KR20120114279A - 외용 조성물 및 이를 제조하는 방법 - Google Patents

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KR20120114279A
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마사요시 미야모토
토모미 쿠로미야
다이스케 스즈키
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샤넬 파르퓜 보트
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Abstract

본 발명은 미세 입자 상태로 조성물 중에 분산된 활성 성분으로서 트라넥사메이트의 생리학적으로 허용가능한 염을 함유하는 외용 조성물의 제조방법을 제공한다. 이는 트라넥사메이트의 생리학적으로 허용가능한 염을 용매에 용해시켜 용액을 제조하고, 여기에 염석제를 첨가하여 염을 침전시키는 것이다. 이러한 염은 미세 입자 상태로 외용 조성물 중에 분산됨으로써 트라넥사메이트 염은 많은 양의 오일 성분을 사용하지 않고 혼합되어 우수한 사용감 및 안정성을 제공하는 외용 조성물을 수득할 수 있다.

Description

외용 조성물 및 이를 제조하는 방법{Composition for external use and method for producing the same}
본 발명은 활성 성분으로서 트라넥사메이트(tranexamate)의 생리학적으로 허용가능한 염을 함유하는 외용 조성물 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 염의 미세 입자 및 이를 포함하는 화장료 조성물에 관한 것이다.
트라넥사메이트의 피부-미백 활성은 공지되어 있으며, 이는 외용 조성물, 예컨대 약물, 준약물 및 화장료에서 피부-미백 성분으로서 사용되고 있다. 예를 들어, 일본 특허 공개 제04-46144호(특허 문서 1)는 활성 성분으로서 트라넥사메이트를 사용하는 외용 항착색제를 개시하였다. 일본 특허 공개 제2003-306419호(특허 문서 2)는 코엔자임 Q10과 함께 사용될 수 있는 피부 미백 성분으로서 트라넥사민산 및 이의 유도체를 예시하였다. 일본 특허 공개 제2004-107262호(특허 문서 3)은 L-아스코브산 테트라-분지형 지방산 에스터 유도체와 함께 사용될 수 있는 유용성(oil-soluble) 피부 미백 성분으로서 세틸 트라넥사메이트(cetyl tranexamate)를 예시하였다.
그러나, 트라넥사메이트는 물 또는 오일에서 적게 용해될 수 있으며, 증가된 기간동안 조성물 중 이들의 안정한 혼합물을 유지하기 어려우며, 제형의 가용성 및 안정성의 향상은 성공적인 제형을 제공하지 못한다는 문제점이 있다.
일본 특허 공개 제2002-234836호(특허 문서 4)는 활성 성분으로서 트라넥사메이트를 사용하는 피부를 위한 항-스트레스 외용 제제를 개시하였다. 이 문헌은 많은 양의 오일 성분, 예컨대 올리브 오일을 사용하여 트라넥사메이트를 용해시키는 방법을 개시하였다. 그러나, 이러한 방법을 사용함으로써 많은 양의 오일 성분의 사용으로 인한 제형의 형태가 크림 또는 밀키 로션으로 제한되게 된다. 또한, 수득된 외용 제제는 끈적거림과 미끌거림이 있어 사용감이 불쾌할 수 있다.
또한, 일본 특허 공개 제2006-306744(특허 문서 5)는 트라넥사메이트 또는 이의 염 뿐만 아니라 실리콘 오일을 사용하는 피부에 대한 외용 제제를 개시하였다. 이 문헌은 트라넥사메이트 또는 이의 염 및 실리콘 오일의 조합에 의해 조성물 중 트라넥사메이트 및 이의 염의 가용성을 향상시킬 수 있으며, 트라넥사메이트의 활성이 증가된 기간 이상 동안 유지될 수 있음을 교시하였다. 비록 실리콘 오일은 덜 무거운 사용감을 제공하는 오일 성분으로서 공지되어 있지만, 트라넥사메이트를 용해시키는데 많은 사용량이 필요하기 때문에 피부를 위한 외용 제제의 제형 형태에 대한 선택 범위가 줄어든다.
이러한 상황하에서, 끈적거림 또는 미끌거림(oily feeling)을 억제하고, 사용시 신선하고 편안한 느낌을 주는, 트라넥사메이트를 함유하는 제형의 개발이 요구되고 있다. 또한, 제형 형태의 광범위의 선택을 허용하는, 트라넥사메이트를 함유하는 제형의 개발이 필요하다.
본 발명자는 이러한 문제점을 해결하기 위해 집중적으로 연구를 진행하여 조성물 중에 트라넥사메이트를 용해시키는 대신에 미세 입자 상태로 조성물 내에 트라넥사메이트 염을 분산시킴으로써 조성물 중 트라넥사메이트로부터 유래된 활성 성분을 안정적으로 유지시키는데 성공하였다. 또한, 본 발명자는 조성물 중에 비이온성 중합체 및 양이온성 중합체로부터 선택된 수용성 중합체와 염을 결합시킴으로써 트라넥사메이트 염을 보다 안정적으로 분산시킬 수 있음을 발견함으로써 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 하기에 언급되는 바와 같이, 트라넥사메이트 염이 안정적으로 분산된 외용 조성물의 제조방법 및 상기 방법에 의해 수득된 트라넥사메이트 염의 안정화 미세 입자를 제공한다. 또한, 본 발명은 미세 입자 상태로 분산된 트라넥사메이트 염을 함유하는 조성물 및 이러한 조성물을 피부에 국소적으로 적용하는 것을 포함하는, 피부의 색소침착 억제 및/또는 피부의 미백 또는 검버섯 또는 색소점 감소시키기 위한 미용적 방법을 제공한다.
따라서, 본 발명의 첫 번째 목적은 하기 단계를 포함하는 외용 조성물의 제조방법이다:
a) 트라넥사메이트의 생리학적으로 허용가능한 염을 용매중에서 용해시키는 단계;
b) 상기 수득된 용액에 하나 이상의 염석제를 첨가하여 평균입경 0.01 내지 100 ㎛를 갖는 미세 입자 상태의 결정으로서 염을 침전시키는 단계; 및
c) 외용 조성물내 침전된 염을 분산시키는 단계.
본 발명의 두 번째 목적은 상기 제조방법에 따라 수득된 외용 조성물이다.
본 발명의 세 번째 목적은 상기 외용 조성물의 피부 색소침착 억제 및/또는 피부 미백 또는 검버섯 또는 색소점 감소를 위한 미용적 용도이다.
본 발명의 네 번째 목적은 외용 조성물을 피부에 국소적으로 적용하는 것을 포함하는, 피부의 색소침착 억제 및/또는 피부의 미백 또는 검버섯 또는 색소점을 감소시키는 미용적 방법이다.
본 발명은 또한, 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 수득될 수 있는 트라넥사메이트의 생리학적으로 허용가능한 염의 미세 입자에 관한 것이며, 상기 미세입자를 포함하는 화장료 조성물에 관한 것이다:
a) 트라넥사메이트의 생리학적으로 허용가능한 염을 용매에 용해시키는 단계; 및
b) 상기 수득된 용액에 하나 이상의 염석제를 첨가하여 평균입경 0.01 내지 100 ㎛를 갖는 미세 입자 상태의 결정으로서 염을 침전시키는 단계.
이하 본 발명의 외용 조성물 및 이를 제조하는 방법을 보다 상세하게 설명하고자 한다.
본 발명의 외용 조성물은 활성 성분으로서 트라넥사메이트의 생리학적으로 허용가능한 염 (이하 "트라넥사메이트 염"이라 언급함)을 함유하며, 이러한 염은 미세 입자 상태로 조성물 중에 분산되어 있다.
본 발명의 외용 조성물은 미세 입자 상태로 조성물 중에 분산된 트라넥사메이트 염으로 구성되기 때문에 환경 변화로 기인한 활성 성분의 결정 성장이 거의 일어나지 않고 활성 성분이 증가된 기간동안 안정적으로 조성물 중에 분산되어 유지될 수 있다. 본 발명의 바람직한 양태에 따르면, 본 발명의 외용 조성물은 장기간 동안 피부 미백 활성을 나타낼 수 있다.
본원에서 "미세 입자 상태"란 입자가 조성물 중에 분산되어 현탁을 유지함으로써 백색 혼탁 외형으로 만들 수 있는 극히 작은 것을 의미한다. 입자의 평균 입경은 0.01 내지 100 ㎛, 바람직하게는 0.05 내지 50.0 ㎛, 더욱 바람직하게는 0.10 내지 10.0 ㎛이다. 이하에서, 상기 언급된 단계 a) 내지 c)를 상세하게 설명한다.
(1) 단계 a)
우선, 단계 a)를 설명한다.
단계 a)에서, 트라넥사메이트의 생리학적으로 허용가능한 염을 용매에 용해시킨다. 이 때, 트라넥사메이트 염을 교반하면서 용매에 용해시키는 것이 바람직하다. 또한, 용매의 온도는 50 내지 120℃, 더욱 바람직하게는 70 내지 100℃, 보다 바람직하게는 80 내지 90℃이다. 어떤 이론에 한정되길 원하지 않지만, 트라넥사메이트염이 용매 중에 교질입자(micelle)를 형성하였음을 관찰하였다.
본 발명에서, 트라넥사메이트의 생리학적으로 허용가능한 염으로 사용되는 트라넥사메이트는 하기 화학식 1로 표시된다:
Figure pct00001
상기 식에서,
R은 C1 내지 C22 선형 포화 탄화수소 기, C2 내지 C22 선형 불포화 탄화수소 기 또는 C3 내지 C22 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 기로부터 선택된 기이며, 이들은 하이드록시 및 아미노 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
탄화수소 기는 지방족 또는 방향족일 수 있으며, 방향족 및 지방족 잔기를 모두 포함할 수 있다. 탄화수소 기의 예로는 알킬 기, 알켄일 기, 알킨일 기, 알킬다이에닐 기, 아릴 기, 알킬아릴 기, 아릴알킬 기, 사이클로알킬 기, 사이클로알켄일 기 및 사이클로알킬알킬 기가 포함된다. 이중, 지방족 탄화수소 기, 특히 알킬 기가 바람직하다. 이의 탄소 수는 바람직하게 8 내지 20, 특히 바람직하게 12 내지 18이다.
탄화수소 기 상에서 치환기 수에 있어서는 특별한 제한이 없다. 탄화수소 기의 경우 2 이상의 치환기를 가지며, 치환기는 하이드록시 기 또는 아미노 기 이거나 또는 하이드록시 기(들) 및 아미노 기(들) 모두 일 수 있다.
화학식 1로 표시되는 트라넥사메이트의 구체적인 예로는 라우릴 트라넥사메이트, 미리스틸 트라넥사메이트, 세틸 트라넥사메이트 및 스테아릴 트라넥사메이트를 들 수 있다. 이중 세틸 트라넥사메이트가 특히 바람직하다.
본 발명의 목적에 반하지 않는 한, 본 발명에서 사용되는 트라넥사메이트의 생리학적으로 허용가능한 염에 있어서는 특별한 제한이 없지만, 이의 바람직한 예로는 광물산 염, 예컨대 하이드로클로라이드 염, 인산 염, 황산 염, 브롬산 염 및 질산 염; 유기산 염, 예컨대 옥살산 염, 락트산 염, 및 시트르산 염; 및 트라넥사메이트의 탄소산 염을 들 수 있다.
특히 본 발명에서 사용되는 트라넥사메이트 염은 세틸 트라넥사메이트 하이드로클로라이드 염, 세틸 트라넥사메이트 인산 염, 세틸 트라넥사메이트 황산 염, 세틸 트라넥사메이트 브롬산 염, 세틸 트라넥사메이트 질산 염, 세틸 트라넥사메이트 옥살산 염, 세틸 트라넥사메이트 락트산 염, 세틸 트라넥사메이트 시트르산 염 및 세틸 트라넥사메이트 탄소산 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다. 세틸 트라넥사메이트 하이드로클로라이드 염이 특히 바람직하다.
트라넥사메이트 염은 단독으로 또는 2 이상의 유형의 조합으로 사용될 수 있다.
원료 물질로서 사용될 트라넥사메이트 염은 대개 카복실 기를 갖는 트라넥사민산과 하이드록실 기를 갖는 고급 알콜 간의 탈수 축합 반응에 따른 에스터화 방법에 의해 수득될 수 있다. 트라넥사민산은 공공연하게 공지된 화합물로서 예를 들어, 일본 특허 공개 제 09-077726 호에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다. 전술된 방법에 따라 수득된 트라넥사메이트 염의 결정은 대개 약 0.1 내지 10.0 mm의 입경을 가지며, 용매에 직접 안정적으로 용해 또는 분산되기 어렵다. 그러나, 용매 중에 트라넥사메이트 결정을 용해시키고 본 발명의 방법에 따라 수득된 용액에 염석제를 첨가함으로써 염을 침전시킴으로써 트라넥사메이트 염을 미세 입자 상태로 분산시킬 수 있다.
사용되는 용매에 있어서는 특별한 제한이 없으며, 이의 예로는 물; 저급 알콜 (바람직하게 탄소원자 수 1 내지 5의 알콜), 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 아이소프로판올; 다가 알콜, 예컨대, 1,3-부틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 다이프로필렌 글리콜 및 글리세린; 에터, 예컨대 에틸 에터 및 프로필 에터; 에스터, 예컨대 에틸 아세테이트 및 부틸 아세테이트; 케톤, 예컨대 아세톤 및 에틸 메틸 케톤; 및 이의 혼합물을 들 수 있다. 이들 중 동등 정도의 고가용성으로 인하여, 물 또는 물과 다가 유기용매의 혼합물이 바람직하며, 특히 물이 바람직하다.
트라넥사메이트 염을 용매에 용해시킨 이후 트라넥사메이트 염의 농도는 사용될 용매 중에 트라넥사메이트 염의 가용성에 따라 적절하게 선택되어야 하며, 이에 특별한 제한은 없다. 트라넥사메이트 염의 효율적인 침전을 위하여, 농도는 예를 들어 조성물(용매에 트라넥사메이트 염 및 선택적으로 다른 수용성 성분을 용해시킴으로써 수득된 용액)의 총 중량을 기준으로 하여 바람직하게 0.1 내지 20.0 중량%, 더욱 바람직하게 0.5 내지 10.0 중량%, 더욱더 바람직하게 1.0 내지 5.0 중량%이다.
(2) 단계 b)
이어서, 단계 b)를 설명한다.
단계 b)에서, 단계 a)에서 수득된 용액에 하나 이상의 염석제를 첨가함으로써 염을 침전시킨다.
용액에 트라넥사메이트 염이 침전될 수 있는 한 염석제에 있어서 특별한 제한은 없다. 따라서, 유일한 요건은 용매 중에서 염석제가 트라넥사메이트 염보다 더 가용성이어야 한다는 것이다. 이의 예로는 시트레이트, 에데테이트, 글리콜레이트, 포스페이트, 하이드로클로라이드, 설페이트, 아세테이트, 타르트레이트, 브로메이트, 옥살레이트, 락테이트, 카보네이트 및 클로라이드 염을 들 수 있다. 바람직한 염은 적은 염석제의 양으로 효율적으로 침전될 수 있고, 다른 성분과 적합성이 양호해야 하므로 이들 염석제 중 시트레이트, 아데테이트, 글리콜레이트, 설페이트, 포스페이트 및 클로라이드 염이 바람직하다.
보다 특정한 예로는 시트레이트로서 시트르산 나트륨; 에데테이트로서 에데트산 나트륨; 글리콜레이트로서 글리콜산 나트륨; 설페이트로서 황산 암모늄, 황산 나트륨 및 황산 마그네슘; 포스페이트로서 인산 칼슘 및 인산 나트륨; 및 클로라이드 염으로서 염화 나트륨 및 염화 마그네슘을 들 수 있다. 이들 염석제 중 특히 시트르산 나트륨, 에데트산 나트륨, 글리콜산 나트륨, 염화 나트륨, 염화 마그네슘 및 황산 마그네슘이 바람직하다. 염석제는 단독으로 또는 2 이상의 유형의 조합으로 사용될 수 있다.
염석 조건에 있어서 특별한 제한은 없다. 단계 a)에서 수득된 용액에 염석제를 첨가할 때 온도는 예를 들어 바람직하게 30 내지 120℃, 더욱 바람직하게 40 내지 100℃, 더욱더 바람직하게 60 내지 90℃이다.
또한, 균일한 상태의 미세 입자로 염을 수득하기 위하여, 용액을 교반하면서 염석제를 첨가하는 것이 바람직하다.
사용될 염석제의 양에 있어서는 특별한 제한이 없으나, 조성물(트라넥사메이트 염, 용매 및 염석제의 혼합물)의 총 중량을 기준으로 하여 바람직하게 0.05 내지 5.0 중량%, 더욱 바람직하게 0.1 내지 2.0 중량%, 더욱더 바람직하게 0.2 내지 1.0 중량%이다.
염석제를 첨가한 후, 수득된 혼합 용액을 교반하면서 염을 침전시키는 것이 바람직하다. 혼합 용액의 온도가 실온보다 높을 경우 혼합 용액의 온도를 실온(20 내지 40℃)으로 냉각시키는 것이 바람직하다. 냉각 속도에 있어서는 특별한 제한이 없다. 온도 조절 장치를 사용하거나 또는 자연적인 냉각에 의해 용액을 냉각시킬 수 있다.
(3) 단계 c)
단계 c)에서, 단계 b)에서 침전된 염을 0.01 내지 100 ㎛의 평균 입경을 갖는 미세 입자 상태로 외용 조성물 중에 분산시킨다. 본원에서 사용되는 "평균 입경"이란 레이저 회절 입도 분석기(SALD-7000, SHIMADZU)를 사용함으로써 측정(산술)된 값(중간 크기)을 의미한다.
본 발명에서, 트라넥사메이트 염은 단계 c)에서 수득된 조성물로부터 분리 및 수집되어, 또다른 외용 조성물에 첨가될 수 있다. 트라넥사메이트 염을 분리하는 방법에 있어서 특별한 제한은 없다. 이의 예로는 원심분리, 여과, 분사-건조 및 동결-건조가 포함된다.
전술된 바와 같이, 본 발명은 또한 전술된 단계 a) 내지 c)에 따라 수득될 수 있는 외용 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 외용 조성물에 분산되는 트라넥사메이트 염의 함량은 효과량으로 주어지는 한 특별한 제한은 없으며, 함량은 제형 또는 산물의 형태에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 예를 들어, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 바람직하게 0.01 내지 20 중량%, 더욱 바람직하게 0.1 내지 10.0 중량%, 더욱더 바람직하게 0.5 내지 5.0 중량%이다.
본 발명에 따른 외용 조성물은 바람직하게 비이온성 중합체 및 양이온성 중합체로부터 선택된 수용성 중합체를 추가로 포함해야 한다. 조성물에서 비이온성 중합체 및 양이온성 중합체로부터 선택된 수용성 중합체의 존재로 인하여 심지어 장기간의 저장 후에도 트라넥사메이트 염의 응집이 억제될 수 있으며, 안정한 분산 상태로 유지될 수 있다. 수용성 중합체는 트라넥사메이트 염의 침전 후 또는 트라넥사메이트 염의 침전 중에 첨가될 수 있다. 예를 들어, 수용성 중합체는 수용성 중합체는 단계 a) 또는 b) 또는 단계 c)에서 첨가될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 비이온성 중합체 및 양이온성 중합체로부터 선택된 수용성 중합체의 예로는 변형될 수 있는 폴리사카라이드, 예컨대 덱스트린, 셀룰로즈 유도체, 예를 들어 메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈, 소듐 카복시메틸 셀룰로즈, 하이드록시에틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필 셀룰로즈 또는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 스테아로일 에스터; 글루코만난, 자일란, 만난 및 아가; 합성 중합체, 예컨대 PVA (폴리비닐 알콜), PVM (폴리비닐 메틸 에터) 또는 PVA (폴리비닐 피롤리돈); 및 천연 검, 예컨대 로거스트 빈 검, 구아 검, 타라 검 또는 타마린드 검을 들 수 있다.
이들 중, 로거스트 검, 구아 검, 타라 검, 하이드록시에틸 셀룰로즈 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 스테아로일 에스터로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상이 바람직하다.
비이온성 중합체 및 양이온성 중합체로부터 선택된 수용성 중합체는 단독으로 또는 2 이상의 유형의 조합으로 사용될 수 있다.
본 발명의 외용 조성물에서 수용성 중합체의 함량은 트라넥사메이트 염이 안정한 조건으로 유지될 수 있는 범위 내라면 특별한 제한이 없다. 예를 들어 외용 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 바람직하게 0.01 내지 5.00 중량%, 더욱 바람직하게 0.05 내지 2.00 중량%, 더욱더 바람직하게 0.1 내지 1.00 중량%이다.
본 발명의 외용 조성물의 pH는 적절한 활성 및 안정성의 향상 면에서 볼 때 일반적으로 3.0 내지 8.0, 바람직하게 4.0 내지 6.0 범위이다.
본 발명에 따라 용해 및 비용해된 상태간의 불안정한 트라넥사메이트 염으로부터 유래된 활성 성분은 미세 입자 상태로 조성물 중에 분산됨으로써 장기간 동안 안정한 상태로 외용 조성물 중에 포함될 수 있다. 트라넥사메이트 염이 미세 입자 상태로 수성 매질 중에 분산되어 활성 성분을 분산시키기 위한 대량의 오일 성분의 사용이 불필요하기 때문에 끈적거림과 미끌거림을 억제시켜 신선한 사용감을 갖는 외용 조성물이 수득될 수 있다. 또한, 오일 성분이 외용 조성물에 첨가될 경우, 이의 함량은 목적에 따라 적절하게 조절될 수 있으며, 이에 따라 외용 조성물의 제형 또는 산물 형태에 대한 선택의 범위는 광범위하게 될 수 있다.
따라서, 수득된 본 발명의 외용 조성물에는 일반적으로 화장료 및 약물에 사용되는 성분, 예컨대 분말 성분, 액체 오일, 고체 지방, 왁스, 탄화수소 오일, 고급 지방산, 고급 알콜 (바람직하게 탄소원자수 6 이상의 알콜, 더욱 바람직하게는 탄소원자수 10 이상의 알콜), 합성 에스터 오일, 실리콘 화합물, 계면활성제, 공-계면활성제, 필름 형성제, 제화제, 금속 격리제, 저급 알콜, 다가 알콜 또는 이들의 유도체, 모노사카라이드, 올리고사카라이드, 아미노산, 식물 추출물, 유기 아민, 중합체 유화액, 냉각제, pH 조절제, 완충액, 향료 및 물을 필요에 따라 적절하게 첨가하여 통상적인 방법에 따라 목적하는 제형 형태를 제조할 수 있다.
이러한 첨가제의 함량은 본 발명의 목적에 손상이 되지 않는 한 특별한 제한이 없으며, 함량은 제형 또는 산물의 형태에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 이러한 첨가제는 임의의 단계에 첨가될 수 있다. 이러한 첨가제를 첨가하는 시점은 첨가제의 종류에 따라 적절하게 선택될 수 있다.
분말 성분의 예로는 무기 분말, 예컨대 탈크, 카올린, 마이카, 세리사이트, 백색 마이카, 황금 마이카, 합성 마이카, 적색 마이카, 흑색 마이카, 버미큘라이트, 마그네슘 카보네이트, 칼슘 카보네이트, 알루미늄 실리케이트, 바륨 실리케이트, 칼슘 실리케이트, 마그네슘 실리케이트, 스트론튬 실리케이트, 금속 텅스테이트, 실리카, 제올라이트, 바륨 설페이트, 소성 칼슘 설페이트 (소성 석고), 칼슘 포스페이트, 플로린 아파타이트, 하이드록시아파타이트, 세라믹 분말, 금속성 비누 (예를 들어, 아연 미리스테이트, 칼슘 팔미테이트 및 알루미늄 스테아레이트) 및 보론 니트라이드; 유기 분말, 예컨대 폴리아마이드 수지 분말 (나일론 분말), 폴리에틸렌 분말, 폴리메틸 메트아크릴레이트 분말, 폴리스티렌 분말, 스티렌/아크릴산 공중합체 수지 분말, 벤조구아나민 수지 분말, 폴리테트라플루오로에틸렌 분말 및 셀룰로즈 분말; 금속 분말 안료, 예컨대 알루미늄 분말 및 구리 분말; 유기 안료, 예컨대 지르코늄-, 바륨- 및 알루미늄-레이크; 및 천연 색소, 예컨대 클로로필 및 β-카로텐을 들 수 있다.
액체 오일의 예로는 아보카도 오일, 카멜리아 오일, 터틀 오일, 마카다미아 너트 오일, 옥수수유, 밍크유, 올리브유, 평지씨유, 노른자위유, 참기름, 퍼식 오일, 밀 배아유, 동백나무 키씨유, 캐스터 오일, 아마씨유, 홍화유, 목화씨유, 들기름, 콩기름, 땅콩유, 차씨유, 비자씨유, 쌀겨유, 중국 동백기름, 일본 동백기름, 호호바 오일, 배아유 및 트리글리세린을 들 수 있다.
고체 지방의 예로 카카오 버터, 코코넛 오일, 말 수지, 경화 코코넛 오일, 종려나무유, 소고기 수지, 양고기 수지, 경화 소고기 수지, 종려나무 씨유, 라드, 가축 골격 지방, 일본 수지 씨유, 경화유, 우족유, 일본 수지 및 경화 캐스터 오일을 들 수 있다.
왁스의 예로는 꿀벌 왁스, 칸델리아 왁스, 목화 왁스, 카나우바 왁스, 베이베리납(bayberry wax), 중국 곤충 왁스, 경랍, 몬탄 왁스, 겨 왁스, 라놀린, 케이폭 왁스, 아세틸화 라놀린, 액체 라놀린, 사탕 수수 왁스, 라놀린 지방산 아이소프로필 에스터, 헥실 라우레이트, 환원 라놀린, 호호바 왁스, 경질 라놀린, 셸락 왁스, POE 라놀린 알콜 에터, POE 라놀린 알콜 아세테이트, 콜레스테롤 에터, 라놀린 지방산 폴리에틸렌 글리콜, 및 POE 수소화 라놀린 알콜 에터를 들 수 있다.
탄화수소유의 예로 액체 파라핀, 오조케라이트, 스쿠알렌, 프리스테인, 파라핀, 세레신, 스쿠알렌, 바셀린, 미세결정 왁스 및 수소화 폴리데센을 들 수 있다.
고급 지방산의 예로는 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 베헨산, 올레산, 운데실렌산, 톨유산, 아이소스테아르산, 리놀레산, 리놀렌산, 에이코사펜타에노산(EPA) 및 도코사헥사에노산(DHA)을 들 수 있다.
고급 알콜의 예로는 선형 알콜, 예컨대 라우릴 알콜, 세틸 알콜, 스테아릴 알콜, 베헤닐 알콜, 미리스틸 알콜, 올레일 알콜 및 세토스테아릴 알콜; 분지형 알콜, 예컨대 모노스테아릴 글리세릴 에터 (바틸 알콜), 2-데실테트라데카놀, 라놀린 알콜, 콜레스테롤, 피토스테롤, 헥실도데카놀, 아이소스테아릴 알콜 및 옥틸도데카놀을 들 수 있다.
합성 에스터 오일의 예로는 트리프로필렌 글리콜 다이네오펜타오에이트, 아이소노닐 아이소노나노에이트, 아이소프로필 미리스트레이트, 세틸 옥타노에이트, 옥틸도데실 미리스테이트, 아이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 헥실 라우레이트, 미리스틸 미리스테이트, 데실 올레에이트, 헥실데실 다이메틸옥타노에이트, 세틸 락테이트, 미리스틸 락테이트, 아세틸화 라놀린, 아이소세틸 스테아레이트, 아이소세틸 아이소스테아레이트, 콜레스테릴 12-하이드록시스테아레이트, 에틸렌 글리콜 다이-2-에틸헥사노에이트, 다이펜타에리트리톨 지방산 에스터, N-알킬글리콜 모노아이소스테아레이트, 네오펜틸 글리콜 다이카프릴레이트, 다이아이소스테아릴 말레이트, 글리세릴 다이-2-헵틸운데카노에이트, 트라이메틸롤프로판 트라이-2-에틸헥사노에이트, 트리메틸롤프로판 트라이아이소스테아레이트, 펜타에리트리톨 테트라-2-에틸헥사노에이트, 글리세릴 트라이-2-에틸헥사노에이트, 글리세릴 트리옥타노에이트, 글리세릴 트라이아이소팔미테이트, 트라이메틸롤프로판 트라이아이소스테아레이트, 세틸 2-에틸헥세노에이트, 2-에틸헥실 팔미테이트, 글리세릴 트리미리스테이트, 글리세라이드 트라이-2-헵틸운데카노에이트, 캐스터 오일 지방산 메틸 에스터, 올레일 올레에이트, 아세토글리세라이드, 2-헵틸운데실 팔리테이트, 다이이소부틸 아디페이트, N-라우로일-L-글루타민산-2-옥틸도데실 에스터, 다이-2-헵틸운데실 아디페이트, 에틸 라우레이트, 다이-2-에틸헥실 세바케이트, 2-헥실데실 미리스테이트, 2-헥실데실 팔미테이트, 2-헥실데실 아디페이트, 다이아이소프로필 세바케이트, 2-데틸헥실 숙시네이트 및 트라이에틸 시트레이트를 들 수 있다.
실리콘 화합물의 예로는 실리콘 오일, 예를 들어 선형 폴리실록산, 예컨대 다이메틸폴리실록산, 메틸페닐폴리실록산 및 다이페닐폴리실록산 및 환형 폴리실록산, 예컨대 옥타메틸 사이클로테트라실록산, 데카메틸 사이클로펜타실록산 및 도데카메틸 사이클로헥사실록산; 3D 네트 구조를 형성하는 실리콘 수지; 실리콘 엘라스토머; 다양한 변형 폴리실록산, 예컨대 아미노-변형된 폴리실록산, 폴리에터-변형된 폴리실록산, 알킬-변형된 폴리실록산 및 불소-변형된 폴리실록산을 들 수 있다.
실리콘 엘라스토머의 예로는 비-유화 유기폴리실록산 엘라스토머 또는 유화 유기실록산 엘라스토머를 들 수 있다. 비-유화 유기폴리실록산 엘라스토머의 예로는 다이메티콘/비닐 다이메틸콘 교차중합체, 라우릴 다이메티콘/비닐 다이메티콘 교차중합체 등을 들 수 있다.
다이메티콘/비닐 다이메티콘 교차중합체는 DOW 코닝사로부터 예를 들어 DC 9040 및 DC 9045의 상품명으로서 상업적으로 입수가능한 산물; GENERAL ELECTRIC 사로부터 상품명 SFE 839로서 상업적으로 입수가능한 산물 및 Velvasil 시리즈 산물; SHIN ETSU사로부터 예를 들어 KSG-15, KSG-16 및 KSG-18이란 상품명으로서 상업적으로 입수가능한 산물 ([다이메티콘/페닐 비닐 다이메티콘 교차중합체]); 및 GRANT 인더스트리로부터 그란실 (TM) 시리즈 산물을 포함한다.
라우릴 다이메티콘/비닐 마이메티콘 교차중합체는 SHIN ETSU사로부터 예를 들어 상품명 KSG-31, KSG-32, KSG-41, KSG-42, KSG-43 및 KSG-44로서 상업적으로 입수가능한 산물을 포함한다.
유화 유기실록산 엘라스토머의 예로는 폴리알콕시화 실리콘 엘라스토머, 폴리글리세롤레이트화 실리콘 엘라스토머 등을 들 수 있다.
폴리알콕시화 실리콘 엘라스토머는 DOW 코닝사로부터 예를 들어 상품명 DC9010 및 DC9011로서 상업적으로 입수가능한 산물; SHIN ETSU사로부터 예를 들어 상품명 KSG-20, KSG-21, KSG-30, KSG-31, KSG-32, KSG-33, KSG-210, KSG-310, KSG-320, KSG-330, KSG-340 및 X-226146으로서 상업적으로 입수가능한 산물을 포함한다.
폴리글리세롤레이트화 실리콘 엘라스토머는 SHIN ETSU사로부터 예를 들어 상품명 KSG-710, KSG-810, KSG-820, KSG-830, KSG-840, KSG-31, KSG-32, KSG-41, KSG-42, KSG-43 및 KSG-44로서 상업적으로 입수가능한 산물을 포함한다.
또한, 실리콘 수지-가수분해 단백질도 사용될 수 있다. 실리콘 수지-가수분해 단백질의 예로는 (가수분해 실크/PG-프로필 메틸실란디올)교차중합체 및 (트라이메틸실릴 가수분해 밀 단백질/PG-프로필 메틸실란디올)교차중합체를 들 수 있다. 상업적으로 입수가능한 산물은 실리콘 수지-가수분해 단백질로서 사용될 수 있다. 이러한 상업적으로 입수가능한 산물의 예로는 상품명 PROTESIL FN, PROTESIL LH 및 PROTESIL GLH의 Seiwa Kasei Co., Ltd.의 산물을 들 수 있다.
계면활성제의 예로는 친유성 비이온성 계면활성제 및 친수성 비이온성 계면활성제를 들 수 있다.
친유성 비이온성 계면활성제의 예로는 솔비탄 지방산 에스터, 예컨대 솔비탄 모노올레에이트, 솔비탄 모노아이소스테아레이트, 솔비탄 모노라우레이트, 솔비탄 모노팔미테이트, 솔비탄 모노스테아레이트, 솔비탄 세스퀴올레에이트, 솔비탄 트라이올레에이트, 다이글리세롤 솔비탄 펜타-2-에틸헥실레이트 및 다이글리세롤 솔비탄 테트라-2-에틸헥실레이트; 글리세릴 폴리글리세릴 지방산, 예컨대 글리세릴 모노-목화씨유 지방산, 글리세릴 모노에루케이트, 글리세릴 세스퀴올레에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 α,α'-올레에이트 피로글루타메이트 및 글리세릴 모노스테아레이트 말레이트; 프로필렌 글리콜 지방산 에스터, 예컨대 모노스테아레이트 프로필렌 글리콜; 수소화 캐스터 오일 유도체; 및 글리세린 알킬 에터를 들 수 있다.
비이온성 계면활성제 오일의 예로는 POE-솔비탄 지방산 에스터, 예컨대 POE-솔비탄 모노올레에이트, POE-솔비탄 모노스테아레이트, POE-솔비탄 모노올레에이트 및 POE-솔비탄 테트라올레에이트; POE 솔비톨 지방산 에스터, 예컨대 POE-솔비톨 모노라우레이트, POE-솔비톨 모노올레에이트, POE-솔비톨 펜타올레에이트, POE-솔비톨 모노스테아레이트; POE-글리세린 지방산 에스터, 예컨대 POE-글리세린 모노올레에이트, POE-글리세린 모노스테아레이트, POE-글리세린 모노이소스테아레이트 및 POE-글리세린 트라이아이소스테아레이트; POE-지방산 에스터, 예컨대 POE-모노올레에이트, POE-다이스테아레이트, POT-모노다이올레에이트 및 에틸렌 글리콜 다이스테아레이트; POE-알킬 에터, 예컨대 POE-라우릴 에터, POE-올레일 에터, POE-스테아릴 에터, POE-베헤닐 에터, POE-2-옥틸도데실 에터 및 POE-콜레스타놀 에터; 플루론 유형 계면활성제(예를 들어 Pluronic); POE-POP-알킬 에터, 예컨대 POE-POP-세틸 에터, POE-POP-2-데실테트라데실 에터, POE-POP-모노부틸 에터, POE-POP-수소화 라놀린 및 POE-POP-글리세린 에터를 들 수 있다.
공-계면활성제의 예로는 고급 알콜을 들 수 있다. 이들 중 선형 지방 알콜, 예컨대 라우릴 알콜, 세틸 알콜, 스테아릴 알콜, 베헤닐 알콜, 미리스틸 알콜, 올레일 알콜, 세토스테아릴 알콜 등이 바람직하다. 세틸 알콜은 보다 바람직하다.
젤화제의 예로는 비이온성 중합체, 양이온성 중합체 뿐만 아니라 음이온성 중합체 및 음이온성 중합체를 가지는 양쪽성 중합체, 예컨대 검 아라빅, 카라기난, 카라야 검, 트라가칸트 검, 피러스 시도니아 종자 (마멜로), 카세인, 젤라틴, 소듐 펙테이트, 소듐 알기네이트, 잔탄 검, 펙틴, 푸코이단, 갈락토만난, 커들란, 젤란 검, Fucogel® (푸토스-풍부 폴리사카라이드), 콜라겐, 소듐 히알루로네이트, Alcasealan®(알칼리겐으로부터 제조된 폴리사카라이드), 프로필렌 글리콜 알기네이트 및 다이알킬 다이메틸 암모늄 셀룰로즈 설페이트를 들 수 있다.
금속 격리제의 예로는 1-하이드록시에탄-1,1-다이포스폰산; 1-하이드록시에탄-1,1-다이포스폰산 테트라소듐 염; 다이소듐 에데테이트; 트라이소듐 에데테이트; 테트라소듐 에데테이트; 소듐 시트레이트; 소듐 폴리포스페이트; 소듐 메타포스페이트; 글루콘산; 인산; 시트르산; 아스코브산; 숙신산; 에데트산; 및 트라이소듐 에틸렌다이아민 하이드록시에틸 트라이아세테이트를 들 수 있다.
저급 알콜의 예로는 에탄올, 프로판올, 아이소프로판올, 아이소부틸 알콜 및 t-부틸 알콜을 들 수 있다.
다가 알콜 또는 이의 유도체의 예로는 2가 알콜, 예컨대 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 펜틸렌 글리콜, 트라이메틸렌 글리콜, 1,2-부틸렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 테트라메틸렌 글리콜, 2,3-부틸렌글리콜, 펜타메틸렌 글리콜, 2-부텐-1,4-디올, 헥실렌 글리콜 및 옥틸렌 글리콜; 3가 알콜, 예컨대 글리세린 및 트라이메틸롤프로판; 4가 알콜, 예컨대 펜타에리트리톨 (예를 들어, 1,2,6-헥산트리올); 5가 알콜, 예컨대 자일리톨; 6가 알콜, 예컨대 솔비톨 및 만니톨; 다가 알콜 중합체, 예컨대 다이에틸렌 글리콜, 다이프로필렌 글리콜, 트라이에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜 및 테트라에틸렌 글리콜; 2가 알콜 알킬 에터, 예컨대 에틸렌 글리콜 모노메틸 에터 및 에틸렌 글리콜 모노에틸 에터; 2가 알콜 알킬 에터, 예컨대 다이에틸렌 글리콜 모노메틸 에터, 다이에틸렌 글리콜 모노메틸 에터 및 다이에틸 글리콜 모노부틸 에터; 2가 알콜 에터 에스터, 예컨대 에틸렌 글리콜 모노메틸 에터 아세테이트 및 에틸렌 글리콜 모노에틸 에터 아세테이트; 글리세릴 모노알킬 에터, 예컨대 키밀 알콜, 셀라킬 알콜 및 바틸 알콜; 및 당 알콜, 예컨대 솔비톨, 말티톨, 말토트리오스, 만니톨, 슈크로즈, 에리트리톨, 글루코스, 프럭토스, 전분 당, 말토스, 자일리토스 및 전분 당의 환원 알콜을 들 수 있다.
모노사카라이드의 예로는 트리오스, 예컨대 D-글리세릴 알데하이드 및 다이하이드록시아세톤; 테트로스, 예컨대 D-에리트로스, D-에리트룰로스, D-트레오스 및 에리트리톨; 펜토스, 예컨대 L-아라비노스, D-자일로스, L-리조스, D-아라비노스, D-리보스, D-리불로스, D-자일룰로스 및 L-자일룰로스; 헥소스, 예컨대 D-글루코스, D-탈로스, D-프시코스, D-갈락토스, D-프럭토스, L-갈락토스, L-만노스 및 D-타카토스; 헵토스, 예컨대 알로헵토스 및 헵로스; 옥토스, 예컨대 옥투로스; 데옥시 당, 예컨대 2-데옥시-D-리보스, 6-데옥시-L-갈락토스 및 6-데옥시-L-만노스; 아미노 당, 예컨대 D-글루코스아민, D-갈락토스아민, 시알산, 아미노 우론산 및 무라민산; 우론산, 예컨대 D-글루쿠론산, D-만누론산, L-글루론산, D-갈락투론산 및 L-이두론산을 들 수 있다.
올리고사카라이드의 예로는 슈크로즈, 락토즈, 말토즈, 트레할로즈, 셀로바이오즈, 젠티오바이오즈, 움빌리신, 라피노즈, 젠티아노즈, 말토트리오즈, 멜레지토즈, 플란테오즈, 운벨리페로즈, 스타키오즈 및 베르바스코스를 들 수 있다.
아미노산의 예로는 중성 아미노산, 예컨대 트레오닌 및 시스테인; 및 염기성 아미노산, 예컨대 하이드록시리신을 들 수 있다. 또한, 아미노산 유도체로서는 예컨대 소듐 아실 사르코시네이트 (소듐 라우로일 사르코시네이트), 아실 글루타메이트, 소듐 아실 β-알라닌, 글루타티온 및 피롤리돈 카복실산을 예로 들 수 있다.
유기성 아민의 예로는 모노에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 모로폴린, 트라이아이소프로판올아민, 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올, 및 2-아미노-2-메틸-1-프로판올을 들 수 있다.
중합체 유화액의 예로는 아크릴 수지 유화액, 폴리(에틸 아크릴레이트)유화액, 아크릴 수지 용액, 폴리(알킬 아크릴레이트)유화액, 폴리(비닐 아세테이트)유화액 및 천연 고무 라텍스를 들 수 있다.
이러한 첨가제는 국제 화장료 성분 사전 및 문헌[Handbook, 9th Edition, 2002, published by the Cosmetic, Toiletry and Fragrance Association]에 언급되어 있으며 본원에서 언급될 수 있다.
본 발명에 따른 외용 조성물은 다양한 활성제, 예컨대 비타민, 항산화제, 습윤제, 혈류 촉진제, 항균제, 세포(피부) 활성제, 피부연화제, 항노화제, 항오염제, 각질용해제, 수렴제, 항염증제, 미백제 및 자외선차단제를 추가로 포함할 수 있다.
비타민의 예로는 비타민 A, B1, B2, B6, C 및 E 및 이의 유도체, 판토텐산 및 이의 유도체 및 바이오틴을 들 수 있다.
항산화제의 예로는 아스코브산 및 이의 유도체, 예컨대 아스코빌 팔미테이트, 아스코빌 테트라아이소팔미테이트, 아스코빌 글루코사이드, 마그네슘 아스코빌 포스페이트, 소듐 아스코빌 포스페이트 및 아스코빌 소르베이트; 토코페롤 및 이의 유도체, 예컨대 토포페릴 아세테이트, 토코페릴 소르베이트 및 토코페롤의 기타 에스터; 다이부틸 하이드록시톨루엔 (BHT) 및 부틸화 하이드록시아니솔(BHA); 갈산 에스터; 인산, 시트르산, 말레산, 말론산, 숙신산; 푸마니산; 세팔린; 헥사메타포스페이트; 피트산; 에틸렌다이아민테트라아세트산; 예를 들어 콘드러스 크립서스(Chondrus cripsus), 로디올라(Rhodiola), 터머스 터모필러스(Thermus thermophilus), 마테나무 잎(mate leaf), 오크재(oak wood), 카유 라펫 바크(kayu rapet bark), 사쿠라 잎(sakura leaves) 및 일랑일랑 잎으로부터 수득한 식물 추출물을 들 수 있다.
습윤제의 예로는 폴리에틸렌 글리콜; 프로필렌 글리콜; 다이프로필렌 글리콜; 글리세린; 1,3-부틸렌 글리콜; 자일리톨; 솔비톨; 말티톨; 무코폴리사카라이드, 예컨대 콘드로이틴 황산, 히아루론산; 히아루론산 나트륨, 아세틸화 히아루론산 나트륨, 무코이틴황산; 카론산; 아텔로콜라겐; 콜레스테릴-12-하이드록시스테아레이트; 바일 염; NMF (천연 습윤 인자)의 주요 성분, 예컨대 피롤리돈 카복실산 염 및 락트산 염; 아미노산, 예컨대 우레아, 시스테인 및 세린; 단쇄 가용성 콜라겐; 다이글리세린 (EO) PO 부가 산물; 예를 들어 상품명 Lipidure HM 및 Lipidure PBM으로서 NOF로부터 상업적으로 입수가능한 2-메타크릴로일옥시에틸포스포릴클로린의 단독- 및 공중합체; 판텐올; 알란토인; 예를 들어 상품명 Wilbride S 753으로서 NOF로부터 상업적으로 입수가능한 PEG/PPG/폴리부틸렌 글리콜-8/5/3 글리세린; 상품명 AMINOCOAT로 Asahi KASEI Chemicals로부터 상업적으로 입수가능한 트라이메틸글리신; 및 다양한 식물 추출물, 예컨대 유럽종 밤 추출물, 가수분해 헤질넛 단백질, 폴리안테스 투버로사 폴리사카라이드, 아르가니아 스피노사 커넬 오일 및 상품명 Pearl Extract (TM) 으로서 Maruzen Pharmaceuticals로부터 상업적으로 입수가능한 콘키올린을 함유하는 진주 추출물을 들 수 있다.
피부연화제의 예로는 글리세릴 폴리메타크릴레이트, 메틸 글루세트-20 등을 들 수 있다.
항노화제의 예로는 아실 아미노산(구체적으로 상품명 Maxilip, Matrixyl 3000 또는 Biopeptide CL으로 SEDERMA로부터 상업적으로 입수가능한 산물 또는 상품명 Sepilift으로 SEPPIC으로부터 상업적으로 입수가능한 산물); 완두 추출물; 가수분해 콩 단백질; 메틸실란올 만누로네이트; 가수분해 호박 씨드케이크; 스케네데스무스(Scenedesmus) 추출물 등을 들 수 있다.
항오염제의 예로는 모링가 테리고스페르마(Moringa pterygosperma) 종자 추출물 (구체적으로, 상품명 Purisoft으로서 LSN으로부터 상업적으로 입수가능한 산물); 시어 버터(Shea butter) 추출물 (구체적으로, 상품명 Detoxyl으로서 SILAB으로부터 상업적으로 입수가능한 산물, 아이비 블렌드 추출물, 피트산, 해바라기 종자 추출물(예를 들어, 상품명 OSMOPUR으로서 SEDERMA로부터 상업적으로 입수가능한 산물) 등을 들 수 있다.
각질용해제의 예로는 α-하이드록시 산(구체적으로, 글리콜산, 락트산, 시트르산, 말산, 만델산 또는 타르타르산) 및 β-하이드록시 산(구체적으로, 살리실산) 및 이들의 에스터(구체적으로, C12-13 알킬 락테이트), 이들 하이드록시 산을 함유하는 식물 추출물(구체적으로, 히비스쿠스 사브드리파 추출물) 등을 들 수 있다.
수렴제의 예로는 금루매 추출물 등을 들 수 있다.
항염증제의 예로는 비사볼롤, 알란토인, 트라넥삼산, 산화아연, 산화황 및 이의 유도체, 콘드로이틴 설페이트, 글리시리진산 및 이의 유도체 (예를 들어, 글리시리지네이트)를 들 수 있다.
본 발명에 따른 외용 조성물은 구조 단백질, 예컨대 멜라닌형성 기작 (단계 I)과 관련된 멜라노사이트-특이 글리코단백질 Pme117의 합성을 차단하는 하나 이상의 미백제를 함유할 수 있다. 이러한 미백제의 예로는 상품명 Cytovector (TM)으로서 BASF로부터 상업적으로 입수가능한 페룰산 함유 사이토벡터 (물, 글리콜, 레시틴, 페룰산, 하이드록시에틸셀룰로즈)를 포함할 수 있다.
또한, 필요에 따라, 본 발명에 따른 외용 조성물은 특허 출원 WO2009/010356호에 개시된 바와 같은 하나 이상의 펩타이드를 포함할 수 있다.
또한, 필요에 따라, 본 발명에 따른 외용 조성물은 멜라닌 합성에 있어서 억제 효과 및/또는 소안증 관련 전사 인자 (MITF) 발현 및/또는 항-티로신 활성에 있어서 억제 효과 및/또는 엔도텔린-1 합성에 있어서 억제 효과를 갖는 미맥제를 포함할 수 있다. 이러한 미백제의 예로는 상품명 Licorice 추출물 (TM)으로서 Maruzen Pharmaceuticals로부터 상업적으로 입수가능한 감초 추출물을 포함할 수 있다.
또한, 필요에 따라, 본 발명에 따른 외용 조성물은 항산화 효과를 갖는 미백제, 예컨대 아스코르베이트 염, 지방산 또는 소르브산의 아스코르빌 에스터 및 다른 아스코브산 유도체를 함유하는 비타민 C 화합물을 포함할 수 있다. 특정한 예로는 아스코빌 포스페이트 (아스코빌 인산 마그네슘, 아스코빌 인산 나트륨 등), 아스코브산의 사카라이드 아스터 (아스코빌-2-글루코사이드, 2-O-α-D-글루코피라노실 L-아스코브베이트, 또는 6-O-β-D-갈락토피라노실 L-아스코르베이트 등)을 포함한다. 이러한 유형의 활성 성분은 상품명 Ascorbyl glucoside (TM)으로서 DKSH로부터 상업적으로 입수할 수 있다.
또한, 필요에 따라, 본 발명에 따른 외용 조성물은 다른 미백제를 포함할 수 있다. 다른 미백제의 예로는 색소침착 억제제, 예컨대 식물 추출물 (수선화 추출물), 아르부틴, 코지산, 엘라지산, 시스테인, 4-티오레소로신, 레소르시놀 또는 루시놀 또는 이들의 유도체, 글리시리진산, 하이드로귀논-β-글루코사이드 등을 들 수 있다.
또한, 필요에 따라, 본 발명에 따른 외용 조성물은 유기 및/또는 무기 태양차단제를 포함할 수도 있다.
유기 태양차단제의 예로는 다이벤조일메탄 유도체, 예컨대 부틸 메톡시다이벤조일메탄 (상품명 Parsol 1789로서 HOFFMANN LA ROCHE로부터 상업적으로 입수가능한 산물); 신남산 유도체, 예컨대 에틸헥실 메톡시신나메이트 (상품명 Parsol MCX로서 HOFFMANN LA ROCHE로부터 상업적으로 입수가능한 산물), 살리실레이트, 파라-아미노벤조산; β-β'-다이페닐아크릴레이트 유도체, 예컨대 테레프탈리덴 다이캄포 설폰산; 페닐벤즈이미다졸 유도체; 트라이아진 유도체; 페닐벤조트라이졸 유도체; 안트라닐 유도체 등을 들 수 있다. 이들 모두는 코팅되거나 캡슐화될 수 있다.
무기 태양차단제의 예로는 코팅 또는 비코팅된 금속 산화물로부터 형성된 나노안료, 예컨대 산화 티타늄, 산화철, 산화아연, 산화지르코늄 또는 산화 세륨 나노안료를 들 수 있으며, 이들 모두는 UV 광보호제로서 공지되어 있다.
본 발명의 외용 조성물의 제형 형태는 독단적으로 선택될 수 있으며, 임의의 용액 유형, 유화액 유형 및 겔 유형이 적합하다. 또한, 전술된 바와 같이, 트라넥사메이트 결정은 이러한 조성물로부터 분리되어 또다른 외용 조성물을 유도할 수 있으며, 이는 임의의 유형의 액체 또는 반액체 또는 고체, 예를 들어 용액, 유화액, 겔 뿐만 아니라 선택적으로 내부에 수 및/또는 오일상을 포함하는 분말일 수 있다.
또한, 이러한 외용 조성물의 산물 형태는 임의로 선택될 수 있으며, 조성물은 얼굴 화장료, 예컨대 얼굴 클린저, 얼굴 로션, 에센스 액체, 밀키 로션, 크림 및 팩; 메이크업 화장료, 예컨대 파운데이션, 립스틱 및 아이 쉐도우; 바디 메이크업 산물; 헤어 케어 화장료; 구강 케어 화장품류; 향수; 클린저 및 연고에 적합하다.
[실시예]
본 발명을 하기 실시예 및 비교예에 의해 보다 상세하게 설명하고자 한다. 단, 이에 의해 본 발명이 한정되지는 않는다.
[실시예 1 내지 6]
표 1에 나타낸 조성에 따른 본 발명에 따른 외용 조성물은 다음과 같이 제조되었다.
성분 1 내지 3을 85 ± 5 ℃에서 가열 및 교반시키면서 용해시킨 다음 조성물을 교반시키면서 85 ± 5 ℃로 유지하여 70 ± 5 ℃로 가열된 성분 B에 천천히 첨가하였다. 생성된 조성물을 교반하면서 실온 (25 ± 5 ℃)으로 냉각시키고 성분 5 내지 6에 의해 pH를 5.0 ± 0.5로 조절하였다.
Figure pct00002
*1 Nikko Chemicals Co. Ltd.의 "NIKKOL TXC" (상품명)이 사용됨
외형: 백색-황색을 띠는 결정성 분말
용융점: 131 내지 135℃, 건조상 손실 중량: 1.0% 이하 (105℃, 2시간)
[비교예 1 내지 3]
표 2에 따른 조성을 사용하는 것을 제외하고 외용 조성물을 실시예 1 내지 6과 동일하게 제조하였다.
Figure pct00003
*1 Nikko Chemicals Co. Ltd.의 "NIKKOL TXC" (상품명)이 사용됨
외형: 백색-황색을 띠는 결정성 분말
용융점: 131 내지 135℃, 건조상 손실 중량: 1.0% 이하 (105℃, 2시간)
[실시예 1 내지 6 및 비교예 1 내지 3의 안정성 평가]
실시예 1 내지 6 및 비교예 1 내지 3에 따른 외용 피부 보호 제형을 실온에서 (20 내지 25℃)에서 밤새 그대로 보관한 다음, 응집의 존재 및 결정 침전 상태를 육안으로 관찰하였다. 그 결과는 하기 표 3에 나타내었다.
Figure pct00004
표 3에서 보듯이, 실시예 1 내지 6에 따른 외용 조성물에서 세틸 트라넥사메이트 하이드로클로라이드 염을 백색의 탁한 외형을 갖는 균일한 미세 입자 현탁액의 상태로 수득하였다. 한편, 비교예 1 내지 3에 따른 세틸 트라넥사메이트 하이드로클로라이드 염의 결정은 침전된 응집물로서 존재하였다.
[실시예 1 내지 6 및 비교예 1 내지 3에서의 입도 분포 평가]
실시예 1 내지 6 및 비교예 1 내지 3에 따른 외용 피부 보호 제형에서 실온 (20 내지 25℃)에서 밤새 그대로 보관한 후 미세 입자의 분산 상태로 수득되는 실시예 1 내지 6에서 세틸 트라넥사메이트 하이드로클로라이드의 미세 입자의 입도 분포를 레이저 회절 입도 분석기 (SALD-7000, SHIMADZU)를 사용하여 측정하였다.
적정한 농도가 수득될 때까지 순환하는 증류수로 사전에 가득 채워진 유동셀(flow cell)내로 시료를 넣은 후, 측정하였다. 그 결과는 하기 표 4에 중간 크기(median size)로 나타내었다.
Figure pct00005
표 4에서 보듯이, 실시예 1 내지 6에서 외용 조성물에 분산된 세틸 트라넥사메이트 하이드로클로라이드 염의 미세 입자는 일정한 입도를 갖는 것을 확인하였다.
[실시예 7 내지 16]
표 5에 나타낸 조성을 갖는 외용 조성물을 다음과 같이 제조하였다.
수상 성분 1 내지 6 및 오일상 성분 7 내지 14를 각각 85 ± 5 ℃에서 가열하면서 교반하여 용해시켰다. 85 ± 5 ℃ 온도로 유지시킨 수상 성분에 오일상 성분을 교반하면서 첨가한 다음, 70 ± 5 ℃로 데워진 성분 B를 가하고 교반하면서 실온 (25 ± 5 ℃)으로 식혔다.
Figure pct00006
*1 Nikko Chemicals Co. Ltd.의 "NIKKOL TXC" (상품명)이 사용됨
외형: 백색-황색을 띠는 결정성 분말
용융점: 131 내지 135℃, 건조상 손실 중량: 1.0% 이하 (105℃, 2시간)
*2 사용된 수용성 중합체는 표 5에 나타내었다.
[실시예 7 내지 16의 안정성 평가]
실시예 7 내지 16에서 제조된 외용 조성물의 상태는 제조 후 즉시, 제조 후 실온에서 (20 내지 25℃)에서 밤새 방치한 후, 및 제조 후 45 ℃에서 2주 또는 2달 동안 방치한 후 육안으로 관찰하였다. 외용 조성물의 상태는 다음의 평가 척도에 따라 평가하였다. 그 결과는 표 6에 나타내었다.
(평가 척도)
◎ : 제조 후 즉시 균일한 외용 조성물을 수득하였으며, 45 ℃에서 2달 동안 저장시 동일한 상태가 유지됨;
○ : 제조 후 즉시 균일한 외용 조성물을 수득하였으며, 45 ℃에서 2주 동안 저장시 동일한 상태가 유지됨;
△ : 제조 후 즉시 균일한 외용 조성물을 수득하였지만, 45 ℃에서 2주 동안 저장 후 분리 또는 응집이 관찰됨; 및
X : 제조 후 즉시 응집이 관찰되어 균일한 외용 조성물을 수득하지 못하였음.
Figure pct00007
표 5에서 보듯이, 실시예 7 내지 16에 따른 외용 조성물을 백색 혼탁한 외형을 갖는 균일한 미세 입자 분산액 상태로 수득하였다. 특히, 수용성 중합체로서 로거스트 빈 검, 구아 검, 타라 검, 하이드록시에틸 셀룰로즈 또는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 스테아로일 에스터가 사용된 경우, 45℃와 같은 고온에서도 우수한 안정성을 나타냄을 알 수 있다.
[실시예 17 내지 24]
표 7의 조성에 따른 외용 조성물 (W/O 유형 에센스 액체)을 다음과 같이 제조하였다.
수상 성분 1 내지 9 및 오일상 성분 10 내지 19를 각각 85 ± 5 ℃에서 가열 및 교반하면서 용해시키고 오일상 성분을 80 ± 5 ℃로 유지된 수상 성분에 교반하면서 첨가하였다. 혼합물에 성분 B 및 분말 성분을 교반시키면서 첨가하고 실온 (25 ± 5 ℃)으로 냉각시켰다. 실시예 17 및 24에서, 성분 C를 교반하면서 냉각시키는 동안 첨가하였다.
Figure pct00008
*1 Nikko Chemicals Co. Ltd.의 "NIKKOL TXC" (상품명)이 사용됨
외형: 백색-황색을 띠는 결정성 분말
용융점: 131 내지 135℃, 건조상 손실 중량: 1.0% 이하 (105℃, 2시간)
[비교예 4 내지 7]
표 8에 따른 조성을 사용하는 것을 제외하고, 외용 조성물을 실시예 17 내지 24와 동일하게 제조하였다.
Figure pct00009
*1 Nikko Chemicals Co. Ltd.의 "NIKKOL TXC" (상품명)이 사용됨
외형: 백색-황색을 띠는 결정성 분말
용융점: 131 내지 135℃, 건조상 손실 중량: 1.0% 이하 (105℃, 2시간)
[실시예 17 내지 24 및 비교예 4 내지 7의 안정성 평가]
실시예 17 내지 24 및 비교예 4 내지 7에서 제조된 외용 조성물의 상태는 제조 후 즉시, 제조 후 실온에서 (20 내지 25℃)에서 밤새 방치한 후, 및 제조 후 45 ℃에서 2주 또는 2달 동안 방치한 후 육안으로 관찰하였다. 외용 조성물의 상태는 다음의 평가 척도에 따라 평가하였다. 그 결과는 표 9에 나타내었다.
(평가 척도)
◎ : 제조 후 즉시 균일한 외용 조성물을 수득하였으며, 45 ℃에서 2달 동안 저장시 균일한 상태가 유지됨;
○ : 제조 후 즉시 균일한 외용 조성물을 수득하였으며, 45 ℃에서 2주 동안 저장시 균일한 상태가 유지됨;
△ : 제조 후 즉시 균일한 외용 조성물을 수득하였지만, 45 ℃에서 2주 동안 저장 후 분리 또는 응집이 관찰됨; 및
X : 제조 다음날 층 또는 수 분리가 관찰되어 균일한 외용 조성물을 수득하지 못하였음.
Figure pct00010
표 9에서 보듯이, 실시예 17 내지 24에 따른 외용 조성물을 백색 탁한 외형을 갖는 균일한 미세 입자 분산액으로 수득하였다. 특히, 시트르산 나트륨 및 다른 염석제의 조합이 사용된 경우, 향상된 안정성이 나타났다. 대조적으로, 비교예 4 내지 7의 경우, 분리 또는 응집이 관찰되었으며, 균일한 분산 상태를 유지하지 못하였다. 특히, 성분 A를 1.0 중량% 이상으로 첨가한 경우, 외용 조성물을 제조한지 1일 내에 층 또는 수 분리가 발생하였으며, 균일한 분산액 상태로 외용 조성물을 수득할 수 없었다.
[실시예 25 내지 27]
외용 조성물을 표 10에 나타낸 조성(O/W 유형 밀키 로션)에 따라 다음과 같이 제조하였다.
1) 수상 성분 1 내지 10을 85 ± 5 ℃에서 가열 및 교반하여 용해시켰다 (수상 혼합물 1).
2) 오일상 성분 13 내지 22를 85 ± 5 ℃에서 가열 및 교반하여 용해시켰다 (오일상 혼합물).
3) 시트르산 나트륨 (성분 11)을 85 ± 5 ℃로 유지된 수상 혼합물 1에 교반하면서 첨가하였다 (수상 혼합물 2). 수상 혼합물 2는 육안 관찰시 투명한 상태였다.
4) 마그네슘 설페이트 (성분 12)를 85 ± 5 ℃로 유지된 수상 혼합물 2에 교반하면서 첨가하였다 (수상 혼합물 3). 수상 혼합물 3은 뿌연 백색이었고, 세틸 트라넥사메이트가 미세 입자로서 침전되었다.
5) 85 ± 5 ℃로 유지된 오일상 혼합물을 85 ± 5 ℃로 유지된 수상 혼합물 3에 교반하면서 첨가하였다 (유화 혼합물).
6) 유화 혼합물을 교반시키면서 35 ± 5 ℃로 냉각을 시작하여 성분 23 내지 26을 차례로 첨가하여 밀키 로션을 수득하였다.
상기 실시예들에서 성분 11 및 12를 차례로 첨가하였지만, 이들을 동시에 첨가할 수도 있다.
Figure pct00011
*1 Nikko Chemicals Co. Ltd.의 "NIKKOL TXC" (상품명)이 사용됨
외형: 백색 내지 황색을 띠는 결정성 분말
용융점: 131 내지 135℃,
건조상 손실 중량: 1.0% 이하 (105℃, 2시간)
*2 Momentive Performance Materials Japan LLC의 "TOSPEARL 2000B" (상품명)이 사용됨.
외형: 구형 (평균 입자 크기 6.0 ㎛), 미세 백색 입자
*3 Kao Corporation의 "SOFCARE TP-S" (상품명)이 사용됨.
조성: 폴리안테스 투보로사 폴리사카라이드 1%, 에탄올 및 물
외형: 무색 내지 황색을 띠는 투명하거나 반투명한 점성 액체
[실시예 25 내지 27에 따른 밀키 로션의 안정성 평가]
제조 후 즉시 수득된 밀키 로션은 균질하였다. 수득된 모든 밀키 로션에 있어서 균질한 상태가 45 ℃에서 2달 이상 동안 저장시 유지되었다.
[실시예 28 내지 30]
외용 조성물을 표 11에 나타낸 조성 (W/O 유형 크림)에 따라 다음과 같이 제조하였다.
1) 수상 성분 1 내지 8을 85 ± 5 ℃에서 가열 및 교반하여 용해시켰다 (수상 혼합물 1).
2) 오일상 성분 15 내지 24를 교반하면서 혼합하였다 (오일상 혼합물).
3) 시트르산 나트륨 (성분 9)을 85 ± 5 ℃로 유지된 수상 혼합물 1에 교반하면서 첨가하였다 (수상 혼합물 2). 수상 혼합물 2는 육안 관찰시 투명한 상태였다.
4) 마그네슘 설페이트 (성분 10)를 85 ± 5 ℃로 유지된 수상 혼합물 2에 교반하면서 첨가하였다 (수상 혼합물 3). 수상 혼합물 3은 뿌연 백색이었고, 세틸 트라넥사메이트가 미세 입자로서 침전되었다.
5) 수상 혼합물 3을 교반시키면서 35 ± 5 ℃로 냉각시키고 성분 11 내지 14를 차례로 교반하면서 첨가하였다 (수상 혼합물 4).
6) 수상 혼합물 4를 격렬하게 교반시키면서 오일상 혼합물에 첨가하여 크림을 수득하였다.
상기 실시예들에서 성분 9 및 10을 차례로 첨가하였지만, 이들을 동시에 첨가할 수도 있다.
Figure pct00012
*1 Nikko Chemicals Co. Ltd.의 "NIKKOL TXC" (상품명)이 사용됨
외형: 백색 내지 황색을 띠는 결정성 분말
용융점: 131 내지 135℃,
건조상 손실 중량: 1.0% 이하 (105℃, 2시간)
*2 Dow Corning Toray Co., Ltd의 "DC 9041" (상품명)이 사용됨.
성분: 다이메티콘 교차중합체 16% 및 다이메틸폴리실록산 (5 cs) 84%
외형: 무색 내지 황색을 띠는 투명하거나 반투명한 점성 액체
*3 Momentive Performance Materials Japan LLC의 "TOSPEARL 2000B" (상품명)이 사용됨.
외형: 구형 미세 마이크로비드 (평균 입자 크기 6.0 ㎛)
*4 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.의 "KSG-210" (상품명)이 사용됨.
성분: (다이메티콘/(PEG-10/15)) 교차중합체 24% 및 다이메틸폴리실록산 (6 cs) 76%
외형: 무색 반투명 페이스트
*5 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.의 "KF-6028" (상품명)이 사용됨.
성분: PEG-9 폴리다이메틸실록시에틸 다이메티콘
외형: 무색 반투명 점성 액체
*6 Seiwa Kasei Co., Ltd의 "PROTESIL FN" (상품명)이 사용됨
성분: (가수분해 실크/PG-프로필 메틸실란디올)교차중합체, 사이클로펜타실록산 및 물
[실시예 28 내지 30에 따른 크림의 안정성 평가]
제조 후 즉시 수득된 크림은 균질하였다. 수득된 모든 크림에 있어서 균질한 상태가 45 ℃에서 2달 동안 이상 저장시 유지되었다.
본 발명의 외용 조성물은 감소된 끈적거림 또는 미끌거림을 만끽할 수 있고, 이에 따라 적합한 사용감을 제공하는 외용 조성물로서 약물, 준약물 및 화장료에 충분히 적합할 수 있다. 본 발명의 외용 조성물은 다양한 제형 및 산물 형태로 사용될 수 있다.

Claims (14)

  1. 하기 단계를 포함하는 외용 조성물의 제조방법:
    a) 트라넥사메이트의 생리학적으로 허용가능한 염을 용매중에서 용해시키는 단계;
    b) 상기 수득된 용액에 하나 이상의 염석제를 첨가하여 평균입경 0.01 내지 100 ㎛를 갖는 미세 입자 상태의 결정으로서 염을 침전시키는 단계; 및
    c) 외용 조성물내 침전된 염을 분산시키는 단계.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 트라넥사메이트가 하기 화학식 1로 표시되는 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure pct00013

    상기 식에서,
    R은 C1 내지 C22 선형 포화 탄화수소 기, C2 내지 C22 선형 불포화 탄화수소 기 또는 C3 내지 C22 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 기로부터 선택된 기이며, 이들은 하이드록시 및 아미노 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 트라넥사메이트의 생리학적으로 허용가능한 염이 세틸 트라넥사메이트 하이드로클로라이드 염인 제조방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 트라넥사메이트의 생리학적으로 허용가능한 염의 결정이 평균입경 0.05 내지 50.0 ㎛를 갖는 미세 입자 상태인 제조방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 염을 용해시키는데 사용된 용매가 물, 저급 알콜, 다가 알콜, 에터, 에스터, 케톤 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 제조방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 염석제가 시트레이트, 에데테이트, 글리콜레이트, 포스페이트, 하이드로클로라이드, 설페이트, 아세테이트, 타르트레이트, 브로메이트, 옥살레이트, 락테이트, 카보네이트 및 클로라이드 염으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 제조방법.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 수득된 외용 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    트라넥사메이트의 생리학적으로 허용가능한 염의 함량이 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 0.1 내지 10.0 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 5.0 중량%인 외용 조성물.
  9. 제 7 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    비이온성 중합체 및 양이온성 중합체로부터 선택된 수용성 중합체를 추가로 포함하는 외용 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 수용성 중합체가 로커스트 빈 검, 구아 검, 타라 검, 하이드록시에틸 셀룰로즈 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈의 스테아로일 에스터로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 외용 조성물.
  11. 제 7 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 외용 조성물의 피부 색소침착 억제 및/또는 피부 미백 또는 검버섯 또는 색소점 감소를 위한 미용적 용도.
  12. 제 7 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 외용 조성물을 피부에 국소적으로 적용하는 것을 포함하는, 피부의 색소침착 억제 및/또는 피부의 미백 또는 검버섯 또는 색소점을 감소시키는 미용적 방법.
  13. 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 수득될 수 있는 트라넥사메이트의 생리학적으로 허용가능한 염의 미세 입자:
    a) 트라넥사메이트의 생리학적으로 허용가능한 염을 용매에 용해시키는 단계; 및
    b) 상기 수득된 용액에 하나 이상의 염석제를 첨가하여 평균입경 0.01 내지 100 ㎛를 갖는 미세 입자 상태의 결정으로서 염을 침전시키는 단계.
  14. 제 13 항의 미세 입자를 포함하는 화장료 조성물.
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