KR20120139299A - 표피세포성장인자를 함유하는 안정한 주사제용 동결건조 조성물 - Google Patents

표피세포성장인자를 함유하는 안정한 주사제용 동결건조 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 표피세포성장인자를 함유하는 안정한 주사제용 동결건조 조성물을 제공한다. 구체적으로는, 본 발명은 표피세포성장인자; 비이온성 계면활성제; 및 수크로오즈와 글라이신과의 혼합물, 수크로오즈와 만니톨과의 혼합물, 및 수크로오즈와 덱스트란과의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 안정화제를 포함하는, 주사제용 동결건조 조성물을 제공한다.

Description

표피세포성장인자를 함유하는 안정한 주사제용 동결건조 조성물{Stable lyophilized composition for injection comprising epidermal growth factor}
본 발명은 표피세포성장인자를 함유하는 안정한 주사제용 동결건조 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 특정 안정화제를 사용하여 얻어진 안정성이 우수한 주사제용 동결건조 제제에 관한 것이다.
표피세포성장인자(epidermal growth factor, EGF)는 유로가스트론(urogastrone)으로 알려진 53개의 아미노산과 3개의 이황화물(disulfide) 결합을 갖는 분자량 6045의 폴리펩타이드로서, 주로 장관 점막, 각막 표피 조직, 폐 표피 조직의 재생 및 분화를 자극함으로써, 표피 증식, 혈관형성 촉진 및 상처치유력 증강, 위산 분비 억제 역할 등을 하는 것으로 알려져 있다(Senderoff, et al., Aqueous stability of human epidermal growth factor, Pharm . Res ., 11, 1-48(1994), Carpenter et al., Epidermal growth factor(EGF). Annu . Rev . Biochem. 48, 193-216 (1979)).
표피세포성장인자는 특히 액상에서는 보관 중 안정성이 낮아 Met 21에서 산화(oxidation)되거나 Asn 1 위치에서 탈아미드화(deamidation) 또는 Asp 11 위치에서 숙신이미드를 형성(succinimide formation)하는 경향이 있는 것으로 알려져 있으며, 이러한 불안정 요인들은 용액의 pH나 저장조건에 영향을 많이 받는 것으로 알려져 있다 (Senderoff, et al., Aqueous stability of human epidermal growth factor, Pharm . Res ., 11, 1-48(1994)). 또한 통상적으로 생물의약품은 제제화 과정중 교반, 여과와 같은 제조공정 중 응집에 의한 안정성 저하 가능성 및 고온 보관에 의한 탈아미드화 및 응집물 생성과 같은 물리적 불안정 현상들이 매우 쉽게 발생한다는 사실은 당 업계의 연구자들에게는 잘 알려진 사실이다.
탈아미드화 또는 이량체 및 폴리머 형태의 응집물의 생성은 표피세포성장인자의 생물학적 활성에는 큰 영향이 없으나 품질저하를 일으킨다는 점에서 바람직하지 못하며, 또한 중합체 등의 응집물의 생성은 면역원성 유발과 같이 생체내 안전성에 문제를 야기하고 부유물 생성과 같은 외관상 문제점을 유발하여 의료종사자 및 환자등 사용자들에게 불쾌함을 줄 수 있다.
지금까지 표피세포성장인자를 함유하는 조성물들은 주로 연고, 크림 및 보습제과 같은 외용제(formulation for external use) 형태의 제제가 알려져 있다. 예를 들어 대한민국 특허등록 제10-0110123호는 표피세포성장인자의 생물학적 활성 및 균질성을 지속적으로 유지하기 위하여, 휘브로넥틴 및/또는 히알루론산을 함유하는 제제를 개시하고 있으며, 상기 제제 형태는 점안제, 안연고제, 외용 연고제, 크림제 등의 외용제이다. 또한, 대한민국 특허등록 제10-0231805호는 37℃, 60rpm 에서 4-10cps 점도를 나타내는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체를 함유하는 피부외용제 조성물을 개시하고 있으며, 대한민국 특허등록 제10-0366439호는 카보머 934 등의 카르복시 비닐 폴리머를 기제로 포함하는 표피세포성장인자-함유 외용제를 개시하고 있다. 기타, 대한민국 특허등록 제10-0784134호는 표피세포성장인자; 점착성 고분자; 및 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 그의 염, 히스티딘, 라이신 또는 그의 무기산염, 아르기닌 또는 그의 무기산염, 및 덱스트란으로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 안정화제를 포함하는 구내염 치료용 액상 조성물을 개시하고 있다.
한편, 식도염, 위궤양, 방사선조사에 의한 조직의 치료, 위산분비 억제 등 외용으로 약제를 적용할 수 없는 증상의 치료를 위해서는 정맥주사, 근육주사 또는 피하주사 등의 주사제가 요구된다. 그러나 주사제용 액상 제제는 그 특성상 다량의 이온 및 주사제용수를 매질로 사용하여 제제화 되기 때문에, 종래의 외용제의 제제화에 사용되는 제형 및 안정화 방법을 적용하는 것은 매우 곤란할 뿐만 아니라 원하는 안정성을 확보하는데도 한계가 있다.
본 발명자들은 표피세포성장인자를 함유하는 주사제형을 개발하기 위하여, 다양한 연구를 수행하였다. 본 발명자들은 사용시 조제투약하는 동결건조물 형태의 주사제 형태로 제제화하면서 상기 동결건조 형태의 주사제용 제제에 영향을 미치는 인자들에 관하여 다양한 연구를 수행하였다. 그 결과, 놀랍게도, 특정 안정화제들을 조합하여 사용하여 동결건조물을 제조할 경우, 가혹조건에서도 1달 이상 동안 함량 및 순도가 유지되는 우수한 안정성을 갖는다는 사실을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 특정 조합의 안정화제를 포함하는, 주사제용 동결건조 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 표피세포성장인자; 비이온성 계면활성제; 및 수크로오즈와 글라이신과의 혼합물, 수크로오즈와 만니톨과의 혼합물, 및 수크로오즈와 덱스트란과의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 안정화제를 포함하는, 주사제용 동결건조 조성물이 제공된다.
본 발명의 주사제용 동결건조 조성물에 있어서, 상기 안정화제는 바람직하게는 수크로오즈와 글라이신과의 1 : 1?3 중량비의 혼합물; 수크로오즈와 만니톨과의 1 : 1?3 중량비의 혼합물; 또는 수크로오즈와 덱스트란과의 1 : 1?3 중량비의 혼합물일 수 있다. 상기 안정화제의 함량은 조성물 총 중량에 대하여 5?40 중량%의 범위일 수 있다.
또한, 본 발명의 주사제용 동결건조 조성물에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제는 폴리옥시에틸렌과 폴리옥시프로필렌과의 공중합체 또는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르일 수 있으며, 상기 비이온성 계면활성제의 함량은 조성물 총 중량에 대하여 0.01?10 중량%의 범위일 수 있다.
본 발명의 주사제용 동결건조 조성물은 필요에 따라, 소듐 포스페이트 다이베이직 언하이드로스(Sodium phosphate dibasic anhydrous) 및 소듐 포스페이트 모노베이직 모노하이드레이트(Sodium phosphate monobasic monohydrate)로 이루어진 군으로부터 선택된 완충제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 의해 특정 조합의 안정화제를 사용하여 표피세포성장인자와 함께 주사제용 동결건조물로 제제화 할 경우, 가혹조건에서도 1달 이상 동안 함량 및 순도가 유지됨으로써 우수한 안정성을 갖는다는 사실이 밝혀졌다. 상기 안정화제는 수크로오즈와 글라이신과의 혼합물, 수크로오즈와 만니톨과의 혼합물, 및 수크로오즈와 덱스트란과의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또한, 상기 비이온성 계면활성제는 폴리옥시에틸렌과 폴리옥시프로필렌과의 공중합체 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에서, "주사제용 동결건조 조성물" 이라 함은 동결건조된 분말로서, 의료 현장에서 생리식염수, 주사제용수 등의 액상 매질 중에 분산 및/또는 용해시켜 주사제 형태로 조제되어 투약되는 제형을 말한다.
본 발명은 표피세포성장인자; 비이온성 계면활성제; 및 수크로오즈와 글라이신과의 혼합물, 수크로오즈와 만니톨과의 혼합물, 및 수크로오즈와 덱스트란과의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 안정화제를 포함하는, 주사제용 동결건조 조성물을 제공한다. 상기 본 발명의 주사제용 동결건조 조성물은 표피세포성장인자와 함께 특정 조합의 안정화제를 사용하여 제제화된 것으로, 가혹조건에서도 1달 이상 동안 함량 및 순도가 유지됨으로써 우수한 안정성을 갖는다.
본 발명의 주사제용 동결건조 조성물의 활성성분으로 사용되는 표피세포성장인자는 천연형 단백질 및 재조합 단백질 모두를 사용할 수 있으며, 그 함량으로는 치료학적으로 유효한 양(therapeutically effective amount)을 사용할 수 있으며, 질환에 따라 당업자에 의해 적절히 선택될 수 있다. 예를 들어, 표피세포성장인자는 단위 제형(즉, 동결건조물을 함유하는 단위 바이알 등) 당 약 0.0001 내지 500 mg, 바람직하게는 0.0001 내지 50 mg, 보다 바람직하게는 0.0001 내지 5 mg의 범위로 함유될 수 있다. 투약시 조제되는 주사제는 총 주사제에 대하여 0.00001 내지 1.0 w/v%의 표피세포성장인자를 함유할 수 있다.
놀랍게도, 안정화제로서 수크로오스를 공통적으로 사용하면서 만니톨, 글라이신, 또는 덱스트란을 조합하여 사용할 경우 특히 우수한 안정화 효과를 달성할 수 있다는 것이 발견되었다. 즉, 상기 안정화제는 수크로오즈와 글라이신과의 혼합물, 수크로오즈와 만니톨과의 혼합물, 또는 수크로오즈와 덱스트란과의 혼합물일 수 있으며, 바람직하게는 수크로오즈와 글라이신과의 1 : 1?3 중량비의 혼합물; 수크로오즈와 만니톨과의 1 : 1?3 중량비의 혼합물; 또는 수크로오즈와 덱스트란과의 1 : 1?3 중량비의 혼합물일 수 있다. 더욱 바람직하게는 수크로오즈와 글라이신과의 1 : 2 중량비의 혼합물; 수크로오즈와 만니톨과의 1 : 2 중량비의 혼합물; 또는 수크로오즈와 덱스트란과의 1 : 2 중량비의 혼합물일 수 있다. 상기 안정화제의 함량은 조성물 총 중량에 대하여 5?40 중량%, 바람직하게는 10?30 중량%, 더욱 바람직하게는 약 18?20 중량%의 범위일 수 있다.
본 발명의 주사제용 동결건조 조성물은 비이온성 계면활성제를 포함하며, 상기 비이온성 계면활성제는 폴리옥시에틸렌과 폴리옥시프로필렌과의 공중합체 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 폴리옥시에틸렌과 폴리옥시프로필렌과의 공중합체로는 상업적으로 시판되는 폴록사머 407TM (BASF, 독일), 폴록사머 188TM (BASF, 독일) 등을 사용할 수 있으며, 상기 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르로는 상업적으로 시판되는 폴리소르베이트 20, 80 등으로 알려져 있는 계면활성제를 사용할 수 있다. 본 발명의 조성물 중의 상기 계면활성제의 함량은 계면활성제의 종류에 따라 상이하나, 바람직하게는 조성물 총 중량에 대하여 0.01?10 중량%, 바람직하게는 0.1?5 중량%의 범위일 수 있다.
본 발명의 주사제용 동결건조 조성물은 필요에 따라, 주사제 제조에 통상적으로 사용되는 첨가제, 예를 들어 완충제, 보존제 등을 함유할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 주사제로 조제시 pH를 적절한 범위(예를 들어 약산성 내지 중성, 바람직하게는 pH 5.8 내지 7.0 이며, 더욱 바람직하게는 pH 6.5 내지 6.8)로 유지시키기 위한 완충제를 포함할 수 있으며, 상기 완충제는 주사제 분야에서 통상적으로 사용되는 완충제일 수 있으나, 특히 바람직하게는 소듐 포스페이트 다이베이직 언하이드로스(Sodium phosphate dibasic anhydrous) 및/또는 소듐 포스페이트 모노베이직 모노하이드레이트(Sodium phosphate monobasic monohydrate) 등을 완충제로 사용하는 것이 활성성분 즉 표피세포성장인자의 안정성에 영향을 미치지 않는 것으로 밝혀졌다. 동결건조물 중의 상기 완충제의 함량은, 최종적으로 조제되는 주사제를 기초로 약 10 내지 50 mM, 바람직하게는 10 mM의 농도가 제공되기에 충분한 양의 범위일 수 있다. 기타, 보존제로는 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤질알코올, 소듐 벤조에이트(sodium benzoate) 등을 사용할 수 있으며, 그 사용량은 약제학 분야에서 통상적으로 사용되는 함량 범위일 수 있다.
본 발명의 주사제용 동결건조 조성물은 표피세포성장인자, 상기 비이온성 계면활성제, 상기 안정화제, 및 기타 첨가제를 물(바람직하게는 주사제용수)에 용해시킨 후, 얻어진 용액을 통상의 동결건조 방법에 따라 동결건조시킴으로써 얻을 수 있다. 얻어진 조성물은 통상 분말 형상을 가지고 있으며, 이는 불활성 가스(예를 들어 질소 가스) 하에서 바이알 등에 보관될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명이 이들 실시예에 제한되는 것은 아니다.
실시예 1: 동결건조 제제의 제조 및 안정성 평가
(1) 동결건조 제제의 제조
표 1의 성분 및 함량에 따라 동결건조 제제를 제조하였다. 즉, 따로 조제한 폴록사머 188 용액과 표피세포성장인자(재조합 인간 표피세포성장인자, recombinant human epidermal growth factor), 소듐 포스페이트 다이베이직 언하이드로스, 소듐 포스페이트 모노베이직 모노하이드레이트, 만니톨이 함유된 용액을 혼합하고 얻어진 용액을 동결건조하여 분말 형태의 동결건조물을 얻었다.
성 분 명 401IV-2 401IV-3 401IV-4 401IV-5
표피세포성장인자 1.0 mg 1.0 mg 1.0 mg 1.0 mg
소듐 포스페이트
다이베이직 언하이드로스		 0.4473 mg 0.8946 mg 2.2365 mg 0.4473 mg
소듐 포스페이트
모노베이직 모노하이드레이트		 0.9453 mg 1.8906 mg 4.7265 mg 0.9453 mg
만니톨 45 mg 45 mg 45 mg 45 mg
폴록사머 188 0.2 mg 0.2 mg 0.2 mg 2.0 mg
증류수 1.0 ml 1.0 ml 1.0 ml 1.0 ml
(2) 동결건조 전 및 후의 함량 및 순도 변화
상기 (1)에서 동결건조 전 및 후의 표피세포성장인자의 함량 및 순도의 변화를 측정한 결과는 하기 표 2와 같다. 표피세포성장인자의 함량은 SEC-HPLC(Size exclusion chromatography-HPLC)에 의해 측정하였으며, 순도는 SEC-HPLC 및 RP-HPLC(reverse phase-HPLC)에 의해 측정하였다. SEC-HPLC 및 RP-HPLC의 구체적인 분석조건은 다음과 같다.
<SEC-HPLC 분석조건>
용매는 100 mM 소듐 포스페이트 완충액(pH 7.0)을 사용하였고, 유속은 0.75 mL/min이었다. 컬럼은 G2000SWXL (10㎛, 60cm × 7.5mm)을 사용하였고, 검출파장은 UV 214 nm에서, 시료주입량은 10 ㎕ 이었다.
<RP-HPLC 분석조건>
용매는 농도구배 분석조건을 이용하였다. 이동상 A는 10 mM 소듐 포스페이트 완충액(pH 6.5)를, 이동상 B는 100% 아세토니트릴을 사용하였으며, 용매의 시간별 배합비율은 다음과 같다.
Figure pat00001
유속은 1.0 mL/min, 컬럼은 C8 (4.6 × 250 mm, 5mm)을 사용하였으며, 검출파장은 UV 214nm에서, 시료주입량은 10 ㎕ 이었다.
샘플 조건 함량(SEC-HPLC) 순도(%)
mg/ml % SEC-HPLC RP-HPLC
401IV-2 동결건조 전 0.970 100 99.86 99.84
동결건조 후 0.936 96.49 99.75 99.44
401IV-3 동결건조 전 0.970 100 99.90 99.81
동결건조 후 0.935 96.39 99.59 99.39
401IV-4 동결건조 전 0.970 100 99.86 99.84
동결건조 후 0.938 96.70 99.54 99.40
401IV-5 동결건조 전 0.980 100 99.72 99.83
동결건조 후 0.915 93.37 99.46 99.18
표 2의 결과로 부터, 동결건조 전 및 후의 샘플 중의 표피세포성장인자의 함량은 기준 및 시험 방법의 기준(85.0 ? 105 %)에 적합하였으며, 응집물 생성(SEC-HPLC 결과 참조)이나 탈아미드체의 생성(RP-HPLC 결과 참조)도 크지 않아 동결건조 공정에 의한 변성요인은 없었음을 알 수 있다.
(3) 동결건조물에 대한 안정성 평가
상기 (1)에서 얻어진 동결건조물에 대하여 Life tester 기기 중에서 40 ℃, 75% 상대습도 조건하에서 1개월(4주) 동안 안정성 시험을 수행하였으며, 그 결과는 표 3과 같다. 표 3의 벌크 콘트롤(Bulk control)은 아무런 제제화를 거치지 않은 표피세포성장인자 원료 자체를 말한다.
샘플 시간 pH 삼투압비 함량 (SEC-HPLC) 순도(%)
SEC-HPLC RP-HPLC
벌크
콘트롤 		초기 6.53 - - - 99.92% 99.66%
7 일 6.55 - - - 99.90% 96.30%
14 일 6.60 - - - 99.98% 94.90%
401IV-2 초기 6.61 0.9 0.936 mg/ml 100.00% 99.75% 99.44%
7 일 6.57 0.9 0.960 mg/ml 102.56% 99.85% 98.46%
14 일 6.58 0.8 0.940 mg/ml 101.08% 99.75% 97.78%
28 일 6.57 0.8 0.946 mg/ml 101.07% 99.82% 96.27%
401IV-3 초기 6.60 1.0 0.935 mg/ml 100.00% 99.59% 99.39%
7 일 6.54 1.0 0.960 mg/ml 102.67% 99.83% 98.47%
14 일 6.56 1.0 0.940 mg/ml 100.53% 99.86% 97.91%
28 일 6.55 0.9 0.943 mg/ml 100.86% 99.88% 96.24%
401IV-4 초기 6.54 1.2 0.938 mg/ml 100.00% 99.54% 99.40%
7 일 6.51 1.1 0.960 mg/ml 102.35% 99.71% 98.34%
14 일 6.57 1.2 0.950 mg/ml 101.28% 99.70% 97.38%
28 일 6.55 1.2 0.930 mg/ml 99.15% 99.80% 95.76%
401IV-5 초기 6.63 0.9 0.915 mg/ml 100.00% 99.46% 99.18%
7 일 6.63 0.9 0.960 mg/ml 104.91% 99.63% 97.44%
14 일 6.66 0.9 0.950 mg/ml 103.83% 99.66% 96.82%
28 일 6.61 0.8 0.949 mg/ml 103.72% 99.80% 95.58%
상기 표 3으로 부터, pH, 삼투압, 및 함량은 유의성 있는 변화가 거의 없음을 알 수 있다. SEC-HPLC로 분석한 응집물 생성 여부 측정 결과에 따르면, 초기 값과 동등 이상으로 안정성 시험기간 동안 유의성 있는 변화가 없었다. 그러나 28 일째 RP-HPLC로 순도를 측정한 결과, 순도가 95.58?96.27 %로 나타나 표피세포성장인자가 탈아미드화에 의해 변성될 수 있음을 시사한다.
완충제의 농도에 따른 영향은 10 mM (96.27 %) ≒ 20mM (96.24 %) > 10mM B/E (96.00 %) > 50 mM (95.76 %) 순으로 안정하였고, 원료인 벌크 콘트롤의 경우 14일 만에 94.9%로 측정되어 안정화제를 첨가한 시험군들에 비하여 상대적으로 순도저하가 크게 나타났다. 계면활성제 첨가량에 따른 영향에서는 계면활성제를 0.02 % 첨가한 시험군인 401IV-2 (96.27 %)가 0.2 % 첨가한 401IV-5 (95.58 %)에 비해 안정성이 다소 우수하였다.
(4) 동결건조 전의 용액 샘플의 안정성 평가
상기 (1)에서 동결건조 전의 용액 샘플에 대하여 40℃, 75% 상대습도 조건하에서 2 주 동안 안정성을 평가하였으며, 그 결과는 다음 표 4와 같다.
샘플 시간 pH 삼투압비 함량
(SEC-HPLC)		 순도
(SEC-HPLC)		 순도
(RP-HPLC)
401IV-2 초기 - - 0.970 mg/ml 99.86% 99.84%
14 일 6.66 1.0 0.987 mg/ml 100.00% 92.54%
401IV-3 초기 - - 0.970 mg/ml 99.90% 99.81%
14 일 6.66 1.0 0.975 mg/ml 100.00% 91.72%
401IV-4 초기 - - 0.970 mg/ml 99.86% 99.84%
14 일 6.57 1.2 0.970 mg/ml 100.00% 90.79%
401IV-5 초기 - - 0.980 mg/ml 99.72% 99.83%
14 일 6.64 0.9 0.974 mg/ml 100.00% 91.94%
상기 표 4의 결과로부터, 동결건조에 사용했던 동일한 조성의 액상 처방에서의 표피세포성장인자의 안정성은 14일 만에 순도가 90.79?92.54% 수준으로 감소하여 동결건조 공정을 거친 처방의 안정성시험 결과(표 3)와 비교할 때 안정성이 매우 낮아졌으며, 이로 인해 동결건조 공정은 표피세포성장인자의 안정성을 향상시키기 위하여 특히 적합함을 알 수 있다.
실시예 2 : 안정화제에 따른 동결건조 제제의 안정성 평가
(1) 동결건조 제제의 제조
실시예 1의 결과로부터 얻어진 조건들, 즉 계면활성제의 농도, 완충제의 농도 등의 조건을 기초로, 하기 표 5의 성분 및 함량에 따라, 실시예 1의 (1)과 동일한 방법으로 동결건조물을 제조하였다.
샘플 rhEGF 완충액 안정화제 계면활성제
콘트롤 2.5 mg - - - -
426IV-1 1 mg 10mM 소듐
포스페이트 1ml		 만니톨 45mg 폴록사머 188
0.2mg
426IV-2 1 mg 10mM 소듐
포스페이트 1ml		 만니톨 45mg 수크로오즈 10mg 폴록사머 188
0.2mg
426IV-3 1 mg 10mM 소듐
포스페이트 1ml		 만니톨 45mg 글라이신 10mg 폴록사머 188
0.2mg
426IV-4 1 mg 10mM 소듐
포스페이트 1ml		 만니톨 45mg 덱스트란 10mg 폴록사머 188
0.2mg
426IV-5 1 mg 10mM 소듐
포스페이트 1ml		 글라이신 35mg 수크로오즈 10mg 폴록사머 188
0.2mg
426IV-6 1 mg 10mM 소듐
포스페이트 1ml		 글라이신 35mg 덱스트란 10mg 폴록사머 188
0.2mg
426IV-7 1 mg 10mM 소듐
포스페이트 1ml		 글라이신 35mg 만니톨 10mg 폴록사머 188
0.2mg
426IV-8 1 mg 10mM 소듐
포스페이트 1ml		 덱스트란 35mg 수크로오즈 10mg 폴록사머 188
0.2mg
426IV-9 1 mg 10mM 소듐
포스페이트 1ml		 덱스트란 35mg 만니톨 10mg 폴록사머 188
0.2mg
426IV-10 1 mg 10mM 소듐
포스페이트 1ml		 덱스트란 35mg 글라이신 10mg 폴록사머 188
0.2mg
426IV-11 1 mg 10mM 소듐
포스페이트 1ml		 만니톨 45mg 폴리소르베이트 20 0.2mg
426IV-12 1 mg 10mM 소듐
포스페이트 1ml		 만니톨 45mg 폴리소르베이트 80 0.2mg
(2) 동결건조 전 및 후의 함량 및 순도 변화
동결건조 전 및 후의 표피세포성장인자의 함량 및 순도의 변화를, 실시예 1의 (2)와 동일한 방법으로 측정한 결과는 하기 표 6과 같다. 표 6의 결과로부터, 동결건조 전 및 후의 샘플 중의 표피세포성장인자의 함량은 기준 및 시험 방법의 기준(85.0 ? 105 %)에 적합하였으며, 응집물 생성(SEC-HPLC 결과 참조)이나 탈아미드체의 생성(RP-HPLC 결과 참조)도 크지 않아 동결건조 공정에 의한 변성요인은 없었음을 알 수 있다.
샘플
 조건
 함량(SEC-HPLC) 순도(%)
mg/ml % SEC-HPLC RP-HPLC
426IV-1 동결건조 전 1.06 100.00 99.99 99.63
동결건조 후 1.07 100.94 100.00 99.24
426IV-2 동결건조 전 0.99 100.00 99.99 99.69
동결건조 후 1.00 101.00 100.00 99.61
426IV-3 동결건조 전 1.07 100 99.99 99.56
동결건조 후 1.06 99.07 100.00 99.27
426IV-4 동결건조 전 1.02 100 99.99 99.57
동결건조 후 1.03 100.98 100.00 99.15
426IV-5 동결건조 전 1.04 100 99.99 99.62
동결건조 후 1.07 102.88 100.00 99.37
426IV-6 동결건조 전 1.08 100 99.99 99.59
동결건조 후 1.10 101.85 100.00 99.03
426IV-7 동결건조 전 1.00 100 99.99 99.56
동결건조 후 1.00 100 100.00 99.49
426IV-8 동결건조 전 0.97 100 99.99 99.65
동결건조 후 0.97 100.00 100.00 99.22
426IV-9 동결건조 전 1.09 100 99.99 99.65
동결건조 후 1.10 100.92 100.00 99.16
426IV-10 동결건조 전 0.99 100 99.99 99.66
동결건조 후 1.00 101.01 99.99 99.41
426IV-11 동결건조 전 0.99 100 99.99 99.61
동결건조 후 1.00 101.01 100.00 99.38
426IV-12 동결건조 전 0.97 100 99.99 99.67
동결건조 후 0.97 100.00 99.83 99.36
(3) 동결건조물에 대한 안정성 평가
상기 (1)에서 얻어진 동결건조물에 대하여 40 ℃, 75% 상대습도 조건하에서 1개월(4주) 동안 안정성 시험을 수행하였으며, 그 결과는 표 7과 같다. 표 7에서 벌크 콘트롤(Bulk control)은 아무런 제제화를 거치지 않은 표피세포성장인자 원료 자체를 말한다.
샘플 시간 함량(SEC-HPLC) 순도(SEC-HPLC) 순도(RP-HPLC)
벌크
콘트롤		 초기 - - 100.00% 99.39%
14 일 - - 100.00% 91.98%
28 일 - - 100.00% 89.35%
426IV-1 초기 1.074 mg/ml 100.00% 100.00% 99.24%
14 일 1.057 mg/ml 98.42% 100.00% 90.57%
28 일 1.110 mg/ml 103.35% 100.00% 87.26%
426IV-2 초기 0.998 mg/ml 100.00% 100.00% 99.61%
14 일 0.999 mg/ml 100.10% 100.00% 97.05%
28 일 1.023 mg/ml 102.51% 100.00% 94.91%
426IV-3 초기 1.065 mg/ml 100.00% 100.00% 99.27%
14 일 1.058 mg/ml 99.34% 100.00% 92.16%
28 일 1.097 mg/ml 103.00% 99.70% 89.98%
426IV-4 초기 1.034 mg/ml 100.00% 100.00% 99.15%
14 일 0.997 mg/ml 96.42% 100.00% 94.63%
28 일 1.017 mg/ml 98.36% 100.00% 93.05%
426IV-5 초기 1.066 mg/ml 100.00% 100.00% 99.37%
14 일 1.045 mg/ml 98.03% 100.00% 96.37%
28 일 1.074 mg/ml 100.75% 100.00% 94.86%
426IV-6 초기 1.097 mg/ml 100.00% 100.00% 99.03%
14 일 1.065 mg/ml 97.08% 100.00% 93.67%
28 일 1.087 mg/ml 99.09% 100.00% 91.45%
426IV-7 초기 1.000 mg/ml 100.00% 100.00% 99.49%
14 일 0.981 mg/ml 98.10% 100.00% 93.73%
28 일 1.002 mg/ml 100.20% 100.00% 91.10%
426IV-8 초기 0.973 mg/ml 100.00% 100.00% 99.22%
14 일 0.971 mg/ml 99.79% 100.00% 97.22%
28 일 0.995 mg/ml 102.26% 100.00% 96.46%
426IV-9 초기 1.096 mg/ml 100.00% 100.00% 99.16%
14 일 1.073 mg/ml 97.90% 100.00% 96.41%
28 일 1.096 mg/ml 100.00% 100.00% 95.48%
426IV-10 초기 1.003 mg/ml 100.00% 99.99% 99.41%
14 일 0.979 mg/ml 97.61% 100.00% 96.13%
28 일 1.005 mg/ml 100.20% 100.00% 94.46%
426IV-11 초기 1.001 mg/ml 100.00% 100.00% 99.38%
14 일 0.976 mg/ml 97.60% 100.00% 93.03%
28 일 1.017 mg/ml 101.60% 100.00% 89.35%
426IV-12 초기 0.972 mg/ml 100.00% 99.83% 99.36%
14 일 0.962 mg/ml 98.97% 99.50% 92.38%
28 일 0.999 mg/ml 102.78% 99.40% 89.72%
상기 표 7로 부터, 함량의 경우 전반적으로 28일 간의 안정성 시험기간 동안 거의 변화가 없었고, SEC-HPLC로 확인한 순도 역시 28일 후에도 역시 초기 값과 동등 이상으로 안정성 시험기간 동안 큰 변화가 없었다. 그러나, RP-HPLC로 확인한 순도 즉 탈아미드화로 인한 변성 여부에 대해서는 샘플 별로 큰 차이를 보였다.
안정화제로서 수크로오즈 10 mg에 만니톨(426IV-2), 글라이신(426IV-5), 덱스트란(426IV-8)을 각각 35mg씩 첨가한 샘플의 표피세포성장인자 안정화 효과를 확인한 결과, 덱스트란(96.5 %) > 만니톨(94.9 %) ≥ 글라이신(94.9 %) 첨가순으로 안정화에 기여하였다. 만니톨 45 mg 첨가군(426IV-1)과 만니톨 35 mg과 수크로오즈 10 mg 첨가군(426IV-2)의 28일 후 안정성을 비교해 보면 수크로오즈 첨가군이 94.9 % 순도로 첨가하지 않은 군의 87.3 % 순도보다 월등히 우수하였고, 만니톨을 주요 안정화제로 35mg 사용하고 추가 안정화제로 수크로오즈, 글라이신, 덱스트란을 각각 10 mg을 첨가 비교한 시험에서도 역시 수크로오즈(94.9 %) > 덱스트란(93.1 %) > 글라이신(90.0 %) 첨가군 순으로 안정화에 기여하였다. 글라이신을 주요 부형제로 35 mg 사용하고 추가 안정화제로 수크로오즈, 덱스트란, 만니톨를 각 10 mg 첨가 비교한 시험에서도 역시 수크로오즈(94.9 %) > 덱스트란(91.4 %) ≥ 만니톨(91.1 %) 첨가군 순으로 안정화에 기여하였다. 덱스트란을 주요 부형제로 35 mg을 사용하고 추가 안정화제로 수크로오즈, 만니톨, 글라이신을 각각 10 mg을 첨가 비교한 시험에서도 역시 수크로오즈(96.5 %) > 만니톨(95.5 %) > 글라이신(94.5 %) 첨가군 순으로 안정화에 기여하였다. 따라서 주요 부형제로 각각 만니톨, 글라이신, 덱스트란 35 mg 과 여기에 수크로오즈를 추가 안정화제로 10 mg을 사용할 경우, 글라이신, 만니톨, 덱스트란을 추가 부형제로 사용했던 것 보다 표피세포성장인자의 안정성이 유의성 있게 향상되었음을 알 수 있다. 구체적으로는, 덱스트란 35 mg + 수크로오즈 10 mg(96.5 %) > 만니톨 35 mg + 수크로오즈 10 mg(94.9 %) ≥ 글라이신 35 mg + 수크로오즈 10 mg(94.9 %) 순으로 표피세포성장인자의 안정화에 기여하였다.
또한, 계면활성제의 영향을 평가하면, 폴록사머 188(87.3 %) 보다 폴리소르베이트 20(89.3 %)과 폴리소르베이트 80(89.7 %)을 사용한 것이 표피세포성장인자의 안정화에 더욱 기여하였고, 폴리소르베이트 중에서도 폴리소르베이트 20이 폴리소르베이트 80보다 28일 후 RP-HPLC 순도가 조금 떨어지지만 14일째 순도는 폴리소르베이트 80보다 폴리소르베이트 20이 우수하였고, SEC-HPLC 결과를 통해서도 폴리소르베이트 80보다 폴리소르베이트 20을 사용하는 것이 바람직함을 알 수 있었다.
실시예 3 : 동결건조 제제의 최적 처방 선정 및 안정성 평가
실시예 2의 결과를 통해 표피세포성장인자의 안정화에 가장 우수한 효과를 보였던 4종의 샘플 처방을 근거로, 하기 표 8과 같은 안정화제 시스템을 설계하였다. 즉, 하기 표 8의 성분 및 함량에 따라 실시예 1의 (1)과 동일한 방법으로 동결건조물을 제조하였으며, 동결건조 전 및 후의 표피세포성장인자의 순도의 변화를 실시예 1의 (2)와 동일하게 측정한 결과 동결건조 전 및 후의 샘플 중의 표피세포성장인자의 함량은 기준 및 시험 방법의 기준(85.0 ? 105 %)에 적합하였으며, 응집물 생성(SEC-HPLC 결과 참조)이나 탈아미드체의 생성(RP-HPLC 결과 참조)도 크지 않아 동결건조 공정에 의한 변성요인은 없었음을 알 수 있다 (표 9).
샘플 rhEGF 완충액 안정화제 계면활성제
콘트롤 1 mg 10mM 소듐 포스페이트 완충액 1ml
 - - -
426IV-13 1 mg 덱스트란 20mg 폴리소르베이트 20 0.2mg
426IV-14 1 mg 덱스트란 20mg 수크로오즈 0.5mg
426IV-15 1 mg 덱스트란 20mg 수크로오즈 5mg
426IV-16 1 mg 덱스트란 20mg 수크로오즈 10mg
426IV-17 1 mg 덱스트란 35mg 수크로오즈 10mg
426IV-18 1 mg 덱스트란 20mg 만니톨 0.5mg
426IV-19 1 mg 덱스트란 20mg 만니톨 5mg
426IV-20 1 mg 덱스트란 20mg 만니톨 10mg
426IV-21 1 mg 덱스트란 35mg 만니톨 10mg
426IV-22 1 mg 만니톨 20mg
426IV-23 1 mg 만니톨 20mg 수크로오즈 0.5mg
426IV-24 1 mg 만니톨 20mg 수크로오즈 5mg
426IV-25 1 mg 만니톨 20mg 수크로오즈 10mg
426IV-26 1 mg 만니톨 35mg 수크로오즈 10mg
426IV-27 1 mg 글라이신 20mg
426IV-28 1 mg 글라이신 20mg 수크로오즈 0.5mg
426IV-29 1 mg 글라이신 20mg 수크로오즈 5mg
426IV-30 1 mg 글라이신 20mg 수크로오즈 10mg
426IV-31 1 mg 글라이신 35mg 수크로오즈 10mg
샘플 순도(RP-HPLC)
동결건조 전 동결건조 후 전-후의 차이
콘트롤 99.79% 99.80±0.06% 0.01%
426IV-13 99.63% 99.63±0.03% 0.00%
426IV-14 99.64% 99.75±0.02% 0.11%
426IV-15 99.62% 99.75±0.01% 0.13%
426IV-16 99.80% 99.76±0.01% -0.04%
426IV-17 99.66% 99.76±0.01% 0.10%
426IV-18 99.66% 99.61±0.01% -0.05%
426IV-19 99.63% 99.67±0.08% 0.04%
426IV-20 99.64% 99.68±0.06% 0.04%
426IV-21 99.49% 99.64±0.01% 0.15%
426IV-22 99.79% 99.75±0.01% -0.04%
426IV-23 99.81% 99.76±0.01% -0.05%
426IV-24 99.80% 99.76±0.01% -0.04%
426IV-25 99.81% 99.70±0.10% -0.11%
426IV-26 99.78% 99.78±0.01% 0.00%
426IV-27 99.67% 99.64±0.09% -0.03%
426IV-28 99.65% 99.72±0.02% 0.07%
426IV-29 99.67% 99.74±0.01% 0.07%
426IV-30 99.71% 99.74±0.01% 0.03%
426IV-31 99.66% 99.71±0.01% 0.05%
또한, 얻어진 동결건조물에 대하여 Life tester 기기 중에서 40 ℃, 75% 상대습도 조건하에서 1개월(4주) 동안 보관하면서 성상을 관찰한 결과, 샘플의 성상 변화는 전혀 나타나지 않았다.
실시예 4 : 안정화제 혼합물의 함량비에 따른 영향 평가
이상의 결과들을 바탕으로 표피세포성장인자의 안정성에 바람직한 안정화제로 생각되는 수크로오즈를 중심으로 수크로오즈의 함량변화에 따른 표피세포성장인자의 안정성을 살펴보고자 하였다. 기본적으로 표피세포성장인자 1mg, 계면활성제로서 폴리소르베이트 20 0.2mg, 완충액으로서 10mM 소듐 포스페이트 완충액 1ml을 사용하고, 안정화제 혼합물의 함량비를 변화시키면서 안정성에 미치는 영향을 평가하였다. 구체적으로는, 수크로오즈 증량에 따른 안정성에 미치는 영향을 평가하기 위하여 덱스트란, 만니톨, 글라이신을 각각 20 mg 씩을 사용하고 여기에 수크로오즈를 0, 0.5, 5, 10 mg씩 증량 첨가하고 RP-HPLC를 통하여 수크로오즈 증량에 따른 표피세포성장인자의 안정화 효과를 비교하였다. 상기 조성의 동결건조물에 대하여 40 ℃, 75% 상대습도 조건하에서 4주(28일) 동안 안정성 시험을 수행하였으며, 그 결과는 다음 표 10과 같다.
안정화제 수크로오즈
0 mg 5mg 10mg
- 95.28±0.33%
(벌크 콘트롤)		 - -
덱스트란 20mg 93.91±0.04%
(426IV-13)		 96.84±0.16%
(426IV-15)		 97.59±0.02%
(426IV-16)
만니톨 20mg 94.74±0.72%
(426IV-22)		 97.70±0.16%
(426IV-24)		 97.91±0.08%
(426IV-25)
글라이신 20mg 93.80±0.33%
(426IV-27)		 97.83±0.07%
(426IV-29)		 98.05±0.08%
(426IV-30)
덱스트란 35mg - - 96.76±0.07%
(426IV-17)
만니톨 35mg - - 97.81±0.10%
(426IV-26)
글라이신 35mg - - 97.53±0.09%
(426IV-31)
수크로오즈를 첨가하지 않고 덱스트란 등의 성분들을 단독 사용 시 오히려 벌크 콘트롤군 보다 28일 후 안정성이 다소 떨어져 만니톨, 덱스트란, 글라이신 단독으로는 효과가 없었다. 그러나, 표 10에서 알 수 있는 바와 같이, 수크로오즈가 5, 10 mg으로 증량 첨가될 때마다 안정성이 단계적으로 증진됨을 확인할 수 있다. 특히 글라이신 20 mg에 수크로오즈 10 mg (426-IV30) 첨가군은 98.05 % 순도로 수크로오즈 첨가에 따른 안정성이 가장 우수하였다. 특이한 점은 수크로오즈 10 mg 첨가는 동일하고 다른 안정화제만 20 mg에서 35 mg으로 증량시 오히려 안정화제 증량에 따라 표피세포성장인자의 순도가 다소 감소할 수 있다.

Claims (6)

  1. 표피세포성장인자; 비이온성 계면활성제; 및 수크로오즈와 글라이신과의 혼합물, 수크로오즈와 만니톨과의 혼합물, 및 수크로오즈와 덱스트란과의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 안정화제를 포함하는, 주사제용 동결건조 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 안정화제가 수크로오즈와 글라이신과의 1 : 1?3 중량비의 혼합물; 수크로오즈와 만니톨과의 1 : 1?3 중량비의 혼합물; 또는 수크로오즈와 덱스트란과의 1 : 1?3 중량비의 혼합물인 것을 특징으로 하는 주사제용 동결건조 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 안정화제의 함량이 조성물 총 중량에 대하여 5?40 중량%인 것을 특징으로 하는 주사제용 동결건조 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제가 폴리옥시에틸렌과 폴리옥시프로필렌과의 공중합체 또는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르인 것을 특징으로 하는 주사제용 동결건조 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제의 함량이 조성물 총 중량에 대하여 0.01?10 중량%인 것을 특징으로 하는 주사제용 동결건조 조성물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 소듐 포스페이트 다이베이직 언하이드로스(Sodium phosphate dibasic anhydrous) 및 소듐 포스페이트 모노베이직 모노하이드레이트(Sodium phosphate monobasic monohydrate)로 이루어진 군으로부터 선택된 완충제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 주사제용 동결건조 조성물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112121150A (zh) * 2019-06-24 2020-12-25 杭州生物医药创新研究中心 一种成纤维细胞生长因子10冻干粉

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