KR20130010131A - 항박테리아 약물-내성 박테리아에 의해 유발되는 감염의 치료, 감소, 개선 또는 예방을 위한 플루오로퀴놀론 - Google Patents

항박테리아 약물-내성 박테리아에 의해 유발되는 감염의 치료, 감소, 개선 또는 예방을 위한 플루오로퀴놀론 Download PDF

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Abstract

본 발명은 항박테리아 약물에 내성인 일부 박테리아에 의해 유발되는 감염의 치료, 감소, 개선 또는 예방을 위한, 화학식 I 내지 VIII을 갖는 플루오로퀴놀론을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 상기 감염의 치료, 감소, 개선 또는 예방을 위한 방법은 상기 조성물을 사용한다.

Description

항박테리아 약물-내성 박테리아에 의해 유발되는 감염의 치료, 감소, 개선 또는 예방을 위한 플루오로퀴놀론 {FLUOROQUINOLONES FOR TREATING, REDUCING, AMELIORATING, OR PREVENTING INFECTIONS CAUSED BY ANTIBACTERIAL DRUG-RESISTANT BACTERIA}
본 발명은 항박테리아 약물-내성 박테리아에 의해 유발되는 감염의 치료, 감소, 개선 또는 예방을 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 퀴놀론 카르복실산 또는 그의 유도체를 포함하는 상기 조성물 및 그의 사용 방법에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 플루오로퀴놀론 카르복실산 또는 그의 유도체를 포함하는 상기 조성물 및 그의 사용 방법에 관한 것이다.
박테리아성 질환의 전세계적인 재출현으로 나타나는 바와 같이 박테리아 병원체는 공공 보건에 대해 심각한 위협을 계속 가하고 있다. 일부 경우, 이염 및 부비강염과 같은 통상의 감염은 항생제에 대한 박테리아 내성의 증가로 인해 치료하기가 더욱 어려워졌다. 이러한 내성은 항생제의 이전의 광범위하고, 매우 효과적인 치료적 및 예방적 사용의 결과인 것으로 보이며, 불행히도 이러한 사용은 시간이 지남에 따라 다양한 박테리아 병원체의 내성 균주에 대해서도 선택되었다. 공공 보건에 대한 특별한 관심사는 현재 축적된 항균제들 중 다수의 항생제에 대한 내성이 있는 박테리아 균주의 발생 및 증식이다. 이러한 다중 항생제-내성 ("MAR") 박테리아 균주는 그람-양성 박테리아 종, 예컨대 스타필로코쿠스 아우레우스 (Staphylococcus aureus), 엔테로코쿠스 페칼리스 (enterococcus fecalis) 및 엔테로코쿠스 페시움 (enterococcus fecium)의 항생제-내성 균주를 포함하며, 이들은 에셰리키아 콜라이 (Escherichia coli)의 항생제-내성 그람-음성 균주와 함께 병원내 (병원-획득성) 질환, 예컨대 패혈증, 심내막염, 및 상처 및 요로 감염의 최빈 병인체를 구성한다. 현재, 스타필로코쿠스 아우레우스는 병원내 균혈증 및 피부 또는 상처 감염의 최빈 원인이다. 또다른 그람-양성 박테리아인 스트렙토코쿠스 뉴모니아 (Streptococcus pneumonia)는 전염성 수막염, 균혈증 및 중이염을 비롯한 여러 가지의 심각한 생명위협성 질환을 유발한다. 스트렙토코쿠스 뉴모니아 감염 단독에 의한 연간 사망자는 전세계적으로 3백만 내지 5백만 명으로 추정된다. 보다 최근에는, A군 스트렙토코쿠스 박테리아의 "육식성" 균주, 예컨대 스트렙토코쿠스 피오게네스 (Streptococcus pyogenes)에 의한 고공격성의 피부 및 조직 감염에 관한 임상적 보고들이 새롭거나 또는 개선된 항박테리아제에 대한 관심 및 필요성을 고조시켜 왔다.
페니실린, 세팔로스포린, 모노박탐 및 카르바페넴의 4개의 주요 군을 포함하고, 박테리아 세포벽 합성을 억제하여 세포 분열을 일으키는 β-락탐 항박테리아제는 박테리아 감염에 대한 가장 보편적인 치료제이다. 그러나, 그의 광범위한 사용으로 인하여, 상기 약물에 대한 박테리아의 내성이 증가하고 있다.
β-락탐 약물에 대한 박테리아 내성에 대응하여 박테리아 세포의 상이한 구성 요소를 표적화하는 다른 항박테리아제가 개발되었다. 예를 들어, 아미노글리코시드, 마크로라이드, 테트라사이클린 및 암페니콜은 박테리아 단백질 합성의 상이한 측면을 억제한다. 항박테리아 글리코펩티드 (예컨대, 반코마이신 및 시클로세린)는 그람-양성 박테리아 세포벽의 주요 구성 성분인 펩티도글리칸의 합성을 억제한다. 퀴놀론은 그의 DNA 자이라제 및/또는 토포이소머라제 IV의 억제를 통해서 박테리아 DNA 전사/복제를 표적화하여 세포 분열을 저해한다. 술폰아미드 및 디아미노피리미딘은 박테리아의 엽산 합성 능력을 저해하여 필요한 뉴클레오시드인 티민 및 우리딘을 합성하는 그의 능력을 억제한다. 문헌 [J.N. Samaha-Kfoury et al., Br . Med . J., Vol. 327, 1209 (2003)].
신규의 항박테리아 약물을 사용하면서, 자연 선택의 과정은 돌연변이하여 상기 신규 약물의 내성을 획득한 박테리아 균주에 유리하게 작용을 계속한다. 상기 이슈가 그람-양성 박테리아인 폐렴구균, 장구균 및 포도상구균보다 더욱 중요했던 경우는 없었다. 스타필로코쿠스 아우레우스는 아마도 그의 내재 독성, 다양한 생명위협성 감염을 유발하는 그의 능력 및 상이한 환경 조건에 적응하는 그의 역량으로 인하여 가장 중요한 병원체일 것이다. 스타필로코쿠스 아우레우스 균혈증의 사망률은 효과적인 항균제의 유용성에도 불구하고 대략 20 내지 40％를 유지한다. 스타필로코쿠스 아우레우스는 전반적인 병원내 감염의 주된 원인이고, 더 많은 환자들이 병원 외 환경에서 치료받으면서 공동체에서의 우려도 증가하고 있다. 문헌 [F.D. Lowy, J. Clin . Invest ., Vol. 111, No. 9, 1265 (2003)].
따라서, 일부 통상적인 선행기술 항박테리아 약물에 내성인 박테리아에 효과적인, 신규 항박테리아제 및 개선된 제약 조성물 개발에 대한 지속적인 필요성이 존재한다. 하나 이상의 선행기술 항박테리아 약물에 내성인 박테리아에 의해 유발되는 감염의 치료, 감소, 개선 또는 예방을 위한 새롭고 보다 효과적인 조성물 및 방법을 제공하는 것이 또한 매우 요망된다. 또한, 하나 이상의 항박테리아 약물에 내성인 일부 그람-양성 박테리아에 의해 유발되는 감염의 치료, 감소, 개선 또는 예방을 위한 새롭고 보다 효과적인 조성물 및 방법을 제공하는 것이 또한 매우 요망된다.
발명의 요약
일반적으로, 본 발명은 하나 이상의 선행기술 항박테리아 약물에 내성인 박테리아에 의해 유발되는 감염의 치료, 감소, 개선 또는 예방을 위한 제약 조성물 및 상기 조성물의 사용 방법을 제공한다.
한 측면에서, 상기 조성물은 하기 화학식 I을 갖는 플루오로퀴놀론 군의 하나 이상의 구성원, 그의 염 또는 그의 에스테르를 포함한다:
[화학식 I]
Figure pat00001
상기 식에서,
R1은 수소, 비치환 저급 알킬기, 치환 저급 알킬기, 시클로알킬기, 비치환 C5-C24 아릴기, 치환 C5-C24 아릴기, 비치환 C5-C24 헤테로아릴기, 치환 C5-C24 헤테로아릴기 및 생체 내에서 가수분해될 수 있는 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 비치환 아미노기, 및 1개 또는 2개의 저급 알킬기로 치환된 아미노기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, 비치환 저급 알킬기, 치환 저급 알킬기, 시클로알킬기, 비치환 저급 알콕시기, 치환 저급 알콕시기, 비치환 C5-C24 아릴기, 치환 C5-C24 아릴기, 비치환 C5-C24 헤테로아릴기, 치환 C5-C24 헤테로아릴기, 비치환 C5-C24 아릴옥시기, 치환 C5-C24 아릴옥시기, 비치환 C5-C24 헤테로아릴옥시기, 치환 C5-C24 헤테로아릴옥시기 및 생체 내에서 가수분해될 수 있는 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 CH2, O, S, SO, SO2 및 NR4 (여기서, R4는 수소, 비치환 저급 알킬기, 치환 저급 알킬기 및 시클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z는 산소 원자 및 2개의 수소 원자로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 측면에서, 본 발명의 조성물은 화학식 I을 갖는 화합물의 단일 거울상이성질체를 포함한다.
또다른 측면에서, 본 발명의 조성물은 하기 화학식 II를 갖는 플루오로퀴놀론 군의 구성원, 그의 염 또는 그의 에스테르를 포함한다.
[화학식 II]
Figure pat00002
상기 식에서, R1, R3, X, Y 및 Z는 상기 나타낸 것과 같은 의미를 갖는다.
또다른 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 선행기술 항박테리아 약물에 내성인 박테리아에 의해 유발되는 감염의 치료, 감소, 개선 또는 예방 방법을 제공한다. 상기 방법은 상기 감염을 치료, 감소, 개선 또는 예방하기 위해서 상기 감염의 부위에 화학식 I 또는 II를 갖는 플루오로퀴놀론을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
또다른 측면에서, 상기 하나 이상의 선행기술 항박테리아 약물은 퀴놀론이다.
한 실시양태에서, 상기 방법은 상기 조성물의 국소 투여를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 상기 방법은 상기 조성물의 경구 투여를 포함한다.
하기의 상세한 설명 및 청구범위로부터 본 발명의 기타 특징 및 이점들이 분명해질 것이다.
발명의 상세한 설명
본원에서 사용된 것과 같이, 용어 "저급 알킬" 또는 "저급 알킬기"는 C1-C15 직쇄 또는 분지쇄 포화 지방족 탄화수소 1가 기를 의미하고, 비치환되거나 또는 치환될 수 있다. 상기 기는 할로겐 원자 (F, Cl, Br 또는 I)로 부분적으로 또는 완전히 치환될 수 있다. 저급 알킬기의 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸 (t-부틸) 등을 포함한다. "알크 (Alk)"로 줄여서 쓸 수 있다.
본원에서 사용된 것과 같이, 용어 "저급 알콕시" 또는 "저급 알콕시기"는 C1-C15 직쇄 또는 분지쇄 포화 지방족 알콕시 1가 기를 의미하고, 비치환되거나 또는 치환될 수 있다. 상기 기는 할로겐 원자 (F, Cl, Br 또는 I)로 부분적으로 또는 완전히 치환될 수 있다. 저급 알콕시기의 비제한적인 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸에톡시 (이소프로폭시), n-부톡시, n-펜톡시, t-부톡시 등을 포함한다.
용어 "시클로알킬" 또는 "시클로알킬기"는 탄소 및 수소 원자만으로 이루어지고, 하나 이상의 융합된 또는 가교 고리(들), 바람직하게는 3원 내지 7원의 모노시클릭 고리를 포함할 수 있는 3원 내지 15원의 안정한 지방족 포화 모노시클릭 또는 폴리시클릭 1가 라디칼을 의미한다. 시클로알킬기의 기타 예시적인 실시양태는 7원 내지 10원의 바이시클릭 고리를 포함한다. 다르게 명시하지 않는 한, 시클로알킬 고리는 안정한 구조를 갖도록 하는 임의의 탄소 원자에 부착될 수 있고, 치환되는 경우, 안정한 구조를 갖도록 하는 임의의 적합한 탄소 원자에서 치환될 수 있다. 시클로알킬기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실, 노르보르닐, 아다만틸, 테트라히드로나프틸 (테트랄린), 1-데칼리닐, 바이시클로[2.2.2]옥타닐, 1-메틸시클로프로필, 2-메틸시클로펜틸, 2-메틸시클로옥틸 등을 포함한다.
본원에서 사용된 것과 같이, 용어 "아릴" 또는 "아릴기"는 방향족 카르보시클릭 1가 또는 2가 라디칼을 의미한다. 일부 실시양태에서, 아릴기는 5 내지 24개의 탄소 원자를 갖고, 단일 고리 (예를 들어, 페닐 또는 페닐렌), 다중 축합 고리 (예를 들어, 나프틸 또는 안트라닐) 또는 다중 가교 고리 (예를 들어, 바이페닐)를 갖는다. 다르게 명시되지 않는 한, 아릴 고리는 안정한 구조를 갖도록 하는 임의의 적합한 탄소 원자에 부착될 수 있고, 치환되는 경우, 안정한 구조를 갖도록 하는 임의의 적합한 탄소 원자에서 치환될 수 있다. 아릴기의 비제한적인 예는 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 인다닐, 인데닐, 바이페닐 등을 포함한다. "아르 (Ar)"로 줄여서 쓸 수 있다.
용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로아릴기"는 하나 이상의 융합된 또는 가교 고리(들)을 포함할 수 있는 안정한 방향족 모노시클릭 또는 폴리시클릭 1가 또는 2가 라디칼을 의미한다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴기는 5원 내지 24원의, 바람직하게는 5원 내지 7원의 모노시클릭 또는 7원 내지 10원의 바이시클릭 라디칼을 갖는다. 헤테로아릴기는 고리(들) 내에 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 가질 수 있고, 여기서 임의의 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 임의의 질소 헤테로원자는 임의로 산화되거나 또는 4급화될 수 있다. 다르게 명시되지 않는 한, 헤테로아릴 고리는 안정한 구조를 갖도록 하는 임의의 적합한 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있고, 치환되는 경우, 안정한 구조를 갖도록 하는 임의의 적합한 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 치환될 수 있다. 헤테로아릴의 비제한적인 예는 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌리지닐, 아자인돌리지닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 디아자인돌릴, 디히드로인돌릴, 디히드로아자인돌릴, 이소인돌릴, 아자이소인돌릴, 벤조푸라닐, 푸라노피리디닐, 푸라노피리미디닐, 푸라노피라지닐, 푸라노피리다지닐, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로푸라노피리디닐, 디히드로푸라노피리미디닐, 벤조티에닐, 티에노피리디닐, 티에노피리미디닐, 티에노피라지닐, 티에노피리다지닐, 디히드로벤조티에닐, 디히드로티에노피리디닐, 디히드로티에노피리미디닐, 인다졸릴, 아자인다졸릴, 디아자인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 벤즈티아졸릴, 티아졸로피리디닐, 티아졸로피리미디닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사지닐, 벤즈옥사지노닐, 옥사졸로피리디닐, 옥사졸로피리미디닐, 벤즈이속사졸릴, 푸리닐, 크로마닐, 아자크로마닐, 퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 디히드로퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 디히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 아자신놀리닐, 프탈라지닐, 아자프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 아자퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 아자퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 디히드로나프티리디닐, 테트라히드로나프티리디닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐 및 페녹사지닐 등을 포함한다.
일반적으로, 본 발명은 하나 이상의 선행기술 항박테리아제에 내성인 박테리아에 의해 유발되는 감염의 치료, 감소, 개선 또는 예방을 위한 제약 조성물 및 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 상기 박테리아는 그람-양성 박테리아이다. 또다른 실시양태에서, 상기 박테리아는 그람-음성 박테리아이다. 또다른 실시양태에서, 상기 박테리아는 혐기성 박테리아이다.
한 측면에서, 상기의 선행기술 항박테리아제는 페니실린 약물군, 반코마이신 약물군, 아미노글리코시드 약물군, 퀴놀론 약물군 및 그의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
또다른 측면에서, 상기의 선행기술 항박테리아제는 페니실린, 암피실린, 메티실린, 반코마이신, 젠타마이신, 오플록사신, 시프로플록사신, 그의 등가물 및 그의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
또다른 측면에서, 선행기술 항박테리아제에 내성인 상기 박테리아는 엔테로박테리아세아 (Enterobacteriaceae), 스타필로코쿠스 아우레우스, 스트렙토코쿠스 뉴모니아 (Streptococcus pneumoniae ), 해모필루스 인플루엔자 (Haemophilus influenzae), 스타필로코쿠스 에피데르미디스 (Staphylococcus epidermidis ), 니에이세리아 고노르호에아 (Nieisseria gonorrhoeae) 및 그의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
또다른 측면에서, 본 발명의 조성물은 하기 화학식 I을 갖는 플루오로퀴놀론의 군의 하나 이상의 구성원, 그의 염 또는 그의 에스테르를 포함한다.
<화학식 I>
Figure pat00003
상기 식에서, R1은 수소, 비치환 저급 알킬기, 치환 저급 알킬기, 시클로알킬기, 비치환 C5-C24 아릴기, 치환 C5-C24 아릴기, 비치환 C5-C24 헤테로아릴기, 치환 C5-C24 헤테로아릴기 및 생체 내에서 가수분해될 수 있는 기로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2는 수소, 비치환 아미노기, 및 1개 또는 2개의 저급 알킬기로 치환된 아미노기로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3은 수소, 비치환 저급 알킬기, 치환 저급 알킬기, 시클로알킬기, 비치환 저급 알콕시기, 치환 저급 알콕시기, 비치환 C5-C24 아릴기, 치환 C5-C24 아릴기, 비치환 C5-C24 헤테로아릴기, 치환 C5-C24 헤테로아릴기, 비치환 C5-C24 아릴옥시기, 치환 C5-C24 아릴옥시기, 비치환 C5-C24 헤테로아릴옥시기, 치환 C5-C24 헤테로아릴옥시기 및 생체 내에서 가수분해될 수 있는 기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X는 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택되고; Y는 CH2, O, S, SO, SO2 및 NR4 (여기서, R4는 수소, 비치환 저급 알킬기, 치환 저급 알킬기 및 시클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고; Z는 산소 원자 및 2개의 수소 원자로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 측면에서, R1은 수소, C1-C5 (또는 별법으로, C1-C3) 치환 또는 비치환 알킬기, C3-C10 (또는 별법으로, C3-C5) 시클로알킬기, C5-C14 (또는 별법으로, C6-C14 또는 C5-C10 또는 C6-C10) 치환 또는 비치환 아릴기, C5-C14 (또는 별법으로, C6-C14 또는 C5-C10 또는 C6-C10) 치환 또는 비치환 헤테로아릴기, 및 생체 내에서 가수분해될 수 있는 기로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R1은 C1-C5 (또는 별법으로, C1-C3) 치환 또는 비치환 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 측면에서, R2는 비치환 아미노기, 및 1개 또는 2개의 C1-C5 (또는 별법으로, C1-C3) 알킬기로 치환된 아미노기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 측면에서, R3은 수소, C1-C5 (또는 별법으로, C1-C3) 치환 또는 비치환 알킬기, C3-C10 (또는 별법으로, C3-C5) 시클로알킬기, C1-C5 (또는 별법으로, C1-C3) 치환 또는 비치환 알콕시기, C5-C14 (또는 별법으로, C6-C14 또는 C5-C10 또는 C6-C10) 치환 또는 비치환 아릴기, C5-C14 (또는 별법으로, C6-C14 또는 C5-C10 또는 C6-C10) 치환 또는 비치환 헤테로아릴기 및 C5-C14 (또는 별법으로, C6-C14 또는 C5-C10 또는 C6-C10) 치환 또는 비치환 아릴옥시기로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R3은 C3-C10 (또는 별법으로, C3-C5) 시클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 측면에서, X는 Cl, F 및 Br로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, X는 Cl이다. 또다른 실시양태에서, X는 F이다.
추가적인 측면에서, Y는 CH2이다. 또다른 측면에서, Z는 2개의 수소 원자를 포함한다.
또다른 측면에서, Y는 NH이고, Z는 O이고, X는 Cl이다.
또다른 측면에서, 본 발명의 조성물은 제약상 허용가능한 담체를 추가로 포함한다.
화학식 I을 갖는 화합물의 군의 일부 비제한적 구성원이 하기 표 1에 제시되어 있다. 표 1에 열거되지 않은 상기 군의 기타 화합물도 또한 선택적인 상황에서 적합하다.
Figure pat00004
Figure pat00005
한 실시양태에서, 본 발명의 조성물에 포함되는 플루오로퀴놀론 카르복실산 은 하기 화학식 III을 갖는다.
[화학식 III]
Figure pat00006
또다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물에 포함되는 플루오로퀴놀론 카르복실산은 하기 화학식 IV, V 또는 VI를 갖는다.
[화학식 IV]
Figure pat00007
[화학식 V]
Figure pat00008
[화학식 VI]
Figure pat00009
또다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물에 포함되는 플루오로퀴놀론 카르복실산은 하기 화학식 VII 또는 VIII을 갖는다.
[화학식 VII]
Figure pat00010
[화학식 VIII]
Figure pat00011
또다른 측면에서, 본 발명의 조성물은 화학식 I, II 또는 III을 갖는 화합물들 중 한 화합물의 거울상이성질체를 포함한다.
또다른 측면에서, 본 발명의 조성물은 화학식 I, II 또는 III을 갖는 화합물들 중 한 화합물의 거울상이성질체의 혼합물을 포함한다.
본원에 개시된 플루오로퀴놀론 화합물은 하나 이상의 선행기술 항박테리아 약물에 내성인 박테리아에 의해 유발되는 감염의 치료, 감소, 개선 또는 예방을 위한 국소, 경구 또는 전신 투여용 제약 조성물로 제제화될 수 있다. 상기 조성물은 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII 또는 VIII을 갖는 플루오로퀴놀론 화합물 및 제약 제제 분야의 당업자에 의해 결정될 수 있는, 투여를 위한 제약상 허용가능한 담체를 포함한다. 예를 들어, 당업계에 공지된 다양한 제약상 허용가능한 담체를 이용하여 용액, 현탁액, 분산액, 연고, 겔, 캡슐 또는 정제를 제제화할 수 있다. 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII 또는 VIII을 갖는 플루오로퀴놀론 화합물이 상기 제시된 박테리아를 포함하는, 그러나 여기에 한정되는 않는 박테리아에 의해 유발되는 귀, 눈 또는 상기도 일부의 감염의 치료, 감소, 개선 또는 예방에 특히 적합하다. 한 실시양태에서, 상기 플루오로퀴놀론은 용액, 연고, 현탁액, 분산액 또는 겔로 제제화된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 국소 조성물은 수용액 또는 현탁액을 포함한다. 전형적으로, 정제수 또는 탈이온수를 사용한다. 임의의 생리학적으로 허용가능한 pH 조절용 산, 염기 또는 완충액을 첨가하여 조성물의 pH를 약 3 내지 약 8.5 (또는 별법으로 약 4 내지 약 7.5, 또는 약 4 내지 약 6.5, 또는 약 5 내지 약 6.5)로 조절하였다. 산의 예로는 아세트산, 붕산, 시트르산, 락트산, 인산, 염산 등을 포함하고, 염기의 예로는 수산화나트륨, 나트륨 포스페이트, 나트륨 보레이트, 나트륨 시트레이트, 나트륨 아세테이트, 나트륨 락테이트, 트로메타민, THAM (트리스히드록시메틸아미노-메탄) 등을 포함한다. 염 및 완충액은 시트레이트/덱스트로스, 중탄산나트륨, 염화암모늄 및 상기 언급한 산 및 염기의 혼합물을 포함한다. 안정한 pH를 유지하고 사용자에 의한 제품 내성을 개선하기 위해서 조성물에 pH 완충액을 주입한다. 일부 실시양태에서, pH는 약 4 내지 약 7.5이다. 다양한 pH에 대한 생물학적 완충액이 이용가능한데, 예를 들어, 시그마-알드리치 (Sigma-Aldrich)로부터 이용가능하다. 본 발명의 조성물은 약 5 내지 약 100,000 센티푸아즈 ("cp"), 또는 mPa.s (또는 별법으로, 약 10 내지 약 50,000, 또는 약 10 내지 약 20,000, 또는 약 10 내지 약 10,000, 또는 약 10 내지 약 1,000, 또는 약 100 내지 약 10,000, 또는 약 100 내지 약 20,000, 또는 약 100 내지 약 50,000, 또는 약 500 내지 약 10,000, 또는 약 500 내지 약 20,000 cp)의 점도를 가질 수 있다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 국소 조성물은 연고, 에멀젼 또는 크림 (예컨대, 수중유 에멀젼) 또는 겔을 포함한다.
연고는 일반적으로 (1) 유성 기제; 즉, 고정유 또는 탄화수소, 예컨대 백색 페트롤라툼 또는 광유로 구성되는 유성 기제 또는 (2) 흡수성 기제; 즉, 물을 흡수할 수 있는 무수 물질(들), 예를 들어 무수 라놀린으로 구성되는 흡수성 기제를 이용하여 제조된다. 관례상, 유성이든 또는 흡수성이든 기제의 형성 후, 활성 성분 (화합물)을 의도한 농도를 제공할 수 있는 양으로 첨가한다.
크림은 오일/물의 에멀젼이다. 상기 에멀젼은 전형적으로 고정유, 탄화수소 등, 예컨대 왁스, 페트롤라툼, 광유 등을 포함하는 오일상 (내상), 및 물 및 임의의 수용성 물질, 예컨대 첨가된 염을 포함하는 수성상 (연속상)으로 구성된다. 두 상은 유화제, 예를 들어, 표면활성제, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트, 친수성 콜로이드, 예컨대 아카시아 콜로이드 점토, 비검 (veegum) 등을 이용하여 안정화시킨다. 관례상, 에멀젼이 형성되자마자 활성 성분 (화합물)을 의도한 농도를 제공할 수 있는 양으로 첨가한다.
겔은 유성 기제, 물 또는 에멀젼-현탁액 기제로부터 선택되는 기제를 포함한다. 상기 기제에 그의 점도를 증가시키면서 기제 내에서 매트릭스를 형성하는 겔화제를 첨가한다. 겔화제의 예로는 히드록시프로필 셀룰로스, 아크릴산 중합체 등이 있다. 관례상, 겔화제의 첨가 후 활성 성분 (화합물)을 의도한 농도로 제제에 첨가한다.
본 발명의 제제에 혼입되는, 본원에 개시된 플루오로퀴놀론 화합물, 그의 염 또는 그의 에스테르의 양은 결정적이지 않다; 농도는 의도하는 치료 부위에 의도하는 양의 화합물을 전달하는 양으로 영향을 받은 조직 부위에 제제를 쉽게 적용하도록 하고, 의도하는 치료 효과를 제공하기에 충분한 범위 내이어야 한다. 본 발명의 일부 실시양태에서, 조성물은 플루오로퀴놀론, 그의 염 또는 그의 에스테르를 약 0.0001 중량％ 내지 10 중량％ 범위 (또는 별법으로, 약 0.001 중량％ 내지 약 5 중량％, 또는 약 0.01 중량％ 내지 약 5 중량％, 또는 약 0.01 중량％ 내지 약 2 중량％, 또는 약 0.01 중량％ 내지 약 1 중량％, 또는 약 0.01 중량％ 내지 약 0.7 중량％, 또는 약 0.01 중량％ 내지 약 0.5 중량％)의 농도로 포함한다.
또한, 본 발명의 국소 조성물은 하나 이상의 보존제, 계면활성제, 추가의 약품을 포함하는 보조제, 산화방지제, 긴장도 조정제, 점도 조절제 등을 포함할 수 있다.
단일 또는 다용량 용기에 분배할 때, 보존제를 사용하여 제품의 미생물 오염을 억제할 수 있고, 4차 암모늄 유도체, (벤즈알코늄 클로라이드, 벤질암모늄 클로라이드, 세틸메틸 암모늄 브로마이드, 세틸피리디늄 클로라이드), 벤즈에토늄 클로라이드, 유기수은 화합물 (티메로살 (Thimerosal), 페닐수은 아세테이트, 페닐수은 니트레이트), 메틸 및 프로필 p-히드록시-벤조에이트, 베타페닐에틸 알콜, 벤질 알콜, 페닐에틸 알콜, 페녹시에탄올 및 그의 혼합물을 포함할 수 있다. 상기 화합물들은 선택되는 보존제(들)에 따라 효과적인 농도로, 전형적으로 약 0.005 중량％ 내지 약 5 중량％로 사용된다. 사용되는 보존제의 양은 용액이 물리적으로 안정하고; 즉, 침전물이 형성되지 않고 항박테리아적으로 효과적일 수 있을 정도로 충분해야 한다.
화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII 또는 VIII을 갖는 플루오로퀴놀론을 포함하는 본 조성물의 구성 성분의 용해도는 계면활성제 또는 조성물 중 기타 적절한 공용매 또는 시클로덱스트린과 같은 용해도 증강제, 예컨대 α-, β- 및 γ-시클로덱스트린의 히드록시프로필, 히드록시에틸, 글루코실, 말토실 및 말토트리오실 유도체에 의해 개선할 수 있다. 한 실시양태에서, 조성물은 0.1％ 내지 20％의 히드록시프로필-β-시클로덱스트린; 별법으로, 1％ 내지 15％ (또는 2％ 내지 10％)의 히드록시프로필-β-시클로덱스트린을 포함한다. 공용매는 폴리소르베이트 (예를 들어, 폴리소르베이트 20, 60 및 80), 폴리옥시에틸렌/폴리옥시프로필렌 계면활성제 (예를 들어, 플루로닉? (Pluronic?) F68, F84, F127 및 P103), 시클로덱스트린, 지방산 트리글리세리드, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 기타 용해도 작용제, 예컨대 옥톡시놀 40 및 틸록사폴 또는 당업자에게 공지된 기타 작용제 및 그의 혼합물을 포함한다. 사용되는 용해도 증강제의 양은 조성물 내 플루오로퀴놀론의 양에 따라 달라질 것이고, 플루오로퀴놀론의 양이 많으면 더 많은 용해도 증강제가 사용된다. 전형적으로, 용해도 증강제는 성분에 따라 0.01 중량％ 내지 20 중량％ (별법으로, 0.1 중량％ 내지 5 중량％ 또는 0.1 중량％ 내지 2 중량％)의 수준으로 사용된다.
단일 수용액의 점도보다 더 높은 점도를 갖는 본 발명의 조성물을 제공하기 위한 점도 증강제의 사용은 표적 조직에 의한 활성 화합물의 흡수를 증가시키거나 또는 귀 내의 체류 시간을 증가시키기 위해서 바람직할 수 있다. 상기 점도 증강제는, 예를 들어 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스 또는 당업자에게 공지된 기타 작용제를 포함한다. 상기 작용제는 전형적으로 0.01 중량％ 내지 10 중량％ (별법으로, 0.1 중량％ 내지 5 중량％ 또는 0.1 중량％ 내지 2 중량％)의 수준으로 사용된다.
적합한 계면활성제는 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 기타 계면 활성제는 폴리소르베이트 (예컨대, 그의 상표명인 트윈? (Tween?)80, 트윈?60, 트윈?20으로 일반적으로 공지된, 폴리소르베이트 80 (폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트), 폴리소르베이트 60 (폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트), 폴리소르베이트 20 (폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트)), 폴록사머 (그의 상표명인 플루로닉?, 예를 들어, 플루로닉?F127 또는 플루로닉?F108로 일반적으로 공지된 것과 같은, 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드의 합성 블록 중합체) 또는 폴록사민 (그의 상표명인 테트로닉? (Tetronic?), 예를 들어, 테트로닉?1508 또는 테트로닉?908 등으로 일반적으로 공지된 것과 같은, 에틸렌 디아민에 부착된 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드의 합성 블록 중합체), Brij?, Myrj?와 같은 기타 비이온성 계면활성제 및 약 12개 이상의 탄소 원자 (예를 들어, 약 12개 내지 약 24개의 탄소 원자)를 갖는 탄소 사슬이 있는 장쇄 지방 알콜 (즉, 올레일 알콜, 스테아릴 알콜, 미리스틸 알콜, 도코소헥사노일 알콜 등)이다. 계면활성제는 국소 제제가 좁은 통로의 표면에서 전개되는 것을 돕는다.
종종, 감염은 염증을 수반한다. 따라서, 또다른 측면에서, 본 발명의 조성물은 추가로 항염증 작용제를 포함한다. 항염증 작용제는 공지된 글루코코르티코스테로이드 및 비-스테로이드성 항염증 약물 ("NSAID")을 포함한다.
글루코코르티코스테로이드의 비제한적 예는 21-아세톡시프레그네놀론, 알클로메타손, 알게스톤, 암시노니드, 베클로메타손, 베타메타손, 부데소니드, 클로로프레드니손, 클로베타솔, 클로베타손, 클로코르톨론, 클로프레드놀, 코르티코스테론, 코르티손, 코르티바졸, 데플라자코르트, 데소니드, 데스옥시메타손, 덱사메타손, 디플로라손, 디플루코르톨론, 디플루프레드네이트, 에녹솔론, 플루아자코르트, 플루클로로니드, 플루메타손, 플루니솔리드, 플루오시놀론 아세토니드, 플루오시노니드, 플루오코르틴 부틸, 플루오코르톨론, 플루오로메톨론, 플루페롤론 아세테이트, 플루프레드니덴 아세테이트, 플루프레드니솔론, 플루란드레놀리드, 플루티카손 프로피오네이트, 포르모코르탈, 할시노니드, 할로베타솔 프로피오네이트, 할로메타손, 할로프레돈 아세테이트, 히드로코르타르네이트, 히드로코르티손, 로테프레드놀 에타보네이트, 마지프레돈, 메드리손, 메프레드니손, 메틸프레드니솔론, 모메타손 푸로에이트, 파라메타손, 프레드니카르베이트, 프레드니솔론, 프레드니솔론 25-디에틸아미노-아세테이트, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트, 프레드니손, 프레드니발, 프레드닐리덴, 리멕솔론, 틱소코르톨, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토니드, 트리암시놀론 베네토니드, 트리암시놀론 헥스아세토니드, 그의 생리학상 허용가능한 염, 그의 조합물 및 그의 혼합물이다.
한 실시양태에서, 귀 용도에 바람직한 글루코코르티코이드는 덱사메타손, 로테프레드놀, 리멕솔론, 프레드니솔론, 플루오로메톨론, 히드로코르티손 및 그의 유도체를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 코 용도에 바람직한 글루코코르티코이드는 모메타손, 플루티카손, 베클로메타손, 플루니솔리드, 트리암시놀론, 부데소니드 및 그의 유도체를 포함한다.
NSAID의 비제한적 예는 아미노아릴카르복실산 유도체 (예를 들어, 엔페나믹산, 에토페나메이트, 플루페나믹산, 이소닉신, 메클로페나믹산, 메페나믹산, 니플루믹산, 탈니플루메이트, 테로페나메이트, 톨페나믹산), 아릴아세트산 유도체 (예를 들어, 아세클로페낙, 아세메타신, 알클로페낙, 암페낙, 암톨메틴 구아실, 브롬페낙, 부펙사막, 신메타신, 클로피락, 디클로페낙 나트륨, 에토돌락, 펠비낙, 펜클로직산, 펜티아작, 글루카메타신, 이부페낙, 인도메타신, 이소페졸락, 이속세팍, 로나졸락, 메티아지닉산, 모페졸락, 옥사메타신, 피라졸락, 프로글루메타신, 술린닥, 티아라미드, 톨메틴, 트로페신, 조메피락), 아릴부티르산 유도체 (예를 들어, 부마디존, 부티부펜, 펜부펜, 젠부신), 아릴카르복실산 (예를 들어, 클리다낙, 케토롤락, 티노리딘), 아릴프로피온산 유도체 (예를 들어, 알미노프로펜, 베녹사프로펜, 베르모프로펜, 부클옥식산, 카르프로펜, 페노프로펜, 플루녹사프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 이부프록삼, 인도프로펜, 케토프로펜, 록소프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 피케토프롤렌, 피르프로펜, 프라노프로펜, 프로티지닉산, 수프로펜, 티아프로페닉산, 시모프로펜, 잘토프로펜), 피라졸 (예를 들어, 디펜아미졸, 에피리졸), 피라졸론 (예를 들어, 아파존, 벤즈피페릴론, 페프라존, 모페부타존, 모라존, 옥시펜부타존, 페닐부타존, 피페부존, 프로피페나존, 라미페나존, 숙시부존, 티아졸리노부타존), 살리실산 유도체 (예를 들어, 아세트아미노살롤, 아스피린, 베노릴레이트, 브로모살리제닌, 칼슘 아세틸살리실레이트, 디플루니살, 에테르살레이트, 펜도살, 젠티스산, 글리콜 살리실레이트, 이미다졸 살리실레이트, 리신 아세틸살리실레이트, 메살아민, 모르폴린 살리실레이트, 1-나프틸 살리실레이트, 올살라진, 파르살미드, 페닐 아세틸살리실레이트, 페닐 살리실레이트, 살아세트아미드, 살리실아미드 o-아세트산, 살리실황산, 살살레이트, 술파살라진), 티아진카르복스아미드 (예를 들어, 암피록시캄, 드록시캄, 이속시캄, 로르녹시캄, 피록시캄, 테녹시캄), ε-아세트아미도카프로산, S-(5'-아데노실)-L-메티오닌, 3-아미노-4-히드록시부티르산, 아믹세트린, 벤다작, 벤지다민, α-비사볼롤, 부콜로메, 디펜피라미드, 디타졸, 에모르파존, 페프라디놀, 구아이아줄렌, 나부메톤, 니메술리드, 옥사세프롤, 파라닐린, 페리속살, 프로쿠아존, 수퍼옥시드 디스무타제, 테니다프, 질레우톤, 그의 생리학상 허용가능한 염, 그의 조합물 및 그의 혼합물이다. 한 실시양태에서, NSAID는 디클로페낙, 푸르비프로펜 또는 케토롤락이다.
기타 비-스테로이드성 항염증제는 시클로옥시제나제 유형 II 선택적 억제제, 예컨대 셀레콕시브 및 에토돌락; PAF (혈소판 활성화 인자) 길항제, 예컨대 아파판트, 베파판트, 미노파판트, 누파판트 및 모디파판트; PDE (포스포디에스터라제) IV 억제제, 예컨대 아리플로, 토르바필린, 롤리프람, 필라미나스트, 피클라밀라스트, 시팜필린 및 로플루밀라스트; 시토킨 생성의 억제제, 예컨대 NF-κB 전사 인자의 억제제; 또는 당업자에게 공지된 기타 항염증제를 포함한다. 한 실시양태에서, 비-스테로이드성 항염증제는 셀레콕시브이다.
본 발명의 조성물 내에 포함되는 항염증제의 농도는 선택되는 작용제(들) 및 치료될 염증의 유형에 따라 변화할 것이다. 상기 농도는 표적화된 조직에 본 발명의 조성물을 적용한 후 상기 조직에서의 염증을 감소, 치료 또는 예방하는데 충분할 것이다. 상기 농도는 전형적으로 약 0.0001 중량％ 내지 약 3 중량％ (또는 별법으로, 약 0.01 중량％ 내지 약 2 중량％, 또는 약 0.05 중량％ 내지 약 1 중량％, 또는 약 0.01 중량％ 내지 약 0.5 중량％)이다.
한 측면에서, 귀 감염의 케이스로부터 단리된 박테리아 병원체는 슈도모나스 아에루기노사 (Pseudomonas aeruginosa ), 스타필로코쿠스 아우레우스, 스트렙토코쿠스 뉴모니아, 스트렙토코쿠스 피로게네스 (Streptococcus pyrogenes ), 스트렙토코쿠스 파에칼리스 ( Streptococcus faecalis ), 해모필루스 인플루엔자 (Haemophilus influenzae ), 모락셀라 카타라할리스 (Moraxella catarahalis ), 에셰리키아 콜라이, 프로테우스 (Proteus ) 종, 클레브시엘라 (Klebsiella ) 종 및 엔테로코쿠스 종을 포함한다. 단리체로부터의 상기 일부 종들은 많은 항균 약물에 내성이 있는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 급성 중이염이 있는 어린이의 중이액 내의 항균-내성 병원체에 대해 발표된 연구에서 스트렙토코쿠스 뉴모니아 단리체의 30％가 중간 내성 또는 완전한 내성이고, 8％가 페니실린에 대해 완전히 내성이고; 단리체의 10％가 아목시실린 또는 아목시실린-클라불라네이트에 대해 내성이라는 것을 밝혀졌다. 문헌 [M.R. Jacobs et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Vol. 42, No. 3, 589 (1998)]. 동일 연구에서 해모필루스 인플루엔자 단리체의 30％가 β-락타마아제를 생산하고, 따라서 페니실린에 내성이 있는 것으로 예상된다고 밝혔다.
상부 호흡기 감염 케이스로부터 분리된 박테리아 병원체는 스타필로코쿠스 아우레우스, 스타필로코쿠스 에피데르미디스, 스트렙토코쿠스 뉴모니아, 스트렙토코쿠스 피로게네스, 해모필루스 인플루엔자, 펩토스트렙토코쿠스 (Peptostreptococcus) 종 및 박테로이데스 (Bacteroides ) 종을 포함한다.
어린이에서의 침습성 폐렴구균 감염의 3년간의 평가 연구 (1993-1996)에서, 페니실린 또는 세프트리악손에 비감수성인 스트렙토코쿠스 뉴모니아 단리체의 비율이 매년 증가하였고 연구 마지막 해에는 각각 21％ 및 9.3％에 도달하였다. 문헌 [S.L. Kaplan et al., Pediatrics, Vol. 102, No.3, 538 (1998)]. 아시아-태평양 지역에서의 지역사회-획득 폐렴 케이스의 검토는 또한 페니실린, 세팔로스포린 및 에리트로마이신에 대한 스트렙토코쿠스 뉴모니아의 내성의 증가를 밝혀냈다. 문헌 [F.J. Martinez, "Infectious Diseases InfoAlert-a Desk-top Reference on Infectious Disease Control", published by Biomedis International, Ltd., 2003].
화학식 IV 및 VI을 갖는 화합물 및 선행기술 플루오로퀴놀론 항박테리아 약물인 노르플록사신 ("NFLX"), 오플록사신 ("OFLX") 및 시프로플록사신 ("CPLX")을 OFLX, 젠타마이신 ("GM"), 페니실린 G ("PCG") 또는 암피실린 ("APC")에 내성인 일부 박테리아에 대해 시험관 내에서 시험하였다. 약물에 대한 MIC90이 각각 8, 16, 2 또는 4 μg/mL 이상인 경우 상기 시험에서 박테리아는 OFLX, GM, PCG 또는 APC에 내성인 것으로 언급된다. 시험 결과는 하기 표 2에 제시되었다. 화학식 IV 및 VI을 갖는 화합물은 일반적으로 MIC90 값에 의해 나타나는 것과 같이 NFLX, OFLX 및 CPLX 보다 효과적인데, 특히 OFLX-내성 스타필로코쿠스 아우레우스에 대해서 더 효과적이다. 상기 시험에 대한 MIC90 값은 임상 연구 기준 국가 위원회 ("NCCLS")에 따른 한천 플레이트 희석법에 의해 측정하였다.
Figure pat00012
Figure pat00013
Figure pat00014
제2 시험에서, 화학식 IV 및 V를 갖는 화합물, 그의 라세미체 혼합물 및 OFLX를 메티실린 또는 페니실린에 내성인 스타필로코쿠스 아우레우스 균주에 대해서 시험관 내 시험하였다. 상기 시험은 일본 화학요법 협회의 가이드라인 (1993)에 따라 실시하였다. 상기 시험의 결과는 하기 표 3에 제시되어 있다. 화학식 IV 또는 V를 갖는 화합물 및 그의 라세미체 혼합물은 더 낮은 MIC90 값에 의해 나타낸 것과 같이 OFLX보다 상기 내성인 균주에 대해서 보다 효과적이다.
Figure pat00015
제3 시험에서, 화학식 IV를 갖는 화합물, 가티플록사신 ("GTFX") 및 목시플록사신 ("MOFX")을 하나 이상의 항박테리아 약물인 암피실린, 메티실린, 페니실린, 반코마이신, 시프로플록사신 및 레보플록사신에 내성인 또는 중간 내성인 해모필루스 인플루엔자, 스타필로코쿠스 아우레우스, 스타필로코쿠스 에피데르미디스, 스타필로코쿠스 뉴모니아의 몇몇 균주에 대해서 시험관 내 시험하였다. MIC90 값은 임상 및 실험 표준 연구소 승인 표준 M7-A7 (2006)에 약술된 브로쓰 미량희석법에 따라 결정하였다. 상기 시험의 결과는 하기 표 4에 제시되어 있다. 화학식 IV를 갖는 화합물은 일반적으로 더 낮은 MIC90 값에 의해 나타낸 것과 같이 GTFX 또는 MOFX보다 상기 내성인 균주에 대해서 보다 효과적이다.
Figure pat00016
Figure pat00017
제4 시험에서, 화학식 IV를 갖는 화합물의 항-박테리아 활성을 일부 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스 박테리아 균주에 대해서 시험하고, 상업적으로 이용가능한 3종의 항생제인 나디플록사신 ("NDFX"), 오플록사신 ("OFLX") 및 스파르플록사신 ("SPFX")의 항-박테리아 활성과 비교하였다. 시험 결과는 하기 표 5에 MIC90 값으로 제시되어 있다.
Figure pat00018
제5 시험에서, 화학식 IV를 갖는 화합물의 항-박테리아 활성을 일부 안과 항생제-내성 임상 박테리아 단리체에 대해서 시험하고, 노르플록사신 ("NRFX"), OFLX 및 CPLX의 항-박테리아 활성과 비교하였다. 상기 개시된 것과 같이, 상기 박테리아 균주의 대부분은 또한 귀 및 상기도 감염과 관련이 있다. 시험 결과는 하기 표 6에 MIC90 값으로 제시되어 있다.
Figure pat00019
상기 결과는 화학식 IV를 갖는 화합물이 귀 및 상기도 감염의 케이스에서 발견되는 일부 항생제-내성 박테리아 균주에 대해서 NDFX, OFLX 또는 CPLX 보다 더욱 효과적이라는 것을 보여준다. 따라서, 본 발명의 조성물은 항생제-내성 박테리아를 박멸하기 위한 새로운 방법을 제공할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 외이염 및 중이염을 포함하는 귀의 감염, 및 부비강염, 비인두염 및 구강인두염을 포함하는 상기도의 감염을 치료, 감소, 개선 또는 예방하는데 유용하다.
제6 시험에서, 화학식 IV를 갖는 화합물의 항-박테리아 활성을 스타필로코쿠스 아우레우스 및 스트렙토코쿠스 뉴모니아의 일부 임상 단리체에 대해서 시험하고, CPLX, GTFX, 레보플록사신 ("LVFX"), MOFX 및 OFLX의 항-박테리아 활성과 비교하였다. 시험 결과는 하기 표 7에 제시되어 있다. 화학식 IV를 갖는 화합물은 시험한 선행기술 플루오로퀴놀론보다 상기 박테리아에 대해서 보다 효과적이다. 상기 박테리아의 일부 단리체는 높은 MIC90 값에 의해 나타낸 것과 같이 시험한 선행기술 플루오로퀴놀론의 일부에 대해 내성이 있다.
Figure pat00020
하기 실시예들은 감염의 치료, 감소, 개선 또는 예방을 위해서 본 발명의 비제한적 조성물 및 상기 조성물의 제조 방법을 추가로 설명하기 위해서 제공되었다.
실시예 1: 항박테리아 용액
Figure pat00021
적절한 비율 (상기 표에 제시됨)의 플루로닉?F127을 교반 메커니즘을 갖춘 멸균 스테인레스 스틸 재킷 용기에서 50 내지 60 ℃에서 포스페이트 완충액에 첨가하였다. 생성된 완충 용액을 61 내지 75 ℃로 가열하였다. 3 내지 10분간 혼합하면서, 약 66 ℃에서 적당량의 BAK를 완충 용액에 첨가하였다. 혼합을 계속하면서, 75 ℃에서 화학식 IV를 갖는 적당량의 화합물을 3 내지 5분간 용기의 내용물에 첨가하였다. 이후, 75 ℃에서 5분간 혼합을 계속하면서 EDTA 및 NaCl을 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25 내지 30 ℃로 냉각하였다. 최종 조성물을 적절한 용기에 넣었다.
실시예 2: 항박테리아 용액
상기 용액을 생성하기 위해서 실시예 1과 유사한 절차를 사용하였다.
Figure pat00022
실시예 3: 항박테리아 및 항염증 용액
하기의 조성을 갖는 상기 용액을 생성하기 위해서 실시예 1과 유사한 절차를 사용하였다.
Figure pat00023
실시예 4: 항박테리아 및 항염증 용액
하기의 조성을 갖는 상기 용액을 생성하기 위해서 실시예 1과 유사한 절차를 사용하였다.
Figure pat00024
실시예 5: 항박테리아 및 항염증 현탁액
하기의 조성을 갖는 상기 용액을 생성하기 위해서 실시예 1과 유사한 절차를 사용하였다.
Figure pat00025
실시예 6: 항박테리아 및 항염증 에멀젼
하기 표에 제시된 조성을 갖는 상기 에멀젼을 생성하기 위해서 실시예 1의 절차를 변형하여 사용하였다.
폴리소르베이트 60 (트윈? 60)을 하기 표에 제시된 비율에 상응하는 양으로 교반 메커니즘을 갖춘 제1 멸균 스테인레스 스틸 재킷 용기에서, 50 ℃ 내지 60 ℃에서 물에 첨가하였다. 생성된 수용액을 61 ℃ 내지 75 ℃로 가열하였다. 3 내지 10분간 혼합하면서, 66 ℃에서 벤질 알콜 (보존제)을 수용액에 첨가하였다. 교반을 계속하면서, 75 ℃에서 적당량의 화학식 IV를 갖는 화합물 및 로테프레드놀 에타보네이트를 역시 교반 메커니즘을 갖춘 제2 멸균 용기에서 3 내지 5분간 미글리올 오일 (Mygliol oil)에 첨가하였다. 소르비탄 모노스테아레이트 및 세틸 스테아릴 알콜을 오일 혼합물에 첨가하였다. 생성된 오일 혼합물을 62 ℃ 내지 75 ℃로 가열하였다. 이후, 힘차게 혼합하면서 오일 혼합물을 제1 용기에서 3 내지 5분간 66 ℃에서 수용액에 첨가하였다. 황산나트륨 및 황산 및/또는 수산화나트륨을 혼합물에 첨가하여 pH를 5.5로 조절하였다. 생성된 조성물을 35 ℃ 내지 45 ℃로 냉각하고, 고전단 유화제와 혼합하거나 또는 균질기에 돌려서 균질화하였다. 조성물을 추가로 25 ℃ 내지 30 ℃로 냉각하였다. 최종 조성물을 적절한 용기에 넣었다.
Figure pat00026
전형적으로, 에멀젼에 사용되는 오일은 비자극성 연화 오일이다. 예시적인, 그러나 비제한적인 그의 예는 광유, 식물성 오일 및 공지된 조성의 개선된 식물성 오일을 포함한다. 오일의 보다 구체적이나 비제한적인 예는 땅콩유, 참깨씨유, 목화씨유 및 중쇄 (C6 내지 C12) 트리글리세리드 (예를 들어, 훌스 아메리카 인크 (Huls America Inc.)로부터 이용가능한 미글리올 중성 오일 810, 812, 818, 829, 840 등)로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다. 사용되는 전형적인 유화제는 소르비탄 모노스테아레이트 및 폴리소르베이트로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 유화제는 비이온성이다. 유화제는 조성물의 1.5 내지 6.5 중량％, 바람직하게는 조성물의 3 내지 5 중량％의 양으로 사용될 수 있다. 에멀젼의 소수성 상은 조성물의 15 내지 25 중량％, 바람직하게는 조성물의 18 내지 22 중량％의 양일 수 있다.
실시예 7: 항박테리아 에멀젼
하기 조성을 갖는 상기 에멀젼을 생성하기 위해서 실시예 6과 유사한 절차를 사용하였다.
Figure pat00027
실시예 8: 항박테리아 연고
하기 조성을 갖는 상기 용액을 생성하기 위해서 실시예 1과 유사한 절차를 사용하였다.
Figure pat00028
실시예 9: 항박테리아 연고
하기 조성을 갖는 상기 용액을 생성하기 위해서 실시예 1과 유사한 절차를 사용하였다.
Figure pat00029
실시예 10: 항박테리아 정제
하기 표에 제시된 성분들을 블렌더, 예컨대 리본 블렌더에서 함께 블렌딩하였다. 분말 혼합 분야의 당업자들에게 공지된 기타 유형의 블렌더도 또한 사용할 수 있다. 제약 정제를 생산하기에 적합한 조건에서 혼합물을 정제 프레스에 공급하였다.
Figure pat00030
본 발명은 또한 선행기술 항박테리아 약물에 내성인 박테리아에 의해 유발되는 감염의 치료, 감소, 개선 또는 예방 방법을 제공한다. 상기 방법은 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII 또는 VIII을 갖는 플루오로퀴놀론, 그의 염, 그의 에스테르 및 그의 조합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물을 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함한다.
한 측면에서, 상기 화합물은 약 0.0001 중량％ 내지 10 중량％ (또는 별법으로, 약 0.001 중량％ 내지 약 5 중량％, 또는 약 0.01 중량％ 내지 약 5 중량％, 또는 약 0.01 중량％ 내지 약 2 중량％, 또는 약 0.01 중량％ 내지 약 1 중량％, 또는 약 0.01 중량％ 내지 약 0.7 중량％, 또는 약 0.01 중량％ 내지 약 0.5 중량％)로 조성물 내에 존재한다.
또다른 측면에서, 상기 방법은 추가로: (a) 대상체로부터 상기 박테리아를 포함하는 표본을 수득하고; (b) 상기 박테리아가 하나 이상의 선행기술 항박테리아 약물에 내성이 있다는 사실을 확인하고; (c) 상기 대상체에 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII 또는 VIII을 갖는 플루오로퀴놀론, 그의 염, 그의 에스테르 및 그의 조합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
또다른 측면에서, 본 발명의 조성물은 선행기술 항박테리아 약물이 1 μg/mL 이상의 MIC90 값을 갖는 박테리아의 성장을 억제하거나 또는 박테리아의 생존에 불리하게 영향을 미치도록 효과적으로 사용할 수 있다.
또다른 측면에서, 본 발명의 조성물은 선행기술 항박테리아 약물이 약 1 내지 약 128 μg/mL의 MIC90 값을 갖는 박테리아의 성장을 억제하거나 또는 박테리아의 생존에 불리하게 영향을 미치도록 효과적으로 사용할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 선행기술 항박테리아 약물에 내성인 박테리아에 의해 유발되는, 눈, 귀 또는 호흡기계의 감염을 치료, 감소, 개선 또는 예방하는 방법을 제공한다. 한 측면에서, 상기 방법은 한 방울 이상의 본 발명의 조성물을 감염의 증상이 있거나 또는 감염의 위험이 감지된 대상체의 눈, 외이도, 비강 또는 인후 뒷편에 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 조성물은 또한 상기 대상체의 귀 또는 비강으로 투여할 수 있는 스프레이로 제제화될 수 있다.
본 발명의 특정 실시양태를 앞서 기술하였으나, 부가된 청구 범위에서 정의된 것과 같은 본 발명의 취지 및 영역으로부터 벗어나지 않으면서 그의 다수의 등가물, 변형물, 치환물 및 변화물을 만들 수 있다는 것을 당업자는 인식할 것이다.

Claims (1)

  1. (a) 페니실린에 내성인 박테리아에 의해 유발되는 감염을 치료, 감소, 개선 또는 예방하기에 효과적인 양으로 존재하는 하기 화학식 IV 또는 V를 갖는 플루오로퀴놀론, 화학식 IV 및 V를 갖는 플루오로퀴놀론의 라세미체 혼합물, 또는 그의 염을 포함하거나, 또는
    (b) 레보플록사신, 시프로플록사신 및 반코마이신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 항박테리아 약물에 내성인 박테리아에 의해 유발되는 감염을 치료, 감소, 개선 또는 예방하기에 효과적인 양으로 존재하는 하기 화학식 VI을 갖는 플루오로퀴놀론, 또는 그의 염을 포함하는,
    상기 박테리아의 성장 또는 생존을 억제할 수 있는 것인, 대상체에서의 상기 감염의 치료, 감소, 개선 또는 예방을 위한 제약 조성물.
    <화학식 IV>
    Figure pat00031

    <화학식 V>
    Figure pat00032

    <화학식 VI>
    Figure pat00033

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