하기 위하여 니코틴의 고 혈장 농도를 조기에 발생시키기 위해 요구되는 정도는 아니었다.

따라서, 니코틴 갈망 증상을 조기에 해결하기 위한 목적으로 얇은 스트립 제제에서 니코틴 염을 활성제로서 사용할 때, 니코틴의 협측 (경점막) 흡수를 최적화하기 위하여 전형적으로 알칼리성 물질의 첨가가 요구되는 것으로 밝혀졌다. 협측으로 잘 흡수되는 니코틴 유리 염기로의 (낮은 경점막 흡수만을 나타내는) 니코틴 염의 변형을 최적화하기 위하여 협강에서의 pH가 pH 8 또는 그 이상으로 상승되어야 하는 것으로 평가되었다.

따라서, 본 발명의 목적은, 제약상 허용되는 니코틴 염 및 알칼리성 물질을 포함하고, 예를 들어 금연 요법에서, 니코틴 투여용으로 의도된 구강 붕해 필름을 제공하는 것이다.

안정성 이유에서, 니코틴 염과 동일한 상에 알칼리성 물질을 첨가할 수 없다는 것이 밝혀졌으며, 그 이유는 그렇지 않으면 제조 과정 및 보관 동안에 니코틴 염이 불안정한 휘발성 니코틴 염기로 빠르게 변형되기 때문이다.

따라서, 니코틴 염 및 알칼리성 물질이 최종적으로 서로 부착된 2개의 상이한 층에 물리적으로 분리되어 있는 2개 층 니코틴 얇은 필름을 시험하였다. 그러나, 본 발명자들은, 예를 들어 40℃에서 1개월 보관 후에 니코틴 함량의 7% 저하로부터 알 수 있듯이, 상기 2개 층 니코틴 얇은 필름도 충분한 화학적 안정성을 나타내지 않았다는 것을 알아내었다.

따라서, 본 발명은, 첫 번째 바람직한 실시양태에서,

제1 층 (a)가 니코틴의 제약상 허용되는 염을 포함하고,

제2 층 (b)가 알칼리성 물질을 포함하고,

제3 층 (c)가 층 (a)와 (b) 사이에 존재하여 이들을 물리적으로 분리시키는 것인,

적어도 3개의 별개의 층 (a), (b) 및 (c)를 포함하는, 경구 붕해 필름 형태의 제약 조성물에 관한 것이다.

제3 층 (c)는 층 (a)로부터 층 (b)로, 그리고 그 역으로의 성분들의 이동을 피하거나 감소시키기 위해 층 (a) 및 (b) 사이에 배치된 분리 층이고, 따라서 제약 투여 형태의 화학적 안정성을 개선한다. 분리 층 (c)의 존재에 기인하여, 제약 활성 물질 (여기에서는, 니코틴의 제약상 허용되는 염)은 보관 동안에 동일한 제약 형태에 있는 제약 활성 물질 (여기에서는, 알칼리성 물질)과 비-상용성인 성분으로부터 물리적으로 분리된다. 일단 얇은 필름이 경구 투여되면, 이것은 구강에서 붕해되기 시작하고 제약상 허용되는 니코틴 염이 원하는 대로 알칼리성 물질과 혼합될 수 있게 한다.

넓은 의미에서, 본 발명은

제1 층 (a)가 제약 활성 물질을 포함하고,

제2 층 (b)가 상기 층 (a)의 제약 활성 물질과 비-상용성인 성분을 포함하고,

적어도 3개의 별개의 층 (a), (b) 및 (c)를 포함하는 경구 붕해 필름 형태의 제약 조성물에 관한 것이다.

"~과 비-상용성"이란, 예를 들어 화학 반응이 일어나기 때문인 이유로, "서로 가까이 접촉시에 안정하지 않음"을 의미한다.

층 (a)의 제약 활성 물질은 예를 들어 알칼리-불안정성 또는 산-불안정성 제약 활성 물질, 바람직하게는 알칼리-불안정성 제약 활성 물질일 수 있다. 알칼리-불안정성 제약 활성 물질은 예를 들어 니코틴 성분, 예를 들어 니코틴의 제약상 허용되는 염이다.

층 (b)에서, 층 (a)의 제약 활성 물질과 비-상용성인 성분은 예를 들어 제2 제약 활성 물질 또는 필수 부형제일 수 있다. 필수 부형제는 예를 들어 알칼리성 물질 또는 산성 물질, 바람직하게는 알칼리성 물질일 수 있다.

상기 및 하기에서 용어 "경구 붕해 필름"은 전형적으로 본 발명의 전달용으로 적절한 임의의 형태, 예를 들어 스트립, 직사각형, 정사각형 또는 원형을 가질 수 있는 단일 용량 단위 형태를 의미한다. 상기 경구 붕해 필름의 제조에서, 전형적으로 3층 적층물이 먼저 제조된 다음, 조각, 예를 들어 단일 용량 단위 형태로 절단된다. 절단은 다이-컷팅, 슬릿팅, 레이저 컷팅 또는 당업계에 익히 공지되고 사용중인 다른 기술에 의해 수행된다.

본 발명의 바람직한 실시양태, 즉 분리되어진, 니코틴의 제약상 허용되는 염 및 알칼리성 물질을 가진 3층 필름으로 되돌아가면, 상기 경구 붕해 필름은 생체-부착성인 것이 바람직한데, 이것은 상기 필름이 협측 점막에 부착됨을 의미한다.

또한, 상기 경구 붕해 필름은 구강에 투여된 후에 1 내지 15분 - 특히 3 내지 15분, 더욱 특히 3 내지 10분, 특히 5 내지 8분 - 내에 환자의 입에서 완전히 붕해되는 것이 바람직하다. 상기 시간 동안에, 이것은 제약상 허용되는 니코틴 염 및 알칼리성 물질의 상호작용에 기인하여 형성된 니코틴을 협측 점막을 통해 혈류로 방출한다.

층 (a), (b) 및 (c)의 조성물에 대해 특별한 제한이 없는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 상기 층들은 예를 들어 식용 제약 필름의 당업계에서 공지된 물질로 이루어질 수 있고, 그 자체로 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 하나 이상의 필름-형성 중합체가 전형적으로 각각의 층의 주 성분이다. 상기 필름-형성 중합체의 예는 다음과 같다:

수용성 필름 형성 중합체, 예를 들어 셀룰로스, 셀룰로스 에테르 유도체, 합성 또는 천연 고무, 폴리알킬렌 옥시드, 폴리알킬렌 글리콜; 아크릴산 중합체, 아크릴산 공중합체, 메타크릴산 중합체, 메타크릴산 공중합체, 폴리아크릴아미드, 플루란, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 알콜 공중합체, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜-폴리비닐 알콜 공중합체, 변성 전분, 아밀로스, 고 아밀로스 전분, 히드록시프로필화 고 아밀로스 전분, 덱스트린, 펙틴, 키틴, 키토산, 레반, 엘시난, 콜라겐, 젤라틴, 제인, 글루텐, 대두 단백질 단리물, 밀 단백질 단리물 또는 카제인.

비-수용성 필름 형성 중합체는 예를 들어 에틸 셀룰로스 및 특정한 메타크릴산 공중합체, 특히 메타크릴산 및 아크릴산의 에스테르 - 특히 알킬, 아미노알킬 및 암모니오알킬 에스테르로부터 유래된 공중합체, 예를 들어 유드라짓(Eudragit)® 계열 [에보닉 로엠 게엠베하 (Evonik Roehm GmbH; 독일 담스타트)에 의해 공급됨], 특히 유드라짓® L, S, FS, E, RL 또는 RS 중합체 (산성 또는 알칼리성 기를 가짐), 또는 특히 유드라짓® NE 중합체 (중성 기, 예를 들어 메틸 또는 n-부틸 에스테르 기를 가짐)이다. 비-수용성 필름 형성 중합체를 선택함에 있어서, 에틸 셀룰로스 및 에틸 아크릴레이트 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 예컨대 유드라짓® NE 30 D 또는 유드라짓® NE 40 D가 특히 강조된다. 적절한 수용성 셀룰로스 에테르 유도체는 알킬 셀룰로스, 예를 들어 메틸 셀룰로스, 치환된 알킬 셀룰로스, 예를 들어 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 또는 카르복시메틸 셀룰로스, 및 치환된 알킬 셀룰로스의 염, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 및 그의 혼합물을 포함한다. 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (=HPMC)가 바람직하다.

적절한 합성 또는 천연 고무는 크산탄 고무, 트라가칸트 고무, 구아 고무, 아카시아 고무, 아라비아 고무, 알긴산, 알긴산의 염, 예를 들어 알긴산나트륨, 담마(dammar) 고무, 젤란 고무, 구코만난 고무, 카라기난 고무, 가티(ghatti) 고무, 카라야 고무, 로커스트 빈 고무, 타라 고무 및 그의 혼합물을 포함한다. 크산탄 고무가 바람직하다.

폴리알킬렌 옥시드는 예를 들어 폴리에틸렌 옥시드, 폴리프로필렌 옥시드, 폴리부틸렌 옥시드 또는 이들의 공중합체, 특히 폴리에틸렌 옥시드이다.

경구 제약 투여 형태에서의 허용가능성과는 별개로, 필름-형성 중합체를 선택하기 위한 주된 기준은, 환자의 입에서 완전히 붕해되는데 바람직한 시간을 충족하는 중합체 또는 몇 개 중합체의 혼합물이 사용된다는 것이다 (상기 참조). 본 발명의 3-층 필름을 제조하기 위하여 열-적층이 사용되는 경우에, 필름-형성 중합체의 선택은 전형적으로 적용된 온도가 제조되는 3층 적층물의 어느 성분의 분해도 피하기에 충분히 낮아야, 전형적으로 100℃ 이하이어야 한다는 사실에 의해 추가로 영향을 받는다. 그 결과로서, 열-적층에서 낮은 융점, 예를 들어 40℃ 내지 100℃를 갖는 이러한 필름 형성 중합체가 바람직하다 (하기 참조). 이러한 요건을 충족하는 필름-형성 물질을 선택하는 방법이 당업자에게 공지되어 있다.

각각의 층 (a) 및 (b)의 두께는 전형적으로 10 내지 500 마이크로미터, 바람직하게는 20 내지 100 마이크로미터이다. 층 (c)의 두께는 전형적으로 3 내지 100 마이크로미터, 바람직하게는 3 내지 20 마이크로미터, 특히 5 내지 15 마이크로미터이다.

니코틴의 제약상 허용되는 염은 예를 들어 니코틴 비타르트레이트, 니코틴 히드로클로라이드, 니코틴 디히드로클로라이드, 니코틴 시트레이트 또는 니코틴 설페이트, 특히 니코틴 비타르트레이트이다.

알칼리성 물질은 예를 들어 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 그의 임의의 혼합물이다. 탄산나트륨 및 탄산칼륨이 바람직하다.

본 발명의 특정 실시양태에서, 상기 알칼리성 물질은 현탁된 형태로, 즉 용해되지 않은 형태로 층 (b)에 존재한다. 이것은 예를 들어 층 (b)의 제조에서 용매 혼합물을 사용함으로써 달성될 수 있고, 여기에서 알칼리성 물질은 예를 들어 탄산나트륨의 경우에 이소프로판올/물 3:1 내지 6:1에 완전히 가용적이지 않다. 이렇게 함으로써, 가용화된 알칼리성 물질이 층 (a) 쪽으로 원하지 않게 이동하는 것이 감소된다.

개별 필름 층 (a), (b) 및 (c)는 당업계에 공지된 방식으로, 예를 들어 주조 공정 또는 압출에 의해, 바람직하게는 고온 용융 압출에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 최종 3층 필름은 자체 공지된 방식으로, 바람직하게는 적층 공정, 특히 열-적층에 의해 제조될 수 있다. 열-적층은 승온, 예를 들어 40 내지 100℃, 특히 50 내지 70℃, 특히 50 내지 60℃에서의 적층을 의미한다. 예를 들어 당업계에 공지된 적층 장치에서 사용되는 가열된 롤을 통하여 적층하고자 하는 층에 상기 승온을 적용한다.

최종 3층 필름의 제조 동안에, 물 또는 유기 용매의 존재가 하나의 층으로부터 다른 층으로 성분들의 바람직하지 못한 이동을 선호할 수도 있기 때문에, 나아가 유기 용매의 존재가 안전성 문제 (폭발 또는 화재의 위험)를 야기할 수도 있기 때문에, 제조 공정을 가능하게 하거나 촉진시키기 위해 특히 스프레이의 형태의 물 및 유기 용매의 사용을 피하는 것이 바람직하다. 개별 층들을 제조하는 동안에, 최종 제품에 적층하기 전에 물 및 유기 용매를 사용하는 것이 좋고, 이들은 전형적으로 대부분의 물과 유기 용매가 제거되도록 건조되어야 한다.

전형적으로 열-적층에 있어 적당한 열 - 예를 들어 40 내지 100℃, 특히 50 내지 70℃, 특히 50 내지 60℃- 및 중간 압력 - 예를 들어 0.2 내지 10 kN, 특히 0.5 내지 2 kN - 만을 사용하는 것이 바람직하기 때문에, 전형적으로 적절하게 하기 위하여 층들의 조성을 위한 일부 요건이 존재한다. 따라서, 각각의 층 (a), (b) 및 (c)의 조성이 각각, 특히 스프레이 형태의 물 또는 유기 용매를 첨가할 필요없이 열-적층 공정이 가능하도록 하기에 충분히 낮은 융점을 갖도록 하는 것인 경구 붕해 필름이 바람직하다.

상기에 이미 논의한 바와 같이, 분리 층 (c)는 완성 제품의 보관 동안에 층 (a)로부터 층 (b)로, 그리고 그 역으로의 성분들의 바람직하지 않은 이동을 방지하거나 감소시키고, 따라서 적어도 2개의 화학적 비상용성 물질, 예컨대 니코틴 염 및 알칼리성 물질, 예를 들어 탄산나트륨을 혼입시키는 것이 필요한 식용 제약 필름에 안정성을 제공한다. 그러나, 경구 붕해 필름을 환자의 구강에 투여한 후에, 분리 층 (c)가 빠르게 붕해되거나 용해되어 2개의 화학적으로 비상용성 물질들, 예를 들어 니코틴의 제약상 허용되는 염 및 탄산나트륨을 빠르게 상호작용시키고, 이에 의해 협측에서 고 흡수성인 니코틴 유리 염기를 형성하도록 하는 것이 바람직하다.

따라서, 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 분리 층 (c)가 각각의 층 (a) 및 (b)보다 더 얇고, 예를 들어 20 마이크로미터 이하, 예를 들어 3 내지 20, 바람직하게는 5 내지 15, 특히 5 내지 10 마이크로미터의 두께를 갖는다.

본 발명의 제약 조성물의 유리한 성질을 예를 들어 하기 시험에 의해 증명한다:

실시예 6b 및 7에 기재된 3층 필름의 안정성을, 실시예 2의 층 위에 실시예 1의 층을 바로 적층함으로써 수득된 상응하는 2-층 제품과 비교하여 시험하였다. 매우 공격적인 (이른바 "스트레스") 조건, 즉 T=40℃의 온도 (및 75% 상대 습도)를 14주에 걸쳐 적용하였다. 비교되는 2-층 제품과 반대로, 실시예 6b 및 7의 3층 필름에서 니코틴 함량의 유의한 감소가 관찰되었다.

실시예 6에 개시된 3층 필름의 경구 투여 후에, 다양한 시점에서의 니코틴 혈장 농도를 측정하고, 다양한 시점 [특히 AUC (0-5분), AUC (0-10분) 및 AUC (0-20분)]에서의 상응하는 AUC (AUC= 곡선 아래 면적)를 상응하는 약동학 곡선으로부터 도출하였다.

하기 실시예는 본 발명을 예증하기 위한 것이다. 나타낸 모든 양은 mg으로 주어진다.

실시예 1: 탄산나트륨을 포함하는 층

성분 양 (mg)

폴리비닐피롤리돈 (PVP) 24.00

히드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC) 9.00

에틸 셀룰로스 10.00

폴리에틸렌 옥시드(POLYOX 80) 3.00

폴리에틸렌 글리콜 400 5.00

탄산나트륨 (250 마이크로미터 체/스크린) 9.00

미세결정질 셀룰로스 10.00

이산화티타늄 1.00

레보멘톨 1.50

아세술팜 K 0.50

스피어민트 향 0.50

이소프로판올 165.00

정제수 35.85

총 습윤 중량 274.35

총 건조 중량 73.50

과정: 250 마이크로미터 스크린 위에서 탄산나트륨을 체질하였다. 탄산나트륨, 미세결정질 셀룰로스, 이산화티타늄, 레보멘톨 및 아세술팜 K를 정제수, 이소프로판올, 스피어민트 향 및 폴리에틸렌 글리콜 400의 혼합물에 분산 또는 용해시켰다. 이어서, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 폴리에틸렌 옥시드를 상기 혼합물에서 분산시켰다. 균질할 때까지 혼합시켰다. 일단 혼합물이 균질해지면, 라이너에서 주조하고 불연속 공정으로 오븐에서 건조시켰다.

실시예 2: 니코틴 비타르트레이트를 포함하는 층

성분 양 (mg)

폴리비닐피롤리돈 24.00

히드록시프로필 메틸 셀룰로스 9.00

에틸 셀룰로스 10.00

폴리에틸렌 옥시드 (POLYOX 80) 3.00

폴리에틸렌 글리콜 400 5.00

FD&C 블루 1호 (착색제) 0.03

미세결정질 셀룰로스 19.00

이산화티타늄 1.00

레보멘톨 1.50

아세술팜 K 0.50

스피어민트 향 0.50

니코틴 비타르트레이트 이수화물 3.07

이소프로판올 165.00

정제수 35.85

총 습윤 중량 277.45

총 건조 중량 76.60

과정: 니코틴 비타르트레이트 이수화물, 착색제, 미세결정질 셀룰로스, 이산화티타늄, 레보멘톨 및 아세술팜 K를 정제수, 이소프로판올, 스피어민트 향 및 폴리에틸렌 글리콜 400의 혼합물에 분산 또는 용해시켰다. 이어서, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 폴리에틸렌 옥시드를 상기 혼합물에서 분산시켰다. 균질할 때까지 혼합시켰다. 일단 혼합물이 균질해지면, 라이너에서 주조하고 불연속 공정으로 오븐에서 건조시켰다.

실시예 3: 붕해가능한 분리 층 (c)

성분 양 (mg)

에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 10.00

(유드라짓 NE 30 D)

메타크릴산/메틸 메타크릴레이트 공중합체 15.00

(유드라짓 L)

아세톤 5.00

이소프로판올 20.00

총 습윤 질량 50.00

총 건조 질량 25.00

과정: 유드라짓 NE 30 D 및 유드라짓 L을 이소프로판올 및 아세톤의 혼합물에 용해시키고 균질할 때까지 혼합시켰다.

실시예 4: 붕해가능한 분리 층 (c)

성분 양 (mg)

메타크릴산/메틸 메타크릴레이트 공중합체 7.50

(유드라짓 S)

메타크릴산/메틸 메타크릴레이트 공중합체 15.50

(유드라짓 L)

아세톤 5.00

이소프로판올 50.00

총 습윤 질량 78.00

총 건조 질량 23.00

과정: 실시예 3과 유사

실시예 5: 가용성 분리 층 (c)

성분 양 (mg)

폴리에틸렌 옥시드 (POLYOX 80) 6.00

글리세롤 0.25

정제수 9.00

이소프로판올 21.00

총 습윤 질량 36.25

총 건조 질량 6.25

과정: 글리세롤 및 폴리에틸렌 옥시드를 각각 이소프로판올과 물의 혼합물에 용해 또는 분산시키고 균질하게 혼합시켰다.

실시예 6a: 실시예 1, 2 및 3의 층의 열-적층

실시예 1의 층을 주조 라이너의 한쪽 면 위에 부착시키고 다른 면을 노출시켰다. 실시예 3의 층을 주조 라이너의 한쪽 면 위에 유사하게 부착시키고 다른 면을 노출시켰다. 60℃로 가열된 2개의 적층 롤을 통해 층들을 공급함으로써, 실시예 1 및 3의 2개의 노출된 면을 서로 맞대어 압착시켰다. "실시예 3 층"의 주조 라이너를 제거하여, 실시예 1의 층에 적층되지 않은 면을 노출시켰다. 실시예 2의 층을 주조 라이너의 한쪽 면 위에 부착하고 다른 면을 노출시켰다. 그의 노출된 면을 미리 제조된 적층물 "실시예 1 층/실시예 3 층" 내의 "실시예 3 층"의 새로 노출된 면에 맞대어 압착시켰다. 이것을 60℃로 가열된 2개의 가열된 적층 롤 사이에서 다시 수행하였다. "실시예 1/실시예 3/실시예 2 층"의 3층 적층물을 수득하였다.

실시예 6b: 실시예 1, 2 및 4의 층의 열-적층

실시예 3의 층 대신에 실시예 4의 층을 사용하는 것 이외에는 실시예 6a를 반복하였다. "실시예 1/실시예 4/실시예 2 층"의 3층 적층물을 수득하였다.

실시예 7: 실시예 1, 2 및 5의 층의 열-적층 (에탄올 분무 포함)

실시예 1의 층을 주조 라이너의 한쪽 면 위에 부착시키고 다른 면을 노출시켰다. 실시예 5의 층을 주조 라이너의 한쪽 면 위에 유사하게 부착시키고 다른 면을 노출시켰다. 60℃로 가열된 2개의 적층 롤을 통해 층들을 공급함으로써, 에탄올을 분무하면서, 실시예 1 및 5의 2개의 노출된 면을 서로 맞대어 압착시켰다. "실시예 5 층"의 주조 라이너를 제거하여, 실시예 1의 층에 적층되지 않은 면을 노출시켰다. 실시예 2의 층을 주조 라이너의 한쪽 면 위에 부착하고 다른 면을 노출시켰다. 그의 노출된 면을 미리 제조된 적층물 "실시예 1 층/실시예 5 층" 내의 "실시예 5 층"의 새로 노출된 면에 맞대어 압착시켰다. 이것을 60℃로 가열된 2개의 가열된 적층 롤 사이에서 다시 수행하였다. "실시예 1/실시예 5/실시예 2 층"의 3층 적층물을 수득하였다.

실시예 8: 실시예 6a, 6b 및 7에서 수득된 각각의 3층 적층물을 다이-컷팅을 통해 3.07 mg의 니코틴 비타르트레이트 이수화물 및 9.00 mg 탄산나트륨을 포함하는 직사각형 조각으로 절단하였다.

Claims

제1 층 (a)가 제약 활성 물질을 포함하고,
제2 층 (b)가 상기 층 (a)의 제약 활성 물질과 비-상용성인 성분을 포함하고,
제3 층 (c)가 층 (a)와 (b) 사이에 존재하여 이들을 물리적으로 분리시키는 것인,
적어도 3개의 별개의 층 (a), (b) 및 (c)를 포함하는 경구 붕해 필름 형태의 제약 조성물.
제1항에 있어서, 상기 층 (a)의 제약 활성 물질이 알칼리-불안정성 또는 산-불안정성 제약 활성 물질인 제약 조성물.
제2항에 있어서, 상기 층 (a)의 제약 활성 물질이 니코틴 염인 제약 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 층 (a)의 제약 활성 물질과 비-상용성인 성분이 제2 제약 활성 물질 또는 알칼리성 물질 및 산성 물질로 이루어진 군에서 선택된 필수 부형제 중 어느 하나인 제약 조성물.
제1항에 있어서,
제1 층 (a)가 니코틴의 제약상 허용되는 염을 포함하고,
제2 층 (b)가 알칼리성 물질을 포함하고,
제3 층 (c)가 층 (a)와 (b) 사이에 존재하여 이들을 물리적으로 분리시키는 것인,
적어도 3개의 별개의 층 (a), (b) 및 (c)를 포함하는 경구 붕해 필름 형태의 제약 조성물.
제5항에 있어서, 상기 알칼리성 물질이 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 그의 임의의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것인 제약 조성물.
제6항에 있어서, 상기 알칼리성 물질이 현탁된 형태로 층 (b)에 존재하는 것인 제약 조성물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제3 층 (c)가 3 내지 20 마이크로미터, 바람직하게는 5 내지 15 마이크로미터의 두께를 갖는 것인 제약 조성물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 생체-부착성이고, 구강에 투여한 후 3 내지 15분 이내, 바람직하게는 5 내지 8분 이내에 완전히 붕해되는 제약 조성물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 층 (a), (b) 및 (c)의 조성이, 물 또는 유기 용매를 첨가할 필요없이 열-적층 공정이 가능하도록 하기에 충분히 낮은 융점을 각각 갖도록 하는 것인 제약 조성물.
제10항에 있어서, 상기 열-적층 공정이 40 내지 100℃의 열 및 0.2 내지 10 kN의 중간 압력을 사용하는 것인 제약 조성물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 층 (a) 및 (b) 둘 모두가 폴리비닐 피롤리돈 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스를 포함하는 것인 제약 조성물.
제12항에 있어서, 층 (a) 및 (b) 둘 모두가 에틸 셀룰로스를 또한 추가로 포함하는 것인 제약 조성물.
제12항 또는 제13항에 있어서, 층 (a) 및 (b) 둘 모두가 폴리에틸렌 옥시드를 또한 추가로 포함하는 것인 제약 조성물.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 층 (c)가 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체, 메타크릴산/메틸 메타크릴레이트 공중합체, 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체 및 폴리에틸렌 옥시드로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 중합체를 포함하는 것인 제약 조성물.