KR20130060201A - 화학적 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 및 대사 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다:

Description

화학적 화합물{CHEMICAL COMPOUNDS}
본 발명은 당뇨병(diabetes mellitus)(타입 I 및 타입 II), 비만(obesity), 및 관련 질환을 포함하는 대사 장애 (metabolic disorder)의 치료 및 예방에 유용한 화합물에 관한 것이고, 또한 화합물을 제조하는 방법, 화합물을 함유하는 약학적 조성물, 및 그러한 화합물의 치료적 용도를 포함한다.
전 세계적으로 2억이 넘는 사람들이 당뇨병을 갖는다. 세계보건기구는 2005년에 백십만 명의 사람들이 당뇨병으로 사망하였다고 추정하며 당뇨병으로 인한 세계적인 사망률은 2005년과 2030년 사이에 두 배가 될 것으로 예상한다. 당뇨병을 효과적으로 치료하는 신규한 화학적 화합물이 수 백만명의 사람을 목숨을 구할 수 있었다.
당뇨병은 글루코스 수준을 효과적으로 조절하는 신체의 무능력을 초래하는 대사 장애를 지칭한다. 모든 당뇨병 사례의 대략 90%가 타입 2 당뇨병의 결과인 한편, 나머지 10%가 타입 1 당뇨병, 임신당뇨병(gestational diabete), 및 성인의 잠복성 자가면역 당뇨병(latent autoimmune diabetes of adulthood)(LADA)의 결과이다. 모든 형태의 당뇨병은 상승된 혈중 글루코스 수준을 초래하며, 만성적으로 치료하지 않은 채로 두는 경우, 큰혈관 (심장병(heart disease), 뇌졸중(stroke), 심혈관 질환(cardiovascular disease)의 다른 형태) 및 미세혈관 [신부전(kidney failure)(신장병증(nephropathy)), 당뇨망막병증(diabetic retinopathy)으로 인한 실명(blindness), 신경 손상(nerve damage)(당뇨신경병증(diabetic neuropathy))] 합병증의 위험이 높아질 수 있다.
소아 또는 인슐린-의존성 당뇨병 (IDDM)으로도 알려진 타입 1 당뇨병은 어떠한 연령에서도 발생할 수 있으나, 소아, 청년, 또는 청소년에서 가장 빈번하게 진단된다. 타입 1 당뇨병은 인슐린-생산 베타 세포의 자가면역 파괴에 의해 야기되며, 충분한 인슐린 생산에 대한 무능력을 초래한다. 인슐린은 에너지 사용을 위해 세포로의 혈중 글루코스의 수송을 촉진함에 의해 혈중 글루코스 수준을 조절한다. 불충분한 인슐린 생산은 세포로의 감소된 글루코스 흡수의 원인이 되어 혈류 중 글루코스의 축적을 초래할 것이다. 세포에서의 이용가능한 글루코스의 부족은 결국 타입 1 당뇨병의 징후를 개시할 것이다: 다뇨증(polyuria)(잦은 배뇨), 다음증(polydipsia)(갈증), 부단한 배고픔(constant hunger), 체중 감소(weight loss), 시력 변화(vision change), 및 피로(fatigue). 타입 1 당뇨병으로 진단되는 5-10세 이내에, 환자의 췌장의 인슐린-생산 베타 세포는 완전히 파괴되며, 신체는 더 이상 인슐린을 생산할 수 없다. 결과적으로, 타입 1 당뇨병을 갖는 환자는 그들의 여생 동안 매일 인슐린 투여를 받아야 할 것이다.
비-인슐린-의존성 당뇨병 (NIDDM) 또는 성인-개시 당뇨병으로도 알려진 타입 2 당뇨병은 췌장이 불충분한 인슐린을 생산하고/거나 조직이 정상 또는 높은 수준의 인슐린에 내성이 되어 (인슐린 내성) 과도하게 높은 혈중 글루코스 수준을 초래할 때 발생한다. 만성적으로 상승된 혈중 글루코스 수준, 유전, 비만, 신체 활동의 부족, 및 연령 증가를 포함하는 다수의 인자가 인슐린 내성을 초래할 수 있다. 타입 1 당뇨병과 달리, 타입 2 당뇨병의 징후는 더욱 침묵적이어서(salient), 45세에 가까운 성인에서 절정의 이환율로 개시된 후 수 년 후까지도 진단되지 않을 수 있다. 불행하게도, 소아에서 타입 2 당뇨병의 발병률이 증가하고 있다.
타입 2 당뇨병 치료의 주요 목표는 혈당 조절을 달성하고 유지시켜 미세혈관 (당뇨신경병증, 망막병증, 또는 신장병증) 및 큰혈관 (심장병, 뇌졸중, 심혈관 질환의 다른 형태) 합병증의 위험을 감소시키는 것이다. 미국 당뇨병 협회 (ADA) 및 당뇨병 연구를 위한 유럽 협회 (EASD)로부터의 타입 2 당뇨병의 치료에 대한 현행 지침은 [Diabetes Care, 2008, 31 (12), 1] 타입 2 당뇨병의 관리를 위한 근본적인 치료적 접근으로서 체중 감소 및 증가된 신체 활동을 포함하는 생활방식의 변경으로 요약된다. 그러나, 이러한 접근은 단독으로는 첫 해 이내에 대다수의 환자에서 실패하였고, 의사는 시간을 두고 약제를 처방하였다. ADA 및 EASD는 Tier 1a 약제로서 간 글루코스 생산을 감소시키는 작용제인 메트포르민을 권장한다; 그러나, 메트포르민을 섭취한 상당수의 환자가 위장 부작용을 겪을 수 있고, 드문 경우에, 잠재적으로 치명적 젖산산증(lactic acidosis)을 경험할 수 있다. Tier 1b 부류의 약제에 대한 권고는 포타슘 채널 활성의 조절을 통해 췌장 인슐린 분비를 촉진하는 설포닐우레아, 및 외인성 인슐린을 포함한다. 두 약제 모두가 신속하고 효과적으로 혈중 글루코스 수준을 감소시키지만, 인슐린은 매일 1-4회의 주입을 요구하고 두 약제 모두는 요망되지 않는 체중 증가 및 잠재적으로 치명적 저혈당증을 야기할 수 있다. Tier 2a 권고는 근육, 간 및 지방의 인슐린 민감성을 향상시키는 티아졸리딘디온 (TZD 피오글리타존 및 로시글리타존)뿐 아니라 췌장 베타 세포로부터 식후 글루코스-매개 인슐린 분비를 향상시키는 GLP-1 유사체와 같은 더욱 신규한 작용제를 포함한다. TZD가 혈중 글루코스 수준의 강하고 지속적인 조절을 나타내지만, 부작용은 체중 증가, 부종, 여성에서 뼈골절, 울혈심부전의 악화, 및 허혈 심혈관사건의 잠재적인 증가된 위험성을 포함한다. GLP-1 유사체가 또한 혈중 글루코스 수준을 효과적으로 조절하나, 이러한 부류의 약제는 주입을 필요로 하고 많은 환자가 구역질을 호소한다. Tier 2 약제 목록에 가장 최근 추가된 것은, GLP-1 유사체와 같이, 베타 세포로부터 글루코스-매개 인슐린 분비를 향상시키는 DPP-4 억제제이다. 불행히도, DPP-4 억제제만이 혈중 글루코스 수준을 적당하게 조절하나, DPP-4 억제제의 장기간 안전성은 여전히 확실히 수립되어야 한다. 타입 2 당뇨병에 대해 덜 처방되는 그 밖의 약제는 α-글루코시다제 억제제, 글리나이드 및 아밀린 유사체를 포함한다. 명백하게, 개선된 효능, 지속성, 및 부작용 프로파일을 갖는 신규한 약제가 타입 2 당뇨병을 갖는 환자에 대해 요구된다.
GLP-1 및 GIP는, 영양분의 섭취 이후에 위장관으로부터 혈류로 L 및 K 세포에 의해 각각 분비되는 인크레아틴으로서 알려진 펩티드이다. 이러한 중요한 생리적 반응은 위장관 및 다른 말초 기관에서 영양분 (글루코스/지방) 농도 간의 일차 신호전달 메카니즘으로서 기능한다. 분비시에, 순환하는 두 개 펩티드 모두는 췌장의 베타 세포에서 신호를 개시하여 글루코스-자극된 인슐린 분자를 향상시키고, 이것은 다시 혈류에서 글루코스 농도를 조절한다 (검토를 위해, Diabetic Medicine 2007, 24(3), 223; Molecular and Cellular Endocrinology 2009, 297(1-2), 127; Experimental and Clinical Endocrinology & Diabetes 2001, 109(Suppl. 2), S288 참조).
인크레아틴 호르몬 GLP-1과 GIP 및 타입 2 당뇨병 간의 관련성은 광범하게 탐구되어 왔다. 연구의 대부분은 타입 2 당뇨병이 CLP-1 분비뿐 아니라 GIP 작용에서의 후천적인 결함과 관련됨을 지적한다 (참조: Diabetes 2007, 56(8), 1951 and Current Diabetes Reports 2006, 6(3), 194). 타입 2 당뇨병 환자를 위해 외인성 GLP-1을 사용하는 것은 프로테아제 DPP-4에 의한 이의 급속한 분해로 인해 엄격하게 제한된다. 다수의 변형된 펩티드가 DPP-4 내성이고 내인성 GLP-1보다 긴 반감기를 나타내는 GLP-1 미메틱(mimetic)으로서 설계되었다. 타입 2 당뇨병 치료에 매우 효과적인 것으로 나타난 이러한 프로파일을 갖는 작용제는 엑세나티드(exenatide) 및 리라글루티드(liraglutide)를 포함하나, 이러한 작용제들은 주입을 필요로 한다. 시타글립틴(sitagliptin), 빌다글립틴(vildagliptin), 및 사사글립틴(saxagliptin)과 같이 DPP-4를 억제하는 경구 작용제는 무손상 GLP-1을 상승시키고 순환하는 글루코스 수준을 적당하게 조절한다 (참조: Pharmacology & Therapeutics 2010, 125(2), 328; Diabetes Care 2007, 30(6), 1335; Expert Opinion on Emerging Drugs 2008, 13(4), 593). GLP-1 분비를 증가시키는 새로운 경구 약제가 타입 2 당뇨병의 치료에 바람직할 것이다.
담즙산은 위장관으로부터 펩티드 분비를 향상시키는 것으로 나타났다. 담즙산은 각각의 식사 후 영양분, 특히 지방, 지질, 및 지질-용해성 비타민의 소화를 촉진하기 위해 쓸개로부터 소장으로 방출된다. 담즙산은 또한 핵 수용체 (FXR, PXR, CAR, VDR) 및 G-단백질 커플링된 수용체 TGR5를 통해 콜레스테롤 항상성, 에너지, 및 글루코스 항상성을 조절하는 호르몬으로서 기능한다 (검토를 위해, Nature Drug Discovery 2008, 7, 672; Diabetes , Obesity and Metabolism 2008, 10, 1004 참조). TGR5는 장, 쓸개, 지방 조직, 간, 및 중추신경계의 선택 영역에서 발현되는 GPCR의 로돕신-유사 서브패밀리 (부류 A)의 구성원이다. TGR5는 가장 강력한 활성화제로서 리토콜산 및 데옥시콜산을 갖는 다수의 담즙산에 의해 활성화된다 (Journal of Medicinal Chemistry 2008, 51(6), 1831). 데옥시콜산 및 리토콜산 둘 모두는, 부분적으로 TGR5를 통해, 장내분비 STC-1 세포주로부터 GLP-1 분비를 증가시킨다 (Biochemical and Biophysical Research Communications 2005, 329, 386). 합성 TGR5 효능제 INT-777은 마우스에서 생체내 장의 GLP-1 분비를 증가시키는 것으로 나타났다 (Cell Metabolism 2009, 10, 167). 담즙산염은 혈관 관류된 랫트 결장 모델에서 결장 L 세포로부터 GLP-1의 분비 (Journal of Endocrinology 1995, 145(3), 521)뿐 아니라 GLP-1, 펩티드 YY (PYY), 및 혈관 관류된 랫트 회장 모델에서 뉴로텐신의 분비 (Endocrinology 1998, 139(9), 3780)를 촉진시키는 것으로 나타났다. 인간에서, 구불결장으로 데옥시콜레이트의 주입은 혈장 PYY 및 엔테로글로카곤 농도에 있어서 신속하고 현저한 용량 반응성 증가를 일으킨다 (Gut 1993, 34(9), 1219). 회장 및 결장 담즙산 또는 담즙산염 농도를 증가시키는 작용제는 GLP-1 및 PYY를 포함하나 이로 제한되지 않는 장 펩티드 분비를 증가시킬 것이다.
담즙산은 간에서 콜레스테롤로부터 합성되며, 그 후 카르복실산과, 타우린 및 글리신의 아민 작용기의 컨쥬게이션을 겪는다. 컨쥬게이션된 담즙산은 쓸개로 분비되는데, 식사가 소비될 때까지 축적이 일어난다. 식사시에, 쓸개는 수축하여 그 내용물을 십이지장으로 비워내며, 여기에서 컨쥬게이션된 담즙산은 인접한 소장에서의 콜레스테롤, 지방, 및 지방-용해성 비타민의 흡수를 촉진시킨다 (검토를 위해, Frontiers in Bioscience 2009, 14, 2584; Clinical Pharmacokinetics 2002, 41(10), 751; Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 2001, 32, 407 참조). 컨쥬게이션된 담즙산은 계속하여 소장을 통해 원위의 회장까지 흐르며, 여기에서 90%가 첨단부 소듐-의존성 담즙산 수송체 (ASBT, iBAT로도 알려짐)를 통해 장세포내로 재흡수된다. 나머지 10%는 말단 회장 및 결장에서 장내세균에 의해 담즙산에 대해 탈컨쥬게이션되는데, 그 후 5%는 결장에서 수동적으로 재흡수되고 나머지 5%는 대변으로 배설된다. 회장에서 ASBT에 의해 재흡수된 담즙산은 그 후 간으로의 재순환을 위해 문맥으로 수송된다. 장간 재순환(enterohepatic recirculation)이라 불리는 이렇게 고도로 조절된 과정은 신체의 총 담즙산 푸울(pool)의 전반적인 유지에 중요한데, 그 이유는 간에서 합성된 담즙산의 양이 대변으로 배설된 담즙산의 양과 같기 때문이다. ASBT의 억제제로 인한 담즙산 재흡수의 약리적 파괴는 결장 및 대변에서 증가된 농도의 담즙산을 초래하며, 생리적 결과는 담즙산의 배설 손실을 보상하기 위한 간 콜레스테롤에서 담즙산으로의 증가된 전환이다. 많은 제약 회사가 이상지질혈증/고콜레스테롤혈증을 갖는 환자에서 혈청 콜레스테로를 낮추기 위한 전략으로서 이러한 메카니즘을 추구하였다 (검토를 위해, Current Medicinal Chemistry 2006, 13, 997 참조). 중요하게는, 결장 담즙산/염 농도에서의 ASBT-억제제 매개 증가가 또한 장의 GLP-1, PYY, GLP-2, 및 그 밖의 장 펩티드 호르몬 분비를 증가시킬 것이다. 따라서, ASBT의 억제제는 타입 2 당뇨병, 타입 1 당뇨병, 이상지질혈증, 비만, 짧은 창자 증후군(short bowel syndrome), 만성 특발성 변비(Chronic Idiopathic Constipation), 과민성 대장 증후군(Irritable bowel syndrome)(IBS), 크론병(Crohn's disease), 및 관절염(arthritis)의 치료에 유용할 수 있었다.
특정 1,4-티아제핀이, 예를 들어 WO 94/18183 및 WO 96/05188에 기재되어 있다. 이러한 화합물들은 회장 담즙산 재흡수 억제제 (ASBT)로서 유용하다고 한다.
발명의 개요
간단히 말해, 일 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 기재한다:
Figure pct00001
상기 식에서, R1은 H, Cl, Br, N(CH3)2, 또는 메톡시이고;
R2는 H 또는 OH이고;
각각의 R3는 독립적으로 C1 - 6알킬이고;
X는 CH2, C(O), 또는 CH=CH이고;
Q는 C0 - 6알킬이고;
R4는 OH, SO3H, CO2H, PO3H2, CONR5R5, NR5R5; 또는 NHC(O)CH2NR5R5이고;
각각의 R5는 독립적으로 H, OH, C1 - 6알킬, C0 - 6알킬CO2H, C0 - 6알킬SO3H, C0 - 6알킬PO3H2, C(O)C0- 6알킬CO2H, C(O)C0- 6알킬SO3H, C(O)C0- 6알킬PO3H2, 또는 CH(R7)C0- 6알킬CO2H이고;
R7은 C0 - 6알킬CO2H, C0 - 6알킬OH, C0 - 6알킬SO3H, 또는 C0 - 6알킬PO3H2이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 기재한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물을 기재한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병 (타입 I 및 타입 II), 비만, 및 인간에서의 관련 질환을 포함하는 대사 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 기재한다.
발명의 상세한 설명
바람직하게는, R1이 메톡시이다.
바람직하게는, R2가 H이다.
바람직하게는, 각각의 R3가 독립적으로 C2 -4 알킬이다. 가장 바람직하게는, 각각의 R3가 독립적으로 에틸 또는 n-부틸이다.
R3 기들이 상이한 경우, 이들이 결합되어 있는 탄소는 카이랄이다. 그러한 카이랄 화합물에서, 그 탄소 원자에서의 바람직한 입체화학은 R이다.
치환되지 않은 페닐 고리가 결합되어 있는 탄소 원자는 카이랄이다. 그 탄소 원자에서의 바람직한 입체화학은 R이다.
바람직하게는, X가 CH2 또는 C(O)이다. 가장 바람직하게는 X가 CH2이다.
바람직하게는, Q가 C0 - 2알킬이다. 가장 바람직하게는 Q가 C0알킬 (즉, 부재)이다.
바람직하게는, R4가 PO3H2 또는 NR5R5이다. 가장 바람직하게는 R4가 NR5R5이다.
바람직하게는, 하나의 R5가 H이고, 다른 하나가 OH, 메틸, C1 - 4알킬CO2H, C0 - 2알킬SO3H, C1 - 2알킬PO3H2, C(O)CO2H, C(O)C1- 2알킬SO3H, C(O)C1- 2알킬PO3H2, 또는 CH(R7) C0-1알킬CO2H이다. 가장 바람직하게는, 하나의 R5가 H이고, 다른 하나가 CH2CO2H, CH2SO3H, CH2CH2SO3H, 또는 CH(R7)C0- 1알킬CO2H이다.
바람직하게는, R7이 C0 - 1알킬CO2H 또는 C0 - 2알킬SO3H이다. 가장 바람직하게는 R7이 C0 - 1알킬CO2H이다.
본원에서 사용된 "알킬"은 명백하게 달리 지시하지 않는 한 직쇄 또는 분지쇄 알킬일 수 있다.
적합한 약학적으로 허용되는 염의 검토를 위해, 예를 들어 문헌[Berge et al, J. Pharm, Sci., 66, 1-19, 1977]을 참조하라. 구체예에서, 산부가염은 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 설페이트, 바이설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 히드로겐 포스페이트, 아세테이트, 벤조에이트, 숙시네이트, 사카레이트, 푸마레이트, 말레에이트, 락테이트, 시트레이트, 타르트레이트, 글루코네이트, 캄실레이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트로부터 선택된다. 구체예에서, 염기 부가염은 금속염 (예컨대, 소듐, 포타슘, 알루마늄, 칼슘, 마그네슘 및 아연) 및 암모늄 염 (예컨대, 이소프로필아민, 디에틸아민, 디에탄올아민 염)을 포함한다. 그 밖의 염 (예컨대, 트리플루오로아세테이트 및 옥살레이트)을 화학식 (I)의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용되는 염의 제조에 이용할 수 있고, 이들은 본 발명의 범위내에 포함된다. 산 및 염기 부가염은 화학식 (I)의 화합물을 적합한 용매에서 적절한 산 또는 염기로 처리하고, 이어서 결정화 및 여과시킴에 의해 숙련된 화학자에 의해 제조될 수 있다.
대사 장애를 치료 또는 예방하는 방법은 본 발명의 화합물 또는 염을 단독으로 한가지 약물(mono-therapy)로서 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물 및 염은 또한 다른 치료제와 함께 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 염과 함께 사용하기 위한 적합한 작용제는, 예를 들어 인슐린 민감성 향상제, 글루코스 흡수 억제제, 바이쿠아니드, 인슐린 분비 향상제, 또는 메트포르민을 포함한다.
실시예
본 발명의 화합물은 널리 공지되 표준 합성 방법을 포함하는 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적인 예시적 합성 방법을 하기에 기술하며, 이어서 본 발명의 특수한 화합물들이 실시예에서 제조된다.
하기 기재된 모든 반응식에서, 민감성 또는 반응성 기에 대한 보호기는 합성 화학의 일반적인 원칙에 따라 필요한 경우 사용된다. 보호기는 유기 합성의 표준 방법에 따라 조작된다 (T.W. Green and P.G.M. Wuts, (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, incorporated by reference with regard to protecting groups). 이러한 기들은 화합물 합성의 편리한 단계에서 당업자에게 용이하게 명백한 방법을 이용하여 제거된다. 과정의 선택뿐 아니라 반응 조건 및 실시의 순서는 본 발명의 화합물의 제조와 일치할 것이다. 본 발명의 화합물은 반응식 1 내지 9에 따라 당업자에 의해 용이하게 제조될 수 있다.
반응식 1에 도시된 대로, 수 개의 주요 중간체가 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7,8-비스(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥사이드로부터 제조될 수 있다 (Brieaddy, L.E. WO9605188, 1996). 루이스산-매개 탈메틸화에 이어 트리플릭 무수물과의 반응으로 중간체 트리플레이트 (A)를 수득한다. A를 일산화 탄소 및 팔라듐 촉매와 MeOH에서 반응시켜 에스테르 중간체 (B)를 수득한다. 시아나이드 및 팔라듐 촉매의 존재하에 A의 반응은 중간체 니트릴 (C)을 제공하는데, 이것을 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (DiBAL-H)에 의해 환원시켜 중간체 알데히드 (D)를 수득하거나 팔라듐 및 산의 존재하에 수소화반응시켜 아미노메틸 중간체 (E)를 생성시킨다.
반응식 1: 주요 중간체의 제조
Figure pct00002
본 발명의 화합물은 반응식 2에서와 같이 제조될 수 있다. 중간체 알데히드 (D)를 환원성 아민화 조건하에 치환된 아민으로 처리하고, 이어서 필요한 경우, 산, 염기 또는 작용기화(산화)로 탈보호시켜 8-아미노메틸 예 (F)를 수득한다. 대안적으로 중간체 (E)를 클로로알킬 산 클로라이드로 아실화시킨 다음, 설파이트, 포스파이트, 히드록사이드, 및 치환된 아민을 포함하는 다양한 친핵체와 반응시키고, 이어서 필요한 경우, 보호기를 탈보호시켜 아실화된 8-아미노메틸 예 (F)를 수득한다. 본 발명의 8-아미노메틸 화합물을 제조하기 위한 세 번째 및 네 번째 절차는 염기 또는 파라포름알데히드 및 트리에틸포스파이트의 존재하에 중간체 (E)를 작용기화된 브로마이드와 반응시켜 그 밖의 치환된 8-아미노메틸 화합물 (F)을 수득하는 것을 포함한다.
반응식 2. 아미노메틸 치환된 화합물의 제조
Figure pct00003
본 발명의 화합물은 반응식 3에서와 같이 제조될 수 있다. 에스테르 중간체 (B)를 염기성 조건하에 비누화하여 카르복실산 (G)을 수득한 다음, 이것을 치환된 아민의 존재하에 표준 아미드 커플링 조건으로 처리하여 아미드 예 (H)를 수득하였다. 에스테르 중간체 (B)를 또한 DiBAL-H를 이용하여 알코올 (I)로 환원시킨 다음 이것을 브로마이드 (J)로 전환시켰다. 브로마이드 (J)를 다양한 친핵체 (설파이트, 포스파이트, 히드록사이드, 아민)와 반응시키고, 이어서 필요한 경우 탈보호시켜 예 (K)를 수득하였다.
반응식 3. 에스테르 중간체 (B)로부터 예들의 제조
Figure pct00004
본 발명의 화합물은 반응식 4에서와 같이 트리플레이트 중간체 (A)로부터 제조될 수 있다. 중간체 (A)를 헥크(Heck) 반응시켜 불포화 에스테르 (L)를 수득하였고, 이것을 불포화산 (M)으로 비누화하였다. 에스테르 (L)를 수소화반응 조건으로 처리하고, 이어서 비누화시켜 산 (N)을 수득하였다. 치환된 아민을 이용한 표준 아미드 형성으로 아미드 예 (O)를 수득하였다. 산 (N)을 보란으로 환원시키고, 이어서 메실화 또는 브로마이드 형성시켜 화합물 (P)을 수득하였고, 이것을 다양한 친핵체 (시아나이드, 디에틸 포스파이트, 히드록사이드, 설파이트)와 반응시키고, 이어서 필요한 경우, 가수분해시키거나, 산화시키거나, 탈보호시켜 예 (Q)를 수득하였다.
반응식 4. 트리플레이트 중간체 (A)로부터 예들의 제조
Figure pct00005
본 발명의 화합물은 반응식 5에서와 같이 제조될 수 있다. 중간체 알데히드 (D)를 불포화 포스포네이트 (R)로 전환시키고, 그 후 이것을 TMSBr로 탈보호시켜 불포화 포스폰산 예 (S)를 수득하였다. 포스포네이트 (R)를 수소화반응시킨 후 TMSBr로 탈보호시켜 포화 포스폰산 예 (T)를 수득하였다.
반응식 5: 알킬포스폰산 유도체의 제조
Figure pct00006
본 발명의 화합물은 반응식 6에서와 같이 제조될 수 있다. 화합물 J (반응식 3으로부터)를 N-히드록실 유도체로 산화시키고 트리에틸포스파이트로 처리한 후 탈보호시켜 N-히드록실 예 (U)를 수득하였다. 중간체 니트릴 (C)을 산화시킨 다음, 니트릴을 알데히드 (V)로 환원시키고, 그 후 환원성 아민화 조건하에 치환된 아민으로 처리하여 예 (W)를 수득하였다. 화합물 X (반응식 2에서와 같이 제조됨)를 산화시키고, 환원시키고, 탈보호시켜 N-히드록실 예 (Y)를 수득하였다.
반응식 6: N-히드록실 예들의 제조
Figure pct00007
본 발명의 화합물은 반응식 7에 도시된 대로 제조될 수 있다. 중간체 니트릴 (C)을 이민으로 산화시킨 다음, DiBAL-H를 이용하여 니트릴을 알데히드로 환원시키고, 이것을 보란 환원시키고, 트리에틸 포스페이트와 반응시키고, 탈보호시켜 C(5) b-페닐 예 (AA)를 수득하였다. 화합물 Z를 데스 마틴(Dess-Martin) 페리오디난으로 산화시킨 다음, 환원성 아민화 조건하에 치환된 아민으로 처리하고, 이어서 필요한 경우, 탈보호시켜 추가의 예 (BB)를 수득하였다.
반응식 7: C5 β-에피머의 제조
Figure pct00008
본 발명의 화합물은 반응식 8에 도시된 대로 제조될 수 있다. 노르류신의 에틸 에스테르로의 전환에 이서서 벤즈알데히드로 이민을 형성시키고, 아이오도부탄으로 알킬화시켜 중간체 화합물 (CC)을 수득하였다. 이민의 가수분해 이후에 LAH로 환원시키고, 설페이트 형성시켜 아미노설페이트 중간체 (DD)를 수득하였다. 벤조일 클로라이드로 2-브로모-1,4-비스(메틸옥시)벤젠을 아실화시킨 다음 선택적인 탈메틸화로 중간체 페놀을 수득하였다. 아실화 이후에 뉴만-콰르트(Newman-Kwart) 재정렬시켜 중간체 (EE)를 수득하였다. (EE)를 원 포트(one pot) 탈보호시키고 아미노설페이트 (DD)로 알킬화시켜 생성물 (FF)을 수득하였다. 이민으로 분자내 고리화시킨 다음, 팔라듐-매개 카르보닐화에 의해 에스테르 중간체를 수득하였고, 이것을 LAH로 환원시켜 중간체 (GG)를 수득하였다. 이민으로 환원시킨 후에 설파이드로 산화시켜 중간체 (HH)를 수득하였다. (HH)를 본 발명의 예 (II 및 JJ)로 전환시키는 것은 각각 반응식 2 및 3에 도시된 화학에 따라 달성될 수 있었다.
반응식 8. C(3)-디부틸 예들의 제조
Figure pct00009
본 발명의 화합물은 반응식 9에 도시된 대로 제조될 수 있다. (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7,8-비스(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥사이드 (Brieaddy, L.E. WO9605188, 1996)의 탈메틸화에 이어서 트리플레이트 형성시키고, 팔라듐-매개 아민화시켜 유도체 (KK)를 수득하였다. 탈메틸화시키고, 트리플레이트 형성하고, 팔라듐-매개 시안화시켜 니트릴 (LL)을 수득하였다. DiBAL-H를 이용하여 니트릴을 알데히드 (MM)로 환원시킨 다음, 환원성 아민화 조건하에 치환된 아민으로 처리하고, 필요한 경우 탈보호시켜 예 (NN)를 수득하였다.
반응식 9. 7-N,N-디메틸 예들의 제조
Figure pct00010
약어
HATU 1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트
DCM 디클로로메탄
DCE 1,2-디클로로에탄
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭사이드
Et2O 디에틸 에테르
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
h 시간
HOAc 아세트산
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
MTBE 메틸 3차-부틸 에테르
NMP N-메틸피롤리디논
PhH 벤젠
PhMe 톨루엔
THF 테트라히드로푸란
I. 중간체의 제조
중간체 1a 및 1b: (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-올-1,1-디옥사이드 (1a) 및 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-8-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-7-올 1,1-디옥사이드 (1b)
Figure pct00011
방법 1: DCE (1L) 중 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7,8-비스(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥사이드 (200 g, 479 mmol) (Brieaddy, L.E. WO9605188, 1996에서와 같이 제조됨)의 용액을 HCl(g)로 포화시킨 다음 1회분의 알루미늄 클로라이드 (200 g, 1.5 mol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 서서히 냉각시키면서 교반한 다음, 2.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 강한 교반과 함께 얼음-H2O 혼합물에 첨가하였다. 2상 혼합물을 1N HCl (~200mL)로 처리한 다음, 30분간 교반시킨 후에 상들을 분리하였다. 유기상을 분리하고, 희석한 HCl (1.5 L H2O/~200mL 1N HCl)로 2회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 7-OH 및 8-OH 생성물의 구조이성질체 혼합물을 백색 포움으로서 수득하였다 (185 g, 458 mmol, 96% 수율). 1H NMR은 각각 7/8-페놀들의 47:53 혼합물을 나타내었다. 구조이성질체를 카이랄 크로마토그래피 [고정상 실리카 (CHIRALPAK IC® 20 미크론, 20 cm x 25 cm) 상에 고정된 (CSP)-셀룰로스 트리스(3,5-디클로로페닐카르바메이트) 중합체, 이동상으로서 DCM 및 이소프로판올 (98/2 v/v)]에 의해 분리시켜 중간체 1a 및 1b를 수득하였다:
중간체 1b (빠르게 용리되는 피크): (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-8-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-7-올 1,1-디옥사이드 (86.3g, 백색 고형물, 순도= 98.2%):
Figure pct00012
중간체 1a (느리게 용리되는 피크): 백색 고형물로서 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-올 1,1-디옥사이드 (72.5 g):
Figure pct00013
방법 2: 1,2-디클로로에탄 (6 L) 중 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7,8-비스(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥사이드 (1250 g, 2.99 mol)의 교반된 용액을 HCl 가스로 주위 온도 (이러한 단계 동안 내부 온도가 39℃까지 상승하였다)에서 포화시켰다. 39℃에 도달한 후에 용액을 통한 HCl 가스의 버블링을 5분간 지속시켰다. 알루미늄 클로라이드 (1250 g, 9.37 mol)를 약간의 외부 냉각과 함께 40분에 걸쳐 부분씩 첨가하였고, 그 동안 반응 온도는 38-42℃로 유지시켰다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반시킨 다음 10 kg의 얼음/물 상에 서서시 부었다. 1250 g 및 500 g의 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7,8-비스(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥사이드의 두 개의 추가 배치를 유사한 방식으로 알루미늄 클로라이드와 HCl로 프로세싱하였다. 세 개의 얼음/물 켄칭된 반응 혼합물 (합친 이론치 7.19 mole)을 합치고 상들을 분리시켰다. 수성상을 CH2Cl2 (3 L)로 추출하고 합친 유기층을 물로 세척하고 (3 x 4 L) 생성물이 결정화되기 시작할 때까지 농축시켰다. 혼합물을 헵탄으로 희석시키고, 교반하며 에이징하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 2일 동안 공기 건조시킨 다음, 진공 오븐에서 55℃로 48시간 동안 건조시켜 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-올 1,1-디옥사이드 및 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-8-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-7-올 1,1-디옥사이드 (2.8 kg)의 약 9:8 혼합물을 수득하였다. 방법 1의 절차에 따라 혼합물을 정제시켜 1235 g의 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-올 1,1-디옥사이드를 백색 고형물로서 수득하였다.
방법 3: DCE (69.7 kg) 중 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7,8-비스(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥사이드 (11.1 kg, 26.58 mol)의 용액을 물로 처리한 다음 (0.48 kg, 26.67 mol) 온도를 35℃-40℃로 조정하였다. 용액에 옥살릴 클로라이드 (3.4 kg, 26.78 mol)를 충전시키고 30분간 교반하였다. 그 후, 충전 사이사이에 30분의 시간을 두면서, 용액에 알루마늄 트리클로라이드 (3.6 kg, 26.9 mol; 3.6 kg, 26.9 mol; 1.8 kg, 13.4 mol; 1.8 kg, 13.4 mol, 0.9 kg, 6.8 mol)를 연속하여 충전시켰다. 반응이 완료될 때까지 반응 혼합물을 35℃-40℃에서 교반하였다. 반응 용액을 물 (119 kg)에 서서히 첨가시킴에 의해 반응물을 켄칭시켰다. 유기상을 분리시킨 다음, 추가로 물 (60 kg)로 2회 추출하고 소듐 클로라이드 포화용액 (30 kg)으로 1회 추출하였다. 생성 혼합물의 디클로로에탄 용액을 39 kg의 최종 질량으로 농축시켰다. 이러한 용액을 방법 1에 기재된 분취용 크로마토그래피용 공급액으로서 이용하였다.
요망되는 생성물의 분획들을 약 12L의 부피로 부분적으로 농축시켰다. 그 후, 용액들을 80℃의 내부 포트 온도에 대한 상압 증류에 의해 추가로 농축시켰다. 냉각시에, 결정화가 일어났다. 초기 슬러리를 물 (6-12L)로 희석시키고 2시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 물 (4L)로 세척한 다음 60℃에서 진공하에 일정 질량으로 건조시켰다. 상기로부터, 4.1 kg (10.22 mol)의 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-8-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-7-올 1,1-디옥사이드 (중간체 1b) 및 3.9 kg (9.72 mol)의 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-올 1,1-디옥사이드 (중간체 1a)를 수득하였다.
중간체 1b에서 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7,8-비스(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥사이드로의 재생: 아세톤 (19.7 kg) 중 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-8-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-7-올 1,1-디옥사이드 (4.1 kg 10.22 mol)의 용액을 포타슘 카르보네이트 (3.84 kg)로 처리하고 25℃-30℃로 조정하였다. 메틸 아이오다이드 (5.84 kg, 41.14 mol)를 충전시키고, 반응물을 완료시까지 25℃-30℃에서 유지시켰다. 반응물을 증류에 의해 ~ 8L의 총 부피로 농축시킨 다음, 디클로로에탄 (31 kg)을 충전시켰다. 반응물을 물 (20.8 kg)로 2회 추출하고 추가의 디클로로에탄 (26 kg)을 충전시켰다. 생성 용액을 ~23L까지 농축시켜 방법 3에 상기 기재된 대로 중간체 1a 및 1b의 재탈보호에 적합한 용액을 형성하였다.
중간체 2: (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일 트리플루오로메탄설포네이트
Figure pct00014
방법 1: 질소하에 0℃로 냉각된 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-올 1,1-디옥사이드 (105 g, 26 mmol) 및 피리딘 (27.3 mL, 34 mmol)의 DCM 용액에 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (57.1 mL, 34 mmol)을 30분에 걸쳐 서서히 첨가하였고, 그 동안 내부 온도는 5-10℃로 유지되었다. 첨가를 완료한 즉시, TLC 및 LCMS가 생성물로의 완전한 전환을 나타낼 때까지 반응물을 교반하였다. H2O (250 mL)를 혼합물에 서서히 첨가하고, 혼합물을 10분간 교반하였고 그 후에 층들이 분리되었다. 수성층을 DCM으로 추가로 추출하고, 합친 유기물을 10% HCl, 염수로 세척한 다음, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 절반 부피로 농축시켰다. 용액이 탁해질 때까지 헥산을 첨가하였고, 결정화가 일어나기 시작했다. 그 후, 고형물을 용액으로부터 여과시켜 표제 화합물 (134.6 g, 95%)을 백색 고형물로서 수득하였고, 이것을 추가 정제 없이 이용하였다:
Figure pct00015
방법 2: 15℃로 냉각시키면서 피리딘 (441 mL, 5.45 mol)을 3차-부틸 메틸 에테르 (16 L) 중 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-올 1,1-디옥사이드 (1099 g, 2.72 mol)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 적절한(neat) 트리플릭 무수물 (1076 g, 3.81 mol)을 45분에 걸쳐 적가시켰고 그 동안 반응 온도를 14-16℃ 사이로 유지시켰다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반시켰다. 물 (6 L)을 서서히 첨가하고, 혼합물을 15분간 신속하게 교반시켰다. 층들을 분리시키고, 유기상을 1:1 물/염수 (5 L)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시켜 대부분의 3차-부틸 메틸 에테르 (약 13-14 L가 제거됨)를 제거시켰다. 생성된 슬러리를 여과하고, 필터 케익을 헵탄으로 세척하였다. 필터 케익을 진공에서 밤새 40℃에서 추가로 건조시켜 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일 트리플루오로메탄설포네이트를 오프-화이트(off-white) 고형물 (1342 g)로서 수득하였다. 생성물의 2차 산물을 모액 (63 g)으로부터 수득하였다. 합친 수율은 1405 g이었다.
방법 3: 반응기에 2.75 Kg (6.8 mol)의 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-올-1,1-디옥사이드, 19.9 Kg의 1,4-디옥산, 1.08 Kg (13.6 mol)의 피리딘을 25℃에서 충전시키고, 용해될 때까지 이러한 온도에서 교반시켰다. 그 후, 용액을 약 10℃로 냉각시킨 후에, 트리플릭 무수물 (2.8 Kg, 9.9 mol)을 내부 온도가 약 5-15℃가 되는 속도로 첨가시켰다. 반응 혼합물을 약 45분간 이러한 온도에서 교반시켰다. 그 후, 자켓 온도를 약 25℃로 상승시키고, 반응물을 완료시까지 이러한 온도에서 교반하였다. 그 후, 톨루엔 (16.3 Kg) 및 10% 염수 (8.3L)를 반응기에 첨가하고, 혼합물을 5분 이상 교반시킨 후에 추가 5분 동안 가라앉혔다. 수성층을 제거하였다. 물 (8.3 Kg)을 첨가하고, 혼합물을 약 5분간 교반시킨 후에 10분 이상 가라앉혔다. 수성층을 제거하고, 물 세척을 반복하였다. 수성층의 제거 후에, 유기층을 진공 증류에 의해 약 11 L까지 감소시켰다. 헵탄 (18.8 Kg)을 첨가하고, 진공 증류에 의해 총 부피를 다시 약 14 L로 감소시켰다. 또 다른 4 Kg의 헵탄을 첨가하고, 혼합물을 약 5℃까지 밤새 서서히 냉각시켰다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 헵탄으로 2회 세척하였다 (3.6 Kg 및 4.0 Kg). 케익을 N2 블랭킷하에 건조시킨(pulled dry) 다음 진공 (~60℃)에서 건조시켜 3.47 Kg (95%)의 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일 트리플루오로메탄설포네이트를 수득하였다.
중간체 3: 메틸 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-카르복실레이트 1,1-디옥사이드
Figure pct00016
(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일 트리플루오로메탄설포네이트 (0.103 g, 0.192 mmol)를 함유하는 반응 튜브에 대해, DMF (1 mL) 중 Pd2(dba)3 (0.011 g, 0.012 mmol), dppf (0.013 g, 0.024 mmol), 및 트리에틸아민 (0.040 mL, 0.288 mmol)을 일산화탄소 가스에서 15분의 기간 동안 버블링시켰다. 무수 MeOH (0.039 mL, 0.962 mmol)을 첨가하고, 반응 용기를 일산화탄소 대기하에 밀봉시킨 후에 70℃에서 밤새 가열시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 내용물을 Et2O로 희석시킨 다음 H2O에 부었다. 층들을 분리시키고, 수성층을 Et2O로 추가 1회 추출하고, 합친 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카겔 상에서 헥산/EtOAc를 이용하여 크로마토그래피 처리하여 표제 화합물 (0.080 g, 91%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure pct00017
중간체 4: (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-카르복실산 1,1-디옥사이드
Figure pct00018
H2O (0.333 mL), MeOH (0.333 mL), 및 THF (1 mL)를 LiOH (0.013 g, 0.310 mmol)와 함께 메틸 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-카르복실레이트 1,1-디옥사이드 (0.046 g, 0.103 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 주위 온도에서 교반시켜 벤조산을 가수분해시켰다. rxn 혼합물을 절반 부피로 농축시킨 다음 6N HCl을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (2X)로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (0.039 g, 86%)을 수득하였다:
Figure pct00019
중간체 5: [(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메탄올
Figure pct00020
메틸 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-카르복실레이트 1,1-디옥사이드 (0.275 g, 0.617 mmol)의 DCM (2 mL) 용액에 0℃에서 질소하에 톨루엔 중 DIBAL-H의 1M 용액 (1.3 mL, 1.30 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도로 가온시키고, 1.5시간 동안 교반시킨 다음 MeOH에 이어 H2O를 첨가하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음 EtOAc에 재용해시켰다. 층들을 분리시키고, 수성층을 EtOAc로 추가 1회 추출한 다음, 합친 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 헥산/EtOAc를 이용한 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 표제 화합물 (0.238 g, 91%)을 제공하였다:
Figure pct00021
중간체 6: (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-카르보니트릴-1,1-디옥사이드
Figure pct00022
방법 1: DMF (10 mL) 중 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일 트리플루오로메탄설포네이트 (0.535 g, 1.0 mmol), Pd2(dba)3 (0.055 g, 0.06 mmol), DPPF (0.066 g, 0.12 mmol), 아연 분말 (0.004 g, 0.06 mmol) 및 Zn(CN)2 (0.117 g, 0.99 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 15분간 질소 스트림하에 교반시켰다. 반응물을 80℃로 가열시키고 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 후에, DMF를 진공에서 제거하고, Et2O를 첨가하고, 유기물을 2N NH4OH(aq)에 이어 염수로 세척하였다. 유기물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산/EtOAc로 분쇄시키고, 백색 고형물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (0.386 g, 92%)을 수득하였다:
Figure pct00023
방법 2: DMF (2.5 L) 중 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일 트리플루오로메탄설포네이트 (1.346 kg, 2.51 mol)의 용액에 Zn(CN)2 (440 g, 3.75 mol)을 충전시키고, 혼합물을 통해 60분간 N2를 통과시킴에 의해 교반된 혼합물을 탈기시켰다. 물 (25 mL)을 첨가하고, 30분간 탈기를 계속하였다. DPPF (14.5 g, 26.16 mmol) 및 Pd2(dba)3 (10.5 g, 11.47 mmol)를 첨가시키고, 반응 혼합물을 계속 탈기시키면서 80-85℃로 가열시켰다. 이러한 온도에서 2시간 후에 반응이 완료된 것으로 판단되었다. 반응 혼합물을 60℃로 냉각시킨 후에, 톨루엔 (500 mL)을 첨가하고, 주위 온도로 냉각시키면서 혼합물을 밤새 교반하였다. 톨루엔 (8 L)을 첨가하고, 혼합물을 물로 세척하였다 (4 x 2 L). 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 PL-BnSH 수지 (460g, 중금속 불순물을 제거하기 위해) 상에서 3일 동안 교반시켰다. 여과에 의해 수지를 제거하고, 생성물의 결정화가 잇따라 일어날 때까지 여액을 농축시켰다. 헵탄 (12 L)을 첨가하고, 생성된 고형물을 여과에 의해 수집하고, 헵탄으로 세척하였다. 백색 고형물을 진공하에 추가로 건조시켜 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-카르보니트릴 1,1-디옥사이드 (1.010 kg)을 수득하였다.
방법 3: (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일 트리플루오로메탄설포네이트 (2160g, 4.05 moles) 및 시안화 아연 (266g, 2.23 moles)을 반응기에 두고 이어서 물 (1084 ml)과 N-메틸피롤리디논 (10830 ml)을 반응기에 두었다. 내용물을 질소하에 두고, 이어서 3회 배기시켰다(evacuated). 반응물을 100℃로 가열시키고, NMP(50 ml) 중 팔라듐 아세테이트 (4.8g, 0.02 moles) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (15.7g, 0.03 moles)의 슬러리로 처리하였다. 반응물을 즉시 NMP (50 ml) 중 폴리메틸히드로실록산 (PMHS, 22g)으로 처리하고, 100℃에서 약 1시간 동안 유지시켰는데, 이 때 HPLC 분석은 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응물을 약 35℃까지 냉각시키고, 물 (8685g), 암모늄 히드록사이드 (1958g) 및 에탄올 (17130g)의 제조 용액으로 약 10분에 걸쳐 처리하였다. 생성된 슬러리를 용해를 위해 약 80℃까지 가열시켰다. 용액을 약 60분에 걸쳐 20℃까지 냉각시키고, 20℃에서 약 90분간 유지시켰다. 고형물을 여과하고, 50% 에탄올/물 (4330ml)의 제조 용액에 이어 헵탄 (4300ml)으로 세척하고, 건조시켰다. 고형물을 진공 오븐에서 50℃로 건조시켜 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-카르보니트릴 1,1-디옥사이드 (1482g, 89%)를 수득하였다.
중간체 7: (3R,5R)-8-(브로모메틸)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-1,1-디옥사이드
Figure pct00024
이미다졸 (0.153 g, 0.563 mmol)을 DCM (2 mL)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 트리페닐포스핀 (0.295 g, 1.126 mmol)에 이어 브롬 (0.058 mL, 1.126 mmol)을 첨가하였다. DCM (1 mL) 중 [(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메탄올 (0.235g, 0.563 mmol)의 용액을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반시킨 후에 Na2SO3(aq)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 분리시켰다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 실리카 패드를 통해 여과하고, 농축시켜 진한 오일을 수득하였고, 이것을 정치시키면서 응고시켜 표제 화합물 (0.265 g, 84%)을 수득하였다:
Figure pct00025
중간체 8: (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-4-히드록시-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-카르보니트릴 1,1-디옥사이드
Figure pct00026
DCM (100 mL)에 용해된 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-카르보니트릴 1,1-디옥사이드 (6.00 g, 14.54 mmol)를 m-CPBA (2.51 g, 11.20 mmol)로 22℃에서 3시간 동안 교반하면서 처리하였다. 추가의 m-CPBA (0.77 g, 3.44 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 10% Na2SO3로 처리한 다음 1시간 동안 강하게 교반시켰다. 유기층을 분리시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 10 내지 60% EtOAc/헥산으로 용리시키며 330 g의 실리카겔 상에서 정제시켜 회수된 니트릴 출발 물질 (1.33 g, 3.23 mmol, 22.2% 수율) 및 요망되는 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-4-히드록시-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-카르보니트릴 1,1-디옥사이드 (불순물이 섞임) (1.99 g, 31.9% 수율)를 수득하였다:
Figure pct00027
중간체 9: (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-카르브알데히드 1,1-디옥사이드
Figure pct00028
방법 1: DCM (150 mL)에 용해된 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-카르보니트릴 1,1-디옥사이드 (7.42 g, 17.99 mmol)를 톨루엔 중 1M DIBAL-H (36.0 mL, 36.0 mmol)로 0℃에서 1시간 동안 교반시키며 처리하였고 그 후에 LCMS는 완전한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 얼음/1N HCl 혼합물 상에 붓고 1시간 동안 강하게 교반하였다. 유기상을 분리시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 고형물을 수득하였다. 미정제 생성물을 80 mL의 고온 EtOAc에 용해시키고, 여기에 250 mL의 헥산을 탁해질 때까지 첨가시켰다. 혼합물이 주위 온도로 서서히 냉각되게 한 다음 얼음조에서 냉각시켰다. 생성된 침전물을 여과시키고, 찬 20% EtOAc/헥산으로 세척하고, 공기 건조시켜 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-카르브알데히드 1,1-디옥사이드 (4.00 g, 53.5% 수율)를 백색 결정체 고형물로서 수득하였다. 모액을 농축 건조시키고, 잔류물을 20 내지 40% EtOAc/헥산으로 용리시키며 120 g 실리카겔 상에서 정제시켜 추가 생성물을 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure pct00029
방법 2: 톨루엔 중 Dibal-H의 1.5 M 용액 (1.467 L, 2.20 mol)을 50분에 걸쳐 CH2Cl2 (3.3 L) 중 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-카르보니트릴 1,1-디옥사이드 (673.3 g, 1.63 mol)의 교반된 용액에 첨가하였고, 그 동안 반응 온도는 0℃ 미만으로 유지되었다. 반응 혼합물을 -10℃로 냉각시키며 30분간 교반하였다. 1M HCl (8 L)을 1.25시간에 걸쳐 매우 느리게 첨가함에 의해 반응 혼합물을 켄칭시켰고, 그 동안 반응 온도는 +15℃ 미만으로 유지되었다 (주의: 처음 500 mL의 HCl의 첨가는 매우 발열성이다!). 톨루엔 (7 L)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반시켰다. 수성상을 제거하고, 유기층을 1M HCl (5 L)로 세척하였다. 합친 수성층을 CH2Cl2 (2.5 L)로 추출하고, CH2Cl2 및 CH2Cl2/톨루엔 층들을 합치고, 10% Na2CO3 (5 L)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진한 슬러리가 형성될 때까지 부분적으로 농축시켰다. 슬러리를 헵탄 (2-3 부피)으로 희석시키고, 교반시키며 15분간 에이징시켰다. 고형물을 여과에 의해 수집하고 헵탄으로 세척하였다. 필터 케익을 3시간 동안 공기 건조시킨 다음, 진공 오븐에서 밤새 50℃에서 건조시켜 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-카르브알데히드 1,1-디옥사이드를 백색 고형물 (533 g)로서 수득하였다.
방법 3: (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-카르브알데히드 1,1-디옥사이드 (2402g, 5.82 moles) 및 톨루엔 (20714g)을 반응기에 첨가하고, 40℃에서 교반시켜 용액을 형성하였다. 그 후, 용액을 약 -35℃로 냉각시키고, 내부 온도를 -30℃ 미만으로 유지하면서 DIBAL-H의 용액 (톨루엔 중 1.5 M, 4472g, 7.85 moles)으로 처리하였다. 반응물을 완료시까지 대략 -30℃에서 한 시간 동안 교반시킨 다음 pH 1.0이 될 때까지 1N HCl 용액 (약 40 Kg)을 천천히 첨가시켜 켄칭시켰다. 반응물을 약 30℃까지 가온시키고, 한 시간 동안 교반시켰다. 교반을 중지하고, 하부 수성층을 분리시키고, 유기물을 1N HCl 용액 (각각 7200ml)으로 2회 더 세척하였으며, 그 동안 온도는 약 40℃로 유지되었다. 수성층을 합치고, 톨루엔 (4126g)으로 역-세척하였다. 합친 유기층을 포화된 수성 소듐 클로라이드 (9000ml)로 세척한 다음, 감압하에 약 12 리터로 증발시켰다. 용매를 대기압에서 약 7 리터의 최종 부피로 추가로 증발시키고 헵탄 (16420g)으로 처리하였다. 내용물을 약 15℃로 냉각시키고, 대략 2시간 동안 교반시켰다. 고형물을 손으로 부수고, 헵탄 (2 x 3260g)을 이용하여 반응기로부터 세정하고, 여과에 의해 수집하였다. 수집된 고형 물질을 추가의 헵탄 (3180g)으로 세척한 다음, 50℃에서 건조시켜 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-카르브알데히드 1,1-디옥사이드 (2128g, 88%)를 수득하였다.
중간체 10: 디메틸 3-({[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-4-히드록시-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}아미노)펜탄디오에이트
Figure pct00030
(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-4-히드록시-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-카르브알데히드 1,1-디옥사이드 (298 mg, 0.691 mmol) 및 디메틸 3-아미노펜탄디오에이트 (181 mg, 1.036 mmol) (Journal of the American Chemical S℃ iety 2005, 127, 247에서와 같이 제조됨)를 DCM (4 mL)에서 합치고 30분간 교반시켰다. 반응 혼합물을 NaHB(OAc)3 (293 mg, 1.381 mmol)로 처리하고, 22℃에서 16시간 동안 교반시켰고, 그 후에 LCMS는 완료된 것으로 나타났다. 혼합물을 DCM로 희석시키고, H2O로 2회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 20 내지 100% EtOAc/헥산으로 용리시키며 40 g 실리카겔 상에서 정제시켜 디메틸 3-({[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-4-히드록시-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}아미노)펜탄디오에이트 (304 mg, 0.515 mmol, 74.5% 수율)를 호박색 오일로서 수득하였다: LC-MS (ES+) m/z 591.3 [M+H].
중간체 11: 디에틸 {(E)-2-[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]에테닐}포스포네이트
Figure pct00031
THF (7 mL)에 용해된 테트라에틸 메탄디일비스(포스포네이트) (645 mg, 2.24 mmol)를 교반시키며 22℃에서 30분간 NaH (83 mg, 2.075 mmol, 오일 중 60% 분산액)로 처리하였다. (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-카르브알데히드 1,1-디옥사이드 (300 mg, 0.722 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반시켰고, 그 후에 LCMS는 완전한 전환을 나타내었다. 혼합물을 H2O로 켄칭시키고, EtOAc와 염수 사이에서 분배시키고, 상들을 분리시켰다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 오일로 농축시켰다. 잔류물을 40 내지 100% EtOAc/헥산으로 용리시키며 40 g 실리카겔 상에서 정제시켜 디에틸 {(E)-2-[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]에테닐}포스포네이트 (342 mg, 86% 수율)를 투명한 오일로서 수득하였다: LC-MS (ES+) m/z 550.4 [M+H].
중간체 12: 디메틸 N-{[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}-L-시스티네이트
Figure pct00032
(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-카르브알데히드 1,1-디옥사이드 (231 mg, 0.556 mmol) 및 디메틸 L-시스티네이트 (95 mg, 0.278 mmol)를 DCM (8 mL)에서 합치고 TEA (0.077 mL, 0.556 mmol)로 주위 온도에서 1시간 동안 처리하였다. NaHB(OAc)3 (295 mg, 1.390 mmol)를 첨가시키고, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 DCM과 포화 NaHCO3 사이에서 분배시키고, 상들을 분리시켰다. 수성상을 DCM으로 추출하고, 유기상들을 합치고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 투명한 오일로 농축시켰다. 미정제 물질을 20 내지 100% EtOAc/헥산으로 용리시키며 40 g 실리카 상에서 정제시켜 디메틸 N-{[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}-L-시스티네이트 (167 mg, 45.0% 수율)를 수득하였다:
Figure pct00033
중간체 13: 1,1-디메틸에틸 N-{[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}-L-메티오니네이트
Figure pct00034
DCM (3 mL) 중 1,1-디메틸에틸 L-메티오니네이트 (218 mg, 0.902 mmol)의 슬러리를 TEA (126 ㎕, 0.902 mmol)로 주위 온도에서 15분간 처리하였고, 그 후에 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-카르브알데히드 1,1-디옥사이드 (250 mg, 0.602 mmol)를 첨가시키고, 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. NaHB(OAc)3 (255 mg, 1.203 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반시켰고, 그 후에 LCMS는 요망되는 생성물로의 전환을 나타내었다. 혼합물을 DCM과 염수 사이에서 분배시키고, 상들을 분리시켰다. 수성상을 DCM으로 추출하고, 합친 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 투명한 오일로 농축시켰다. 잔류물을 20 내지 60% EtOAc/헥산으로 용리시키며 40 g 실리카 상에서 정제시켜 1,1-디메틸에틸 N-{[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}-L-메티오니네이트를 백색 고형물 (270 mg, 74% 수율)로서 수득하였다:
Figure pct00035
중간체 14: (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-4-히드록시-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-카르브알데히드 1,1-디옥사이드
Figure pct00036
DCM (25 mL)에 용해된 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-4-히드록시-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-카르보니트릴 1,1-디옥사이드 (1.99 g, 4.64 mmol)를 교반하면서 1시간 동안 톨루엔 중 1M DIBAL-H (5.34 mL, 5.34 mmol)로 0℃에서 적가식으로 처리하였다. 두 번째 부분의 1M DIBAL-H (5.34 mL, 5.34 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 2시간 동안 0℃에서 교반시켰고, 그 후에 LCMS는 생성물로의 전환을 나타내었다. 1N HCl (10mL)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 강하게 교반하였다. 유기상을 분리시키고, 수성상을 DCM으로 3회 추출하였다. 유기층들을 합치고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 10 내지 50% EtOAc/헥산으로 용리시키며 40 g 실리카겔 상에서 정제시켜 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-4-히드록시-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-카르브알데히드 1,1-디옥사이드 (1.42 g, 70.9% 수율)을 백색 포움으로서 수득하였다:
Figure pct00037
중간체 15: {[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}아민
Figure pct00038
에탄올 (20 mL) 중 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-카르보니트릴 1,1-디옥사이드 (468 mg, 1.134 mmol) 및 탄소상 10% 팔라듐 (60.4 mg, 0.567 mmol)의 혼합물에 염산 (0.279 mL, 3.40 mmol)을 첨가하고, 40 psi에서 밤새 수소화시킨 후에 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 HPLC (0.05% TFA-H2O 및 0.05% TFA-MeCN과 함께 MeCN/H2O로 용리시킴)를 통해 정제시켜 표제 화합물 (621 mg, 79%, TFA 염)을 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure pct00039
중간체 16: N-{[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}-2-클로로아세트아미드
Figure pct00040
DCM (6 mL) 중 {[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}아민 (50mg, 0.120 mmol)의 빙냉 용액에 피리딘 (0.097 mL, 1.20 mmol) 및 클로로아세틸 클로라이드 (0.048 mL, 0.60 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 다음 감압하에 농축시켜 밝은 황색 오일을 수득하였다. 미정제 표제 화합물 (55 mg, 92%)을 추가 정제 없이 이용하였다:
Figure pct00041
중간체 17: 에틸 (2E)-3-[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]-2-프로페노에이트
Figure pct00042
밀봉된 튜브에서, DMF (30 mL) 중 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일 트리플루오로메탄설포네이트 (3.5 g, 6.53 mmol)의 용액을 트리에티아민 (4.55 mL, 32.7 mmol)에 이어 에틸 아크릴레이트 (3.56 mL, 32.7 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (0.459 g, 0.653 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 밤새 교반시키고, 실온으로 냉각시키고, H2O와 EtOAc 사이에서 분배시켰다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 실리카겔 상에서 정제시켜 (EtOAc: 헥산 = 1:6 내지 2:1) 표제 화합물 (3.06 g, 94%)을 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure pct00043
중간체 18: 디에틸 3-아미노펜탄디오에이트
Figure pct00044
EtOH (10 mL) 중 β-글루탐산 (500 mg, 3.40 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (0.992 mL, 13.59 mmol)를 적가시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM과 포타슘 카르보네이트 포화용액 사이에서 분배시켰다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물 (702 mg, 97%)을 무색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00045
중간체 19: (3R,5R)-8-(3-브로모프로필)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥사이드
Figure pct00046
THF (5mL) 중 3-[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]-1-프로판올 (84.2 mg, 0.189 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 (99 mg, 0.378 mmol) 및 카본 테트라브로마이드 (125 mg, 0.378 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, H2O와 DCM 사이에서 교반시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 실리카겔을 이용하여 정제시켜 (EtOAc:헥산 = 10:90 내지 50:50) 표제 화합물 (78 mg, 80%)을 무색 오일로서 수득하였다: ES-LCMS m/z 508 (M+H)+.
중간체 20: 3-[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]프로필 메탄설포네이트
Figure pct00047
DCM (10 mL) 중 3-[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]-1-프로판올 (250 mg, 0.561 mmol)의 빙냉 용액에 트리에틸아민 (0.235 mL, 1.683 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드 (0.048 mL, 0.617 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, H2O와 DCM 사이에서 분배시켰다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켜 표제 생성물 (280 mg, 91%)을 밝은 황색 고형물로서 수득하였다:
Figure pct00048
중간체 21: 4-[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]부탄니트릴
Figure pct00049
DMSO (5 mL) 중 3-[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]프로필 메탄설포네이트 (90mg, 0.172 mmol)의 용액에 소듐 시아나이드 (16.84 mg, 0.344 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 주말에 걸쳐 교반시키고, H2O와 EtOAc 사이에서 분배시켰다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 실리카겔을 이용하여 정제시켜 (EtOAc:헥산 = 10:90 내지 1:1) 표제 화합물 (76 mg, 95%)을 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure pct00050
중간체 22: (3R,5R)-8-(브로모메틸)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-올 1,1-디옥사이드
Figure pct00051
DCM (20 mL)에 용해된 (3R,5R)-8-(브로모메틸)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥사이드 (627 mg, 1.305 mmol)를 m-CPBA (292 mg, 1.305 mmol)로 0℃에서 1시간 동안 교반시키며 처리하였고, 그 후에 LCMS는 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 10% Na2SO3로 강한 교반과 함께 15분간 처리하고, DCM으로 희석시키고, 유기상을 분리시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 DCM으로 용리시키며 40 g 실리카겔 상에서 정제시켜 (3R,5R)-8-(브로모메틸)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-올 1,1-디옥사이드 (621 mg, 96% 수율)를 백색 포움으로서 수득하였다:
Figure pct00052
중간체 23: 디에틸 {[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-4-히드록시-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}포스포네이트
Figure pct00053
톨루엔 (10 mL)에 용해된 (3R,5R)-8-(브로모메틸)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-올 1,1-디옥사이드 (171 mg, 0.344 mmol)를 트리에틸 포스파이트 (1.189 mL, 6.80 mmol)로 처리한 후 환류에서 16시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 H2O로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 RP-HPLC (30 X 150 mm, C18 5um H2O Sunfire 컬럼; MeCN + 0.05% TFA & H2O + 0.05% TFA를 용매 시스템으로서 이용하였다; 15 내지 100%)에 의해 정제시켜 디에틸 {[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-4-히드록시-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}포스포네이트 (48.5 mg, 25.4% 수율)를 투명한 오일로서 수득하였다:
Figure pct00054
중간체 24: 테트라에틸 [({[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}이미노)디메탄디일]비스(포스포네이트)
Figure pct00055
{[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}아민 (155 mg, 0.37 mmol)을 톨루엔 (20 mL) 중 토식산 (촉매적)과 합치고, 농축 건조시켜 어떠한 잔류하는 H2O를 공비혼합시켰다. 파라포름알데히드 (11.2 mg, 0.37 mmol) 및 톨루엔 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 강한 교반과 함께 75℃에서 30분간 가열시켰으며, 그 후에 디에틸 포스파이트 (0.048 mL, 0.37 mmol)를 첨가시켰다. 30분 후에, THF (20 mL)를 혼합물에 첨가시키고, 생성된 균질한 반응 혼합물을 밤새 75℃에서 교반시켰다. 혼합물을 농축 건조시키고, RP-HPLC (산성 조건하에 30 X 150 Sunfire 컬럼; MeCN + 0.05% TFA 및 H2O + 0.05% TFA를 용매 시스템으로서 이용하였다; 10분 동안 30% 내지 100%, 12분까지 100% 내지 100%)에 의해 정제시켜 테트라에틸 [({[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}이미노)디메탄디일]비스(포스포네이트) (49.7 mg, 18.6% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다: LC-MS (ES+) m/z 717.4 [M+H].
중간체 25: 디에틸 [({[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}아미노)메틸]포스포네이트
Figure pct00056
{[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}아민 (45.8 mg, 0.110 mmol)을 THF (4 mL) 중 파라포름알데히드 (3.47 mg, 0.110 mmol) 및 디에틸 포스파이트 (0.014 mL, 0.11 mmol)와 합치고, 75℃에서 16시간 동안 교반시킨 후에, 모든 용매가 사라졌고, LCMS는 <20% 전환을 나타내었다. THF를 교체하고, 추가의 디에틸 포스파이트 (0.043 mL, 0.330 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가로 24시간 동안 75℃에서 가열시켰으며, 그 후에 LCMS는 ~50% 전환을 나타내었다. 추가의 디에틸 포스파이트 (0.150 mL, 1.16 mmol)를 첨가하고, 24시간 동안 계속 가열하였으며, 그 후에 LCMS는 70% 완료를 나타내었다. 추가의 파라포름알데히드 (1.651 mg, 0.055 mmol)를 첨가하고, 24시간 동안 계속 가열하였으며, 그 후에 LCMS는 일치환 및 이치환 생성물로의 출발 물질의 완전한 전환을 나타내었다. 혼합물을 농축 건조시키고, 0 내지 20% MeOH/DCM로 용리시키며 24 g 실리카겔 상에서 정제시켜 요망되는 디에틸 [({[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}아미노)메틸]포스포네이트 (36.3 mg, 58.3% 수율)를 투명한 오일로서 수득하였다: LC-MS (ES+) m/z 567.30 [M+H].
중간체 26: [(3R,5S)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메탄올
Figure pct00057
단계 1: DCM (50mL) 중 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-카르보니트릴 1,1-디옥사이드 (2.37g, 5.74 mmol)의 빙냉 용액에 DDQ (1.956 g, 8.62 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 72시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O와 DCM 사이에서 분배시켰다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 실리카겔 (EtOAc/헥산 = 1:4 내지 3:1)을 이용하여 정제시키고, 이어서 실리카겔 (MeOH:DCM = 0:100 내지 5:95)을 이용하여 추가로 정제시켜 (3R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-8-카르보니트릴 1,1-디옥사이드 (1.42 g, 59%)를 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure pct00058
단계 2: DCM (30 mL) 중 (3R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-8-카르보니트릴 1,1-디옥사이드 (1.32g, 3.22 mmol)의 빙냉 용액에 DIBAL-H (6.43 mL, 6.43 mmol)를 톨루엔 중 1M 용액으로서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 1N 염산 용액으로 처리하고, 1시간 동안 교반시킨 후에, 층들이 분리되었다. 수성층을 DCM으로 추출하고, 합친 유기층을 H2O, 포화 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켜 (3R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-8-카르브알데히드 1,1-디옥사이드 (1.0 g, 75%)를 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure pct00059
단계 3: THF (20 mL) 중 (3R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-8-카르브알데히드 1,1-디옥사이드 (720 mg, 1.741 mmol)의 용액에 보란-THF 복합체 (3.48 mL, THF 중 1M 용액, 3.48 mmol)를 적가시켰다. 반응 혼합물을 밤새 교반시킨 다음 40℃에서 추가 24시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MeOH로 켄칭하고, 30분간 교반시키고, 감압하에 농축시켰다. MeOH를 수 회 첨가시키고, 감압하에 증발시켰다. 실리카겔 (EtOAc:헥산 = 20:80 내지 50:50)을 이용하여 정제시켜 표제 화합물 (306 mg, 42%)을 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure pct00060
중간체 27: (3R,5S)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-카르브알데히드 1,1-디옥사이드
Figure pct00061
DCM (10 mL) 중 [(3R,5S)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메탄올 (460 mg, 1.102 mmol)의 용액에 데스-마틴 페리오디난 (491 mg, 1.157 mmol)을 첨가시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 실리카겔 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물 (391 mg, 85% 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure pct00062
중간체 28: 2-아미노-2-부틸헥사닐 히드로겐 설페이트
Figure pct00063
단계 1: EtOH (715 mL) 중 노르류신 (100 g, 762 mmol)의 교반된 슬러리에 0℃에서 티오닐 클로라이드 (58.4 mL, 800 mmol)를 1시간에 걸쳐 첨가하였고, 그 동안 온도는 <5℃로 유지되었다. 반응물이 25℃로 서서히 가온되게 하고, 밤새 교반시켰다. 용액을 65℃에서 3시간 동안 가열시킨 다음 감압하에 농축시켜, 50℃에서 고진공하에 15시간 동안 건조시킨 후에 에틸 노르류시네이트 히드로클로라이드 (149 g, 761 mmol, 100% 수율)를 백색 고형물로서 수득하였다.
단계 2: DCM (1352 mL) 중 에틸 노르류시네이트 히드로클로라이드 염 (149 g, 761 mmol)의 슬러리를 25℃에서 MgSO4 (92 g, 761 mmol)로 처리하고, 이어서 적가 양상의 TEA (223 mL, 1599 mmol)로 1시간 동안 처리하였다. 1시간 동안 교반시킨 후에, 벤즈알데히드 (77 mL, 761 mmol)를 투입 깔때기를 통해 30분에 걸쳐 첨가시킨 후에 추가의 MgSO4, (92 g, 761 mmol)를 첨가시켰다. 슬러리를 25℃에서 60시간 동안 교반시킨 다음, DCM으로 세척하면서 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축시킨 후 MTBE로 분쇄시켰다. 혼합물을 여과하고, 고형물을 MTBE로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축시켜 밝은 황색 오일 (>95% 수율)을 수득하였다.
단계 3: DMF (293 mL) 중 NaH (16.53 g, 413 mmol)의 혼합물을 25℃에서 10분간 교반시킨 다음 0℃로 냉각시킨 후에 DMF (58.5 mL) 중 에틸 N-(페닐메틸리덴)노르류시네이트 (81.8 g, 331 mmol)의 용액을 적가 양상으로 캐뉼라를 통해 첨가시켰다. 반응물을 25℃로 가온시키고, 2시간 동안 교반시켰다. DMF (29.3 mL) 중 아이오도부탄 (44.6 mL, 364 mmol)의 용액을 캐뉼라를 통해 첨가하고, rxn 혼합물을 25℃에서 20시간 동안 교반시켰다. 반응물을 포화 NH4Cl (250 mL) 및 MTBE (250 mL)에 붓고, 이어서 10분간 교반시켰다. 층들을 분리시키고, 수성층을 MTBE (1x)로 추출하였다. 합친 유기층들을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 황색 오일을 >95% 수율로 수득하였다.
단계 4: 적절한 에틸 2-부틸-N-(페닐)노르류시네이트 (112.3 g, 370 mmol)를 1N HCl (444 mL, 444 mmol)로 처리하고, 25℃에서 30분간 교반하였다. 반응물을 헥산 (2 x 200 mL)으로 세척한 다음, 수성층을 0℃로 냉각시키고, 3N 및 6N NaOH의 조합물을 이용하여 pH 12로 조정하였다. 수성 혼합물을 MTBE (4x)로 추출한 다음, 합친 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 에틸 2-부틸노르류시네이트 (74 g, 93% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 5: THF (275 mL) 중 에틸 2-부틸노르류시네이트 (37 g, 172 mmol)의 용액을 25℃에서 투입 깔때기를 통해 30분에 걸쳐 2M LAH (86 mL, 172 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 65℃로 가열시키고, 2시간 동안 교반시킨 다음 밤새 교반하면서 주위 온도가 되게 하였다. 반응물을 0℃로 냉각시킨 다음, H20 (7.82 mL), 15% NaOH (7.82 mL), 및 H2O (23.5 mL)로 연속하여 처리하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반시킨 다음 THF로 세척하면서 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축시켜 2-아미노-2-부틸-1-헥산올 (29.8 g, >95% 수율)을 진한 황색 오일로서 수득하였고, 이것을 정치시키며 응고시켰다.
단계 6: EtOAc (454 mL) 중 2-아미노-2-부틸-1-헥산올 (62.8 g, 362 mmol)의 용액을 25℃에서 클로로설폰산 (29.1 mL, 435 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 40℃로 가열시키고, 3시간 동안 교반시킨 다음 25℃로 냉각시켰다. 진한 혼합물을 밤새 냉장고에 둔 다음, 찬 EtOAc로 세척하였다. 고형물을 건조시켜 2-아미노-2-부틸헥사닐 히드로겐 설페이트를 백색 고형물로서 >50% 수율로 수득하였다:
Figure pct00064
중간체 29: S-[5-브로모-4-(메틸옥시)-2-(페닐카르보닐)페닐]디에틸티오카르바메이트
Figure pct00065
단계 1: DCM (800 mL) 중 2-브로모-1,4-비스(메틸옥시)벤젠 (203 g, 934 mmol) 및 벤조일 클로라이드 (125 mL, 1074 mmol)의 용액에 5℃에서 트리플릭산 (83 mL, 934 mmol)을 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물이 주위 온도로 가온되게 하고, 이어서 완만한 환류로 서서히 가열시키고, 48시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, MeOH (20 mL)를 첨가하고, 30분간 계속 교반시켰다. 반응 혼합물을 얼음 H2O에 붓고, 1시간 동안 교반시켰다. 층들을 분리시키고, 유기상을 H2O로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 오렌지색 고형물로 농축시켰다. MTBE (500mL)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반시켰다. 생성된 고형물을 여과하고, 1:1 MTBE/헥산으로 세정하고, 공기 건조시켜 [4-브로모-2,5-비스(메틸옥시)페닐](페닐)메타논 (210.6 g, 70%)을 밝은 회색 고형물로서 수득하였다:
Figure pct00066
단계 2: DCM (1.5 L) 중 [4-브로모-2,5-비스(메틸옥시)페닐](페닐)메타논 (290 g, 0.903 mol)의 용액을 1시간에 걸쳐 DCM 중 1M BCl3의 교반된 용액 (1.13 L, 1.13 mol)에 적가하였고, 그 동안 반응 온도는 5℃ 미만으로 유지되었다. 반응 혼합물을 0℃ 또는 0℃ 미만에서 30분간 교반시킨 다음 MeOH (500 mL)를 30분에 걸쳐 10℃에서 서서히 첨가시켜 켄칭시켰다. 2N HCl (1 L)을 15℃에서 30분에 걸쳐 첨가하였다. 층들을 분리시키고, 유기상을 로토밥(rotovap)에 의해 약 500 mL까지 농축시킨 다음 헥산으로 희석시켰다. 생성된 황색 결정을 여과에 의해 수집하고, 공기 건조시켜 [4-브로모-2-히드록시-5-(메틸옥시)페닐](페닐)메타논 (258 g, 93%)을 수득하였다:
Figure pct00067
단계 3: 고형 포타슘 3차-부톡사이드 (116 g, 1.03 mol)를 DMF (800 mL) 중 [4-브로모-2-히드록시-5-(메틸옥시)페닐](페닐)메타논 (253.33 g, 0.825 mol)의 교반된 용액에 부분씩 첨가하였고, 그 동안 내부 온도는 20℃ 미만으로 유지되었다. 내부 온도가 약 0℃가 될 때까지 냉각시키며 15분간 교반을 유지하였다. 냉각조를 제거하고, 내부 온도를 6℃로 가온시키면서 30분 동안 교반을 계속하였다. 그 후, DMF (300 mL) 중 N,N-디에틸 티오카르바모일 클로라이드 (150 g, 0.99 mol)의 용액을 느린 스트림으로 5분에 걸쳐 첨가하였다. 그 후, 생성된 짙은 혼합물을 60℃로 가열하고 3시간 동안 유지시켰다. 혼합물을 MTBE (1.5 L) 및 H2O (1.5 L)로 희석시킨 다음 신속하게 교반하였다. 층들을 분리시키고, 수성상을 MTBE (1.5 L)로 추출하였다. 합친 유기층을 0.2N NaOH (2 x 1.5 L) 및 염수 (1 L)로 한 번 세척하였다. 암적색 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 헵탄으로 추적하면서 1L의 진한 슬러리로 농축시켰다. 고형물을 헵탄으로 세척하면서 여과에 의해 수집하고, 공기 건조시켜 O-[5-브로모-4-(메틸옥시)-2-(페닐카르보닐)페닐] 디에틸티오카르바메이트 (301.3 g, 86%)를 밝은 오렌지색 고형물로서 수득하였다:
Figure pct00068
단계 4: 디페닐 에테르 (1L) 중 O-[5-브로모-4-(메틸옥시)-2-(페닐카르보닐)페닐] 디에틸티오카르바메이트 (301 g, 0.71 mol)의 교반된 혼합물을 1시간에 걸쳐 215℃의 내부 온도로 점차 가열시키고, 이 온도에서 3.5시간 동안 유지시켰다. 짙은 용액을 100℃로 냉각시키고, Darco G-60 (20 g)로 처리하였다. 혼합물을 교반시키며 70℃로 추가로 냉각시키고, 헵탄으로 세척하면서 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 5℃로 냉각하면서 헵탄 (4 L)으로 희석시키고, 30분에 걸쳐 0℃로 에이징하였다. 상청액을 디캔테이션에 의해 제거하고, 남아 있는 고형물을 헥산으로 분쇄하였다. 남아 있는 고형물을 DCM에 용해시키고, 진공에서 고형물로 농축시켰으며, 이것을 헥산으로 분쇄시키고 여과에 의해 수집하였다. 물질을 고진공하에 건조시켜 S-[5-브로모-4-(메틸옥시)-2-(페닐카르보닐)페닐]디에틸티오카르바메이트 (224 g, 74%)를 진회색 고형물로서 수득하였다:
Figure pct00069
중간체 30: [2-[(2-아미노-2-부틸헥사네실)티오]-4-브로모-5-(메틸옥시)페닐](페닐)메타논
Figure pct00070
EtOH (75 mL) 중 S-[5-브로모-4-(메틸옥시)-2-(페닐카르보닐)페닐] 디에틸티오카르바메이트 (중간체 29) (15 g, 35.5 mmol)의 현탁액을 6M KOH (23.68 mL, 142 mmol)로 처리한 다음, 환류에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 추가의 EtOH (200 mL)로 희석시킨 다음 70℃에서 15시간 동안 가열시켰다. 진한 암적색 오일이 얻어질 때까지 반응물을 농축시켰다. 분리된 플라스크에서, 2-아미노-2-부틸헥사네실 히드로겐 설페이트 (9.90 g, 39.1 mmol)를 H2O (25 mL)에 용해시킨 다음 85℃로 가열시킨 후에, H2O 중 티오페놀레이트의 용액을 피펫을 통해 첨가하였다. 잔류하는 티오페놀레이트를 최소의 EtOH 및 H2O를 이용하여 옮겼다. 반응 혼합물을 85℃에서 15시간 동안 교반시킨 다음 주위 온도로 냉각시켰다. 반응물을 H2O에 붓고 DCM (3X)으로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 진한 적색 오일을 수득하였다. 잔류물을, DCM/MeOH를 1% NH4OH와 함께 이용한 (30분에 걸쳐 100/0% 내지 90:10의 구배) 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제시켜 [2-[(2-아미노-2-부틸헥사네실)티오]-4-브로모-5-(메틸옥시)페닐](페닐)메타논 (16.3 g, 96% 수율)을 진한 적색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00071
중간체 31: [2-[(2-아미노-2-부틸헥사네실)티오]-4-브로모-5-(메틸옥시)페닐](페닐)메타논
Figure pct00072
톨루엔 (341 mL) 중 [2-[(2-아미노-2-부틸헥사네실)티오]-4-브로모-5-(메틸옥시)페닐](페닐)메타논 (16.3 g, 34.1 mmol)의 용액을 시트르산 (0.327 g, 1.703 mmol)으로 처리한 다음 환류에서 15시간 동안 가열시켰다. 반응물을 딘-스타크 트랩(Dean-Stark trap)과 핏팅시킨 후에 130℃에서 10시간 동안 가열시켰고, 그 후에 추가의 시트르산 (325 mg)을 첨가하였다. 130℃에서 15시간 동안 계속 교반시킨 다음 추가의 시트르산 (100 mg)을 첨가하고, 130℃에서의 교반을 10시간 동안 지속시켰다. 반응물을 진공에서 농축시킨 다음 헥산:EtOAc (100:0 내지 80:20)을 용리액으로서 이용한 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제시켜 8-브로모-3,3-디부틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀 (10 g, 63.7% 수율)을 오일로서 수득하였고, 이것을 정치시키며 황갈색 고형물로 응고시켰다:
Figure pct00073
중간체 32: 메틸 3,3-디부틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-8-카르복실레이트
Figure pct00074
일산화탄소를 DMSO (71.6 mL) 중 8-브로모-3,3-디부틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀 (중간체 31) (10 g, 21.72 mmol), Pd(OAc)2 (0.488 g, 2.172 mmol), 및 dppp (0.896 g, 2.172 mmol)의 혼합물을 통해 15분간 버블링시켰다. 반응 혼합물을 MeOH (3.51 mL, 87 mmol) 및 TEA (4.54 mL, 32.6 mmol)로 처리한 다음 70℃에서 3시간 동안 가열시킨 후에, 추가의 MeOH (3.51 mL, 87 mmol)를 첨가하였다. CO 대기하에 가열을 39시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 MTBE로 희석시킨 다음 MTBE로 세척하면서 셀라이트의 플러그를 통해 여과시켰다. 여액을 H2O에 붓고, 이어서 분리된 수성층을 MTBE (1x)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산;EtOAc (100:0 내지 60:40)을 용리액으로서 이용한 SiO2 크로마토그래피를 통해 정제시켜 메틸 3,3-디부틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-8-카르복실레이트 (86% 수율)를 밝은 오렌지색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00075
중간체 33: [3,3-디부틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메탄올
Figure pct00076
THF (34.0 mL) 중 메틸 3,3-디부틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-8-카르복실레이트 (8.2 g, 18.65 mmol)의 용액을 25℃에서 THF 중 2M LAH (13.99 mL, 28.0 mmol)로 적가 양상으로 처리하였다. 반응물을 15분간 교반시킨 다음 H2O (1.1 mL), 15% NaOH (1.1 mL), 및 H2O (3.4 mL)로 켄칭시켰다. 30분간 교반시킨 후에, 반응물을 THF로 세척하면서 셀라이트의 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축시켜 [3,3-디부틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메탄올 (7.7 g, 100% 수율)을 수득하였다:
Figure pct00077
중간체 34: [3,3-디부틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메탄올
Figure pct00078
THF (51.1 mL) 중 [3,3-디부틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메탄올 (7.7 g, 18.71 mmol)의 용액을 25℃에서 1M BH3.THF (20.58 mL, 20.58 mmol)로 적가 양상으로 처리한 후에 반응물을 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 MeOH (30 mL)로 켄칭시킨 다음 감압하에 농축시켜 미정제 백색 포움을 수득하였다. 잔류물을 6:1/헥산:EtOAc 내지 2:1/헥산:EtOAc 구배를 이용한 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제시켜 미반응된 출발 물질 및 생성물 (각각 대략 85:15)의 혼합물을 제공하였다. 이러한 물질을 동일한 조건하에 재처리하고 유사한 방식으로 정제시켜 5-10% 이민을 함유하는 [3,3-디부틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메탄올 (6.56 g, 85% 수율)을 수득하였다:
Figure pct00079
중간체 35: [3,3-디부틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메탄올
Figure pct00080
TFA (52.4 mL) 중 [3,3-디부틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메탄올 (6.56 g, 15.86 mmol)의 용액을 25℃에서 30% H2O2 (3.24 mL, 31.7 mmol)로 처리하고, rxn을 1시간 동안 교반시켰다. 얼음조에서 냉각시킨 후, H2O (300 mL) 및 THF (120 mL)를 첨가하고, 이어서 15% NaOH, 그 다음 6N NaOH를 용액이 pH 12에 도달할 때까지 첨가하였다. 1시간 동안 교반시킨 후에, 10% Na2SO3 (60 mL)의 용액을 첨가하고, 용액을 버블링이 멈출 때까지 교반시켰다. 반응물을 DCM으로 처리하고, 층들을 분리시켰다. 수성층을 DCM (2x)으로 추출한 다음, 합친 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH 구배 (100:0 내지 95:5)를 이용하여 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제시켜 [3,3-디부틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메탄올 (6.7 g, 95% 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다. 물질은 10-15%의 이민을 함유하였다:
Figure pct00081
중간체 36: 3,3-디부틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-카르브알데히드 1,1-디옥사이드
Figure pct00082
DCM (9313 ㎕) 중 [3,3-디부틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메탄올 (415 mg, 0.931 mmol)의 용액을 25℃에서 데스-마틴 페리오디난 (415 mg, 0.978 mmol)으로 처리하고, 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 EtOAC로 세척하면서 SiO2의 얇은 패드를 통해 여과시킨 다음, 여액을 진공에서 농축시켜 백색 고형물을 수득하였다. 잔류물을 헥산/EtOAc 구배를 이용한 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제시켜 3,3-디부틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-카르브알데히드 1,1-디옥사이드 (310 mg, 75% 수율)를 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure pct00083
중간체 37: 디에틸 {[3,3-디부틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}포스포네이트
Figure pct00084
단계 1: DCM (2.7 mL) 중 이미다졸 (306 mg, 4.49 mmol)의 용액을 0℃에서 트리페닐포스핀 (589 mg, 2.244 mmol)에 이어 Br2 (116 ㎕, 2.244 mmol)로 처리하였다. 5분간 교반시킨 후에, DCM (2.7 mL) 중 [3,3-디부틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메탄올 (중간체 35) (500 mg, 1.122 mmol)의 용액을 서서히 첨가시킨 다음, 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 10% 수성 Na2SO3로 처리하고, 층들을 분리시키고, 수성층을 DCM으로 추출하였다. 합친 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), SiO2의 패드를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시켜 8-(브로모메틸)-3,3-디부틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥사이드 (571 mg, >99% 수율)를 수득하였다.
단계 2: 톨루엔 (5.3 mL) 중 8-(브로모메틸)-3,3-디부틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥사이드 (571 mg, 1.123 mmol)의 용액을 25℃에서 트리에틸 포스파이트 (295 ㎕, 1.684 mmol)로 처리한 다음 환류에서 18시간 동안 가열시켰다. 반응물을 진공에서 오일로 농축시킨 다음 4:1/EtOAc:헥산 내지 100% EtOAc을 이용한 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제시켜 디에틸 {[3,3-디부틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}포스포네이트 (285 mg, 44.9% 수율)를 수득하였다:
Figure pct00085
중간체 38: (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-8-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-7-일 트리플루오로메탄설포네이트
Figure pct00086
DCM (300 mL)에 용해된 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-8-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-7-올 1,1-디옥사이드 (9.24 g, 22.90 mmol) 및 피리딘의 용액을, 교반하면서 얼음조에서 냉각과 함께 DCM (80 mL)에 용해된 트리플릭 무수물 (4.64 mL, 27.5 mmol)로 적가식으로 처리하였다. 반응 혼합물이 주위 온도로 가온되게 하였고, 1시간 동안 교반시킨 후에 LCMS는 완전한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 희석 HCl로 2회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 오렌지색 포움으로 농축시켰다:
Figure pct00087
중간체 39: (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-N,N-디메틸-8-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-7-아민 1,1-디옥사이드
Figure pct00088
(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-8-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-7-일 트리플루오로메탄설포네이트 (5.57 g, 10.40 mmol), Pd2(dba)3 (0.286 g, 0.312 mmol), 2-바이페닐릴-디-3차-부틸포스핀 (0.372 g, 1.248 mmol), 및 K3PO4 (2.318 g, 10.92 mmol)를 1,2-디메톡시에탄 (DME) (10 mL)에서 합치고, N2로 퍼징하면서 10분간 교반시켰다. THF 중 2M 디메틸아민 (40 mL, 80 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 100℃에서 오일조에서 가열시킨 후에, LCMS는 현저한 페놀 형성과 함께 >90% 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 DCM과 수성 NaHCO3 사이에서 분배시키고, 유기상을 분리시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 20 내지 40% EtOAc/헥산으로 용리시키며 330 g 실리카겔 상에서 정제시켜 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-N,N-디메틸-8-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-7-아민 1,1-디옥사이드 (3.12 g, 7.25 mmol, 69.7% 수율)를 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure pct00089
중간체 40: (3R,5R)-3-부틸-7-(디메틸아미노)-3-에틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-올 1,1-디옥사이드
Figure pct00090
DCM (100 mL)에 용해된 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-N,N-디메틸-8-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-7-아민 1,1-디옥사이드 (5.25 g, 12.19 mmol)를 알루마늄 클로라이드 (6.50 g, 48.8 mmol)로 2시간 동안 23℃에서 처리한 후에, LCMS는 완전한 전환을 나타내었으나 상당한 부산물이 형성되었다. 혼합물을 얼음 H2O로 켄칭시키고, 혼합물을 15분간 강하게 교반시켰다. 혼합물을 DCM으로 4회 추출하고, 합친 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 수성상의 pH를 6N NaOH를 이용하여 13으로 조정하고, 혼합물을 DCM으로 4회 추출하고, 합친 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. pH 1 추출물 (1.47g) 및 pH 13 추출물 (1.01g)을 합치고, 15 내지 45% EtOAc/헥산으로 용리시키며 220 g 실리카겔 상에서 정제시켜 (3R,5R)-3-부틸-7-(디메틸아미노)-3-에틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-올 1,1-디옥사이드 (1.76 g, 4.22 mmol, 34.7% 수율)를 황갈색 유리로서 수득하였다:
Figure pct00091
중간체 41: (3R,5R)-3-부틸-7-(디메틸아미노)-3-에틸-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일 트리플루오로메탄설포네이트
Figure pct00092
DCM (10 mL) 중 (3R,5R)-3-부틸-7-(디메틸아미노)-3-에틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-올 1,1-디옥사이드 (1.24 g, 2.98 mmol)의 용액에 22℃에서 피리딘 (0.602 mL, 7.44 mmol)에 이어 트리플릭 무수물 (0.603 mL, 3.57 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O로 2회 세척하고, 유기층을 분리시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 DCM으로 용리시키며 330 g 실리카 상에서 정제시켜 (3R,5R)-3-부틸-7-(디메틸아미노)-3-에틸-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일 트리플루오로메탄설포네이트 (1.42 g, 2.59 mmol, 87% 수율)를 백색 포움으로서 수득하였다: LC-MS (ES+) m/z 549.17 [M+H].
중간체 42: (3R,5R)-3-부틸-7-(디메틸아미노)-3-에틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-카르보니트릴 1,1-디옥사이드
Figure pct00093
DMF (5 mL)에 용해된 (3R,5R)-3-부틸-7-(디메틸아미노)-3-에틸-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일 트리플루오로메탄설포네이트 (1.42 g, 2.59 mmol)를 디시아노징크 (0.456 g, 3.88 mmol), Pd2(dba)3 (0.012 g, 0.013 mmol), 및 DPPF (0.016 g, 0.028 mmol)와 합치고 N2로 퍼징시켰다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열시킨 후에, LCMS는 ~25% 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 1시간 동안 N2로 퍼징시키고, 추가의 디시아노징크 (0.456 g, 3.88 mmol), Pd2(dba)3 (0.036 g, 0.039 mmol), 및 DPPF (0.050 g, 0.091 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가 30분간 N2로 퍼징시켰다. 생성된 혼합물을 80℃에서 40시간 동안 가열시킨 후에, LCMS는 상당한 부산물이 형성되었음을 나타내었다. 혼합물을 EtOAc/H2O 사이에서 분배시키고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 유기상을 분리시키고, H2O와 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 20 내지 100% EtOAc/헥산으로 용리된 120 g 실리카겔 상에서 정제시켜 (3R,5R)-3-부틸-7-(디메틸아미노)-3-에틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-카르보니트릴 1,1-디옥사이드 (페놀로 오염됨) (340 mg, 0.799 mmol, 30.9% 수율)를 수득하였다: LC-MS (ES-) m/z 424.18 [M-1], LC-MS (ES+) m/z 426.35 [M+H].
중간체 43: (3R,5R)-3-부틸-7-(디메틸아미노)-3-에틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-카르브알데히드 1,1-디옥사이드
Figure pct00094
톨루엔 (5 mL)에 용해된 (3R,5R)-3-부틸-7-(디메틸아미노)-3-에틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-카르보니트릴 1,1-디옥사이드 (340 mg, 0.799 mmol)를 톨루엔 중 1M DIBAL-H (0.919 mL, 0.919 mmol)로 0℃에서 처리하고, 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 밤새 교반시켰으며, 그 후에 LCMS는 ~20% 전환을 나타내었다. 추가의 1M DIBAL-H (131 mg, 0.919 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 주위 온도에서 교반시킨 후에, LCMS는 >80% 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 1N HCl로 켄칭시켰다. 상들을 분리시키고, 수성상을 DCM으로 2회 추출하였다. 유기물을 합치고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 20 내지 40% EtOAc/헥산으로 용리된 40 g 실리카겔 상에서 정제시켜 (3R,5R)-3-부틸-7-(디메틸아미노)-3-에틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-카르브알데히드 1,1-디옥사이드 (40 mg, 0.093 mmol, 11.7% 수율)를 수득하였다:
Figure pct00095
중간체 44: (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-N-메틸-N,7-비스(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-카르복사미드 1,1-디옥사이드
Figure pct00096
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-카르복실산 1,1-디옥사이드 (중간체 4, 174 mg, 0.403 mmol)의 용액에 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (59.0 mg, 0.605 mmol), DIEA (0.282 mL, 1.613 mmol) 및 HATU (307 mg, 0.806 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 다음 H2O와 EtOAc 사이에서 분배시켰다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. SiO2 크로마토그래피 (EtOAc:Hex = 1:3 내지 3:1)를 통해 정제시켜 표제 화합물 (168 mg, 95% 순수, 83%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다: ES-LCMS m/z 475 (M+H)+.
중간체 45: 디에틸 {[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸리덴}프로판디오에이트
Figure pct00097
톨루엔 (3 mL) 중 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-카르브알데히드 1,1-디옥사이드 (중간체 9, 109 mg, 0.262 mmol)의 용액에 디에틸 말로네이트 (0.048 mL, 0.315 mmol) 및 피페리딘 (0.013 mL, 0.131 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반시키고, 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. SiO2 크로마토그래피 (EtOAc/Hex = 10:90 내지 80:20)를 통해 농축시켜 표제 화합물 (146 mg, 90% 순수, 90%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다: ES-LCMS m/z 558 (M+H)+.
중간체 46:
Figure pct00098
에탄올 (3 mL) 중 디에틸 말로네이트 (0.096 mL, 0.628 mmol)의 용액에 소듐 에톡사이드 (0.254 mL, 0.681 mmol)를 첨가시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 20분간 교반하고, 에탄올 (2 mL) 중 디에틸 {[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸리덴}프로판디오에이트 (중간체 45, 146 mg, 0.262 mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 아세트산을 이용하여 pH 3-4로 산성화하고, 감압하에 부분적으로 농축시켜 유기 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 물과 디클로로메탄 사이에서 분배시켰다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 실리카겔 (EtOAc:Hex=1:5 내지 2:1)을 이용하여 정제시켜 표제 화합물 (78, 120 mg, 84% 순수, 53%)을 무색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00099
중간체 47: 디메틸 3-({[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]카르보닐}아미노)펜탄디오에이트
Figure pct00100
디클로로메탄 (5 mL) 중 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-카르복실산 1,1-디옥사이드 (중간체 4, 100mg, 0.232 mmol)에 DIPEA (0.202 mL, 1.159 mmol) 및 HATU (88 mg, 0.232 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분간 교반시킨 다음, 디메틸 3-아미노펜탄디오에이트 (81 mg, 0.463 mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 물과 디클로로메탄 사이에서 분배시켰다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. MeOH:DCM=0:100 내지 10:90을 이용하여 실리카겔 상에서 정제시켜 표제 화합물 (212 mg, 63% 순수, 98%)을 수득하였다: ES-LCMS m/z 589 (M+H)+.
중간체 48: 디메틸 3-아미노펜탄디오에이트
Figure pct00101
디메틸 (2Z)-3-아미노-2-펜탄디오에이트 (613 g, 3.54 mol)를 부분으로 나눠 TFA (3.15 L)에 교반시키며 첨가하였고, 그 동안 반응 온도는 내부 냉각을 이용하여 30℃ 미만으로 유지되었다. 대부분의 고형물을 용해시킨 후에, 1M BH3-THF (1.53 L, 1.53 mol)를 1시간에 걸쳐 적가하였고, 그 동안 반응 온도는 18-21℃로 유지되었다. 반응 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 5분에 걸쳐 물 (500 mL)을 적가시켜 켄칭시켰고, 그 동안 반응 온도는 10-15℃로 유지되었다. 반응물을 주위 온도에서 30분간 교반시킨 후에 여과시켰다. 여액을 농축시켜 TFA의 대부분을 제거시켰고, 생성된 물질을 CH2Cl2 (4 L)에 용해시켰다. CH2Cl2 용액을 물 (3 L) 중 K3PO4 (3 kg)의 교반된 용액에 주위 온도에서 서서히 첨가하고, 혼합물을 10분간 빠르게 교반시켰다. 층들을 분리시키고, 수성상을 CH2Cl2 (2 L)로 추출하였다. 합친 CH2Cl2 층들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 디메틸 3-아미노펜탄디오에이트 (568 g)를 금색 액체로서 수득하였다:
Figure pct00102
중간체 49: 디메틸 3-아미노펜탄디오에이트 (아세트산 염)
Figure pct00103
3차-부틸 메틸 에테르 (2.3 L) 중 디메틸 3-아미노펜탄디오에이트 (568 g, 3.24 mol)의 용액을 얼음조에서 냉각시키고, 반응 온도를 약 15℃로 유지하면서 빙초산 (195, 3.24 mol)을 적가시켰다. 생성된 혼합물을 소량의 요망되는 결정체 생성물로 시딩하고, 5℃로 냉각하면서 90분간 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 1:1 3차-부틸 메틸 에테르/헵탄으로 세척하였다. 필터 케익을 진공하에 건조시켜 디메틸 3-아미노펜탄디오에이트의 아세트산 염을 오프-화이트 고형물 (640 g)로서 수득하였다:
Figure pct00104
중간체 50: 디메틸 3-({[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}아미노)펜탄디오에이트
Figure pct00105
빙초산 (420 g, 6.99 mol)을 i-PrOAc (8 L) 중 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-카르브알데히드 1,1-디옥사이드 (857 g, 2.06 mol)의 교반된 혼합물에 첨가하고, 이어서 디메틸 3-아미노펜탄디오에이트 (645 g, 2.74 mol)의 아세트산 염을 첨가하였다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (656 g, 3.09 mol)를 45분에 걸쳐 부분으로 나누어 첨가하였고, 그 동안 반응 온도는 22℃ 미만으로 유지되었다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 물 (8 L) 및 10% Na2CO3 (8 L)로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 디메틸 3-({[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}아미노)펜탄디오에이트를 오일 (1.2 kg)로서 수득하였다:
Figure pct00106
II. 본 발명의 화합물의 제조
실시예 1: 3-({[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]카르보닐}아미노)-2,2-디메틸프로판산
Figure pct00107
단계 1: (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-카르복실산-1,1-디옥사이드 (0.025 g, 0.058 mmol) 및 에틸 3-아미노-2,2-디메틸프로파노에이트 (US-2,370,015에 기재된 대로 제조됨) (0.009 g, 0.064 mmol)의 DMF (0.5 mL) 용액에 0℃에서 HATU (0.024 g, 0.064 mmol)에 이어 DIEA (0.012 mL, 0.070 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 10분간 교반시킨 다음 실온으로 가온시켰다. 1시간 후에, 반응물을 절반 부피로 농축시키고, H2O (3 mL)를 첨가시켰다. 침전물을 여과하고, 건조시킨 다음, 추가 정제 없이 다음 단계에 이용하였다.
단계 2: 물질을 THF (0.500 mL)에 용해시키고, H2O (0.250 mL)를 과량의 LiOH (7 mg, 0.174 mmol)와 함께 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨 다음 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH을 이용한 실리카 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물 (0.020 g, 63%)을 수득하였다:
Figure pct00108
실시예 2: ({[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]카르보닐}아미노)메탄설폰산
Figure pct00109
실시예 1 단계 1에서 제조된 유사한 양상으로 HATU 아미드-커플링을 통해 아미노메탄설폰산 (0.013 g, 0.116 mmol) 및 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-카르복실산-1,1-디옥사이드 (50 mg, 0.12 mmol)를 이용함으로써 표제 화합물 (45 mg, 73%)을 수득하였다:
Figure pct00110
실시예 3: 2-({[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]카르보닐}아미노)에탄설폰산 트리플루오로아세테이트
Figure pct00111
실시예 1 단계 1에서 제조된 유사한 양상으로 HATU 아미드-커플링을 통해 타우린 (0.014 g, 0.116 mmol) 및 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-카르복실산-1,1-디옥사이드 (0.050g, 0.116 mmol)를 이용하였다. 이동상으로서 0.1% TFA와 함께 MeCN/H2O 10-100%를 이용한 RP-HPLC (30x150 H2O Sunfire C18 컬럼)를 통해 8분 동안 정제시켜 표제 화합물 (0.015 g, 19%)을 수득하였다:
Figure pct00112
실시예 4: 2,2'-({[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]카르보닐}이미노)디아세트산 히드로클로라이드
Figure pct00113
실시예 1에서 제조된 유사한 양상으로 HATU 아미드-커플링을 통해 디에틸이미노아세테이트 (0.022 g, 0.116 mmol) 및 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-카르복실산-1,1-디옥사이드 (0.050g, 0.116 mmol)를 이용하고, 이어서 LiOH (10 mg, 0.24 mmol) 가수분해 조건으로 처리하여 표제 화합물 (0.045 g, 63%)을 수득하였다:
Figure pct00114
실시예 5: [(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메탄설폰산 트리플루오로아세테이트 염
Figure pct00115
1,4-디옥산 (1 mL) 중 (3R,5R)-8-(브로모메틸)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-1,1-디옥사이드 (0.100 g, 0.21 mmol)의 용액에 H2O (1 mL) 중 소듐 설파이트 (131 mg, 1.04 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 밤새 교반시킨 다음 진공하에 농축시키고, 미정제 반응 혼합물을 1N HCl로 세척하였다. 상청액을 디캔팅시켜 백색 고무질 고형물을 남겼고, 이것을 DCM 및 헥산으로 분쇄하여 고형물을 수집하였으며, 이러한 고형물을 여과를 통해 수집하였다. Agilent prep-HPLC (MeCN으로 패킹된 C18, 이동상으로서 H2O w/0.1% TFA)를 이용하여 정제시킴으로써 표제 화합물 (83 mg, 66%)을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다:
Figure pct00116
실시예 6: {[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}포스폰산 히드로클로라이드 염
Figure pct00117
단계 1: 실시예 5에서 제조된 유사한 양상으로 알킬화를 통해 톨루엔 (10 mL) 중 트리에틸 포스파이트 (0.352 mL, 2.01 mmol) 및 (3R,5R)-8-(브로모메틸)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥사이드 (0.920 g, 1.92 mmol)를 이용하였다.
단계 2: 이전 단계로부터의 포스포네이트 에스테르를 2 mL의 6N HCl 및 1 mL의 EtOH에 용해시킨 다음 환류에서 6시간 동안 가열시켰다. 반응물을 냉각시킨 다음 농축시켰다. 잔류물을 EtOH에 용해시킨 다음 농축시켜 표제 화합물 (0.86 g, 85%)을 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다:
Figure pct00118
실시예 7: 2,2'-({[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}이미노)디아세트산 히드로클로라이드 염
Figure pct00119
단계 1: (3R,5R)-8-(브로모메틸)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-1,1-디옥사이드 (77 mg, 0.16 mmol)의 MeCN 용액에 디에틸 이미노디아세트산 (33 m , 0.18 mmol)을 첨가시켰다. 반응 혼합물을 65℃에서 4시간 동안 가열시킨 다음, 냉각시키고, 진한 오일로 농축시켰다. 헥산/EtOAc을 이용한 실리카 상에서의 크로마토그래피에 의해 투명한 오일을 수득하였다.
단계 2: H2O 및 THF를 LiOH (15 mg, 0.36 mmol)와 함께 단계 1로부터의 생성물에 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반시켜 디아세트산을 가수분해시켰다. rxn 혼합물을 절반 부피로 농축시키고, 1N HCl을 첨가시켜 반응 내용물을 산성화시킨 다음, 유기물을 DCM으로 2회 추출하였다. 합친 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 분쇄하고 (DCM/EtOAc), 여과하고, 건조시켰다. 물질을 DCM/EtOAc/MeOH에 재용해시킨 다음, 고형물로 농축시키고, N2 하에 밤새 유지시켜 건조시켰다. 표제 화합물을 히드로클로라이드 염으로서 백색 고형물로서 수득하였다 (45 mg, 2단계에 걸쳐 47%):
Figure pct00120
실시예 8: (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-카르복사미드-1,1-디옥사이드
Figure pct00121
DMSO (1 mL) 중 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-카르보니트릴-1,1-디옥사이드 (38 mg, 0.092 mmol) 및 K2CO3 (25 mg, 0.184 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 30% w/w H2O2 (0.016 mL, 0.153 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시킨 다음, 2시간 동안 교반시켰다. H2O를 첨가시킨 다음, 생성된 침전물을 여과하고, 건조시켜 표제 화합물 (40 mg, 95%)을 수득하였다:
Figure pct00122
실시예 9: (2E)-3-[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]-2-프로펜산 암모늄 염
Figure pct00123
THF/MeOH/H2O (15 mL)의 1:1:1 혼합물 중 에틸 (2E)-3-[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]-2-프로페노에이트 (300 mg, 0.618 mmol)의 용액에 리튬 히드록사이드 (74.0 mg, 3.09 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 유기 용매를 제거하였다. 생성된 수성층을 1N 염산을 이용하여 pH 1로 산성화시킨 다음, 수성층을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 H2O, 포화 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. HPLC (0.5% NH3-H2O와 함께 MeCN/H2O로 용리시킴)를 이용하여 정제시켜 표제 화합물 (201 mg, 65%, 암모늄 염으로서)을 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure pct00124
실시예 10: 3-[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]프로판산
Figure pct00125
단계 1: EtOH (10 mL) 중 에틸 (2E)-3-[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]-2-프로페노에이트 (0.27g, 0.556 mmol) 및 10% Pd/C (0.012 g)의 혼합물을 실온에서 1 atm의 수소 대기하에 밤새 수소화시켰다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과시키고, EtOH로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 에틸 3-[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]프로파노에이트 (182 mg, 57%)를 투명한 오일로서 수득하였다: ES-LCMS m/z 488 (M+H)+.
단계 2: THF/MeOH/H2O (12 mL)의 1:1:2 혼합물 중 에틸 3-[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]프로파노에이트 (172mg, 0.353 mmol)의 용액에 리튬 히드록사이드 (84 mg, 3.53 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 다음 감압하에 부분적으로 농축시켜 유기 용매를 제거하였다. 그 후, 생성된 수성층을 1N 염산으로 pH 1-2로 산성화시키고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물 (149 mg, 87%)을 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure pct00126
실시예 11: 3-[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]-N-(메틸설포닐)프로판아미드
Figure pct00127
DCM/THF (6 mL)의 2:1 혼합물 중 3-[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]프로판산 (50mg, 0.109 mmol)의 용액에 EDC (25.03 mg, 0.131 mmol), DMAP (15.95 mg, 0.131 mmol) 및 메탄설폰아미드 (12.42 mg, 0.131 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, H2O와 DCM 사이에서 분배시켰다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. HPLC (0.05% TFA-H2O 및 0.05% TFA-MeCN와 함께 MeCN/H2O로 용리시킴)로 정제시켜 표제 화합물 (25 mg, 34%, TFA 염)을 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure pct00128
실시예 12: 3-[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]-N-히드록시프로판아미드
Figure pct00129
THF (5 mL) 중 3-[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]프로판산 (50.1 mg, 0.109 mmol)의 용액에 EDC (41.8 mg, 0.218 mmol), DMAP (39.9 mg, 0.327 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (37.9 mg, 0.545 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 H2O와 DCM 사이에서 분배시키고, 유기층을 포화 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. HPLC (0.05% TFA-H2O 및 0.05% TFA-MeCN와 함께 MeCN/H2O로 용리시킴)로 정제시켜 표제 화합물 (24 mg, 35%, TFA 염)을 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure pct00130
실시예 13: ({3-[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]프로파노일}아미노)메탄설폰산
Figure pct00131
DCM/THF (6 mL)의 2:1 혼합물 중 3-[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]프로판산 (50mg, 0.109 mmol)의 용액에 EDC (62.6 mg, 0.326 mmol), DMAP (39.9 mg, 0.326 mmol) 및 EDC (62.6 mg, 0.326 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 다음 H2O와 DCM 사이에서 분배시켰다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. HPLC (0.05% TFA-H2O 및 0.05% TFA-MeCN와 함께 MeCN/H2O로 용리시킴)로 정제시켜 표제 화합물 (11.4 mg, 18%, TFA 염)을 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure pct00132
실시예 14: N-{3-[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]프로파노일}글리신
Figure pct00133
단계 1: DCM (4 mL) 중 3-[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]프로판산 (50mg, 0.109 mmol)의 용액에 DIPEA (0.095 mL, 0.544 mmol), HATU (124 mg, 0.326 mmol) 및 글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (19.39 mg, 0.218 mmol)를 첨가시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 다음 H2O와 DCM 사이에서 분배시켰다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 실리카겔 (MeOH:DCM = 0:100 내지 10:90) 상에서 정제시켜 메틸 N-{3-[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]프로파노일}글리시네이트 (45 mg, 76%)를 투명한 오일로서 수득하였다: ES-LCMS m/z 531 (M+H)+.
단계 2: 2:1:1 THF/MeOH/H2O (8 mL)의 혼합물 중 메틸 N-{3-[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]프로파노일}글리시네이트 (43 mg, 0.081 mmol)의 용액에 리튬 히드록사이드 (1.941 mg, 0.081 mmol)를 첨가시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 다음 부분적으로 농축시켜 유기 용매를 제거하였다. 생성된 수성층을 H2O로 희석시키고, 1N 염산을 이용하여 pH 1로 산성화시켰다. 수성층을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 실리카겔 (MeOH:DCM = 0:100 내지 10:90) 상에서 정제시켜 표제 생성물 (21 mg, 47%)을 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure pct00134
실시예 15: 2-({3-[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]프로파노일}아미노)에탄설폰산 트리플루오로아세테이트 염
Figure pct00135
DCM/THF (6 mL)의 2:1 혼합물 중 3-[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]프로판산 (50mg, 0.109 mmol)의 용액에 EDC (25.03 mg, 0.131 mmol), DMAP (15.95 mg, 0.131 mmol) 및 타우린 (16.34 mg, 0.131 mmol)을 첨가시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 다음 H2O와 DCM 사이에서 분배시켰다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. HPLC (0.05% TFA-H2O 및 0.05% TFA-MeCN와 함께 MeCN/H2O로 용리시킴)로 정제시켜 표제 화합물 (4.6 mg, 7%, TFA 염)을 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure pct00136
실시예 16: N-{3-[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]프로파노일}-2-메틸알라닌
Figure pct00137
단계 1: DCM (4 mL) 중 3-[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]프로판산 (50mg, 0.109 mmol)의 용액에 DIPEA (0.057 mL, 0.326 mmol), HATU (62.0 mg, 0.163 mmol) 및 메틸 알파-아미노이소부티레이트 히드로클로라이드 (20.05 mg, 0.131 mmol)를 첨가시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고 H2O와 DCM 사이에서 분배시켰다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 실리카겔 (MeOH:DCM = 0:100 내지 10:90)을 이용하여 정제시켜 메틸 N-{3-[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]프로파노일}-2-메틸알라니네이트 (56.8 mg, 89%)를 투명한 오일로서 수득하였다: ES-LCMS m/z 559 (M+H)+.
단계 2: THF/MeOH/H2O의 2:1:1 혼합물 (8 mL) 중 메틸 N-{3-[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]프로파노일}-2-메틸알라니네이트 (54 mg, 0.097 mmol)의 용액에 리튬 히드록사이드 (23.15 mg, 0.966 mmol)를 첨가시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 다음 감압하에 농축시켜 유기 용매를 제거하였다. 생성된 수성층을 H2O로 희석시키고, 1N 염산을 이용하여 pH 1로 산성화시켰다. 수성층을 DCM로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 실리카겔 (MeOH:DCM= 0:100 내지 10:90)을 이용하여 정제시켜 표제 화합물 (40 mg, 72%)을 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure pct00138
실시예 17: 3-({3-[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]프로파노일}아미노)펜탄디오산 트리플루오로아세테이트 염
Figure pct00139
단계 1: DCM (6 mL) 중 3-[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]프로판산 (100mg, 0.218 mmol)의 용액에 DIPEA (0.190 mL, 1.088 mmol) 및 HATU (165 mg, 0.435 mmol)를 첨가시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 20분간 교반시킨 다음 디에틸 3-아미노펜탄디오에이트 (66.3 mg, 0.326 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 다음 감압하에 농축시켰다. 실리카겔 (EtOAc:헥산 = 1:3 내지 3:1) 상에서 정제시켜 디에틸 3-({3-[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]프로파노일}아미노)펜탄디오에이트 (137 mg, 96%)를 무색 오일로서 수득하였다: ES-LCMS m/z 645 (M+H)+.
단계 2: THF/MeOH/H2O의 1:1:1 혼합물 (6 mL) 중 디에틸 3-({3-[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]프로파노일}아미노)펜탄디오에이트 (137mg, 0.212 mmol)의 용액에 리튬 히드록사이드 (25.4 mg, 1.062 mmol)를 첨가시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 아세트산으로 pH 3-4로 산성화하고, 감압하에 농축시켰다. RP-HPLC (0.05% TFA-H2O 및 0.05% TFA-MeCN과 함께 MeCN/H2O로 용리시킴)에 의해 정제시켜 표제 생성물 (92 mg, 60%, TFA 염)을 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure pct00140
실시예 18: 2,2'-({3-[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]프로파노일}이미노)디아세트산
Figure pct00141
단계 1: DCM/THF의 2:1 혼합물 (6 mL) 중 3-[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]프로판산 (50mg, 0.109 mmol)의 용액에 DMAP (39.9 mg, 0.326 mmol), EDC (62.6 mg, 0.326 mmol) 및 디에틸 2,2'-이미노디아세테이트 (41.2 mg, 0.218 mmol)를 첨가시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 다음 H2O와 DCM 사이에서 분배시켰다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 실리카겔 (EtOAc:헥산 = 10:90 내지 50:50)을 이용하여 정제시켜 디에틸 2,2'-({3-[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]프로파노일}이미노)디아세테이트 (44.8 mg, 65%)를 투명한 오일로서 수득하였다: ES-LCMS m/z 631 (M+H)+.
단계 2: THF/MeOH/H2O의 1:1:1 혼합물 (9 mL) 중 디에틸 2,2'-({3-[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]프로파노일}이미노)디아세테이트 (44.8 mg, 0.071 mmol)의 용액에 리튬 히드록사이드 (85 mg, 3.55 mmol)를 첨가시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 1N 염산으로 pH 1로 산성화하고, 감압하에 농축시켰다. HPLC (0.05% TFA-H2O 및 0.05% TFA-MeCN와 함께 MeCN/H2O로 용리시킴)로 정제시켜 표제 생성물 (23 mg, 53%, TFA 염)을 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure pct00142
실시예 19: 3-[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]-1-프로판올
Figure pct00143
THF (5 mL) 중 3-[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]프로판산 (100mg, 0.218 mmol)의 빙냉 용액에 보란-THF 복합체 (0.653 mL, 0.653 mmol)를 첨가시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 다음 MeOH의 적가에 의해 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 30분간 교반시킨 다음 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH에 취하고, 다시 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 (MeOH:DCM = 0:100 내지 10:90)을 이용하여 정제시켜 표제 화합물 (96 mg, 94%)을 무색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00144
실시예 20: 3-[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]-1-프로판설폰산
Figure pct00145
EtOH/H2O의 1:1 혼합물 (10 mL) 중 (3R,5R)-8-(3-브로모프로필)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥사이드 (70mg, 0.138 mmol)의 용액에 소듐 설파이트 (868 mg, 6.88 mmol)를 첨가시켰다. 반응 혼합물을 환류에서 밤새 교반시키고, 실온으로 냉각시키고, 감압하에 부분적으로 농축시켜 유기 용매를 제거하였다. 그 후 수성층을 1N 염산으로 pH 1로 산성화시켰다. 수성층을 DCM으로 추출하였다. 합친 유기층을 포화 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 실리카겔 (MeOH:DCM = 0:100 내지 20:80) 상에서 정제시켜 표제 화합물 (27.2 mg, 38%)을 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure pct00146
실시예 21: {3-[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]프로필}포스폰산 트리플루오로아세테이트 염
Figure pct00147
단계 1: THF (5 mL) 중 디에틸포스파이트 (119 mg, 0.859 mmol)의 용액에 소듐 히드라이드 (27.5 mg, 0.687 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분간 교반시키고, 이어서 THF (5 mL) 중 3-[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]프로필 메탄설포네이트 (90mg, 0.172 mmol)를 적가시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 다음 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 1N 염산과 EtOAc 사이에서 분배시켰다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 실리카겔 (EtOAc:헥산 = 10:90 내지 100:0)을 이용하여 정제시켜 디에틸 {3-[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]프로필}포스포네이트 (55 mg, 53%)를 백색 고형물로서 수득하였다: ES-LCMS m/z 566 (M+H)+.
단계 2: DCM (5 mL) 중 디에틸 {3-[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]프로필}포스포네이트 (50mg, 0.088 mmol)의 용액에 브로모트리메틸실란 (0.115 mL, 0.884 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 다음 감압하에 농축시켰다. RP-HPLC (0.05% TFA-H2O 및 0.05% TFA-MeCN와 함께 MeCN/H2O로 용리시킴)에 의해 정제시켜 표제 화합물 (25mg, 43%, TFA 염)을 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure pct00148
실시예 22: 2-({3-[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]프로필}아미노)에탄설폰산 트리플루오로아세테이트 염
Figure pct00149
DMF (5 mL) 중 3-[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]프로필 메탄설포네이트 (90mg, 0.172 mmol)의 용액에 포타슘 카르보네이트 (238 mg, 1.719 mmol) 및 타우린 (108 mg, 0.859 mmol)을 첨가시켰다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반시킨 다음, 실온으로 냉각시키고, 1N 염산으로 pH 1로 산성화시키고, 감압하에 농축시켰다. RP-HPLC (0.05% TFA-H2O 및 0.05% TFA-MeCN와 함께 MeCN/H2O로 용리시킴)에 의해 정제시켜 표제 화합물 (22 mg, 15%, TFA 염)을 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure pct00150
실시예 23: 4-[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]부탄산 트리플루오로아세테이트 염
Figure pct00151
4-[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]부탄니트릴 (40mg, 0.088 mmol) 및 37% 염산 (4 mL)의 혼합물을 100℃에서 밤새 교반시키고, 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. MeOH를 첨가시켜 잔류물을 플라스크로 옮기고, 용액을 감압하에 농축시켰다. RP-HPLC (0.05% TFA-H2O 및 0.05% TFA-MeCN와 함께 MeCN/H2O로 용리시킴)에 의해 정제시켜 미량의 요망되는 산을 수득하였다. 대부분은 산의 메틸 에스테르였고, 이것을 과량의 리튬 히드록사이드의 존재하에 가수분해시켰다. RP-HPLC (0.05% TFA와 함께 MeCN/H2O)에 의해 정제시켜 표제 화합물 (10 mg, 18%, TFA 염)을 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure pct00152
실시예 24: 4-[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]부탄아미드 트리플루오로아세테이트 염
Figure pct00153
DMSO (4 mL) 중 4-[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]부탄니트릴 (40mg, 0.088 mmol)의 용액에 포타슘 카르보네이트 (48.6 mg, 0.352 mmol)를 첨가시켰다. 반응 플라스크를 빙냉 H2O 조에 담그고, 히드로겐 퍼옥사이드 (0.449 mL, 4.40 mmol)를 적가시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 2시간 동안 교반시켰다. H2O를 첨가하고, 고형물을 여과에 의해 수집하였다. RP-HPLC (0.05% TFA-H2O 및 0.05% TFA-MeCN와 함께 MeCN/H2O로 용리시킴)에 의해 정제시켜 표제 화합물 (32 mg, 58%, TFA 염)을 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure pct00154
실시예 25: N-{[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}글리신
Figure pct00155
단계 1: DCE (300 mL) 중 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-카르브알데히드 1,1-디옥사이드 (8.35 g, 20.09 mmol)의 용액에 1,1-디메틸에틸 글리시네이트 (3.95 g, 30.1 mmol) 및 아세트산 (5.75 mL, 100 mmol)을 첨가시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 다음 NaHB(OAc)3 (10.65 g, 50.2 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 소듐 카르보네이트 수용액으로 처리하고, 1시간 동안 교반시켰다. 층들을 분리시키고, 수성층을 DCM으로 추출하였다. 합친 유기층들을 H2O, 포화 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 실리카겔 (EtOAc/헥산 = 20:80 내지 60:40)을 이용하여 정제시켜 1,1-디메틸에틸 N-{[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}글리시네이트 (8.0 g, 71%)를 백색 고형물로서 수득하였다;
Figure pct00156
단계 2: 1,4-디옥산 (5 mL) 중 1,1-디메틸에틸 N-{[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}글리시네이트 (6.7 g, 12.62 mmol)의 혼합물에 1,4-디옥산 중 4N 히드로겐 클로라이드 (95 mL, 379 mmol)를 첨가시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨 다음, 농축시켰다. 잔류물을 H2O (200 mL)에 취하고, 용액의 pH를 아세트산을 이용하여 4-5로 조정하였다. 백색 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 아세토니트릴을 첨가하고, 혼합물을 환류로 가열시켜 모든 고형물을 용해시키고, 실온으로 냉각하고, 결정 없이 2일간 저장하였다. 그 후, 용액 중에서 고형물이 침전될 때까지 용액을 감압하에 증발시켰다. 그 후, 혼합물을 가열시켜 모든 고형물을 용해시킨 다음, 30분간 정치시켰다. 고형물을 다수의 여과에 의해 수집하고, 합치고, 고진공하에 50℃에서 3시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (5.0 g, 82%)을 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure pct00157
실시예 26: 3-({[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}아미노)펜탄디오산
Figure pct00158
방법 1, 단계 1: 1,2-디클로로에탄 (20 mL) 중 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-카르브알데히드 1,1-디옥사이드 (683 mg, 1.644 mmol)의 용액에 디에틸 3-아미노펜탄디오에이트 (501 mg, 2.465 mmol) 및 아세트산 (0.188 mL, 3.29 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 다음 NaHB(OAc)3 (697 mg, 3.29 mmol)로 처리하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 포타슘 카르보네이트 수용액으로 켄칭시켰다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합친 유기층을 H2O, 포화 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켜 디에틸 3-({[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}아미노)펜탄디오에이트 (880 mg, 88%)를 밝은 황색 오일로서 수득하였다: MS-LCMS m/z 603 (M+H)+.
방법 1, 단계 2: THF/MeOH/H2O의 1:1:1 혼합물 (30 mL) 중 디에틸 3-({[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}아미노)펜탄디오에이트 (880 mg, 1.460 mmol)의 용액에 리튬 히드록사이드 (175 mg, 7.30 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 다음 감압하에 농축시켰다. H2O 및 MeCN을 첨가시켜 잔류물을 용해시켰다. 용액을 아세트산을 이용하여 pH 4-5로 산성화시키고, 부분적으로 농축시켜 감압하에 MeCN을 제거하고, 30분간 정치시켰다. 백색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 감압하에 50℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물 (803 mg, 100%)을 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure pct00159
방법 2: THF (2.5 L) 및 MeOH (1.25 L) 중 디메틸 3-({[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}아미노)펜탄디오에이트 (~ 600 g)의 용액을 얼음조에서 냉각시키고, 물 (2.5 L) 중 NaOH (206 g, 5.15 mol)의 용액을 20분에 걸쳐 적가시켰다 (반응 온도 10-22℃). 20분간 교반시킨 후에, 용액을 농축시키고 (THF/MeOH 제거) 농축된 HCl로 pH~4로 산성화시켰다. 침전된 생성물을 교반과 함께 에이징시키고, 여과에 의해 수집하고, 밤새 공기 건조시켰다. 두 번째 600g 배치의 디메틸 3-({[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}아미노)펜탄디오에이트를 유사한 방식으로 비누화하였다. 합친 미정제 생성물 (이론치 ~2 mol)을 CH3CN (8 L) 및 물 (4 L)에 현탁시키고, 교반된 혼합물을 65℃로 가열시켰다. 형성된 용액을 2시간에 걸쳐 10℃로 냉각시켰고, 그 동안 요망되는 결정체 생성물의 진짜 샘플로 수 회 시딩하였다. 생성된 슬러리를 2시간 동안 10℃에서 교반하고, 고형물을 여과에 의해 수집하였다. 필터 케익을 물로 세척하고, 밤새 공기 건조시켰다. 진공 오븐에서 55℃로 일정 중량으로 추가로 건조시켜 결정체 3-({[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}아미노)펜탄디오산을 백색 고형물 (790 g)로서 수득하였다.
방법 3: (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-카르브알데히드 1,1-디옥사이드 (1802 grams, 4.336 moles) 및 디메틸 3-아미노펜탄디오에이트 (1334 grams, 5.671 moles)를 iPrOAc (13.83 kgs)에서 슬러리화하였다. 질소 대기를 반응기에 적용시켰다. 슬러리에 20℃에서 빙초산 (847 mL, 14.810 moles)을 첨가하고, 완전한 용해가 관찰될 때까지 혼합물을 교반시켰다. 이후에 고형 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (1424 grams, 6.719 moles)를 반응기에 7분의 기간에 걸쳐 첨가시켰다. 반응물을 20℃에서 총 3시간 동안 유지시켰고, 이 때에 샘플의 LC 분석은 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-카르브알데히드 1,1-디옥사이드의 완전한 소비를 나타내었다. 그 다음에, 물 (20.36 kgs)과 염수 (4.8 kgs)를 반응기에 첨가하였다. 반응기의 내용물을 10분간 교반시킨 다음 10분간 가라앉혔다. 그 후, 바닥의 수성층을 제거하여 폐기시켰다. 이전에 제조된 소듐 비카르보네이트의 10% (wt/wt) 수용액 (22.5 L)을 반응기에 첨가하였다. 내용물을 10분간 교반한 다음, 10분간 가라앉혔다. 그 후, 바닥의 수성층을 제거하여 폐기시켰다. 반응기에 10% (wt/wt) 수성 소듐 비카르보네이트 (22.5 L)의 두 번째 세척액을 첨가하였다. 반응기의 내용물을 10분간 교반시키고 10분간 가라앉혔다. 그 후, 바닥의 수성층을 제거하여 폐기시켰다. 그 후, 반응기의 내용물을 진공 증류하에 오일로 감소시켰다. 오일에 THF (7.15 kgs) 및 MeOH (3.68 kgs)를 첨가하였다. 반응기의 내용물을 55℃로 가열시키고 완전한 용해가 관찰될 때까지 강하게 교반시켰다. 그 후, 반응기의 내용물을 25℃로 냉각시킨 후에, 자켓에 냉각을 적용하면서 이전에 제조된 NaOH의 수용액 [6.75 kgs의 물 및 2.09 kgs의 NaOH (50% wt/wt 용액)]을 첨가시켰다. NaOH 용액을 첨가하는 동안 반응기의 내용물을 42℃ 미만으로 유지시켰다. NaOH 첨가 후에 온도를 25℃로 재조정하였고, 반응물을 75분간 교반시킨 후에, HPLC 분석은 반응이 완료되었음을 나타내었다. 헵탄 (7.66 kgs)을 반응기에 첨가하고, 내용물을 10분간 교반시킨 다음 10분간 가라앉게 하였다. 수성층을 깨끗한 날진 카보이(nalgene carboy)에 수집하였다. 헵탄층을 반응기로부터 제거하여 폐기하였다. 그 후, 수용액을 반응기로 돌려보내고, 반응기에 대해 진공 증류를 준비하였다. 약 8.5 리터의 증류물이 진공 증류 동안 수집되었다. 진공을 반응기로부터 방출시키고, 내용물의 온도를 25℃로 재조정하였다. 1N HCl 용액 (30.76 kgs)을 40분의 기간에 걸쳐 반응기에 첨가하였다. 생성된 슬러리를 25℃에서 10시간 동안 교반시킨 다음 2시간의 기간에 걸쳐 5℃로 냉각시켰다. 슬러리를 5℃에서 4시간 동안 유지시킨 후에 생성물을 진공 증류에 의해 필터 케익으로 수집하였다. 그 후, 필터 케익을 냉수(5℃)(6 kgs)로 세척하였다. 생성물 케익을 진공하에 대략 72시간 동안 필터 크록(crock)에서 공기 건조시켰다. 그 후, 생성물을 세 개의 건조 트레이에 옮기고, 진공 오븐에서 50℃로 79시간 동안 건조시켰다. 그 후, 진공 오븐의 온도를 추가 85시간 동안 65℃로 상승시켰다. 생성물을 단일 배치로서 빼내서 2568 g (93.4% 수율)의 중간등급 3-({[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}아미노)펜탄디오산을 오프-화이트 백색 고형물로서 수득하였다.
중간등급 3-({[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}아미노)펜탄디오산 (4690 g)을 빙초산 (8850 g)과 정제수 (4200 g)의 혼합물에서 70℃에서 용해시켰다. 생성된 용액을 5 미크론 연마 필터를 통해 옮겼고, 그 동안 온도는 30℃ 이상으로 유지되었다. 반응기 및 필터를 빙초산 (980 g) 및 정제수 (470 g)의 혼합물을 통해 세정하였다. 용액 온도를 50℃로 조정하였다. 여과된 정제수 (4230 g)를 용액에 첨가하였다. 그 후, 탁해진 용액을 결정체 3-({[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}아미노)펜탄디오산 (10 g)으로 시딩하였다. 온도를 50℃에서 유지하면서, 여과된 정제수를 제어된 속도 (130분에 걸쳐 11030 g)로 슬러리에 충전시켰다. 그 후, 추가의 여과된 정제수를 보다 빠른 제어된 속도 (100분에 걸쳐 20740 g)로 슬러리에 첨가시켰다. 여과된 정제수 (3780 g)를 슬러리에 최종 충전시켰다. 그 후, 슬러리를 135분에 걸쳐 고정 속도(linear rate)로 10℃로 냉각시켰다. 고형물을 샤크스킨 필터지 상에서 여과시켜 모액을 제거하였다. 그 후, 케익을 여과된 에틸 아세테이트 (17280 g)로 세정한 다음, 세척액을 여과에 의해 제거하였다. 생성된 습윤케익을 트레이로 분리시키고, 진공하에 50℃에서 23시간 동안 건조시켰다. 그 후, 온도를 60℃로 증가시키고, 추가 24시간 동안 계속 건조시켜 결정체 3-({[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}아미노)펜탄디오산 (3740 g, 79.7% 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다.
이러한 결정체 3-({[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}아미노)펜탄디오산 (3660 g) 및 여과된 정제수 (3.6 L)의 슬러리에 여과된 빙초산 (7530 g)을 첨가하였다. 온도를 60℃로 상승시켰고, 완전한 용해가 관찰되었다. 온도를 55℃로 감소시키고, 여과하고, 정제수 (3.2 L)로 처리하였다. 그 후, 용액을 결정체 3-({[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}아미노)펜탄디오산 (18 g)으로 시딩하여 슬러리를 수득하였다. 여과된 정제수를 제어된 속도 (140분에 걸쳐 9 L)로 슬러리에 충전시켰다. 그 후, 추가의 여과된 정제수를 보다 빠른 제어된 속도 (190분에 걸쳐 18 L)로 슬러리에 첨가하였다. 그 후, 슬러리를 225분에 걸쳐 고정 속도로 10℃로 냉각시켰다. 고형물을 샤크스킨 필터지 상에서 여과시켜 모액을 제거하였다. 그 후, 케익을 여과된 정제수 (18 L)로 세정한 다음, 세척액을 여과에 의해 제거하였다. 생성된 습윤케익을 트레이로 분리시키고, 진공하에 60℃에서 18.5시간 동안 건조시켜 결정체 3-({[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}아미노)펜탄디오산 (3330 g, 90.8% 수율)을 백색 고형물로서 수득하였고, 이것을 결정도에 대해 하기 개요된 대로 분석하였다.
실시예 27: N-{[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}-L-아스파르트산 트리플루오로아세테이트 염
Figure pct00160
단계 1: 1,2-디클로로에탄 (3 mL) 중 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-카르브알데히드 1,1-디옥사이드 (33 mg, 0.079 mmol)의 용액에 디메틸 L-아스파르테이트 (12.80 mg, 0.079 mmol) 및 NaHB(OAc)3 (33.7 mg, 0.159 mmol)를 첨가시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 다음, 포타슘 카르보네이트 수용액으로 처리하였다. 층들을 분리시키고, 수성층을 DCM으로 추출하였다. 합친 유기층을 H2O, 포화 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. RP-HPLC (0.05% TFA-H2O 및 0.05% TFA-MeCN과 함께 MeCN/H2O로 용리시킴)에 의해 2회 정제시켜 디메틸 N-{[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}-L-아스파르테이트 (21 mg, 46%)를 무색 오일로서 수득하였다: ES-LCMS m/z 561 (M+H)+.
단계 2: THF/MeOH/H2O의 1:1:1 혼합물 (3 mL) 중 디메틸 N-{[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}-L-아스파르테이트 (21 mg, 0.037 mmol)의 용액에 리튬 히드록사이드 (17.94 mg, 0.749 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 트리플루오로아세트산으로 처리하고, 1 mL로 농축시켰다. RP-HPLC (0.05% TFA-H2O 및 0.05% TFA-MeCN와 함께 MeCN/H2O로 용리시킴)에 의해 정제시켜 표제 화합물 (25.4 mg, 89%, TFA 염)을 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure pct00161
실시예 28: N-{[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}-D-아스파르트산 트리플루오로아세테이트 염
Figure pct00162
단계 1: 1,2-디클로로에탄 (3 mL) 중 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-카르브알데히드 1,1-디옥사이드 (33 mg, 0.079 mmol)의 용액에 디메틸 D-아스파르테이트 (12.80 mg, 0.079 mmol) 및 NaHB(OAc)3 (33.7 mg, 0.159 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 후에 포타슘 카르보네이트 수용액으로 처리하였다. 층들을 분리시키고, 수성층을 DCM으로 추출하였다. 합친 유기층을 H2O, 포화 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. RP-HPLC (0.05% TFA와 함께 MeCN/H2O)에 의해 정제시켜 디메틸 N-{[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}-D-아스파르테이트 (22 mg, 48%)를 무색 오일로서 수득하였다: ES-LCMS m/z 561 (M+H)+.
단계 2: THF/MeOH/H2O의 1:1:1 혼합물 (3 mL) 중 디메틸 N-{[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}-D-아스파르테이트 (22 mg, 0.039 mmol)의 용액에 리튬 히드록사이드 (18.79 mg, 0.785 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 트리플루오로아세트산으로 처리하고, 감압하에 농축시켰다. RP-HPLC (0.05% TFA와 함께 MeCN/H2O)에 의해 정제시켜 표제 화합물 (10.9 mg, 37%, TFA 염)을 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure pct00163
실시예 29: N-{[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}-N-메틸-β-알라닌 트리플루오로아세테이트 염
Figure pct00164
단계 1: 1,2-디클로로에탄 (10 mL) 중 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-카르브알데히드 1,1-디옥사이드 (200 mg, 0.481 mmol)의 용액에 1,1-디메틸에틸 β-알라니네이트 (175 mg, 0.963 mmol) 및 아세트산 (0.276 mL, 4.81 mmol)을 첨가하였다. 교반한 지 1시간 후에, NaHB(OAc)3 (255 mg, 1.203 mmol)를 반응 혼합물에 첨가시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 소듐 카르보네이트 수용액으로 처리하였다. 층들을 분리시키고, 수성층을 DCM으로 추출하였다. 합친 유기층을 H2O, 포화 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켜 1,1-디메틸에틸 N-{[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}-β-알라니네이트 (210 mg, 80%)를 오일로서 수득하였다: ES-LCMS m/z 559 (M+H)+.
단계 2: 1,1-디메틸에틸 N-{[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}-β-알라니네이트 (210mg, 0.289 mmol)에 4N 히드로겐 클로라이드 (3.61 mL, 1,4-디옥산 중 4N 용액, 14.46 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 다음 감압하에 농축시켰다. RP-HPLC (0.05% TFA와 함께 MeCN/H2O)에 의해 정제시켜 표제 화합물 (143 mg, 82%, TFA 염)을 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure pct00165
실시예 30 및 31: 4-({[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}아미노)부탄산 트리플루오로아세테이트 염 및 1-{[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}-2-피롤리디논 트리플루오로아세테이트 염
Figure pct00166
단계 1: 1,2-디클로로에탄 (5 mL) 중 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-카르브알데히드 1,1-디옥사이드 (200 mg, 0.481 mmol)의 용액에 메틸 4-아미노부타노에이트 (111 mg, 0.722 mmol) 및 아세트산 (0.276 mL, 4.81 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, NaHB(OAc)3 (255 mg, 1.203 mmol)로 처리하고, 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 소듐 카르보네이트 수용액으로 처리한 다음, DCM으로 추출하였다. 유기층을 H2O, 포화 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 실리카겔 (EtOAc:헥산 = 20:80 내지 60:40)을 이용하여 정제시켜 4-({[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}아미노)부탄산 (210 mg, 83%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다: ES-LCMS m/z 517 (M+H)+.
단계 2: THF/MeOH/H2O의 1:1:1 혼합물 (3 mL) 중 4-({[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}아미노)부탄산 (210 mg, 0.406 mmol)의 용액에 리튬 히드록사이드 (9.73 mg, 0.406 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 다음 감압하에 농축시켰다. RP-HPLC (0.05% TFA-H2O 및 0.05% TFA-MeCN과 함께 MeCN/H2O을 이용하여 용리시킴)에 의해 정제시켜 실시예 30 (45.6 mg, 44%) 트리플루오로아세테이트 염을 백색 고형물로서 수득하였고:
Figure pct00167
실시예 31 (47.8 mg, 48%) 트리플루오로아세테이트 염을 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure pct00168
실시예 32: N-{[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}-2-메틸알라닌 트리플루오로아세테이트 염
Figure pct00169
단계 1: 1,2-디클로로에탄 (300 mL) 중 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-카르브알데히드 1,1-디옥사이드 (200 mg, 0.481 mmol)의 용액에 메틸 2-메틸알라니네이트 (113 mg, 0.963 mmol) 및 아세트산 (0.138 mL, 2.406 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. NaHB(OAc)3 (255 mg, 1.203 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 소듐 카르보네이트 수용액을 반응 혼합물에 첨가한 다음 DCM으로 추출하였다. 유기층을 H2O, 포화 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 실리카겔 (EtOAc:헥산 = 20:80 내지 60:40)을 이용하여 정제시켜 메틸 N-{[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}-2-메틸알라니네이트 (230 mg, 91%)를 수득하였다: ES-LCMS m/z 517 (M+H)+.
단계 2: THF/MeOH/H2O의 1:1:1 혼합물 (15 mL) 중 메틸 N-{[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}-2-메틸알라니네이트 (230mg, 0.245 mmol)의 용액에 리튬 히드록사이드 (5.6 mg, 0.245 mmol)를 첨가시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 다음 감압하에 부분적으로 농축시켜 유기 용매를 제거하였다. 잔류물을 트리플루오로아세트산으로 산성화시켰다. RP-HPLC (0.05% TFA-H2O 및 0.05% TFA-MeCN와 함께 MeCN/H2O로 용리시킴)에 의해 정제시켜 표제 화합물 (102 mg, 66%, TFA 염)을 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure pct00170
실시예 33: [2-({[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}아미노)에틸]포스폰산 트리플루오로아세테이트 염
Figure pct00171
단계 1: 1,2-디클로로에탄 (3 mL) 중 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-카르브알데히드 1,1-디옥사이드 (50 mg, 0.120 mmol)의 용액에 디에틸 (2-아미노에틸)포스포네이트 (109 mg, 0.602 mmol)를 첨가시켰다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반시킨 다음 NaHB(OAc)3 (128 mg, 0.602 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 다음 H2O 및 1N 염산 용액으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축시켰다. RP-HPLC (0.05% TFA-H2O 및 0.05% TFA-MeCN와 함께 MeCN/H2O로 용리시킴)에 의해 정제시켜 디에틸 [2-({[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}아미노)에틸]포스포네이트 (70 mg, 71%)를 백색 고형물로서 수득하였다: ES-LCMS m/z 581 (M+H)+.
단계 2: DCM (3 mL) 중 디에틸 [2-({[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}아미노)에틸]포스포네이트 (70 mg, 0.121 mmol)의 용액에 브로모트리메틸실란 (0.065 mL, 0.499 mmol)을 첨가시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 추가의 브로모트리메틸실란 (0.16 mL, 1.21 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반시키고, 감압하에 농축시키고, H2O로 처리하였다. RP-HPLC (0.05% TFA-H2O 및 0.05% TFA-MeCN과 함께 MeCN/H2O로 용리시킴)에 의해 정제시켜 표제 생성물 (51 mg, 55%, TFA 염)을 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure pct00172
실시예 34: 에틸 히드로겐 [2-({[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}아미노)에틸]포스포네이트 트리플루오로아세테이트 염
Figure pct00173
DMF (4 mL) 중 {[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}아민 (50 mg, 0.120 mmol)의 용액에 포타슘 카르보네이트 (49.8 mg, 0.360 mmol) 및 디에틸 (2-브로모에틸)포스포네이트 (17.65 mg, 0.072 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 교반시키고, 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물에 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 용액을 감압하에 농축시켰다. RP-HPLC (0.05% TFA와 함께 MeCN/H2O)에 의해 정제시켜 표제 생성물 (34 mg, 95%, TFA 염)을 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure pct00174
실시예 35: 2-({[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}아미노)에탄설폰산 암모늄 염
Figure pct00175
DMF (4 mL) 중 {[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}아민 (100 mg, 0.240 mmol)의 용액에 2-브로모에탄 설폰산 소듐 염 (25.3 mg, 0.120 mmol)을 첨가시켰다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반시키고, 실온으로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산으로 산성화하고, 감압하에 농축시켰다. RP-HPLC (0.05% TFA와 함께 MeCN/H2O)에 의해 정제시키고, 이어서 RP-HPLC (H2O 중 0.5% 암모늄 히드록사이드와 함께 MeCN/H2O로 용리시킴)에 의해 추가로 정제시켜 표제 화합물 (27.6 mg, 54%, 암모늄 염)을 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure pct00176
실시예 36: 2,2'-({[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}이미노)디에탄설폰산 트리플루오로아세테이트 염
Figure pct00177
DMF (2 mL) 중 {[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}아민 (25 mg, 0.060 mmol)의 용액에 2-브로모에탄 설폰산 소듐 염 (127 mg, 0.600 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반시키고, 실온으로 냉각하고, 아세트산을 이용하여 pH 3-4로 산성화하고, 감압하에 농축시켰다. RP-HPLC (0.05% TFA와 함께 MeCN/H2O)에 의해 정제시켜 표제 생성물 (13 mg, 24%, TFA 염)을 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure pct00178
실시예 37: 2-({[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}아미노)-2-옥소에탄설폰산
Figure pct00179
에탄올/H2O의 1:1 혼합물 (6 mL) 중 N-{[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}-2-클로로아세트아미드 (55mg, 0.112 mmol)의 용액에 소듐 설파이트 (141 mg, 1.115 mmol)를 첨가시켰다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반시키고, 실온으로 냉각시키고, 아세트산을 이용하여 pH 3-4로 산성화하고, 감압하에 농축시켰다. 실리카겔 (MeOH:DCM = 0:100 내지 30:70)을 이용하여 정제시켜 표제 화합물 (32 mg, 52%)을 오프-화이트 고형물로서 수득하였다:
Figure pct00180
실시예 38: [2-({[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}아미노)-2-옥소에틸]포스폰산 트리플루오로아세테이트 염
Figure pct00181
단계 1: N-{[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}-2-클로로아세트아미드 (82 mg, 0.166 mmol) 및 트리에틸 포스파이트 (2.9 mL, 16.63 mmol)의 혼합물을 135℃에서 밤새 교반시키고, 실온으로 냉각하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 디에틸 [2-({[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}아미노)-2-옥소에틸]포스포네이트 (99 mg, 98%)를 추가 정제 없이 다음 단계에 이용하였다: ES-LCMS m/z 595 (M+H)+.
단계 2: DCM (5 mL) 중 디에틸 [2-({[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}아미노)-2-옥소에틸]포스포네이트 (99 mg, 0.166 mmol)의 용액에 브로모트리메틸실란 (0.065 mL, 0.499 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 추가의 브로모트리메틸실란 (0.216 mL, 1.66 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, H2O로 처리하였다. RP-HPLC (0.05% TFA와 함께 MeCN/H2O)에 의해 정제시켜 표제 화합물 (69 mg, 63%, TFA 염)을 회백색 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure pct00182
실시예 39: N-[2-({[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}아미노)-2-옥소에틸]글리신 트리플루오로아세테이트 염
Figure pct00183
단계 1: DMF (3 mL) 중 N-{[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}-2-클로로아세트아미드 (50 mg, 0.101 mmol)의 용액에 포타슘 카르보네이트 (56.1 mg, 0.406 mmol), 글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염 (63.7 mg, 0.507 mmol) 및 포타슘 아이오다이드 (67.3 mg, 0.406 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반시키고, 실온으로 냉각하고, H2O와 EtOAc 사이에서 분배시켰다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 실리카겔 (MeOH: DCM = 0:100 내지 20:80)을 이용하여 정제시켜 메틸 N-[2-({[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}아미노)-2-옥소에틸]글리시네이트 (50 mg, 90%)를 무색 오일로서 수득하였다: ES-LCMS m/z 546 (M+H)+.
단계 2: THF/MeOH/H2O의 1:1:1 혼합물 (9 mL) 중 메틸 N-[2-({[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}아미노)-2-옥소에틸]글리시네이트 (50 mg, 0.092 mmol)의 용액에 리튬 히드록사이드 (54.9 mg, 2.291 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 감압하에 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 트리플루오로아세트산으로 산성화하였다. RP-HPLC (0.05% TFA와 함께 MeCN/H2O)에 의해 정제시켜 표제 화합물 (15 mg, 21%, TFA 염)을 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure pct00184
실시예 40: (2-{[2-({[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}아미노)-2-옥소에틸]아미노}에틸)포스폰산 트리플루오로아세테이트 염
Figure pct00185
단계 1: DMF (3 mL) 중 N-{[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}-2-클로로아세트아미드 (50 mg, 0.101 mmol)의 용액에 포타슘 카르보네이트 (28.0 mg, 0.203 mmol) 및 디에틸 (2-아미노에틸)포스포네이트 (20.21 mg, 0.112 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반시켰다. 포타슘 아이오다이드 (33.7 mg, 0.203 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반시키고, 실온으로 냉각하고, H2O와 EtOAc 사이에서 분배시켰다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 실리카겔 (MeOH:DCM = 0:100 내지 20:80)을 이용하여 정제시켜 디에틸 (2-{[2-({[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}아미노)-2-옥소에틸]아미노}에틸)포스포네이트 (27 mg, 40%)를 무색 오일로서 수득하였다: ES-LCMS m/z 638 (M+H)+.
단계 2: DCM (5 mL) 중 디에틸 (2-{[2-({[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}아미노)-2-옥소에틸]아미노}에틸)포스포네이트 (25 mg, 0.039 mmol)의 용액에 브로모트리메틸실란 (0.102 mL, 0.784 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 감압하에 농축시키고, 1N 염산으로 산성화시켰다. 잔류물을 감압하에 농축시키고. RP-HPLC (0.05% TFA와 함께 MeCN/H2O)에 의해 정제시켜 표제 화합물 (15 mg, 46%, TFA 염)을 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure pct00186
실시예 41: 3-{[2-({[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}아미노)-2-옥소에틸]아미노}펜탄디오산 트리플루오로아세테이트 염
Figure pct00187
단계 1: DMF (3 mL) 중 N-{[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}-2-클로로아세트아미드 (55 mg, 0.112 mmol)의 용액에 포타슘 카르보네이트 (61.7 mg, 0.446 mmol) 및 포타슘 아이오다이드 (74.1 mg, 0.446 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반시키고, 실온으로 냉각하고, H2O와 EtOAc 사이에서 분배시켰다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 실리카겔 (MeOH:DCM = 0:100 내지 10:90)을 이용하여 정제시켜 디에틸 3-{[2-({[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}아미노)-2-옥소에틸]아미노}펜탄디오에이트 (75mg, 100%)를 황색 오일로서 수득하였다: ES-LCMS m/z 660 (M+H)+.
단계 2: THF/MeOH/H2O의 1:1:1 혼합물 (6 mL) 중 디에틸 3-{[2-({[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}아미노)-2-옥소에틸]아미노}펜탄디오에이트 (73.9 mg, 0.112 mmol)의 용액에 리튬 히드록사이드 (134 mg, 5.60 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 아세트산으로 산성화하고, 감압하에 농축시켰다. RP-HPLC (0.05% TFA와 함께 MeCN/H2O)에 의해 정제시켜 표제 화합물 (20 mg, 21%, TFA 염)을 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure pct00188
실시예 42: 3-({[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}아미노)-3-옥소-1-프로판설폰산 암모늄 염
Figure pct00189
단계 1: DCM (10 mL) 중 {[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}아민 (150mg, 0.233 mmol)의 빙냉 용액에 피리딘 (0.132 mL, 1.629 mmol) 및 3-클로로프로파노일 클로라이드 (0.045 mL, 0.465 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시킨 다음 H2O와 DCM 사이에서 분배시켰다. 실리카겔 (MeOH:DCM=0:100 내지 3:97)을 통해 정제시켜 N-{[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}-3-클로로프로판아미드 (105 mg, 89%)을 무색 오일로서 수득하였다: ES-LCMS m/z 508 (M+H)+.
단계 2: 에탄올/H2O의 1:1 혼합물 (10 mL) 중 N-{[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}-3-클로로프로판아미드 (150mg, 0.296 mmol)의 용액에 소듐 설파이트 (186 mg, 1.479 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반시키고, 실온으로 냉각시키고, 아세트산으로 산성화하고, 감압하에 농축시켰다. RP-HPLC (0.5% NH4OH와 함께 MeCN/H2O)에 의해 정제시켜 표제 화합물 (27 mg, 15%, NH3 염)을 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure pct00190
실시예 43: 3-({[(3R,5S)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}아미노)펜탄디오산
Figure pct00191
단계 1: 1,2-디클로로에탄 (4 mL) 중 (3R,5S)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-카르브알데히드 1,1-디옥사이드 (100mg, 0.241 mmol) 및 디메틸 3-아미노펜탄디오에이트 (63.2 mg, 0.361 mmol)의 용액을 30분간 교반시킨 다음 아세트산 (0.069 mL, 1.203 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, NaHB(OAc)3 (102 mg, 0.481 mmol)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반시키고, 2N 소듐 카르보네이트 수용액으로 켄칭시켰다. 30분간 교반시킨 후에, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 실리카겔 (EtOAc/헥산 = 1:4 내지 1:1)을 이용하여 정제시켜 디메틸 3-({[(3R,5S)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}아미노)펜탄디오에이트 (92.7 mg, 67%)을 무색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00192
단계 2: THF/MeOH/H2O의 1:1:1 혼합물 (6 mL) 중 디메틸 3-({[(3R,5S)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}아미노)펜탄디오에이트 (92 mg, 0.160 mmol)의 용액에 리튬 히드록사이드 일수화물 (67.2 mg, 1.601 mmol)을 첨가시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 다음 감압하에 부분적으로 농축시켜 유기 용매를 제거하였다. 수성상의 pH를 1N 염산으로 5로 조정하였다. 백색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 공기 건조시켜 표제 화합물 (42mg, 45%)을 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure pct00193
실시예 44: N-{[(3R,5S)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}글리신 트리플루오로아세테이트 염
Figure pct00194
단계 1: 1,2-디클로로에탄 (4 mL) 중 (3R,5S)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-카르브알데히드 1,1-디옥사이드 (100mg, 0.241 mmol)의 용액에 1,1-디메틸에틸 글리시네이트 (47.3 mg, 0.361 mmol) 및 아세트산 (0.069 mL, 1.203 mmol)을 첨가시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, NaHB(OAc)3 (102 mg, 0.481 mmol)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물에 2M 소듐 카르보네이트 수용액을 첨가하고, DCM으로 추출하였다. 합친 유기층을 포화 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 실리카겔 (EtOAc:헥산 = 1:4 내지 1:1)을 이용하여 정제시켜 1,1-디메틸에틸 N-{[(3R,5S)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}글리시네이트 (35.8 mg, 28.0%)을 무색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00195
단계 2: 1,1-디메틸에틸 N-{[(3R,5S)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}글리시네이트 (34.0 mg, 0.064 mmol)의 혼합물을 1,4-디옥산 중 4N 히드로겐 클로라이드 (1.600 mL, 6.40 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 다음 감압하에 농축시켰다. RP-HPLC (0.05% TFA-H2O 및 0.05% TFA-MeCN와 함께 MeCN/H2O로 용리시킴)에 의해 정제시켜 표제 화합물 (35 mg, 77%, TFA 염)을 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure pct00196
실시예 45: {[(3R,5S)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}포스폰산 트리플루오로아세테이트 염
Figure pct00197
단계 1: DCM (5 mL) 중 이미다졸의 빙냉 용액 (130 mg, 1.916 mmol)에 트리페닐포스핀 (251 mg, 0.958 mmol)을 첨가하고, 이어서 브롬 (0.049 mL, 0.958 mmol)을 적가시켰다. DCM (5 mL) 중 [(3R,5S)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메탄올 (200mg, 0.479 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 소듐 설파이트 수용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 분리시켰다. 수성층을 DCM으로 추출하고, 합친 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 실리카겔 (EtOAc/헥산=1:10 내지 1:2)을 이용하여 정제시켜 (3R,5S)-8-(브로모메틸)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥사이드 (149mg, 64%)을 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure pct00198
단계 2: 톨루엔 (10 mL) 중 (3R,5S)-8-(브로모메틸)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥사이드 (149 mg, 0.310 mmol)의 용액에 트리에틸 포스파이트 (0.163 mL, 0.930 mmol)를 첨가시켰다. 반응 혼합물을 환류에서 밤새 가열시키고, 실온으로 냉각하고, 감압하에 농축시켰다. 실리카겔 (EtOAc:헥산 = 50:50 내지 100:0)을 이용하여 정제시켜 디에틸 {[(3R,5S)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}포스포네이트 (132 mg, 79%)을 투명한 오일로서 수득하였다:
Figure pct00199
단계 3: DCM (5 mL) 중 디에틸 {[(3R,5S)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}포스포네이트 (132mg, 0.246 mmol)의 빙냉 용액에 브로모트리메틸실란 (0.159 mL, 1.228 mmol)을 첨가시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 H2O와 DCM 사이에서 분배시켰다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. RP-HPLC (0.05% TFA-H2O 및 0.05% TFA-MeCN와 함께 MeCN/H2O로 용리시킴)에 의해 정제시켜 표제 화합물 (49 mg, 32%, TFA 염)을 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure pct00200
실시예 46: N-{[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-4-히드록시-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}글리신
Figure pct00201
(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-4-히드록시-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-카르브알데히드 1,1-디옥사이드 (410 mg, 0.95 mmol) 및 1,1-디메틸에틸 글리시네이트 (187 mg, 1.43 mmol)를 DCM (210 mL)에서 합치고, 30분간 주위 온도에서 교반시켰다. 혼합물을 NaHB(OAc)3 (403 mg, 1.90 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 2일 동안 주위 온도에서 교반시킨 후, LCMS는 요망되는 생성물로의 전환을 나타내었다. 혼합물을 DCM과 염수 사이에서 분배시키고, 상들을 분리시켰다. 수성상을 DCM으로 추출하고, 유기상들을 합치고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 투명한 오일로 농축시켰다. 잔류물을 20 내지 60% EtOAc/헥산을 이용하여 40 g 실리카 상에서 정제시켜 t-부틸 에스테르 중간체를 투명한 오일로서 수득하였다: LC-MS (ES+) m/z 547.40 [M+H].
중간체를 디에틸 에테르 (20 mL)에 용해시키고, 디옥산 중 4N HCl (20 mL, 66 mmol)로 주위 온도에서 처리하였다. 혼합물을 밤새 교반시킨 후에, 혼합물을 농축 건조시키고, RP-HPLC (30 X 150 Sunfire 컬럼; 47.5 mL/분; MeCN + 0.05% TFA & H2O + 0.05% TFA)에 의해 정제시켜 N-{[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-4-히드록시-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}글리신 (306 mg, 65.6% 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure pct00202
실시예 47: (2S)-2-({[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}아미노)-4-(메틸설포닐)부탄산
Figure pct00203
TFA (3.4 mL, 44.6 mmol)에 용해된 1,1-디메틸에틸 N-{[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}-L-메티오니네이트 (270 mg, 0.45 mmol)를 얼음조에서 냉각시키고, H2O2 (100 ㎕, 0.982 mmol)를 적가시켜 처리하였다. 혼합물이 22℃로 가온되게 하고, 밤새 교반시킨 후에, LCMS는 매우 소량의 설폭사이드 불순물을 갖는 요망되는 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, RP-HPLC에 의해 정제시켜 (2S)-2-({[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}아미노)-4-(메틸설포닐)부탄산 (207 mg, 80% 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure pct00204
실시예 48: N-{[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}-N-히드록시글리신
Figure pct00205
DCM (5 mL)에 용해된 1,1-디메틸에틸 N-{[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}글리시네이트 (80 mg, 0.15 mmol)를 m-CPBA (33.8 mg, 0.15 mmol)로 처리한 다음 22℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 10% 수성 Na2SO3와 함께 15분간 교반시켰다. 유기상을 분리시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 30 내지 100% EtOAc/헥산을 이용하여 용리시키는 40 g 실리카 상에서 정제시켜 2개의 분리된 생성물을 수득하였고, 추가로 특성화하지 않았다. 두 생성물 모두를 하기 절차를 이용하여 별도로 표제 화합물로 전환시켰다.
DCM (1.5 mL) 및 MeOH (1.5 mL)에 용해된 첫 번째 생성물 (35 mg, 0.064 mmol)을 아세트산 (0.011 mL, 0.20 mmol) 및 NaCNBH4 (12 mg, 0.19 mmol)로 22℃에서 2시간 동안 처리한 후에, LCMS는 중간체 t-Bu-에스테르로의 완전한 전환을 나타내었다. 트리플루오로아세트산 (4.95 ㎕, 0.064 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 22℃에서 16시간 동안 교반시킨 후에, LCMS는 MW = 474 및 490인 생성물로의 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 RP-HPLC (55 mL/분으로 30 X 50 Sunfire 컬럼; MeCN + 0.05% TFA & H2O + 0.05% TFA를 용리액으로서 이용하였다; 8분에 걸쳐 10% 내지 100%)에 의해 정제시켜 N-{[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}-N-히드록시글리신 (18.9 mg, 60.0% 수율)을 수득하였다: LC-MS (ES-) m/z 489.2 [M-1]. LC-MS (ES+) m/z 490.9 [M+H]. 물질의 1H NMR은 표제 화합물의 물리적 성질로 인해 해석할 수 없었다.
두 번째 생성물 (15mg, 0.028 mmol)을 유사한 조건으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였고, 이것은 상기 제조된 표제 화합물과 동일하였다: LC-MS (ES-) m/z 489.1 [M-1]. LC-MS (ES+) m/z 491.2 [M+H].
실시예 49: N-{[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}-N-메틸글리신 암모늄 염
Figure pct00206
DCM (3 mL) 중 1,1-디메틸에틸 N-메틸글리시네이트.HCl (164 mg, 0.902 mmol)의 슬러리를 TEA (0.126 mL, 0.90 mmol)로 주위 온도에서 15분간 처리한 후에 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-카르브알데히드 1,1-디옥사이드 (250 mg, 0.60 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. NaHB(OAc)3 (255 mg, 1.20 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반시킨 후에, LCMS는 요망되는 생성물로의 전환을 나타내었다. 혼합물을 DCM과 염수 사이에서 분배시키고, 상들을 분리시켰다. 수성상을 DCM으로 추출하고, 유기상을 합치고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 투명한 오일로 농축시켰다. 잔류물을 20 내지 60% EtOAc/헥산으로 용리시키며 40 g 실리카 상에서 정제시켜 t-부틸 에스테르 중간체 (196 mg)을 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure pct00207
에스테르를 디에틸 에테르 (20 mL)에 용해시키고 디옥산 중 4N HCl (20 mL, 80 mmol)로 주위 온도에서 처리하였다. 혼합물을 밤새 교반시킨 후에 LCMS는 산으로의 ~80% 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 추가로 24시간 동안 교반시킨 후에, LCMS는 완전한 전환을 나타내었다. 혼합물을 농축 건조시키고, RP-HPLC (30 X 100 XBridge 컬럼; 아세토니트릴 + 0.2% NH4OH 및 H2O +0.2% NH4OH를 용매 시스템으로서 이용하였다; 8분에 걸쳐 10% 내지 70%, 10분까지 100% 내지 100%)에 의해 정제시켜 N-{[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}-N-메틸글리신 (130 mg, 44.2% 수율) 암모늄 염을 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure pct00208
실시예 50: 3-({[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-4-히드록시-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}아미노)펜탄디오산 트리플루오로아세테이트 염
Figure pct00209
THF (5 mL)에 용해된 디메틸 3-({[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-4-히드록시-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}아미노)펜탄디오에이트 (304 mg, 0.52 mmol)를 주위 온도에서 1M LiOH (5.15 mL, 5.15 mmol)로 처리한 다음 2시간 동안 강하게 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시켜 THF를 제거하고, 물질이 침전되기 시작할 때까지 남아 있는 수성 부분을 1N HCl로 처리하였다 (pH = 5). 고무질 혼합물을 DCM으로 3회 추출하고, 유기물을 합치고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 RP-HPLC (47.5 mL/분의 30 X 150 Sunfire 컬럼; MeCN + 0.05% TFA & H2O + 0.05% TFA를 용매 시스템으로서 이용하였다; 10분에 걸쳐 10% 내지 80%)에 의해 정제시켜 3-({[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-4-히드록시-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}아미노)펜탄디오산 (273.5 mg, 94% 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure pct00210
실시예 51: {2-[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]에틸}포스폰산 비스-암모늄 염
Figure pct00211
EtOH (20 mL)에 용해된 디에틸 {(E)-2-[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]에테닐}포스포네이트 (240 mg, 0.44 mmol)를 수소 가스의 벌룬하에 23℃에서 밤새 탄소상 10% 팔라듐 (46.5 mg, 0.44 mmol)으로 처리하였다. 촉매를 여과시키고, 여액을 농축 건조시켜 중간체 포스포네이트를 투명한 오일로서 수득하였다. 잔류물을 DCM (10 mL)에 용해시키고, 브로모트리메틸실란 (0.227 mL, 1.75 mmol)으로 16시간 동안 23℃에서 교반시키며 처리하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시킨 다음 RP-HPLC (30x100 XBridge 컬럼, 0.2% NH4OH 완충제를 함유하는 MeCN/H2O, 8분에 걸쳐 10 내지 80 내지 100%)에 의해 정제시켜 {2-[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]에틸}포스폰산 (88 mg, 40.7% 수율) 비스-암모늄 염을 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure pct00212
실시예 52: N-{[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}-L-세린 비스-암모늄 염
Figure pct00213
DCM (8 mL) 중 1,1-디메틸에틸 L-세리네이트.HCl (238 mg, 1.20 mmol)의 슬러리를 TEA (0.168 mL, 1.20 mmol)로 주위 온도에서 15분간 처리한 후에 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-카르브알데히드 1,1-디옥사이드 (250 mg, 0.60 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. NaHB(OAc)3 (319 mg, 1.504 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 DCM과 염수 사이에서 분배시키고, 상들을 분리시켰다. 수성상을 DCM으로 추출하고, 유기상을 합치고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 투명한 오일로 농축시켰다. 잔류물을 밤새 교반시키며 디옥산 중 4N HCl (10 mL, 40.0 mmol)로 22℃에서 처리하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시킨 다음 RP-HPLC (30x100 XBridge 컬럼, 0.2% NH4OH 완충제를 함유하는 MeCN/H2O, 8분에 걸쳐 10에서 70 내지 100%)에 의해 정제시켜 N-{[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}-L-세린 (194 mg, 63.9% 수율) 비스-암모늄 염을 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure pct00214
실시예 53: N-{[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}-L-시스틴 비스-암모늄 염
Figure pct00215
THF (5 mL)에 용해된 디메틸 N-{[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}-L-시스티네이트 (167 mg, 0.25 mmol)를 1M LiOH (5 mL, 5.0 mmol)로 처리한 다음 1시간 동안 강하게 교반시켰다. 혼합물을 1N HCl (5 mL)로 중화시키고, 농축시켜 THF를 제거하였다. 잔류물을 DCM으로 2회 추출하고, 유기상들을 합치고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물의 일부를 RP-HPLC (30 X 100 XBridge 컬럼; MeCN + 0.2% NH4OH 및 H2O +0.2% NH4OH를 용매 시스템으로서 이용하였다; 8분에 걸쳐 10% 내지 70%)에 의해 정제시켜 N-{[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}-L-시스틴 (20.5 mg, 0.032 mmol, 12.81% 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다: LC-MS (ES-) m/z 638.25 [M-1]; LC-MS (ES+) m/z 640.27 [M+H].
실시예 54: {[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-4-히드록시-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}포스폰산
Figure pct00216
DCM (1 mL)에 용해된 디에틸 {[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-4-히드록시-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}포스포네이트 (48.5 mg, 0.088 mmol)를 주위 온도에서 16시간 동안 브로모(트리메틸)실란 (67.1 mg, 0.44 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시킨 다음 RP-HPLC (55 mL/분의 30 X 75 Sunfire 컬럼; MeCN + 0.05% TFA & H2O + 0.05% TFA를 용매 시스템으로서 이용하였다; 11분에 걸쳐 10% 내지 80%)에 의해 정제시켜 {[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-4-히드록시-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}포스폰산 (35.3 mg, 81% 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure pct00217
실시예 55: {(E)-2-[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]에테닐}포스폰산 비스-암모늄 염
Figure pct00218
디에틸 {(E)-2-[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]에테닐}포스포네이트 (95 mg, 0.173 mmol)를 DCM (4 mL)에 용해시키고 교반시키며 22℃에서 브로모트리메틸실란 (0.090 mL, 0.69 mmol)으로 밤새 처리하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 미정제 생성물을 RP-HPLC (30x100 XBridge 컬럼, 0.2% NH4OH 완충제를 함유하는 MeCN/H2O, 8분에 걸쳐 10에서 50 내지 100%)에 의해 정제시켜 {(E)-2-[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]에테닐}포스폰산 (51 mg, 59.8% 수율) 비스-암모늄 염을 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure pct00219
실시예 56: N-{[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}-L-트레오닌 암모늄 염
Figure pct00220
DCM (3 mL) 중 1,1-디메틸에틸 L-트레오니네이트 (255 mg, 1.20 mmol)의 슬러리를 TEA (0.168 mL, 1.20 mmol)로 주위 온도에서 15분간 처리한 후에, (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-카르브알데히드 1,1-디옥사이드 (250 mg, 0.602 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. NaHB(OAc)3 (255 mg, 1.20 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 DCM과 염수 사이에서 분배시키고, 상들을 분리시켰다. 수성상을 DCM으로 추출하고, 유기상들을 합치고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 중간체 에스테르를 투명한 오일로서 수득하였다. 잔류물을 1.4-디옥산 중 4N HCl (10 mL, 40.0 mmol)로 주위 온도에서 밤새 처리하였다. 혼합물을 농축 건조시킨 다음 RP-HPLC (30x100 XBridge 컬럼, 0.2% NH4OH 완충제를 함유하는 MeCN/H2O, 10분에 걸쳐 10에서 70 내지 100%)에 의해 정제시켜 N-{[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}-L-트레오닌 (188 mg, 60.2% 수율) 암모늄 염을 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure pct00221
실시예 57: 1-{[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}-D-프롤린 암모늄 염
Figure pct00222
1,1-디메틸에틸 D-프롤리네이트 (206 mg, 1.20 mmol) 및 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-카르브알데히드 1,1-디옥사이드 (250 mg, 0.60 mmol)를 DCM (5 mL)에서 합치고, 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. NaHB(OAc)3 (319 mg, 1.50 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 3일 동안 주위 온도에서 교반시켰다. 혼합물을 DCM과 H2O 사이에서 분배시키고, 상들을 분리시켰다. 수성상을 DCM으로 추출하고, 유기상들을 합치고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 투명한 오일로 농축시켰다.
잔류물을 주위 온도에서 3시간 동안 TFA (4 mL, 51.9 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시킨 다음 RP-HPLC (30 X 100 XBridge 컬럼; MeCN + 0.1% NH4OH 및 H2O +0.1% NH4OH를 용매 시스템으로서 이용하였다; 8분에 걸쳐 10% 내지 70%)에 의해 정제시켜 1-{[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}-D-프롤린 암모늄 염 (333 mg, >99% 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure pct00223
실시예 58: N 2-{[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}-L-리신 암모늄 염
Figure pct00224
DCM (10 mL) 중 1,1-디메틸에틸 N 6-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-L-리시네이트.HCl (890 mg, 2.63 mmol)의 슬러리를 TEA (0.380 mL, 2.73 mmol)로 주위 온도에서 15분간 처리한 후에, (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-카르브알데히드 1,1-디옥사이드 (600 mg, 1.444 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. NaHB(OAc)3 (765 mg, 3.61 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 주위 온도에서 교반시켰다. 혼합물을 DCM과 염수 사이에서 분배시키고, 상들을 분리시켰다. 수성상을 DCM으로 추출하고, 유기상들을 합치고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 투명한 오일로 농축시켰다. 잔류물을 1,4-디옥산 중 4N HCl (10 mL, 40.0 mmol)로 22℃에서 밤새 교반시키며 처리하였다. 혼합물을 농축 건조시키고 RP-HPLC (30x100 XBridge 컬럼, 0.2% NH4OH 완충제를 함유하는 MeCN/H2O, 10분에 걸쳐 10에서 80 내지 100%)에 의해 정제시켜 N 2-{[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}-L-리신 (297 mg, 37.7% 수율) 암모늄 염을 분홍색 포움으로서 수득하였다:
Figure pct00225
실시예 59: N 2-{[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}-N 6,N 6-디메틸-L-리신 암모늄 염
Figure pct00226
DCM (3 mL) 중 N 6,N 6-디메틸-L-리신 (250 mg, 1.187 mmol)의 슬러리를 TEA (0.165 mL, 1.19 mmol)로 주위 온도에서 15분간 처리한 후에, (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-카르브알데히드 1,1-디옥사이드 (250 mg, 0.60 mmol) 및 THF (3.00 mL)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. NaHB(OAc)3 (255 mg, 1.203 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 주위 온도에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM과 H2O 사이에서 분배시키고, 상들을 분리시켰다. 유기상은 LCMS에 의해 알데히드와 알코올의 혼합물을 나타내는 반면, 수성상은 요망되는 생성물의 존재를 나타내었다. 수성상을 분리시키고, pH를 1M 수성 Na2CO3으로 10으로 조정하였다. 수성층을 DCM으로 5회 추출하고, 유기상들을 합치고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 미정제 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다. 미정제 물질을 RP-HPLC (30x100 XBridge 컬럼, 0.2% NH4OH 완충제를 함유하는 MeCN/H2O, 10분에 걸쳐 10에서 80 내지 100%)에 의해 정제시켜 N 2-{[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}-N 6,N 6-디메틸-L-리신 암모늄 염 (23.5 mg, 6.8% 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure pct00227
실시예 60 및 61: [({[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}이미노)디메탄디일]비스(포스폰산) 테트라암모늄 염 및 [({[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}{[(에틸옥시)(히드록시)포스포릴]메틸}아미노)메틸]포스폰산 트리암모늄 염
Figure pct00228
DCM (5 mL)에 용해된 테트라에틸 [({[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}이미노)디메탄디일]비스(포스포네이트) (100 mg, 0.14 mmol)를 23℃에서 밤새 브로모(트리메틸)실란 (171 mg, 1.116 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 미정제 생성물을 RP-HPLC (염기성 조건하에 30 X 100 XBridge 컬럼; MeCN + 0.1% NH4OH 및 H2O +0.1% NH4OH를 용매 시스템으로서 이용하였다; 6분에 걸쳐 10% 내지 55%, 8분에 걸쳐 100% 내지 100%)에 의해 정제시켜 [({[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}이미노)디메탄디일]비스(포스폰산) (45.4 mg, 53.8% 수율) 테트라암모늄 염:
Figure pct00229
그리고 [({[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}{[(에틸옥시)(히드록시)포스포릴]메틸}아미노)메틸]포스폰산 (10.8 mg, 12.2% 수율) 트리암모늄 염을 수득하였다:
Figure pct00230
실시예 62: [({[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}아미노)메틸]포스폰산 트리플루오로아세테이트 염
Figure pct00231
DCM (1 mL)에 용해된 디에틸 [({[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}아미노)메틸]포스포네이트 (36.3 mg, 0.064 mmol)를 브로모(트리메틸)실란 (100 mg, 0.65 mmol)으로 23℃에서 18시간 동안 처리하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 미정제 생성물을 RP-HPLC (30 X 75, C18, 55mL/분의 5um H2O Sunfire 컬럼; MeCN + 0.05% TFA & H2O + 0.05% TFA를 용매 시스템으로서 이용하였다; 8분에 걸쳐 10 내지 100, 10분까지 100 내지 100)에 의해 정제시켜 [({[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}아미노)메틸]포스폰산 (6.0 mg, 18.4% 수율) 트리플루오로아세테이트 염을 백색 유리로서 수득하였다:
Figure pct00232
실시예 63: 1-{[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}-L-프롤린 암모늄 염
Figure pct00233
1,1-디메틸에틸 L-프롤리네이트.HCl (206 mg, 1.203 mmol) 및 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-카르브알데히드 1,1-디옥사이드 (250 mg, 0.60 mmol)를 DCM (5 mL)에서 합치고, 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. NaHB(OAc)3 (319 mg, 1.504 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 주위 온도에서 교반시켰다. 혼합물을 DCM과 염수 사이에서 분배시키고, 상들을 분리시켰다. 수성상을 DCM으로 추출하고, 유기상들을 합치고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 투명한 오일로 농축시켰다. 잔류물을 1,4-디옥산 중 4N HCl (10 mL, 40.0 mmol)로 주위 온도에서 밤새 처리하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, RP-HPLC (30 X 100 XBridge 컬럼; MeCN + 0.2% NH4OH 및 H2O +0.2% NH4OH를 용매 시스템으로서 이용하였다; 8분에 걸쳐 10% 내지 70%, 10분까지 100% 내지 100%)에 의해 정제시켜 1-{[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}-L-프롤린 (260 mg, 84% 수율) 암모늄 염을 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure pct00234
실시예 64: ({[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}아미노)(옥소)아세트산
Figure pct00235
단계 1: DCM (924 ㎕) 중 {[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}아민 (77 mg, 0.19 mmol)의 용액을 0℃에서 Et3N (56.7 ㎕, 0.407 mmol)에 이어 메틸 클로로(옥소)아세테이트 (18.7 ㎕, 0.203 mmol)로 처리하였다. 반응물을 30분간 교반시킨 다음 25℃로 가온시키고, 추가로 1시간 동안 교반시켰다. LCMS는 92:8/prod:SM을 나타내었다. 추가의 산 클로라이드 (2 ul)를 첨가한 다음, 25℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 DCM과 H2O로 희석시키고, 층들을 분리시키고, 수성층을 DCM (3x)으로 추출하였다. 합친 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 메틸 ({[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}아미노)(옥소)아세테이트 (93 mg, 100% 수율)를 수득하였고, 이것을 다음 단계에 이용하였다:
Figure pct00236
단계 2: THF (694 ㎕) 및 H2O (231 ㎕) 중 메틸 ({[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}아미노)(옥소)아세테이트 (93 mg, 0.185 mmol)의 용액을 0℃에서 1M 수성 LiOH (204 ㎕, 0.204 mmol)로 처리하였다. 반응물을 0℃에서 60분간 교반시킨 다음 25℃로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 희석 HCl로 산성화시켰다. 층들을 분리시키고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다 (3x). 합친 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산/Et2O로 분쇄시킨 다음 여과에 의해 백색 고형물을 수집하였다. ({[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}아미노)(옥소)아세트산 (79 mg, 87% 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure pct00237
실시예 65: 3-({[3,3-디부틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}아미노)펜탄디오산 트리플루오로아세테이트 염
Figure pct00238
단계 1: 1,2-디클로로에탄 (DCE) (3.36 mL) 중 3,3-디부틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-카르브알데히드 1,1-디옥사이드 (150 mg, 0.338 mmol) 및 디메틸 3-아미노펜탄디오에이트 (89 mg, 0.507 mmol)의 용액을 아세트산 (19.36 ㎕, 0.338 mmol)으로 처리하고, 25℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 NaHB(OAc)3 (71.7 mg, 0.338 mmol)로 처리한 다음 15시간 동안 교반시켰다. 반응물을 추가의 NaHB(OAc)3 (71.7 mg, 0.338 mmol)로 처리한 후에 4시간 동안 교반시켰다. rxn을 DCM 및 10% 수성 Na2CO3에 부었다. 층들을 분리시키고, 수성층을 DCM으로 추출하였다 (2x). 합친 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산:EtOAc를 용리액으로서 이용한 분취용 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제시켜 디메틸 3-({[3,3-디부틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}아미노)펜탄디오에이트 (142 mg, 69.7% 수율)를 수득하였다.
단계 2: THF (1.05 mL) 및 H2O (348 ㎕) 중 디메틸 3-({[3,3-디부틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}아미노)펜탄디오에이트 (140 mg, 0.232 mmol)의 용액을 25℃에서 1N LiOH (929 ㎕, 0.929 mmol)로 처리한 다음 4시간 동안 교반시켰다. THF를 감압하에 제거하고, 잔류물을 백색 고형물로 냉동건조시켰다. 물질을 RP-HPLC 정제 (30 X 150 mm, C18 5um H2O Sunfire 컬럼; MeCN + 0.05% TFA & H2O + 0.05% TFA을 용매 시스템으로서 이용하였다; 10분에 걸쳐 10 내지 100%)를 통해 정제시켜 3-({[3,3-디부틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}아미노)펜탄디오산 (81 mg, 50.6% 수율) 트리플루오로아세테이트 염을 무정형 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure pct00239
실시예 66: N-{[3,3-디부틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}글리신 트리플루오로아세테이트 염
Figure pct00240
단계 1: 1,2-디클로로에탄 (DCE) (3.36 mL) 중 3,3-디부틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-카르브알데히드 1,1-디옥사이드 (150 mg, 0.338 mmol) 및 1,1-디메틸에틸 글리시네이트 (44.4 mg, 0.338 mmol)의 용액을 아세트산 (19.36 ㎕, 0.338 mmol)으로 처리하고, 25℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 NaHB(OAc)3 (71.7 mg, 0.338 mmol)로 처리한 다음 5시간 동안 교반시켰다. 추가의 NaHB(OAc)3 (71.7 mg, 0.338 mmol)를 첨가시킨 다음 25℃에서 4시간 동안 교반을 지속시켰다. rxn을 DCM 및 10% 수성 Na2CO3에 부었다. 층들을 분리시키고, 수성층을 DCM으로 추출하였다 (2x). 합친 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산:EtOAc를 용리액으로서 이용한 분취용 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제시켜 1,1-디메틸에틸 N-{[3,3-디부틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}글리시네이트 (100 mg, 52.9% 수율)를 수득하였다.
단계 2: DCM (2 mL) 중 1,1-디메틸에틸 N-{[3,3-디부틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}글리시네이트 (130 mg, 0.233 mmol)의 용액을 25℃에서 1,4-디옥산 중 과량의 4M HCl (3.53 mL, 116 mmol)로 처리한 다음 15시간 동안 교반시켰다. 반응물을 진공에서 농축시킨 다음 Et2O로 분쇄하였다. 백색 고형물을 여과에 의해 수집한 다음 RP-HPLC (30 X 150 mm, C18 5um H2O Sunfire 컬럼; MeCN + 0.05% TFA & H2O + 0.05% TFA를 용매 시스템으로서 이용하였다; 10분에 걸쳐 10 내지 100%)에 의해 정제시켜 N-{[3,3-디부틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}글리신 (70 mg, 48.8% 수율) 트리플루오로아세테이트 염을 무정형 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure pct00241
실시예 67: {[3,3-디부틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}포스폰산 트리플루오로아세테이트 염
Figure pct00242
DCM (6.9 mL) 중 디에틸 {[3,3-디부틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}포스포네이트 (200 mg, 0.354 mmol)의 용액을 25℃에서 TMSBr (213 ㎕, 1.640 mmol)로 처리한 다음 25℃에서 15시간 동안 교반시켰다. 반응물을 진공에서 농축시킨 다음 Et2O/헥산으로 분쇄하였다. 백색 고형물을 여과에 의해 수집하였고, 이것을 분취용 RP-HPLC (30 X 150 mm, C18 5um H2O Sunfire 컬럼; MeCN + 0.05% TFA & H2O + 0.05% TFA를 용매 시스템으로서 이용하였다; 12분에 걸쳐 10 내지 80%)에 의해 정제시켜 {[3,3-디부틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}포스폰산 (60 mg, 27.2% 수율) 트리플루오로아세테이트 염을 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure pct00243
실시예 68: N-{[(3R,5R)-3-부틸-7-(디메틸아미노)-3-에틸-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}글리신 트리플루오로아세테이트 염
Figure pct00244
(3R,5R)-3-부틸-7-(디메틸아미노)-3-에틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-카르브알데히드 1,1-디옥사이드 (22 mg, 0.051 mmol) 및 1,1-디메틸에틸 글리시네이트 (33.7 mg, 0.257 mmol)를 DCM (4 mL)에서 합치고 주위 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 NaHB(OAc)3 (76 mg, 0.359 mmol)로 처리한 다음 2일 동안 주위 온도에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM과 염수 사이에서 분배시키고, 상들을 분리시켰다. 수성상을 DCM으로 추출하고, 유기상을 합치고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 투명한 오일로 농축시켰다. 잔류물을 30 내지 100% EtOAc/헥산으로 용리시키며 4g 실리카겔 상에서 정제시켜 t-부틸 에스테르 중간체 (18 mg, 0.033 mmol, 64.2% 수율)를 투명한 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES+) m/z 544.34 [M+H]. 에스테르를 1,4-디옥산 중 4N HCl (1.283 mL, 5.13 mmol)로 주위 온도에서 처리하였다. 혼합물을 밤새 교반시킨 다음 농축 건조시켰다. 물질을 RP-HPLC (30 X 75 Sunfire 컬럼; 55 mL/분; 8분에 걸쳐 0.05% TFA 완충제와 함께 H2O 중 10% 내지 100% MeCN)에 의해 정제시켜 N-{[(3R,5R)-3-부틸-7-(디메틸아미노)-3-에틸-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}글리신 트리플루오로아세테이트 염 (17.1 mg, 0.024 mmol, 46.5% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다:
Figure pct00245
실시예 69: 3-({[(3R,5R)-3-부틸-7-(디메틸아미노)-3-에틸-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}아미노)펜탄디오산 비스-암모늄 염
Figure pct00246
(3R,5R)-3-부틸-7-(디메틸아미노)-3-에틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-카르브알데히드 1,1-디옥사이드 (22 mg, 0.051 mmol) 및 디메틸 3-아미노펜탄디오에이트 (45.0 mg, 0.257 mmol)를 DCM (4 mL)에서 합치고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 NaHB(OAc)3 (76 mg, 0.359 mmol)로 처리한 다음 2일 동안 주위 온도에서 교반시켰다. 혼합물을 DCM과 염수 사이에서 분배시키고, 상들을 분리시켰다. 수성상을 DCM으로 추출하고, 유기상들을 합치고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 투명한 오일로 농축시켰다. 잔류물을 30 내지 100% EtOAc/헥산으로 용리시키며 40g 실리카 상에서 정제시켜 중간체 비스 메틸 에스테르를 투명한 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES+) m/z 588.29 [M+H]. 에스테르를 THF (0.5 mL)에 용해시키고, 주위 온도에서 1M LiOH (0.513 mL, 0.513 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시키고 RP-HPLC (55mL/분의 30 X 100 XBridge 컬럼; 8분에 걸쳐 0.1% NH4OH 완충제와 함께 H2O 중 10% 내지 100% MeCN)에 의해 정제시켜 3-({[(3R,5R)-3-부틸-7-(디메틸아미노)-3-에틸-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]메틸}아미노)펜탄디오산 비스-암모늄 염(11.2 mg, 0.019 mmol, 36.7% 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure pct00247
실시예 70: 3-({[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]카르보닐}아미노)펜탄디오산
Figure pct00248
메탄올/물/테트라히드로푸란의 1:1:1 혼합물 (15 mL) 중 디메틸 3-({[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]카르보닐}아미노)펜탄디오에이트 (중간체 47, 212 mg, 0.227 mmol)에 리튬 히드록사이드 일수화물 (28.6 mg, 0.681 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 감압하에 부분적으로 농축시켰다. 그 후, 잔류물을 1N 염산을 이용하여 pH = 2로 조정하고, 물과 디클로로메탄 사이에서 분배시켰다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. HPLC (중간 컬럼: Gilson 845Z 분취용 시스템; Sunfire C18 5μM, 30x150 mm; 방법: 10분에 걸쳐 0.05% TFA와 함께 10-100% MeCN/H2O, 45 mL/분, λ = 220, 254 nm)로 정제시켜 표제 화합물을 밝은 황색 고형물로서 (61 mg, 95% 순수, 38%) TFA 염으로서 수득하였다:
Figure pct00249
실시예 71: 1-[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]에타논
Figure pct00250
테트라히드로푸란 (5 mL) 중 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-N-메틸-N,7-비스(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-카르복사미드 1,1-디옥사이드 (중간체 44, 160 mg, 0.337 mmol)의 빙냉 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (0.337 mL, 1.011 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 암모늄 히드로클로라이드 포화용액으로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. SiO2 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 0:100 내지 3:97)를 통해 정제시켜 표제 화합물 (78 mg, 94% 순수, 50%)을 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure pct00251
실시예 72: 3-[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]펜탄디오산
Figure pct00252
테트라에틸 2-[(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]-1,1,3,3-프로판테트라카르복실레이트 (중간체 46, 120 mg, 0.167 mmol) 및 37% 염산 (3 mL)의 혼합물을 환류에서 20시간 동안 교반시켰다. LC-MS는 어떠한 출발 물질도 남아 있지 않음을 나타내었으나, 대신 트리-산 및 디-산의 혼합물이 남아 있었다. 추가의 37% 염산 (3 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류에서 밤새 가열시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 감압하에 농축시켰다. HPLC (0.05% TFA-H2O 및 0.05% TFA-MeCN과 함께 MeCN/물로 용리시킴)로 정제시켜 표제 화합물 (76 mg, 95% 순수, 68%)을 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure pct00253
실시예 73: 2-((3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-카르복사미도)아세트산
Figure pct00254
(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-카르복실산 1,1-디옥사이드 (중간체 4, 0.025 g, 0.058 mmol) 및 글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (0.008 g, 0.064 mmol)의 DMF 용액에 0℃에서 HATU (0.024 g, 0.064 mmol)에 이어 DIPEA (0.009 g, 0.070 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 10분간 교반시킨 다음 실온으로 가온시켰다. 1시간 후에, 반응물을 절반 부피로 농축시키고, 물 (3 mL)을 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 건조시키고, 추가 정제 없이 이용하였다. 물질을 THF (0.500 mL)에 용해시키고 H2O (0.250 mL)에 이어 LiOH (0.007 g, 0.174 mmol)를 첨가시켰다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH을 이용한 SiO2 크로마토그래피를 통해 크로마토그래피 처리하여 표제 화합물을 90% 순도로 수득하였다:
Figure pct00255
결정도의 측정 방법: 시차주사열량 분석을 TA 기계 Q1000 DSC를 이용하여 수행하였다. 샘플을 비-기밀 밀봉된 알루미늄 팬에 로딩시키고 질소 퍼징하에 10℃/분으로 스캐닝하였다. 열중량 분석을 TA 기계 Q5000 TGA를 이용하여 수행하였다. 샘플을 백금 팬에 로딩시키고 실온으로부터 분해 개시를 지나도록 10℃/분으로 스캐닝하였다.
실시예 26, 방법 3으로부터의 최종 결정체의 샘플은 약 207℃에서 분해 개시를 나타내었다.　 TGA는 DSC 항온성이 진정한 용융물보다는 오히려 분해로 인한 것이었음을 확인시켜 주었다. 분해 이전에 어떠한 현저한 중량 손실 (0.5% w/w 미만)도 TGA에 의해 관찰되지 않았다.
실시예 26, 방법 3으로부터의 최종 결정체의 샘플은 분말 X-선 회절 (PXRD) 패턴에서 4.9 (18), 5.3 (17), 9.8 (9.0), 12.0 (7.4), 13.2 (6.7), 18.5 (4.8), 19.8 (4.5), 21.1 (4.2)의 2-θ(°) 및 괄호로 표시된 d-간격 (Å)의 값의 현저한 회절 피크를 지녔다.
분말 X-선 회절 스캔은 1-mm 유리 모세관을 샘플로 채움에 의해 수득하였다. PXRD 스캔을 구리 X-선 튜브, 입사 빔 타원형 거울 및 PANalytical X'celerator 검출기가 구비된 PANalytical X'Pert Pro MPD 회절계를 이용하여 수집하였다. 실험적 2θ 오차에 대해, 필요한 경우, 교정을 위해 실리콘 분말 (NIST 640b)을 내부 표준으로서 이용하였다. 또한, 관찰된 최저 회절 피크 (5°2θ에 근접)에 대한 2θ에서의 오차를 추정하고 모세관이 X-선 빔에 적절하게 정렬되었는지를 확인하기 위해 단거리 저각 네거티브 스캔을 단거리 저각 포지티브 스캔과 비교하였다. 회절 데이터를 3.5 내지 90°2θ로부터 수집하였다. 순수한 샘플로 채워진 모세관의 분리된 스캔 (내부 표준 없음)을 3.5 내지 50°2θ로부터 수집하였다.
인간 iBAT 억제의 측정 방법: 회장 담즙산 공수송체 (iBAT)를 발현시키는 세포로의 담즙산 흡수를 측정하기 위한 준비에 있어서, HEK293 세포를 10% FBS가 보충된 DMEM/F12에서 배양시켰다. 실험을 진행하기 24시간 전에, 80-90% 컨플루언스에서 세포를 수거하였다. 폴리-d-리신 코팅된 플레이트에 세포를 웰 당 50,000개 세포로 시딩하고, 인간 iBAT Bacmam 바이러스를 각각의 웰이 3.67 x 10e6 pfu (73.4pfu/세포)를 함유하도록 첨가하였다. 각각의 검정 플레이트를 Breathe Easy Seal로 덮고 인큐베이터에 24시간 동안 두어 수송체가 발현하도록 하였다.
흡수 실험 당일, 10mM HEPES를 Hank's 밸런스드 염 용액에 첨가하고, 트리스 (HBSSH)를 이용하여 pH를 7.4로 조정하였다. 100 pM [3H]-타우로콜레이트 및 10μM의 찬 타우로콜레이트를 실온의 HBSSH에 첨가시켜 검청 완충제를 제조하였다. 10μM의 찬 타우로콜레이트를 HBSSH (검정 플레이트 당 ~30ml)에 첨가시켜 분리된 세척 완충제를 제조하고, 얼음 위에 두었다. 100% DMSO를 이용하여, 각각의 시험 화합물에 대해 200 μM에서 시작하는 8 포인트, 3배 희석 곡선을 작도하였다. 유사하게,대조군 화합물인 [(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7,8-비스(메틸옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥사이드 (Brieaddy, L.E. WO9605188, 1996)]에 대해 1.8 mM에서 시작하는 8 포인트 용량 반응 곡선을 작도하였다. 3 μL의 각각의 농도를 v-바닥 96-웰 플레이트에 첨가시켜 약물 플레이트를 생성한 다음, 177 μL의 검정 완충제로 60배 희석시켰다. 인큐베이터에서 플레이트를 제거시키고, 주위 온도로 냉각되게 하였다. 배지를 흡출시키고, 웰을 300 μL HBSSH로 1회 세척하였다. 50 μL의 각각의 용량 반응 곡선 농도를 컬럼에 의해 검정 플레이트에 3회 첨가하였고, 대조군 (검정 완충제 + 1.67% DMSO)에 대해 컬럼 10 및 대조군 화합물에 대해 컬럼 11과 12를 확보해 두었다. 플레이트를 주위 온도에서 90분간 인큐베이션한 다음 플레이트를 흡출시킨 다음 300 μL의 세척 완충제로 1회 세척하였다. 220 μL의 Microscint 20을 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 밀봉시켰다. 세포 용해물 중 [3H]-타우로콜레이트의 양을 다음 날 마이크로플레이트 섬광 계수기를 이용하여 정량하였다.
흡수의 억제 퍼센트를 각각의 약물 농도에서 하기 식을 이용하여 결정하였다: 100*(1-((T1-C2) / (C1-C2))); 상기 식에서, T1은 시험 화합물에 대한 평균 cpm이고, C1은 임의의 첨가된 억제제의 부재하에 관찰된 평균 cpm이며, C2는 100% 흡수 억제를 유도하는 것으로 공지된 물질 (30 μM 대조군 화합물)의 존재하에 관찰된 평균 cpm 이다. IC50은 식, y = (Vmax * x^n) / (K^n + x^n)을 이용하여 생성할 수 있다.
본 발명의 화합물을 상기 검정으로 시험하였고, 그 결과를 하기에 요약하며, 여기서 각각의 숫자는 2회 이상의 데이터점수의 평균이다.
Figure pct00256
Figure pct00257
Figure pct00258

Claims (24)

  1. 하기 화학식 I의 화합물:
    Figure pct00259

    상기 식에서, R1은 H, Cl, Br, N(CH3)2, 또는 메톡시이고;
    R2는 H 또는 OH이고;
    각각의 R3는 독립적으로 C1 - 6알킬이고;
    X는 CH2, C(O), 또는 CH=CH이고;
    Q는 C0 - 6알킬이고;
    R4는 OH, SO3H, CO2H, PO3H2, CONR5R5, NR5R5; 또는 NHC(O)CH2NR5R5이고;
    각각의 R5는 독립적으로 H, OH, C1 - 6알킬, C0 - 6알킬CO2H, C0 - 6알킬SO3H, C0 - 6알킬PO3H2, C(O)C0- 6알킬CO2H, C(O)C0- 6알킬SO3H, C(O)C0- 6알킬PO3H2, 또는 CH(R7)C0- 6알킬CO2H이고;
    R7은 C0 - 6알킬CO2H, C0 - 6알킬OH, C0 - 6알킬SO3H, 또는 C0 - 6알킬PO3H2이다.
  2. 제 1항에 있어서, R1이 메톡시인 화합물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R2가 H인 화합물.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, X가 CH2인 화합물.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, X가 C(O)인 화합물.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, Q가 C0 - 2알킬인 화합물.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, Q가 부재하는 화합물.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R3이 독립적으로 C2 -4 알킬인 화합물.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R3이 독립적으로 에틸 또는 n-부틸인 화합물.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 PO3H2인 화합물.
  11. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 NR5R5인 화합물.
  12. 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 R5가 H이고, 다른 하나가 OH, 메틸, C1 - 4알킬CO2H, C0 - 2알킬SO3H, C1 - 2알킬PO3H2, C(O)CO2H, C(O)C1- 2알킬SO3H, C(O)C1-2알킬PO3H2, 또는 CH(R7)C0- 1알킬CO2H인 화합물.
  13. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 R5가 H이고, 다른 하나가 CH2CO2H, CH2SO3H, CH2CH2SO3H, 또는 CH(R7)C0- 1알킬CO2H인 화합물.
  14. 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 C0 - 1알킬CO2H 또는 C0 - 2알킬SO3H인 화합물.
  15. 하기 화합물:
    Figure pct00260
  16. 하기 화합물:
    Figure pct00261
  17. 제 16항에 있어서, 상기 화합물이 결정체(crystalline)인 화합물.
  18. 제 1항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 약학적으로 허용되는 염.
  19. 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 염을 포함하는 약학적 조성물.
  20. 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 염을 투여하는 것을 포함하는, 대사 장애(metabolic disorder)를 치료 또는 예방하는 방법.
  21. 제 20항에 있어서, 상기 대사 장애가 당뇨병(diabetes mellitus)(타입 I 및 타입 II) 또는 비만(obesity)인 방법.
  22. 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 또는 염을 포함하는, 인간에서 대사 장애를 치료하는데 사용하기 위한 약학적 조성물.
  23. 인간에서 대사 장애를 치료하는데 사용하기 위한, 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 또는 염.
  24. 인간에서 대사 장애를 치료하는데 사용하기 위한 약제의 제조에서 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 또는 염의 용도.
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