KR20130018750A - Trpm8 수용체 조절제로서 유용한 치환된 아자-바이사이클릭 이미다졸 유도체 - Google Patents

Trpm8 수용체 조절제로서 유용한 치환된 아자-바이사이클릭 이미다졸 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 치환된 아자-바이사이클릭 이미다졸 유도체, 이들을 함유하는 약제학적 조성물 및 예를 들어, 염증성 통증, 염증성 통각과민, 염증성 과민증 병상, 신경병증성 통증, 신경병증성 냉이질통, 염증성 체성 통각과민, 염증성 내장성 통각과민, 한랭에 의해 악화되는 심혈관 질환 및 한랭에 의해 악화되는 폐질환을 비롯한 TRP M8에 의해 조절되는 장애 및 병상의 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

TRPM8 수용체 조절제로서 유용한 치환된 아자-바이사이클릭 이미다졸 유도체{SUBSTITUTED AZA-BICYCLIC IMIDAZOLE DERIVATIVES USEFUL AS TRPM8 RECEPTOR MODULATORS}
관련 출원과의 상호 참조
본 출원은 미국 가출원 제61/310,870호 (출원일: 2010년 3월 5일)의 출원의 이익을 주장한다. 상술한 관련 특허 출원의 완전한 개시내용은 모든 목적을 위해 참조로 본 명세서에 포함된다.
기술 분야
본 발명은 치환된 아자-바이사이클릭 이미다졸 유도체, 이들을 함유하는 약제학적 조성물, 및 TRPM8 (일시적 수용체 전위, 멜라스타틴 서브패밀리, 8형) 채널에 의해 조절되는 장애 및 병상의 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다. 더욱 자세히, 본 발명의 화합물은 염증성 통증, 염증성 통각과민, 염증성 과민증 병상, 신경병증성 통증, 신경병증성 냉이질통 (neuropathic cold allodynia), 염증성 체성 통각과민, 염증성 내장성 통각과민, 한랭 (cold)에 의해 악화되는 심혈관 질환 및 한랭에 의해 악화되는 폐질환의 치료에 유용하다.
일시적 수용체 전위 (Transient receptor potential, TRP) 채널은 다양한 자극에 의해 활성화되는 비선택성 양이온 채널이다. TRPM8로도 불리우는 냉-멘톨 수용체를 비롯한 이온 채널 패밀리의 많은 구성원이 현재까지 확인되었다 (문헌[MCKEMY, D.D., et al "Identification of a cold receptor reveals a general role for TRP channels in thermosensation", Nature, 2002, pp52-58, vol. 416 (6876)]). 집합적으로, 감열성 TRP 채널 및 관련 TRP-유사 수용체, 예컨대 TRPV1/2/3 및 TRPM8은 계속적인 전체 열 노출에 대한 감각 반응을 수반하여, 유해한 고온으로부터 유해한 저온 범위의 역치 온도뿐만아니라 이들 감각을 모방하는 소정의 화학물질에도 선택적으로 반응한다. 특히, TRPM8은 시원한 온도 내지 차가운 온도에 의해서 뿐만아니라 멘톨 및 이실린 (icilin)과 같은 화학적 제제 (agent)에 의해서도 자극되는 것으로 알려져 있으며, 이는 이들 제제가 일으키는 치료적 청량감 (therapeutic cooling sensation)의 원인일 수 있다.
TRPM8은 일차 통각수용기 뉴런 (primary nociceptive neuron) (Aδ- 및 C-섬유) 상에 위치하며, 또한 염증 매개성 이차 메신저 신호에 의해 조절된다 (문헌[ABE, J., et al. "Ca2+-dependent PKC activation mediates menthol-induced desensitization of transient receptor potential M8", Neurosci. Lett., 2006, pp140-144, Vol. 397(1-2)]; 문헌[PREMKUMAR, L.S., et al. "Downregulation of Transient Receptor Potential Melastatin 8 by Protein Kinase C-Mediated Dephosphorylation", J. Neurosci., 2005, pp11322-11329, Vol. 25(49))]. 둘 모두의 Aδ- 및 C-섬유 상의 TRPM8의 국소화는 이들 뉴런이 변경되어, 종종 작열 성질 (burning nature)의 통증으로 이어지는 병적 상태에서의 비정상적인 저온 감수성에 대한 기초를 제공할 수 있다 (문헌[KOBAYASHI, K., et al. "Distinct expression of TRPM8, TRPA1 and TRPV1 mRNAs in rat primary afferent neurons with a c-fibers and colocalization with trk receptors" J. Comp. Neurol., 2005, pp 596-606, Vol. 493(4), 596-606]; 문헌[ROZA, C. et al., "Cold sensitivity in axotomized fibers of experimental neuromas in mice", Pain, 2006, pp 24-36, Vol 120(1-2)]; 및 문헌[XING, H., et al., "Chemical and Cold Sensitivity of Two Distinct populations of TRPM8-Expressing Somatosensory Neurons", J. Neurophysiol., 2006, pp 1221-1230, Vol. 95(2)]). 화학물질 또는 열 냉각에 의해 유도되는 한랭 불내성 및 역설적인 작열감은 광범위한 임상적 장애에서 나타나는 밀접한 병행 징후이며, 따라서 신규한 항통각과민제(antihyperalgesic agent) 또는 항이질통제(antiallodynic agent)로서 TRPM8 조절제를 개발하는 데 대한 강한 이론적 설명을 제공한다. TRPM8은 또한 뇌, 폐, 방광, 위장관, 혈관, 전립선 및 면역 세포에서 발현되며, 그럼으로써 광범위한 질병에서 치료적 조절의 가능성을 제공하는 것으로 알려져 있다.
본 기술 분야에서는 만성 또는 급성 통증, 또는 이러한 통증을 일으키는 질환, 및 폐 또는 혈관 기능이상과 같이 TRPM8 수용체의 조절에 의해 영향을 받는 질환 또는 병상을 포유류에서 치료하는 데 사용할 수 있는 TRPM8 길항제가 필요하다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 용매화물, 수화물, 토토머 (tautomer) 및 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00001
(I)
상기 식에서,
R1은 수소, 플루오로, 클로로, 플루오르화된 C1 - 4알킬 및 플루오르화된 C1 - 4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는 수소, 클로로, 브로모, C1 - 4알킬, 플루오르화된 C1 - 4알킬 및 플루오르화된 C1 - 4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되나; 단 R2가 수소 이외의 것이면,
Figure pct00002
이고;
Figure pct00003
는
Figure pct00004
로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R3은 수소, 클로로, 시아노, C1 - 4알킬, 플루오르화된 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 플루오르화된 C1 - 4알콕시, -O-(CH2)2-OH, -O-CH2-CO2H, -O-(CH2)2-O-(C1 - 4알킬), -O-CH2-(플루오르화된 C1 - 2알킬), -O-(CH2)2-NRARB 및 -NRARB로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RA 및 RB는 각각 독립적으로 수소 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
대안적으로, RA 및 RB는 그들이 결합되는 질소 원자와 함께, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 4-메틸-피페리딘-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일 및 모르폴린-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 구조를 형성하고;
Q는 식 (a) 내지 (h)로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의로 치환된 고리 구조이다:
(a)
Figure pct00005
(임의로 치환된 5-피라졸릴);
(b)
Figure pct00006
(임의로 치환된 4-피라졸릴) (여기서, R5는 C1 - 4알킬이고; R6은 C1 - 4알킬 및 플루오르화된 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; R7은 수소, 클로로, 플루오로, 시아노, C1 - 4알킬 및 C1 -4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다);
(c)
Figure pct00007
; (임의로 치환된 2-이미다졸릴) (여기서, R8 및 R9는 각각 독립적으로 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다);
(d)
Figure pct00008
(임의로 치환된 5-아이속사졸릴) (여기서, R10은 C1 - 4알킬이고; R11은 수소 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된다);
(e)
Figure pct00009
(임의로 치환된 2-티에닐) (여기서, R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다);
(f)
Figure pct00010
(임의로 치환된 3-티에닐) (여기서, R14는 C1 - 4알킬이다);
(g)
Figure pct00011
(임의로 치환된 2-푸릴) (여기서, R15는 C1 - 4알킬이고; R16은 수소, 클로로 및 브로모로 이루어진 군으로부터 선택된다); 및
(h)
Figure pct00012
(임의로 치환된 스피로-트라이사이클릭기) (여기서, R17은 C1 - 4알킬이다).
본 발명은 추가로, 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 추가로, 본 명세서에 기재된 방법에 따라 제조되는 생성물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로, 화학식 (I-S)의 화합물, 및 그의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00013
(I-S)
본 발명은 추가로, 화학식 (I-S)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 추가로, 본 명세서에 더욱 상세히 기재된 바와 같은 화학식 (I-S)의 화합물의 결정 형태에 관한 것이다.
본 발명의 예시는 약제학적으로 허용가능한 담체 및 본 명세서에 기재된 방법에 따라 제조되는 생성물을 포함하는 약제학적 조성물이다. 본 발명의 예시는 본 명세서에서 기재된 방법에 따라 제조되는 생성물과 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합함으로써 제조되는 약제학적 조성물이다. 본 발명의 예시는 본 명세서에서 개시된 방법에 따라 제조된 생성물과 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 것을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법이다.
본 발명을 예시하는 것은 치료적 유효량의 상술된 화합물 또는 약제학적 조성물 중 어느 하나를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, TRPM8에 의해 조절되는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 TRPM8에 의해 조절되는 장애 (내장 통증을 비롯한 염증성 통증, 신경병증성 냉이질통을 비롯한 신경병증성 통증, 한랭에 의해 악화되는 심혈관 질환 및 한랭에 의해 악화되는 폐질환으로 이루어진 군으로부터 선택됨)의 치료 방법이다.
본 발명의 다른 예는 약제의 제조에서의 본 명세서에 기재된 임의의 화합물의 용도이며, 여기서, 약제는 (a) 염증성 통증, (b) 신경병증성 통증, (c) 한랭에 의해 악화되는 심혈관 질환, 또는 (d) 한랭에 의해 악화되는 폐질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 (a) 염증성 통증, (b) 신경병증성 통증, (c) 한랭에 의해 악화되는 심혈관 질환, 또는 (d) 한랭에 의해 악화되는 폐질환을 치료하기 위해 제조된다.
<도 1>
도 1은 실시예 35, 단계 H에 기재된 바와 같이 제조된 화학식 (I-S)의 화합물로부터의 대표적인 pXRD 스펙트럼을 예시한 것이다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00014
(I)
상기 식에서, R1, R2,
Figure pct00015
및 Q는 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 본 발명의 화합물은 염증성 통증 (내장 통증 포함), 염증성 통각과민, 신경병증성 통증 (신경병증성 냉이질통 포함), 염증성 체성 통각과민, 염증성 내장성 통각과민, 한랭에 의해 악화되는 심혈관 질환 및 한랭에 의해 악화되는 폐질환을 비롯한 TRPM8에 의해 매개되는 장애의 치료에 유용하다.
일 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I-A)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00016
(I-A)
상기 식에서, 모든 변수는 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 다른 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I-B)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00017
(I-B)
상기 식에서, 모든 변수는 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 다른 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I-C)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00018
(I-C)
상기 식에서, 모든 변수는 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 다른 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I-D)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00019
(I-D)
상기 식에서, 모든 변수는 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 다른 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I-E)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00020
(I-E)
상기 식에서, 모든 변수는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
일 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I-S)의 화합물 및 그의 용매화물, 수화물, 토토머 또는 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00021
(I-S)
다른 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I-S)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I-S)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기서, 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 그의 나트륨 염, 칼륨 염, 염산염, 트라이플루오로아세트산 염 및 메탄설폰산 염으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 그의 나트륨 염이다.
본 발명의 일 실시형태에서, R1은 수소, 플루오로, 클로로, 플루오르화된 C1 -2알킬 및 플루오르화된 C1 - 2알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 실시형태에서, R1은 수소, 클로로, 플루오로, 트라이플루오로메틸 및 트라이플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 실시형태에서, R1은 클로로, 플루오로, 트라이플루오로메틸 및 트라이플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 실시형태에서, R1은 클로로 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시형태에서, R2는 수소, 클로로, 트라이플루오로메틸 및 트라이플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되나; 단, R2가 수소 이외의 것이면,
Figure pct00022
이다. 본 발명의 다른 실시형태에서, R2는 수소 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되나; 단, R2가 클로로이면,
Figure pct00023
이다. 본 발명의 또다른 실시형태에 있어서, R2는 수소이다.
본 발명의 일 실시형태에서,
Figure pct00024
이다. 본 발명의 다른 실시형태에서,
Figure pct00025
이다. 본 발명의 다른 실시형태에서,
Figure pct00026
이다. 본 발명의 다른 실시형태에서,
Figure pct00027
이다. 본 발명의 다른 실시형태에서,
Figure pct00028
이다.
당업자는
Figure pct00029
기의 정의 내에서, 변수 X, Y 및 Z가 2가이며, 목적하는 고리 구조를 생성하도록 선택되는 것을 인식할 것이다. 더욱 자세히, X는 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되며; Y는 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고; Z는 CH-R3 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, R3은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일 실시형태에서,
Figure pct00030
는
Figure pct00031
로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서, R3은 수소, 클로로, 시아노, C1 - 2알킬, 플루오르화된 C1 - 2알킬, C1 - 4알콕시, 플루오르화된 C1-2알콕시, -O-(CH2)2-OH, -O-CH2-CO2H, -O-(CH2)2-O-(C1-4알킬), -O-CH2-(플루오르화된 C1 - 2알킬), -O-(CH2)2-NRARB 및 -NRARB로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서, RA 및 RB는 각각 독립적으로 수소 및 C1 - 2알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 대안적으로 RA 및 RB는 그들이 결합되는 질소 원자와 함께, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일 및 모르폴린-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 구조를 형성한다.
본 발명의 다른 실시형태에서,
Figure pct00032
는
Figure pct00033
로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서, R3은 수소, 클로로, 시아노, C1 - 2알킬, 트라이플루오로메틸, C1 - 4알콕시, -O-(CH2)2-OH, -O-CH2-CO2H, -O-(CH2)2-O-(C1-2알킬), O-CH2-(플루오르화된 C1-2알킬), -O-(CH2)2-NRARB, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일 및 모르폴린-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, RA 및 RB는 각각 독립적으로 선택된 C1 - 2알킬이거나; 대안적으로 RA 및 RB는 그들이 결합되는 질소 원자와 함께 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일 및 모르폴린-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 구조를 형성한다.
본 발명의 다른 실시형태에서,
Figure pct00034
는
Figure pct00035
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 실시형태에서,
Figure pct00036
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 실시형태에서,
Figure pct00037
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 실시형태에서,
Figure pct00038
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 실시형태에 있어서,
Figure pct00039
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시형태에서, R3은 수소, 클로로, 시아노, C1-2알킬, 플루오르화된 C1-2알킬, C1-4알콕시, 플루오르화된 C1-2알콕시, -O-(CH2)2-OH, -O-CH2-CO2H, -O-(CH2)2-O-(C1-4알킬), -O-CH2-(플루오르화된 C1 - 2알킬), -O-(CH2)2-NRARB 및 -NRARB로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 실시형태에서, R3은 수소, 클로로, 시아노, C1 - 2알킬, 트라이플루오로메틸, C1 - 4알콕시, -O-(CH2)2-OH, -O-CH2-CO2H, -O-(CH2)2-O-(C1 - 2알킬), -O-CH2-(플루오르화된 C1 - 2알킬), -O-(CH2)2-NRARB, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일 및 모르폴린-4-일로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 실시형태에서, R3은 수소, 클로로, 시아노, 메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시, -O-(CH2)2-OH, -O-CH2-CO2H, -O-(CH2)2-OCH3, -O-CH2-CF3, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, -O-(CH2)2-N(CH3)2, -O-(CH2)2-(피롤리딘-1-일), -O-(CH2)2-(4-메틸-피페라진-1-일) 및 -O-(CH2)2-(모르폴린-4-일)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 실시형태에서, R3은 수소, 클로로, 시아노, 메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 메톡시, 아이소프로폭시, -O-(CH2)2-OH, -O-(CH2)2-OCH3, -O-CH2-CF3, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, -O-(CH2)2-N(CH3)2, 및 -O-(CH2)2-(모르폴린-4-일)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 실시형태에서, R3은 수소, 클로로, 시아노, 메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 메톡시, 아이소프로폭시, -O-(CH2)2-OH, -O-(CH2)2-OCH3, -O-CH2-CF3, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일, 모르폴린-4-일 및 -O-(CH2)2-(모르폴린-4-일)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 실시형태에서, R3은 메톡시, 아이소프로폭시, -O-(CH2)2-OH, -O-(CH2)2-OCH3, -O-CH2-CF3, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일 및 -O-(CH2)2-(모르폴린-4-일)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 실시형태에서, R3은 클로로, 메틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시형태에서, RA 및 RB는 각각 독립적으로 수소 및 C1 - 2알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 대안적으로 RA 및 RB는 그들이 결합되는 질소 원자와 함께 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일 및 모르폴린-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 구조를 형성한다. 본 발명의 다른 실시형태에서, RA 및 RB는 각각 독립적으로 선택된 C1-2알킬이거나; 대안적으로 RA 및 RB는 그들이 결합되는 질소 원자와 함께, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일 및 모르폴린-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 구조를 형성한다. 본 발명의 다른 실시형태에서, RA 및 RB는 각각 에틸이다. 본 발명의 다른 실시형태에서, RA 및 RB는 그들이 결합되는 질소 원자와 함께, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일 및 모르폴린-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 구조를 형성한다.
본 발명의 일 실시형태에서, Q는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 식 (a) 내지 (h)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 구조이다.
본 발명의 일 실시형태에서, Q는 (a)
Figure pct00040
이다. 본 발명의 다른 실시형태에서, Q는 (b)
Figure pct00041
이다.
본 발명의 일 실시형태에서, R5는 C1 - 4알킬이다. 본 발명의 다른 실시형태에서, R5는 C1 - 2알킬이다. 본 발명의 다른 실시형태에서, R5는 tert -부틸 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 실시형태에서, R5는 메틸이다.
본 발명의 일 실시형태에서, R6은 C1 - 4알킬 및 플루오르화된 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 실시형태에서, R6은 tert -부틸, 트라이플루오로메틸 및 1,1-다이메틸-2-플루오로-에틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 실시형태에서, R6은 tert-부틸 및 1,1-다이메틸-2-플루오로-에틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 실시형태에서, R6은 tert-부틸이다.
본 발명의 일 실시형태에서, R7은 수소, 클로로, 플루오로, 시아노, C1 - 4알킬 및 C1 - 4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 실시형태에서, R7은 수소, 클로로, 플루오로, 시아노, C1-2알킬 및 C1-2알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 실시형태에서, R7은 수소, 클로로, 플루오로, 시아노, 메틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 실시형태에서, R7은 수소, 클로로, 플루오로, 시아노 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 실시형태에서, R7은 클로로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 실시형태에서, Q는 (c)
Figure pct00042
이며; 여기서, R8 및 R9는 각각 독립적으로 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 실시형태에서, R8 및 R9는 각각 독립적으로 메틸 및 tert -부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 실시형태에서, R8은 메틸이고, R9는 tert -부틸이다.
본 발명의 다른 실시형태에서, Q는 (d)
Figure pct00043
이고; 여기서, R10은 C1 - 4알킬이고; R11은 수소 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 실시형태에서, R10은 C1-4알킬이다. 본 발명의 다른 실시형태에서, R10은 tert-부틸이다. 본 발명의 다른 실시형태에서, R11은 수소 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 실시형태에서, R11은 수소이다.
본 발명의 다른 실시형태에서, Q는 (e)
Figure pct00044
이며; 여기서, R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 일 실시형태에서, R12는 수소이다. 본 발명의 다른 실시형태에서, R13은 C1-4알킬이다. 본 발명의 다른 실시형태에서, R13은 tert-부틸 및 아이소프로필이다. 본 발명의 다른 실시형태에서, R13은 아이소프로필이다.
본 발명의 다른 실시형태에서, Q는 (f)
Figure pct00045
이며; 여기서, R14는 C1 - 4알킬이다. 본 발명의 다른 실시형태에서, R14는 tert-부틸 및 아이소프로필이다. 본 발명의 다른 실시형태에서, R14는 아이소프로필이다.
본 발명의 다른 실시형태에서, Q는 (g)
Figure pct00046
이며; 여기서, R15는 C1 -4알킬이며; R16은 수소, 클로로 및 브로모로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 실시형태에서, R15는 C1 - 4알킬이다. 본 발명의 다른 실시형태에서, R15는 tert-부틸이다. 본 발명의 다른 실시형태에서, R16은 수소, 클로로 및 브로모로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 실시형태에서, R16은 수소 및 브로모로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 실시형태에서, Q는 (h)
Figure pct00047
이며; 여기서, R17은 C1-4알킬이다. 본 발명의 다른 실시형태에서, R17은 C1 - 2알킬이다. 본 발명의 다른 실시형태에서, R17은 메틸이다.
본 발명의 일 실시형태에서, Q는 식 (a) 내지 (h)로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의로 치환된 고리 구조이다:
(a)
Figure pct00048
;
(b)
Figure pct00049
(여기서, R5는 C1 - 4알킬이고; R6은 C1 - 4알킬 및 플루오르화된 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; R7은 수소, 클로로, 플루오로, 시아노, C1-2알킬 및 C1 - 2알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다);
(c)
Figure pct00050
(여기서, R8 및 R9는 각각 독립적으로 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다);
(d)
Figure pct00051
(여기서, R10은 C1 - 4알킬이고; R11은 수소 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된다);
(e)
Figure pct00052
(여기서, R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다);
(f)
Figure pct00053
(여기서, R14는 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다);
(g)
Figure pct00054
(여기서, R15는 C1 - 4알킬이고; R16은 수소, 클로로 및 브로모로 이루어진 군으로부터 선택된다); 및
(h)
Figure pct00055
(여기서, R17은 C1 - 2알킬이다).
본 발명의 다른 실시형태에서, Q는 식 (a) 내지 (h)로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의로 치환된 고리 구조이다:
(a)
Figure pct00056
;
(b)
Figure pct00057
(여기서, R5는 C1 - 4알킬이며; R6은 C1 - 4알킬 및 플루오르화된 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R7은 수소, 클로로, 플루오로, 시아노, C1-2알킬 및 C1 - 2알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다);
(c)
Figure pct00058
(여기서, R8 및 R9는 각각 독립적으로 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다);
(d)
Figure pct00059
(여기서, R10은 C1 - 4알킬이며; R11은 수소 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된다);
(e)
Figure pct00060
(여기서, R12는 수소이며, R13은 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다);
(f)
Figure pct00061
(여기서, R14는 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다);
(g)
Figure pct00062
(여기서, R15는 C1 - 4알킬이며; R16은 수소 및 브로모로 이루어진 군으로부터 선택된다); 및
(h)
Figure pct00063
(여기서, R17은 C1 - 2알킬이다).
본 발명의 다른 실시형태에서, Q는 1-메틸-3-tert -부틸-피라졸-5-일, 1-메틸-3-tert-부틸-4-클로로-피라졸-5-일, 1-메틸-3-tert -부틸-4-플루오로-피라졸-5-일, 1-메틸-3-tert-부틸-4-시아노-피라졸-5-일, 1-메틸-3-트라이플루오로메틸-4-클로로-피라졸-5-일, 1-메틸-3-tert-부틸-4-메톡시-피라졸-5-일, 1-메틸-3-(1,1-다이메틸-2-플루오로-에틸)-4-클로로-피라졸-5-일, 1-tert-부틸-피라졸-4-일, 1-tert-부틸-5-메틸-피라졸-4-일, 1-메틸-3-tert-부틸-이미다졸-2-일, 3-tert-부틸-아이속사졸-5-일, 3-tert-부틸-4-시아노-아이속사졸-5-일, 4-아이소프로필-티엔-2-일, 5-아이소프로필-티엔-3-일, 4-tert -부틸-푸르-2-일, 4-tert -부틸-5-브로모-푸르-2-일, 및
Figure pct00064
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 실시형태에서, Q는 1-메틸-3-tert -부틸-피라졸-5-일, 1-메틸-3-tert-부틸-4-클로로-피라졸-5-일, 1-메틸-3-tert -부틸-4-플루오로-피라졸-5-일, 1-메틸-3-tert -부틸-4-시아노-피라졸-5-일, 1-메틸-3-tert -부틸-4-메톡시-피라졸-5-일, 1-메틸-3-(1,1-다이메틸-2-플루오로-에틸)-4-클로로-피라졸-5-일, 3-tert -부틸-아이속사졸-5-일, 3-tert -부틸-4-시아노-아이속사졸-5-일, 4-아이소프로필-티엔-2-일, 5-아이소프로필-티엔-3-일, 4-tert-부틸-푸르-2-일, 4-tert-부틸-5-브로모-푸르-2-일 및
Figure pct00065
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 실시형태에서, Q는 1-메틸-3-tert -부틸-4-클로로-피라졸-5-일, 1-메틸-3-tert -부틸-4-시아노-피라졸-5-일, 1-메틸-3-(1,1-다이메틸-2-플루오로-에틸)-4-클로로-피라졸-5-일, 3-tert -부틸-아이속사졸-5-일 및
Figure pct00066
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 실시형태에서, Q는 1-메틸-3-tert -부틸-4-클로로-피라졸-5-일, 1-메틸-3-tert-부틸-4-시아노-피라졸-5-일 및 1-메틸-3-(1,1-다이메틸-2-플루오로-에틸)-4-클로로-피라졸-5-일로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 실시형태에서, Q는 1-메틸-3-tert-부틸-4-클로로-피라졸-5-일 및 1-메틸-3-tert-부틸-4-시아노-피라졸-5-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I-B)의 화합물 및 그의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00067
(I-B).
상기 식에서, R1, R2 및 R3은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
일 실시형태에서, 본 발명은 R1이 수소, 플루오로, 클로로, 플루오르화된 C1 -2알킬 및 플루오르화된 C1 - 2알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I-B)의 화합물에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 본 발명은 R1이 수소, 클로로, 플루오로, 트라이플루오로메틸 및 트라이플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I-B)의 화합물에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 본 발명은 R1이 클로로, 플루오로, 트라이플루오로메틸 및 트라이플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I-B)의 화합물에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 본 발명은 R1이 클로로 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I-B)의 화합물에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 R2가 수소, 클로로, 트라이플루오로메틸 및 트라이플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I-B)의 화합물에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 본 발명은 R2가 수소 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I-B)의 화합물에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 본 발명은 R2가 수소인 화학식 (I-B)의 화합물에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 R3이 수소, 클로로, 시아노, C1 - 2알킬, 플루오르화된 C1 - 2알킬, C1 - 4알콕시, 플루오르화된 C1 - 2알콕시, -O-(CH2)2-OH, -O-CH2-CO2H, -O-(CH2)2-O-(C1-4알킬), -O-CH2-(플루오르화된 C1 - 2알킬), -O-(CH2)2-NRARB 및 -NRARB로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서, RA 및 RB는 각각 독립적으로 수소 및 C1 - 2알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 대안적으로, RA 및 RB는 그들이 결합되는 질소 원자와 함께 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일 및 모르폴린-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 구조를 형성하는 화학식 (I-B)의 화합물에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 본 발명은 R3이 수소, 클로로, 시아노, C1 - 4알콕시, -O-(CH2)2-OH, -O-CH2-CO2H, -O-(CH2)2-O-(C1 - 2알킬), -O-CH2-(플루오르화된 C1 - 2알킬), -O-(CH2)2-NRARB, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일 및 모르폴린-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서, RA 및 RB는 각각 독립적으로 선택된 C1-2알킬이거나; 대안적으로 RA 및 RB는 그들이 결합되는 질소 원자와 함께, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일 및 모르폴린-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 구조를 형성하는 화학식 (I-B)의 화합물에 관한 것이다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 R3이 수소, 클로로, 시아노, 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시, -O-CH2-CF3, -O-(CH2)2-OCH3, -O-(CH2)2-OH, -O-(CH2)2-CO2H, 피롤리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 피페리딘-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일, -O-(CH2)2-N(CH3)2, -O-(CH2)2-(모르폴린-4-일), -O-(CH2)2-(피롤리딘-1-일) 및 -O-(CH2)2-(4-메틸-피페라진-1-일)로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I-B)의 화합물에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 본 발명은 R3이 수소, 클로로, 시아노, 메톡시, 아이소프로폭시, -O-CH2-CF3, -O-(CH2)2-OCH3, -O-(CH2)2-OH, 피롤리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 피페리딘-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일, -O-(CH2)2-N(CH3)2 및 -O-(CH2)2-(모르폴린-4-일)로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I-B)의 화합물에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 본 발명은 R3이 클로로, 메톡시, 아이소프로폭시, -O-CH2-CF3, -O-(CH2)2-OCH3, -O-(CH2)2-OH, 피롤리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 피페리딘-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일 및 -O-(CH2)2-(모르폴린-4-일)로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I-B)의 화합물에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 본 발명은 R3이 클로로, 메톡시, 아이소프로폭시, -O-CH2-CF3, -O-(CH2)2-OCH3, -O-(CH2)2-OH, 모르폴린-4-일, 피페리딘-1-일 및 -O-(CH2)2-(모르폴린-4-일)로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I-B)의 화합물에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 본 발명은 R3이 -OCH3인 화학식 (I-B)의 화합물에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 Q가 식 (a) 내지 (h)로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의로 치환된 고리 구조인 화학식 (I-B)의 화합물에 관한 것이다:
(a)
Figure pct00068
;
(b)
Figure pct00069
(여기서, R5는 C1 - 4알킬이며; R6은 C1 - 4알킬 및 플루오르화된 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R7은 수소, 클로로, 플루오로, 시아노, C1-2알킬 및 C1 - 2알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다);
(c)
Figure pct00070
(여기서, R8 및 R9는 각각 독립적으로 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다);
(d)
Figure pct00071
(여기서, R10은 C1 - 4알킬이며; R11은 수소 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된다);
(e)
Figure pct00072
(여기서, R12는 수소이고, R13은 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다);
(f)
Figure pct00073
(여기서, R14는 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다);
(g)
Figure pct00074
(여기서, R15는 C1 - 4알킬이며; R16은 수소 및 브로모로 이루어진 군으로부터 선택된다); 및
(h)
Figure pct00075
(여기서, R17은 C1 - 2알킬이다).
다른 실시형태에서, 본 발명은 Q가 1-메틸-3-tert -부틸-피라졸-5-일, 1-메틸-3-tert-부틸-4-클로로-피라졸-5-일, 1-메틸-3-tert -부틸-4-플루오로-피라졸-5-일, 1-메틸-3-tert-부틸-4-시아노-피라졸-5-일, 1-메틸-3-트라이플루오로메틸-4-클로로-피라졸-5-일, 1-메틸-3-tert-부틸-4-메톡시-피라졸-5-일, 1-메틸-3-(1,1-다이메틸-2-플루오로-에틸)-4-클로로-피라졸-5-일, 1-tert-부틸-피라졸-4-일, 1-tert-부틸-5-메틸-피라졸-4-일, 1-메틸-3-tert-부틸-이미다졸-2-일, 3-tert-부틸-아이속사졸-5-일, 3-tert-부틸-4-시아노-아이속사졸-5-일, 4-아이소프로필-티엔-2-일, 5-아이소프로필-티엔-3-일, 4-tert -부틸-푸르-2-일, 4-tert -부틸-5-브로모-푸르-2-일, 및
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I-B)의 화합물에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 본 발명은 Q가 1-메틸-3-tert -부틸-피라졸-5-일, 1-메틸-3-tert-부틸-4-클로로-피라졸-5-일, 1-메틸-3-tert-부틸-4-플루오로-피라졸-5-일, 1-메틸-3-tert-부틸-4-시아노-피라졸-5-일, 1-메틸-3-tert-부틸-4-메톡시-피라졸-5-일, 1-메틸-3-(1,1-다이메틸-2-플루오로-에틸)-4-클로로-피라졸-5-일, 3-tert-부틸-아이속사졸-5-일, 3-tert-부틸-4-시아노-아이속사졸-5-일, 4-아이소프로필-티엔-2-일, 5-아이소프로필-티엔-3-일, 4-tert-부틸-푸르-2-일, 4-tert-부틸-5-브로모-푸르-2-일 및
Figure pct00077
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I-B)의 화합물에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 본 발명은 Q가 1-메틸-3-tert-부틸-4-클로로-피라졸-5-일, 1-메틸-3-tert-부틸-4-시아노-피라졸-5-일, 1-메틸-3-(1,1-다이메틸-2-플루오로-에틸)-4-클로로-피라졸-5-일, 3-tert-부틸-아이속사졸-5-일, 및
Figure pct00078
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I-B)의 화합물에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 본 발명은 Q가 1-메틸-3-tert -부틸-4-클로로-피라졸-5-일, 1-메틸-3-tert-부틸-4-시아노-피라졸-5-일 및 1-메틸-3-(1,1-다이메틸-2-플루오로-에틸)-4-클로로-피라졸-5-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I-B)의 화합물에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 본 발명은 Q가 1-메틸-3-tert-부틸-4-클로로-피라졸-5-일 및 1-메틸-3-tert-부틸-4-시아노-피라졸-5-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I-B)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 본 명세서에 정의된 하나 이상의 변수 (즉, R1, R2,
Figure pct00079
, Q 등)에 대한 치환체가 본 명세서에서 정의된 완전한 목록으로부터 선택되는 임의의 개별 치환체 또는 치환체의 임의의 서브셋 (subset)이도록 독립적으로 선택되는 실시형태가 포함된다.
화학식 (I)의 대표적인 화합물은 하기 표 1에 기재되어 있다. 다른 실시형태에서, 본 발명은 하기 표 1에 기재된 대표적인 화합물로부터 선택되는 임의의 단일의 화합물 또는 화합물의 서브셋에 관한 것이다.
[표 1]
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
다른 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에서 후술되는 생물학적 실시예 1에 기재된 절차에 따라 측정시, 0.2 μM에서 약 10% 이상 (바람직하게는 약 25% 이상, 더욱 바람직하게는 약 80% 이상, 더욱 바람직하게는 약 80% 이상)의 억제%를 나타내는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이며, 0.5 μM에서 20% 이상인 것이 또한 바람직하며, 1 μM에서 30% 이상인 것이 더욱 바람직하다.
일 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에서 후술되는 생물학적 실시예 1에 기재된 절차에 따라 측정시, 0.100 μM 이하, 바람직하게는 약 0.05 μM 이하, 더욱 바람직하게는 약 0.025 μM 이하, 더욱 바람직하게는 약 0.01 μM 이하, 더욱 바람직하게는 약 0.005 μM 이하의 IC50을 나타내는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알킬"은 단독으로 사용되든지 치환기의 일부로 사용되든지 간에, 직쇄 및 분지쇄를 포함한다. 예를 들어, 알킬 라디칼에는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, sec-부틸, tert -부틸, 펜틸 등이 포함된다. 다르게 나타내지 않는 한, 표기 "CX -Y알킬" (여기서, X 및 Y는 정수이다)은 X 내지 Y개 탄소 원자를 함유하는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 알킬기를 나타낼 것이다. 예를 들어, 용어 "C1 - 4알킬"은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 직쇄 및 분지쇄를 포함할 것이다.
달리 표시되지 않으면, 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "알콕시"는 상술된 직쇄 또는 분지쇄 알킬기의 산소 에테르 라디칼을 나타낼 것이다. 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-헥실옥시 등이 있다. 유사하게, 용어 "CX -Y알콕시" (여기서, X 및 Y는 정수이다)는 X 내지 Y개 탄소 원자를 함유하는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 알콕시기를 나타낼 것이다 예를 들어, 용어 "C1-4알콕시"는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 및 분지쇄 알콕시기, 더욱 자세하게는 메톡시 및 에톡시를 포함할 것이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 달리 표시되지 않으면, 용어 "플루오르화된 C1-4알킬"은 적어도 하나의 플루오로 원자로 치환된 상기에 정의된 임의의 C1 - 4알킬기를 의미할 것이다. 적합한 예는 -CF3, -CH2-CF3, -CF2-CF2-CF2-CF3, -CCl3, CH2CCl3 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 유사하게, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 달리 표시되지 않으면, 용어 "플루오르화된 C1-4알콕시"는 적어도 하나의 플루오로 원자로 치환된 상기 정의된 바와 같은 임의의 C1-4알킬기를 의미할 것이다. 적절한 예에는 -OCF3, -OCH2-CF3, -OCF2-CF2-CF2-CF3 등이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
특정 기가 "치환되는" 경우, 이 기는 치환체의 목록으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체, 바람직하게는 1개 내지 5개의 치환체, 더욱 바람직하게는 1개 내지 3개의 치환체, 가장 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환체를 가질 수 있다.
치환체와 관련하여, 용어 "독립적으로"는 1개보다 많은 이러한 치환체들이 가능한 경우, 이러한 치환체들이 서로 동일하거나 상이할 수 있음을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 기호 "*"는 입체 중심의 존재를 나타낼 것이다. 본 발명에 따른 화합물이 적어도 1개의 키랄 중심을 가지는 경우, 이에 따라서 그들은 거울상이성체로 존재할 수 있다. 화합물이 둘 이상의 키랄 중심을 갖는 경우, 이는 추가로 부분입체 이성체로서 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성체 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 이해되어야만 한다. 바람직하게는, 화합물이 거울상이성체로 존재하는 경우, 거울상이성체는 약 80% 이상의 거울상이성체 과잉율로, 더 바람직하게는 약 90% 이상의 거울상이성체 과잉율로, 더욱 더 바람직하게는 약 95% 이상의 거울상이성체 과잉율로, 더욱 더 바람직하게는 약 98% 이상의 거울상이성체 과잉율로, 가장 바람직하게는 약 99% 이상의 거울상이성체 과잉율로 존재한다. 유사하게, 화합물이 부분입체이성체로 존재하는 경우에, 부분입체이성체는 약 80% 이상의 부분입체이성체 과잉율(diastereomeric excess), 더욱 바람직하게는, 약 90% 이상의 부분입체이성체 과잉율, 더욱 바람직하게는, 약 95% 이상의 부분입체이성체 과잉율, 더욱 바람직하게는, 약 98% 이상의 부분입체이성체 과잉율, 가장 바람직하게는 약 99% 이상의 부분입체이성체 과잉율로 존재한다.
또한, 본 발명의 화합물에 대한 결정형 중 일부는 다형체로 존재할 수 있으며, 그러한 형태가 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 게다가, 본 발명의 화합물 중 일부는 물과의 용매화물 (즉, 수화물), 또는 일반적인 유기 용매와의 용매화물을 형성할 수 있으며, 이러한 용매화물은 또한 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
본 명세서 전체에 걸쳐 사용되는 표준 명명법 하에서, 표기된 측쇄의 말단부가 먼저 기재되고, 이어서 부착점을 향하여 인접한 작용기가 기재된다. 따라서, 예를 들어, "페닐C1-C6알킬아미노카보닐C1-C6알킬" 치환체는 하기 화학식의 기를 지칭한다:
Figure pct00096
.
본 명세서, 특히 반응식 및 실시예에서 사용되는 약어는 하기와 같다:
Figure pct00097
Figure pct00098
달리 표시되지 않으면, 본 명세서에 사용되는 용어 "치료하는", "치료" 등은 질환, 병상, 또는 장애에 대항하기 위한 대상체 또는 환자 (바람직하게는 포유류, 더 바람직하게는 인간)의 관리 및 케어를 포함할 것이며, 당해 징후 또는 합병증의 발병을 예방하거나, 당해 징후 또는 합병증을 완화시키거나, 또는 당해 질환, 병상 또는 장애를 없애기 위하여 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 달리 표시되지 않으면, 용어 "예방"은 (a) 하나 이상의 징후의 빈도의 감소; (b) 하나 이상의 징후의 중증도의 감소; (c) 추가의 징후의 발병의 지연 또는 회피; 및/또는 (d) 장애 또는 병상의 발병의 지연 또는 회피를 포함할 것이다.
당업자는 본 발명이 예방 방법에 관한 것이며, 이를 필요로 하는 대상체(즉, 예방을 필요로 하는 대상체)가 예방되어야 하는 장애, 질환 또는 병상의 적어도 하나의 징후를 경험하거나 나타낸 적이 있는 임의의 대상체 또는 환자(바람직하게는 포유류, 더욱 바람직하게는 인간)를 포함할 것임을 인식할 것이다. 추가로, 부가적으로, 그를 필요로 하는 대상체는 예방될 장애, 질환 또는 병상의 임의의 징후를 나타내지 않았지만 의사, 임상의 또는 기타 의료 전문가가 상기 장애, 질환 또는 병상의 발병 위험이 있다고 생각한 대상체 (바람직하게는 포유류, 더 바람직하게는 인간)일 수 있다. 예를 들어 대상체는 가족력, 소인, 공존 (동반) 장애 또는 병상, 유전자 검사 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는 대상체의 병력의 결과로서의 장애, 질환 또는 병상의 발병 위험이 있다고 (그리고 그에 따라 예방 또는 예방적 처치가 필요하다고) 생각될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "대상체"는 치료, 관찰, 또는 실험의 대상이 되어 왔던 동물, 바람직하게는 포유류, 가장 바람직하게는 인간을 말한다. 바람직하게는, 대상체는 치료 및/또는 예방될 질환 또는 장애의 적어도 한 가지의 징후를 경험하고/하거나 나타내었다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "치료적 유효량"은 치료 중인 질환 또는 장애의 징후의 경감을 포함하는, 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 추구되는 조직 시스템, 동물 또는 인간에서의 생물학적 또는 의학적 응답을 야기하는 활성 화합물 또는 약제의 양을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "조성물"은 특정 양의 특정 성분을 포함하는 생성물뿐 아니라, 특정 양의 특정 성분들의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 야기되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 목적상 용어 "길항제"는 상황에 따라 이온 채널의 기능적 길항작용을 생성할 수 있는 화합물을 말하는 데 사용되며, 이는 경쟁적 길항제, 비-경쟁적 길항제, 탈감작 작용제 (desensitizing agonist), 및 부분 작용제를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 목적상 용어 "TRPM8-조절되는"은 TRPM8 채널에 의해 매개되는 상태를 포함하지만 이에 한정되지 않는, TRPM8 채널의 조절에 의해 영향을 받는 병상을 말하는 데 사용된다.
TRPM8 채널의 길항제로서, 화학식 (I)의 화합물은 질환, 증후군, 병상, 또는 장애가 TRPM8 채널의 조절에 의해 영향을 받는 동물, 포유류 및 인간을 포함하는 대상체에서 질환, 증후군, 병상, 또는 장애를 치료 및 예방하는 방법에 유용하다. 이러한 방법은 이러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 동물, 포유류, 및 인간을 포함하는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 염, 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하고, 이로 구성되며, 기본적으로 이로 구성된다. 특히 화학식 (I)의 화합물은 통증 또는 이러한 통증을 일으키는 질환, 증후군, 병상 또는 장애, 또는 폐 또는 혈관 기능장애를 치료 또는 예방하는데 유용하다. 더욱 구체적으로, 화학식 (I)의 화합물은 염증성 통증, 염증성 과민 상태, 신경병증성 통증, 불안증, 우울증, 및 말초 혈관 질환, 혈관 고혈압, 폐 고혈압, 레이노 병 (Raynaud's disease), 및 관상동맥 질환을 포함하는, 한랭에 의해 악화되는 심혈관 질환을 예방 또는 치료하는 데 유용하며, 이는 그를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 투여함에 의한 것이다.
염증성 통증의 예에는 염증성 장질환, 내장통, 편두통, 수술후 통증, 골관절염, 류마티스 관절염, 등통증 (back pain), 요통 (lower back pain), 관절통, 복통, 흉통, 진통, 근골격계 질환, 피부 질환, 치통, 발열 (pyresis), 화상, 일광화상, 뱀 교상, 독사 교상, 거미 교상, 곤충 자상, 신경인성 방광, 간질성 방광염, 요로감염, 비염, 접촉성 피부염/과민증, 가려움, 습진, 인두염, 점막염, 장염, 과민성 장 증후군, 당낭염, 췌장염, 유방절제술후 통증 증후군, 생리통, 자궁내막증, 부비동 두통, 긴장성 두통, 또는 지주막염을 포함하는, 질환, 병상, 증후군 또는 장애로 인한 통증이 포함된다.
염증성 통증의 한 유형은 염증성 통각과민이며, 이는 염증성 체성 통각과민 또는 염증성 내장성 통각과민으로 추가로 구별될 수 있다. 염증성 체성 통각과민은 열적, 기계적 및/또는 화학적 자극에 대한 과민이 존재하는 염증성 통각과민 상태의 존재를 특징으로 할 수 있다. 염증성 내장성 통각과민은 또한 증가된 내장 민감성이 존재하는 염증성 통각과민 상태의 존재를 특징으로 할 수 있다. 염증성 통각과민의 예에는 염증, 골관절염, 류마티스 관절염, 등통증, 관절통, 복통, 근골격계 질환, 피부 질환, 수술후 통증, 두통, 치통, 화상, 일광화상, 곤충 자상, 신경인성 방광, 요실금, 간질성 방광염, 요로감염, 기침, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 비염, 접촉성 피부염/과민증, 가려움, 습진, 인두염, 장염, 과민성 장 증후군, 궤양성 대장염 또는 크론병을 포함하는 염증성 장 질환을 포함하는 질환, 증후군, 병상, 장애 또는 통증 상태가 포함된다.
본 발명의 일 실시형태는 열적, 기계적 및/또는 화학적 자극에 대한 과민증이 존재하는 염증성 체성 통각과민을 치료하는 방법에 관한 것이며, 이는 그러한 치료가 필요한 포유류에 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 염, 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 실시형태는 증가된 내장 민감성이 존재하는 염증성 내장성 통각과민을 치료하는 방법에 관한 것이며, 이는 그러한 치료가 필요한 대상체에 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 염, 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하고/하거나, 그로 이루어지고/이루어지거나 그로 본질적으로 이루어진다.
본 발명의 다른 실시형태는 냉각 자극에 대한 과민증이 존재하는 신경병증성 냉이질통을 치료하는 방법에 관한 것이며, 이는 그러한 치료가 필요한 대상체에 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 염, 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하고/하거나, 그로 이루어지고/이루어지거나 그로 본질적으로 이루어진다.
신경병증성 통증의 예에는 암, 신경학적 장애, 척추 및 말초 신경 수술, 뇌종양, 외상성 뇌손상 (traumatic brain injury, TBI), 척수 외상, 만성 통증 증후군, 섬유근육통, 만성 피로 증후군, 신경통(예를 들어, 삼차 신경통, 설인 신경통, 대상포진후 신경통 및 작열통), 루푸스, 사르코이드증, 말초 신경병증, 양측성 말초 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 중추성 통증, 척수 손상과 관련된 신경병증, 뇌졸중, 근위축성 측삭 경화증 (amyotrophic lateral sclerosis, ALS), 파킨슨 병, 다발성 경화증, 좌골 신경염, 하악관절 신경통, 말초 신경염, 다발성신경염, 절단부 통증, 환상지통, 골절, 입의 신경병증성 통증, 샤르코 통증(Charcot's pain), 복합 부위 통증 증후군(complex regional pain syndrome) I 및 II(CRPS I/II), 신경근병증, 길랭-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 대퇴부 지각이상통(meralgia paresthetica), 구강 작열감 증후군, 시신경염, 열병후 신경염(postfebrile neuritis), 이동성 신경염(migrating neuritis), 분절성 신경염(segmental neuritis), 검퍼트 신경염(Gombault's neuritis), 신경세포염, 목팔 신경통(cervicobrachial neuralgia), 뇌신경통(cranial neuralgia), 슬상 신경통, 설인두 신경통, 편두통성 신경통, 특발성 신경통, 늑간 신경통, 유방 신경통, 모튼 신경통(Morton's neuralgia), 코섬모체 신경통, 후두신경통, 적색 신경통(red neuralgia), 슬러더 신경통(Sluder's neuralgia), 접형구개 신경통(splenopalatine neuralgia), 안와위 신경통, 외음부통(vulvodynia), 또는 비디언 신경통(vidian neuralgia)을 포함하는, 질환, 증후군, 병상 또는 장애로 인한 통증이 포함된다.
신경병증성 통증의 일 유형은 신경병증성 냉이질통이며, 이는 냉각 자극에 대한 과민증이 존재하는 신경병증-관련 이질통 상태의 존재를 특징으로 할 수 있다. 신경병증성 냉이질통의 예에는 신경병증성 통증(신경통), 척추 및 말초 신경 수술 또는 외상으로 인한 통증, 외상성 뇌손상(TBI), 삼차 신경통, 대상포진후 신경통, 작열통, 말초 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 중추성 통증, 뇌졸중, 말초 신경염, 다발성신경염, 복합 부위 통증 증후군 I 및 II(CRPS I/II), 및 신경근병증을 포함하는, 질환, 병상, 증후군, 장애 또는 통증 상태로 인한 이질통이 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 다르게 나타내지 않는 한, 용어 "한랭에 의해 악화되는 심혈관 질환"은 말초 혈관 질환, 혈관 고혈압, 폐고혈압, 레이노병 및 관상 동맥 질환을 포함할 것이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 염증성 통증, 염증성 과민증 병상 또는 신경병증성 통증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 염증성 통증, 염증성 과민증 병상 또는 신경병증성 통증의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 염증성 통증은 염증성 장질환, 내장통, 편두통, 수술후 통증, 골관절염, 류마티스 관절염, 등통증, 요통, 관절통, 복통, 흉통, 진통, 근골격계 질환, 피부 질환, 치통, 발열, 화상, 일광화상, 뱀 교상, 독사 교상, 거미 교상, 곤충 자상, 신경인성 방광, 간질성 방광염, 요로감염, 비염, 접촉성 피부염/과민증, 가려움, 습진, 인두염, 점막염, 장염, 과민성 장 증후군, 담낭염, 췌장염, 유방절제술후 통증 증후군, 생리통, 자궁내막증, 부비동 두통, 긴장성 두통, 또는 지주막염으로 인한 통증이다. 바람직하게는, 염증성 통증은 염증성 통각과민이다.
본 발명의 다른 실시형태에서, 염증성 통각과민은 염증성 체성 통각과민 또는 염증성 내장성 통각과민이다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 염증성 통각과민이 염증, 골관절염, 류마티스 관절염, 등통증, 관절통, 복통, 근골격계 질환, 피부 질환, 수술후 통증, 두통, 섬유근육통, 치통, 화상, 일광화상, 곤충 자상, 신경인성 방광, 요실금, 간질성 방광염, 요로감염, 기침, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 비염, 접촉성 피부염/과민증, 가려움, 습진, 인두염, 장염, 과민성 장 증후군, 크론병 또는 궤양성 대장염으로 인한 것인 염증성 과다형성의 치료 방법에 관한 것이다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 염증성 과민증 병상의 치료 방법에 관한 것이며, 여기서, 염증성 과민증 병상은 요실금, 양성 전립선 비대증, 기침, 천식, 비염, 코의 과민증, 가려움, 접촉성 피부염, 피부 알러지 또는 만성 폐쇄성 폐질환이다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 신경병증성 통증의 치료 방법에 관한 것이며, 여기서, 신경병증성 통증은 암, 신경학적 장애, 척추 또는 말초 신경 수술, 뇌종양, 외상성 뇌손상(TBI), 척수 외상, 만성 통증 증후군, 섬유근육통, 만성 피로 증후군, 신경통, 루푸스, 사르코이드증, 말초 신경병증, 양측성 말초 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 중추성 통증, 척수 손상과 관련된 신경병증, 뇌졸중, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 파킨슨 병, 다발성 경화증, 좌골 신경염, 하악관절 신경통, 말초 신경염, 다발성신경염, 절단부 통증, 환상지통, 골절, 입의 신경병증성 통증, 샤르코 통증, 복합 부위 통증 증후군 I 및 II(CRPS I/II), 신경근병증, 길랭-바레 증후군, 대퇴부 지각이상통, 구강 작열감 증후군, 시신경염, 열병후 신경염, 이동성 신경염, 분절성 신경염, 검퍼트 신경염, 신경세포염, 목팔 신경통, 뇌신경통, 슬상 신경통, 설인두 신경통, 편두통성 신경통, 특발성 신경통, 늑간 신경통, 유방 신경통, 모튼 신경통, 코섬모체 신경통, 후두신경통, 적색 신경통, 슬러더 신경통, 접형구개 신경통, 안와위 신경통, 외음부통 또는 비디언 신경통으로 인한 것이다. 바람직하게는, 신경병증성 통증은 신경병증성 냉이질통 또는 신경통이다. 바람직하게는, 신경통은 삼차 신경통, 설인 신경통, 대상포진후 신경통, 또는 작열통이다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 신경병증성 냉이질통의 치료 방법에 관한 것이며, 여기서, 신경병증성 냉이질통은 척추 및 말초 신경 수술 또는 외상으로 인한 통증, 외상성 뇌손상(TBI), 삼차 신경통, 대상포진후 신경통, 작열통, 말초 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 중추성 통증, 뇌졸중, 말초 신경염, 다발성신경염, 복합 부위 통증 증후군 I 및 II(CRPS I/II) 또는 신경근병증이다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 불안증의 치료 방법에 관한 것이며, 여기서, 불안증은 사회 불안증, 외상후 스트레스 장애, 공포증, 사회 공포증, 특수 공포증, 공황 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 분리 불안 장애, 또는 범불안 장애이다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 우울증의 치료 방법에 관한 것이며, 여기서, 우울증은 주요 우울증, 양극성 장애, 계절성 정동장애, 산후 우울증, 조울증 또는 양극성 우울증이다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 염증성 체성 통각과민의 치료 방법에 관한 것이며, 여기서, 열 자극에 대한 과민증이 존재한다. 다른 실시형태에서, 본 발명은 염증성 내장성 통각과민의 치료 방법에 관한 것이며, 여기서, 증가된 내장 과민성이 존재한다. 다른 실시형태에서, 본 발명은 신경병증성 냉이질통의 치료 방법에 관한 것이며, 여기서, 저온 자극에 대한 과민증이 존재한다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 말초 혈관 질환, 혈관 고혈압, 폐고혈압, 레이노병 및 관상 동맥 질환을 비롯한 한랭에 의해 악화되는 심혈관 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 포유류에서의 편두통, 대상포진후 신경통, 외상후 신경통, 화학요법후 신경통, 복합 부위 통증 증후군 I 및 II (CRPS I/II), 섬유근통, 염증성 장질환, 소양증, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 치통, 뼈 통증 또는 발열의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이며, 이는 이러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유류에게 치료적 유효량의 TRPM8 길항제를 투여하는 것을 포함한다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 포유류에서의 고혈압, 말초 혈관 질환, 레이노병, 재관류 손상 또는 동상의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이며, 이는 이러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유류에게 치료적 유효량의 TRPM8 길항제를 투여하는 것을 포함하는 것이다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 포유류에서의 마취후 회복 또는 저체온증 후 회복의 가속화 방법에 관한 것이며, 이는 이러한 치료를 필요로 하는 포유류에게 치료적 유효량의 TRPM8 길항제를 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 상세한 설명에 더욱 광범위하게 제공되는 바와 같이, "반응시키는" 및 "반응된"과 같은 용어는 하기의 것 중 어느 하나인 화학적 실체와 관련하여 본 명세서에 사용된다: (a) 그러한 화학적 실체의 실제적으로 인용된 형태, 및 (b) 화합물이 거명될 때 고려되고 있는 매질 내에서의 그러한 화학적 실체의 임의의 형태.
당업자는 달리 특정되지 않는 경우 반응 단계(들)가 공지된 방법에 따라 적합한 조건 하에서 수행되어 원하는 생성물을 제공한다는 것을 인식할 것이다. 당업자는 추가로, 시약 또는 시약 부류/유형 (예를 들어, 염기, 용매 등)이 공정의 하나 초과의 단계에서 언급되는 본 발명에서 제시된 명세서와 특허청구범위에서, 개별 시약이 각 반응 단계를 위하여 독립적으로 선택되며 서로 동일하거나 상이할 수 있음을 인식할 것이다. 예를 들어, 방법의 2개 단계에서 유기 또는 무기 염기가 시약으로서 언급될 경우, 제1 단계에서 선택된 유기 또는 무기 염기는 제2 단계의 유기 또는 무기 염기와 동일하거나 상이할 수 있다. 또한, 본 발명의 반응 단계가 다양한 용매 또는 용매 시스템에서 실행될 수 있을 경우, 상기 반응 단계는 적합한 용매들 또는 용매 시스템들의 혼합물에서도 실행될 수 있음을, 당업자는 인식할 것이다. 중간체 생성물 (즉, 2개의 연이은 반응 또는 방법 단계들 중 첫 번째의 생성물)의 단리 없이 2개의 연이은 반응 또는 방법 단계들이 실행되는 경우에는 제1 및 제2 반응 또는 방법 단계가 동일한 용매 또는 용매 시스템 내에서 실행되거나, 또는 대안적으로 공지 방법에 따라 완수될 수 있는 용매 교환 후에 상이한 용매 또는 용매 시스템 내에서 실행될 수 있음을, 당업자는 추가로 인식할 것이다.
보다 간결한 설명을 제공하기 위해서, 본 명세서에 주어진 정량적인 표현의 일부는 "약"이라는 용어로 한정되지 않는다. 용어 "약"이 명시적으로 사용되든지 사용되지 않든지 간에, 본 명세서에서 주어진 모든 양은 실제 주어진 값을 지칭하고자 하며, 또한 이것은 그러한 주어진 값에 있어서 실험 및/또는 측정 조건으로 인한 근사치를 비롯하여 당업계의 통상적인 기술에 기초하여 합리적으로 추론될 그러한 주어진 값의 근사치를 지칭하고자 하는 것임이 이해된다.
보다 간결한 설명을 제공하기 위하여, 본 명세서에서의 정량적 표현들 중 일부는 대략 양 X 내지 대략 양 Y의 범위로서 언급된다. 범위가 언급되는 경우, 그 범위는 언급된 상한치 및 하한치에 제한되지 않으며, 오히려 대략 양 X 내지 대략 양 Y의 전체 범위, 또는 그 안의 임의의 범위를 포함하는 것으로 이해된다.
적합한 용매, 염기, 반응 온도, 및 다른 반응 파라미터 및 성분의 예는 본 명세서에서 하기의 상세한 설명에 제공된다. 당업자는 상기 예의 목록이 이후에 나올 특허청구범위에 개시된 발명을 임의의 방식으로 제한하는 것으로 의도되지 않으며, 상기와 같이 제한하는 것으로 해석되어서는 안됨을 인식할 것이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 달리 표시되지 않으면, 용어 "이탈기"는 치환 또는 대체(displacement) 반응 중에 이탈되는 하전되거나 또는 하전되지 않은 원자 또는 기를 의미할 것이다. 적합한 예에는 Br, Cl, I, 메실레이트, 토실레이트, 트라이플레이트 등이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물의 제조 방법 중 임의의 방법 동안, 관심 분자 중 임의의 것 상의 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이는 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; 및 T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991]에 기재된 것과 같은 통상의 보호기의 수단에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 당업계에서 알려진 방법을 이용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 달리 표시되지 않으면, 용어 "질소 보호기"는 질소 원자에 부착되어 상기 질소 원자가 반응에 참여하는 것으로부터 상기 질소 원자를 보호할 수 있으며 반응 후 쉽게 제거될 수 있는 기를 의미할 것이다. 적합한 질소 보호기는 카바메이트 - 식 -C(O)O-R (여기서, R은 예를 들어, 메틸, 에틸, tert-부틸, 벤질, 페닐에틸, CH2=CH-CH2- 등이다)의 기; 아미드 - 식 -C(O)-R' (여기서, R'는 예를 들어, 메틸, 페닐, 트라이플루오로메틸 등이다)의 기; N-설포닐 유도체 - 식 -SO2-R" (여기서, R"는 예를 들어, 톨릴, 페닐, 트라이플루오로메틸, 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-일-, 2,3,6-트라이메틸-4-메톡시벤젠 등이다)의 기; 및 벤질기, 예컨대 벤질, 4-메톡시벤질, 2,4-다이메톡시벤질 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 다른 적합한 질소 보호기는 문헌[T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991]과 같은 문서에서 찾을 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 제조 방법이 입체 이성체의 혼합물을 야기하는 경우, 이들 이성체는 분취용 크로마토그래피와 같은 종래 기술에 의해 분리될 수 있다. 화합물을 라세미 형태로 제조하거나, 거울상이성체 특이적 합성에 의해 또는 분할(resolution)에 의해 개별적인 거울상이성체를 제조할 수 있다. 화합물은 예를 들어, 표준 기술, 예를 들어, (-)-다이-p-톨루오일-D-타르타르산 및/또는 (+)-다이-p-톨루오일-L-타르타르산과 같은 광학 활성 산을 이용한 염 형성과, 이어서 분획 결정화 및 유리 염기의 재생에 의한 부분입체 이성체 쌍의 형성에 의해 그들의 구성성분 거울상이성체로 분할될 수 있다. 화합물은 또한 부분입체 이성체 에스테르 또는 아미드의 형성 및 이어서 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조물의 제거에 의해 분할될 수 있다. 대안적으로, 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 화합물을 분할할 수 있다.
부가적으로, 표준품에 대해 키랄 HPLC를 사용하여 퍼센트 거울상이성체 과잉율을 결정할 수 있다. 거울상이성체 과잉율은 하기와 같이 계산될 수 있다:
[ (R몰-S몰)/(R몰+S몰) ] X 100%
(여기서, R몰 및 S몰은 R몰+S몰 = 1이 되게 하는, 혼합물 내 R 및 S 몰 분획임). 거울상이성체 과잉율은 대안적으로 하기와 같이, 목적하는 거울상이성체 및 제조된 혼합물의 고유광회전도(specific rotation)로부터 계산될 수 있다:
ee = ([α-obs] / [α-max]) X 100.
본 발명의 일 실시형태는 화학식 (I)의 화합물의 우선성 거울상이성체를 포함하는 조성물에 관한 것이며, 여기서, 상기 조성물은 상기 화합물의 좌선성 이성체가 실질적으로 없다. 이와 관련하여, 실질적으로 없는 것은 하기 식으로 계산된 25% 미만, 바람직하게는 10% 미만, 더욱 바람직하게는 5% 미만, 더더욱 바람직하게는 2% 미만, 더더욱 바람직하게는 1% 미만의 좌선성 이성체를 의미한다.
Figure pct00099
본 발명의 다른 실시형태는 화학식 (I)의 화합물의 좌선성 거울상이성체를 포함하는 조성물에 관한 것이며, 여기서, 상기 조성물은 상기 화합물의 우선성 이성체가 실질적으로 없다. 이와 관련하여, 실질적으로 없는 것은 하기 식으로 계산된 25% 미만, 바람직하게는 10% 미만, 더욱 바람직하게는 5% 미만, 더더욱 바람직하게는 2% 미만, 더더욱 바람직하게는 1% 미만의 우선성 이성체를 의미한다.
Figure pct00100
일반적인 합성 방법
화학식 (I)의 화합물 (여기서,
Figure pct00101
는
Figure pct00102
로 이루어진 군으로부터 선택된다)은 하기 반응식 1에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure pct00103
반응식 1
따라서, 공지된 화합물이거나 공지된 방법으로 제조된 화합물인 적절하게 치환된 화학식 (IV)의 화합물 (여기서, L0은 적절하게 선택된 이탈기, 예컨대 클로로, 브로모 등이며, L1은 적절하게 선택된 이탈기, 예컨대 클로로, 브로모, 트라이플레이트 등이다)을 공지된 방법에 따라; 적절하게 선택된 친핵성 시약과 반응시켜; 상응하는 화학식 (V)의 화합물을 생성한다.
더욱 자세하게, 화학식 (V)의 화합물 (여기서, R3은 -NRARB이다)의 제조를 위해서, 화학식 (IV)의 화합물을 적절하게 선택된 염기, 예컨대 K2CO3, Na2CO3 등의 존재 하에; 적절하게 선택된 유기 용매, 예컨대 DMF, NMP, DMA 등 중에서; 공지된 화합물이거나 공지된 방법으로 제조된 화합물인 화학식 NHRARB의 적절하게 치환된 아민과 반응시킨다. 화학식 (V)의 화합물 (여기서, R3은 시아노이다)의 제조를 위하여, 화학식 (IV)의 화합물을 적절하게 선택된 유기 용매, 예컨대 NMP, DMF 등 중에서; 예컨대 NaCN, CuCN 등과 반응시킨다. 화학식 (V)의 화합물 (여기서, R3은 C1-4알콕시, 플루오르화된 C1-4알콕시, -O-(CH2)2-OH, -O-(CH2)2-O-(C1-4알킬), -O-CH2-(플루오르화된 C1-2알킬) 및 -O-(CH2)2-NRARB로 이루어진 군으로부터 선택된다)의 제조를 위하여, 화학식 (IV)의 화합물을 당업자에 의해 용이하게 인식될 것처럼, 예컨대 공지된 화합물이거나 공지된 방법으로 제조된 화합물인 상응하는 R3-Na 또는 R3-K 시약과 반응시킨다.
당업자는 화학식 (V)의 화합물 (여기서, R3은 -O-CH2-C(O)OH이다)을 상응하는 화학식 (V)의 화합물 (여기서, R3은 -O-(CH2)2-OH이다)을 공지된 방법에 따라 추가로 산화시켜, -O-CH2-CH2-OH를 상응하는 알데히드로 전환 (즉, -O-CH2-CH2-OH를 상응하는 -O-CH2-CHO로 전환)시킴으로써 제조할 수 있음을 인식할 것이다. 예를 들어, 적절하게 치환된 화학식 (V)의 화합물 (여기서, R3은 -O-(CH2)2-OH이다)을 공지된 방법에 따라, 적절하게 선택된 시약, 예컨대 데스-마틴 퍼아이오디난, 염화옥살릴/DMSO 등과 반응시킬 수 있다. 그 다음, 생성된 알데히드 화합물을 예를 들어, 2-메틸-2-부텐 등의 존재 하에서, 적절하게 선택된 시약, 예컨대 NaClO2 등과 반응시킴으로써 추가로 산화시켜, 상응하는 화학식 (V)의 화합물 (여기서, 알데히드는 상응하는 카복실산으로 전환된다 (즉, -O-(CH2)2-CHO 기를 상응하는 -O- CH2-C(O)OH 기로 전환))을 생성할 수 있다.
화학식 (V)의 화합물 (여기서, R3은 수소, 클로로, C1 - 4알킬 및 플루오르화된 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다)은 공지된 화합물이거나 상업적으로 입수할 수 있는 화합물이거나, 공지된 방법으로 제조된 화합물이며, 그 자체는 출발 물질로 선택된다. (따라서, 상기 화합물에 대하여, 화학식 (IV)의 화합물로부터의 변환은 필요하지 않다).
화학식 (V)의 화합물을 적절한 커플링 조건 하에서, 공지된 화합물이거나 공지된 방법으로 제조된 화합물인 적절하게 치환된 화학식 (VI)의 화합물 (여기서, M1은 적절하게 선택된 활성화기, 예컨대 (a) 보론산 (-B(OH)2), (b) 적절하게 선택된 보로닉 에스테르, 예컨대, 피나콜라토보릴, 네오펜틸글리콜라토보릴 등, (c) 적절하게 선택된 트라이알킬스태닐, 예컨대, 트라이(n-부틸)주석 등, (d) 적절하게 선택된 트라이알킬실릴, 예컨대 트라이알릴실릴 등, 또는 (e) 적절하게 선택된 아릴다이알킬실릴, 예컨대 2-(하이드록시메틸)페닐-다이메틸실릴 등이다)과 반응시켜, 상응하는 화학식 (VII)의 화합물을 생성한다.
예를 들어, 화학식 (VI)의 화합물 (여기서, M1은 -B(OH)2 또는 적절하게 선택된 보로닉 에스테르이다)에서, 화학식 (V)의 화합물을 스즈키 커플링 조건 하에서, 더욱 자세하게는 적절하게 선택된 팔라듐 촉매, 예컨대 팔라듐 (II) 아세테이트, 팔라듐 (II) 클로라이드, 비스(아세토니트릴)-다이클로로-팔라듐 (II), 알릴팔라듐 (II) 클로라이드 다이머, 트리스(다이벤질리딘아세톤) 다이팔라듐 (0) (Pd2(dba)3), 2-(다이-tert-부틸포스피노)바이페닐, 다이클로로-비스(다이-tert-부틸페닐포스핀)-팔라듐 (II), (1,1'-비스(다이-tert-부틸포스피노)페로센) 팔라듐 (II) 클로라이드 [1,1'-비스-(다이페닐포스피노)-페로센]-팔라듐 (II) 다이클로라이드 다이클로로메탄 부가물 ((dppf)PdCl2 ·DCM), 2-(다이사이클로헥실포스피노)-2',4',6'-트라이-아이소-프로필-1,1'-바이페닐, 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐 (0) (Pd(PPh3)4) 등의 존재 하에서; 임의로, 적절하게 선택된 부가된 리간드, 예컨대 트라이페닐포스핀, 트라이-o-톨릴포스핀, 트라이(tert-부틸)-포스핀, 트라이사이클로헥실포스핀, 1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센, 비스[2-(다이페닐-포스피노)페닐] 에테르, 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이메톡시바이페닐, 트리스(2-푸릴)포스핀, 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 헥사플루오로포스페이트 등의 존재 하에; 적절하게 선택된 무기 염기, 예컨대 탄산세슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 플루오르화세슘, 플루오르화칼륨, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 포타슘 tert-부톡시드, 소듐 tert-부톡시드, 수성 수산화나트륨, 수성 중탄산나트륨; 인산칼륨 또는 바람직하게는 수성 탄산나트륨의 존재 하에서; 적절하게 선택된 유기 용매, 예컨대 에탄올, THF, DMF, 톨루엔, 벤젠, DME, 1,4-다이옥산 등 또는 유기 용매의 혼합물 중에서, 예컨대 톨루엔과 에탄올의 혼합물 중에서; 바람직하게는 약 실온 내지 약 180℃의 범위의 적합한 온도에서; 화학식 (VI)의 화합물과 반응시킨다.
화학식 (VII)의 화합물을 적절하게 선택된 무기 염기, 예컨대 수소화나트륨, 수소화칼륨, 포타슘 tert-부톡시드, n-부틸리튬 등, 바람직하게는 수소화나트륨의 존재 하에서; 적절하게 선택된 유기 용매, 예컨대 DMF, THF 등 중에서; 공지된 화합물이거나 공지된 방법으로 제조된 화합물인 적절하게 치환된 화학식 (VIII)의 화합물 (여기서, L3은 적절하게 선택된 이탈기, 예컨대 클로로, 브로모, 플루오로 등, 바람직하게는 클로로이다)과 반응시켜, 상응하는 화학식 (IX)의 화합물을 생성한다.
화학식 (IX)의 화합물을 적절하게 선택된 유기 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, THF, 에틸 아세테이트 등 중에서; 적절하게 선택된 환원제, 예컨대 탄소상 팔라듐과 같은 촉매의 존재 하에서의 수소, 바나듐, 염화 주석 (II), Pt(황화물)/C 등이 도핑된 탄소상 백금과 같은 촉매의 존재 하에서의 수소와 반응시켜, 상응하는 화학식 (X)의 화합물을 생성한다.
화학식 (X)의 화합물을 순수하게, 또는 적절하게 선택된 유기 용매, 예컨대 1,4-다이옥산, 톨루엔 등 중에서; POCl3 또는 적절하게 선택된 산 촉매, 예컨대 (1S)-(+)-10-캄포르설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산 등과 반응시켜; 상응하는 화학식 (Ia)의 화합물을 생성한다.
대안적으로, 화학식 (IX)의 화합물을 적절하게 선택된 산 촉매, 예컨대 아세트산, p-톨루엔설폰산, 캄포르설폰산 등의 존재 하에; 순수하게, 또는 적절하게 선택된 유기 용매, 예컨대 아세트산, 1,4-다이옥산, 톨루엔 등 중에서; 바람직하게는 약 80℃ 내지 약 100℃ 범위의 온도에서; 적절하게 선택된 환원제, 예컨대 철 분말 등과 반응시켜, 상응하는 화학식 (Ia)의 화합물을 생성한다.
화학식 (I)의 화합물 (여기서,
Figure pct00104
이다)을 바람직하게는 적절하게 치환된 화학식 (VII)의 화합물 (여기서,
Figure pct00105
이고, R3은 수소이다)을 SnCl2 및 염산의 혼합물과 반응시켜; 니트로기를 상응하는 아미노기로 환원시키는 한편, 동시에 R3 수소기를 클로로로 대체하여, 상응하는 화학식 (XI)의 화합물을 생성한다:
Figure pct00106
(XI).
그 다음, 상기 화학식 (XI)의 화합물을 상술된 바와 같이 적절하게 치환된 화학식 (VIII)의 화합물과 반응시켜, 상응하는 화학식 (XI) 및 (XII)의 화합물의 혼합물을 생성한 다음, 화합물의 혼합물을 상술된 바와 같이 고리 닫힘 조건 하에서 반응시켜, 상응하는 목적 화학식 (I)의 화합물을 생성한다:
Figure pct00107
(XI) 및
Figure pct00108
(XII).
화학식 (I)의 화합물 (여기서,
Figure pct00109
이다)을 하기 반응식 2에 기재된 바와 같은 절차에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00110
반응식 2
따라서, 적절하게 선택된 화학식 (XV)의 화합물 (여기서, L1은 적절하게 선택된 이탈기, 예컨대 클로로, 브로모 등, 바람직하게는 브로모이며, L4는 적절하게 선택된 이탈기, 예컨대 클로로, 브로모 등, 바람직하게는 브로모이며, L1 및 L4는 바람직하게는 동일하다)을 적절하게 선택된 무기 염기, 예컨대 수소화나트륨, 수소화칼륨, 포타슘 tert-부톡시드 등, 바람직하게는 수소화나트륨의 존재 하에서; 적절하게 선택된 유기 용매, 예컨대 DMF, THF 등 중에서; 공지된 화합물이거나, 공지된 방법으로 제조된 화합물인 적절하게 치환된 화학식 (VIII)의 화합물 (여기서, L3은 적절하게 선택된 이탈기, 예컨대 클로로, 브로모, 플루오로 등, 바람직하게는 클로로이다)과 반응시켜, 상응하는 화학식 (XVI)의 화합물을 생성한다.
화학식 (XVI)의 화합물을 임의로, 염기, 예컨대 TEA, DIPEA 등의 존재 하에서; 적절하게 선택된 유기 용매, 예컨대 THF, DMF, 1,4-다이옥산 등, 바람직하게는 1,4-다이옥산 중에서; 바람직하게는 약 실온 내지 약 180℃ 범위의 온도에서, 바람직하게는 약 65℃에서; 공지된 화합물이거나, 공지된 방법으로 제조된 화합물, 바람직하게는 4-메톡시벤질-아민인 적절하게 치환된 화학식 (XVII)의 화합물 (여기서, PG1은 적절하게 선택된 질소 보호기, 예컨대 4-메톡시벤질, 2,4-다이메톡시벤질, 벤질, tert -부틸 등이다)과 반응시켜; 상응하는 화학식 (XVIII)의 화합물을 생성한다.
화학식 (XVIII)의 화합물을 적절한 커플링 조건 하에서, 예컨대 상기 반응식 1에 더욱 상세히 기재된 바와 같이, 공지된 화합물이거나 공지된 방법으로 제조된 화합물인 적절하게 치환된 화학식 (VI)의 화합물 (여기서, M1은 적절하게 선택된 활성화기, 예컨대 (a) 보론산 (-B(OH)2), (b) 적절하게 선택된 보로닉 에스테르, 예컨대 피나콜라토보릴, 네오펜틸글리콜라토보릴 등, (c) 적절하게 선택된 트라이알킬스태닐, 예컨대 트라이(n-부틸)주석 등, (d) 적절하게 선택된 트라이알킬실릴, 예컨대 트라이알릴실릴 등, 또는 (e) 적절하게 선택된 아릴다이알킬실릴, 예컨대 2-(하이드록시메틸)페닐-다이메틸실릴 등이다)과 반응시켜, 상응하는 화학식 (XIX)의 화합물을 생성한다.
화학식 (XIX)의 화합물을 공지된 방법에 따라 탈보호시켜, 상응하는 화학식 (XX)의 화합물을 생성한다. 예를 들어, PG1이 4-메톡시벤질인 화학식 (XIX)의 화합물을 순수하게, 또는 적절하게 선택된 유기 용매, 예컨대 DCE, 클로로포름 등 중에서; 바람직하게는 약 실온 내지 약 150℃ 범위의 온도에서, 바람직하게는 약 65℃에서; 적절하게 선택된 산, 예컨대 HCl, TFA 등과 반응시킴으로써 탈보호시켜, 상응하는 화학식 (XX)의 화합물을 생성할 수 있다.
화학식 (XX)의 화합물을 순수하게, 또는 적절하게 선택된 유기 용매, 예컨대 1,4-다이옥산, 톨루엔 등 중에서; POCl3 또는 적절하게 선택된 산 촉매, 예컨대 (1S)-(+)-10-캄포르설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산 등과 반응시켜, 상응하는 화학식 (Ib)의 화합물을 생성한다.
대안적으로, 화학식 (I)의 화합물 (여기서,
Figure pct00111
이다)을 하기 반응식 3에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure pct00112
Figure pct00113
반응식 3
따라서, 공지된 화합물이거나 공지된 방법으로 제조된 화합물인 적절하게 치환된 화학식 (XXI)의 화합물을 적절하게 선택된 염기, 예컨대 수소화나트륨, 수소화칼륨, 포타슘 tert -부톡시드, n-부틸리튬 등의 존재 하에서; 적절하게 선택된 유기 용매, 예컨대 THF, DME, DMF, 1,4-다이옥산 등 중에서; 공지된 화합물이거나 공지된 방법으로 제조된 화합물인 적절하게 치환된 화학식 (XXII)의 화합물 (여기서, A1은 C1-4알킬 또는 페닐, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다)과 반응시켜; 상응하는 화학식 (XXIII)의 화합물을 생성한다.
화학식 (XXIII)의 화합물을 적절하게 선택된 유기 용매, 예컨대 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠 등, 바람직하게는 톨루엔 중에서; 공지된 방법에 따라, 예를 들어, 약 80℃ 내지 약 용매 환류 온도 범위의 온도로 가열함으로써 환화시켜, 상응하는 화학식 (XXIV)의 화합물을 생성한다.
화학식 (XXIV)의 화합물을 적절하게 선택된 유기 용매, 예컨대 아세트산, 황산 등, 바람직하게는 아세트산 중에서; 바람직하게는 약 실온 내지 약 80℃ 범위의 온도에서, 더욱 바람직하게는 약 60℃에서; 적절하게 선택된 니트로화제, 예컨대 질산, 발연 질산 등과 반응시켜, 상응하는 화학식 (XXV)의 화합물을 생성한다.
화학식 (XXV)의 화합물을 순수하게, 또는 적절하게 선택된 유기 용매, 예컨대 톨루엔 등 중에서; 약 80℃ 내지 약 120℃ 범위, 바람직하게는 약 100℃의 온도에서; 적절하게 선택된 염소화제, 예컨대 POCl3, PCl3 등과 반응시켜; 상응하는 화학식 (XXVI)의 화합물을 생성한다.
당업자는 화학식 (XXV)의 화합물을 대안적으로, 순수하게 또는 적절하게 선택된 용매, 예컨대 톨루엔 등 중에서; 적절하게 선택된 브롬화제, 예컨대 POBr3, PBr3 등과 반응시켜, 상응하는 화학식 (XXVI)의 화합물 (여기서, 피리딘의 4-위치 상의 클로로기는 브로모로 대체된다)을 생성할 수 있음을 인식할 것이다. 그 다음, 상기 화합물을 이탈기로서 클로로보다는 브로모를 사용하여 하기에 기재된 바와 같이 반응시킬 수 있다.
화학식 (XXVI)의 화합물을 임의로, 염기, 예컨대 TEA, DIPEA 등의 존재 하에; 적절하게 선택된 유기 용매, 예컨대 THF, DMF, 1,4-다이옥산, 에틸 아세테이트, NMP 등, 바람직하게는 1,4-다이옥산 중에서; 바람직하게는 약 실온 내지 약 180℃ 범위의 온도에서, 바람직하게는 약 65℃에서; 공지된 화합물이거나 공지된 방법으로 제조된 화합물인 적절하게 치환된 화학식 (XVII)의 화합물 (여기서, PG1은 적절하게 선택된 질소 보호기, 예컨대 tert-부틸, 벤질, 4-메톡시벤질 등이다)과 반응시켜, 상응하는 화학식 (XXVII)의 화합물을 생성한다.
당업자는 화학식 (XXVI)의 화합물을 적절하게 선택된 용매, 예컨대 메탄올, 1,4-다이옥산, NMP, THF 등 중에서; 약 0℃ 내지 약 100℃ 범위의 온도에서; 대안적으로 암모니아 또는 암모니아 등가물, 예컨대 암모늄 아세테이트 등과 반응시켜, 상응하는 화학식 (XXVII)의 화합물 (여기서, PG1기는 수소로 대체된다)을 생성할 수 있음을 인식할 것이다.
화학식 (I)의 화합물 (여기서, R3은 수소, 클로로, C1 - 4알킬 또는 플루오르화된 C1 - 4알킬 이외의 것이다)의 제조를 위하여, 화학식 (XXVII)의 화합물 (여기서, R3은 클로로이다)을 공지된 방법에 따라 적절하게 선택된 친핵체 (nucleophile)와 반응시켜, 상응하는 화학식 (XXIX)의 화합물을 생성한다.
더욱 자세하게, 화학식 (XXIX)의 화합물 (여기서, R3은 -NRARB이다)은 화학식 (XXVII)의 화합물 (여기서, R3은 클로로이다)을 적절하게 선택된 염기, 예컨대 K2CO3, Na2CO3 등의 존재 하에; 적절하게 선택된 유기 용매, 예컨대 DMF, DMA, NMP 등 중에서; 공지된 화합물이거나 공지된 방법으로 제조된 화합물인 식 NHRARB의 적절하게 치환된 아민과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 추가로, 화학식 (XXIX)의 화합물 (여기서, R3은 시아노이다)은 화학식 (XXVII)의 화합물 (여기서, R3은 클로로이다)을 적절하게 선택된 유기 용매, 예컨대 DMF, NMP 등 중에서; 예를 들어, NaCN, CuCN 등과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 추가로, 화학식 (XXIX)의 화합물 (여기서, R3은 C1-4알콕시, 플루오르화된 C1-4알콕시, -O-(CH2)2-OH, -O-(CH2)2-O-(C1-4알킬), -O-CH2-(플루오르화된 C1-2알킬) 및 -O-(CH2)2-NRARB로 이루어진 군으로부터 선택된다)은 화학식 (XXVII)의 화합물을 당업자가 용이하게 인식할 것처럼, 예를 들어, 공지된 화합물이거나 공지된 방법으로 제조된 화합물인 상응하는 R3-Na 또는 R3-K 시약과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
당업자는 화학식 (XXIX)의 화합물 (여기서, R3은 -O-CH2-C(O)OH이다)은 상응하는 화학식 (XXIX)의 화합물 (여기서, R3은 -O-(CH2)2-OH이다)을 공지된 방법에 따라 추가로 산화시켜, -O-CH2-CH2-OH를 상응하는 알데히드로 전환(즉, -O-CH2-CH2-OH를 상응하는 -O-CH2-CHO로 전환)시킴으로써 제조할 수 있음을 인식할 것이다. 예를 들어, 적절하게 치환된 화학식 (V)의 화합물 (여기서, R3은 -O-(CH2)2-OH이다)을 공지된 방법에 따라, 적절하게 선택된 시약, 예컨대 데스-마틴 퍼아이오디난, 염화옥살릴/DMSO 등과 반응시킬 수 있다. 그 다음, 생성된 알데히드 화합물을 예를 들어, 2-메틸-2-부텐 등의 존재 하에서, 적절하게 선택된 시약, 예컨대 NaClO2 등과 반응시킴으로써 추가로 산화시켜, 상응하는 화학식 (XXIX)의 화합물 (여기서, 알데히드는 상응하는 카복실산으로 전환된다 (즉, -O-(CH2)2-CHO 기를 상응하는 -O- CH2-C(O)OH 기로 전환))을 생성할 수 있다.
화학식 (XXIX)의 화합물 (또는 R3이 수소이면 화학식 (XXVII)의 화합물)을 공지된 방법에 따라 탈보호시켜, 상응하는 화학식 (XXX)의 화합물을 생성한다. 예를 들어, PG1이 p-메톡시벤질인 화학식 (XXIX)의 화합물을 순수하게, 또는 적절하게 선택된 유기 용매, 예컨대 DCE, 클로로포름 등 중에서; 바람직하게는 약 실온 내지 약 150℃ 범위의 온도에서, 바람직하게는 약 65℃에서; 적절하게 선택된 산, 예컨대 HCl, TFA 등과 반응시킴으로써 탈보호시켜, 상응하는 화학식 (XXX)의 화합물을 생성할 수 있다.
화학식 (XXX)의 화합물을 적절하게 선택된 무기 염기, 예컨대 수소화나트륨, 수소화칼륨, 포타슘 tert -부톡시드 등, 바람직하게는 수소화나트륨의 존재 하에서; 적절하게 선택된 유기 용매, 예컨대 DMF, THF 등 중에서; 공지된 화합물이거나 공지된 방법으로 제조된 화합물인 적절하게 치환된 화학식 (VIII)의 화합물 (여기서, L3은 적절하게 선택된 이탈기, 예컨대 클로로, 브로모, 플루오로 등, 바람직하게는 클로로이다)과 반응시켜, 상응하는 화학식 (XXXI)의 화합물을 생성한다.
화학식 (XXXI)의 화합물을 적절하게 선택된 유기 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, THF 등 중에서; 적절하게 선택된 환원제, 예컨대 탄소상 팔라듐과 같은 촉매의 존재 하에서의 수소, 바나듐, 염화 주석 (II), Pt(황화물)/C 등이 도핑된 탄소상 백금과 같은 촉매의 존재 하에서의 수소와 반응시켜, 상응하는 화학식 (XXXII)의 화합물을 생성한다.
화학식 (XXXII)의 화합물을 순수하게, 또는 적절하게 선택된 유기 용매, 예컨대 1,4-다이옥산, 톨루엔 등 중에서; POCl3 또는 적절하게 선택된 산 촉매, 예컨대 (1S)-(+)-10-캄포르설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산 등과 반응시켜; 상응하는 화학식 (Ic)의 화합물을 생성한다.
대안적으로, 화학식 (XXXI)의 화합물을 적절하게 선택된 산 촉매, 예컨대 아세트산, p-톨루엔설폰산, 캄포르설폰산 등의 존재 하에; 순수하게, 또는 적절하게 선택된 유기 용매, 예컨대 아세트산, 1,4-다이옥산, 톨루엔 등 중에서; 바람직하게는 약 80℃ 내지 약 100℃ 범위의 온도에서; 적절하게 선택된 환원제, 예컨대 철 분말 등과 반응시켜, 상응하는 화학식 (Ic)의 화합물을 생성한다.
화학식 (I)의 화합물 (여기서,
Figure pct00114
이다)을 하기 반응식 4에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure pct00115
반응식 4
따라서, 공지된 화합물이거나 공지된 방법으로 제조된 화합물인 적절하게 치환된 화학식 (XXXIII)의 화합물 (여기서, L5는 적절하게 선택된 이탈기, 예컨대 클로로, 브로모, 트라이플레이트 등과 같은 적절하게 선택된 이탈기이다)을 적절한 커플링 조건 하에서, 공지된 화합물이거나 공지된 방법으로 제조된 화합물인 적절하게 치환된 화학식 (VI)의 화합물 (여기서, M1은 적절하게 선택된 활성화기, 예컨대, (a) 보론산 (-B(OH)2), (b) 적절하게 선택된 보로닉 에스테르, 예컨대 피나콜라토보릴, 네오펜틸글리콜라토보릴 등, (c) 적절하게 선택된 트라이알킬스태닐, 예컨대 트라이(n-부틸)주석 등, (d) 적절하게 선택된 트라이알킬실릴, 예컨대 트라이알릴실릴 등, 또는 (e) 적절하게 선택된 아릴다이알킬실릴, 예컨대 2-(하이드록시메틸)페닐-다이메틸실릴 등이다)과 반응시켜, 상응하는 화학식 (XXXIV)의 화합물을 생성한다.
예를 들어, 화학식 (VI)의 화합물 (여기서, M1은 -B(OH)2 또는 적절하게 선택된 보로닉 에스테르이다)에서, 화학식 (XXXIII)의 화합물을 스즈키 커플링 조건 하에서, 더욱 자세하게는 적절하게 선택된 팔라듐 촉매, 예컨대 팔라듐 (II) 아세테이트, 팔라듐 (II) 클로라이드, 비스(아세토니트릴)-다이클로로-팔라듐 (II), 알릴팔라듐 (II) 클로라이드 다이머, 트리스(다이벤질리딘아세톤) 다이팔라듐 (0) (Pd2(dba)3), 2-(다이-tert-부틸포스피노)바이페닐, 다이클로로-비스(다이-tert-부틸페닐포스핀)-팔라듐 (II), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]-팔라듐 (II) 다이클로라이드 다이클로로메탄 부가물 ((dppf)PdCl2 ·DCM), 2-(다이사이클로헥실포스피노)-2',4',6'-트라이-아이소프로필-1,1'-바이페닐, 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐 (0) (Pd(PPh3)4), (1,1'-비스(다이-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 (II) 클로라이드 등의 존재 하에; 임의로, 적절하게 선택된 부가된 리간드, 예컨대 트라이페닐포스핀, 트라이-o-톨릴포스핀, 트라이(tert-부틸)-포스핀, 트라이사이클로헥실포스핀, 1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센, 비스[2-(다이페닐-포스피노)페닐] 에테르, 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이메톡시바이페닐, 트리스(2-푸릴)포스핀, 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 헥사플루오로포스페이트 등의 존재 하에; 적절하게 선택된 무기 염기, 예컨대 탄산세슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 플루오르화세슘, 플루오르화칼륨, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 포타슘 tert-부톡시드, 소듐 tert-부톡시드, 수성 수산화나트륨, 수성 중탄산나트륨; 인산칼륨 또는 바람직하게는 수성 탄산나트륨의 존재 하에서; 적절하게 선택된 유기 용매, 예컨대 에탄올, THF, DMF, 톨루엔, 벤젠, DME, 1,4-다이옥산 등 중에서; 바람직하게는 약 실온 내지 약 180℃의 범위의 적합한 온도에서; 화학식 (VI)의 화합물과 반응시킨다.
화학식 (XXXIV)의 화합물을 적절하게 선택된 무기 염기, 예컨대 수소화나트륨, 수소화칼륨, 포타슘 tert -부톡시드, n-부틸리튬 등, 바람직하게는 수소화나트륨의 존재 하에서; 적절하게 선택된 유기 용매, 예컨대 DMF, THF 등 중에서; 공지된 화합물이거나 공지된 방법으로 제조된 화합물인 적절하게 치환된 화학식 (VIII)의 화합물 (여기서, L3은 적절하게 선택된 이탈기, 예컨대 클로로, 브로모, 플루오로 등, 바람직하게는 클로로이다)과 반응시켜, 상응하는 화학식 (XXXV)의 화합물을 생성한다.
화학식 (XXXV)의 화합물을 적절하게 선택된 유기 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, THF 등 중에서; 적절하게 선택된 환원제, 예컨대 탄소상 팔라듐과 같은 촉매의 존재 하에서의 수소, 바나듐, 염화 주석 (II), Pt(황화물)/C 등이 도핑된 탄소상 백금과 같은 촉매의 존재 하에서의 수소와 반응시켜, 상응하는 화학식 (XXXVI)의 화합물을 생성한다.
화학식 (XXXVI)의 화합물을 순수하게, 또는 적절하게 선택된 유기 용매, 예컨대 1,4-다이옥산, 톨루엔 등 중에서; POCl3 또는 적절하게 선택된 산 촉매, 예컨대 (1S)-(+)-10-캄포르설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산 등과 반응시켜; 상응하는 화학식 (Id)의 화합물을 생성한다.
대안적으로, 화학식 (XXXV)의 화합물을 적절하게 선택된 산 촉매, 예컨대 아세트산, p-톨루엔설폰산, 캄포르설폰산 등의 존재 하에; 순수하게, 또는 적절하게 선택된 유기 용매, 예컨대 아세트산, 1,4-다이옥산, 톨루엔 등 중에서; 바람직하게는 약 80℃ 내지 약 100℃ 범위의 온도에서; 적절하게 선택된 환원제, 예컨대 철 분말 등과 반응시켜, 상응하는 화학식 (Id)의 화합물을 생성한다.
화학식 (I)의 화합물 (여기서,
Figure pct00116
이다)을 하기 반응식 5에 약술된 과정에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00117
반응식 5
따라서, 공지된 화합물이거나 공지된 방법으로 제조된 화합물인 적절하게 치환된 화학식 (XL)의 화합물 (여기서, L4는 적절하게 선택된 이탈기, 예컨대 클로로, 브로모 등이며, E1은 수소, 클로로, C1-4알킬 및 플루오르화된 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다)을 적합한 커플링 조건 하에서 공지된 화합물이거나 공지된 방법으로 제조된 화합물인 적절하게 치환된 화학식 (VI)의 화합물 (여기서, M1은 적절하게 선택된 활성화기, 예컨대, (a) 보론산 (-B(OH)2), (b) 적절하게 선택된 보로닉 에스테르, 예컨대 피나콜라토보릴, 네오펜틸글리콜라토보릴 등, (c) 적절하게 선택된 트라이알킬스태닐, 예컨대 트라이(n-부틸)주석 등, (d) 적절하게 선택된 트라이알킬실릴, 예컨대 트라이알릴실릴 등, 또는 (e) 적절하게 선택된 아릴다이알킬실릴, 예컨대 2-(하이드록시메틸)페닐-다이메틸실릴 등이다)과 반응시켜, 상응하는 화학식 (XLI)의 화합물을 생성한다.
예를 들어, 화학식 (VI)의 화합물 (여기서, M1은 -B(OH)2 또는 적절하게 선택된 보로닉 에스테르이다)에서, 화학식 (XL)의 화합물을 스즈키 커플링 조건 하에서, 더욱 자세하게는 적절하게 선택된 팔라듐 촉매, 예컨대 팔라듐 (II) 아세테이트, 팔라듐 (II) 클로라이드, 비스(아세토니트릴)-다이클로로-팔라듐 (II), 알릴팔라듐 (II) 클로라이드 다이머, 트리스(다이벤질리딘아세톤) 다이팔라듐 (0) (Pd2(dba)3), 2-(다이-tert-부틸포스피노)바이페닐, 다이클로로-비스(다이-tert-부틸페닐포스핀)-팔라듐 (II), [1,1'-비스(다이-페닐포스피노)페로센]-팔라듐 (II) 다이클로라이드 다이클로로메탄 부가물 ((dppf)PdCl2·DCM), 2-(다이사이클로헥실포스피노)-2',4',6'-트라이-아이소프로필-1,1'-바이페닐, 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐 (0) (Pd(PPh3)4), (1,1'-비스(다이-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 (II) 클로라이드 등의 존재 하에; 임의로, 적절하게 선택된 부가된 리간드, 예컨대 트라이페닐포스핀, 트라이-o-톨릴포스핀, 트라이(tert-부틸)-포스핀, 트라이사이클로헥실포스핀, 1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센, 비스[2-(다이페닐-포스피노)페닐] 에테르, 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이메톡시바이페닐, 트리스(2-푸릴)포스핀, 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 헥사플루오로포스페이트 등의 존재 하에; 적절하게 선택된 무기 염기, 예컨대 탄산세슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 플루오르화세슘, 플루오르화칼륨, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 포타슘 tert-부톡시드, 소듐 tert-부톡시드, 수성 수산화나트륨, 수성 중탄산나트륨; 인산칼륨 또는 바람직하게는 수성 탄산나트륨의 존재 하에서; 적절하게 선택된 유기 용매, 예컨대 에탄올, THF, DMF, 톨루엔, 벤젠, DME, 1,4-다이옥산 등 중에서; 바람직하게는 약 실온 내지 약 180℃의 범위의 적합한 온도에서; 화학식 (VI)의 화합물과 반응시킨다.
화학식 (XLI)의 화합물을 적절하게 선택된 유기 용매, 예컨대 진한 황산 등 중에서; 적절하게 선택된 니트로화제, 예컨대 질산, 질산칼륨 등과 반응시켜; 상응하는 화학식 (XLIII)의 화합물 (여기서, R3은 수소, 클로로, C1-4알킬 및 플루오르화된 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 상응하는 E1 치환체이다)을 생성한다. 당업자는 화학식 (XLI)의 화합물을 공지된 방법에 따라, 다른 공지된 니트로화제와 반응시킴으로써 (예를 들어, DCM 중의 니트로늄 테트라플루오로보레이트와 반응시킴으로써) 상응하는 화학식 (XLIII)의 화합물을 생성할 수 있음을 인식할 것이다.
대안적으로, E1이 클로로인 화학식 (XLI)의 화합물에서, 화학식 (XLI)의 화합물을 적절하게 선택된 유기 용매, 예컨대 진한 황산 등 중에서; 적절하게 선택된 니트로화제, 예컨대 질산, 질산칼륨 등과 반응시켜; 상응하는 화학식 (XLII)의 화합물을 생성할 수 있다.
그 다음, 화학식 (XLII)의 화합물을 공지된 방법에 따라, 적절하게 선택된 친핵체와 반응시켜, 상응하는 화학식 (XLIII)의 화합물 (여기서, R3은 -NRARB, 시아노, C1 - 4알콕시, 플루오르화된 C1 - 4알콕시, -O-(CH2)2-OH, -O-(CH2)2-O-(C1 - 4알킬), -O-CH2-(플루오르화된 C1-2알킬) 및 -O-(CH2)2-NRARB로 이루어진 군으로부터 선택되는 상응하는 치환체이다)을 생성한다.
더욱 자세하게, 화학식 (XLV)의 화합물 (여기서, R3은 -NRARB이다)의 제조를 위해서, 화학식 (XLII)의 화합물을 적절하게 선택된 염기, 예컨대 K2CO3, Na2CO3 등의 존재 하에; 적절하게 선택된 유기 용매, 예컨대 DMF, DMA, NMP 등 중에서; 공지된 화합물이거나 공지된 방법으로 제조된 화합물인 화학식 NHRARB의 적절하게 치환된 아민과 반응시킨다. 화학식 (XLIII)의 화합물 (여기서, R3은 시아노이다)의 제조를 위하여, 화학식 (XLII)의 화합물을 적절하게 선택된 유기 용매, 예컨대 DMF, NMP 등 중에서; 예컨대 NaCN, CuCN 등과 반응시킨다. 화학식 (XLIII)의 화합물 (여기서, R3은 C1-4알콕시, 플루오르화된 C1-4알콕시, -O-(CH2)2-OH, -O-(CH2)2-O-(C1-4알킬), -O-CH2-(플루오르화된 C1-2알킬) 및 -O-(CH2)2-NRARB로 이루어진 군으로부터 선택된다)의 제조를 위하여, 화학식 (XLII)의 화합물을 당업자에 의해 용이하게 인식될 것처럼, 예컨대 공지된 화합물이거나 공지된 방법으로 제조된 화합물인 상응하는 R3-Na 또는 R3-K 시약과 반응시킨다.
당업자는 화학식 (XLV)의 화합물 (여기서, R3은 -O-CH2-C(O)OH이다)은 상응하는 화학식 (XLV)의 화합물 (여기서, R3은 -O-(CH2)2-OH이다)을 공지된 방법에 따라 추가로 산화시켜, -O-CH2-CH2-OH를 상응하는 알데히드로 전환(즉, -O-CH2-CH2-OH를 상응하는 -O-CH2-CHO로 전환)시킴으로써 제조할 수 있음을 인식할 것이다. 예를 들어, 적절하게 치환된 화학식 (XLV)의 화합물 (여기서, R3은 -O-(CH2)2-OH이다)을 공지된 방법에 따라, 적절하게 선택된 시약, 예컨대 데스-마틴 퍼아이오디난, 염화옥살릴/DMSO 등과 반응시킬 수 있다. 그 다음, 생성된 알데히드 화합물을 예를 들어, 2-메틸-2-부텐 등의 존재 하에서, 적절하게 선택된 시약, 예컨대 NaClO2 등과 반응시킴으로써 추가로 산화시켜, 상응하는 화학식 (XLV)의 화합물 (여기서, 알데히드는 상응하는 카복실산으로 전환된다 (즉, -O-(CH2)2-CHO 기를 상응하는 -O- CH2-C(O)OH 기로 전환))을 생성할 수 있다.
그 다음, 화학식 (XLIII)의 화합물을 본 명세서에 기재된 바와 같이 추가로 반응시켜, 상응하는 화학식 (Ie)의 화합물을 생성한다. 더욱 자세하게, 화학식 (XLIII)의 화합물로 화학식 (VII)의 화합물을 치환하고, 상기 반응식 1에 기재된 바와 같이 반응시켜, 상응하는 화학식 (Ie)의 화합물을 생성한다. (더욱 자세하게, 화학식 (XLIII)의 화합물을 적절하게 선택된 화학식 (VIII)의 화합물과 반응시킨 다음, 기재된 1-단계 또는 2-단계 과정에 따라 추가로 반응시켜, 니트로기를 상응하는 아민으로 환원시키고, 고리-닫힘시켜, 상응하는 화학식 (Ie)를 생성한다).
의약으로 사용하기 위하여, 본 발명의 화합물의 염은 비독성 "약제학적으로 허용가능한 염"을 말한다. 그러나, 다른 염은 본 발명에 따른 화합물 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조에 유용할 수 있다. 화합물의 적합한 약제학적으로 허용가능한 염에는 예를 들어, 화합물의 용액을 염산, 황산, 푸마르산, 말레산, 석신산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 탄산 또는 인산과 같은 약제학적으로 허용가능한 산의 용액과 혼합함으로써 형성될 수 있는 산 부가 염이 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물이 산성 모이어티 (moiety)를 가질 경우, 그들의 적절한 약제학적으로 허용가능한 염은 알칼리 금속 염, 예컨대, 나트륨 또는 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘 염; 및 적절한 유기 리간드로 형성된 염, 예컨대 4차 암모늄 염을 포함할 수 있다. 그와 같이, 대표적인 약제학적으로 허용가능한 염은 아세트산염, 벤젠설폰산염, 벤조산염, 중탄산염, 중황산염, 중주석산염, 붕산염, 브롬화물, 에데트산칼슘, 에술틴 (esultin), 캄실산염, 탄산염, 염화물, 클라불라네이트, 시트르산염, 2염산염, 에데트산염, 에디실산염, 에스톨산염, 에실레이트, 푸마르산염, 글루셉테이트, 글루콘산염, 글루탐산염, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 브롬화수소산염, 염산염, 하이드록시나프토에이트, 요오드화물, 아이소티오네이트, 락트산염, 락토비온산염, 라우르산염, 말산염, 말레산염, 만델산염, 메실산염, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 납실산염, 질산염, N--메틸글루카민 암모늄 염, 올레산염, 파모에이트 (엠본산염), 팔미트산염, 판토텐산염, 인산염/이인산염, 폴리갈락투로네이트, 살리실산염, 스테아르산염, 황산염, 서브아세테이트, 석신산염, 타닌산염, 주석산염, 테오클레이트, 토실산염, 트라이에티오다이드 및 발레르산염을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
약제학적으로 허용가능한 염의 제조에 사용될 수 있는 대표적인 산은 아세트산, 2,2-다이클로로아세트산, 아실화된 아미노산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, (+)-캄포르산, 캄포르설폰산, (+)-(1S)-캄포르-10-설폰산, 카프릭산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 사이클라믹산, 도데실설퍼릭산, 에탄-1,2-다이설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시-에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티식산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루쿠론산, L-글루탐산, α-옥소-글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산, 락토비온산, 말레산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-다이설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모익산, 인산, L-파이로글루탐산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바식산, 스테아르산, 석신산, 황산, 타닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산 및 운데실렌산을 비롯한 산을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
약제학적으로 허용가능한 염의 제조에 사용될 수 있는 대표적인 염기는 암모니아, L-아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 수산화칼슘, 콜린, 데아놀, 다이에탄올아민, 다이에틸아민, 2-(다이에틸아미노)-에탄올, 에탄올아민, 에틸렌다이아민, N-메틸-글루카민, 하이드라바민, 1H-이미다졸, L-라이신, 수산화마그네슘, 4-(2-하이드록시에틸)-모르폴린, 피페라진, 수산화칼륨, 1-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘, 2차 아민, 수산화나트륨, 트라이에탄올아민, 트로메타민 및 수산화아연을 비롯한 염기를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 전구약물을 그 범주 내에 포함한다. 일반적으로, 그러한 전구약물은 생체 내에서, 요구되는 화합물로 쉽게 전환가능한 화합물의 작용성 유도체일 것이다. 따라서, 본 발명의 치료 방법에서, 용어 "투여하는"은 명확히 개시된 화합물을 이용하거나 또는 명확히 개시되지 않았으나 환자에게 투여 후 생체 내에서 명시된 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 이용하는, 기술된 다양한 질병의 치료를 포함할 것이다. 적합한 전구약물 유도체의 선택과 제조를 위한 통상적인 절차는 예를 들어, 문헌["Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다.
본 발명은 또한, 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 추가로 포함한다. 활성 성분으로서 본 명세서에 개시된 본 발명의 화합물 하나 이상을 함유한 약제학적 조성물은 화합물 또는 화합물들을 종래의 약제학적 배합 기술에 따라 약제학적 담체와 친밀하게 혼합함으로써 제조될 수 있다. 담체는 원하는 투여 경로(예를 들어, 경구, 비경구)에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 따라서 현탁액, 엘릭시르 및 용액과 같은 액체 경구 제제의 경우, 적합한 담체 및 첨가제에는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 착향제, 방부제, 안정제, 착색제 등이 포함되며; 분말, 캡슐 및 정제와 같은 고체 경구 제제의 경우, 적합한 담체 및 첨가제에는 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등이 포함된다. 고체 경구 제제는 또한 당과 같은 물질로 코팅되거나 장용 코팅되어 주요 흡수 부위를 조절할 수 있다. 비경구 투여의 경우, 담체는 보통 살균수로 이루어질 것이며 다른 성분이 첨가되어 용해도 또는 보존성을 증가시킬 수 있다. 주사가능한 현탁액 또는 용액은 또한 적절한 첨가제와 함께 수성 담체를 이용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 활성 성분으로서의 하나 이상의 본 발명의 화합물은 통상적인 약제학적 배합 기술에 따라 약제학적 담체와 친밀하게 혼합되며, 여기서 담체는 예를 들어, 경구 또는 비경구 투여, 예를 들어, 근육내 투여를 위해 요구되는 제제 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 투여 형태의 조성물의 제조에서, 임의의 일반적인 약제학적 매질을 이용할 수 있다. 따라서 현탁액, 엘릭시르 및 용액과 같은 액체 경구 제제의 경우, 적합한 담체 및 첨가제에는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 착향제, 방부제, 착색제 등이 포함되며; 예를 들어, 분말, 캡슐, 캐플릿(caplet), 젤캡 및 정제와 같은 고체 경구 제제의 경우, 적합한 담체 및 첨가제에는 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등이 포함된다. 정제 및 캡슐은 그들의 투여 용이성 때문에 가장 유익한 경구 투여 단위 형태를 나타내며, 이 경우에 약제학적 고체 담체가 명백히 이용된다. 원할 경우, 정제는 표준 기술에 의해 당 코팅되거나 장용 코팅될 수 있다. 비경구의 경우, 담체는 보통 다른 성분들을 통해, 예를 들어, 용해도를 돕는 것과 같은 목적으로 또는 보존을 위하여 살균수를 포함할 것이다. 주사가능한 현탁액 또한 제조될 수 있으며, 이 경우 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 이용될 수 있다. 본 명세서에서 약제학적 조성물은 투여 단위, 예를 들어, 정제, 캡슐, 분말, 주사, 티스푼양 등 마다, 상기에 개시한 효과적인 용량을 전달하는 데 필요한 활성 성분의 양을 함유할 것이다. 본 명세서의 약제학적 조성물은 예를 들어, 정제, 캡슐, 분말, 주사액, 좌제, 티스푼풀 등과 같은 단위 투여량 단위 당 약 0.01 내지 약 1000 ㎎ 또는 그 안의 임의의 양 또는 범위를 함유할 것이고, 약 0.01 내지 약 300 ㎎/㎏/일 또는 그 안의 임의의 양 또는 범위, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50 ㎎/㎏/일, 또는 그 안의 임의의 양 또는 범위, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10 ㎎/㎏/일, 또는 그 안의 임의의 양 또는 범위, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 약 5 ㎎/㎏/일, 또는 그 안의 임의의 양 또는 범위의 용량으로 주어질 수 있다. 그러나, 투여량은 환자가 필요로 하는 것, 치료될 병상의 중증도, 및 이용되는 화합물에 따라 변할 수 있다. 매일 투여 또는 주기 후 투여 중 어느 하나의 사용이 채용될 수 있다.
바람직하게는 이들 조성물은 경구, 비경구, 비강내, 설하 또는 직장 투여를 위하여, 또는 흡입 또는 흡입법에 의한 투여를 위해, 정제, 알약, 캡슐, 분말, 과립, 살균 비경구용 용액 또는 현탁액, 계량된 에어로졸 또는 액체 스프레이, 드롭, 앰풀, 자동주사 장치 또는 좌약과 같은 단위 투여 형태로 존재한다. 대안적으로, 조성물은 매주 1회 또는 매달 1회 투여에 적합한 형태로 제시될 수 있으며; 예를 들어, 데카노에이트 염과 같은 활성 화합물의 불용성 염은 근육내 주사용 데포 제제 (depot preparation)를 제공하기 위하여 사용될 수 있다. 정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해서는, 주요 활성 성분은 약제학적 담체, 예를 들어, 통상적인 타정 성분, 예를 들어, 옥수수 전분, 락토스, 수크로스, 소르비톨, 활석, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 이인산칼슘 또는 검, 및 다른 약제학적 희석제, 예를 들어, 물과 혼합되어, 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 균질한 혼합물을 함유한 고체 예비제형 조성물을 형성한다. 이들 예비제형 조성물을 균질하다고 할 경우, 그것은 활성 성분이 균일하게 조성물 전체에 걸쳐 분산되어 조성물이 정제, 알약 및 캡슐과 같은 동등하게 효과적인 투여 형태로 쉽게 세분될 수 있게 됨을 의미한다. 이어서 이러한 고체 예비제형 조성물은 본 발명의 활성 성분 0.01 내지 약 1000 ㎎, 또는 그 안의 임의의 양 또는 범위를 함유한 상술한 유형의 단위 투여 형태로 세분된다. 신규 조성물의 정제 또는 알약은 코팅되거나 다르게는 배합되어 장기간 작용의 이점을 주는 투여 형태를 제공할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 알약은 내부 투여 성분 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있으며, 후자는 전자 위의 엔벨로프(envelope) 형태이다. 두 성분은 위에서의 붕해를 견디는 역할을 하며 내부 성분이 십이지장 내로 온전하게 통과하게 하거나 방출이 지연되도록 하는 장용 층에 의해 분리될 수 있다. 그러한 장용 층 또는 코팅에 다양한 재료가 사용될 수 있으며, 그러한 재료는 셸락, 세틸 알코올 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 재료와 함께 많은 중합체성 산을 포함한다.
본 발명의 신규 조성물을 경구로 또는 주사에 의해 투여하기 위해 혼입될 수 있는 액체 형태는 수성 용액, 적절히 착향된 시럽, 수성 또는 오일 현탁액, 및 면실유, 참기름, 코코넛유, 또는 땅콩유와 같은 식용유 및 엘릭시르 및 유사한 약제학적 비히클을 가진 착향된 에멀젼을 포함한다. 수성 현탁액에 적합한 분산제 또는 현탁제는 합성 및 천연 검, 예를 들어, 트래거캔스, 아카시아, 알지네이트, 덱스트란, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 폴리비닐-피롤리돈 또는 젤라틴을 포함한다.
본 발명에서 기술된 TRP M8 매개의 장애의 치료 방법은 또한 본 명세서에서 정의된 화합물 중 임의의 것과 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 이용하여 실시할 수 있다. 약제학적 조성물은 약 0.01 ㎎ 내지 약 1000 ㎎ 또는 그 안의 임의의 양 또는 범위의 화합물; 바람직하게는 약 0.1 내지 약 500 ㎎ 또는 그 안의 임의의 양 또는 범위의 화합물을 함유할 수 있고, 선택된 투여 방식에 적합한 임의의 형태로 구성될 수 있다. 담체는 필요한 불활성 약제학적 부형제를 포함하며, 이는 결합제, 현탁제, 윤활제, 착향제, 감미제, 방부제, 염료 및 코팅을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 경구 투여에 적절한 조성물은 알약, 정제, 캐플릿, 캡슐 (각각이 즉시 방출형, 정시 방출형 및 서방형 제제를 포함함), 입제, 및 분말과 같은 고체 형태 및 용액, 시럽, 에멀젼 및 현탁액과 같은 액체 형태를 포함한다. 비경구 투여에 유용한 형태는 살균 용액, 에멀젼 및 현탁액을 포함한다.
유리하게는, 본 발명의 화합물들은 단일의 일일 용량으로 투여될 수 있거나, 또는 총 일일 투여량이 일일 2회, 3회 또는 4회의 분할 용량으로 투여될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 경피 피부 패치를 통해 또는 적합한 비강내 비히클의 국소적 사용을 통해 비강내 형태로 투여될 수 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여되기 위하여, 투여량 투여는 물론 투여량 요법 전체에 걸쳐 간헐적이기 보다는 연속적일 것이다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여의 경우, 활성 약물 성분은 경구용의 비독성의 약제학적으로 허용가능한 불활성 담체, 예를 들어, 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합될 수 있다. 더욱이, 원하거나 필요할 경우, 적합한 결합제; 윤활제, 붕해제 및 착색제 또한 혼합물 내에 혼입될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예를 들어, 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예를 들어, 아카시아, 트래거캔스 또는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 제한 없이 포함한다. 붕해제는 전분, 메틸 셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 잔탄 검 등을 제한 없이 포함한다.
액체 형태는 적절하게 착향된 현탁제 또는 분산제, 예를 들어, 합성 및 천연 검, 예를 들어, 트래거캔스, 아카시아, 메틸-셀룰로오스 등에 있다. 비경구 투여의 경우, 살균 현탁액 및 용액이 요구된다. 일반적으로 적합한 방부제를 함유한 등장성 제제는 정맥내 투여가 필요할 때 이용된다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 활성 성분으로서의 화학식 (I)의 화합물을 통상적인 약제 배합 기술에 따라 약제학적 담체와 친밀하게 혼합하는데, 상기 담체는 투여에 요구되는 제제의 형태 (예를 들어 경구 또는 비경구)에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용가능한 담체가 당업계에 잘 알려져 있다. 이들 약제학적으로 허용가능한 담체의 일부에 대한 설명은 미국 약제학적회(American Pharmaceutical Association) 및 영국 약사회(Pharmaceutical Society of Great Britain)에 의해 공개된 문헌[The Handbook of Pharmaceutical Excipients]에서 찾아볼 수 있다.
약제학적 조성물을 제형화하는 방법은 많은 출판물, 예를 들어 문헌[Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, Volumes 1-3, edited by Lieberman et al]; 문헌[Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, edited by Avis et al]; 및 문헌[Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 1-2, edited by Lieberman et al; published by Marcel Dekker, Inc.]에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물은 TRP M8에 의해 매개되는 장애의 치료가 필요할 때마다 임의의 전술한 조성물로 그리고 당업계에 확립된 투여 요법에 따라 투여될 수 있다.
생성물의 일일 투여량은 일일 성인 1인당 약 0.01 내지 약 1,000 ㎎의 넓은 범위 또는 그 안의 임의의 양 또는 범위에 걸쳐 변할 수 있다. 경구 투여의 경우, 조성물은 치료될 환자에 대한 투여량을 증상에 따라 조절하기 위하여 바람직하게는, 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 150, 200, 250, 500 및 1000 밀리그램의 활성 성분을 함유한 정제 형태로 제공된다. 약물의 유효량은 보통 일일 체중 1㎏ 당 약 0.01 ㎎ 내지 약 300 ㎎ 또는 그 안의 임의의 양 또는 범위의 투여 수준으로 공급된다. 바람직하게는, 상기 범위는 일일 체중 1 ㎏ 당 약 0.1 내지 약 50.0 ㎎, 또는 그 안의 임의의 양 또는 범위이다. 더욱 바람직하게는, 상기 범위는 일일 체중 1 ㎏ 당 약 0.1 내지 약 10 ㎎, 또는 그 안의 임의의 양 또는 범위이다. 더욱 바람직하게는, 상기 범위는 일일 체중 1 ㎏ 당 약 0.1 내지 약 5 ㎎, 또는 그 안의 임의의 양 또는 범위이다. 일 실시형태에서, 상기 범위는 일일 체중 1 ㎏ 당 약 0.5 내지 약 10 ㎎, 또는 그 안의 임의의 양 또는 범위이다. 화합물은 일일 당 1 내지 4회의 요법으로 투여될 수 있다.
투여될 최적 투여량은 당업자가 쉽게 결정할 수 있으며,사용되는 구체적인 화합물, 투여 양식, 제제의 강도, 투여 양식, 및 질환 상태의 진행에 따라 변할 것이다. 또한, 환자 연령, 체중, 식이 및 투여 시간을 비롯한 치료될 특정 환자와 관련된 인자들은 투여량의 조정이 필요해지게 할 것이다.
당업자는 적절한 공지의 그리고 일반적으로 용인되는 세포 및/또는 동물 모델을 이용한 생체 내 및 시험관내 시험 둘 모두에 의해 주어진 질병을 치료하거나 예방하는 시험 화합물 능력이 예측됨을 인식할 것이다. 당업자는 추가로 건강한 환자 및/또는 주어진 장애를 앓고 있는 환자에서, 첫 임상 적용(first-in-human), 용량 범위 및 효능 시험을 비롯한 인간 임상 시험이 임상 및 의학 분야에서 잘 알려진 방법에 따라 완료될 수 있음을 인식할 것이다.
하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위해 개시된 것으로서, 하기에 이어지는 특허청구범위에 개시된 발명을 어떤 방식으로든 한정하는 의도가 아니며, 그렇게 해석되어서도 안 된다.
하기의 실시예에서, 일부 합성 산물은 잔류물로서 단리된 것으로 열거된다. 당업자는 용어 "잔류물"이 생성물이 단리되는 물리적 상태를 제한하지 않으며, 예를 들어, 고체, 오일, 폼 (foam), 검, 시럽 등을 포함할 수 있음을 이해할 것이다.
본 명세서에서 후술되는 실시예 A 내지 O는 화학식 (I)의 화합물의 합성에서의 중간체의 합성을 기재한 것이다.
실시예 A
5- tert -부틸-2- 메틸 -2 H - 피라졸 -3- 카복실산
Figure pct00118
단계 A: 5- tert -부틸-2- 메틸 -2 H - 피라졸 -3- 카복실산 에틸 에스테르
에틸 5,5-다이메틸-2,4-다이옥소-헥사노에이트 (1.02 g, 5.09 mmol)를 무수 EtOH (20 mL)에 용해시켰다. CH3NHNH2 (0.270 mL, 5.09 mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 80℃로 가온시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 1:19 EtOAc-헥산으로 용리하는 70-g 사전-패킹된 (pre-packed) SiO2 컬럼을 사용하여 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 무색의 오일로 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 6.68 (s, 1H), 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.12 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.30 (s, 9H).
단계 B: 5- tert -부틸-2- 메틸 -2 H - 피라졸 -3- 카복실산
5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르 (1.08 g, 5.14 mmol, 이전 단계에 기재된 바와 같이 제조)를 MeOH (15 mL) 중에 용해시키고, H2O (15 mL) 및 2.5 M 수성 NaOH (5.00 mL, 12.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반한 다음, Et2O (2 x 10 mL)로 추출하였다. 수성층을 3 M 수성 HCl을 사용하여 약 pH 2로 산성화시키고, DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여, 표제 화합물을 백색 고체로 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 6.80 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 1.32 (s, 9H).
실시예 B
5- tert -부틸-4-클로로-2-메틸-2 H -피라졸-3-카복실산
Figure pct00119
단계 A: 5- tert -부틸-4- 클로로 -2- 메틸 -2 H - 피라졸 -3- 카복실산 에틸 에스테르
25 mL의 DCM 중의 5-tert-부틸-2-메틸-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르 (2.10 g, 10.0 mmol)의 용액에 Ar 하에서, 염화설푸릴 (1.05 mL, 13.0 mmol)을 천천히 첨가하였다. Ar 하에서 3시간 동안 실온에서 교반한 후에, 생성된 혼합물을 DCM (30 mL)으로 처리하고, 얼음 H2O, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시켰다. 감압 하의 용매의 제거에 의해, 표제 화합물을 백색 고체로 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 4.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.40 (s, 9H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) C11H17ClN2O2에 대한 계산치: 245.1 (M+H), 측정치: 245.1.
단계 B: 5- tert -부틸-4- 클로로 -2- 메틸 -2 H - 피라졸 -3- 카복실산
MeOH (40 mL) 중의 5-tert-부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르 (이전 단계에 기재된 바와 같이 제조, 2.20 g, 9.00 mmol) 및 3 N 수성 NaOH (7.50 mL, 22.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 H2O (30 mL)로 처리하고, Et2O로 세정하였다. 그 다음, 수성층을 2 N 수성 HCl에 의해 pH 7로 산성화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여, 표제 화합물을 백색 고체로 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 10.41 (br s, 1H), 4.12 (s, 3H), 1.42 (s, 9H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) C9H13ClN2O2에 대한 계산치: 217.1 (M+H), 측정치: 217.1.
실시예 C
5- tert -부틸-4- 시아노 -2- 메틸 -2 H - 피라졸 -3- 카복실산
Figure pct00120
단계 A: 4- 브로모 -5- tert -부틸-2- 메틸 -2 H - 피라졸 -3- 카복실산 에틸 에스테르
어두운 곳 (dark)에서 DCM (120 mL) 중의 5-tert-부틸-2-메틸-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르 (2.00 g, 9.51 mmol) 및 K2CO3 (3.94 g, 28.5 mmol)의 혼합물에 Ar 하에서 천천히 Br2 (1.46 mL, 28.5 mmol)를 가하였다. 실온에서 Ar 하에서의 3시간 동안의 교반 후에, 생성된 혼합물을 포화 수성 Na2S2O3 (50 mL)로 켄칭하였다. 유기층을 분리하고, H2O (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세정한 다음, Na2SO4로 건조시켰다. 감압 하의 용매의 제거에 의해, 백색 고체를 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.42 (m, 9H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) C11H17BrN2O2에 대한 계산치: 289.1 (M+H), 측정치: 289.1.
단계 B: 5- tert -부틸-4- 시아노 -2- 메틸 -2 H - 피라졸 -3- 카복실산 에틸 에스테르
NMP (10 mL) 중의 4-브로모-5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르 (1.00 g, 3.46 mmol) 및 CuCN (372 ㎎, 4.15 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 200℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 DCM (100 mL)으로 처리하고, 규조토를 통해 여과하였다. 여액을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔(0:100-10:90 EtOAc-헥산) 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 4.45 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.14 (s, 3H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) C12H17N3O2에 대한 계산치: 236.1 (M+H), 측정치: 236.1.
단계 C: 5- tert -부틸-4- 시아노 -2- 메틸 -2 H - 피라졸 -3- 카복실산
상기 실시예 A, 단계 B에 대한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 MeOH (10 mL) 중의 5-tert-부틸-4-시아노-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르 (이전 단계에서 기재된 바와 같이 제조, 610 ㎎, 2.59 mmol) 및 1.0 N 수성 NaOH (4.00 mL, 4.00 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 4.17 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).
실시예 D
5- tert -부틸-4- 플루오로 -2- 메틸 -2 H - 피라졸 -3- 카복실산
Figure pct00121
단계 A: 5- tert -부틸-4- 플루오로 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3- 카복실산 에틸 에스테르
5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르 (210 ㎎, 1.00 mmol)를 Ar 분위기 하에서 무수 아세토니트릴 (4 mL) 중의 셀렉트플루오르 (SELECTFLUOR)(등록상표) (531 ㎎, 1.50 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 그 다음, 생성된 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, EtOAc (2 mL)로 희석하고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 0:1 - 1:4 EtOAc/ 헥산으로 용리하여 24-g SiO2 사전-패킹된 컬럼 상에서 크로마토그래피하여, 5-tert-부틸-4-플루오로-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르를 생성하였다. 1H-NMRH-NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.03 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.34 (s, 9H).
단계 B: 5- tert -부틸-4- 플루오로 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3- 카복실산
5-tert-부틸-4-플루오로-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르 (61.4 ㎎, 0.269 mmol, 이전 단계에 기재된 바와 같이 제조)를 MeOH (1 mL)에 용해시킨 다음, 2 M NaOH (175 ㎕, 0.350 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 생성된 잔류물을 H2O (10 mL)에서 용해시키고, 3 M HCl을 사용하여 약 pH 2로 산성화시켰다. 수성층을 DCM (3 x 5 mL)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하여, 5-tert-부틸-4-플루오로-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산을 생성하였다. 1H-NMRH-NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 9.89 (br. s., 1H), 4.06 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H).
실시예 E
5- tert -부틸-4- 메톡시 -2- 메틸 -2 H - 피라졸 -3- 카복실산
Figure pct00122
단계 A: 5- tert -부틸-4- 메톡시 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3- 카복실산 에틸 에스테르
[비스(트라이플루오로아세톡시)아이오도]벤젠 (430 ㎎, 1.00 mmol)을 무수 MeOH (4 mL)에서 용해시키고, 생성된 용액을 실온에서 3분 동안 교반하였다. 그 다음, 주사기를 통해 BF3 ·OEt2 (0.123 mL, 1.00 mmol)를 첨가하였다. 에틸 트라이메틸아세토피루베이트 (200 ㎎, 1.00 mmol)를 주사기를 통해 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 무수 EtOH (2 mL)에 용해시켰다. CH3NHNH2 (52.6 ㎕, 1.00 mmol)를 주사기를 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 0:1-3:7 EtOAc/ 헥산으로 용리하는 24-g SiO2 사전-패킹된 컬럼 상에서 크로마토그래피하여, 5-tert-부틸-4-메톡시-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르를 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.34 (s, 9H).
단계 B: 5- tert -부틸-4- 메톡시 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3- 카복실산
5-tert-부틸-4-메톡시-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르 (52.8 ㎎, 0.220 mmol, 이전 단계에서 기재된 바와 같이 제조)를 MeOH (1 mL)에서 용해시킨 다음, 2 M NaOH (143 ㎕, 0.286 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 H2O (10 mL)에서 용해시키고, 3 M HCl을 사용하여 약 pH 2로 산성화시켰다. 수성층을 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하여, 5-tert-부틸-4-메톡시-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산을 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 11.65 (br. s., 1H), 4.08 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
주의: 이러한 물질의 이후의 사용은 이러한 생성물이 소량의 5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산으로 오염되었다는 결론으로 이어졌다. 이는 이전의 단계 A로부터의 소량의 5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르의 존재의 결과인 것으로 의심되나, 사용 후에, 이러한 의심을 확인하기 위하여 재료가 이용가능하지 않았다.
실시예 F
4-클로로-5-(2-플루오로-1,1-다이메틸-에틸)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산
Figure pct00123
단계 A: 5-(2- 플루오로 -1,1- 다이메틸 -에틸)-2- 메틸 -2H- 피라졸 -3- 카복실산 에틸 에스테르
NaOEt (EtOH 중의 21 중량% 용액의 3.15 mL, 8.43 mmol)를 무수 톨루엔 (10 mL)에 용해시키고, (CO2CH2CH3)2 (0.881 mL, 6.49 mmol)를 첨가하였다. 4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸-2-부탄온 (1.00 g, 6.49 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 그 다음, 생성된 혼합물을 3 M 수성 HCl을 사용하여 약 pH 5로 산성화시키고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다 (3 x 40 mL). 합한 추출물을 MgSO4로 건조시키고 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하였다.
생성된 잔류물을 무수 EtOH (20 mL)에 용해시키고, CH3NHNH2 (0.342 mL, 6.49 mmol)를 주사기를 통해 교반 혼합물에 적가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 80℃로 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 0:1-1:4 EtOAc/헥산으로 용리하여 70-g SiO2 사전-패킹된 컬럼을 사용하여 크로마토그래피하여, 5-(2-플루오로-1,1-다이메틸-에틸)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르를 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 6.74 (s, 1H), 4.38 (d, J = 48 Hz, 2H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.13 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.34 (d, J = 1.7 Hz, 6H). 19F NMR (376 ㎒, 1H-커플드 (coupled), CDCl3) δ: -221 (t, J = 48 Hz, 1F).
주의: 생성물의 1H-NMR 스펙트럼은 오직 1개의 플루오르의 존재를 나타내며, 이에 따라, 구매한 출발 케톤이 부정확한 것이었으며, 실제로는 4-플루오로-3,3-다이메틸-2-부탄온이었던 것으로 생각되나, 이러한 의심을 확인하기 위해 출발 물질이 이용가능하지 않았다.
단계 B: 4-클로로-5-(2-플루오로-1,1-다이메틸-에틸)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르
5-(2-플루오로-1,1-다이메틸-에틸)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르 (722 ㎎, 3.16 mmol, 이전 단계에서 기재된 바와 같이 제조)를 DCM (5 mL)에 용해시키고, SO2Cl2 (0.256 mL, 3.16 mmol)를 교반 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 생성된 잔류물을 0:1-1:4 EtOAc/ 헵탄으로 용리하여, 40-g SiO2 사전-패킹된 컬럼 상에서 크로마토그래피하여, 4-클로로-5-(2-플루오로-1,1-다이메틸-에틸)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르를 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 4.59 (d, J = 47 Hz, 2H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 1.43 (d, J = 1.7 Hz, 6H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 C: 4-클로로-5-(2-플루오로-1,1-다이메틸-에틸)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산
4-클로로-5-(2-플루오로-1,1-다이메틸-에틸)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르 (738 ㎎, 2.81 mmol, 이전 단계에서 기재된 바와 같이 제조)를 MeOH (3 mL)에서 용해시키고, 2 M NaOH (1.83 mL, 3.65 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 생성된 잔류물을 H2O (10 mL)에 용해시킨 다음, 진한 HCl을 사용하여 약 pH 2로 산성화시켰다. 생성물은 용액으로부터 빠져나오고, 놔두면 고형화되었다. 고체를 여과에 의해 분리하고, H2O (2 x 20 mL)로 세정하고, 고진공 하에서 건조시켜, 4-클로로-5-(2-플루오로-1,1-다이메틸-에틸)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산을 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ: 13.89 (br. s., 1H), 4.56 (d, J = 48 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 1.35 (d, J = 1.2 Hz, 6H).
실시예 G
1-tert-부틸-5-메틸-1H-피라졸-4-카복실산
Figure pct00124
표제 화합물을 앤더슨, 케이.더블유.(Anderson, K.W.) 등의 PCT 공개 제WO 2007/107470호 (공개일: 2007년 9월 27일)에서 기재된 바와 같이, 실시예 54, 단계 2 및 3, 페이지 97-98에 기재된 바와 같은 절차에 따르고, 메틸 아세토아세테이트 (1.14 mL, 10.6 mmol), DMFDMA (1.48 mL, 11.1 mmol), tert-부틸하이드라진 하이드로클로라이드 (1.32 g, 10.6 mmol), 및 TEA (4.43 mL, 31.8 mmol)로부터의 단계 2)의 아세트산나트륨 시약을 트라이에틸아민으로 치환하여, 0:1 - 3:7 EtOAc/헵탄으로 용리하는 80-g SiO2 사전-패킹된 컬럼을 사용한 크로마토그래피 후에, 메틸 1-tert-부틸-5-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트를 생성하였다. 상기 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 7.78 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 1.66 (s, 9H).
MeOH (20 mL) 중의 메틸 1-tert-부틸-5-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트의 용액을 실온에서 48시간 동안 2 M NaOH 수용액 (7.95 mL, 15.9 mmol)으로 처리하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 H2O (20 mL)에 용해시켰다. 그 다음, 생성된 용액을 2 M HCl을 사용하여 약 pH 2로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 분리하고, H2O (20 mL)로 1회 세정하고, 고체를 고진공 하에서 건조시켜, 1-tert-부틸-5-메틸-1H-피라졸-4-카복실산을 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, d6-DMSO) δ: 12.16 (br. s., 1H), 7.67 (s, 1H), 2.69 (s, 3H), 1.59 (s, 9H).
실시예 H
2-메틸-6,6-스피로사이클로헥실-2,4,5,6-테트라하이드로-사이클로펜타피라졸-3-카복실산
Figure pct00125
단계 A: 2- 메틸 -2 H -6,6- 스피로사이클로헥실 -2,4,5,6- 테트라하이드로 - 사이클로펜타피라졸 -3- 카복실산 에틸 에스테르
-10℃에서 EtOH 중의 NaOEt의 용액 (2.5 mL, 6.5 mmol, EtOH 중의 21 %)에 EtOH (5 mL) 중의 스피로[4.5]데칸-1-온 (432 ㎎, 2.83 mmol, 문헌[Molander, G.A., et al., J. Org. Chem., 1993, Vol. 58, 7216-7227], 페이지 7225에 기재된 일반적 절차에 따름) 및 다이에틸옥살레이트 (0.85 mL, 6.2 mmol)를 첨가하였다. 15분 후에, 생성된 혼합물이 실온으로 가온되게 한 다음, 6시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 1 N 수성 HCl (10 mL)로 처리하고, 생성물을 20 mL의 DCM으로 3회 추출하였다. 유기층을 합하고, 건조시키고 (Na2SO4) 농축하였다. 얻어진 잔류물을 EtOH (10 mL) 및 HOAc (2 mL)에 용해시켰다. 이러한 혼합물에 무수 하이드라진 (0.46 mL, 14 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 하룻밤 실온에서 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고, 생성물을 20 mL의 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고, 건조시키고 (Na2SO4) 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카 (0:100-100:0 v/v EtOAc-헥산) 상에서 정제하여, 6,6-스피로사이클로헥실-2,4,5,6-테트라하이드로-사이클로펜타피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르를 점성이 있는 오일로서 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 4.34 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.72 - 2.79 (m, 2H), 2.22 - 2.29 (m, 2H), 1.40 - 1.80 (m, 13H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
DMF (10 mL) 중의 6,6-스피로사이클로헥실-2,4,5,6-테트라하이드로-사이클로펜타피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르 (185 ㎎, 0.747 mmol, 상기 제조된 바와 같음)의 용액에 K2CO3 (206 ㎎, 1.49 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, CH3I (0.046 mL, 1.49 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 하룻밤 교반한 다음, 물 (10 mL)에 부었다. 생성물을 EtOAc (20 mL)로 3회 추출하였다. 유기층을 합하고, 건조시키고 (Na2SO4) 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 (0:100-100:0 EtOAc-헥산) 상에서 정제하여, 표제 화합물을 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒; CDCl3) δ: 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 2.66 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.12 - 2.17 (m, 2H), 1.59 - 1.72 (m, 4H), 1.36 - 1.48 (m, 6H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 B: 2- 메틸 -2 H -6,6- 스피로사이클로헥실 -2,4,5,6- 테트라하이드로 - 사이클로펜타피라졸 -3- 카복실산
MeOH (6 mL) 중의 2-메틸-2H-6,6-스피로사이클로헥실-2,4,5,6-테트라하이드로-사이클로펜타피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르 (이전 단계에서 기재된 바와 같이 제조, 124 ㎎, 0.472 mmol)의 용액에 LiOH (56.5 ㎎, 2.36 mmol)에 이어서 물 (2 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 하룻밤 환류 하에 교반하였다. 그 다음, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, MeOH를 진공 하에서 제거하였다. 생성된 혼합물을 1 N 수성 HCl로 산성화시키고, 생성물을 DCM (30 mL)으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4) 농축시켜, 표제 화합물을 백색 고체로 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 10.77 (br s, 1H), 4.17 (s, 3H), 2.81 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.13 - 2.35 (m, 2H), 1.64 - 1.83 (m, 4H), 1.39 - 1.62 (m, 6H).
실시예 I
3- tert - 부틸아이속사졸 -5- 카복실산
Figure pct00126
단계 A: 3- tert - 부틸아이속사졸 -5- 카복실산 메틸 에스테르
피브알데히드 (1.10 mL, 10.0 mmol)를 무수 DMF (10 mL)에 용해시키고, NH2OH·H2O (55 중량% 수용액의 0.590 mL, 10.5 mmol)를 주사기를 통해 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, NCS (1.40 g, 10.5 mmol)를 조금씩 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. CuSO4·5H2O (75.0 ㎎, 0.300 mmol), 메틸 프로피오네이트 (1.07 mL, 12.0 mmol), 및 H2O (5 mL)에 이어서, Cu 분말 (25.0 ㎎, 0.393 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 희석한 수성 NH4OH (2 mL)로 켄칭하였다. 수용액을 헥산으로 추출한 다음 (3 x 30 mL), 합산 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하여, 표제 화합물을 무색의 오일로 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 6.88 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 1.36 (s, 9H).
단계 B: 3- tert - 부틸아이속사졸 -5- 카복실산
상기 실시예 A, 단계 B에 기재된 절차에 따라, 표제 화합물을 3-tert-부틸아이속사졸-5-카복실산 메틸 에스테르 (1.68 g, 9.19 mmol, 이전 단계에서 기재된 바와 같이 제조) 및 2.5 M 수성 NaOH (5.00 mL, 12.5 mmol)로부터 백색 고체로 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 6.99 (s, 1H), 1.38 (s, 9H).
실시예 J
3-tert-부틸-4-시아노-아이속사졸-5-카복실산
Figure pct00127
단계 A: 3- tert -부틸-4- 시아노 -4,5- 다이하이드로 - 아이속사졸 -5- 카복실산 에틸 에스테르
피브알데히드 (1.63 mL, 15.0 mmol)를 무수 DMF (15 mL)에 용해시키고, H2NOH·xH2O (55 % 수용액의 0.860 mL, 15.4 mmol)를 주사기를 통해 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, NCS (2.06 g, 15.4 mmol)를 고체로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, DCM (50 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 적하 깔때기 (dropping funnel)에 두고, 에틸 시스-베타-시아노아크릴레이트 (1.98 mL, 16.5 mmol) 및 TEA (4.18 mL, 30.0 mmol)의 교반 DCM (40 mL) 용액에 4시간에 걸쳐 적가하였다. 완전한 첨가 후에, 생성된 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 DCM (50 mL)에 용해시키고, H2O (3 x 30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세정하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 0:1 - 3:7 EtOAc/ 헥산으로 용리하여, 40-g SiO2 사전-패킹된 컬럼에서 크로마토그래피하여, 에틸 시스-베타-시아노아크릴레이트로 오염된 3-tert-부틸-4-시아노-4,5-다이하이드로-아이속사졸-5-카복실산 에틸 에스테르의 혼합물 (1H-NMR로 측정시 약 1:1.6)을 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 5.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.25 - 4.32 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.31 - 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 B: 3- tert -부틸-4- 시아노 - 아이속사졸 -5- 카복실산 에틸 에스테르
3-tert-부틸-4-시아노-4,5-다이하이드로-아이속사졸-5-카복실산 에틸 에스테르 (1.51 g, 측정된 순도에 대하여 보정한 2.56 mmol, 이전 단계에서 기재된 바와 같이 제조)를 톨루엔 (10 mL)에 용해시키고, DDQ (2.41 g, 10.6 mmol)를 고체로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 110℃로 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 헥산 (2 mL)으로 희석하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 침전물을 톨루엔 (4 mL)으로 1회 세정하였다. 여액을 합하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 0:1-1:4 EtOAc-헥산으로 용리하여, 24-g SiO2 사전-팩킹된 컬럼 상에서 크로마토그래피하여, 3-tert-부틸-4-시아노-아이속사졸-5-카복실산 에틸 에스테르를 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 4.52 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.43 - 1.48 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 C: 3- tert -부틸-4- 시아노 - 아이속사졸 -5- 카복실산
3-tert-부틸-4-시아노-아이속사졸-5-카복실산 에틸 에스테르 (809 ㎎, 3.64 mmol, 이전 단계에서 기재된 바와 같이 제조)를 MeOH (9 mL)에 용해시키고, 1 M LiOH (4.73 mL, 4.73 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 생성된 잔류물을 H2O (10 mL)에 용해시키고, DCM (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 수성층을 3 M HCl을 사용하여 약 pH 2로 산성화시키고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4로 건조시키고 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하여, 3-tert-부틸-4-시아노-아이속사졸-5-카복실산을 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 9.90 (br. s., 1H), 1.50 (s, 9H).
실시예 K
5-브로모-4-tert-부틸-푸란-2-카복실산
Figure pct00128
단계 A: 메틸 5- 브로모 -4- tert -부틸-푸란-2- 카복실레이트
화합물을 CS2 (50 mL) 중의 메틸 5-브로모푸란-2-카복실레이트 (5.00 g, 24.4 mmol), 1-브로모옥타데칸 (8.13 g, 24.4 mmol), 및 무수 AlCl3 (6.50 g, 48.8 mmol)으로부터 문헌[Gilman, H., et al., J. Am. Chem. Soc., 1939, Vol. 61, pp473-478] (더욱 자세하게는 페이지 467-477에서의 일반적 절차에 따름)에 기재된 바와 같은 절차에 따라 제조하여, 메틸 5-브로모-4-tert-부틸-푸란-2-카복실레이트를 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 7.12 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.33 (s, 9H).
단계 B: 5- 브로모 -4- tert -부틸-푸란-2- 카복실산
THF (15 mL), MeOH (10 mL), 및 H2O (5 mL)의 혼합물 중의 메틸 5-브로모-4-tert-부틸-푸란-2-카복실레이트 (1.45 g, 5.57 mmol, 이전 단계에서 기재된 바와 같이 제조)의 용액을 3 M NaOH 수용액 (3.00 mL, 9.00 mmol)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 H2O (60 mL)에서 용해시키고, Et2O로 추출하였다 (2 x 30 mL). 수성층을 2 M HCl를 사용하여 약 pH 2로 산성화시켰다. 침전물을 여과에 의해 분리하고, H2O (20 mL)로 세정하고, 공기 건조시켜, 5-브로모-4-tert-부틸-푸란-2-카복실산을 생성하였다. 여액을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하고, 합한 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하여, 5-브로모-4-tert-부틸-푸란-2-카복실산의 이후의 생성물을 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 7.25 (s, 1H), 1.35 (s, 9H).
실시예 L
4-tert-부틸-푸란-2-카복실산
Figure pct00129
표제 화합물을 5-브로모-4-tert-부틸-푸란-2-카복실산 (500 ㎎, 2.02 mmol, 실시예 K, 단계 B에 기재된 바와 같이 제조됨)의 NH3 희석 수용액 (9 mL의 H2O를 사용한 1 mL의 29.3 % 수성 NH3의 희석으로 제조)을 Zn 분진 (265 ㎎, 4.05 mmol)으로 처리하여 생성함으로써, 표제 화합물을 문헌[Gilman, H., et al., J. Am. Chem. Soc., 1935, Vol. 57, pp 909-912] (더욱 자세히는 페이지 910에 기재된 바와 같이)에 기재된 바와 같은 절차에 따라 제조하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 7.40 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 1.26 (s, 9H).
실시예 M
5-아이소프로필티오펜-3-카복실산
Figure pct00130
표제 화합물을 문헌[Stanetty, et al., Monatshefte fuer Chemie (1989), 120(1), 65-72] (화합물 (21) 및 (22)의 합성을 위한 것, 페이지 70)에서 기재된 절차를 변형하고, 펜틸 니트라이트를 tert-부틸 니트라이트로 치환함으로써 제조하였다.
실시예 N
4- 아이소프로필 -티오펜-2- 카복실산
Figure pct00131
표제 화합물을 알카라즈, 엘. (Alcaraz, L.) 등의 PCT 공개 제WO 2009/098448 A1호 (공개일: 2009년 8월 13일)의 실시예 74, 단계 (a) 및 (b), 페이지 282 내지 283에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 O
4-tert-부틸-1-메틸-1H-이미다졸-2-카복실산
Figure pct00132
단계 A: 3,3-다이메틸-1-메틸아미노-부탄-2-온 하이드로클로라이드
아세토니트릴 (8 mL) 중의 1-브로모피나콜론 (5.00 g, 27.9 mmol)의 용액을 Ar 하에서 5분에 걸쳐 0℃에서 메틸아민 (6.98 mL, 55.9 mmol, 무수 알코올 중의 약 8 M)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 무수 다이에틸 에테르 (200 mL)를 첨가하고, 생성된 백색 고체를 여과로 제거하였다. 여액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 에탄올 (20 mL)로 처리하였다. 0℃에서 생성된 용액에 다이에틸 에테르 (22.3 mL) 중의 1.0 N HCl을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 다이에틸 에테르 (150 mL)로 처리하고, 생성된 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에서 건조시켜, 3,3-다이메틸-1-메틸아미노-부탄-2-온 하이드로클로라이드를 백색 고체로 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CD3OD) δ: 4.28 (s, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.21 (s, 9H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) C7H15NO에 대한 계산치: 130.1 (M+H), 측정치: 130.1.
단계 B: 4- tert -부틸-1- 메틸 -1H- 이미다졸
포름아미드 (12 mL, 302 mmol) 중의 3,3-다이메틸-1-메틸아미노-부탄-2-온 하이드로클로라이드 (1.00 g, 6.04 mmol, 이전 단계에서 기재된 바와 같이 제조)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 200℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 생성된 혼합물을 3N NaOH (30 mL)로 처리하고, 톨루엔으로 추출하였다 (3 X 50 mL). 합한 유기층을 H2O (30 mL), 염수 (30 mL)로 세정한 다음, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 (0:100-10:90 MeOH/DCM) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 4-tert-부틸-1-메틸-1H-이미다졸을 무색의 오일로 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 7.32 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 1.25 (s, 9H).질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) C8H14N2에 대한 계산치: 139.1 (M+H), 측정치: 139.1.
단계 C: 4- tert -부틸-1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2- 카복실산 메틸 에스테르
-30℃에서, 아세토니트릴 (10 mL) 중의 4-tert-부틸-1-메틸-1H-이미다졸 (800 ㎎, 5.79 mmol, 이전 단계에서 기재된 바와 같이 제조) 및 트라이에틸아민 (2.00 mL, 14.4 mmol)의 혼합물에, 메틸 클로로포르메이트 (0.890 mL, 11.6 mmol)를 천천히 Ar 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고, 16시간 동안 교반을 계속하였다. 그 다음, 생성된 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 처리하고, H2O (2 x 20 mL), 염수 (20 mL)로 세정한 다음, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 (0:100-10:90 MeOH/DCM) 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 4-tert-부틸-1-메틸-1H-이미다졸-2-카복실산 메틸 에스테르를 무색의 오일로 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 6.78 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 1.30 (s, 9H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) C10H16N2O2에 대한 계산치: 197.1 (M+H), 측정치: 197.1.
단계 D: 4- tert -부틸-1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2- 카복실산
MeOH (10 mL) 중의 4-tert-부틸-1-메틸-1H-이미다졸-2-카복실산 메틸 에스테르 (680 ㎎, 3.46 mmol, 이전 단계에서 기재된 바와 같이 제조) 및 1N NaOH (3.81 mL, 3.81 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음, 생성된 혼합물에 1.0 N 수성 HCl (3.85 mL)을 첨가하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 DCM (50 mL)으로 처리하였다. 고체를 규조토를 통해 여과시키고, DCM으로 세정하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축하여, 4-tert-부틸-1-메틸-1H-이미다졸-2-카복실산을 백색 고체로 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 7.00 (s, 1H), 4.18 (s, 3H), 1.49 (s, 9H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) C9H14N2O2에 대한 계산치: 183.1 (M+H), 측정치: 183.1.
본 명세서에서 후술되는 실시예 1 내지 35는 대표적인 화학식 (I)의 화합물의 합성을 기재한다.
실시예 1
2-(5- tert -부틸-4- 클로로 -2- 메틸 -2 H - 피라졸 -3-일)-7- 클로로 -5-(2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 -1 H - 이미다조[4,5-b]피리딘 나트륨 염
(화합물 #5)
Figure pct00133
단계 A: 4-클로로-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일아민
DME (75 mL) 및 물 (50 mL) 중의 4,6-다이클로로-피리딘-2-일아민 (1.00 g, 6.14 mmol)의 용액을 Cs2CO3 (6.00 g, 18.4 mmol) 및 2-(트라이플루오로메틸)페닐보론산 (1.52 g, 7.98 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 Ar의 스트림 하에서의 가열에 의해 탈기시켰다. Cl2Pd(dppf)·DCM (270 ㎎, 0.368 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 80℃로 가열하였다. 냉각된 혼합물을 EtOAc (70 mL)로 희석하고, 물 (50 mL)로 2회 세정하였다. 합한 수층을 EtOAc (50 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시켜, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 115-g SEPRA Si 35 SPE 실리카 컬럼 (유속 = 30 mL/분; 용리액 = EtOAc-헥산, 15분 동안 1:19, 40분에 걸쳐 1:19 내지 1:3, 그 다음 생성물이 용리될 때까지 1:3) 상에서 정제하여, 4-클로로-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일아민을 회백색 고체로 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.59 (br. s., 2H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.): C12H8N2ClF3에 대한 계산치: 273.0 (M+H); 측정치: 273.0.
단계 B: 4-클로로-3-니트로-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일아민
4-클로로-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일아민 (617.5 ㎎, 2.27 mmol, 상기 단계 A에 기재된 바와 같이 제조)을 0℃로 냉각시키고, H2SO4 (10 mL)로 천천히 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 질산 (133 ㎕, 2.94 mmol)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 추가 1.5시간 동안 0℃에서 계속 교반하였다. 얼음 (50 mL)을 첨가하였다. 침전물이 형성되며, 이를 여과하고, DCM (70 mL)에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 (70 mL)으로 세정하였다. 수성층을 DCM (30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시켜, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 40-g SEPRA Si 35 SPE 컬럼 (유속 = 20 mL/분; 용리액 = EtOAc-헥산, 15분 동안 1:19, 그 다음, 40분에 걸쳐 1:19 내지 1:3) 상에서 정제하여, 4-클로로-3-니트로-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일아민을 황색 고체로 생성하였다. 염기성 모액 및 산성 여액을 조심히 합하고, 1 N 수성 NaOH을 사용해 염기성으로 만들고, DCM (100 mL)으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜, 추가의 생성물을 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 7.76-7.90 (m, 1H), 7.55-7.71 (m, 2H), 7.46 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.11 (br. s., 2H). 질량 스펙트럼 (LCMS, APCI pos.): C12H7N3O2ClF3에 대한 계산치: 318.0 (M+H); 측정치: 318.0.
단계 C: 5- tert -부틸-4-클로로-2-메틸-2 H -피라졸-3-카복실산 [4-클로로-3-니트로-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-아미드
THF (10 mL) 중의 4-클로로-3-니트로-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일아민 (87.5 ㎎, 0.275 mmol, 상기 단계 B에 기재된 바와 같이 제조)의 용액을 NaH (33.1 ㎎, 0.826 mmol, 오일 중의 60 % 분산액)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되게 하였다. 동시에, DCM (10 mL) 중의 5-tert-부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (77.6 ㎎, 0.358 mmol, 상기 실시예 B에 기재된 바와 같이 제조)의 용액을 염화옥살릴 (31.2 ㎕, 0.358 mmol) 및 DMF (2 방울)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하여, 5-tert-부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-카보닐 클로라이드를 고체로 생성하였다. 고체를 무수 THF (6 mL) 중에 취한 다음, 이러한 산 염화물 용액을 상기 제조된 바와 같은 소듐 아닐리드 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (50 mL)로 켄칭하고, EtOAc (40 mL 및 25 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시켜, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 8-g SEPRA Si 35 SPE 컬럼 (유속 = 10 mL/분; 용리액 = EtOAc-헥산, 15분 동안 1:19, 그 다음, 40분에 걸쳐 1:19 내지 1:3) 상에서 정제하여, 5-tert-부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 [4-클로로-3-니트로-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-아미드를 무색 유리질 고체로서 생성하였다. 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.): C21H18N5O3Cl2F3에 대한 계산치: 516.2 (M+H); 측정치: 516.2.
단계 D: 5- tert -부틸-4- 클로로 -2- 메틸 -2 H - 피라졸 -3- 카복실산 [3-아미노-4- 클로로 -6-(2-트 라이플루오로 메틸- 페닐 )-피리딘-2-일]-아미드
EtOH (5 mL) 및 물 (2.5 mL) 중의 5-tert-부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 [4-클로로-3-니트로-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-아미드 (109 ㎎, 0.211 mmol, 이전 단계에서 기재된 바와 같이 제조)의 용액을 NH4Cl (113 ㎎, 2.11 mmol) 및 철 분말 (58.9 ㎎, 1.06 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 가열한 다음, EtOH를 진공 하에서 증발시켰다. 남아있는 수성 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, EtOAc (25 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시켜, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 12-g SEPRA Si 35 SPE 컬럼 (유속 = 15 mL/분; 용리액 = EtOAc-헥산, 10분 동안 1:99, 그 다음, 40분에 걸쳐 1:99 내지 1:4) 상에서 정제하여, 5-tert-부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 [3-아미노-4-클로로-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-아미드를 무색의 유리질 고체로 생성하였다. 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.): C21H20N5OCl2F3에 대한 계산치: 486.1 (M+H); 측정치: 486.2.
단계 E: 2-(5- tert -부틸-4- 클로로 -2- 메틸 -2 H - 피라졸 -3-일)-7- 클로로 -5-(2- 트라이플 루오로메틸- 페닐 -1 H - 이미다조[4,5-b]피리딘
1,4-다이옥산 (10 mL) 중의 5-tert-부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 [3-아미노-4-클로로-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-아미드 (54.0 ㎎, 0.111 mmol, 상기 단계 D에 기재된 바와 같이 제조)의 용액을 CSA (51.6 ㎎, 0.222 mmol)로 처리하고, 혼합물을 환류 응축기 하에서 3시간 동안 100℃로 가열하였다. 냉각된 생성 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 (20 mL)로 세정하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시켜, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 8-g SEPRA Si 35 SPE 컬럼 (유속 = 10 mL/분; 용리액 = EtOAc-헥산, 10분 동안 1:99, 그 다음, 40분에 걸쳐 1:99 내지 1:4) 상에서 정제하여, 28.2 ㎎ (54 %)의 2-(5-tert-부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-7-클로로-5-(2-트라이플루오로메틸-페닐-1H-이미다조[4,5-b]피리딘을 생성하였다. 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.): C21H18N5Cl2F3에 대한 계산치: 468.1 (M+H); 측정치: 468.2.
단계 F: 2-(5- tert -부틸-4- 클로로 -2- 메틸 -2 H - 피라졸 -3-일)-7- 클로로 -5-(2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 -1 H - 이미다조[4,5-b]피리딘 나트륨 염
2-(5-tert-부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-7-클로로-5-(2-트라이플루오로메틸-페닐-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (28.2 ㎎, 0.0602 mmol)을 무수 MeOH (4 mL)에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 NaOMe (120 ㎕, 0.060 mmol, MeOH 중의 0.5 M)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켜, 2-(5-tert-부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-7-클로로-5-(2-트라이플루오로메틸-페닐-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 나트륨 염을 백색 고체로 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CD3OD) δ: 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55-7.61 (m, 1H), 7.45-7.52 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.34 (s, 9H).
상기 실시예 1에 기재된 절차에 따르고, 당업자에게 명백할 것처럼, 적절하게 선택되고 치환된 시약, 출발 물질 및 조건을 치환하여, 본 발명의 하기의 대표적인 화합물을 제조하였다.
Figure pct00134
실시예 2
8-(5- tert - 부틸-4- 클로로 -2- 메틸 -2 H - 피라졸 -3-일)-6- 메틸 -2-(2- 트라이플루오로메틸 -페닐)-7 H -퓨린 하이드로클로라이드 (화합물 #3)
Figure pct00135
단계 A: 5- tert -부틸-4- 클로로 -2- 메틸 -2 H -[ 피라졸 -3- 카복실산 [6- 메틸 -5-니트로-2-(2-트 라이플루오로메 틸- 페닐 )-피리미딘-4-일]-아미드
THF (10 mL) 중의 6-메틸-5-니트로-2-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-일아민 (109 ㎎, 0.365 mmol, 실시예 1, 단계 A에 기재된 바와 같이 제조)의 용액을 NaH (43.9 ㎎, 1.10 mmol, 오일 중의 60 % 분산액)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되게 하였다. 동시에, DCM (10 mL) 중의 5-tert-부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (103 ㎎, 0.475 mmol, 상기 실시예 B에 기재된 바와 같이 제조)의 용액을 염화옥살릴 (41.5 ㎕, 0.475 mmol) 및 DMF (2 방울)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 무수 THF (6 mL) 중에 취하였다. 상기 제조된 산 염화물 용액을 상기 소듐 아닐리드 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 그 다음, 생성된 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (50 mL)로 처리하고, EtOAc (50 mL)로 2회 추출하였다. 잔류물을 24-g SEPRA Si 50 SPE 컬럼 (유속 = 20 mL/분; 용리액 = EtOAc-헥산, 15분 동안 1:99, 그 다음, 40분에 걸쳐 1:99 내지 3:7) 상에서 정제하여, 5-tert-부틸-4-클로로-2-메틸-2H-[피라졸-3-카복실산 [6-메틸-5-니트로-2-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-일]-아미드를 회백색 고체로 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 9.59 (s, 1H), 7.81-7.88 (m, 2H), 7.60-7.72 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 1.40 (s, 9H). 질량 스펙트럼 (LCMS, APCI pos.): C21H20N6O3ClF3에 대한 계산치: 497.1 (M+H); 측정치: 497.2.
단계 B: 8-(5- tert - 부틸-4- 클로로 -2- 메틸 -2 H - 피라졸 -3-일)-6- 메틸 -2-(2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-7 H -퓨린
AcOH (10 mL) 중의 5-tert-부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 [6-메틸-5-니트로-2-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-일]-아미드 (138 ㎎, 0.278 mmol, 상기 단계 A에 기재된 바와 같이 제조)의 용액을 철 분말 (77.5 ㎎, 1.39 mmol)로 처리하고, 혼합물을 4시간 동안 100℃로 가열하였다. 냉각된 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)로 세정하였다. 수성층을 EtOAc (50 mL)로 다시 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시켜, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 24-g SEPRA Si 50 SPE 컬럼 (유속 = 20 mL/분; 용리액 = EtOAc-헥산, 15분 동안 1:9, 그 다음, 40분에 걸쳐 1:9 내지 2:3) 상에서 정제하여, 8-(5-tert -부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-6-메틸-2-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-7H-퓨린을 백색 고체로 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 10.66 (br. s., 1H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72-7.77 (m, 1H), 7.66 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54-7.62 (m, 1H), 4.40 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 1.45 (s, 9H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.): C21H20N6ClF3에 대한 계산치: 449.1 (M+H); 측정치: 449.1.
단계 C: 8-(5- tert - 부틸-4- 클로로 -2- 메틸 -2 H - 피라졸 -3-일)-6- 메틸 -2-(2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-7 H -퓨린 하이드로클로라이드
EtOH (6 mL) 중의 8-(5-tert-부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-6-메틸-2-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-7H-퓨린 (99.7 ㎎, 0.222 mmol, 상기 단계 B에 기재된 바와 같이 제조)의 용액을 실온에서 1.5시간 동안 HCl (44.4 ㎕, 0.222 mmol, IPA 중의 5 M)로 처리하고, 진공 하에서 농축하였다. EtOH (0.5 mL)를 첨가하고, 생성된 유리질 고체를 초음파처리 및 가열을 사용하여 용해시켰다. 헥산 (5 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 거품상 (foamy) 고체를 헥산으로 저작하고, 여과하고, 공기 건조시켜, 8-(5-tert-부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-6-메틸-2-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-7H-퓨린 하이드로클로라이드를 백색 고체로 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 7.82-8.03 (m, 2H), 7.65-7.82 (m, 2H), 4.39 (s, 3H), 3.34 (br. s., 3H), 1.45 (s, 9H). 질량 스펙트럼 (LCMS, APCI pos.): C21H20N6ClF3에 대한 계산치: 449.1 (M+H); 측정치: 449.2.
상기 실시예 2에 기재된 절차에 따르고, 당업자에게 명백할 것처럼, 적절하게 선택되고 치환된 시약, 출발 물질 및 조건을 치환하여, 본 발명의 하기의 대표적인 화합물을 제조하였다.
Figure pct00136
실시예 3
8-(5- tert -부틸-4- 클로로 -2- 메틸 -2 H - 피라졸 -3-일)-6- 메틸 -2-(2- 트라이플루오로메틸 -페닐)-7 H -퓨린 나트륨 염 (화합물 # 3)
Figure pct00137
단계 A: 6- 메틸 -5-니트로-2-(2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피리미딘-4- 일아민
1,4-다이옥산 (50 mL) 중의 2-클로로-6-메틸-5-니트로-피리미딘-4-일아민 (920 ㎎, 4.89 mmol)의 용액을 (2-트라이플루오로메틸페닐)보론산 (1.3 g, 6.8 mmol), K3PO4 (2.07 g, 9.78 mmol) 및 (dppf)PdCl2 ·DCM (318 ㎎, 0.487 mmol)으로 처리하고, 이를 Ar 하에서 4시간 동안 100℃로 가열하였다. 냉각된 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과하고, 물로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시켜 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 (20분에 걸쳐 0:100 v/v 내지 100:0 v/v EtOAc-헥산) 상에서 정제하여, 6-메틸-5-니트로-2-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-일아민을 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71-7.75 (m, 1H), 7.65 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.57-7.62 (m, 1H), 2.84 (s, 3H).
단계 B: 8-(5- tert -부틸-4- 클로로 -2- 메틸 -2 H - 피라졸 -3-일)-6- 메틸 -2-(2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-7 H -퓨린 나트륨 염
상기 실시예 1에서 단계 C, D, E에 기재된 바와 같은 절차에 따라, 표제 화합물을 5-tert-부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (108 ㎎, 0.499 mmol, 상기 실시예 B에 기재된 바와 같이 제조) 및 4-메틸-6-메틸-5-니트로-2-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-일아민 (149 ㎎, 0.500 mmol, 상기 단계 A에 기재된 바와 같이 제조)로부터 회백색 고체로 제조하였다. 1H-NMR (400 ㎒; CD3OD) δ: 7.78-7.83 (m, 1H), 7.68-7.74 (m, 1H), 7.60-7.67 (m, 2H), 2.78-2.85 (m, 3H), 1.44 (s, 9H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) C21H20ClF3N6에 대한 계산치: 449.1 (M+H), 측정치: 449.2.
실시예 4
2-(3- tert -부틸- 아이속사졸 -5-일)-7- 클로로 -5-(2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 (화합물 #7)
Figure pct00138
단계 A: 3- tert -부틸- 아이속사졸 -5- 카복실산 [4- 클로로 -3-니트로-6-(2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피리딘-2-일]-아미드
THF (10 mL) 중의 4-클로로-3-니트로-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일아민 (100 ㎎, 0.315 mmol, 상기 실시예 1, 단계 B에 기재된 바와 같이 제조)의 용액을 NaH (37.8 ㎎, 0.944 mmol, 오일 중의 60 % 분산액)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되게 하였다. 동시에, DCM (10 mL) 중의 3-tert-부틸-아이속사졸-5-카복실산 (69.2 ㎎, 0.409 mmol, 상기 실시예 I에 기재된 바와 같이 제조)의 용액을 염화옥살릴 (35.7 ㎕, 0.409 mmol) 및 DMF (2 방울)로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 무수 THF (6 mL) 중에 취하였다. 상기 제조된 산 염화물 용액을 상기 소듐 아닐리드 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 그 다음, 생성된 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (20 mL)로 켄칭하고, EtOAc (30 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시켜, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 25-g SEPRA Si 50 SPE 컬럼 (유속 = 20 mL/분; 용리액 = EtOAc-헥산, 10분 동안 1:99, 그 다음, 40분에 걸쳐 1:99 내지 1:3) 상에서 정제하여, 3-tert-부틸-아이속사졸-5-카복실산 [4-클로로-3-니트로-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-아미드를 황색 고체로 생성하였다. 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.): C21H16N4O4ClF3에 대한 계산치: 469.1 (M+H); 측정치: 469.1.
단계 B: 3- tert -부틸- 아이속사졸 -5- 카복실산 [3-아미노-4- 클로로 -6-(2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피리딘-2-일]-아미드
EtOH (5 mL) 및 물 (2.5 mL) 중의 3-tert-부틸-아이속사졸-5-카복실산 [4-클로로-3-니트로-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-아미드 (40.7 ㎎, 0.0868 mmol, 상기 단계 A에 기재된 바와 같이 제조)의 용액을 염화암모늄 (46.4 ㎎, 0.868 mmol) 및 철 분말 (24.2 ㎎, 0.434 mmol)로 처리하고, 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, EtOAc (25 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 수성층을 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시켜, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 12-g SEPRA Si 50 SPE 컬럼 (유속 = 20 mL/분; 용리액 = EtOAc-헥산, 10분 동안 1:99, 그 다음, 40분에 걸쳐 1:99 내지 1:3) 상에서 정제하여, 3-tert-부틸-아이속사졸-5-카복실산 [3-아미노-4-클로로-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-아미드를 황색 고체로 생성하였다. 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.): C21H18N4O2ClF3에 대한 계산치: 439.1 (M+H); 측정치: 439.1.
단계 C: 2-(3- tert -부틸- 아이속사졸 -5-일)-7- 클로로 -5-(2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘
1,4-다이옥산 (10 mL) 중의 3-tert-부틸-아이속사졸-5-카복실산 [3-아미노-4-클로로-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-아미드 (36.2 ㎎, 0.0825 mmol, 상기 단계 B에 기재된 바와 같이 제조)의 용액을 (+)-10-캄포르설폰산 (38.3 ㎎, 0.165 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 5시간 동안 100℃로 가열하였다. 냉각된 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 (20 mL)으로 세정하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시켜, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 8-g SEPRA Si 35 SPE 컬럼 (유속 = 15 mL/분; 용리액 = EtOAc-헥산, 10분 동안 1:99, 그 다음, 40분에 걸쳐 1:99 내지 1:3) 상에서 정제하여, 2-(3-tert-부틸-아이속사졸-5-일)-7-클로로-5-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘을 백색 고체로 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58-7.64 (m, 1H), 7.50-7.58 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 1.88 (br. s., 1H), 1.39 (s, 9H). 질량 스펙트럼 (LCMS, APCI pos.): C20H16N4OClF3에 대한 계산치: 421.1 (M+H); 측정치: 421.1.
실시예 5
2-(3- tert -부틸- 아이속사졸 -5-일)-4- 메톡시 -6-(2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-3 H - 이미다조 [4,5- c ]-피리딘 나트륨 염 (화합물 #8)
Figure pct00139
단계 A: 6-클로로-2-메톡시-3-니트로-피리딘-4-일아민
2,6-다이클로로-3-니트로-피리딘-4-일아민 (733 ㎎, 3.52 mmol)을 자기 교반 막대가 장착된 48 mL 압력 용기에 두고, NaOMe (7.05 mL, 3.52 mmol, MeOH 중의 0.5 M)로 처리하였다. 용기를 밀봉하고, 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 냉각된 혼합물을 다이에틸 에테르 (50 mL) 중의 아세트산 (0.25 mL)으로 처리하였다. 침전물을 여과하고, 에테르로 세정하고, 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 40-g SEPRA Si 35 SPE 컬럼 (유속 = 25 mL/분; 용리액 = EtOAc-헥산, 15분 동안 1:19, 그 다음, 40분에 걸쳐 1:19 내지 1:4) 상에서 정제하여, 6-클로로-2-메톡시-3-니트로-피리딘-4-일아민을 연황색 고체로 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 6.36 (s, 1H), 6.14 (br. s., 2H), 4.04 (s, 3H).
단계 B: 2-메톡시-3-니트로-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-4-피리딘-4-일아민
DME (20 mL) 및 물 (6 mL) 중의 6-클로로-2-메톡시-3-니트로-피리딘-4-일아민 (500 ㎎, 2.46 mmol, 상기 단계 A에 기재된 바와 같이 제조)의 용액을 Cs2CO3 (2.40 g, 7.37 mmol) 및 2-트라이플루오로메틸페닐보론산 (560 ㎎, 2.95 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 Ar의 스트림 하에서 80℃로 가열시킴으로써 탈기시켰다. Cl2Pd(dppf)·DCM (121 ㎎, 0.147 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 15시간 동안 80℃로 가열하였다. 냉각된 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (60 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시켜, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 24-g SEPRA Si 50 SPE 컬럼 (유속 = 20 mL/분; 용리액 = EtOAc-헥산, 5분 동안 1:19, 그 다음, 40분에 걸쳐 1:19 내지 1:3) 상에서 정제하여, 2-메톡시-3-니트로-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-4-피리딘-4-일아민을 황색 고체로 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58-7.65 (m, 1H), 7.52-7.58 (m, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.03 (s, 3H). 질량 스펙트럼 (LCMS, APCI pos.): C13H10N3O3F3에 대한 계산치: 314.1 (M+H); 측정치: 314.1.
단계 C: 3- tert -부틸- 아이속사졸 -5- 카복실산 [2- 메톡시 -3-니트로-6-(2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피리딘-4-일]-아미드
THF (10 mL) 중의 2-메톡시-3-니트로-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-4-일아민 (163 ㎎, 0.519 mmol, 상기 단계 B에 기재된 바와 같이 제조)의 용액을 NaH (62.2 ㎎, 1.56 mmol, 오일 중의 60 % 분산액)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되게 하였다. 동시에, 무수 DCM (10 mL) 중의 3-tert-부틸-아이속사졸-5-카복실산 (114 ㎎, 0.674 mmol, 상기 실시예 I에 기재된 바와 같이 제조)의 용액을 염화옥살릴 (58.8 ㎕, 0.674 mmol) 및 DMF (2 방울)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 무수 THF (6 mL) 중에 취하였다. 상기 제조된 산 염화물 용액을 상기 소듐 아닐리드 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (20 mL)로 켄칭하고, EtOAc (25 mL)로 2회 추출하였다. 잔류물을 12-g SEPRA Si 50 SPE 컬럼 (유속 = 15 mL/분; 용리액 = EtOAc-헥산, 10분 동안 1:99, 그 다음, 40분에 걸쳐 1:99 내지 1:4) 상에서 정제하여, 3-tert-부틸-아이속사졸-5-카복실산 [2-메톡시-3-니트로-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-4-일]-아미드를 백색 고체로 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 10.62 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.63-7.69 (m, 1H), 7.58-7.63 (m, 1H), 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 1.38 (s, 9H). 질량 스펙트럼 (LCMS, APCI pos.): C21H19N4O5F3에 대한 계산치: 465.1 (M+H); 측정치: 465.1.
단계 D: 2-(3- tert -부틸-아이속사졸-5-일)-4-메톡시-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-3 H -이미다조[4,5- c ]-피리딘
AcOH (5 mL) 중의 3-tert-부틸-아이속사졸-5-카복실산 [2-메톡시-3-니트로-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-4-일]-아미드 (110 ㎎, 0.237 mmol, 상기 단계 C에 기재된 바와 같이 제조)의 용액을 철 분말 (66.1 ㎎, 1.18 mmol)로 처리하고, 혼합물을 3시간 동안 100℃로 가열하였다. AcOH를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO3 (50 mL) 중에서 취하고, EtOAc (50 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시켜, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 12-g SEPRA Si 50 SPE 컬럼 (유속 = 15 mL/분; 용리액 = EtOAc-헥산, 10분 동안 1:99, 그 다음, 40분에 걸쳐 1:99 내지 1:3) 상에서 정제하였다. 크로마토그래피를 상기와 같이 반복하여, 2-(3-tert-부틸-아이속사졸-5-일)-4-메톡시-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다조[4,5-c]-피리딘을 백색 고체로 생성하였다. 질량 스펙트럼 (LCMS, APCI pos.): C21H19N4O2F3에 대한 계산치: 417.1 (M+H); 측정치: 417.1.
단계 E: 2-(3- tert -부틸- 아이속사졸 -5-일)-4- 메톡시 -6-(2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-3 H - 이미다조 [4,5- c ]-피리딘 나트륨 염
MeOH (5 mL) 중의 2-(3-tert-부틸-아이속사졸-5-일)-4-메톡시-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (67.3 ㎎, 0.162 mmol, 상기 단계 D에 기재된 바와 같이 제조)의 용액을 NaOMe (323 ㎕, 0.162 mmol, MeOH 중의 0.5 M)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜, 2-(3-tert-부틸-아이속사졸-5-일)-4-메톡시-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다조[4,5-c]-피리딘 나트륨 염을 회백색 고체로 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CD3OD) δ: 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49-7.57 (m, 2H), 7.38-7.45 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 1.30 (s, 9H). 질량 스펙트럼 (LCMS, APCI pos.): C21H19N4O2F3에 대한 계산치: 417.1 (M+H); 측정치: 417.1.
실시예 6
2-(5- tert -부틸-4- 클로로 -2- 메틸 -2 H - 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 -6-(2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-3 H - 이미다조[4,5- c ]피리딘 나트륨 염
(화합물 #9)
Figure pct00140
단계 A: 5- tert - 부틸-4- 클로로 -2- 메틸 -2 H - 피라졸 -3- 카복실산 [2- 메톡시 -3-니트로-6-(2-트 라이플루오로 메틸- 페닐 )-피리딘-4-일]-아미드
THF (10 mL) 중의 2-메톡시-3-니트로-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-4-일아민 (162 ㎎, 0.517 mmol, 상기 실시예 5, 단계 B에 기재된 바와 같이 제조)의 용액을 실온에서 NaH (62.1 ㎎, 1.55 mmol, 오일 중의 60 % 분산액)로 처리하고, 혼합물을 1시간 동안 교반되게 하였다. 동시에, 무수 DCM (10 mL) 중의 5-tert-부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (168 ㎎, 0.776 mmol, 상기 실시예 B에 기재된 바와 같이 제조)의 용액을 염화옥살릴 (67.7 ㎕, 0.776 mmol) 및 DMF (2 방울)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 무수 THF (6 mL) 중에 취하였다. 상기 제조된 산 염화물 용액을 상기 소듐 아닐리드 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (20 mL)로 켄칭하고, EtOAc (25 mL)로 2회 추출하였다. 잔류물을 12-g SEPRA Si 50 SPE 컬럼 (유속 = 15 mL/분; 용리액 = EtOAc-헥산, 10분 동안 1:99, 그 다음, 40분에 걸쳐 1:99 내지 3:17) 상에서 정제하여, 5-tert-부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 [2-메톡시-3-니트로-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-4-일]-아미드를 백색 고체로 생성하였다. 질량 스펙트럼 (LCMS, APCI pos.): C22H21N5O4ClF3에 대한 계산치: 512.1 (M+H); 측정치: 512.1.
단계 B: 2-(5- tert -부틸-4- 클로로 -2- 메틸 -2 H - 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 -6-(2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-3 H - 이미다조[4,5- c ]피리딘
AcOH (10 mL) 중의 5-tert-부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 [2-메톡시-3-니트로-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-4-일]-아미드 (149 ㎎, 0.291 mmol, 상기 단계 A에 기재된 바와 같이 제조)의 용액을 철 분말 (81.3 ㎎, 1.46 mmol)로 처리하고, 생성된 혼합물을 1.5시간 동안 100℃로 가열하였다. 냉각된 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 포화 수성 NaHCO3 (50 mL) 중에 취하고, EtOAc (40 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시켜, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 12-g SEPRA Si 50 SPE 컬럼 (유속 = 15 mL/분; 용리액 = EtOAc-헥산, 10분 동안 1:99, 그 다음, 40분에 걸쳐 1:99 내지 1:4) 상에서 정제하여, 2-(5-tert-부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘을 백색 고체로 생성하였다. 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.): C22H21N5OClF3에 대한 계산치: 464.1 (M+H); 측정치: 464.2.
단계 C: 2-(5- tert -부틸-4- 클로로 -2- 메틸 -2 H - 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 -6-(2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-3 H - 이미다조[4,5- c ]피리딘 나트륨 염
MeOH (6 mL) 중의 2-(5-tert-부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (122 ㎎, 0.263 mmol, 상기 단계 B에 기재된 바와 같이 제조)의 용액을 NaOMe (526 ㎕, 0.263 mmol)로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여, 2-(5-tert-부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 나트륨 염을 백색 고체로 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CD3OD) δ: 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60-7.66 (m, 2H), 7.49-7.56 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 1.44 (s, 9H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.): C22H21N5OClF3에 대한 계산치: 464.1 (M+H); 측정치: 464.2.
상기 실시예 6에 기재된 절차에 따르고, 당업자에게 명백할 것처럼, 적절하게 선택되고 치환된 시약, 출발 물질 및 조건을 치환하여, 본 발명의 하기의 대표적인 화합물을 제조하였다.
Figure pct00141
실시예 7
2-(3- tert -부틸- 아이속사졸 -5-일)-7- 트라이플루오로메틸 -5-(2- 트라이플루오로메틸 -페닐)-1 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 (화합물 #10)
Figure pct00142
단계 A: (6- 클로로 -4- 트라이플루오로메틸 -피리딘-2-일)-(4- 메톡시 -벤질)-아민
피리딘 (10 mL) 중의 2,6-다이클로로-4-트라이플루오로메틸-피리딘 (5.04 g, 23.3 mmol)의 용액을 4-메톡시벤질아민 (9.19 mL, 70.0 mmol)으로 처리하고 26시간 동안 110℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 피리딘 (8 mL)을 진공 하에 제거하였다. 남아있는 물질을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (75 mL 및 50 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시켜, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 115-g SEPRA Si 35 SPE 컬럼 (유속 = 35 mL/분; 용리액 = EtOAc-헥산, 15분 동안 1:99, 그 다음, 40분에 걸쳐 1:99 내지 1:9, 2분 동안 1:9, 그 다음, 20분에 걸쳐 1:9 내지 1:4) 상에서 정제하여, (6-클로로-4-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-(4-메톡시-벤질)-아민을 무색의 오일로 생성하였으며, 이를 놔두면 고형화되었다. 1H-NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.21 (br. s., 1H), 4.44 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.): C14H12N2OClF3에 대한 계산치: 317.1 (M+H); 측정치: 317.1.
단계 B: (4-메톡시-벤질)-[4-트라이플루오로메틸-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-아민
DME (100 mL) 및 물 (50 mL) 중의 (6-클로로-4-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-(4-메톡시-벤질)-아민 (7.26 g, 22.9 mmol, 상기 단계 A에 기재된 바와 같이 제조)의 용액을 2-트라이플루오로메틸페닐보론산 (5.66 g, 29.8 mmol), 및 Cs2CO3 (11.2 g, 34.4 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 Ar의 스트림 하에서의 가열을 통하여 탈기시켰다. Cl2Pd(dppf)·DCM (1.13 g, 1.38 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 80℃로 가열하였다. 냉각된 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (150 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시켜, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 115-g SEPRA Si 35 SPE 컬럼 (유속 = 30 mL/분; 용리액 = EtOAc-헥산, 10분 동안 1:99, 그 다음, 40분에 걸쳐 1:99 내지 1:4) 상에서 정제하여, (4-메톡시-벤질)-[4-트라이플루오로메틸-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-아민을 황색 오일로서 생성하였으며, 이를 놔두면 고형화되었다. 1H-NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57-7.63 (m, 1H), 7.47-7.55 (m, 2H), 7.27 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.85-6.91 (m, 3H), 6.57 (s, 1H), 5.11 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H). 질량 스펙트럼 (LCMS, APCI pos.): C21H16N2OF6에 대한 계산치: 427.1 (M+H); 측정치: 427.2.
단계 C: 4-트라이플루오로메틸-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일아민
MeOH (20 mL) 중의 (4-메톡시-벤질)-[4-트라이플루오로메틸-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-아민 (1.00 g, 2.34 mmol, 상기 단계 B에 기재된 바와 같이 제조)의 용액을 첨가하고, 플라스크를 Ar로 잘 플러시 (flush)시키고, Pd/C (500 ㎎, 0.235 mmol, 탄소 상에 5 %)를 첨가하고, 플라스크를 Ar로 플러시시키고, H2 풍선을 장착하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 풍선을 제거하고, 플라스크를 Ar로 다시 플러시시키고, 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 여과 케익을 MeOH로 잘 세정하였다. 여액을 진공 하에서 농축시켜, 4-트라이플루오로메틸-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일아민을 황갈색 고체로 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64-7.76 (m, 2H), 7.59 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 3.22 (br. s., 4H).
단계 D: 3-니트로-4-트라이플루오로메틸-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일아민
황산 (10 mL)을 자기 교반 막대 및 내부 온도계가 장착된 100 mL 2구 둥근 바닥 플라스크에 두고, 0℃로 냉각시켰다. 4-트라이플루오로메틸-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일아민 (720 ㎎, 2.35 mmol, 상기 단계 C에 기재된 바와 같이 제조)을 조금씩 첨가하여, 내부 온도가 5℃를 넘지 않게 하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 질산 (106 ㎕, 2.35 mmol)을 천천히 첨가하여, 내부 온도를 10℃ 미만으로 유지하였다. 혼합물을 0℃에서 추가 2시간 교반하고, 얼음 물 (100 mL)에 붓고, pH 10까지 6 M 수성 NaOH로 처리하고, EtOAc (100 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시켜, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 24-g SEPRA Si 50 SPE 컬럼 (유속 = 20 mL/분; 용리액 = EtOAc-헥산, 10분 동안 1:99, 그 다음, 40분에 걸쳐 1:99 내지 1:3) 상에서 정제하여, 3-니트로-4-트라이플루오로메틸-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일아민을 연황색 고체로 생성하였다. 질량 스펙트럼 (LCMS, APCI pos.): C13H7N3O2F6에 대한 계산치: 352.0 (M+H); 측정치: 352.0.
단계 E: 3- tert -부틸- 아이속사졸 -5- 카복실산 [3-니트로-4- 트라이플루오로메틸 -6-(2-트 라이플루오로메 틸- 페닐 )-피리딘-2-일]-아미드
THF (10 mL) 중의 3-니트로-4-트라이플루오로메틸-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일아민 (64.0 ㎎, 0.182 mmol, 상기 단계 D에 기재된 바와 같이 제조)의 용액을 NaH (21.9 ㎎, 0.547 mmol, 오일 중의 60 % 분산액)로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되게 하였다. 동시에, 무수 DCM (10 mL) 중의 3-tert-부틸-아이속사졸-5-카복실산 (40.1 ㎎, 0.237 mmol, 상기 실시예 I에 기재된 바와 같이 제조)의 용액을 염화옥살릴 (20.7 ㎕, 0.237 mmol) 및 DMF (2 방울)로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 무수 THF (6 mL) 중에 취하였다. 상기 제조된 산 염화물 용액을 상기 소듐 아닐리드 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (20 mL)로 켄칭하고, EtOAc (25 mL)로 2회 추출하였다. 잔류물을 12-g SEPRA Si 50 SPE 컬럼 (유속 = 15 mL/분; 용리액 = EtOAc-헥산, 10분 동안 1:99, 그 다음, 40분에 걸쳐 1:99 내지 1:4) 상에서 정제하여, 3-tert-부틸-아이속사졸-5-카복실산 [3-니트로-4-트라이플루오로메틸-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-아미드를 회백색 고체로 생성하였다. 질량 스펙트럼 (LCMS, APCI pos.): C21H16N4O4F6에 대한 계산치: 503.1 (M+H); 측정치: 503.2.
단계 F: 2-(3- tert -부틸-아이속사졸-5-일)-7-트라이플루오로메틸-5-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-1 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
AcOH (3 mL) 중의 3-tert-부틸-아이속사졸-5-카복실산 [3-니트로-4-트라이플루오로메틸-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-아미드 (14.6 ㎎, 0.029 mmol, 상기 단계 E에 기재된 바와 같이 제조)의 용액을 철 분말 (8.12 ㎎, 0.145 mmol)로 처리하고, 생성된 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO3 (30 mL) 중에 취하고, EtOAc (25 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시켜, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 4-g SEPRA Si 50 SPE 컬럼 (유속 = 10 mL/분; 용리액 = EtOAc-헥산, 10분 동안 1:99, 그 다음, 40분에 걸쳐 1:99 내지 1:4) 상에서 정제하여, 2-(3-tert-부틸-아이속사졸-5-일)-7-트라이플루오로메틸-5-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘을 백색 고체로 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CD3OD) δ: 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63-7.69 (m, 1H), 7.58-7.62 (m, 2H), 7.52-7.58 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 1.33 (s, 9H). 질량 스펙트럼 (LCMS, APCI pos.): C21H16N4OF6에 대한 계산치: 455.1 (M+H); 측정치: 455.1.
상기 실시예 7에 기재된 절차에 따르고, 당업자에게 명백할 것처럼, 적절하게 선택되고 치환된 시약, 출발 물질 및 조건을 치환하여, 본 발명의 하기의 대표적인 화합물을 제조하였다.
Figure pct00143
실시예 8
2-(5- tert -부틸-4- 클로로 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-6-(2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H-이 미다조[4,5-b]피라 진 (화합물 #95)
Figure pct00144
단계 A: 5- tert -부틸-4- 클로로 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3- 카복실산 [5- 브로모 -3-(4- 메톡시 - 벤질아미노 )-피라진-2-일]-아미드
DME (10 mL) 중의 3,5-다이브로모-피라진-2-일아민 (252 ㎎, 1.00 mmol)의 용액에 60% NaH (120 ㎎, 3.00 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 5-tert-부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-카보닐 클로라이드 (234 ㎎, 1.00 mmol, 실시예 1, 단계 C에서 기재된 바와 같이 제조)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 포화 NH4Cl (20 mL)에 이어서 EtOAc (20 mL)로 처리하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켰다. 생성된 잔류물을 1,4-다이옥산 (10 mL)에 용해시키고, 4-메톡시벤질아민 (0.650 mL, 5.00 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각되게 한 다음, 물 (10 mL) 및 EtOAc (20 mL)로 처리하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 (0:100-50:50 EtOAc:헥산) 상에서 정제하여, 5-tert-부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 [5-브로모-3-(4-메톡시-벤질아미노)-피라진-2-일]-아미드를 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 8.77 (br. s., 1H), 7.70 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.28 - 6.36 (m, 1H), 4.59 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).
단계 B: 5- tert -부틸-4- 클로로 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3- 카복실산 [3-(4- 메톡시 - 벤질아미노 )-5-(2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피라진-2-일]-아미드
DMF (0.5 mL), 톨루엔 (2 mL) 및 물 (2 mL) 중의 5-tert-부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 [5-브로모-3-(4-메톡시-벤질아미노)-피라진-2-일]-아미드 (87 ㎎, 0.17 mmol), 2-트라이플루오로메틸-페닐보론산 (36 ㎎, 0.19 mmol)의 용액에 K2CO3 (33 ㎎, 0.23 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 Ar 하에 두고, (dppf)PdCl2·DCM (14 ㎎, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 하룻밤 100℃에서 교반하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카 (20:80-100:0 EtOAc: 헥산) 상에서 정제하여, 5-tert-부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 [3-(4-메톡시-벤질아미노)-5-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-일]-아미드를 생성하였다. 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.): C28H28ClF3N6O에 대한 계산치: 573.1 (M+H); 측정치: 573.3.
단계 C: 2-(5- tert -부틸-4- 클로로 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-6-(2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진
TFA (3.5 mL) 중의 5-tert-부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 [5-브로모-3-(4-메톡시-벤질아미노)-피라진-2-일]-아미드 (28 ㎎, 0.04 mmol, 이전 단계에서 기재된 바와 같이 제조)의 용액을 65℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, TFA를 진공 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 EtOAc (10 mL)에 용해시키고, 포화 NaHCO3 (20 mL)으로 세정하였다. EtOAc 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 HOAc (3.5 mL)에 용해시키고, 100℃에서 하룻밤 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, HOAc를 진공 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 EtOAc (10 mL)에 용해시키고, 포화 NaHCO3 (10 mL)으로 세정하였다. EtOAc 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 0:100-50:50 EtOAc-헥산 상에서 정제하여, 2-(5-tert-부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진을 생성하였다. 1H- NMR (CD3OD) δ: 8.53 - 8.57 (br s, 1H), 7.82 - 7.86 (m, 1H), 7.68 - 7.74 (m, 1H), 7.61 - 7.67 (m, 1H), 7.57 - 7.60 (m, 1H), 4.19 (s, 3H), 1.43 (s, 9H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.): C20H18ClF3N6에 대한 계산치: 435.1 (M+H); 측정치: 435.1.
상기 실시예 8에 기재된 절차에 따르고, 당업자에게 명백할 것처럼, 적절하게 선택되고 치환된 시약, 출발 물질 및 조건을 치환하여, 본 발명의 하기의 대표적인 화합물을 제조하였다.
Figure pct00145
실시예 9
2-(5- tert -부틸-4- 클로로 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-7- 메톡시 -5-(2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 이미다조[4,5-b]피리딘 (화합물 #62)
Figure pct00146
단계 A: 4-메톡시-3-니트로-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일아민
MeOH (5 mL) 중의 4-클로로-3-니트로-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일아민 (317 ㎎, 0.998 mmol, 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조)의 용액에 NaOMe (1.99 mL, 0.998 mmol, MeOH 중의 0.5 M 용액)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 하룻밤 70℃에서 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc로 추출하였다 (3 x 10 mL). 유기층을 합하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 0:100-50:50 EtOAc-헥산 상에서 정제하여, 4-메톡시-3-니트로-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일아민을 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H),7.61 - 7.67 (m, 1H), 7.54 - 7.60 (m, 1H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.27 (br. s., 2H), 3.97 (s, 3H).
단계 B: 2-(5- tert -부틸-4- 클로로 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-7- 메톡시 -5-(2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 이미다조[4,5-b]피리딘
실시예 1, 단계 C 및 D에 기재된 절차에 따라, 표제 화합물을 4-메톡시-3-니트로-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일아민으로부터 제조하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 1H-NMR (CD3OD) δ: 7.82 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.66 - 7.73 (m, 1H), 7.56 - 7.66 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 1.43 (s, 9H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) C22H21ClF3N5O에 대한 계산치: 464.1 (M+H), 측정치: 464.3.
상기 실시예 9에 기재된 절차에 따르고, 당업자에게 명백할 것처럼, 적절하게 선택되고 치환된 시약, 출발 물질 및 조건을 치환하여, 본 발명의 하기의 대표적인 화합물을 제조하였다.
Figure pct00147
실시예 10
2-(5- tert -부틸-4- 클로로 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-5-(2- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 (화합물 #94)
Figure pct00148
단계 A: 5- tert -부틸-4- 클로로 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3- 카복실산 (3-아미노-5- 브로모 -피라진-2-일)-아미드
1:1 DMF/DCM (8 mL) 중의 5-브로모-피라진-2,3-다이아민 (250 ㎎, 1.32 mmol)의 혼합물에 NaH (159 ㎎, 3.97 mmol, 광유 중의 60% 분산액)를 천천히 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 고체 5-tert-부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-카보닐 클로라이드 (373 ㎎, 1.59 mmol, 실시예 1, 단계 C에 기재된 바와 같이 제조)를 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시킨 다음, 18시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 50 mL의 EtOAc로 처리하고, 수성 포화 NH4Cl (20 mL), H2O (2 x 10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세정하였다. Na2SO4를 사용한 건조 후에, 생성된 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 (0:100-20:80 EtOAc/헥산) 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 5-tert-부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (3-아미노-5-브로모-피라진-2-일)-아미드를 연갈색 고체로 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 8.88 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 5.34 (br. s., 2H), 4.14 (s, 3H), 1.42 (s, 9H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) C13H16BrClN6O에 대한 계산치: 387.0 (M+H), 측정치: 387.0.
단계 B: 2-(5- tert -부틸-4- 클로로 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-5-(2- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진
1,4-다이옥산 (3 mL) 중의 5-tert-부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (3-아미노-5-브로모-피라진-2-일)-아미드 (45.0 ㎎, 0.116 mmol, 이전 단계에서 기재된 바와 같이 제조), 2-트라이플루오로메톡시-페닐-보론산 (28.7 ㎎, 0.139 mmol), Cs2CO3 (95 ㎎, 0.29 mmol) 및 Pd(dppf)2·DCM (9.5 ㎎, 0.012 mmol)의 혼합물에 물 (1.5 mL)을 첨가하였다. 100℃에서 16시간 동안 교반한 후에, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (50 mL)로 처리하고, H2O (20 mL), 염수 (20 mL)로 세정한 다음, Na2SO4로 건조시켰다. 감압 하에서의 용매의 제거에 이어서, 실리카 겔 (0:100-35:65 EtOAc-헥산) 상의 잔류물의 플래시 크로마토그래피에 의해 2-(5-tert-부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-5-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진을 연황색 고체로 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CD3OD) δ: 8.79 (s, 1H), 7.87 - 7.94 (m, 1H), 7.45 - 7.64 (m, 3H), 4.14 (s, 3H), 1.44 (s, 9H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) C20H18ClF3N6O에 대한 계산치: 451.1 (M+H), 측정치: 451.1.
상기 실시예 10에 기재된 절차에 따르고, 당업자에게 명백할 것처럼, 적절하게 선택되고 치환된 시약, 출발 물질 및 조건을 치환하여, 본 발명의 하기의 대표적인 화합물을 제조하였다.
Figure pct00149
실시예 11
2-[2-(5-tert-부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시]-에탄올 (화합물 #57)
Figure pct00150
단계 A: 2-(4-아미노-6-클로로-3-니트로-피리딘-2-일옥시)-에탄올
에틸렌 글리콜 (10 mL) 중의 광유 중의 60% 수소화나트륨 (769 ㎎, 19.2 mmol)의 혼합물에 2,6-다이클로로-3-니트로-피리딘-4-일아민 (2.00 g, 9.62 mmol)을 천천히 5분에 걸쳐 첨가하였다. 16시간 동안 실온에서 교반한 후에, 생성된 혼합물을 포화 NH4Cl (20 mL)로 처리하고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 H2O (2 x 50 mL), 염수 (50 mL)로 세정한 다음, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 헥산으로 저작하였다. 2-(4-아미노-6-클로로-3-니트로-피리딘-2-일옥시)-에탄올을 연황색 고체로 수득하고 (여과에 의해), 헥산으로 세정하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CD3OD) δ: 6.50 (s, 1H), 4.37 - 4.50 (m, 2H), 3.80 - 3.93 (m, 2H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) C7H8ClN3O4에 대한 계산치: 234.0 (M+H), 측정치: 234.0.
단계 B: 2-[2-( tert -부틸- 다이메틸 - 실라닐옥시 )- 에톡시 ]-6- 클로로 -3-니트로-피리딘-4-일아민
DCM (50 mL) 중의 2-(4-아미노-6-클로로-3-니트로-피리딘-2-일옥시)-에탄올 (4.40 g, 18.8 mmol, 이전 단계에서 기재된 바와 같이 제조) 및 tert-부틸-클로로-다이메틸-실란 (3.12 g, 20.7 mmol)의 혼합물에 이미다졸 (1.80 g, 26.4 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 생성된 혼합물을 포화 NH4Cl (50 mL)로 처리하고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 H2O (3 x 50 mL), 염수 (50 mL)로 세정하고, 및 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 (0:100-20:80 EtOAc/헥산) 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2-[2-(tert-부틸-다이메틸-실라닐옥시)-에톡시]-6-클로로-3-니트로-피리딘-4-일아민을 연황색 고체로 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 6.35 (s, 1H), 6.17 (br. s., 2H), 4.49 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.96 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.08 (s, 6H).
단계 C: 2-[2-( tert -부틸- 다이메틸 - 실라닐옥시 )- 에톡시 ]-3-니트로-6-(2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피리딘-4- 일아민
1,4-다이옥산 (12 mL) 중의 2-[2-(tert-부틸-다이메틸-실라닐옥시)-에톡시]-6-클로로-3-니트로-피리딘-4-일아민 (1.20 g, 3.45 mmol, 이전 단계에서 기재된 바와 같이 제조), 2-트라이플루오로메틸-페닐-보론산 (786 ㎎, 4.14 mmol), Cs2CO3 (2.81 g, 8.62 mmol) 및 Pd(dppf)2·DCM (282 ㎎, 0.345 mmol)의 혼합물에 물 (5 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 마이크로파 조사 하에 110℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 처리한 다음, H2O 및 염수로 세정하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 감압 하에서의 용매의 제거에 이어서, 실리카 겔 (5:95-40:60 EtOAc-헥산) 상에서의 잔류물의 플래시 크로마토그래피에 의해 2-[2-(tert-부틸-다이메틸-실라닐옥시)-에톡시]-3-니트로-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-4-일아민을 연갈색 고체로 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.65 (m, 2H), 7.46 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.08 (br. s., 2H), 4.50 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.07 (s, 6H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) C20H26 F3N3O4Si에 대한 계산치: 458.1 (M+H), 측정치: 458.0.
단계 D: 5- tert -부틸-4- 클로로 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3- 카복실산 [2-[2-( tert -부틸- 다이메틸 - 실라닐옥시 )- 에톡시 ]-3-니트로-6-(2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피리딘-4-일]-아미드
0℃에서 THF (10 mL) 중의 광유 (120 ㎎, 3.00 mmol) 중의 60% 수소화나트륨의 혼합물에 2-[2-(tert-부틸-다이메틸-실라닐옥시)-에톡시]-3-니트로-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-4-일아민 (458 ㎎, 1.00 mmol, 이전 단계에서 기재된 바와 같이 제조)을 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시킨 다음, Ar 하에서 1시간 동안 교반하였다. 5-tert-부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-카보닐 클로라이드 (259 ㎎, 1.10 mmol, 실시예 1, 단계 C에 기재된 바와 같이 제조)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 Ar 하에서 3시간 동안 교반하였다. NH4Cl 포화 수용액 (5 mL)으로 켄칭한 후에, 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 처리하고, H2O, 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시켰다. 감압 하에서의 용매의 제거에 이어서, 실리카 겔 (0:100-10:90 EtOAc/헥산) 상에서의 잔류물의 플래시 크로마토그래피에 의해, 5-tert-부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 [2-[2-(tert-부틸-다이메틸-실라닐옥시)-에톡시]-3-니트로-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-4-일]-아미드를 백색 고체로 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CD3OD) δ: 10.10 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.70 (m, 1H), 7.52 - 7.62 (m, 2H), 4.51 - 4.61 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.94 - 4.01 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.07 (s, 6H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) C29H37ClF3N5 O5Si에 대한 계산치: 656.2 (M+H), 측정치: 656.2.
단계 E: 2-(5- tert -부틸-4- 클로로 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-[2-( tert -부틸-다이메틸-실라닐옥시)-에톡시]-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘
1:1 AcOH/EtOH (7 mL) 중의 5-tert-부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 [2-[2-(tert-부틸-다이메틸-실라닐옥시)-에톡시]-3-니트로-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-4-일]-아미드 (428 ㎎, 0.650 mmol, 이전 단계에서 기재된 바와 같이 제조) 및 철 분말 (291 ㎎, 5.22 mmol)의 혼합물을 Ar 하에서 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 처리하고, 규조토를 통해 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 (0:100-10:90 EtOAc/헥산) 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2-(5-tert-부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[2-(tert-부틸-다이메틸-실라닐옥시)-에톡시]-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘을 백색 고체로 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CD3OD) δ: 7.81 (d, 1H), 7.65 - 7.71 (m, 1H), 7.55 - 7.62 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 4.64 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 4.02 - 4.10 (m, 5H), 1.44 (s, 9H), 0.86 (s, 9H), 0.06 (s, 6H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) C29H37ClF3N5 O2Si에 대한 계산치: 608.2 (M+H), 측정치: 608.3.
단계 F: 2-[2-(5- tert -부틸-4- 클로로 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-6-(2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-3H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -4- 일옥시 ]-에탄올
THF (10 mL) 중의 2-(5-tert-부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[2-(tert-부틸-다이메틸-실라닐옥시)-에톡시]-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (390 ㎎, 0.641 mmol, 이전 단계에서 기재된 바와 같이 제조) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 수화물 (914 ㎎, 3.21 mmol)의 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 생성된 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 처리하고, H2O (2 x 20 mL), 염수 (20 mL)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (40:60-60:40 EtOAc/헵탄) 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2-[2-(5-tert-부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시]-에탄올을 백색 고체로 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CD3OD) δ: 7.67 (dd, J = 7.3, 2.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.56 (m, 2H), 7.39 (td, J = 6.7, 1.8 Hz, 2H), 4.64 - 4.68 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.97 - 4.02 (m, 2H), 1.42 - 1.49 (m, 9H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) C23H23ClF3N5 O2에 대한 계산치: 492.2 (M+H), 측정치: 492.4.
상기 실시예 11에 기재된 절차에 따르고, 당업자에게 명백할 것처럼, 적절하게 선택되고 치환된 시약, 출발 물질 및 조건을 치환하여, 본 발명의 하기의 대표적인 화합물을 제조하였다.
Figure pct00151
실시예 12
[2-(5-tert-부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시]-아세트산 (화합물 #88)
Figure pct00152

단계 A: [2-(5- tert -부틸-4- 클로로 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-6-(2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-3H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -4- 일옥시 ]-아세트알데히드
0℃에서 DCM (10 mL) 중의 2-[2-(5-tert-부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시]-에탄올 (230 ㎎, 0.466 mmol, 실시예 11, 단계 F에 기재된 바와 같이 제조)의 현탁액에 데스-마틴 퍼아이오디난 (395 ㎎, 0.931 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시킨 다음, 2시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응물을 10 % Na2S2O3 수용액 (20 mL)을 첨가함으로써 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 처리하고, NaHCO3 포화 용액 (20 mL), H2O (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세정하였다. Na2SO4로 건조시킨 후에, 생성된 용액을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 (20:80-50:50 EtOAc/헥산) 상에서의 플래시 크로마토그래피로 정제하여, [2-(5-tert-부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시]-아세트알데히드를 황색 고체로 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 7.67 (dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.49 - 7.54 (m, 2H), 7.35 - 7.44 (m, J = 7.3, 7.3, 7.3, 7.3, 1.6 Hz, 2H), 5.07 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 1.45 (s, 9H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) C23H21F3N5O2에 대한 계산치: 492.1 (M+H), 측정치: 492.1.
단계 B: [2-(5- tert -부틸-4- 클로로 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-6-(2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-3H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -4- 일옥시 ]-아세트산
5:5:2 tert -BuOH/2-메틸-2-부텐/H2O (1.2 mL) 중의 [2-(5-tert-부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시]-아세트알데히드 (30.0 ㎎, 0.0610 mmol, 이전 단계에서 기재된 바와 같이 제조)의 혼합물에 아염소산나트륨 (11.6 ㎎, 0.128 mmol)에 이어서 아인산 이수소나트륨 (17.8 ㎎, 0.183 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후에, 생성된 혼합물을 1N NaOH (2 mL)로 처리하고, 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 H2O (20 mL)로 처리하고, EtOAc (2 x 10 mL)로 세정하였다. 수성 상을 HOAc를 첨가함으로써 pH 5로 산성화시킨 다음, EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 H2O (15 mL), 염수 (15 mL)로 세정한 다음, Na2SO4로 건조시켰다. 진공 하에서의 용매의 제거에 의해, [2-(5-tert-부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시]-아세트산을 연황색 고체로 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CD3OD) δ: 7.13 - 8.04 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 1.43 (s, 9H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) C23H21ClF3N5O3에 대한 계산치: 508.1 (M+H), 측정치: 508.1.
상기 실시예 12에 기재된 절차에 따르고, 당업자에게 명백할 것처럼, 적절하게 선택되고 치환된 시약, 출발 물질 및 조건을 치환하여 본 발명의 하기의 대표적인 화합물을 제조하였다.
Figure pct00153
실시예 13
{2-[2-(5- tert -부틸-4- 클로로 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-6-(2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-3H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -4- 일옥시 ]-에틸}- 다이메틸 -아민 (화합물 #53)
Figure pct00154
30:1 MeOH/AcOH (2 mL) 중의 [2-(5-tert-부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시]-아세트알데히드 (40.0 ㎎, 0.0813 mmol, 실시예 12, 단계 A에 기재된 바와 같이 제조)의 혼합물에 THF (81.3 ㎕, 0.163 mmol) 중의 2.0 M 다이메틸 아민에 이어서, 소듐 시아노보로하이드라이드 (10.2 ㎎, 0.163 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후에, 생성된 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 처리하고, 포화 수성 NH4Cl (20 mL), H2O (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 (0:100-10:90 MeOH/DCM) 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, {2-[2-(5-tert-부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시]-에틸}-다이메틸-아민을 연황색 고체로 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CD3OD) δ: 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 - 7.75 (m, 1H), 7.58 - 7.66 (m, 2H), 7.37 - 7.43 (m, 1H), 4.80 - 4.86 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.47 - 3.55 (m, 2H), 2.88 (s, 6H), 1.45 (s, 9H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) C25H28ClF3N6O에 대한 계산치: 521.2 (M+H), 측정치: 521.2.
상기 실시예 13에 기재된 절차에 따르고, 당업자에게 명백할 것처럼, 적절하게 선택되고 치환된 시약, 출발 물질 및 조건을 치환하여 본 발명의 하기의 대표적인 화합물을 제조하였다.
Figure pct00155
Figure pct00156
실시예 14
2-(5-tert-부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-6-(2,6-다이클로로-페닐)-4-메톡시-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 나트륨 염 (화합물 #103)
Figure pct00157
단계 A: 6-(2,6- 다이클로로페닐 )-4- 하이드록시 -1H-피리딘-2-온
NaH (400 ㎎, 10.0 mmol, 60 % 광유 분산액)를 교반 막대가 장착된 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 둔 다음, 배기시키고 Ar로 백플러시하였다. 무수 THF (30 mL)를 주사기를 통해 첨가하고, 메틸 아세토아세테이트 (1.08 mL, 10.0 mmol)를 주사기를 통해 교반 혼합물에 적가하였다. 일단 용액이 균질해지면, 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, n-BuLi (헥산 중의 2.5 M 용액의 4.20 mL, 10.5 mmol)를 내부 온도를 -70℃ 미만으로 유지하는 속도로 주사기를 통해 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 2,6-다이클로로벤조니트릴 (1.72 g, 10.0 mmol)을 한꺼번에 고체로 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 교반하여, 반응물이 하룻밤 천천히 실온으로 가온되게 하였다 (약 16시간).
그 다음, 생성된 혼합물을 얼음 배쓰에서 냉각시키고, 진한 HCl을 5℃ 미만의 내부 온도를 유지하는 속도로 적가하여, 약 pH 4를 제공하였다. 생성된 혼합물을 H2O (20 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하였다.
톨루엔을 잔류물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 24시간 동안 환류시켰다. 그 다음, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과에 의해 분리하였다. 고체를 톨루엔 (20 mL)으로 세정하고, 잔류 용매를 감압 하에 제거하여, 6-(2,6-다이클로로페닐)-4-하이드록시-1H-피리딘-2-온을 생성하였다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ: 7.50 - 7.56 (m, 2H), 7.43 - 7.49 (m, 1H), 5.99 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
단계 B: 6-(2,6-다이클로로-페닐)-4-하이드록시-3-니트로-1H-피리딘-2-온
6-(2,6-다이클로로페닐)-4-하이드록시-1H-피리딘-2-온 (253 ㎎, 0.990 mmol, 이전 단계에서 기재된 바와 같이 제조)을 교반 막대가 장착된 8 mL 바이얼 (vial)에 두고, AcOH (4 mL)를 첨가하였다. 진한 HNO3 (0.540 mL, 12.0 mmol)을 주사기를 통해 첨가하고, 바이얼을 캡핑하고, 60℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 크러시드 아이스 (crushed ice) (20 mL)에 부었다. 침전물을 여과에 의해 분리하고, H2O (10 mL)로 세정하였다. 고체를 공기 건조시켜, 6-(2,6-다이클로로-페닐)-4-하이드록시-3-니트로-1H-피리딘-2-온을 황색 분말로서 생성하였다. 여액을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하고, 합한 추출물을 H2O (20 mL)로 세정하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하여, 6-(2,6-다이클로로-페닐)-4-하이드록시-3-니트로-1H-피리딘-2-온의 추가의 생성물을 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CD3OD) δ: 7.48 - 7.61 (m, 3H), 6.13 (s, 1H).
단계 C: 2,4- 다이클로로 -6-(2,6- 다이클로로 - 페닐 )-3-니트로-피리딘
6-(2,6-다이클로로-페닐)-4-하이드록시-3-니트로-1H-피리딘-2-온 (208 ㎎, 0.689 mmol, 이전 단계에서 기재된 바와 같이 제조)을 교반 막대가 장착된 8 mL 바이얼에 두고, POCl3 (4 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 크러시드 아이스에 부었다. 고체를 여과에 의해 분리하고, DCM (20 mL)에 용해시키고, MgSO4로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 0:1-1:0 EtOAc/ 헵탄으로 용리하는 24-g SiO2 사전-팩킹된 컬럼 상에서 크로마토그래피하여, 2,4-다이클로로-6-(2,6-다이클로로-페닐)-3-니트로-피리딘을 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 7.51 (s, 1H), 7.41 - 7.48 (m, 2H), 7.33 - 7.41 (m, 1H).
단계 D: 2-클로로-6-(2,6-다이클로로페닐)-3-니트로피리딘-4-일아민
2,4-다이클로로-6-(2,6-다이클로로-페닐)-3-니트로-피리딘 (94.4 ㎎, 0.279 mmol, 이전 단계에서 기재된 바와 같이 제조)을 교반 막대가 장착된 8 mL 바이얼에 두고, 무수 MeOH (2 mL)를 주사기를 통해 첨가하였다. 생성된 용액을 히트 건 (heat gun)을 사용하여 온건하게 가열시켜, 고체를 용해시키고, MeOH (2.00 mL, 14.0 mmol) 중의 7M NH3을 주사기를 통해 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 생성된 잔류물을 1:4 EtOAc/ 헵탄으로 전개시키는 2000 μ SiO2 플레이트 상에서의 분취용 박층 크로마토그래피 (TLC)에 의해 정제하여, 2-클로로-6-(2,6-다이클로로페닐)-3-니트로피리딘-4-일아민을 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 7.33 - 7.45 (m, 2H), 7.27 - 7.33 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.86 (br. s., 2H). LCMS (ESI): C11H6ClN3O2에 대한 계산치: 318.0 (M+H); 측정치: 318.0.
단계 E: 6-(2,6-다이클로로페닐)-2-메톡시-3-니트로피리딘-4-일아민
2-클로로-6-(2,6-다이클로로페닐)-3-니트로피리딘-4-일아민 (28.7 ㎎, 0.0901 mmol, 이전 단계에서 기재된 바와 같이 제조)을 교반 막대가 장착된 8 mL 바이얼에 두고, 무수 MeOH (1 mL)를 주사기를 통해 첨가하였다. NaOMe (MeOH 중의 0.5 M, 0.396 mL, 0.198 mmol)를 교반 혼합물을 첨가하고, 이어서 이를 65℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 0:1-2:3 EtOAc/헵탄으로 용리시켜 12-g SiO2 사전-패킹된 컬럼 상에서 크로마토그래피하여, 6-(2,6-다이클로로페닐)-2-메톡시-3-니트로피리딘-4-일아민을 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 7.37-7.41 (m, 2H), 7.25-7.30 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.15 (br. s., 2H), 4.01 (s, 3H).
단계 F: 2-(5- tert -부틸-4- 클로로 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-6-(2,6- 다이클로로 - 페닐 )-4- 메톡시 -3H- 이미다조[4,5-c]피리딘
실시예 25, 단계 C에 기재된 절차에 따라, 2-(5-tert-부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-6-(2,6-다이클로로-페닐)-4-메톡시-3H-이미다조[4,5-c]피리딘을 6-(2,6-다이클로로페닐)-2-메톡시-3-니트로피리딘-4-일아민 (24.2 ㎎, 0.0770 mmol, 이전 단계에서 기재된 바와 같이 제조) 및 5-tert-부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-카보닐 클로라이드 (18.1 ㎎, 0.0770 mmol, 실시예 1, 단계 C에 기재된 바와 같이 제조)로부터 제조하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CD3OD) δ: 7.47 - 7.53 (m, J = 8.3 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 8.8, 7.3 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 1.45 (s, 9H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.): C21H20Cl3N5O에 대한 계산치: 464.1 (M+H); 측정치: 464.0.
단계 G: 2-(5- tert -부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-6-(2,6-다이클로로-페닐)-4-메톡시-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 나트륨 염
실시예 1,단계 F에 기재된 절차에 따라, 2-(5-tert-부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-6-(2,6-다이클로로-페닐)-4-메톡시-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 나트륨 염을 2-(5-tert-부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-6-(2,6-다이클로로페닐)-4-메톡시-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (11.6 ㎎, 0.0250 mmol, 이전 단계에서 기재된 바와 같이 제조) 및 MeOH (50.0 ㎕, 0.0.0250 mmol) 중의 0.5 M NaOMe로부터 백색 거품으로 제조하였다. 1H-NMR (400 ㎒, d6-DMSO) δ: 7.51 - 7.55 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 8.7, 7.5 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 1.39 (s, 9H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.): C21H20Cl3N5O에 대한 계산치: 464.1 (M+H); 측정치: 464.0.
실시예 15
2-(5- tert -부틸-4- 메톡시 -2- 메틸 -2 H - 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 -6-(2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-3 H - 이미다조[4,5-c]피리딘 메탄설폰산 염 (화합물 #79); 및2 -(5- tert -부틸-2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 -6-(2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-3H- 이미다조[4,5-c]피리딘 메탄설폰산 염
(화합물 #80)
Figure pct00158
(화합물 #79) 및
Figure pct00159
(화합물 #80)
단계 A: 2-(5- tert -부틸-4- 메톡시 -2- 메틸 -2 H - 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 -6-(2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-3 H - 이미다조[4,5-c]피리딘 및 2-(5- tert -부틸-2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-메톡시-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘
5-tert-부틸-4-메톡시-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (49.7 ㎎, 0.234 mmol, 실시예 E에 기재된 바와 같이 제조)을 DCM (2 mL)에 용해시키고, DMF (10 ㎕)를 첨가하였다. 염화옥살릴 (30.6 ㎕, 0.351 mmol)을 주사기를 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 무수 THF (3 mL)에 용해시켰다
Ar 하에서 무수 THF (3 mL) 중의 2-메톡시-3-니트로-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-4-피리딘-4-일아민 (73.3 ㎎, 0.234 mmol, 실시예 5, 단계 B에 기재된 바와 같이 제조)의 용액을 아이스 배쓰에서 0℃로 냉각시키고, NaH (60 % 광유 분산액의 28.1 ㎎, 0.702 mmol)로 처리하였다. 그 다음, 산 염화물의 THF 용액 (상술된 바와 같이 제조)을 교반 혼합물에 적가하였다. 그 다음, 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 얼음 (20 mL)에 붓고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다.
생성된 잔류물을 빙초산 (2 mL)에 용해시키고, Fe 분말 (65.3 ㎎, 1.17 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하고, 냉각된 혼합물을 얼음 (20 mL)에 부었다. 생성된 수용액을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하고, 합한 추출물을 1 M LiOH (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 0:1 - 4:1 EtOAc/ 헥산으로 용리하는 24-g SiO2 사전-팩킹된 컬럼 상에서 크로마토그래피하여, 2-(5-tert-부틸-4-메톡시-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-6-(2-트라이플루오로-메틸-페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘을 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CD3OD) δ: 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 - 7.72 (m, 1H), 7.55 - 7.63 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 1.39 (s, 9H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.): C23H24F3N5O2에 대한 계산치: 460.2 (M+H); 측정치: 460.2.
또한, 2-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘을 분리하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CD3OD) δ: 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.64 (m, 2H), 7.26 (br. s., 1H), 6.79 (br. s., 1H), 4.26 (s, 3H), 4.12 (s, 3H), 1.36 (s, 9H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.): C22H22F3N5O에 대한 계산치: 430.2 (M+H); 측정치: 430.2.
단계 B: 2-(5- tert -부틸-4- 메톡시 -2- 메틸 -2 H - 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 -6-(2- 트라이플루오로 - 메틸 - 페닐 )-3 H - 이미다조[4,5-c]피리딘 메탄설폰산 염
2-(5-tert-부틸-4-메톡시-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-6-(2-트라이플루오로-메틸-페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (54.4 ㎎, 0.118 mmol, 상기 단계 A에서 제조)을 EtOAc (1 mL)에서 용해시키고, EtOAc (237 ㎕, 0.118 mmol) 중의 0.5 M MsOH를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 완전히 혼합하고, 용매를 감압 하에 제거하여, 2-(5-tert-부틸-4-메톡시-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-6-(2-트라이플루오로-메틸-페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 메탄설폰산 염을 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ: 7.82 - 7.90 (m, 1H), 7.72 - 7.80 (m, 1H), 7.61 - 7.69 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.35 (s, 9H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.): C23H24F3N5O2에 대한 계산치: 460.2 (M+H); 측정치: 460.2.
단계 C: 2-(5- tert -부틸-2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 -6-(2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-3H- 이미다조[4,5-c]피리딘 메탄설폰산 염
2-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (9.2 ㎎, 0.021 mmol, 단계 A에서와 같이 제조)을 EtOAc (1 mL)에 용해시키고, EtOAc (41 ㎕, 0.021 mmol) 중의 0.5 M MsOH를 첨가하였다. 생성된 용액을 완전히 혼합하고, 용매를 감압 하에 제거하여, 2-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 메탄설폰산 염을 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, 아세톤-d6)·δ: 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.74 - 7.80 (m, 1H), 7.66 - 7.73 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.36 (s, 3H), 4.33 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 1.33 (s, 9H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.): C22H22F3N5O에 대한 계산치: 430.2 (M+H); 측정치: 430.2.
실시예 16
3-tert-부틸-5-[4-클로로-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-피라졸-4-카보니트릴 하이드로클로라이드 (화합물 #75)
Figure pct00160
단계 A: 5-니트로-2-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-4-일아민
2-브로모-5-니트로피리딘-4-아민 (561 ㎎, 2.57 mmol), Cs2CO3 (2.52 g, 7.72 mmol), (dppf)PdCl2 ·DCM (113 ㎎, 0.154 mmol), 및 2-(트라이플루오로메틸)페닐보론산 (636 ㎎, 3.35 mmol)을 합하고, Ar로 플러시하고, 무수 DME (24 mL)를 첨가하였다. H2O (8 mL)를 주사기를 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 85℃에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (30 mL)로 희석하고, 생성된 용액을 염수 (30 mL)로 세정하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고 (3 x 25 mL), 합한 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 0:1 - 2:3 EtOAc/ 헥산으로 용리하는 40-g SiO2 사전-팩킹된 컬럼 상에서 크로마토그래피하여, 5-니트로-2-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-4-일아민을 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 9.17 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00 (br. s., 2H), 6.71 (s, 1H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.): C12H8F3N3O2에 대한 계산치: 284.1 (M+H); 측정치: 284.1.
단계 B: 2-클로로-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3,4-다이아민
5-니트로-2-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-4-일아민 (749 ㎎, 2.65 mmol, 이전 단계에서와 같이 제조)을 진한 HCl (12 mL)에 용해시키고, 90℃로 가열하고, SnCl2·2H2O (2.98 g, 13.2 mmol)를 조금씩 교반 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 첨가가 완료된 후에, 생성된 혼합물을 아이스 배쓰에서 0℃로 냉각시키고, 6 M 수성 NaOH (30 mL)로 처리한 다음, DCM (3 x 40 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4로 건조시키고 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 0:1- 3:2 EtOAc/ 헥산으로 용리하여, 40-g SiO2 사전-팩킹된 컬럼 상에서 크로마토그래피하여, 2-클로로-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3,4-다이아민을 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.55 (m, 1H), 7.37 - 7.46 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 4.09 (br s., 2H), 3.74 (br. s., 2H).
단계 C: 3- tert -부틸-5-[4- 클로로 -6-(2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-3H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2-일]-1- 메틸 -1H- 피라졸 -4- 카보니트릴
3-tert-부틸-4-시아노피라졸-5-카복실산 (92.6 ㎎, 0.447 mmol, 실시예 C에서와 같이 제조)을 DCM (2 mL) 및 DMF (10 ㎕)에 용해시키고, 염화옥살릴 (53.1 ㎕, 0.609 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 DCM (2 mL)에 용해시켰다.
2-클로로-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3,4-다이아민 (117 ㎎, 0.406 mmol, 상기 단계 B에서와 같이 제조)을 DCM (3 mL)에 용해시키고, DIEA (141 ㎕, 0.812 mmol)를 첨가하였다. 산 염화물 용액을 교반 혼합물에 적가한 다음, 실온에서 추가 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 POCl3 (1.5 mL)에 용해시켰다. 생성된 용액을 100℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고 얼음 (약 20 mL)에 부었다. POCl3이 소모된 후에, 생성된 침전물을 여과로 분리하고, H2O로 세정하였다 (2 x 20 mL). 고체를 DCM (25 mL)에 용해시키고, 용액을 MgSO4로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 미정제 생성물을 0:1 - 2:3 EtOAc/ 헥산으로 용리하여 40-g SiO2 사전-팩킹된 컬럼 상에서 크로마토그래피하여, 3-tert-부틸-5-[4-클로로-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-피라졸-4-카보니트릴을 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CD3OD) δ: 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 - 7.76 (m, 2H), 7.62 - 7.68 (m, 1H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.19 (s, 3H), 1.48 (s, 9H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.): C22H18ClF3N6에 대한 계산치: 459.1 (M+H); 측정치: 459.2.
단계 D: 3- tert -부틸-5-[4- 클로로 -6-(2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-3H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2-일]-1- 메틸 -1H- 피라졸 -4- 카보니트릴 하이드로클로라이드
EtOAc (1 mL) 중의 3-tert-부틸-5-[4-클로로-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-피라졸-4-카보니트릴 (111 ㎎, 0.241 mmol, 이전 단계에서와 같이 제조)의 용액을 Et2O 용액 (0.241 mL, 0.241 mmol) 중의 1 M HCl로 처리하였다. 생성된 혼합물을 완전히 혼합하고, 용매를 감압 하에 제거하여, 3-tert-부틸-5-[4-클로로-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-피라졸-4-카보니트릴 하이드로클로라이드를 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ: 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.80 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 1.44 (s, 9H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.): C22H18ClF3N6에 대한 계산치: 459.1 (M+H); 측정치: 459.2.
상기 실시예 16에 기재된 절차에 따르고, 당업자에게 명백할 것처럼, 적절하게 선택되고 치환된 시약, 출발 물질 및 조건을 치환하여, 본 발명의 하기의 대표적인 화합물을 제조하였다.
Figure pct00161
실시예 17
2-(5-tert-부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-클로로-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 하이드로클로라이드 (화합물 #71)
Figure pct00162
단계 A: 2-(5- tert -부틸-4- 클로로 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4- 클로로 -6-(2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-3H- 이미다조[4,5-c]피리딘
DCM (2 mL) 중의 2-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-클로로-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (101 ㎎, 0.232 mmol, 실시예 16, 단계 A, B 및 C에 따라 제조된 화합물 #74 유리염기)의 용액을 SO2Cl2 (28.3 ㎕, 0.348 mmol)로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 그 다음, 생성된 혼합물을 MeOH (3 mL)로 희석하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 0:1 - 3:7 EtOAc/ 헥산으로 용리하여 25-g SiO2 사전-팩킹된 컬럼 상에서 크로마토그래피하여, 2-(5-tert-부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-클로로-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘을 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CD3OD) δ: 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69 - 7.76 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.62 - 7.67 (m, 1H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 1.45 (s, 9H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.): C21H18Cl2F3N5에 대한 계산치: 468.1 (M+H); 측정치: 468.1.
단계 B: 2-(5- tert -부틸-4- 클로로 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4- 클로로 -6-(2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-3H- 이미다조[4,5-c]피리딘 하이드로클로라이드
실시예 16, 단계 D에 기재된 절차에 따라, 2-(5-tert-부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-클로로-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 하이드로클로라이드를 2-(5-tert-부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-클로로-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (62.7 ㎎, 0.134 mmol) 및 Et2O 중의 1M HCl (0.134 mL, 0.134 mmol)로부터 제조하였다. 1H-NMR (400 ㎒, d6-DMSO) δ: 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 - 7.83 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.68 - 7.74 (m, 1H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 1.41 (s, 9H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.): C21H18Cl2F3N5에 대한 계산치: 468.1 (M+H); 측정치: 468.1.
상기 실시예 17에 기재된 절차에 따르고, 당업자에게 명백할 것처럼, 적절하게 선택되고 치환된 시약, 출발 물질 및 조건을 치환하여 본 발명의 하기의 대표적인 화합물을 제조하였다.
Figure pct00163
실시예 18
3- tert -부틸-5-[7- 메톡시 -5-(2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1 H - 이미다조[4,5-b]피리딘 -2-일]- 아이속사졸 -4- 카보니트릴 메탄설폰산 염 (화합물 #70)
Figure pct00164
표제 화합물을 실시예 9, 단계 A에 기재된 절차에 따라 4-클로로-3-니트로-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일아민 (실시예 1에 기재된 바와 같이 제조)을 반응시킨 다음, 생성된 화합물을 실시예 25, 단계 C 및 실시예 26에 기재된 과정에 따라 3-tert-부틸-4-시아노-아이속사졸-5-카복실산 (실시예 J에 기재된 바와 같이 제조)과 반응시킴으로써 제조하였다. 1H-NMR (400 ㎒, d6-DMSO) δ: 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.47 (s, 9H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.): C22H18F3N5O2에 대한 계산치: 442.2 (M+H); 측정치: 442.2.
상기 실시예 18에 기재된 절차에 따르고, 당업자에게 명백할 것처럼, 적절하게 선택되고 치환된 시약, 출발 물질 및 조건을 치환하여 본 발명의 하기의 대표적인 화합물을 제조하였다.
Figure pct00165
실시예 19
2-(3-tert-부틸-아이속사졸-5-일)-4-클로로-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 하이드로클로라이드 (화합물 #73)
Figure pct00166
단계 A: 3- tert -부틸- 아이속사졸 -5- 카복실산 [4-아미노-2- 클로로 -6-(2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피리딘-3-일]-아미드 및 3- tert -부틸- 아이속사졸 -5- 카복실산 [3-아미노-2-클로로-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-4-일]-아미드
3-tert-부틸-4-아이속사졸-5-카복실산 (72.8 ㎎, 0.430 mmol, 상기 실시예 I에서와 같이 제조)을 DCM (2 mL)에 용해시키고, DMF (10 ㎕) 및 염화옥살릴 (51.2 ㎕, 0.587 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 생성된 잔류물을 DCM (2 mL)에 용해시켰다.
2-클로로-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3,4-다이아민 (113 ㎎, 0.391 mmol, 실시예 16, 단계 B에서와 같이 제조)을 DCM (3 mL)에 용해시킨 다음, DIEA (136 ㎕, 0.782 mmol)를 첨가하였다. 상기 제조된 산 염화물 용액을 교반 혼합물에 적가하고, 이어서 이를 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 0:1 - 3:2 EtOAc/ 헥산으로 용리시켜 24-g SiO2 사전-팩킹된 컬럼 상에서 크로마토그래피하여, 3-tert-부틸-아이속사졸-5-카복실산 [4-아미노-2-클로로-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-아미드 및 3-tert-부틸-아이속사졸-5-카복실산 [3-아미노-2-클로로-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-4-일]-아미드를 생성하였다. 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.): C20H18ClF3N4O2에 대한 계산치: 439.1 (M+H); 측정치: 439.1.
단계 B: 2-(3- tert -부틸- 아이속사졸 -5-일)-4- 클로로 -6-(2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-3H- 이미다조[4,5-c]피리딘
3-tert-부틸-아이속사졸-5-카복실산 [4-아미노-2-클로로-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-아미드 (73.9 ㎎, 0.168 mmol, 이전의 단계에서와 같이 제조)를 AcOH (1 mL)에 용해시키고, 생성된 용액을 14시간 동안 100℃로 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O (20 mL)에 부었다. 수성 상을 DCM으로 추출하고 (3 x 10 mL), 합한 추출물을 NaHCO3 포화 용액 (20 mL)으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 POCl3 (1 mL)에 용해시키고, 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음 (약 20 mL)에 부었다. POCl3이 소모된 후에, 침전물을 여과로 분리하고, H2O로 세정하였다 (2 x 20 mL). 고체를 DCM (25 mL)에 용해시키고, 용액을 MgSO4로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 미정제 생성물을 0:1 - 2:3 EtOAc/헥산으로 용리하여, 24-g SiO2 사전-팩킹된 컬럼 상에서 크로마토그래피하여, 2-(3-tert-부틸-아이속사졸-5-일)-4-클로로-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘을 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CD3OD) δ: 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69 - 7.77 (m, 1H), 7.62 - 7.68 (m, 2H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 1.43 (s, 9H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.): C20H16ClF3N4O에 대한 계산치: 421.1 (M+H); 측정치: 421.1.
실시예 20
2-(5- tert -부틸-4-클로로-2-메틸-2 H -피라졸-3-일)-5-(2-클로로-페닐)-1 H -이미다조[4,5- b ]피리딘 (화합물 #23)
Figure pct00167
단계 A: 5- tert -부틸-4- 클로로 -2- 메틸 -2 H - 피라졸 -3- 카복실산 (6- 브로모 -3-니트로-피리딘-2-일)-아미드
THF (20 mL) 중의 6-브로모-3-니트로-피리딘-2-일아민 (750 ㎎, 3.44 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 NaH (413 ㎎, 10.3 mmol)로 처리하였다. 동시에, DCM (20 mL) 중의 5-tert-부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (969 ㎎, 4.47 mmol, 실시예 B에 기재된 바와 같이 제조)의 용액을 실온에서 1시간 동안 염화옥살릴 (390 ㎕, 4.47 mmol) 및 DMF (4 방울)로 처리하였다. 산 염화물 용액을 진공 하에서 건조 시까지 농축시키고, THF (10 mL) 중에 취하고, 소듐 아닐리드 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl (50 mL)로 켄칭하고, EtOAc (60 mL, 20 mL)로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 40-g SEPRA Si 50 SPE 컬럼 (이스코 시스템 (Isco system): 유속 = 25 mL/분; 용리액 = EtOAc/헥산, 1분 동안 1:99 v/v, 그 다음, 40분에 걸쳐 1:99 내지 3:17) 상에서 정제하여, 5-tert-부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (6-브로모-3-니트로-피리딘-2-일)-아미드를 연황색 고체로 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 10.48 (br. s., 1H), 8.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 1.42 (s, 9H). 질량 스펙트럼 (LCMS, APCI pos.): C14H15BrClN5O3에 대한 계산치: 416.0 (M+H); 측정치: 416.1.
단계 B: 5- tert -부틸-4- 클로로 -2- 메틸 -2 H - 피라졸 -3- 카복실산 [6-(2- 클로로 - 페닐 )-3-니트로-피리딘-2-일]-아미드
DME (20 mL) 및 물 (5 mL) 중의 5-tert-부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (6-브로모-3-니트로-피리딘-2-일)-아미드 (200 ㎎, 0.480 mmol, 이전 단계에서 기재된 바와 같이 제조)의 용액을 2-클로로페닐보론산 (78.8 ㎎, 0.504 mmol) 및 탄산세슘 (469 ㎎, 1.44 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 초음파분해를 통해 탈기시키고, Ar 하에 두고, PdCl2(dppf)·DCM (19.6 ㎎, 0.0240 mmol)로 처리하고, 3시간 동안 90℃로 가열하였다. 그 다음, 냉각된 혼합물을 물 (40 mL)로 희석하고, EtOAc (50 mL)로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 24-g SEPRA Si 50 SPE 컬럼 (이스코 시스템: 유속 = 20 mL/분; 용리액 = EtOAc/헥산, 10분 동안 1:99, 그 다음, 40분에 걸쳐 1:99 내지 3:17 v/v) 상에서 정제하여, 5-tert-부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 [6-(2-클로로-페닐)-3-니트로-피리딘-2-일]-아미드를 황색 고체로 생성하였다. 질량 스펙트럼 (LCMS, APCI pos.): C20H19Cl2N5O3에 대한 계산치: 448.1 (M+H); 측정치: 448.0.
단계 C: 2-(5- tert -부틸-4- 클로로 -2- 메틸 -2 H - 피라졸 -3-일)-5-(2- 클로로 - 페닐 )-1 H -이미다조[ 4,5- b ]피리딘
아세트산 (5 mL) 중의 5-tert-부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 [6-(2-클로로-페닐)-3-니트로-피리딘-2-일]-아미드 (157 ㎎, 0.350 mmol, 이전 단계에서 기재된 바와 같이 제조)의 용액을 철 분말 (97.8 ㎎, 1.75 mmol)로 처리하고, 3시간 동안 100℃로 가열하였다. 그 다음, 냉각된 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 물 (50 mL)에 취하고, EtOAc (50 mL)로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 12-g SEPRA Si 50 SPE 컬럼 (이스코 시스템: 유속 = 15 mL/분; 용리액 = EtOAc/헥산, 10분 동안 1:99 v/v, 그 다음, 40분에 걸쳐 1:99 내지 3:17 v/v) 상에서 정제하여, 2-(5-tert-부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-5-(2-클로로-페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘을 백색 고체로 생성하였다. 질량 스펙트럼 (LCMS, APCI pos.): C20H19Cl2N5에 대한 계산치: 400.1 (M+H); 측정치: 400.2.
상기 실시예 20에 기재된 절차에 따르고, 당업자에게 명백할 것처럼, 적절하게 선택되고 치환된 시약 출발 물질 및 조건을 치환하여, 본 발명의 하기의 대표적인 화합물을 제조하였다.
Figure pct00168
실시예 21
8-(5- tert -부틸-2- 메틸 -2 H - 피라졸 -3-일)-6- 메틸 -2-(2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-7 H -퓨린 트라이플루오로아세트산 염 (화합물 #35)
Figure pct00169
단계 A: 5- tert -부틸-2- 메틸 -2 H - 피라졸 -3- 카복실산 [6- 메틸 -5-니트로-2-(2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피리미딘-4-일]-아미드
THF (10 mL) 중의 6-메틸-5-니트로-2-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-일아민 (150 ㎎, 0.503 mmol, 실시예 2, 단계 A에 기재된 바와 같이 제조)의 용액을 NaH (60.4 ㎎, 1.51 mmol, 오일 중의 60% 분산액)로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반되게 하였다. 5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-카보닐 클로라이드 (131 ㎎, 0.654 mmol)를 THF (3 mL) 중의 용액으로서 첨가하였다. 15분 후에, 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (20 mL)로 켄칭하고, EtOAc (25 mL)로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 12-g SEPRA Si 50 SPE 컬럼 (이스코 시스템: 유속 = 15 mL/분; 용리액 = EtOAc/헥산, 10분 동안 1:99 v/v, 그 다음, 40분에 걸쳐 1:99 내지 1:4 v/v) 상에서 정제하여, 5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 [6-메틸-5-니트로-2-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-일]-아미드를 무색의 유리질 고체로 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 9.10 (s, 1H), 7.79 - 7.86 (m, 2H), 7.60 - 7.72 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.14 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 1.33 (s, 9H). 질량 스펙트럼 (LCMS, APCI pos.): C21H21F3N6O3에 대한 계산치: 463.2 (M+H); 측정치: 463.2.
단계 B: 5- tert -부틸-2- 메틸 -2 H - 피라졸 -3- 카복실산 [5-아미노-6- 메틸 -2-(2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피리미딘-4-일]-아미드
에탄올 (10 mL) 및 물 (5 mL) 중의 5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 [6-메틸-5-니트로-2-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-일]-아미드 (226 ㎎, 0.490 mmol, 이전 단계에서 기재된 바와 같이 제조)의 용액을 염화암모늄 (262 ㎎, 4.90 mmol) 및 철 분말 (137 ㎎, 2.45 mmol)로 처리하고, 혼합물을 4시간 동안 50℃로 가열하였다. 에탄올을 진공 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (30 mL)로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 12-g SEPRA Si 50 SPE 컬럼 (이스코 시스템: 유속 = 20 mL/분; 용리액 = EtOAc/헥산, 10분 동안 1:99 v/v, 그 다음, 40분에 걸쳐 1:99 내지 1:4 v/v) 상에서 정제하여, 5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 [5-아미노-6-메틸-2-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-일]-아미드를 회백색 고체로 생성하였다. 질량 스펙트럼 (LCMS, APCI pos.): C21H23F3N6O에 대한 계산치: 433.2 (M+H); 측정치: 433.2.
단계 C: 8-(5- tert -부틸-2- 메틸 -2 H - 피라졸 -3-일)-6- 메틸 -2-(2- 트라이플루오로메틸 -페닐)-7 H -퓨린 트라이플루오로아세트산 염
1,4-다이옥산 (10 mL) 중의 5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 [5-아미노-6-메틸-2-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-일]-아미드 (45.8 ㎎, 0.106 mmol, 이전 단계에서 기재된 바와 같이 제조)의 용액을 CSA (49.2 ㎎, 0.213 mmol)로 처리하고, 환류 응축기 하에서 3시간 동안 100℃로 가열하였다. 그 다음, 냉각된 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (25 mL)로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 25분에 걸쳐 0.1% TFA/H2O 중의 10-80% CH3CN의 선형 구배로 용리하여 C18 컬럼 상에서의 RP-HPLC에 의해 회백색 고체로서의 8-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-6-메틸-2-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-7H-퓨린 트라이플루오로아세트산 염으로 정제하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CD3OD) δ: 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 - 7.70 (m, 3H), 6.87 (s, 1H), 4.27 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 1.28 (s, 9H). 질량 스펙트럼 (LCMS, APCI pos.): C21H21F3N6에 대한 계산치: 415.2 (M+H); 측정치: 415.2.
실시예 22
2-(3- tert -부틸- 아이속사졸 -5-일)-5-(2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 (화합물 #31)
Figure pct00170
단계 A: 3- tert -부틸- 아이속사졸 -5- 카복실산 (6- 브로모 -3-니트로-피리딘-2-일)-아미드
THF (10 mL) 중의 6-브로모-3-니트로-피리딘-2-일아민 (500 ㎎, 2.29 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 NaH (275 ㎎, 6.88 mmol)로 처리하였다. 동시에, DCM (10 mL) 중의 3-tert-부틸-아이속사졸-5-카복실산 (524 ㎎, 3.10 mmol, 실시예 I에 기재된 바와 같이 제조)의 용액을 실온에서 1시간 동안 염화옥살릴 (270 ㎕, 3.10 mmol) 및 DMF (2 방울)로 처리하였다. 산 염화물 용액을 진공 하에서 건조 시까지 농축시키고, THF (10 mL) 중에 취하고, 소듐 아닐리드 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl (50 mL)로 켄칭하고, EtOAc (50 mL)로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 40-g SEPRA Si 50 SPE 컬럼 (이스코 시스템: 유속 = 25 mL/분; 용리액 = EtOAc/헥산, 1분 동안 1:99 v/v, 그 다음, 40분에 걸쳐 1:99 내지 3:17 v/v) 상에서 정제하여, 3-tert-부틸-아이속사졸-5-카복실산 (6-브로모-3-니트로-피리딘-2-일)-아미드를 고체로 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 10.85 (br. s., 1H), 8.37 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 1.39 (s, 9H). 질량 스펙트럼 (LCMS, APCI pos.): C13H13BrN4O4에 대한 계산치: 369.0 (M+H); 측정치: 369.0.
단계 B: 6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-3-니트로-피리딘-2-일아민
DME (15 mL) 및 물 (5 mL) 중의 3-tert-부틸-아이속사졸-5-카복실산 (6-브로모-3-니트로-피리딘-2-일)-아미드 (139 ㎎, 0.377 mmol, 이전 단계에서 기재된 바와 같이 제조)의 용액을 2-트라이플루오로메틸페닐보론산 (85.8 ㎎, 0.452 mmol) 및 탄산세슘 (245 ㎎, 0.753 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 초음파분해를 통해 탈기시키고, Ar 하에 두고, PdCl2(dppf)·DCM (15.4 ㎎, 0.019 mmol)으로 처리하고, 18시간 동안 80℃로 가열하였다. 냉각된 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (50 mL, 25 mL)로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 12-g SEPRA Si 50 SPE 컬럼 (이스코 시스템: 유속 = 15 mL/분; 용리액 = EtOAc/헥산, 10분 동안 1:99 v/v, 그 다음 40분에 걸쳐 1:99 내지 3:17 v/v) 상에서 정제하여, 6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-3-니트로-피리딘-2-일아민을 황색 고체로 생성하였다. 질량 스펙트럼 (LCMS, APCI pos.): C12H8F3N3O2에 대한 계산치: 284.1 (M+H); 측정치: 284.0.
단계 C: 3- tert -부틸- 아이속사졸 -5- 카복실산 [3-니트로-6-(2- 트라이플루오로메틸 -페닐)-피리딘-2-일]-아미드
THF (10 mL) 중의 6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-3-니트로-피리딘-2-일아민 (69.0 ㎎, 0.244 mmol, 이전 단계에서 기재된 바와 같이 제조)의 용액을 실온에서 1시간 동안 NaH (29.2 ㎎, 0.731 mmol, 오일 중의 60% 분산액)로 처리하였다. 동시에, DCM (10 mL) 중의 3-tert-부틸-아이속사졸-5-카복실산 (49.5 ㎎, 0.292 mmol, 실시예 L에 기재된 바와 같이 제조)의 용액을 실온에서 1시간 동안 염화옥살릴 (25.5 ㎕, 0.292 mmol) 및 DMF (2 방울)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, THF (10 mL) 중에 취하고, 소듐 아닐리드 용액에 첨가하였다. 그 다음, 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반되게 하고, 포화 수성 NH4Cl (20 mL)로 켄칭하고, EtOAc (20 mL)로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 4-g SEPRA Si 50 SPE 컬럼 (이스코 시스템: 유속 = 10 mL/분; 용리액 = EtOAc/헥산, 5분 동안 1:99 v/v, 그 다음, 40분에 걸쳐 1:99 내지 1:9 v/v) 상에서 정제하여, 3-tert-부틸-아이속사졸-5-카복실산 [3-니트로-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-아미드를 백색 고체로 생성하였다. 질량 스펙트럼 (LCMS, APCI pos.): C20H17F3N4O4에 대한 계산치: 435.1 (M+H); 측정치: 435.1.
단계 D: 2-(3- tert -부틸- 아이속사졸 -5-일)-5-(2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘
아세트산 (5 mL) 중의 3-tert-부틸-아이속사졸-5-카복실산 [3-니트로-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-아미드 (78.0 ㎎, 0.180 mmol, 이전 단계에서 기재된 바와 같이 제조)의 용액을 철 분말 (50.1 ㎎, 0.898 mmol)로 처리하고, 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 진공 하에서 농축시킴으로써 아세트산의 부피를 2 mL로 줄이고, 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (60 mL)로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 4-g SEPRA Si 50 SPE 컬럼 (이스코 시스템: 유속 = 10 mL/분; 용리액 = EtOAc/헥산, 5분 동안 1:99 v/v, 그 다음, 40분에 걸쳐 1:99 내지 1:9 v/v) 상에서 정제하여, 2-(3-tert-부틸-아이속사졸-5-일)-5-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘을 백색 고체로 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 10.06 (br. s., 1H), 8.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 - 7.60 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 1.42 (s, 9H). 질량 스펙트럼 (LCMS, APCI pos.): C20H17F3N4O에 대한 계산치: 387.1 (M+H); 측정치: 387.1.
상기 실시예 22에 기재된 절차에 따르고, 당업자에게 명백할 것처럼, 적절하게 선택되고 치환된 시약 출발 물질 및 조건을 치환하여, 본 발명의 하기의 대표적인 화합물을 제조하였다.
Figure pct00171
실시예 23
2-(5- tert -부틸-2- 메틸 -2 H - 피라졸 -3-일)-5-(2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 (화합물 #34)
Figure pct00172
단계 A: 5- tert -부틸-2- 메틸 -2 H - 피라졸 -3- 카복실산 (5- tert -부틸-2- 메틸 -2 H - 피라졸 -3-카보닐)-[3-니트로-6-(2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피리딘-2-일]-아미드
THF (15 mL) 중의 3-니트로-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일아민 (200 ㎎, 0.706 mmol, 실시예 22, 단계 B에 기재된 바와 같이 제조)의 용액을 실온에서 1시간 동안 NaH (84.7 ㎎, 2.12 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 THF (6 mL) 중의 용액으로서 THF (6 mL) 중의 5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-카보닐 클로라이드 (156 ㎎, 0.777 mmol)의 용액으로 처리하고, 실온에서 15분 동안 교반되게 하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (25 mL)로 켄칭하고, EtOAc (35 mL)로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 24-g SEPRA Si 50 SPE 컬럼 (이스코 시스템: 유속 = 20 mL/분; 용리액 = EtOAc/헥산, 5분 동안 1:99, 그 다음, 40분에 걸쳐 1:99 내지 1:9 v/v) 상에서 정제하여, 5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-카보닐)-[3-니트로-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-아미드를 황색 고체로 생성하였다. 질량 스펙트럼 (LCMS, APCI pos.): C30H32F3N7O4에 대한 계산치: 612.3 (M+H); 측정치: 612.1.
단계 B: 2-(5- tert -부틸-2- 메틸 -2 H - 피라졸 -3-일)-5-(2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1 H -이 미다조[4,5- b ]피리 딘
5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-카보닐)-[3-니트로-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-아미드 (339 ㎎, 0.554 mmol, 이전 단계에서 기재된 바와 같이 제조)의 용액을 아세트산 (10 mL) 중에 취하고, 철 분말 (124 ㎎, 2.22 mmol)로 처리하고, 15시간 동안 90℃로 가열하였다. 생성된 혼합물을 3 mL의 부피로 농축시키고, 포화 수성 NaHCO3 (75 mL)으로 처리하고, EtOAc (75 mL, 40 mL)로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 24-g SEPRA Si 50 SPE 컬럼 (이스코 시스템: 유속 = 20 mL/분; 용리액 = EtOAc/헥산, 5분 동안 1:19 v/v, 그 다음, 40분에 걸쳐 1:19 내지 1:4 v/v) 상에서 정제하여, 2-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-5-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘을 백색 고체로 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.61 - 7.68 (m, 1H), 7.52 - 7.59 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.37 (s, 3H), 1.37 (s, 9H). 질량 스펙트럼 (LCMS, APCI pos.): C21H20F3N5에 대한 계산치: 400.2 (M+H); 측정치: 400.2.
상기 실시예 23에 기재된 절차에 따르고, 당업자에게 명백할 것처럼, 적절하게 선택되고 치환된 시약, 출발 물질 및 조건을 치환하여, 본 발명의 하기의 대표적인 화합물을 제조하였다.
Figure pct00173
실시예 24
2-(5- tert -부틸-4- 클로로 -2- 메틸 -2 H - 피라졸 -3-일)-4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-6-(2-트라이플루오로메틸- 페닐 )-3 H - 이미다조[4,5- c ]피리딘 메탄설폰산 염 (화합물 #28)
Figure pct00174
단계 A: 6-클로로-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-니트로-피리딘-4-일아민
DMF (5 mL) 중의 2,6-다이클로로-3-니트로-피리딘-4-일아민 (0.500 g, 2.40 mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 K2CO3 (1.66 g, 12.0 mmol) 및 1-메틸피페라진 (0.267 mL, 2.40 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 물 (75 mL)로 희석하고, EtOAc (50 mL)로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 24-g SEPRA Si 50 SPE 컬럼 (이스코 시스템: 유속 = 15 mL/분; 용리액 = EtOAc-헥산, 5분 동안 3:1 v/v, 그 다음, 40분에 걸쳐 3:1 내지 1:0 v/v) 상에서 정제하여, 6-클로로-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-니트로-피리딘-4-일아민을 연황색 고체로 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CD3OD) δ: 6.22 (s, 1H), 3.39 - 3.45 (m, 4H), 2.49 - 2.55 (m, 4H), 2.34 (s, 3H). 질량 스펙트럼 (LCMS, APCI pos.): C10H14ClN5O2에 대한 계산치: 272.1 (M+H); 측정치: 272.1.
단계 B: 2-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-3-니트로-6-(2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피리딘-4- 일아민
1,4-다이옥산 (20 mL) 중의 6-클로로-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-니트로-피리딘-4-일아민 (578 ㎎, 2.13 mmol, 이전 단계에서 기재된 바와 같이 제조)의 용액을 K3PO4 (2.03 g, 9.58 mmol), 1,1'-bis(다이-tert-부틸포스피노)페로센 (101 ㎎, 0.213 mmol), 및 2-트라이플루오로메틸페닐보론산 (910 ㎎, 4.79 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 초음파분해를 통해 탈기시키고, Pd(OAc)2 (47.8 ㎎, 0.213 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 80℃로 가열하였다. 냉각된 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (60 mL)로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 40-g SEPRA Si 50 SPE 컬럼 (이스코 시스템: 유속 = 20 mL/분; 용리액 = EtOAc-헥산, 5분 동안 3:1 v/v, 그 다음, 40분에 걸쳐 3:1 내지 1:0 v/v) 상에서 정제하여, 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-니트로-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-4-일아민을 주황색 고체로 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 - 7.61 (m, 1H), 7.45 - 7.54 (m, 2H), 6.13 (s, 1H), 6.02 (br. s., 2H), 3.46 - 3.52 (m, 4H), 2.44 - 2.50 (m, 4H), 2.32 (s, 3H). 질량 스펙트럼 (LCMS, APCI pos.): C17H18F3N5O2에 대한 계산치: 382.1 (M+H); 측정치: 382.1.
단계 C: 5- tert - 부틸-4- 클로로 -2- 메틸 -2 H - 피라졸 -3- 카복실산 [2-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-3-니트로-6-(2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피리딘-4-일]-아미드
THF (10 mL) 중의 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-니트로-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-4-일아민 (240 ㎎, 0.630 mmol, 이전 단계에서 기재된 바와 같이 제조)의 용액을 실온에서 1시간 동안 NaH (75.6 ㎎, 1.89 mmol, 오일 중의 60% 분산액)로 처리하였다. 동시에, DCM (10 mL) 중의 5-tert-부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (164 ㎎, 0.756 mmol, 실시예 B에 기재된 바와 같이 제조)의 용액을 실온에서 1시간 동안 염화옥살릴 (66.0 ㎕, 0.756 mmol) 및 DMF (2 방울)로 처리하였다. 생성된 혼합물은 진공 하에서 농축시키고, THF (6 mL)에 취하고, 실온에서 소듐 아닐리드 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl (20 mL)로 켄칭하고, EtOAc (25 mL)로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 24-g SEPRA Si 50 SPE 컬럼 (이스코 시스템: 유속 = 15 mL/분; 용리액 = EtOAc-헥산, 5분 동안 3:2 v/v, 그 다음, 40분에 걸쳐 3:2 내지 4:1 v/v) 상에서 정제하여, 5-tert-부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-니트로-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-4-일]-아미드를 주황색 고체로 생성하였다. 질량 스펙트럼 (LCMS, APCI pos.): C26H29ClF3N7O3에 대한 계산치: 580.2 (M+H); 측정치: 580.2.
단계 D: 2-(5- tert -부틸-4- 클로로 -2- 메틸 -2 H - 피라졸 -3-일)-4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-6-(2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-3 H - 이미다조[4,5- c ]피리딘
AcOH (10 mL) 중의 5-tert -부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-니트로-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-4-일]-아미드 (300 ㎎, 0.517 mmol, 이전 단계에서 기재된 바와 같이 제조)의 용액을 철 분말 (86.7 ㎎, 1.55 mmol)로 처리하고, 5시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 포화 수성 NaHCO3 (25 mL)으로 처리하고, EtOAc (30 mL)로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 12-g SEPRA Si 50 SPE 컬럼 (이스코 시스템: 유속 = 10 mL/분; 용리액 = EtOAc-헥산, 5분 동안 1:99 v/v, 그 다음, 40분에 걸쳐 1:99 내지 3:17 v/v) 상에서 정제하여, 2-(5-tert-부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘을 황갈색 고체로 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 9.99 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 - 7.61 (m, 2H), 7.45 - 7.52 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.30 (s, 7H), 2.59 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.45 (s, 9H). 질량 스펙트럼 (LCMS, APCI pos.): C26H29ClF3N7에 대한 계산치: 532.2 (M+H); 측정치: 532.2.
단계 E: 2-(5- tert -부틸-4- 클로로 -2- 메틸 -2 H - 피라졸 -3-일)-4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-6-(2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-3 H - 이미다조[4,5- c ]피리딘 메탄설폰산 염
DCM (10 mL) 중의 2-(5-tert-부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (158 ㎎, 0.297 mmol, 이전 단계에서 기재된 바와 같이 제조)의 용액을 실온에서 1시간 동안 메탄설폰산 (19.2 ㎕, 0.297 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 헥산으로 저작하고, 여과하였다. 고체를 공기 건조시키고, 30분 동안 고진공 하에 두어, 2-(5-tert-부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 메탄설폰산 염을 황갈색 고체로 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CD3OD) δ: 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.68 - 7.74 (m, 1H), 7.58 - 7.65 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 5.52 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.64 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.45 - 3.58 (m, 2H), 3.26 (br. s., 2H), 2.96 (s, 3H), 2.69 (s, 4H), 1.45 (s, 9H). 질량 스펙트럼 (LCMS, APCI pos.): C26H29ClF3N7에 대한 계산치: 532.2 (M+H); 측정치: 532.2.
상기 실시예 24에 기재된 절차에 따르고, 당업자에게 명백할 것처럼, 적절하게 선택되고 치환된 시약, 출발 물질 및 조건을 치환하여, 본 발명의 하기의 대표적인 화합물을 제조하였다.
Figure pct00175
실시예 25
2-(5- tert -부틸-4- 클로로 -2- 메틸 -2 H - 피라졸 -3-일)-6-(2- 클로로 - 페닐 )-4- 메톡시 -3 H - 이미다조[4,5- c ]피리딘 (화합물 #11)
Figure pct00176
단계 A: 6-클로로-2-메톡시-3-니트로-피리딘-4-일아민
MeOH (100 mL) 중의 2,6-다이클로로-3-니트로-피리딘-4-일아민 (20.0 g, 96.1 mmol)의 교반 용액에 MeOH 중의 0.5 M NaOMe (423 mL, 211 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그 다음, 생성된 혼합물을 부피의 약 1/3로 농축시키고, NH4Cl 포화 용액 (200 mL)에 천천히 부었다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에서 농축시켜, 황갈색 고체를 생성하였으며, 이를 헥산 (500 mL)에 현탁화시켜, 10분 동안 초음파 분해하였다. 생성된 고체를 흡인 여과에 의해 수집하고, 흡인에 의하여 건조시켜, 6-클로로-2-메톡시-3-니트로-피리딘-4-일아민을 분말로 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 6.39 (s, 1H), 6.28 (br s, 2H), 4.05 (s, 3H).
단계 B: 6-(2-클로로-페닐)-2-메톡시-3-니트로-피리딘-4-일아민
1,4-다이옥산 (200 mL) 및 물 (100 mL) 중의 6-클로로-2-메톡시-3-니트로-피리딘-4-일아민 (8.90 g, 43.7 mmol, 이전 단계에서 기재된 바와 같이 제조)의 용액을 Ar 하에서 Cs2CO3 (35.6 g, 109 mmol) 및 2-클로로페닐보론산 (10.2 g, 65.5 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물에 Cl2Pd(dppf)·DCM (3.50 g, 4.30 mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 15시간 동안 90℃로 가열하였다. 냉각된 혼합물을 EtOAc (500 mL)로 희석하고, 물 (500 mL)로 세정하였다. 수성층을 EtOAc (3 x 300 mL)로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 (0:100-50:50 EtOAc/헥산) 상에서 황색을 띄는 백색 고체로 정제하였다. 고체를 가열하면서 EtOAc (200 mL)에 용해시키고, 헥산 (150 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 용액이 탁해질 때까지 농축시키고 가열하여, 투명한 용액을 생성하였으며, 이를 실온에서 하룻밤 놔두었다. 형성된 결정을 흡인 여과에 의해 수집하였다. 이러한 재결정화 절차를 2회 반복하여, 6-(2-클로로-페닐)-2-메톡시-3-니트로-피리딘-4-일아민을 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 7.59 - 7.66 (m, 1H), 7.43 - 7.51 (m, 1H), 7.31 - 7.39 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.11 (br. s., 2H), 4.07 (s, 3H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) C12H10N3O3Cl에 대한 계산치: 280.0 (M+H), 측정치: 280.1.
단계 C: 2-(5- tert -부틸-4- 클로로 -2- 메틸 -2 H - 피라졸 -3-일)-6-(2- 클로로 - 페닐 )-4- 메톡시 -3 H - 이미다조[4,5- c ]피리딘
THF (200 mL) 중의 6-(2-클로로-페닐)-2-메톡시-3-니트로-피리딘-4-일아민 (8.10 g, 29.0 mmol, 이전 단계에서 기재된 바와 같이 제조)의 용액을 0℃에서 1시간 동안 NaH (3.47 g, 86.8 mmol, 오일 중의 60 % 분산액)로 처리하였다. 동시에, DCM (200 mL) 중의 5-tert-부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (6.90 g, 31.8 mmol, 실시예 B에 기재된 바와 같이 제조)의 용액을 0℃에서 염화옥살릴 (3.2 mL, 36 mmol) 및 DMF (50 ㎕)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공 하에서 제거하고, 생성된 잔류물을 15분 동안 진공 하에서 건조시키고, THF (20 mL) 중에 취하고, 0℃에서 상기 소듐 아닐리드 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl (20 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 고체를 헥산 (200 mL) 중에 현탁화시키고 10분 동안 초음파 분해하고, 흡인 여과에 의해 수집하여, 5-tert-부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 [6-(2-클로로-페닐)-2-메톡시-3-니트로-피리딘-4-일]-아미드를 황갈색의 고체로 생성하였다.
AcOH (50 mL) 중의 5-tert-부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 [6-(2-클로로-페닐)-2-메톡시-3-니트로-피리딘-4-일]-아미드 (9.10 g, 32.6 mmol, 상기 이전 단계에서 기재된 바와 같이 제조)의 용액을 철 분말 (6.80 g, 122 mmol)로 처리하고 3시간 동안 100℃로 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (100 mL)로 처리하였다. 그 다음, 생성된 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하고, 여액을 진공 하에 농축시켰다 잔류물을 실리카 (0:100-100:0 EtOAc/헥산) 상에서 정제하여, 백색 고체를 생성하였다. 수득한 고체를 가열 및 초음파분해와 함께 Et2O (200 mL)에 용해시켰다. 헥산 (50 mL)을 첨가하고, 침전물이 형성되기 시작할 때까지 생성된 혼합물을 농축시켰다. 용액을 실온에서 하룻밤 놔두고, 형성된 고체를 흡인 여과에 의해 수집하여, 2-(5-tert-부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-6-(2-클로로-페닐)-4-메톡시-3H-이미다조[4,5-c]피리딘을 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CD3OD) δ: 7.76-7.58 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 4.16 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 1.44 (s, 9H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) C21H21N5OCl2에 대한 계산치: 430.1 (M+H), 측정치: 430.2.
실시예 26
2-(5- tert -부틸-4- 클로로 -2- 메틸 -2 H - 피라졸 -3-일)-6-(2- 클로로 - 페닐 )-4- 메톡시 -3 H -이미다조[ 4,5- c ]피리딘 메탄설폰산 염
(화합물 # 11)
Figure pct00177
DCM (10 mL) 중의 2-(5-tert-부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-6-(2-클로로-페닐)-4-메톡시-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (159 ㎎, 0.370 mmol, 실시예 25에 기재된 바와 같이 제조)의 용액을 실온에서 1시간 동안 메탄설폰산 (35.6 ㎎, 0.370 mmol)으로 처리하였다. 용액을 진공 하에서 농축시키고, 생성된 고체를 헥산으로 저작하고, 여과하고, 헥산으로 세정하고, 공기 건조시키고, 고진공 하에 30분 동안 두어, 2-(5-tert-부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-6-(2-클로로-페닐)-4-메톡시-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 메탄설폰산 염을 백색 고체로 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CD3OD) δ: 7.64 - 7.69 (m, 2H), 7.62 - 7.64 (m, 1H), 7.50 - 7.61 (m, 2H), 4.75 - 4.81 (m, 3H), 4.16 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.46 (s, 9H). 질량 스펙트럼 (LCMS, APCI pos.) C21H21N5OCl2에 대한 계산치: 430.1 (M+H), 측정치: 430.2.
실시예 27
2-(5- tert -부틸-4- 클로로 -2- 메틸 -2 H - 피라졸 -3-일)-6-(2- 클로로 - 페닐 )-4- 메톡시 -3 H -이미다조[ 4,5- c ]피리딘 트라이플루오로아세트산 염
(화합물 # 11)
Figure pct00178
HOAc (10 mL) 중의 5-tert-부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 [6-(2-클로로-페닐)-2-메톡시-3-니트로-피리딘-4-일]-아미드 (96.3 ㎎, 0.201 mmol, 실시예 25, 단계 C에 기재된 바와 같이 제조)의 용액에 철 분말 (56.2 ㎎, 1.01 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 5시간 동안 100℃로 가열하였다. 그 다음, HOAc를 진공 하에서 제거하였다. 생성된 잔류물을 EtOAc (30 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 12-g SEPRA Si 50 SPE 컬럼 (이스코 시스템: 유속 = 20 mL/분; 용리액 = EtOAc/헥산, 10분 동안 1:99 v/v, 그 다음, 40분에 걸쳐 1:99 내지 1:4 v/v) 상에서 정제하였다. 생성된 잔류물을 20분에 걸쳐 0.1% TFA/H2O 중의 40-100% CH3CN의 선형 기울기로 용리하는 C18 컬럼 상의 RP-HPLC에 의해 추가로 정제하여, 2-(5-tert-부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-6-(2-클로로-페닐)-4-메톡시-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 트라이플루오로아세트산 염을 백색 고체로 생성하였다. 1H-NMR (CD3OD) δ: 7.69 (dd, J = 7.2, 2.1 Hz, 1H), 7.50 - 7.56 (m, 2H), 7.37 - 7.46 (m, 2H), 4.25 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 1.45 (s, 9H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) C21H21N5OCl2에 대한 계산치: 430.1 (M+H), 측정치: 430.2.
실시예 28
2-(5- tert -부틸-4- 클로로 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-6-(2- 클로로 - 페닐 )-4- 메톡시 -3H-이미다조[ 4,5-c]피리딘 칼륨 염 (화합물 #11)
Figure pct00179
0℃에서, THF (20 mL) 및 MeOH (20 mL) 중의 2-(5-tert-부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-6-(2-클로로-페닐)-4-메톡시-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (11.0 g, 25.7 mmol, 실시예 25에 기재된 바와 같이 제조)의 용액에 MeOH (20 mL) 중의 KOMe (1.90 g, 25.7 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 농축하였다. 생성된 농후한 시럽을 80℃에서 하룻밤 진공 하에서 건조시켜, 2-(5-ter-부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-6-(2-클로로-페닐)-4-메톡시-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 칼륨 염을 백색 거품으로 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CD3OD) δ: 7.66 - 7.69 (m, 1H), 7.46 - 7.50 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.28 - 7.39 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 1.44 (s, 9H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) C21H21N5OCl2에 대한 계산치: 430.1 (M+H), 측정치: 430.2.
실시예 29
2-(5- tert -부틸-4- 클로로 -2- 메틸 -2 H - 피라졸 -3-일)-6-(2- 클로로 - 페닐 )-4- 메톡시 -3 H -이미다조[ 4,5- c ]피리딘 하이드로클로라이드 (화합물 #11)
Figure pct00180
2-(5-tert-부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-6-(2-클로로-페닐)-4-메톡시-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 하이드로클로라이드를 IPA 중의 6M HCl을 Et2O 중의 2M HCl로 치환하여, 실시예 2, 단계 C에 기재된 절차에 따라, 2-(5-tert-부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-6-(2-클로로-페닐)-4-메톡시-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (실시예 25에 기재된 바와 같이 제조)으로부터 제조하였다. 1H-NMR (CD3OD) δ: 7.69-7.65 (m, 1H), 7.53 - 7.60 (m, 2H), 7.42 - 7.49 (m, 2H), 4.40 (s, 3H), 4.10 (s, 3H),1.47 (s, 9H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) C21H21N5OCl2에 대한 계산치: 430.1 (M+H), 측정치: 430.2.
실시예 30
2-(5- tert -부틸-4- 클로로 -2- 메틸 -2 H - 피라졸 -3-일)-6-(2- 클로로 - 페닐 )-4- 메톡시 -3 H -이미다조[ 4,5- c ]피리딘 나트륨 염 (화합물 #11)
Figure pct00181
2-(5-tert-부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-6-(2-클로로-페닐)-4-메톡시-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 나트륨 염을 실시예 5, 단계 E에 기재된 절차에 따라, 2-(5-tert-부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-6-(2-클로로-페닐)-4-메톡시-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (실시예 25에 기재된 바와 같이 제조)으로부터 제조하였다. 1H-NMR (CD3OD) δ: 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.26 - 7.39 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 1.44 (s, 9H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) C21H21N5OCl2 에 대한 계산치: 430.1 (M+H), 측정치: 430.2.
상기 실시예 25 내지 30에 기재된 절차에 따르고, 당업자에게 명백할 것처럼, 적절하게 선택되고 치환된 시약, 출발 물질 및 조건을 치환하여, 본 발명의 하기의 대표적인 화합물을 제조하였다.
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
실시예 31
2-(5- tert -부틸-4- 클로로 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-모르폴린-4-일-6-(2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-3H- 이미다조[4,5-c]피리딘 (화합물 #59)
Figure pct00191
단계 A: 6-클로로-2-모르폴린-4-일-3-니트로-피리딘-4-일아민
DMF (5 mL) 중의 2,6-다이클로로-3-니트로-피리딘-4-일아민 (970 ㎎, 4.66 mmol)의 용액에 K2CO3 (3.20 g, 23.0 mmol)을 첨가하고, 이어서, 모르폴린 (0.410 mL, 4.60 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 건조시키고 (Na2SO4) 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 (0:100-50:50 EtOAc-헥산) 상에서 정제하여, 6-클로로-2-모르폴린-4-일-3-니트로-피리딘-4-일아민을 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 5.99 - 6.20 (m, 3H), 3.72 - 3.82 (m, 4H), 3.40 - 3.50 (m, 4H).
단계 B: 2-모르폴린-4-일-3-니트로-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-4-일아민
실시예 24, 단계 B에 기재된 절차에 따르고, 당업자에게 명백할 것처럼, 적절하게 선택되고 치환된 시약, 출발 물질 및 조건을 치환하여, 2-모르폴린-4-일-3-니트로-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-4-일아민을 6-클로로-2-모르폴린-4-일-3-니트로-피리딘-4-일아민 (이전 단계에서 기재된 바와 같이 제조)으로부터 제조하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 - 7.64 (m, 1H), 7.45 - 7.56 (m, 2H), 6.18 (s, 1H), 6.05 (br. s., 2H), 3.73 - 3.81 (m, 4H), 3.44 - 3.52 (m, 4H).
단계 C: 2-(5- tert -부틸-4- 클로로 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-모르폴린-4-일-6-(2-트라이플루오로메틸- 페닐 )-3H- 이미다조[4,5-c]피리딘
실시예 25, 단계 C에 기재된 절차에 따르고, 당업자에게 명백할 경우, 적절하게 선택되고 치환된 시약, 출발 물질 및 조건을 치환하여, 2-(5-tert-부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-모르폴린-4-일-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘을 제조하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CD3OD) δ: 7.76 - 7.80 (m, 1H), 7.63 - 7.69 (m, 1H), 7.52 - 7.61 (m, 3H), 4.15 - 4.21 (m, 4H), 4.10 (s, 3H), 3.81 - 3.87 (m, 4H), 1.44 (s, 9H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) C25H26ClF3N5O에 대한 계산치: 419.2 (M+H), 측정치: 419.4.
실시예 32
2-(5- tert -부틸-4- 클로로 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-6-(2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-3H-이 미다조[4,5-c]피리 딘-4- 카보니트릴 (화합물 #60)
Figure pct00192
단계 A: 4-아미노-3-니트로-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카보니트릴
1,4-다이옥산 (5 mL) 중의 4-아미노-6-클로로-3-니트로-피리딘-2-카보니트릴 (186 ㎎, 0.937 mmol)의 용액을 K3PO4 (1.00 g, 5.10 mmol), 2-트라이플루오로메틸페닐보론산 (178 ㎎, 0.937 mmol), 1,1'-비스(다이-tert-부틸포스피노)페로센 (60.5 ㎎, 0.128 mmol) 및 Pd(OAc)2 (28.6 ㎎, 0.128 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 하룻밤 교반하였다. 냉각된 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 물 (50 mL)로 세정하였다. 수성층을 EtOAc (30 mL)로 2회 추출하고, 합한 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 (0:100-100:0 EtOAc-헥산) 상에서 정제하여, 4-아미노-3-니트로-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카보니트릴을 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 7.79 (m, 1H), 7.67 (m, 4H), 7.52 (m, 1H), 7.04 (s, 1H).
단계 B: 2-(5- tert -부틸-4- 클로로 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-6-(2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-3H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -4- 카보니트릴
2-(5-tert-부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카보니트릴을 실시예 25, 단계 C에 기재된 절차에 따라 4-아미노-3-니트로-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카보니트릴 (이전 단계에서 기재된 바와 같이 제조)로부터 제조하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CD3OD) δ: 7.94 - 7.97 (m, 1H), 7.85 - 7.90 (m, 1H), 7.73 - 7.79 (m, 1H), 7.66 - 7.71 (m, 1H), 7.59 - 7.64 (m, 1H), 4.61 (s, 3H), 1.46 (s, 9H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) C22H18ClF3N6에 대한 계산치: 459.1 (M+H), 측정치: 459.2.
상기 실시예 32에 기재된 절차에 따르고, 당업자에게 명백할 것처럼, 적절하게 선택되고 치환된 시약, 출발 물질 및 조건을 치환하여, 본 발명의 하기의 대표적인 화합물을 제조하였다.
Figure pct00193
실시예 33
2-(5- tert -부틸-4- 클로로 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-7-모르폴린-4-일-5-(2- 트라이플 루오로메틸- 페닐 )-1H- 이미다조[4,5-b]피리딘 (화합물 #61)
Figure pct00194
단계 A: 4-모르폴린-4-일-3-니트로-6-(2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피리딘-2- 일아민
DMF (5 mL) 중의 4-클로로-3-니트로-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일아민 (900 ㎎, 2.83 mmol, 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조)의 용액에 K2CO3 (1.90 g, 14.0 mmol)을 첨가하고, 이어서, 모르폴린 (0.240 mL, 2.80 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 하룻밤 80℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (3x10 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 0:100-50:50 EtOAc/헥산 상에서 정제하여, 4-모르폴린-4-일-3-니트로-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일아민을 생성하였다. 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.)에 대한 계산치 C16H15F3N4O3에 대한 계산치: 369.1 (M+H), 측정치: 369.1.
단계 B: 2-(5- tert -부틸-4- 클로로 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-7-모르폴린-4-일-5-(2-트라이플루오로메틸- 페닐 )-1H- 이미다조[4,5-b]피리딘
실시예 1에 기재된 절차에 따라, 2-(5-tert-부틸-4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-7-모르폴린-4-일-5-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘을 4-모르폴린-4-일-3-니트로-6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일아민으로부터 제조하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 7.76 - 7.81 (m, 1H), 7.59 - 7.66 (m, 1H), 7.51 - 7.58 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 4.27 (s, 3H), 3.98 - 4.05 (m, 4H), 3.90 - 3.97 (m, 4H), 1.45 (s, 9H) 질량 스펙트럼 (LCMS, APCI pos.) C25H26ClF3N6O에 대한 계산치: 519.3 (M+H), 측정치: 519.3.
상기 실시예 33에 기재된 절차에 따르고, 당업자에게 명백할 것처럼, 적절하게 선택되고 치환된 시약, 출발 물질 및 조건을 치환하여, 본 발명의 하기의 대표적인 화합물을 제조하였다.
Figure pct00195
Figure pct00196
실시예 34
2-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-6-(2-클로로-페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 하이드로클로라이드 (화합물 #41)
Figure pct00197
단계 A: 5- tert -부틸-2- 메틸 -2H- 피라졸 -3- 카복실산 (2- 브로모 -5-니트로-피리딘-4-일)-아미드
THF (5 mL) 중의 2-브로모-5-니트로-피리딘-4-일아민 (62 ㎎, 0.28 mmol)의 용액을 Ar 하에서 NaH (34 ㎎, 0.85 mmol)로 처리하였다. 생성된 용액을 10분 동안 교반한 다음, THF (1 mL) 중의 5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-카보닐 클로라이드 (62 ㎎, 0.31 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실리카 분취용 TLC 플레이트 (2000 미크론)로의 직접적인 적용에 의해 정제하여, 3:7 EtOAc-헥산으로 용리시켜, 5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-브로모-5-니트로-피리딘-4-일)-아미드를 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 11.2 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 6.65 (s, 1H). 4.18 (s, 1H), 1.34 (s, 9H).
단계 B: 6- 브로모 -2-(5- tert -부틸-2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-3H- 이미다조[4,5-c]피리딘
아세트산 (1 mL) 중의 5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-브로모-5-니트로-피리딘-4-일)-아미드 (79.8 ㎎, 0.183 mmol, 이전 단계에서 기재된 바와 같이 제조)의 용액을 Fe 분말 (102 ㎎, 1.82 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, EtOAc (10 mL) 및 포화 NaHCO3 (10 mL)으로 처리하였다. 유기층을 분리하고, 포화 NaHCO3 (10 mL), H2O (10 mL)로 세정하고, 농축시키고, 생성된 잔류물을 진공 하에서 건조시켜, 6-브로모-2-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘을 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 10.0 (br s, 1H), 8.80 (br s, 1H), 7.60 (br s, 1H), 6.60 (m, 1H), 4.40 (s, 3H), 1.30 (s, 9H).
단계 C: 2-(5- tert -부틸-2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-6-(2- 클로로 - 페닐 )-3H- 이미다조[4,5-c]피리딘 하이드로클로라이드
6-브로모-2-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (50 ㎎, 0.15 mmol, 이전 단계에서 기재된 바와 같이 제조), 2-클로로페닐보론산 (47 ㎎, 0.30 mmol), 2M Na2CO3 (0.60 mL, 1.2 mmol) 및 DME (1 mL)의 용액을 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 실리카 분취용 TLC 플레이트 (2000 미크론)로의 직접적인 적용에 의해 정제하고, 3:7 EtOAc-헥산으로 용리시켜, 2-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-6-(2-클로로-페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘을 생성하였다.
Et2O (1 mL) 중의 2-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-6-(2-클로로-페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (22.6 ㎎, 0.061 mmol, 상기 제조된 바와 같음)의 용액을 Et2O 중의 1 M HCl (0.068 mL, 0.068 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 진공 하에서 건조시켜, 2-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-6-(2-클로로-페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 하이드로클로라이드를 생성하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CD3OD) δ: 9.28 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.66 - 7.71 (m, 2H), 7.63 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.60 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.36 (s, 3H), 1.35 (s, 9H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) C20H20ClN5에 대한 계산치: 366.1 (M+H), 측정치: 366.2.
상기 실시예 34에 기재된 절차에 따르고, 당업자에게 명백할 것처럼, 적절하게 선택되고 치환된 시약, 출발 물질 및 조건을 치환하여, 본 발명의 하기의 대표적인 화합물을 제조하였다.
Figure pct00198
실시예 35
2-(5- tert - 부틸-4- 클로로 -2- 메틸 -2 H - 피라졸 -3-일)-6-(2- 클로로 - 페닐 )-4- 메톡시 -3 H -이미다조[ 4,5- c ]피리딘 (화합물 #11)
Figure pct00199
단계 A: 에틸 3- tert - 부틸-4- 클로로 -1- 메틸 -1H- 피라졸 -5- 카복실레이트
오버헤드 공기 교반기 (overhead air stirrer), 정압 질소 입구, 열전쌍 및 첨가 깔때기가 장착된 5-L, 4구 둥근 바닥 플라스크에 다이클로로메탄 (2.5 L) 중의 에틸 3-tert -부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트 (250 g, 1.19 mol)를 충전하였다. 생성된 용액을 습식-아이스 배쓰를 사용하여 10℃로 냉각시켰다.- 염화설푸릴 (149 mL, 1.49 mol)을 첨가 깔때기를 통해 첨가하고, 이 때 온도를 21 내지 31℃로 유지시켰다. 그 다음, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 오버헤드 공기 교반기 및 열전쌍이 장착된 개별 12-L, 4구 플라스크에 H2O (3.75 L)를 충전하고, 10℃로 냉각하였다. 그 다음, 이러한 혼합물을 첨가 깔때기를 통해 첨가하면서, 온도를 32℃ 미만으로 유지하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 다이클로로메탄 (2 x 1 L)으로 추출하였다. 유기층을 NaHCO3 (포화, 2 x 2 L), 염수 (1.25 L)로 조심스럽게 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 에틸 3-tert -부틸-4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트를 백색 고체로 생성하였다. 1H NMR (클로로포름-d) δ: 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 1.29 - 1.49 (m, 12H)
단계 B: 3- tert - 부틸-4- 클로로 -1- 메틸 -1H- 피라졸 -5- 카복실산
오버헤드 공기 교반기, 정압 질소 입구, 열전쌍 및 첨가 깔때기가 장착된 12-L, 4구 둥근 바닥 플라스크에 에틸 3-tert -부틸-4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트 (282 g, 1.15 mol) 및 EtOH (4.3 L)를 충전하였다. 3M NaOH (960 mL, 2.87 mol)를 한꺼번에 첨가하고, 생성된 슬러리가 즉시 투명하게 되기 시작하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 탁한 용액을 생성하였다. 탁한 용액을 증발시키고, 생성된 수성 슬러리를 H2O (2 L)로 희석하였다. 염기성 용액을 진한 HCl을 사용하여 약 pH 2로 산성화시켰다. 수성층을 다이클로로메탄 (2 x 800 mL)으로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 3-tert -부틸-4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산을 회백색 고체로 생성하였다. 1H NMR (클로로포름-d) δ: 4.11 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)
단계 C: 3- tert - 부틸-4- 클로로 -1- 메틸 -1H- 피라졸 -5- 카복실 클로라이드
자기 교반기, 정압 질소 입구, 중탄산 나트륨 스크러버 (scrubber)로의 기체 출구, 열전쌍 및 첨가 깔때기가 장착된 3-L, 4구 둥근 바닥 플라스크를 tert -부틸-4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산 (99.68 g, 0.460 mol), 톨루엔 (1.50 L), 및 다이메틸포름아미드 (1.78 mL)로 충전하였다. 염화옥살릴 (41.50 mL, 60.71 g, 0.469mol)을 15분에 걸쳐 첨가 깔때기를 통하여 첨가하고, 23℃로의 온도 증가가 관찰되었으며, 상당하나 조절된 기체 배출이 있었다. 생성된 혼합물은 처음에는 탁하였으나 30분 후에는 투명하게 변하였다. 혼합물을 농축시켜, 3-tert-부틸-4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실 클로라이드를 황색 고체로 생성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 1.40 (s, 9 H), 4.04 (s, 3 H)
단계 D: 6-클로로-2-메톡시-3-니트로피리딘-4-아민
오버헤드 교반기, 정압 질소 입구, 질소 출구가 있는 500-mL 첨가 깔때기 및 열전쌍이 장착된 5-L 4구 둥근 바닥 플라스크를 2,6-다이클로로-3-니트로피리딘-4-아민 (150.0 g, 0.72 mol) 및 MeOH (1.50 L)로 충전하고, 생성된 갈색 현탁액을 실온에서 교반하였다. NaOCH3 (MeOH 중의 25% 용액, 260 mL, 1.155 mol)을 첨가 깔때기에 충전하고, 30분에 걸쳐 첨가하였다 (온도는 32℃를 넘지 않는다). 생성된 적색 현탁액을 1시간 동안 교반한 다음, 3-L 둥근 바닥 플라스크 (MeOH가 있는)로 옮기고, 회전식 증발기 상에서 거의 건조되게 증발시켰다. 생성된 적색 슬러지를 수성 염화암모늄 (1.75 L)으로 희석하고, EtOAc (2 x 900 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (150 mL)로 세정하고, 수층을 염수 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (100 mL)로 다시 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 60℃에서 감압 하에 농축시켜, 6-클로로-2-메톡시-3-니트로피리딘-4-아민을 황색 고체로 생성하였다. 1H NMR (클로로포름-d) δ: 6.36 (s, 1H), 6.14 (br. s., 2H), 4.04 (s, 3H)
단계 E: 6-(2-클로로페닐)-2-메톡시-3-니트로피리딘-4-아민
기계식 교반기, 질소 입구가 있는 수분 응축기, 열전쌍 및 마개 (stopper)가 장착된 5 L 4구 둥근 바닥 플라스크를 6-클로로-2-메톡시-3-니트로-4-피리딘아민 (125.30 g, 0.615 mol), 2-클로로페닐보론산 (116.36 g, 0.744 mol), 탄산나트륨 (164.97 g, 1.54 mol), 톨루엔 (1.80 L), 물 (0.8 L) 및 에탄올 (0.625 L)로 충전하고, 생성된 혼합물을 교반하여 적색 슬러리를 얻었다. 슬러리를 온건한 환류 하에 15분 동안 가열하여, 용액을 탈기시킨 다음, 온도를 60℃로 낮추었다. 생성된 혼합물을 (1,1'-bis-(다이-tert-부틸포스피노)페로센팔라듐 (II) 클로라이드 (40.8 g, 61 mmol)로 처리하고, 온도를 69℃로 증가시켜, 온건한 환류를 생성하였다. 60℃로의 온도 및 교반을 17시간 동안 계속하였다. 생성된 혼합물을 물 (2 L) 및 에틸 아세테이트 (1 L)로 희석한 다음, 셀라이트 (CELITE)를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (1 L)로 세정하였다. 여액의 층을 분배하고, 수성층을 추가로 에틸 아세테이트 (3 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4) 농축시켜, 어두운 색의 오일을 생성하였다. 어두운 색의 오일을 다이클로로메탄에 용해시키고, 실리카 겔 (325 g)로 슬러리화하였다. 슬러리를 바이오티지 (BIOTAGE) 150M (2.5 ㎏ 실리카) 상으로 로딩하고, 다이클로로메탄 (3 L) 및 에틸 아세테이트-다이클로로메탄 1:19 (9 L)로 용리하였다. 적합한 순도의 분획을 마지막으로 헵탄 (500 mL)으로부터 농축시키고, 표제 화합물을 잔류물로 생성하였다. 잔류물 (282 g)을 MTBE (0.50 L)로 저작하고 40℃에서 30분 동안 수조에서 가열하고, 기계식으로 교반되는 5 L 둥근 바닥 플라스크로 옮긴 다음, 헵탄 (2 L)으로 희석하였다. 생성된 슬러리를 실온에서 1시간 동안 교반하고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 필터 케익을 MTBE-헵탄 (1:9, 500 mL) 및 헵탄 (500 mL)으로 세정한 다음, 50℃에서 45분 동안 진공 오븐에서 건조시켜, 6-(2-클로로페닐)-2-메톡시-3-니트로피리딘-4-아민을 황색 고체로 생성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 3.62 (s, 1 H), 4.07 (s, 3 H), 6.14 (br. s., 2 H), 6.69 (s, 1 H), 7.30 - 7.40 (m, 2 H), 7.42 - 7.52 (m, 1 H), 7.59 - 7.66 (m, 1 H)
단계 F: 3- tert - 부틸-4- 클로로 -N-(6-(2- 클로로페닐 )-2- 메톡시 -3- 니트로피리딘 -4-일)-1- 메틸 -1H- 피라졸 -5- 카복사미드
기계식 교반기, 질소 입구, 마개가 있는 첨가 깔때기 및 열전쌍이 장착된 5 L 4구 둥근 바닥 플라스크를 6-(2-클로로페닐)-2-메톡시-3-니트로피리딘-4-아민 (111.40 g, 0.398 mol) 및 테트라하이드로푸란 (1.90 L)으로 충전하였다. 생성된 혼합물을 얼음물 배쓰에서 3℃로 냉각시키고, 한꺼번에 조심스럽게 수소화나트륨 (31.85 g, 0.796 mol)으로 처리하고, 7℃로의 발열이 관찰되었으며, 짙은 적색의 슬러리를 생성하였다. 이러한 슬러리를 1℃로 냉각시키고, 테트라하이드로푸란 (0.275 L) 중의 3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카보닐 클로라이드 (113.05 g, 0.438 mol)의 용액을 첨가 깔때기를 통해 30분에 걸쳐 적가하였으며, 10℃로의 발열이 관찰되었다. 아이스 배쓰를 빼내고, 생성된 혼합물이 30분에 걸쳐 8℃에 도달하였다. 그 다음, 생성된 혼합물을 포화 염화암모늄 (2.5 L)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 L, 2 x 1 L)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (1 L)로 세정하고, 하룻밤 건조시켜 (MgSO4), 빛으로부터 보호하였다. 유기상을 농축시켜, 표제 화합물을 잔류물로 생성하였다. 잔류물을 60℃에서 30분 동안 헵탄 (2.25 L)으로 저작하고, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키면서 빛으로부터 보호하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 헵탄 (250 mL)으로 세정하고, 진공 오븐 (50℃)에서 5시간 동안 건조시켜, 3-tert-부틸-4-클로로-N-(6-(2-클로로페닐)-2-메톡시-3-니트로피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드를 황색 고체로 생성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 1.41 (s, 9 H), 4.10 (s, 3 H), 4.12 (s, 3 H), 7.34 - 7.43 (m, 2 H), 7.47 - 7.55 (m, 1 H), 7.60 - 7.68 (m, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 10.13 (br. s., 1 H)
단계 G: N-(3-아미노-6-(2- 클로로페닐 )-2- 메톡시피리딘 -4-일)-3- tert - 부틸-4- 클로로 -1- 메틸 -1H- 피라졸 -5- 카복사미드
2.25 L 플라스틱 코팅된 파르 (Parr) 병을 3-tert -부틸-4-클로로-N-(6-(2-클로로페닐)-2-메톡시-3-니트로피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드 (55.30 g, 0.115 mol) 및 에틸 아세테이트 (0.55 L)로 충전하였다. 생성된 슬러리에 에틸 아세테이트 (약 20 mL) 중의 5% Pt(황화된)/C (2.80 g)의 슬러리를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 241-276 kPa (35-40 psi) 수소 기체 하에서 진탕시켜, 필요한 대로 수소 기체를 재충전하였다. 3시간 후에, 수소 흡수가 중단되었다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하여 촉매를 제거하고, 여과 케익을 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여액을 농축시켜, N-(3-아미노-6-(2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-4-일)-3-tert -부틸-4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드를 회백색 고체로 생성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 1.42 (s, 9 H), 3.98 (br. s., 2 H), 4.06 (s, 3 H), 4.15 (s, 3 H), 7.27 - 7.35 (m, 2 H), 7.44 (dd, J = 7.83, 1.22 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.63 (dd, J = 7.58, 1.71 Hz, 1 H), 8.54 (br. s., 1 H)
단계 H: 2-(3- tert - 부틸-4- 클로로 -1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-6-(2- 클로로페닐 )-4- 메톡시 -3H- 이미다조[4,5-c]피리딘
기계식 교반기, 질소 출구가 있는 환류 응축기, 정압 질소 입구 및 열전쌍이 장착된 2-L 4구 둥근 바닥 플라스크를 N-(3-아미노-6-(2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-4-일)-3-tert-부틸-4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드 (156.2 g, 0.346 mol) 및 AcOH (빙초산, 780 mL)로 충전하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 90℃로 가열하였다. 그 다음, 생성된 혼합물을 50℃로 냉각시키고, 1구 둥근 바닥 플라스크로 옮기고, 회전식 증발기에서 농축하였다 (50℃에서의 배쓰). 생성된 주황색 페이스티 (pasty) 고체를 EtOAc (1.5 L)에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 (2 L) 및 EtOAc (1.5L)를 함유하는 분별 깔때기에 첨가하였다. 수성층의 pH는 여전히 산성이었으며, 이를 50% wt/wt NaOH (약 10 mL)를 사용하여 pH 8-9로 조정한 다음, 다시 수성 HCl (2 M, 120 mL)를 사용하여 최종 pH 6-8로 중화시켰다. 탁한 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (2 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 탁한 유기층을 온건하게 교반하고 1 내지 2분 내에 50℃ 배쓰에서 가온시키고, 투명한 주황색 용액이 생성되었다. 따뜻한 유기층을 신속하게 염수 (500 mL)로 세정하고, 건조 과정을 통한 가끔의 가온과 함께 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 놔두면 결정화하고, 이어서 이를 다이클로로메탄으로 재용해시켜, 탁한 혼합물을 생성하였다. 생성된 농축액을 바이오티지 150M (2.5 ㎏ 실리카, 4 L 헵탄으로 사전 습윤화됨) 상으로 로딩하고, 헵탄 (4 L), 헵탄 중의 10 % EtOAc (12 L), 및 마지막으로 헵탄 중의 20 % EtOAc (16 L)로 용리시키고, 이에 의해 적합한 순도의 분획을 수집하고, 농축시켜 표제 화합물을 생성하였다.
헵탄 (1.66 L)과 함께, 2-(3-tert-부틸-4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-6-(2-클로로페닐)-4-메톡시-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (166 g)을 첨가한 3-L 1구 둥근 바닥 플라스크를 사용하여 최종 정제를 행하였다. 플라스크를 45-48℃에서 15분 동안 회전식 증발기 배쓰에서 스월링 (swirling)하고, 플라스크의 면을 스크래핑하고, 스월링을 추가 15분 동안 계속하였다. 열을 끄고, 얼음을 배쓰에 첨가하고, 실온이 달성될 때까지 내용물을 스월링하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 헵탄 (100 mL)으로 세정하고, 진공 오븐 (50℃)에서 16시간 동안 건조시켜, 2-(3-tert-부틸-4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-6-(2-클로로페닐)-4-메톡시-3H-이미다조[4,5-c]피리딘을 회백색 고체로 생성하였다. 1H NMR (클로로포름-d) δ: 10.25 (br. s., 1H), 7.75 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.64 - 7.72 (m, 1H), 7.47 - 7.54 (m, 2H), 7.28 - 7.43 (m, 2H), 4.37 (s, 3H), 4.20 (s, 3H), 1.45 (s, 9H). NMR 주의: 다수의 신호가 이미다졸 고리의 호변이성 (tautomerization) 또는 제한된 단일-결합 회전에 기인하여 몇몇 공명에 대하여 관찰되었다.
상술된 바와 같이 제조된 생성물을 분말 X-선 회절에 의해 결정 형태인 것으로 결정하였다. 더욱 자세하게, 상술된 바와 같이 제조된 회백색 생성물의 샘플의 pXRD를 제로 백그라운드 홀더 (zero background holder)에 패킹하고, 주위 온도 및 습도의 조건 하에서 스캐닝하였다. 샘플을 10.16초의 카운팅 시간 및 연속 스캔과 함께 2θ에서 0.0165°의 단계 크기와 함께 2θ에서 3 내지 35°로 스캐닝하였다. 효과적인 스캔 속도는 0.2067°/s이었다. 기기 전압 및 전류 설정은 45 kV 및 40 mA였다.
상술된 바와 같이 제조된 2-(3-tert -부틸-4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-6-(2-클로로페닐)-4-메톡시-3H-이미다조[4,5-c]피리딘의 결정 형태는 하기 표 XRD-1에 기재된 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다.
[표]
Figure pct00200
바람직하게는 상술된 바와 같이 제조된 2-(3-tert -부틸-4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-6-(2-클로로페닐)-4-메톡시-3H-이미다조[4,5-c]피리딘의 결정 형태는 약 10% 이상의 상대 강도를 갖는 피크, 더욱 바람직하게는 약 20% 이상의 상대 강도를 갖는 피크를 포함하는 그의 pXRD 패턴을 특징으로 한다.
실시예 36
2-(5- tert - 부틸-4- 클로로 -2- 메틸 -2 H - 피라졸 -3-일)-6-(2- 클로로 - 페닐 )-4- 메톡시 -3 H -이미다조[ 4,5- c ]피리딘 칼륨 염 (화합물 #11)
Figure pct00201
50 mL 1구 둥근 바닥 플라스크를 2-(3-tert -부틸-4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-6-(2-클로로페닐)-4-메톡시-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (1.99 g, 4.27 mmol, 상기 실시예 35에 기재된 바와 같이 제조), 테트라하이드로푸란 (4.00 mL), 및 메탄올 (4.00 mL)로 충전하여, 용액을 생성하였다. 용액을 포타슘 메톡시드 (메탄올 중의 약 25%w/w, 1.20 mL, 4.28 mmol)로 처리하였다. 그 다음, 생성된 용액을 농축시켜, 포타슘 2-(3-tert-부틸-4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-6-(2-클로로페닐)-4-메톡시이미다조[4,5-c]피리딘-3-이드를 황색 거품으로 생성하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.71 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.39 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.27 - 7.34 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 1.39 (s, 9H)
생물학적 실시예 1:
시험관 내에서의 개과 TRPM8 기능 분석
본 발명의 화학식 (I)의 대표적인 화합물의 기능적 활성을 Ca2+ 감수성 형광 염료를 사용하여 세포내 칼슘 농도의 변화를 측정하여 정량화하였다. 형광 신호의 변화를 형광 플레이트 리더인 FLIPR (상표명) (몰레큘러 디바이시즈 (Molecular Devices)) 또는 FDSS (하마마츠 (Hamamatsu))에 의해 모니터링하였다. 세포내 Ca2+ 농도의 증가는 이실린을 사용한 활성화시에 쉽게 검출되었다.
개과 TRPM8을 안정적으로 발현하는 HEK293 세포를 10% FBS, 2mM L-글루타민, 100 유닛/mL 페니실린, 100㎍/mL 스트렙토마이신 및 400 ㎍/mL G418이 보충된 둘베코즈 (Dulbecco's) 최소 필수 배지에서 단층으로 통상적으로 성장시켰다. 세포를 5% CO2에서 37℃에서 유지시켰다. 분석 24시간 전에, 세포를 흑색 벽과 투명 바닥의 폴리-D-라이신 코팅된 384-웰 플레이트 (비디 바이오사이언스즈 (BD Biosciences) 미국 뉴저지주 소재)에 웰당 5,000개 세포의 밀도로 배양 배지에 씨딩하고, 5% CO2에서 37℃에서 하룻밤 성장시켰다. 분석일에, 성장 배지를 제거하고, 세포를 37℃에서 5% CO2 하에서 칼슘 3 염료 (몰레큘러 디바이시즈)로 로딩한 다음, 실온 및 대기에서 25분 동안 인큐베이션하였다. 이후에, 세포를 FLIPR (상표명) 또는 FDSS를 사용하여 세포내 Ca2+ 수준의 작용제 유도성 증가에 대하여 시험하였다. 세포를 다양한 농도에서 화학식 (I)의 화합물로 처리하고, 세포내 Ca2+를 각 웰로의 이실린의 첨가 전 5분 동안 측정하여, 대략 80%의 최대 반응을 생성하는 최종 농도를 달성하였다. 본 발명의 화합물에 대한 EC50 또는 IC50 값을 8-점 농도-반응 연구로부터 결정하고, 각각 최대 반응의 50%를 끌어내거나 억제하는데 필요한 화합물의 농도를 나타내었다.
이실린의 첨가시에 달성된 최대 형광 강도 (FI)를 FLIPR (상표명) 또는 FDSS 소프트웨어로부터 보내고, 그래프패드 프리즘 (GraphPad Prism) 3.02 (그래프 패드 소프트웨어 인코포레이티드 (Graph Pad Software Inc.), 미국 캘리포니아주 소재)를 사용하여 추가로 분석하였다. 데이터를 최대 반응 속도의 백분율로 정규화시키기 전에 기저 FI를 감산하였다. s자형 (sigmoidal) 용량 반응 또는 s자형 용량 반응 (가변 기울기)의 비선형 회귀를 이용하여 각각의 데이터 점에 대한 4중 웰의 평균을 사용하여, 곡선을 생성하였다. 마지막으로, 그래프패드 프리즘으로 결정된 최적-피트 (best-fit) 곡선을 사용하여 EC50 및 IC50 값을 계산하였다.
본 발명의 대표적인 화합물을 상기 생물학적 실시예 1에 기재된 절차에 따라 시험하고, 결과를 하기 표 2에 열거하였다.
[표 2]
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
생물학적 실시예 2:
랫트에서의 이실린 -유도된 "심한 경련" ( wet - dog shakes )의 억제
이실린은 먼저 델마 케미컬즈 리미티드 (Delmar Chemicals Ltd.)에 의해 "과냉 (super-cooling) " 화합물로서 개발되었다. 이후에, 이는 가장 유력한 공지되어 있는 TRPM8의 작용제 중 하나인 것으로 보이며 (문헌[MCKEMY, D.D., et al "Identification of a cold receptor reveals a general role for TRP channels inthermosensation", Nature, pp52-58, Vol.416 (6876)]), TRPM8 트랜스펙션된 세포 내로의 칼슘 이온 유입을 자극시키는 데에서 0.2 μM의 EC50 값을 갖는다 (문헌[BEHRENDT, H-J., et al., "Characterization of the mouse cold menthol receptor TRPM8 and vanilloid receptor type-1 VR1 using a fluorometric imaging plate reader (FLIPR) assay", Brit J Pharmacol, 2004, pp737-745, Vol. 141(4)]). 이실린의 초기 생체 내 시험에 의해 이것이 랫트에서 "심한 경련"을 야기하는 것으로 보였다. 유사한 경련 또는 점프 행동이 마우스, 토끼, 고양이, 개 및 원숭이에서 또한 명백하였다. 인간에서, 이실린은 점막과 접촉시에 차가운 느낌, 0.1 ㎎을 혀에 점적할 때 오싹한 느낌 (cold prickling) 및 5-10 ㎎을 경구로 섭취하였을 때 30 내지 60분 동안 지속되는 입, 인두 및 가슴의 차가움을 생성한다 (문헌[WEI, E.T., et al., "AG-3-5: a chemical producing sensations of cold", J Pharm Pharmacol., 1983, pp110-112, Vol. 35]). 설치류에서 이실린-유발 경련 거동의 억제 또는 역전은 TRPM8 채널의 기능적 차단 및 참여에 대한 증거를 제공하며, 이에 따라, 질환 또는 병상이 TRPM8 수용체의 조절에 의해 영항을 받는 포유류에서 질환 또는 병상을 치료하거나 예방하는 데에서의 TRPM8 길항제의 유용성에 대한 증거를 제공한다.
수컷 스프라그 돌리 (Sprague Dawley) 랫트 (220-450 g, 찰스 리버 랩스 (Charles River Labs), n= 6-9/처리)를 사용하여 이실린-유도된 "심한 경련" (WDS)을 차단하는 시험 화합물을 능력을 평가하였다. 시험 화합물을 이실린의 투여 60분 전에 경구로 10% 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 (HP-β-CD) 중에 투여하였다. 그 다음, 이실린을 복강내로 3.0 ㎎/㎏에서 10% 솔루톨 (solutol)/H2O 중에 투여하고, 자발적인 심한 경련을 10분 기간에 걸쳐 이실린 주사 10분 후에 계수하였다. 본 발명의 대표적인 화합물에 대한 결과가 경련의 억제 백분율로서 하기 표 3에 제시되어 있으며, 이는 하기와 같이 계산하였다:
억제% = [1-(시험 화합물 WDS 계수 / 비히클 WDS 계수)] x 100.
생물학적 실시예 3: 만성 협착 손상 (CCI)-유도된 신경병증 통증의 모델 - 아세톤-유도된 과민증
수컷 스프라그-돌리 랫트 (225-450 g; n=5-8/처리)를 사용하여, CCI-유도된 한랭 과민증을 역전시키는 시험 화합물의 능력을 평가하였다. 4-0 크로믹 거트 (chromic gut)의 4개의 느슨한 결찰사 (ligature)를 수술로, 베넷트 (Bennett) 등에 의해 기재된 바와 같이 흡입 마취 하에서 좌골 신경 주위에 배치하였다 (문헌[BENNETT, G.J., et al., "A peripheral mononeuropathy in rat that produces d아이소rder of pain sensation like those seen in man", Pain, 1988, pp87-107, Vol. 33(1)]). CCI 수술 14 내지 35 일 후에, 대상체를 철망 바닥이 있는 높이 위치한 관찰 챔버에 넣고, 멀티도스 (multidose) 주사기를 사용하여 아세톤의 5회 적용치 (약 5분 간격의 0.05 mL/적용)를 발의 발바닥 상에 분무하였다. 발의 갑작스러운 회피 반응 또는 들어올리기를 양성 반응으로 간주하였다. 5회의 시험에 걸쳐 각각의 랫트에 대하여 양성 반응의 수를 기록하였다. 기준선 회피 결정 후에, 시험 화합물을 경구로 10% 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 (HP-β-CD) 중에 투여하였다. 회피 횟수를 화합물 투여 2시간 후에 재결정하였다. 본 발명의 대표적인 화합물을 10% HP-β-CD 중에 10 ㎎/㎏으로 투여하고, 이러한 절차에 따라 시험하였다. 결과는 경련의 억제 백분율로서 하기에 제시하였으며, 이는 하기와 같이 각 대상체에 대하여 계산한 다음, 처리에 기준하여 평균을 내었다:
억제% = [1-( 시험 화합물 회피 / 사전-시험 회피)] x 100.
본 발명의 대표적인 화합물을 상기 생물학적 실시예 2 및 생물학적 실시예 3에 기재된 바와 같은 절차에 따라 시험하고, 결과는 하기 표 3에 열거하였다.
Figure pct00205
제조예 1
경구 고체 투여 제형 - 예비 실시예
경구 조성물의 구체적 실시형태로서, 상기 실시예 28에서와 같이 제조된 화합물 #11의 100 ㎎을 충분히 미분된 락토스를 이용하여 조제하여 580 내지 590 ㎎의 총량을 제공하여 크기 O의 경질젤 캡슐을 채웠다.
전술한 명세서가 설명을 목적으로 제공된 실시예와 함께, 본 발명의 원리를 교시한다고 하더라도, 발명의 실행이 하기 특허청구범위 및 그들의 등가물의 범주 내에 속하는 모든 통상적인 변형, 개조 및/또는 변경을 포함하는 것으로 이해될 것이다.

Claims (35)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 용매화물, 수화물, 토토머 (tautomer) 또는 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00206
    (I)
    상기 식에서,
    R1은 수소, 플루오로, 클로로, 플루오르화된 C1 - 4알킬 및 플루오르화된 C1 - 4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R2는 수소, 클로로, 브로모, C1 - 4알킬, 플루오르화된 C1 - 4알킬 및 플루오르화된 C1 - 4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되나; 단 R2가 수소 이외의 것이면,
    Figure pct00207
    이고;
    Figure pct00208
    로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R3은 수소, 클로로, 시아노, C1 - 4알킬, 플루오르화된 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 플루오르화된 C1 - 4알콕시, -O-(CH2)2-OH, -O-CH2-CO2H, -O-(CH2)2-O-(C1 - 4알킬), -O-CH2-(플루오르화된 C1 - 2알킬), -O-(CH2)2-NRARB 및 -NRARB로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RA 및 RB는 각각 독립적으로 수소 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    대안적으로, RA 및 RB는 그들이 결합되는 질소 원자와 함께, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 4-메틸-피페리딘-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일 및 모르폴린-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 구조를 형성하고;
    Q는 식 (a) 내지 (h)로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의로 치환된 고리 구조이다:
    (a)
    Figure pct00209
    ;
    (b)
    Figure pct00210
    (여기서, R5는 C1 - 4알킬이고; R6 은 C1 - 4알킬 및 플루오르화된 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; R7은 수소, 클로로, 플루오로, 시아노, C1-4알킬 및 C1 - 4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다);
    (c)
    Figure pct00211
    (여기서, R8 및 R9는 각각 독립적으로 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다);
    (d)
    Figure pct00212
    (여기서, R10은 C1 - 4알킬이고; R11은 수소 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된다);
    (e)
    Figure pct00213
    (여기서, R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다);
    (f)
    Figure pct00214
    (여기서, R14는 C1 - 4알킬이다);
    (g)
    Figure pct00215
    (여기서, R15는 C1 - 4알킬이고; R16은 수소, 클로로 및 브로모로 이루어진 군으로부터 선택된다); 및
    (h)
    Figure pct00216
    (여기서, R17은 C1 - 4알킬이다).
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 수소, 플루오로, 클로로, 플루오르화된 C1-2알킬 및 플루오르화된 C1-2알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R2가 수소, 클로로, 트라이플루오로메틸 및 트라이플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되나; 단, R2가 수소 이외의 것이면,
    Figure pct00217
    는
    Figure pct00218
    이고;
    Figure pct00219
    가
    Figure pct00220
    로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R3이 수소, 클로로, 시아노, C1 - 2알킬, 플루오르화된 C1 - 2알킬, C1 - 4알콕시, 플루오르화된 C1 - 2알콕시, -O-(CH2)2-OH, -O-CH2-CO2H, -O-(CH2)2-O-(C1 - 4알킬), -O-CH2-(플루오르화된 C1 - 2알킬), -O-(CH2)2-NRARB 및 -NRARB로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RA 및 RB가 각각 독립적으로 수소 및 C1-2알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 대안적으로 RA 및 RB가 그들이 결합되는 질소 원자와 함께, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일 및 모르폴린-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 구조를 형성하며;
    Q가 식 (a) 내지 (h)로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의로 치환된 고리 구조인 화합물, 또는 그의 용매화물, 수화물, 토토머 또는 약제학적으로 허용가능한 염:
    (a)
    Figure pct00221
    ;
    (b)
    Figure pct00222
    (여기서, R5는 C1 - 4알킬이고; R6은 C1 - 4알킬 및 플루오르화된 C1 -4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; R7은 수소, 클로로, 플루오로, 시아노, C1 -2알킬 및 C1-2알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다);
    (c)
    Figure pct00223
    (여기서, R8 및 R9는 각각 독립적으로 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다);
    (d)
    Figure pct00224
    (여기서, R10은 C1 - 4알킬이고; R11은 수소 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된다);
    (e)
    Figure pct00225
    (여기서, R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다);
    (f)
    Figure pct00226
    (여기서, R14는 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다);
    (g)
    Figure pct00227
    (여기서, R15는 C1 - 4알킬이고; R16은 수소, 클로로 및 브로모로 이루어진 군으로부터 선택된다); 및
    (h)
    Figure pct00228
    (여기서, R17은 C1 - 2알킬이다).
  3. 제2항에 있어서,
    R1이 수소, 클로로, 플루오로, 트라이플루오로메틸 및 트라이플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R2가 수소 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되나; 단, R2가 클로로이면,
    Figure pct00229
    이고;
    Figure pct00230
    가
    Figure pct00231
    로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R3이 수소, 클로로, 시아노, C1 - 2알킬, 트라이플루오로메틸, C1 - 4알콕시, -O-(CH2)2-OH, -O-CH2-CO2H, -O-(CH2)2-O-(C1 - 2알킬), O-CH2-(플루오르화된 C1 - 2알킬), -O-(CH2)2-NRARB, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일 및 모르폴린-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RA 및 RB가 각각 독립적으로 선택된 C1 - 2알킬이거나; 대안적으로 RA 및 RB는 그들이 결합되는 질소 원자와 함께 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일 및 모르폴린-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 구조를 형성하며;
    Q가 식 (a) 내지 (h)로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의로 치환된 고리 구조인 화합물, 또는 그의 용매화물, 수화물, 토토머 또는 약제학적으로 허용가능한 염:
    (a)
    Figure pct00232
    ;
    (b)
    Figure pct00233
    (여기서, R5는 C1 - 4알킬이고; R6은 C1 - 4알킬 및 플루오르화된 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; R7은 수소, 클로로, 플루오로, 시아노, C1 - 2알킬 및 C1 - 2알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다);
    (c)
    Figure pct00234
    (여기서, R8 및 R9는 각각 독립적으로 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다);
    (d)
    Figure pct00235
    (여기서, R10은 C1 - 4알킬이고; R11은 수소 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된다);
    (e)
    Figure pct00236
    (여기서, R12는 수소이며, R13은 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다);
    (f)
    Figure pct00237
    (여기서, R14는 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다);
    (g)
    Figure pct00238
    (여기서, R15는 C1 - 4알킬이며; R16은 수소 및 브로모로 이루어진 군으로부터 선택된다); 및
    (h)
    Figure pct00239
    (여기서, R17은 C1 - 2알킬이다).
  4. 제3항에 있어서,
    R1이 수소, 클로로, 플루오로, 트라이플루오로메틸 및 트라이플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R2가 수소 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되나; 단, R2가 클로로이면,
    Figure pct00240
    이고;
    Figure pct00241
    로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    Q가 1-메틸-3-tert-부틸-피라졸-5-일, 1-메틸-3-tert-부틸-4-클로로-피라졸-5-일, 1-메틸-3-tert-부틸-4-플루오로-피라졸-5-일, 1-메틸-3-tert-부틸-4-시아노-피라졸-5-일, 1-메틸-3-트라이플루오로메틸-4-클로로-피라졸-5-일, 1-메틸-3-tert -부틸-4-메톡시-피라졸-5-일, 1-메틸-3-(1,1-다이메틸-2-플루오로-에틸)-4-클로로-피라졸-5-일, 1-tert-부틸-피라졸-4-일, 1-tert-부틸-5-메틸-피라졸-4-일, 1-메틸-3-tert-부틸-이미다졸-2-일, 3-tert-부틸-아이속사졸-5-일, 3-tert-부틸-4-시아노-아이속사졸-5-일, 4-아이소프로필-티엔-2-일, 5-아이소프로필-티엔-3-일, 4-tert-부틸-푸르-2-일, 4-tert -부틸-5-브로모-푸르-2-일, 및
    Figure pct00242
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 용매화물, 수화물, 토토머 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
  5. 제4항에 있어서,
    R1이 클로로, 플루오로, 트라이플루오로메틸 및 트라이플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R2가 수소 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되나; 단, R2가 클로로이면,
    Figure pct00243
    이고;
    Figure pct00244
    로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    Q가 1-메틸-3-tert -부틸-피라졸-5-일, 1-메틸-3-tert -부틸-4-클로로-피라졸-5-일, 1-메틸-3-tert -부틸-4-플루오로-피라졸-5-일, 1-메틸-3-tert -부틸-4-시아노-피라졸-5-일, 1-메틸-3-tert-부틸-4-메톡시-피라졸-5-일, 1-메틸-3-(1,1-다이메틸-2-플루오로-에틸)-4-클로로-피라졸-5-일, 3-tert-부틸-아이속사졸-5-일, 3-tert-부틸-4-시아노-아이속사졸-5-일, 4-아이소프로필-티엔-2-일, 5-아이소프로필-티엔-3-일, 4-tert -부틸-푸르-2-일, 4-tert -부틸-5-브로모-푸르-2-일 및
    Figure pct00245
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 용매화물, 수화물, 토토머 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
  6. 제4항에 있어서,
    R1이 클로로, 플루오로, 트라이플루오로메틸 및 트라이플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R2가 수소 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되나; 단, R2가 클로로이면,
    Figure pct00246
    이고;
    Figure pct00247
    로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    Q가 1-메틸-3-tert -부틸-4-클로로-피라졸-5-일, 1-메틸-3-tert -부틸-4-시아노-피라졸-5-일, 1-메틸-3-(1,1-다이메틸-2-플루오로-에틸)-4-클로로-피라졸-5-일, 3-tert-부틸-아이속사졸-5-일 및
    Figure pct00248
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 용매화물, 수화물, 토토머 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
  7. 제4항에 있어서,
    R1이 클로로, 플루오로, 트라이플루오로메틸 및 트라이플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R2가 수소이고;
    Figure pct00249
    로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    Q가 1-메틸-3-tert -부틸-4-클로로-피라졸-5-일, 1-메틸-3-tert -부틸-4-시아노-피라졸-5-일 및 1-메틸-3-(1,1-다이메틸-2-플루오로-에틸)-4-클로로-피라졸-5-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 용매화물, 수화물, 토토머 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
  8. 제4항에 있어서,
    R1이 클로로 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R2가 수소이고;
    Figure pct00250
    로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    Q가 1-메틸-3-tert -부틸-4-클로로-피라졸-5-일 및 1-메틸-3-tert -부틸-4-시아노-피라졸-5-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 용매화물, 수화물, 토토머 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
  9. 제4항에 있어서, R1이 클로로이며; R2가 수소이고;
    Figure pct00251

    이며; Q가 1-메틸-3-tert-부틸-4-클로로-피라졸-5-일인 화합물, 또는 그의 용매화물, 수화물, 토토머 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
  10. 제8항에 있어서, 상기 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이 나트륨 염, 칼륨 염 및 메탄설폰산 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  11. 약제학적으로 허용가능한 담체 및 제1항의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  12. 제1항의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 것을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법.
  13. 치료적 유효량의 제1항에 따른 화합물을 염증성 통증 또는 신경병증성 통증의 치료를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 염증성 통증 또는 신경병증성 통증의 치료방법.
  14. 제13항에 있어서, 염증성 통증이 염증성 장질환, 내장통, 편두통, 수술후 통증, 골관절염, 류마티스 관절염, 등통증 (back pain), 요통 (lower back pain), 관절통, 복통, 흉통, 진통, 근골격계 질환, 피부 질환, 치통, 발열 (pyresis), 화상, 일광화상, 뱀 교상, 독사 교상, 거미 교상, 곤충 자상, 신경인성 방광, 간질성 방광염, 요로감염, 비염, 접촉성 피부염/과민증, 가려움, 습진, 인두염, 점막염, 장염, 과민성 장 증후군, 담낭염, 췌장염, 유방절제술후 통증 증후군, 생리통, 자궁내막증, 부비동 두통, 긴장성 두통, 또는 지주막염으로 인한 것인 방법.
  15. 제13항에 있어서, 염증성 통증이 염증성 통각과민인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 염증성 통각과민이 염증성 체성 통각과민 또는 염증성 내장성 통각과민인 방법.
  17. 제15항에 있어서, 염증성 통각과민이 염증, 골관절염, 류마티스 관절염, 등통증, 관절통, 복통, 근골격계 질환, 피부 질환, 수술후 통증, 두통, 섬유근육통, 치통, 화상, 일광화상, 곤충 자상, 신경인성 방광, 요실금, 간질성 방광염, 요로감염, 기침, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 비염, 접촉성 피부염/과민증, 가려움, 습진, 인두염, 장염, 과민성 장 증후군, 크론병 또는 궤양성 대장염으로 인한 것인 방법.
  18. 제13항에 있어서, 염증성 통증이 내장성 통증인 방법.
  19. 제13항에 있어서, 신경병증성 통증이 암, 신경학적 장애, 척추 또는 말초 신경 수술, 뇌종양, 외상성 뇌손상 (traumatic brain injury, TBI), 척수 외상, 만성 통증 증후군, 섬유근육통, 만성 피로 증후군, 신경통, 루푸스, 사르코이드증, 말초 신경병증, 양측성 말초 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 중추성 통증, 척수 손상과 관련된 신경병증, 뇌졸중, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 파킨슨 병 (Parkinson's disease), 다발성 경화증, 좌골 신경염, 하악관절 신경통, 말초 신경염, 다발성신경염, 절단부 통증, 환상지통, 골절, 입의 신경병증성 통증, 샤르코 통증 (Charcot's pain), 복합 부위 통증 증후군 (complex regional pain syndrome) I 및 II (CRPS I/II), 신경근병증, 길랭-바레 증후군 (Guillain-barre syndrome), 대퇴부 지각이상통 (meralgia paresthetica), 구강 작열감 증후군, 시신경염, 열병후 신경염 (postfebrile neuritis), 이동성 신경염 (migrating neuritis), 분절성 신경염 (segmental neuritis), 검퍼트 신경염 (Gombault's neuritis), 신경세포염, 목팔 신경통 (cervicobrachial neuralgia), 뇌신경통 (cranial neuralgia), 슬상 신경통, 설인두 신경통, 편두통성 신경통, 특발성 신경통, 늑간 신경통, 유방 신경통, 모튼 신경통 (Morton's neuralgia), 코섬모체 신경통, 후두신경통, 적색 신경통 (red neuralgia), 슬러더 신경통 (Sluder's neuralgia), 접형구개 신경통 (splenopalatine neuralgia), 안와위 신경통, 외음부통 (vulvodynia) 또는 비디언 신경통 (vidian neuralgia)으로 인한 것인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 신경통이 삼차 신경통, 설인 신경통, 대상포진후 신경통 또는 작열통인 방법.
  21. 제13항에 있어서, 신경병증성 통증이 신경병증성 냉이질통 (cold allodynia)인 방법.
  22. 제21항에 있어서, 신경병증성 냉이질통이 척추 및 말초 신경 수술 또는 외상, 외상성 뇌손상 (TBI), 삼차 신경통, 대상포진후 신경통, 작열통, 말초 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 중추성 통증, 뇌졸중, 말초 신경염, 다발성신경염, 복합 부위 통증 증후군 I 및 II (CRPS I/II) 또는 신경근병증으로 인한 통증인 방법.
  23. 치료적 유효량의 제1항에 따른 화합물을 한랭에 의해 악화되는 심혈관 질환의 치료를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 말초 혈관 질환, 혈관 고혈압, 폐고혈압, 레이노병 (Raynaud's disease) 및 관상 동맥 질환을 포함하는 한랭에 의해 악화되는 심혈관 질환의 치료 방법.
  24. (a) 염증성 통증, (b) 신경병증성 통증, (c) 한랭에 의해 악화되는 심혈관 질환, 또는 (d) 한랭에 의해 악화되는 폐질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 (a) 염증성 통증, (b) 신경병증성 통증, (c) 한랭에 의해 악화되는 심혈관 질환, 또는 (d) 한랭에 의해 악화되는 폐질환의 치료용 약제를 제조하기 위한 제1항에 따른 화합물의 용도.
  25. 화학식 (I-B)의 화합물, 또는 그의 용매화물, 수화물, 토토머 또는 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00252
    (I-B)
    상기 식에서,
    R1은 수소, 플루오로, 클로로, 플루오르화된 C1 - 4알킬 및 플루오르화된 C1 - 4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R2는 수소, 클로로, 브로모, C1 - 4알킬, 플루오르화된 C1 - 4알킬 및 플루오르화된 C1 - 4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 수소, 클로로, 시아노, C1 - 4알킬, 플루오르화된 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 플루오르화된 C1 - 4알콕시, -O-(CH2)2-OH, -O-CH2-CO2H, -O-(CH2)2-O-(C1 - 4알킬), -O-CH2-(플루오르화된 C1 - 2알킬), -O-(CH2)2-NRARB 및 -NRARB로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    RA 및 RB는 각각 독립적으로 수소 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 대안적으로 RA 및 RB는 그들의 결합되는 질소 원자와 함께, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 4-메틸-피페리딘-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일 및 모르폴린-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 구조를 형성하고;
    Q는 식 (a) 내지 (h)로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의로 치환된 고리 구조이다:
    (a)
    Figure pct00253
    ;
    (b)
    Figure pct00254
    (여기서, R5는 C1 - 4알킬이고; R6 은 C1 - 4알킬 및 플루오르화된 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; R7은 수소, 클로로, 플루오로, 시아노, C1-4알킬 및 C1 - 4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다);
    (c)
    Figure pct00255
    (여기서, R8 및 R9는 각각 독립적으로 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다);
    (d)
    Figure pct00256
    (여기서, R10은 C1 - 4알킬이고; R11은 수소 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된다);
    (e)
    Figure pct00257
    (여기서, R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다);
    (f)
    Figure pct00258
    (여기서, R14는 C1 - 4알킬이다);
    (g)
    Figure pct00259
    (여기서, R15는 C1 - 4알킬이고; R16은 수소, 클로로 및 브로모로 이루어진 군으로부터 선택된다); 및
    (h)
    Figure pct00260
    (여기서, R17은 C1 - 4알킬이다).
  26. 제25항에 있어서,
    R1이 수소, 플루오로, 클로로, 플루오르화된 C1 - 2알킬 및 플루오르화된 C1 - 2알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R2가 수소, 클로로, 트라이플루오로메틸 및 트라이플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3이 수소, 클로로, 시아노, C1 - 2알킬, 플루오르화된 C1 - 2알킬, C1 - 4알콕시, 플루오르화된 C1 - 2알콕시, -O-(CH2)2-OH, -O-CH2-CO2H, -O-(CH2)2-O-(C1 - 4알킬), -O-CH2-(플루오르화된 C1 - 2알킬), -O-(CH2)2-NRARB 및 -NRARB로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    RA 및 RB가 각각 독립적으로 수소 및 C1 - 2알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 대안적으로 RA 및 RB가 그들이 결합되는 질소 원자와 함께, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일 및 모르폴린-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 구조를 형성하고;
    Q가 식 (a) 내지 (h)로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의로 치환된 고리 구조인 화합물, 또는 그의 용매화물, 수화물, 토토머 또는 약제학적으로 허용가능한 염:
    (a)
    Figure pct00261
    ;
    (b)
    Figure pct00262
    (여기서, R5는 C1 - 4알킬이고; R6은 C1 - 4알킬 및 플루오르화된 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; R7은 수소, 클로로, 플루오로, 시아노, C1-2알킬 및 C1 - 2알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다);
    (c)
    Figure pct00263
    (여기서, R8 및 R9는 각각 독립적으로 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다);
    (d)
    Figure pct00264
    (여기서, R10은 C1 - 4알킬이고; R11은 수소 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된다);
    (e)
    Figure pct00265
    (여기서, R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다);
    (f)
    Figure pct00266
    (여기서, R14는 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다);
    (g)
    Figure pct00267
    (여기서, R15는 C1 - 4알킬이고; R16은 수소, 클로로 및 브로모로 이루어진 군으로부터 선택된다); 및
    (h)
    Figure pct00268
    (여기서, R17은 C1 - 2알킬이다).
  27. 제26항에 있어서,
    R1이 수소, 클로로, 플루오로, 트라이플루오로메틸 및 트라이플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R2가 수소 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3이 수소, 클로로, 시아노, C1 - 4알콕시, -O-(CH2)2-OH, -O-CH2-CO2H, -O-(CH2)2-O-(C1-2알킬), -O-CH2-(플루오르화된 C1 - 2알킬), -O-(CH2)2-NRARB, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일 및 모르폴린-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    RA 및 RB가 각각 독립적으로 선택된 C1 - 2알킬이거나; 대안적으로 RA 및 RB는 그들이 결합되는 질소 원자와 함께, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일 및 모르폴린-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 구조를 형성하고;
    Q가 식 (a) 내지 (h)로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의로 치환된 고리 구조인 화합물, 또는 그의 용매화물, 수화물, 토토머 또는 약제학적으로 허용가능한 염:
    (a)
    Figure pct00269
    ;
    (b)
    Figure pct00270
    (여기서, R5는 C1 - 4알킬이고; R6은 C1 - 4알킬 및 플루오르화된 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; R7은 수소, 클로로, 플루오로, 시아노, C1-2알킬 및 C1 - 2알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다);
    (c)
    Figure pct00271
    (여기서, R8 및 R9는 각각 독립적으로 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다);
    (d)
    Figure pct00272
    (여기서, R10은 C1 - 4알킬이고; R11은 수소 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된다);
    (e)
    Figure pct00273
    (여기서, R12는 수소이며, R13은 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다);
    (f)
    Figure pct00274
    (여기서, R14는 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다);
    (g)
    Figure pct00275
    (여기서, R15는 C1 - 4알킬이며; R16은 수소 및 브로모로 이루어진 군으로부터 선택된다); 및
    (h)
    Figure pct00276
    (여기서, R17은 C1 - 2알킬이다).
  28. 제27항에 있어서,
    R1이 수소, 클로로, 플루오로, 트라이플루오로메틸 및 트라이플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R2가 수소 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3이 수소, 클로로, 시아노, 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시, -O-CH2-CF3, -O-(CH2)2-OCH3, -O-(CH2)2-OH, -O-(CH2)2-CO2H, 피롤리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 피페리딘-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일, -O-(CH2)2-N(CH3)2, -O-(CH2)2-(모르폴린-4-일), -O-(CH2)2-(피롤리딘-1-일) 및 -O-(CH2)2-(4-메틸-피페라진-1-일)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    Q가 1-메틸-3-tert -부틸-피라졸-5-일, 1-메틸-3-tert -부틸-4-클로로-피라졸-5-일, 1-메틸-3-tert -부틸-4-플루오로-피라졸-5-일, 1-메틸-3-tert -부틸-4-시아노-피라졸-5-일, 1-메틸-3-트라이플루오로메틸-4-클로로-피라졸-5-일, 1-메틸-3-tert -부틸-4-메톡시-피라졸-5-일, 1-메틸-3-(1,1-다이메틸-2-플루오로-에틸)-4-클로로-피라졸-5-일, 1-tert -부틸-피라졸-4-일, 1-tert -부틸-5-메틸-피라졸-4-일, 1-메틸-3-tert-부틸-이미다졸-2-일, 3-tert -부틸-아이속사졸-5-일, 3-tert -부틸-4-시아노-아이속사졸-5-일, 4-아이소프로필-티엔-2-일, 5-아이소프로필-티엔-3-일, 4-tert -부틸-푸르-2-일, 4-tert -부틸-5-브로모-푸르-2-일, 및
    Figure pct00277
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 용매화물, 수화물, 토토머 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
  29. 제28항에 있어서,
    R1이 클로로, 플루오로, 트라이플루오로메틸 및 트라이플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R2가 수소 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3이 수소, 클로로, 시아노, 메톡시, 아이소프로폭시, -O-CH2-CF3, -O-(CH2)2-OCH3, -O-(CH2)2-OH, 피롤리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 피페리딘-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일, -O-(CH2)2-N(CH3)2 및 -O-(CH2)2-(모르폴린-4-일)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    Q가 1-메틸-3-tert -부틸-피라졸-5-일, 1-메틸-3-tert -부틸-4-클로로-피라졸-5-일, 1-메틸-3-tert -부틸-4-플루오로-피라졸-5-일, 1-메틸-3-tert -부틸-4-시아노-피라졸-5-일, 1-메틸-3-tert-부틸-4-메톡시-피라졸-5-일, 1-메틸-3-(1,1-다이메틸-2-플루오로-에틸)-4-클로로-피라졸-5-일, 3-tert-부틸-아이속사졸-5-일, 3-tert-부틸-4-시아노-아이속사졸-5-일, 4-아이소프로필-티엔-2-일, 5-아이소프로필-티엔-3-일, 4-tert -부틸-푸르-2-일, 4-tert -부틸-5-브로모-푸르-2-일 및
    Figure pct00278
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 용매화물, 수화물, 토토머 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
  30. 제28항에 있어서,
    R1이 클로로, 플루오로, 트라이플루오로메틸 및 트라이플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R2가 수소 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3이 클로로, 시아노, 메톡시, 아이소프로폭시, -O-CH2-CF3, -O-(CH2)2-OCH3, -O-(CH2)2-OH, 피롤리딘-1-일 모르폴린-4-일 피페리딘-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일 및 -O-(CH2)2-(모르폴린-4-일)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    Q가 1-메틸-3-tert -부틸-4-클로로-피라졸-5-일, 1-메틸-3-tert -부틸-4-시아노-피라졸-5-일, 1-메틸-3-(1,1-다이메틸-2-플루오로-에틸)-4-클로로-피라졸-5-일, 3-tert-부틸-아이속사졸-5-일, 및
    Figure pct00279
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 용매화물, 수화물, 토토머 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
  31. 제28항에 있어서,
    R1이 클로로, 플루오로, 트라이플루오로메틸 및 트라이플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R2가 수소이고;
    R3이 클로로, 메톡시, 아이소프로폭시, -O-CH2-CF3, -O-(CH2)2-OCH3, -O-(CH2)2-OH, 모르폴린-4-일, 피페리딘-1-일 및 -O-(CH2)2-(모르폴린-4-일)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    Q가 1-메틸-3-tert -부틸-4-클로로-피라졸-5-일, 1-메틸-3-tert -부틸-4-시아노-피라졸-5-일 및 1-메틸-3-(1,1-다이메틸-2-플루오로-에틸)-4-클로로-피라졸-5-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 용매화물, 수화물, 토토머 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
  32. 제4항에 있어서,
    R1이 클로로 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며; R2가 수소이고; R3이 -OCH3이며; Q가 1-메틸-3-tert -부틸-4-클로로-피라졸-5-일 및 1-메틸-3-tert -부틸-4-시아노-피라졸-5-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 용매화물, 수화물, 토토머 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
  33. 화학식 (I-S)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00280
    (I-S)
  34. 하기 pXRD 피크를 포함하는 화학식 (I-S)의 화합물의 결정 형태:
    Figure pct00281
    (I-S)
    Figure pct00282
  35. (a) 6-클로로-2-메톡시-3-니트로-4-피리딘아민을 (1,1'-비스-(다이-tert -부틸포스피노)페로센팔라듐 (II) 클로라이드의 존재 하에서; 탄산나트륨의 존재 하에서; 물, 톨루엔 및 에탄올의 혼합물 중에서, 2-클로로페닐보론산과 반응시켜, 6-(2-클로로페닐)-2-메톡시-3-니트로피리딘-4-아민을 생성하는 단계;
    (b) 6-(2-클로로페닐)-2-메톡시-3-니트로피리딘-4-아민을 테트라하이드로푸란 중의 수소화나트륨의 존재 하에서; 3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카보닐 클로라이드와 반응시켜, 3-tert-부틸-4-클로로-N-(6-(2-클로로페닐)-2-메톡시-3-니트로피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드를 생성하는 단계;
    (c) 3-tert -부틸-4-클로로-N-(6-(2-클로로페닐)-2-메톡시-3-니트로피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드를 Pt(황화된)/C의 존재 하에서; 에틸 아세테이트 중에서; 수소와 반응시켜, N-(3-아미노-6-(2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-4-일)-3-tert -부틸-4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드를 생성하는 단계; 및
    (d) N-(3-아미노-6-(2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-4-일)-3-tert -부틸-4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드를 빙초산과 반응시켜, 화학식 (I-S)의 화합물을 생성하는 단계를 포함하는 화학식 (I-S)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:
    Figure pct00283
    (I-S)
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