KR20120099732A - 피리딘-피리디논 유도체, 그의 제조법 및 치료 용도 - Google Patents

피리딘-피리디논 유도체, 그의 제조법 및 치료 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 (i) 하기 화학식 I을 갖는 피리딘-피리디논 유도체에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00042

상기 식에서,
R1은 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬 기이고; R2는 (CH2)n-B 기이고, 여기서 n' = 0, 1, 2, 3 또는 4이고, B는 (C3-C5)시클로알킬 기, (C1-C4)알킬 기 또는 (C1-C4)알콕시 기이고; Y, Z, V 및 W는 서로 독립적으로 -CH- 기, 탄소 원자, 헤테로원자이거나 원자가 존재하지 않고, V, W, Y 및 Z를 포함하는 고리는 5 또는 6개의 구성원을 포함하는 고리인 것으로 이해되고, 상기 고리 중 점선은 생성된 고리가 방향족 고리인 것을 나타내는 것으로 이해되고, 상기 고리는 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 것으로 이해되고; R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소 원자 및 직쇄 (C1-C4)알킬 기 중에서 선택된 동일하거나 상이한 기이거나, 또는 이들이 결합된 탄소와 함께 (C3-C5)시클로알킬 기를 형성하고; m은 1, 2, 3 또는 4의 정수이고; R5는 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬 기이고; R6은 (CH2)n-L 기 (여기서, n = 0, 1, 2 또는 3이고, L은 6개의 탄소 원자를 갖는 아릴, 5 또는 6개의 구성원을 갖는 헤테로아릴, 5, 6 또는 7개의 구성원을 포함하는 포화 헤테로사이클 중에서 선택된 기임)이거나, 또는 이들이 연결된 질소 원자와 함께 헤테로사이클 기를 형성한다. 또한, 본 발명은 (ii) 상기 유도체의 제조, 및 (iii) PDGF 리간드를 갖는 수용체 및/또는 FLT3 리간드를 갖는 수용체에서 키나제 활성 억제제로서의 그의 치료 용도에 관한 것이다.

Description

피리딘-피리디논 유도체, 그의 제조법 및 치료 용도 {PYRIDINE-PYRIDINONE DERIVATIVES, PREPARATION AND THERAPEUTIC USE THEREOF}
본 발명은 (i) 그 자체가 기 R1로 치환된 이미다졸로 위치 3에서 치환되고, (ii) 그 자체가 최적으로 유형 -[C(R3)(R4)]m-CO-N(R5)(R6)의 모티프로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴로 위치 7에서 치환된 피리디노-피리디논의 유도체, 그의 제조법, 및 PDGF (혈소판 유래 성장 인자) 리간드에 대한 수용체 및 임의로 FLT3 (fms-유사 티로신 키나제 수용체) 리간드에 대한 수용체의 키나제 활성의 억제제로서의 치료제에서의 그의 용도에 관한 것이다.
FLT3 및 PDGF-R 수용체는, 줄기 세포 인자 수용체 (c-kit) 및 M-CSF 수용체 (c-fms)를 또한 포함하는 티로신 키나제 수용체 (TKR)의 패밀리의 부류 III의 구성원이다. 이들은 리간드 결합 영역을 함유하는 5개의 이뮤노글로불린-유사 도메인 및 막횡단 도메인으로 구성된 세포외 도메인, 및 막근접 도메인, 삽입 도메인에 의해 2개로 분할된 키나제 도메인 (분할된 도메인)으로 구성된 세포내 모이어티를 특징으로 한다 (문헌 [Ullrich & Schlessinger, 1990]).
TKR 상 리간드의 고정은 수용체의 이량체화 및 티로신 키나제 모이어티의 활성화를 유도하고, 이것은 티로신 잔기의 인산전이를 유발한다 (문헌 [Weiss & Schlessinger, 1998]). 따라서, 이러한 인산화 잔기는 세포내 신호전달 단백질에 대한 부착 지점으로서 역할을 하고, 결국에는 다양한 세포 반응: 유지, 분리, 증식, 분화 또는 심지어 세포 이동을 일으킨다 (문헌 [Claesson-Welsh, 1994]).
FLT3을 코딩하는 유전자는 염색체 13q12 (문헌 [Rosnet et al., 1992])에 위치하고, 조혈 세포 및 더욱 특별하게는 미성숙 세포, 예컨대 조혈 줄기 세포 및 골수성 및 림프구 다능성 전구세포에 의해 특이적으로 발현되는 FLT3 단백질 (CD135 항원)을 코딩하고, 그의 발현은 조혈 분화 과정에서 사라진다. 그의 리간드인 FLT3 리간드는 수용체의 이량체화를 유도하고, 이어서 수용체의 세포내 모이어티의 자가인산화를 유도하고, 이것이 신호전달 체계를 활성화시킨다. 리간드에 의한 수용체의 활성화 효과는 다능성 전구세포의 생존 및 확장이다.
PDGF에 대한 수용체의 2개의 이소형, 즉 사슬 PDGF-R알파 및 사슬 PDGF-R베타는 그의 리간드의 고정 후에 동종- 또는 이종이량체화되고 세포내 신호전달을 유도한다는 것이 확인되었다. PDGF에 대한 수용체는 본질적으로 중간엽 기원의 세호체 의해 발현되고, 특히 섬유모세포, 평활근 세포, 혈관주위세포 및 신경교 세포에서 발견된다 (문헌 [Ross et al., 1986, Heldin, 1992]).
약 30000 달톤의 분자량을 갖는 단백질인 혈소판 유래 성장 인자 PDGF는 본질적으로 혈소판에 의해 분비되고, 부수적으로 내피, 혈관 평활근 및 단핵구에 의해 분비된다. 이것은 동종이량체 또는 이종이량체를 형성하는 디술피드 브릿지에 의해 함께 연결된 2개의 폴리펩티드 사슬로부터 형성된다. 4개의 유전자 (7p22, 22q13, 4q31 및 11q22)가 4개의 상이한 폴리펩티드 사슬 (A, B, C 및 D)을 코딩하는 것으로 설명되었으며, 일단 이량체화되면 5개의 생물학적 활성 리간드 PDGF-AA, BB, CC, DD 및 AB를 제공한다 (검토를 위하여, 문헌 [Yu et al., 2003] 참조). 특히 수용체의 알파 이소형을 위해 PDGF-AA, BB 형태를 위해 PDGF-D, 및 알파 및 알파/베타 형태를 위해 PDGF-C를 포함하는 결합 특이성이 존재한다. PDGF 리간드는 강력한 미토겐이지만, 이동, 생존, 아폽토시스 및 세포 형질전환의 현상에 또한 관련된다.
PDGF-R 알파, 베타 및 FLT3 기능의 억제제는 다양한 치료 분야에 관련된다. 이러한 수용체가 관련될 수 있는 생리병리학적 현상은 액상 암 또는 백혈병, 종양 세포 및/또는 종양 환경의 세포 (혈관, 섬유모세포)를 표적화하는 전이를 갖거나 갖지 않는 고형 암, 섬유증 및 혈관 질환을 포함한다:
A. 액상 암
백혈병은 다양한 유형이 있고, 골수 구획 또는 림프 구획을 침범한다.
급성 골수성 백혈병 (AML)으로부터 유래된 백혈병 세포에서 FLT3의 발현은 병증의 100％ 정도이고, 따라서 FLT3은 백혈병 세포의 생존 및 증식을 자극하는데 기여한다 (문헌 [Carow et al., 1996; Drexler et al., 1996, Stacchini et al., 1996]).
또한, FLT3은 성인 AML의 22 내지 30％ 및 소아 AML의 11％에서 돌연변이를 활성화시키는 부위이다. 이것은 가장 빈번하게는 수용체의 막횡단 영역 (더욱 특별하게는 엑손 14 및 15)에서 일렬 복사 (ITD)를 포함한다. 이러한 돌연변이는 리딩 프레임을 보존하고 그의 크기는 18 내지 111 염기 쌍으로 다양할 수 있다. 보다 드물게는, 약 7％의 AML에서, 키나제 도메인에 위치한 D835 잔기에서 점 돌연변이가 발견된다. 대부분의 경우에서, FLT3 ITD 형태는 재발 위험이 더욱 크고 낮은 생존 예후를 나타낸다. 이러한 2가지 돌연변이 유형은 리간드에 의한 자극과는 무관한 키나제 도메인의 구조적 활성을 유도하고, 시험관내 및 생체내에서 조혈 세포를 변형시키는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Mizuki et al., 2000; Tse et al., 2000]). 문헌 [Kelly et al., (2002)]은, 마우스의 골수 재구성 모델에서, FLT3 ITD가 골수증식성 증후군을 일으킨다는 것을 정밀하게 나타내었다.
티로신 키나제 활성의 억제제를 사용하는 것의 장점은 몇몇 팀에 의하여 시험관내 및 생체내 양쪽 모두에서 보고되었으며, 최근에는 FLT3 ITD 골수 재구성 모델에서, 이러한 억제제가 종양의 퇴행을 유도하고 동물의 생존을 증가시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Ofarrel, 2003]).
또한, 최근의 데이터는 이러한 억제제를 다우노루비신과 같은 세포독성제와 조합하는 것의 장점을 입증한다 (문헌 [Levis et al., 2004]).
흥미롭게도, AML 유형의 모세포는 키나제 활성을 갖는 다른 수용체, 예컨대 c-kit 또는 심지어 PDGF-R을 또한 과다발현할 수 있다.
골수증식/이형성 증후군
염색체 전위로 인한 세포유전 이상이 골수증식성 증후군에서 꽤 빈번하게 보고되었다. 이러한 재배열은 분아형 골수 세포의 증식에 연관된 티로신 키나제 활성을 갖는 규제되지 않는 융합 단백질을 발생시킨다.
- 키나제 활성 PDGF-R 베타를 갖는 융합 단백질
키나제 활성 PDGF-R 베타를 갖는 융합 단백질은 PDGF-R-베타의 세포내 모이어티 및 또한 다른 단백질 (일반적으로 전사 인자)의 도메인 N-ter로 구성된다. 다음은 특히 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML)에서 두드러지게 보고되었다: Rab5/PDGF-R베타, H4-PDGF-R베타, HIP1-PDGF-RB 또는 Tel/PDGF-R 베타. 후자가 가장 대표적이다. 그것은 전위 t(5; 12)(q31; p12)로부터 유도되고, 전사 인자 Tel의 N-말단 부분 및 PDGF-R베타의 C-말단 부분으로 구성된 융합 단백질을 코딩한다. Tel 부분에 존재하는 올리고머화 도메인은 융합 단백질의 이량체화 형태 및 키나제 도메인의 구성 성분의 활성을 초래한다. 이러한 단백질은, 많은 경우에 시험관내에서 조혈 세포를 변형시킬 수 있는 것으로 나타났으며, 특히 논문 [M. Carrol et al., PNAS, 1996, 93, 14845-14850]에 상세하게 기재되어 있다. 생체내에서 이러한 융합 단백질은 골수 세포의 과다증식 증후군으로 이어진다 (문헌 [Ritchie et al., 1999]).
또한, 동물 및 인간의 임상 실험에서, 티로신 키나제 활성의 억제제가 모세포의 증식을 억제하고, 백혈병 유발의 과정을 정지시킬 수 있는 것으로 나타났다.
- 키나제 활성 PDGF-R 알파를 갖는 융합 단백질
PDGF-R 알파와 관련된 2개의 융합 단백질이 보고되었다: 비정형 만성 골수성 백혈병 (CML)에 존재하는 bcr-PDGF-R알파 및 백혈병의 하위집단인 과다호산구증가 증후군으로부터 비롯된 LEC "호산구성 백혈병"에서 발견된 FIP1L1-PDGF-R알파 (문헌 [Griffin et al., 2003]). 이러한 융합 단백질은 PDGF-R 알파의 키나제 도메인의 구조적 활성을 갖고, 이러한 세포의 무질서 증식의 원인이 된다.
PDGF-R 알파의 키나제 활성의 억제제는 FIP1L1-PDGF-R 알파 양성 세포의 증식에 대한 효능을 나타내었으며, 최근에 억제제 화합물은 HES/CEL에 대한 적응증을 받았다.
따라서, PDGF-R알파 및 베타의 키나제 활성 및 FLT3wt 및 FLT3ITD 활성의 억제는, 본 발명의 화합물에 의해 행해진 것처럼, AML에 대한 치료적 가치를 갖는 것으로 입증된다.
AML 및 골수증식성 증후군 이외에, FLT3이 또한 발현되는 B-ALL 및 T-ALL (급성 림프-B 또는 림프-T 백혈병)을 포함하는 다른 백혈병이 이러한 억제제를 이용하는 목표를 위한 관심 대상이 될 수 있다. 또한, 조혈 줄기 세포 상 FLT3의 정상 발현 및 백혈병 줄기 세포 상 그의 발현의 입증에 의해, FLT3의 키나제 활성의 억제제는, 내성이 포함되는 재발에서 백혈병 줄기 세포의 역할이 포함되는 모든 백혈병 (CML 포함)에서 유익한 것으로 입증될 것이다.
B. 고형 암
PDGF-R 알파 및 베타 수용체의 티로신 키나제 활성의 억제제는, 자가분비 또는 주변분비 메카니즘을 통해 PDGF-R의 TK 억제 활성에 민감한 종양 세포를 직접적으로 표적화함으로써, 또는 다른 치료제와의 조합을 촉진하는 네트워크를 불안정화하여 주변의 세포를 표적화함으로써, 고형 암에 대한 관심 대상이 될 수 있다.
- 표적이 종양 세포인 고형 암의 예
* 연성 암: 유잉 육종
유잉 육종은 주로 소아 및 청년 (평균 연령 13세)에 영향을 미치는 골암의 형태이다. 이것은 원발성 골 종양의 10％이고 전이 위험이 높다. 이것은 1년에 백만명의 주민 당 2 내지 3명에게 영향을 미치는 희귀 종양이다. 종양 세포는 융합 단백질 EWS/FLI1을 코딩하는 염색체 전위 t(11; 22)를 특징으로 한다.
원인이 되는 세포는 중간엽 세포이고, 이것은 PDGF-BB에 의한 자극 하에서 유잉 육종 세포의 이동 및 성장을 유도하는 PDGF-R-베타 수용체를 발현한다 (문헌 [Ueren et al., 2003]). 또한, 문헌 [Zwerner and May (2001)]은 유잉 육종 세포에 의한 PDGF-C의 발현을 증명하였다.
이러한 동일한 세포는 수용체 TKR c-kit를 발현하며, PDGF-R 및 c-kit의 키나제 활성의 억제제가 마우스의 이종이식 모델에서 유잉 육종 세포주의 종양 성장을 억제할 수 있는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Merchant et al., 2002]).
* 결합 조직의 종양 (GIST, 피부섬유육종)
- GIST (위장 기질 종양)
플레처(Fletcher) 그룹 (2004)은 KIT가 돌연변이되지 않거나 과다발현되지 않은 GIST의 15％를 조사하였다 (KIT-wt). 이 저자들은 PDGF-R 알파 수용체의 강력한 과다발현을 관찰하였다. 이러한 상황은 이러한 GIST KIT-wt의 대략 1/3에서 발견된다. PDGFRA의 돌연변이에 관하여, 저자들은 KIT가 정상인 병증에서 이것(35％)을 관찰하였다. 돌연변이된 PDGFRA는 높고 구조적인 티로신 키나제 활성을 가졌으며 위치 842에서 아스파르트산을 침범하였다. 유잉 육종에서와 동일한 방식으로, c-kit 및 PDGF-R의 키나제 활성의 2개의 억제제가 PDGF-R알파 돌연변이 세포의 증식에 대해 시험관내 및 생체내 효능을 나타내었다 (문헌 [Le Tourneau et al., 2007; Corless et al., 2005]).
- (다리에(Darier) 및 페란드(Ferrand) 또는 융기성 또는 DFSP의) 피부섬유육종
다리에-페란드 피부섬유육종 (또는 DFSP)은 불충분한 묶음절제술의 경우에 상습성의 큰 위험과 함께 느린 전개를 특징으로 하는 중간 악성의 방추상 세포를 갖는 피부 종양이다. 병증의 95％에서 존재하는 유전자 이형이 1990년에 특히 염색체 17 및 22 t(17-22)(q22; q13)의 전위의 증명과 함께 발견되었으며, 그 결과 유전자 COL1A1 및 PDGF B의 융합이 얻어지고, 다량의 PDGFB가 그의 티로신 키나제 수용체, PDGFR을 과다발현한다. PDGF-R의 키나제 활성의 억제는, 시험관내에서 이것이 종양 세포 증식의 억제 및 아폽토시스를 유도하고, 생체내에서 면역결핍 마우스의 종양 이식편 모델에서 종양 성장을 감소시킬 수 있기 때문에 유망한 치료법이다 (문헌 [Sjoeblom T et al., 2001]). 또한, 임상 연구는 DFSP에서 이러한 분자의 효능 (완전 또는 전체 경감)을 밝혔다 (검토를 위하여, 문헌 [McArthur, 2007] 참조).
* 신경교종 및 교모세포종:
교모세포종은 가장 흔하고 가장 공경적인 뇌 종양이고 대략 1년의 중간 생존율을 갖는다. PDGF 및 그의 수용체 (알파 및 베타)가 신경교종에서 빈번히 발현된다. 자가분비/주변분비 루프가 이러한 종양의 발병성에 기여할 수 있다는 가능성이 존재한다. PDGF-R-알파 수용체는 종양 세포에서 우선적으로 발현되는 반면, PDGF-베타 수용체는 종양의 혈관 내피 세포에서 우선적으로 발현된다. PDGF-R의 키나제 활성의 차단은 1) 시험관내에서, 연질 한천에 대한 콜로니의 수를 감소시키고 세포 주의 증식을 억제함으로써, 2) 누드 마우스의 이식편 모델에서 종양 성장을 감소시킴에 있어서, 3) 교모세포종 세포주의 두개내 이식편 모델에서 방사선조사와 조합하여 효능을 나타내었다 (문헌 [Oerbel et al., 2006; Geng et al., 2005, Strawn et al., 1994, Chin et al., 1997]).
따라서, 본 발명의 화합물은 유잉 육종, GIST, 피부섬유육종을 위해서, 뿐만 아니라 데스모이드 종양, 혈관종 및 PDGF-R 발현 데이터가 존재하는 다른 섬유육종을 위해서도 중요하다.
C. 종양 환경에서 PDGF-R의 표적화
혈관신생
종양 주위의 환경의 세포는 원발성이든 속발성 종양 (전이)이든 간에 암 발생의 통합 부분을 형성한다. PDGF-R을 발현하고 그의 수용체의 역할이 증명된 환경의 세포 중에서, 본 발명자들은 혈관 벽 세포, 즉 혈관주위세포 및 평활근 세포, 뿐만 아니라 활성화된 섬유모세포를 발견하였다.
혈관신생은 기존의 혈관으로부터 새로운 모세혈관의 생성 과정이거나 또는 골수 세포의 이동 및 분화에 의한다. 따라서, 내피 세포의 비조절 증식 및 골수로부터 혈관모세포의 이동이 종양의 신생혈관증식 과정에서 동시에 관찰된다. 시험관내 및 생체내에서, 몇몇 성장 인자가 내피 증식, 예컨대 VEGF 및 FGF를 자극하는 것으로 밝혀졌다. 이러한 메카니즘 이외에도, 혈관주위세포 및 평활근 세포와 같은 벽 세포가 새로 형성된 혈관을 안정화하는데 기여하는 것으로 증명되었다. PDGF-R 베타의 실효는 마우스에서 혈관주위세포의 결손을 일으키고, 미세출혈 및 부종에 기인하여 임신 말기의 동물의 사멸을 초래한다 (문헌 [Hellstroem et al., 1999, Hellstroem et al., 2001]). 골수이식의 연구에서, 혈관주위세포에 의한 PDGF-R-베타의 발현은, 내피 세포에 의한 PDGF-B의 체류에 의해, 뿐만 아니라 종양 세포에 의해 분비되는 PDGF-B에 의해 종양 혈관에서 그의 회복을 위해 필요한 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Abramsson et al., 2003]). 췌장 종양의 트랜스제닉 모델 Rip1Tag2에서, 송(Song) 등은 골수로부터 유래된 골수에서의 혈관주위 전구세포에서 PDGF-R 베타의 발현을 밝혀내었으며, 이러한 전구세포는 종양 주위에서 성숙한 혈관주위세포로 분화된다.
종양 혈관주위세포에서 PDGF-R의 활성을 차단하는 것의 장점은 동물 모델에서 PDGF-R의 티로신 키나제 활성의 억제제를 사용함으로써 증명되었으며 (췌장 종양의 트랜스제닉 모델 및 신경교종 종양의 이행), 종양 성장에 미치는 효과는 VEGF-R의 키나제 활성의 억제제와 조합되어 현저한 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Bergers et al., 2003]). 문헌 [Cao et al., 2002, Fons et al., 2004]의 데이터는, 혈관신생 및 혈관주위세포 및 평활근 세포와 같은 세포로의 내피 전구세포의 분화에서 PDGF-R 알파 및 PDGF-C의 개입을 증명하였다.
활성화된 섬유모세포
PDGF-R은 종양 간질에서 풍부하고, 활성화된 섬유모세포 (근섬유모세포)에서 발견된다. 2개의 연구에서, PDGF-R 억제제 또는 길항제와 세포독성제의 조합이 난소암 (문헌 [Apte et al., 2004]) 및 췌장암 (문헌 [Hwang et al., 2003])의 혈관의 미세밀도의 저하를 가져온다는 것이 밝혀졌다. PDGF-R 베타는 종양의 간질 조직의 압력을 조절하며 (문헌 [Heuchel et al., 1999]) PDGF-R 억제제 및 화학요법제의 공동-투여는 종양내 압력을 감소시킴으로써 종양 세포로의 전달을 개선한다 (문헌 [Griffon-Etienne, 1999]). 마지막으로, 뮤린 모델에서, PDGF-R의 키나제 활성의 억제제의 투여는 종양에 의한 화학요법제의 소모를 개선하고, 따라서 그의 효능을 증가시킨다 (문헌 [Griffon-Etienne, 1999; Pietras et al., 2002; Pietras et al., 2003]). 이러한 효과는 확실히 종양 주위에 존재하는 활성화된 섬유모세포인 CAF (암종-관련 섬유모세포)로도 칭해지는 TAF (종양-관련 섬유모세포)의 효과이고, 문헌 [Hwang et al., (2008), Kain et al. (2008), Pietras et al. (2008)]의 최근의 조사에 의해 예증된 바와 같이 췌장암 및 자궁경부 발암의 생체내 모델에서 PDGF-R을 발현한다. 종양 세포에 의해 생성된 PDGF 리간드에 의한 자극은 섬유모세포를 자극하고, 이것은 세포외 기질을 생성하고, 따라서 간질 장력을 증가시킨다. 따라서, 이러한 장력의 감소는 종양으로의 약물 전달을 촉진할 수 있고, 따라서 그의 효능을 증가시킨다. 따라서, 종양 간질에 존재하는 활성화된 섬유모세포는 종양학에서 신규한 치료 표적을 나타낸다 (검토를 위해, 문헌 [Bouzin & Feron, 2007] 참조).
전이
몇몇 연구는, 아마도 혈관신생 및 혈류에 의한 전이에 미치는 작용에 의해서, 뿐만 아니라 림프혈관신생에 미치는 직접적인 효과 (따라서, 전이가 림프관에 의해 퍼짐)에 의하여 PDGF-R 및 PDGF-리간드 쌍이 전이의 발생에 관련됨을 나타낸다. 검토는, 특히 림프혈관신생 및 림프구 전이에서 PDGF-BB의 직접적인 역할을 문헌에 증명하였다 (문헌 [Cao et al., 2005]). 그러나, 대부분의 연구는 속발성 종양의 획득 및 발생을 촉진하는 전이 환경에서 PDGF-R의 발현과 연관된다. 가장 빈번히 보고되는 예는 골 전이의 발생이다.
* 전립선암의 예:
골은 빈번한 전이 부위이다. 전립선암으로 사망하는 환자의 85 내지 100％가 골 전이를 갖는다. 화학요법은 진행없이 생존율을 개선하지만, 전체적인 생존율은, 그러나 동일한 환자 내에서 골 전이의 상당한 이질성 때문에, 화학요법이 치료를 제공하지 않는다. 면역결핍 마우스 모델을 사용하여 PDGF-BB가 골모세포 골 전이의 생체내 발생에서 중요한 역할을 한다는 것이 밝혀졌다 (문헌 [Yu et al., 2003]). PDGF-DD는 전립성 종양 세포의 성장을 가속화하고, 간질 세포와의 상호작용을 증가시킨다. PDGF 알파 및 베타 수용체의 발현이 각각 전립선암의 62 및 75％에서 증명되었다. 또한, 면역조직화학 연구는 전립선 종양 및 그의 전이가 PDGF-R을 발현한다는 것을 밝혔다 (문헌 [Hwang et al., 2003]). 킴(Kim) 등 (2003)은 PDGF-R이 골 전이 및 전이에 따라 혈관 내피 세포에서 발현됨을 밝혀내었다. 세포독성제와 조합된 PDGF-R의 티로신 키나제 억제제는 실질적으로 뮤린 모델에서 전립선암의 골 전이를 감소시킨다 (문헌 [Uehara et al., 2003]). 또한, 이러한 동일한 조합은 종양 세포 및 혈관 내피 세포의 아폽토시스를 유도하고, 골에서 종양 세포의 성장을 억제한다. 골에서 이러한 수용체 및 그의 신호전달 경로를 차단하는 것은 새로운 치료적 접근법을 구성한다 (문헌 [Hwang et al., 2003; Uehara et al., 2003]). 인간에서, 임상 연구는 골 전이를 갖는 호르몬-내성 전립선암을 앓고 있는 환자의 경우에 PDGF-R 억제제 및 세포독성제의 조합에 의해 이득이 얻어질 수 있음을 밝혔다. 마커 (전립선-특이적 항원) PSA > 50％의 감소는 사실상 38％의 환자에서 관찰되었다. PSA 반응의 평균 지속시간은 8개월이고, 진행없이 생존하는 기간은 11개월이었다.
이러한 다양한 연구에 비추어, 본 발명의 화합물은 세포독성제 또는 혈관신생 억제제와 같은 다른 치료제와 조합하여 주변의 세포에 미치는 효과에 의하여 고형 암의 치료를 위해 가치가 있는 것으로 보인다.
D. 섬유증
섬유증은 종종 암, 방사선 요법에 의한 치료, 간염, 알콜 중독과 같은 원발성 사건의 원인이 된다. PDGF의 관련은 방사선요법에 의해 유발되는 폐 섬유증 (석면증 포함), 신장 섬유증 (사구체신염), 및 골수 섬유증 (종종 거핵구를 갖는 백혈병과 관련됨), 뿐만 아니라 간 및 췌장 섬유증 (알콜 중독 또는 간염과 관련됨)에서 명백히 증명된다 (검토를 위하여, 문헌 [JC Bonner, 2004] 참조). PDGF의 과다발현이 특히 명백히 밝혀졌으며, PDGF-R의 TK 활성의 억제제에 의한 생체내 모델에서의 결과가 또한 보고되었다. 이러한 연구 중에서, 문헌 [Einter et al., (2002)]의 연구는 PDGF-CC가 신장 섬유증의 강력한 유도제임을 밝혔다. 저자들은, 편측 요도 결찰의 모델에서 중화 항체의 효능을 시험하였으며, 여기서 섬유증이 특히 빨리 발생한다. 이들은 근섬유모세포의 축적 감소, 세포외 기질의 축적 감소 및 콜라겐 IV 침착물의 감소에서 매우 현저한 항섬유화 효과를 관찰하였다. 블레오마이신-유도된 폐 섬유증 마우스 모델에서 수행된 다른 연구는, 중간엽 세포의 증식 억제에 의한 섬유증의 방지에 미치는 PDGF-R의 TK 활성의 억제제 효능을 밝혀내었다 (문헌 [Aono et al., 2005]). 석면-유도 섬유증 모델에서, PDGF-R TK의 억제제가 폐 실질 및 콜라겐 침착에서 섬유증의 진행을 감소시켰다 (문헌 [Vuorinen K, Gao F, Oury TD, Kinnula VL, Myllaerniemi M. Imatinib mesylate inhibits fibrogenesis in asbestos-induced interstitial pneumonia. Exp Lung Res. 2007 Sep; 33(7):357-73]). 몇몇 팀들은 간 섬유증에서 PDGF-R의 연관성을 증명하였다. PDGFBB 및 DD가 간 성상 세포에서 전섬유증 특징을 갖는 것으로 명백히 밝혀졌다 (문헌 [Rovida et al., 2008; Borkham-Kamphorst et al., 2007]). 생체내에서, PDGF-R TK 억제제는 래트의 담관 결찰 모델에서 조기-개시 섬유발생을 감소시킬 수 있다 (문헌 [Neef et al., 2006]).
따라서, 문헌 데이터에 비추어 볼 때, 본 발명의 화합물은 다양한 섬유증 유형을 위해 치료적 가치를 갖는 것으로 보인다.
E. 혈관 질환: 아테롬성동맥경화증 및 재협착, 동맥경화증
혈관 평활근 세포의 증식 및 이동은 동맥 내막의 비후에 기여하며, 따라서 아테롬성동맥경화증 및 혈관성형술 및 동맥내막절제술 후 재협착에 있어서 우세한 역할을 한다. 동물 모델에서 시험관내 및 생체내에서 PDGF가 이러한 현상에 관여됨이 명백히 증명되었다. 생체내에서, 특히 돼지의 정맥 이식 모델에서 PDGF의 증가된 발현이 존재하는 것으로 나타났다. 또한, PDGF-R의 TK 활성의 억제제가 결국 ApoE-KO 당뇨 마우스 (스트렙토조토신으로 처리된 동물)의 가슴 및 배 동맥의 병변 크기를 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 다른 연구는 PDGF에 의해 유도된 신호전달 (TK 또는 PDGF A 안티센스)의 억제가 "풍선 손상" 및 "심장 동맥 재협착" 모델에서 신생혈관내막 형성을 감소시킨다는 것을 밝혔다 (문헌 [Deguchi J, 1999, Ferns et al., 1991, Sirois et al., 1997, Lindner et al., 1995]).
따라서, 본 발명의 화합물과 같은 PDGF-R의 티로신 키나제 활성의 억제제는 아테롬성경화증, 혈관성형술 후 재협착과 같은 혈관 평활근 세포의 증식과 연관된 병변의 치료에서 또는 혈관내 장치 (스텐트)의 삽입 후에 또는 대동맥 우회로 수술 동안에 단독으로 또는 FGF와 같은 이러한 병변에 관련된 다른 성장 인자의 길항제인 화합물과 조합하여 선택되는 치료법을 나타낸다.
PDGF-R의 TK 활성에 미치는 억제 활성에 의하여, 본 발명의 화합물은 이러한 혈관 질환을 치료하기 위해 중요한 것으로 보인다.
F. 기타
특발성 폐동맥 고혈압 (PAH)을 포함하여 다른 병리상태는, 본 발명의 화합물에 대한 가능한 적응증인 것처럼 보인다. 폐 동맥에서 압력의 유의한 지속적인 증가를 특징으로 하는 PAH는 우실 심부전 및 종종 환자 사망으로 이어진다. 이것은 폐 혈관의 평활근 세포의 증식 및 이동의 증가와 관련된다. 문헌 [Schermuly et al., (2005)]은, PDGF 수용체의 티로신 키나제 활성을 억제하는 것이 질환의 진행을 상당히 개선함을 보여준다. 이것을 위하여, 특히, 28일 동안 모노크로탈린의 투여에 의해 얻어지는 래트에서의 실험적 폐동맥 고혈압 모델을 사용하였다. 모든 처리된 래트는 생존하는 반면, 비처리 대조군에서는 50％가 사망하였다.
또한, 본 발명의 화합물은 눈의 병리상태에서 치료적 가치를 가질 수 있다. 한편으로는, 그것은 각막 및 원추 각막의 반흔성 병변의 경우에 수술후 섬유증의 방지에 기여할 수 있다. 이것은, 최근에 문헌 [Kaur et al., (2009)]에 의해 보고된 바와 같이, 근섬유모세포의 증식에 대한 그의 작용에 의해 설명될 수 있다. 또한, 그것은 ARMD (연령-관련 황반 변성)와 같은 병리상태에 대한 신생혈관 퇴행을 촉진시킬 수 있다. 이것은 실제로 특히 문헌 [Jo et al.; Dell et al., 2006]을 포함하는 실험 모델에서 여러 팀에 의해 증명되었다.
본 발명은 (i) 그 자체가 기 R1로 치환된 이미다졸로 위치 3에서 치환되고, (ii) 그 자체가 유형 -[C(R3)(R4)]m-CO-N(R5)(R6)의 모티프로 최적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴로 위치 7에서 치환된 피리디노-피리디논의 유도체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조, 및 PDGF (혈소판 유래 성장 인자) 리간드에 대한 수용체 및 임의로 FLT3 (fms-유사 티로신 키나제 수용체) 리간드에 대한 수용체의 키나제 활성의 억제제로서의 치료제에서 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 염기 형태 또는 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산 (TFA) 또는 염산에 대한 부가염 형태 및/또는 용매화물 형태의 하기 화학식 I에 상응하는 화합물, 그의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬 기를 나타내고;
R2는 기 -(CH2)n'-B를 나타내고, 여기서
● n' = 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
● B는 (i) (C3-C5)시클로알킬 기 또는 (C1-C4)알킬 기 (상기 기는 1개 이상의 플루오린 원자로 임의로 치환됨) 또는 (ii) (C1-C4)알콕시 기를 나타내고;
Y, Z, V 및 W는 서로 독립적으로
● -CH- 기,
● (C1-C4)알킬 기 또는 할로겐 원자를 나타내는 기 R7로 임의로 치환된 탄소 원자,
● 헤테로원자, 예컨대 질소 원자, 황 원자 또는 산소 원자, 또는
● 원자 없음
을 나타내고,
V, W, Y 및 Z가 포함된 고리는 5 또는 6개의 고리원을 포함하는 고리인 것으로 이해되고, 상기 고리 중 점선은 생성된 고리가 방향족 고리인 것을 나타내는 것으로 이해되고, 상기 고리는 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 것으로 이해되고;
R3 및 R4는 서로 독립적으로 동일하거나 상이할 수 있는 기를 나타내고, R3 및 R4는
● 수소 원자; 및
● 선형 (C1-C4)알킬 기
로부터 선택되거나;
또는 R3 및 R4는, 이들이 결합된 탄소와 함께, (C3-C5)시클로알킬 기를 형성하고;
m은 1, 2, 3 또는 4의 정수이고;
R5는 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬 기를 나타내고;
R6은 기 -(CH2)n-L을 나타내고, 여기서
● n = 0, 1, 2 또는 3이고,
● L은 하기 기:
○ 6개의 탄소 원자를 포함하는 아릴;
○ 5 내지 6개의 고리원을 포함하고, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴;
○ 5, 6 또는 7개의 고리원을 포함하고, 질소 및 산소로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화 헤테로사이클 (상기 헤테로사이클은 임의로 락탐임)
로부터 선택된 기이고,
상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 기는 (i) 선형 또는 분지형 (C1-C4)알킬 기, (ii) (C3-C5)시클로알킬 기, (iii) 할로겐 원자, (iv) 아릴 및 (v) 벤질로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
L이 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이며, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이 1개 이상의 질소 원자를 포함하는 경우에, 후자가 상기 치환기로 임의로 치환될 수 있는 것으로 이해되고;
또는 R5 및 R6은, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 적어도
● 헤테로아릴, 또는
● 그 자체가, 5 또는 6개의 원자를 포함하고, 질소 및 산소로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클로 치환될 수 있는 (C1-C3)알킬 기 (그것이 1개 이상의 질소 원자를 포함하는 헤테로사이클인 경우에, 후자가 임의로 치환될 수 있는 것으로 이해됨)
로 임의로 치환된 헤테로시클릭 기를 형성한다.
화학식 I의 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서, 이들은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 이들 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 뿐만 아니라 라세미 혼합물을 비롯한 이들의 혼합물은 본 발명의 일부를 형성한다. 예를 들어, L이 헤테로사이클을 나타낼 때, 또는 R3이 R4와 상이할 때, 상기 헤테로사이클 상 치환된 탄소의 절대 배열은 R 또는 S일 수 있다.
화학식 I의 화합물은 염기 형태, 또는 산 또는 산들에 대한 부가염 형태로 존재할 수 있다. 상기 부가염은 본 발명의 일부를 형성한다. 이러한 염은 제약상 허용되는 산으로 제조될 수 있지만, 예를 들어 화학식 I의 화합물의 정제 또는 단리를 위해 사용될 수 있는 다른 산의 염도 본 발명의 일부를 형성한다.
또한, 화학식 I의 화합물은 용매화물 형태, 즉 회합물 또는 용매의 1개 이상의 분자와의 조합물 형태로 존재할 수 있다. 또한, 상기 용매화물은 본 발명의 일부를 형성한다.
본 발명의 범위내에서, 하기 정의가 사용된다:
▷ 알킬 기: 선형이거나, 알킬 사슬이 3개 이상의 탄소 원자를 포함할 경우, 아마도 분지형 또는 시클릭인 1 내지 7개의 탄소 원자를 포함하는 포화 지방족 기 (유리하게는 (C1-C4)알킬로 약칭되는, 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 포화 지방족 기). 예로서, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 메틸-시클로프로필, 펜틸, 2,2-디메틸프로필, 헥실 및 헵틸 기, 뿐만 아니라 하기 정의된 시클로알킬 기를 언급할 수 있음;
▷ 시클로알킬 기: 3 내지 7개의 탄소 원자 (유리하게는 3 내지 5개의 탄소 원자)를 포함하고, 여기서 모든 탄소 원자가 고리에 삽입된 시클릭 알킬 기. 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸 기를 언급할 수 있음;
▷ 알콕시 기: -O-알킬 기 (여기서, 알킬 기는 상기 정의된 바와 같음);
▷ 할로겐 원자: 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘 원자;
▷ 할로알킬 기: 1개 이상의 수소 원자가 상기 정의된 바와 같은 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 포함하는 기; 따라서, 용어 플루오로알킬은 대상 할로겐이 플루오린일 때 사용됨;
▷ 헤테로원자: 질소, 산소 또는 황 원자;
▷ 아릴 기: 6개의 고리원을 포함하는 모노시클릭 방향족 기, 예를 들어 페닐 기;
▷ 헤테로아릴 기: 상기 정의된 바와 같은 헤테로원자를 1 내지 3개 포함하는, 5 내지 7개의 고리원을 포함하는 모노시클릭 방향족 기. 예로서, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 이미다졸, 피롤, 피라졸, 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 티아디아졸, 옥사졸 및 이속사졸 기를 언급할 수 있음;
▷ 헤테로시클릭 기: 상기 정의된 바와 같은 헤테로원자 1개 이상을 포함하는, 5 내지 7개의 고리원을 포함하는 시클릭 알킬 기. 예로서, 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진 및 테트라히드로푸란 기를 언급할 수 있음.
상기한 기는 치환될 수 있으며, 더욱이 1개 이상의 질소 원자를 포함하는 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 기의 경우에, 치환은 이러한 치환이 화학적으로 가능한 것으로 입증될 경우 이러한 질소 원자 상에서 일어날 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 중에서,
R5가 수소 원자 또는 메틸을 나타내거나, 또는 R5 및 R6이, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 적어도
● 헤테로아릴, 유리하게는 피리딘; 또는
● 그 자체가, 5 또는 6개의 원자를 포함하고, 질소 및 산소로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클로 치환될 수 있는 (C1-C3)알킬 기 (유리하게는 그것은 그 자체가, 질소 원자를 포함하는 5개의 원자를 포함하는 헤테로사이클로 치환된 C1알킬 기임)
로 임의로 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하고/거나;
m이 0, 1 또는 3이고/거나,
R3 및 R4가 서로 독립적으로 동일하거나 상이할 수 있는 기를 나타내고, R3 및 R4가
○ 수소 원자, 및
○ 메틸
로부터 선택되고/거나,
Y, Z, V 및 W가 서로 독립적으로
○ -CH- 기;
○ (C1-C4)알킬 기 또는 플루오린 원자를 나타내는 기 R7로 치환된 탄소 원자; 또는
○ 헤테로원자, 예컨대 질소 원자, 황 원자 또는 산소 원자, 유리하게는 질소 원자
를 나타내고/거나,
R1이 수소 원자 또는 메틸을 나타내고/거나,
R2가 기 -(CH2)n'-B를 나타내고, 여기서
○ n' = 0, 1 또는 3이고/이거나;
○ B는 (i) (C3-C5)시클로알킬 기, (ii) (C1-C4)알킬 기 또는 (iii) (C1-C4)알콕시 기를 내는 것인
염기 형태 또는 산, 예컨대 염산 또는 트리플루오로아세트산에 대한 부가염 형태의 화학식 I의 화합물을 언급할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 중에서, 화합물의 제1 하위군은
R6이 기 -(CH2)n-L을 나타내고, 여기서
● n = 0, 1, 2 또는 3이고,
● L이 하기 기:
○ 5개의 고리원을 포함하고, (i) 서로 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 2개의 헤테로원자 또는 (ii) 서로 독립적으로 질소 및 황으로부터 선택된 3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴,
○ 6개의 고리원을 포함하고, 1 또는 2개의 헤테로원자(들)를 포함하는 헤테로아릴,
○ 5개의 고리원을 포함하고, 질소 및 산소로부터 선택된 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클 (상기 헤테로사이클은 임의로 락탐임), 및
○ 6개의 고리원을 포함하고, 질소 및 산소로부터 선택된 2개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클
로부터 선택된 기이고,
상기 헤테로아릴 기 또는 헤테로사이클이 (i) 선형 또는 분지형 (C1-C4)알킬 기, (ii) (C3-C5)시클로알킬 기, (iii) 할로겐 원자, (iv) 아릴 및 (v) 벤질로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고,
L이 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이며, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이 1개 이상의 질소 원자를 포함하는 경우에, 후자가 상기 치환기로 임의로 치환될 수 있는 것으로 이해되는 화합물로 이루어진다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 중에서, 화합물의 제2 하위군은
L이
● 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘으로부터 선택된, 6개의 고리원을 포함하는 헤테로아릴, 또는
● 아릴, 예컨대 페닐, 또는
● 티아졸, 이미다졸, 피라졸, 이속사졸 및 1,3,4-티아디아졸로부터 선택된 5개의 고리원을 포함하는 헤테로아릴, 또는
● 피롤리딘, 테트라히드로푸란 및 2-옥소-피롤리딘으로부터 선택된, 5개의 고리원을 포함하는 포화 헤테로사이클, 또는
● 모르폴린, 피페라진 및 피페리딘으로부터 선택된, 6개의 고리원을 포함하는 포화 헤테로사이클
이고,
상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 기가 (i) 선형 또는 분지형 (C1-C4)알킬 기, (ii) (C3-C5)시클로알킬 기 및 (iii) 아릴로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고,
L이 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이며, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이 1개 이상의 질소 원자를 포함하는 경우에, 후자가 상기 치환기로 임의로 치환될 수 있는 것으로 이해되는 화합물로 이루어진다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 중에서, 화합물의 제3 하위군은 L이
● 1개 이상의 선형 또는 분지형 (C1-C4)알킬 기로 임의로 치환된 피리딘,
● 적어도 (i) (C3-C5)시클로알킬 기 또는 (ii) 선형 또는 분지형 (C1-C4)알킬 기로 임의로 치환된 모르폴린,
● 적어도 (i) 선형 또는 분지형 (C1-C4)알킬 기 또는 (ii) 벤질로 임의로 치환된 피롤리딘,
● 적어도 (i) 선형 또는 분지형 (C1-C4)알킬 기 또는 (ii) 염소 원자로 임의로 치환된 티아졸,
● 1개 이상의 선형 또는 분지형 (C1-C4)알킬 기로 임의로 치환된 이미다졸,
● 감마-락탐,
● 적어도 (i) 선형 또는 분지형 (C1-C4)알킬 기 또는 (ii) (C3-C5)시클로알킬 기로 임의로 치환된 1,3,4-티아디아졸,
● 1개 이상의 선형 또는 분지형 (C1-C4)알킬 기로 임의로 치환된 이속사졸,
● 1개 이상의 선형 또는 분지형 (C1-C4)알킬 기로 임의로 치환된 피라졸,
● 피라진,
● 1개 이상의 선형 또는 분지형 (C1-C4)알킬 기로 임의로 치환된 이소티아졸,
● 페닐,
● 테트라히드로푸란
으로부터 선택되고,
L이 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이며, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이 1개 이상의 질소 원자를 포함하는 경우에, 후자가 임의로 치환될 수 있는 것으로 이해되는 화합물로 이루어진다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 중에서, 특히 하기 화합물을 언급할 수 있다:
2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-피리딘-2-일-아세트아미드 (화합물 1)
2-{6-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-피리딘-3-일}-N-피리딘-2-일-아세트아미드 (화합물 2)
2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-(4-시클로프로필-모르폴린-3-일메틸)-아세트아미드 (화합물 3)
2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-(4-이소프로필-모르폴린-3-일메틸)-아세트아미드 (화합물 4)
2-아미노-1-에틸-3-(1H-이미다졸-2-일)-7-{4-[2-옥소-2-((S)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일)-에틸]-페닐}-1H-[1,8]나프티리딘-4-온 (화합물 5)
2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-(2-피리딘-4-일-에틸)-아세트아미드 (화합물 6)
2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-메틸-N-(2-피리딘-4-일-에틸)-아세트아미드 (화합물 7)
2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-(5-메틸-티아졸-2-일)-아세트아미드 (화합물 8)
2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-3-메틸-페닐}-N-(1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-아세트아미드 (화합물 9)
2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-(6-메틸-피리딘-3-일)-아세트아미드 (화합물 10)
2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-아세트아미드 (화합물 11)
2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-티아졸-2-일메틸-아세트아미드 (화합물 12)
2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-(5-옥소-피롤리딘-2-일메틸)-아세트아미드 (화합물 13)
2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-(5-메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-아세트아미드 (화합물 14)
2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-[1,3,4]티아디아졸-2-일-아세트아미드 (화합물 15)
2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-(3-메틸-이속사졸-5-일)-아세트아미드 (화합물 16)
2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-아세트아미드 (화합물 17)
2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-(4-메틸-티아졸-2-일)-아세트아미드 (화합물 18)
2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-피리딘-4-일메틸-아세트아미드 (화합물 19)
2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-(5-시클로프로필-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-아세트아미드 (화합물 20)
2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-(2-피리딘-3-일-에틸)-아세트아미드 (화합물 21)
2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일메틸)-아세트아미드 (화합물 22)
2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일메틸)-아세트아미드 (화합물 23)
2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-피라진-2-일-아세트아미드 (화합물 24)
2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-(2-피리딘-2-일-에틸)-아세트아미드 (화합물 25)
2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-(5-클로로-티아졸-2-일)-아세트아미드 (화합물 26)
2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-(3,4-디메틸-이속사졸-5-일)-아세트아미드 (화합물 27)
2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-(2-메틸-피리딘-4-일)-아세트아미드 (화합물 28)
2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-피라진-2-일메틸-아세트아미드 (화합물 29)
2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-(5-에틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-아세트아미드 (화합물 30)
2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-(테트라히드로-푸란-2-일메틸)-아세트아미드 (화합물 31)
2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-(3-메틸-피리딘-2-일)-아세트아미드 (화합물 32)
2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-(4-메틸-피리딘-2-일)-아세트아미드 (화합물 33)
2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-(4,6-디메틸-피리딘-2-일)-아세트아미드 (화합물 34)
2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-(6-메틸-피리딘-2-일)-아세트아미드 (화합물 35)
2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-피리딘-3-일메틸-아세트아미드 (화합물 36)
2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-(2-에틸-2H-피라졸-3-일)-아세트아미드 (화합물 37)
2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-(3-메틸-이소티아졸-5-일)-아세트아미드 (화합물 38)
2-아미노-1-에틸-3-(1H-이미다졸-2-일)-7-{4-[2-옥소-2-(2-피리딘-3-일-피롤리딘-1-일)-에틸]-페닐}-1H-[1,8]나프티리딘-4-온 (화합물 39)
2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-(1-벤질-피롤리딘-3-일)-아세트아미드 (화합물 40)
2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-[(S)-1-(테트라히드로-푸란-2-일)메틸]-아세트아미드 (화합물 41)
2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-(4-메틸-피리딘-3-일)-아세트아미드 (화합물 42)
2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-(4-에틸-피리딘-2-일)-아세트아미드 (화합물 43)
2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-에틸-N-피리딘-4-일메틸-아세트아미드 (화합물 44)
2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-(6-에틸-피리딘-2-일)-아세트아미드 (화합물 45)
2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-벤질-아세트아미드 (화합물 46)
2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-피리딘-4-일메틸-프로피온아미드 (화합물 47)
4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-N-피리딘-4-일메틸-벤즈아미드 (화합물 48)
4-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-피리딘-4-일메틸-부티르아미드 (화합물 49)
2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-피리딘-4-일메틸-아세트아미드 (화합물 50)
2-{4-[7-아미노-8-시클로프로필메틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-피리딘-4-일메틸-아세트아미드 (화합물 51)
2-{4-[7-아미노-8-시클로펜틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-피리딘-4-일메틸-아세트아미드 (화합물 52)
2-{5-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-피리딘-2-일}-N-피리딘-4-일메틸-아세트아미드 (화합물 53)
2-{4-[7-아미노-6-(1H-이미다졸-2-일)-8-(3-메톡시-프로필)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-피리딘-4-일메틸-아세트아미드 (화합물 54)
2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-(3-페닐-프로필)-아세트아미드 (화합물 55)
2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-2-플루오로-페닐}-N-(1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-아세트아미드 (화합물 56).
상기 화합물은 오토놈 소프트웨어를 사용하여 IUPAC 명명법으로 명명되었다는 것을 인지하여야 한다.
이하에, Pg로 나타내지는 보호기는 한편으로는 합성 동안 반응성 관능기, 예컨대 히드록시 또는 아민을 보호하고, 다른 한편으로는 합성의 종결시 본래의 반응성 관능기를 재생시킬 수 있는 기를 의미한다. 보호기의 예, 뿐만 아니라 보호 및 탈보호의 방법은, 예를 들어 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", Green et al., 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York), 1991]에 제공되어 있다.
이탈기는, 이하에, 전자 쌍의 일탈과 함께 불균일 결합의 파괴에 의해 분자로부터 쉽게 분열될 수 있는 기를 의미한다. 따라서, 이러한 기는, 예를 들어 치환 반응 동안 또 다른 기에 의해 쉽게 대체될 수 있다. 이러한 이탈기는, 예를 들어 할로겐 또는 활성화된 히드록실 기, 예컨대 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 트리플레이트, 아세테이트 등이다. 이탈기의 예, 뿐만 아니라 그의 제조법에 대한 참조는 문헌 ["Advances in Organic Chemistry", J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, 1985, p. 310-316]에 제공되어 있다.
본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1, 2 및 3에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 1>
Figure pct00002
반응식 1에 따르면, 단계 (i)에서, 알콜, 예를 들어 에탄올, n-부탄올 또는 tert-부탄올, 또는 물과 같은 양성자성 용매 중에서 통상적인 가열 또는 마이크로웨이브에 의한 가열과 함께 실온에서 또는 50℃ 내지 100℃의 온도에서 화학식 II의 2,6-디할로게노-니코틴산을 위치 2에서 화학식 R2-NH2 (식 중, R2는 화학식 I의 화합물에 관해 상기 정의된 바와 같음)의 아민으로 일치환한다. 이어서, 단계 (i)로부터 수득된 산(III)은, 문헌 [G. OLAH et al., in Synthesis (1973), 487]에 기재된 바와 같이 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기의 존재 하에 디클로로메탄 또는 THF와 같은 용매 중에서 실온에서 시아누릴 플루오라이드의 작용을 통해 산 플루오라이드의 형태로, 또는 DMF 또는 THF와 같은 극성 비양성자성 용매 중에서 카르보디이미다졸의 작용을 통해 또는 문헌 [MUKAIYAMA and TANAKA in Chem. Lett. (1976), 303] 또는 [ISHIKAWA and SASAKI in Chem. Lett. (1976), 1407]에 기재된 것과 같은 당업자에게 공지된 다른 방법을 통해 이미다졸리드의 형태로 화학식 IV의 유도체로 활성화시킨다.
화학식 V의 시아노아세틸이미다졸은 이미다졸의 위치 (4,5)에서 비치환되거나 치환된 이미다졸-2-카르복스알데히드로부터 2 단계로 제조된다. 단계 (iii)에서 이미다졸-2-카르복스알데히드의 유리 질소는 당업자에 의해 공지된 통상의 작동 조건에서 반응식 1에서 Pg로 나타낸 보호기, 예컨대 SEM, Boc 또는 트리틸 기에 의해 보호된다 (문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", Green et al., 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York)]). 적용가능할 경우, 보호된 이미다졸의 2개의 이성질체 τ 및 π가 후속 반응에서 차이 없이 수득 및 이용된다. 이어서, 보호된 이미다졸-2-카르복스알데히드는, 저온 (-50℃)에서 칼륨 tert-부틸레이트를 무수 DME에 첨가한 후, 형성된 음이온성 중간체, 4-토실-2-옥사졸린의 개환에 의해 형성된 TOSMIC의 음이온과 알데히드 관능기의 반응에 의해 단계 (iv)에서 화학식 V의 시아노아세틸이미다졸로 변형된 후, 반응 혼합물은 문헌 [Van Leusen A. et al. (Synthetic Comm, 10(5) 1980, 399-403)]에 의해 기재된 방법에 따라 메탄올의 존재 하에 환류하에 가열되어 아세틸니트릴 관능기의 형성을 허용한다.
이어서, 단계 (ii)의 종결시 수득된, 매우 반응성이지만 안정한 화학식 IV의 산 플루오라이드 또는 이미다졸을 단계 (v)에서 -5℃ 내지 실온의 온도에서 극성 비양성자성 용매, 예컨대 THF 또는 DMF 중에서 1 당량의 염기, 예컨대 수소화나트륨 또는 칼륨 tert-부톡시드의 존재 하에 위치 (4,5)에서 비치환되거나 치환된 화학식 V의 시아노아세틸이미다졸과 반응시킨 후, 사용된 제2 당량의 염기를 첨가하고, 형성된 화학식 VI의 화합물을 실온 하에 동일계에서 고리화시켜 단계 (vi) 후에 화학식 VII의 피리디노-피리디논 화합물을 얻는다.
이어서, 화학식 VII의 할로겐화 중간체를 문헌 [Stille JK et al., (JACS, 1987, 109, 813)]에 의해 기재된 방법론에 따라, 단계 (vii)에서 팔라듐 (산화 상태 (0) 또는 (II))의 착물, 예컨대 Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2의 존재 하에, 임의로 리간드, 예컨대 트리페닐 아르신, 트리푸릴포스핀을 첨가하여, 극성 또는 비극성 용매, 예컨대 디옥산, THF, DMF 또는 비극성 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 50 내지 110℃의 온도 하에 헥사알킬이주석 화합물 (여기서, 알킬은 부틸 또는 메틸일 수 있음)과 반응시켜 화학식 VIII의 피리디노[2,3-b]피리디논-7-주석 유도체로 변형시킬 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 얻기 위하여, 반응식 2에 기재된 방법 1에 따라 화학식 VII의 할로겐화 중간체로부터 출발하거나, 반응식 3에 기재된 방법 2에 따라 화학식 VIII의 주석 화합물로부터 출발하는 2가지 방법이 사용될 수 있다.
<반응식 2>
Figure pct00003
반응식 2에 기재된 방법 1에 따라, 중간체 (VII)는 단계 (viii)에서 보론산 [M = -B(OH)2인 화학식 IXa] 또는 피나콜의 보론산 에스테르 [Pg가 상기 정의된 바와 같은 보호기이고, M = B(OC(CH3)2)2인 화학식 IXa]와의 스즈끼 커플링 반응에 사용되며, 여기서 m, R1, R2, R3, R4, V, W, Y 및 Z는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물에 관하여 상기 정의된 바와 같고, 고리는 5 내지 6개의 고리원을 포함하여야 하고, G는 (C1-C4)알콕시 기, 예컨대 OEt 또는 모티프 -NR5R6 (여기서, R5 및 R6은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)인 것으로 이해된다. 이러한 화합물 (IXa)는 시판되거나, 문헌 [Miyaura et al. (Chem Rev 1995, 95, 2457)]의 방법에 따라 상응하는 할로겐화 유도체로부터 제조된다.
이 반응 (viii)은 팔라듐 (산화 상태 (0) 또는 (II))의 착물, 예컨대 Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2, Pd2dba3, Xphos 또는 PdCl2(dppf)의 존재 하에 양성자성 또는 비양성자성 극성 용매, 예컨대 DME, 에탄올, DMF, 디옥산 또는 이러한 용매의 혼합물에서 염기, 예컨대 탄산세슘, 수성 탄산수소나트륨 또는 K3PO4의 존재 하에 80 내지 120℃에서 통상적으로 가열함으로써 또는 130 내지 170℃에서 마이크로웨이브 가열에 의해 수행된다.
G가 모티프 NR5R6 (여기서, R5 및 R6은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)인 경우에, 경로 1에 따라, 화학식 X로 이어지면서, -5℃ 내지 60℃의 온도에서 예를 들어 산, 예컨대 디옥산 중 HCl (4N) 또는 트리플루오로아세트산의 존재 하에 용매, 예컨대 에탄올 또는 디클로로메탄에서 통상적인 탈보호의 단계 후에, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 제공된다.
G가 (C1-C4)알콕시 기, 예컨대 OEt인 경우에, 경로 2에 따라, 단계 (viii)에서 스즈끼 커플링에 의해 얻어진 화합물 (XI)를 단계 (ix)에서 LiOH 또는 NaOH의 존재 하에 양성자성 용매, 예컨대 물, 메탄올 또는 에탄올 및 비양성자성 용매, 예컨대 THF 또는 DMF의 혼합물에서, 실온 하에 또는 50 내지 100℃의 온도로 가열함으로써 비누화시켜 화합물 (XII)를 얻는다. 이어서, 후자를 단계 (x)에서 커플링제, 예컨대 BTUT, BTUH 또는 CDI 및 염기, 예를 들어 디이소프로필에틸아민 또는 NaHCO3의 존재 하에 비양성자성 용매, 예컨대 디클로로메탄, THF 또는 DMF에서 아민 HNR5R6 (여기서, R5 및 R6은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)과의 펩티드 커플링 반응에 사용하여, 또는 문헌 ["Principles of Peptide Synthesis", 2nd Ed 1993 M Bodanszky, Springer Laboratory]에 기재된 것과 같은 당업자에게 공지된 다른 방법에 의해 화학식 XIII의 화합물을 얻고, 상기 기재된 바와 같은 통상적인 탈보호의 단계 후에 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 얻는다.
반응식 3에 기재된 방법 2에 따라, 화합물 (VIII)를 화학식 IXb의 할로겐화 유도체 (여기서, Pg, m, R1, R2, R3, R4, V, W, Y 및 Z는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물에 관하여 상기 정의된 바와 같고, 고리는 5 내지 6개의 고리원을 포함하여야 하고, X는 할로겐 원자이고, G는 (C1-C4)알콕시 기, 예컨대 OEt 또는 모티프 -NR5R6 (여기서, R5 및 R6은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)인 것으로 이해됨)와의 스틸 커플링 반응에 사용한다. 이 반응 (xi)는 팔라듐 (산화 상태 (0) 또는 (II))의 착물, 예컨대 Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2 또는 Pd2(dba)3의 존재 하에 임의로 리간드, 예컨대 트리페닐 아르신, 트리푸릴포스핀 또는 트리페닐포스핀의 첨가와 함께 극성 비양성자성 용매, 예컨대 DMF, 디옥산 또는 THF에서 50 내지 120℃의 온도로 가열하면서 수행된다.
화합물 (IXb) 상 기 G가 모티프 NR5R6 (여기서, R5 및 R6은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)인 경우에, 경로 1은 화합물 (X)의 형성으로 이어지고, 상기 기재된 바와 같은 통상적인 탈보호의 단계 후에 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 제공한다.
G가 (C1-C4)알콕시 기, 예컨대 OEt인 경우에, 경로 2에 따라, 단계 (xi)의 스틸 커플링에 의해 화합물 (XI)가 얻어지고, 각각 화학식 XII의 화합물 및 화학식 XIII의 화합물 및 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 얻기 위한 후속 단계 (xii), (xiii) 및 탈보호는 각각 상기 기재된 단계 (ix), (x) 및 탈보호와 동일하다.
<반응식 3>
Figure pct00004
필요할 경우, 기 R5, R6, R7 또는 R2 상에 위치한 특정 반응성 관능기가 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", Green et al., 2nd Edition]에 기재된 바와 같이, 보호기에 의해 이러한 커플링 도중에 보호될 수 있다.
반응식 1, 2, 3에서, 출발 화합물 및 시약은, 그들의 제조 방법이 기술되지 않을 경우, 상업적으로 입수가능하거나, 문헌에 기재되어 있거나, 그 밖에 문헌에 기재되거나 당업자에 의해 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 또한 화학식 VII, VIII, XI의 화합물에 관한 것이다. 이들 화합물은 화학식 I의 화합물의 합성 중간체로서 유용하다.
하기 실시예는 본 발명에 따른 특정 화합물의 제조를 설명한다. 이러한 실시예는 비제한적이며, 그의 유일한 목적은 본 발명을 설명하는 것이다. 실시예 중 화합물의 번호는, 본 발명에 따른 일부 화합물의 화학 구조 및 물리적 특성을 나타낸 하기 표에 제공된 것을 지칭한다.
하기 약어 및 실험식이 사용된다:
EtOAc 에틸 아세테이트
CDI 카르보닐디이미다졸
DCM 디클로로메탄
℃ 섭씨 온도
DME 디메톡시에탄
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
EDC.HCl N-[3-(디메틸아미노)프로필-N'-에틸 카르보디이미드 히드로클로라이드
BTUH O-(-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트.
h 시간
HCl 염산
LiOH 수산화리튬
Na2CO3 탄산나트륨
NH4Cl 염화암모늄
NaHCO3 탄산수소나트륨
Na2SO4 황산나트륨
NaCl 염화나트륨
NaOH 수산화나트륨
NH4OH 수산화암모늄
Na2SO4 황산나트륨
min. 분
ml 밀리리터
P2O5 오산화이인
SEM 2-트리메틸실라닐-에톡시메틸
BTUT N-[(1H-벤조트리아졸-1-일옥시)(디메틸아미노)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 테트라플루오로보레이트
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
RT 실온
Tr 체류 시간
TOSMIC 톨루엔술포닐메틸 이소시아니드
Xphos 2-디시클로헥실포스피놀-2',4',6'-트리이소프로필비페닐
사용된 장비:
▷ 마이크로웨이브 장치: 바이오타지(Biotage), 개시제
▷ 분석 조건:
LC/UV/MS 커플링 조건:
기기 (애질런트(Agilent)): HPLC 체인: 시리즈 1100, 질량 분광측정계 MSD SL (애질런트), 소프트웨어: 애질런트로부터의 켐스테이션(Chemstation) 버전 B.01.03
LC/UV
칼럼: 시메트리 C18 3.5 μm (2.1 x 50 mm) (워터스(Waters)), 칼럼 온도: 25℃,
포스트 런: 5분의 UV 검출: 220 nm. 주입 부피: 0.5 mg/ml의 용액 2 μl
조건 1: pH 3 구배 15분
용리액: A: H2O + 0.005％ TFA/B: CH3CN + 0.005％ TFA, 유속: 0.4 ml/분. 구배: 0 내지 10분의 0 내지 100％ B 및 10 내지 15분의 100％ B
조건 2: pH 3 구배 30분
칼럼: 시메트리 C18 3.5 μm (2.1 x 50 mm) (워터스), 칼럼 온도: 25℃, 용리액: A: H2O + 0.005％ TFA/B: CH3CN + 0.005％ TFA, 유속: 0.4 ml/분. 구배: 0 내지 30분의 0 내지 100％ B 및 30 내지 35분의 100％ B
포스트 런: 6분. UV 검출: 220 nm. 주입 부피: 0.5 mg/ml의 용액 2 μl
조건 3: pH 7 구배 20분
칼럼: X 테라 MS C18 3.5 μm (2.1X50 mm), 칼럼 온도: 20℃ 용리액: A: H2O + AcNH4 (5 nM) + 3％ CH3CN/B: CH3CN. 구배 0 내지 20분의 0 내지 100％의 B. UV 검출: 210 nm.
조건 GC CI/CH4+): 이온화 CI/CH4+, 30분
칼럼: 애질런트 HP-5MS 30 m x 250 μm 필름 0.25 μm의 두께. 온도 250℃, 운반 기체: 헬륨, 일정한 유속 1.4 ml/분
MS:
이온화 모드: 전기분무 양성 모드 ESI+, 질량 범위: 90 내지 1500 uma
스프레이 챔버 기체 온도: 350℃ 건조 기체 (N2): 10.0 l/분 Neb. 압력: 30 psig Vcap: 4000 V
1H NMR 스펙트럼은 DMSO-d5의 피크를 기준으로 사용하여 DMSO-d6에서 NMR 분광측정계 브루커 250, 300 또는 400 MHz를 사용하여 얻었다. 화학적 이동 δ는 백만분율 (ppm)로 표현된다. 관찰된 신호는 다음과 같이 표현된다: s = 단일선; d = 이중선; t = 삼중선; m = 다중선 또는 큰 단일선; H = 양성자.
260℃ 미만의 융점은 코플러(Kofler) 벤치로 측정되고, 260℃ 초과의 융점은 부취(Buchi) B-545 기기로 측정되었다.
회전력은 유형: 편광계 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer), 에너지 55 μA의 편광계 상에 측정되었다.
실시예 1: 2-{6-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-피리딘-3-일}-N-피리딘-2-일-아세트아미드 (화합물 2)
1.1 / 6-클로로-2-(에틸아미노)피리딘-3-카르복실산
물 중 에틸아민의 70％ 용액 180 ml (3.45 mol) 중 2,6-디클로로니코틴산 18.0 g (84.4 mmol)의 용액을 50℃에서 10시간 동안 가열하였다. 이어서, 과량의 아민을 감압 하에 증발시킨 후에, 10％ 아세트산 수용액을 생성물이 침전될 때까지 첨가하였다. 베이지색 고체를 여과하고, 냉수로 세정하고, 스토브-건조시켰다. 목적 생성물 10.5 g이 수득되었다. 수율 = 62％. 융점: 158 내지 160℃. MH+: 201.1 (Tr: 7.7분, 조건 1).
1.2 / 6-클로로-2-(에틸아미노)피리딘-3-카르복실산 플루오라이드
디클로로메탄 (250 ml) 중 단계 1.1의 종결시 수득된 화합물 10.5 g (52.3 mmol)의 현탁액에 피리딘 4.2 ml (52.3 mmol) 및 시아누르산 플루오라이드 8.4 ml (99.6 mmol)를 연속하여 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후 여과하였다. 고체를 디클로로메탄 (100 ml)으로 세정하고, 여과물을 빙수 (60 ml)로 2회 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 감압 하에 농축하였다. 생성물 10.44 g이 오렌지색 오일 형태로 수득되었다. 수율 = 99％. 생성물은 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
1.3 / [1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-아세토니트릴
불활성 분위기 하에, 무수 DME (4 ml) 중 용액의 TOSMIC 0.91 g (4.6 mmol)을 -35℃에서 무수 DME 4 ml 중 현탁액의 칼륨 tert-부틸레이트 0.96 g (8.6 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -50℃로 냉각시킨 후, 온도를 -45℃ 미만으로 유지시키면서 무수 DME 4 ml 중 용액의 1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카르브알데히드 (문헌 [Whitten JP, JOC 1986, 51 (10) 1891-1894]) 1 g (4.4 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반한 후, 메탄올 11 ml를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 15분 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 농축하고, 잔류물을 물/아세트산 혼합물 (13 ml/0.5 ml)에 용해시키고, 수성 상을 디클로로메탄 (3 X 100 ml)으로 추출한 후, 유기 상을 NaHCO3의 포화 용액으로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 염기성 알루미나 (용리액: A/B = DCM/AcEt 0 내지 50％의 B) 상 여과에 의해 정제하여, 화합물 0.71 g을 황색빛 오렌지색 오일 형태로 수득하였다. 수율 = 67％. MH+: 238 (Tr: 6.9분, 조건 1).
Figure pct00005
1.4 / 2-아미노-7-클로로-1-에틸-3-[1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-1H-[1,8]나프티리딘-4-온
불활성 분위기 하에, 칼륨 tert-부틸레이트 2.4 g (20.5 mmol)을 0℃로 냉각된 무수 THF (50 ml) 중 용액의 단계 1.3의 종결시 수득된 화합물 4.9 g (20.5 mmol)에 일부분씩 나누어 첨가하였다. 실온에서 45분의 교반 후에, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 무수 THF (20 ml) 중 용액의 단계 1.2의 종결시 수득된 화합물 4.2 g (20.5 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 칼륨 tert-부틸레이트 3.5 g (30.8 mmol)을 첨가하고, 추가의 2시간 동안 교반하였다. 염화암모늄의 포화 용액 500 ml를 첨가하고, HCl의 용액 (1N)을 첨가하여 매질을 pH=4로 산성화하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 x 500 ml)로 추출하였다. 유기 상을 염화나트륨의 포화 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (용리액: A/B = DCM/메탄올, 0 내지 5％의 B)에 의해 정제하였다. 이렇게, 화합물 6.1 g이 갈색 고체 형태로 수득되었다. 수율 = 70％. 융점 = 90℃. MH+: 419 (Tr: 6.6분, 조건 1).
Figure pct00006
1.5 / 2-아미노-1-에틸-3-[1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-7-트리메틸스탄닐-1H-[1,8]나프티리딘-4-온
밀봉된 튜브에서, 디옥산 12 ml 중 단계 1.4의 종결시 수득된 화합물 2 g의 용액을 15분 동안 아르곤으로 탈기시킨 후, 헥사메틸이주석 2.05 g (6.2 mmol), 트리페닐아르신 0.16 g (0.50 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)디클로로팔라듐 II 0.54 g (0.75 mmol)을 아르곤 하에 연속적으로 첨가한 다음, 튜브를 닫았다. 반응 혼합물을 85℃에서 4.5시간 동안 가열한 후, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 니트릴-그래프트된 실리카 (용리액: A/B = (헵탄/DCM 1/1)/AcEt 0 내지 100％의 B) 상에서 직접 정제하여, 화합물 2 g을 갈색 분말 형태로 수득하였다. 수율 = 76％. 융점 = 76℃. MH+: 550 (Tr: 7.2분, 조건 1).
Figure pct00007
1.6 / 2-(6-클로로-피리딘-3-일)-N-피리딘-2-일-아세트아미드
불활성 분위기 하에, 실온에서 N,N-카르보디이미다졸 6.2 g (38.5 mmol)을 무수 THF (90 ml) 중 2-클로로피리딜아세트산 6 g (35 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 2-아미노피리딘 5.4 g (57.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 디클로로메탄 200 ml를 미리 실온으로 냉각시킨 반응 혼합물에 첨가하고, 이렇게 얻어진 유기 상을 염화암모늄의 포화 용액으로 세척한 후, 소다 (1N)의 수용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (용리액: A/B = 디클로로메탄/에틸 아세테이트 0％ 내지 70％의 B)에 의해 정제하였다. 화합물 5.6 g이 백색 분말 형태로 수득되었다. 수율: 65％. 융점: 130℃. MH+: 248 (Tr: 5.6분, 조건 1).
Figure pct00008
1.7 / 2-(6-{7-아미노-8-에틸-5-옥소-6-[1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일}-피리딘-3-일)-N-피리딘-2-일-아세트아미드
무수 디옥산 (7 ml) 중 단계 1.6의 종결시 수득된 화합물 0.365 g (1.5 mmol) 및 단계 1.5의 종결시 수득된 화합물 1.2 g (2.2 mmol)의 용액을 아르곤으로 10분 동안 탈기시킨 후, 팔라듐 II 디클로로디(트리페닐포스핀) 0.170 g (0.23 mmol) 및 트리페닐아르신 0.05 g (0.16 mmol)을 첨가하고, 튜브를 밀봉하고, 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 100 ml로 희석한 후, 유기 상을 10％ 수성 암모니아 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (용리액: A/B = 디클로로메탄/메탄올 0％ 내지 10％의 B)에 의해 정제하였다. 화합물 0.32 g이 황색 분말 형태로 수득되었다. 수율: 37％. MH+: 597 (Tr: 6.1분, 조건 1)
1.8 / 2-{6-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-피리딘-3-일}-N-피리딘-2-일-아세트아미드 히드로클로라이드 (화합물 2)
불활성 분위기 하에, 디클로로메탄 0.5 ml 중 용액의 트리플루오로아세트산 1 ml를 0℃로 냉각된 디클로로메탄 (1 ml) 중 현탁액의 단계 1.7의 종결시 수득된 화합물 0.2 g (0.34 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 10분 동안 교반한 후, 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, 10℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 미리 냉각시킨 Na2CO3 (2N) (6 ml)의 용액에 붓고, 형성된 황색 침전물을 여과하고, 물로 세정한 후, P2O5 상에서 진공 하에 건조시켰다. 고체를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (용리액: A/B =디클로로메탄/(메탄올/1％ NH4OH), 0％ 내지 10％의 B)에 의해 정제하였다. 화합물 0.14 g이 황색 분말 형태로 수득되었다. 수율: 87％. 진한 HCl 용액 (35％) 0.1 ml를 메탄올 중 현탁액의 이 화합물 0.14 g (0.3 mmol)에 적가한 후, 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반한 후, 감압 하에 농축하였다. 고체를 디에틸 에테르로 연화시키고, 여과하고, 진공 하에 P2O5 상에서 건조시켰다. 이렇게, 히드로클로라이드 화합물 0.15 g이 베이지색 분말 형태로 수득되었다. 수율: 86％. 융점= 200℃. MH+ 467.2 (Tr: 5.49분, 조건 1)
Figure pct00009
실시예 2: 2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-(4-시클로프로필-모르폴린-3-일메틸)-아세트아미드 (화합물 3)
2.1 / 에틸 [4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아세테이트
무수 디메틸술폭시드 (65 ml) 중 용액의 (4-아이오도-페닐)-에틸 아세테이트 9.5 g (33 mmol) 및 비스피나콜레이토디보란 9.2 g (36 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 탈기시킨 후, 아세트산칼륨 28 g (98 mmol) 및 팔라듐 디클로로(포스피노페로센) 1.34 g (1.6 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤 하에 55℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 220 ml로 희석한 후, 유기 상을 물 (200 ml)로 3회 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 화합물 11 g이 갈색 오일 형태로 수득되었지만, 그 자체로 다음 단계에서 사용되었다. MH+: 291.2 (Tr: 9.4분, 조건 1)
2.2 / (4-{7-아미노-8-에틸-5-옥소-6-[1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일}-페닐)-아세트산
튜브에서, DME/에탄올 (2/1)의 혼합물 7 ml 중 단계 2.1의 종결시 수득된 화합물 0.7 g (2.4 mmol), 단계 1.4의 종결시 수득된 화합물 0.5 g (1.2 mmol) 및 탄산수소의 포화 용액 3.3 ml의 현탁액을 10분 동안 아르곤으로 탈기시킨 후, 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀 0.08 g (0.07 mmol)을 첨가하고, 튜브를 밀봉시켰다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 (바이오타지 개시제)에서 170℃ 하에 15분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물에 용해시키고, 1N HCl 용액을 첨가하여 산성화시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세정한 후, 진공 하에 P2O5 상에서 건조시켰다. 생성물 0.87 g을 산 및 에스테르의 혼합물 형태로 수득하였다. 이 혼합물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
수산화리튬 일수화물 0.1 g (2.4 mmol)을 용매 혼합물 THF/물/메탄올 (1/1/1) 중 현탁액의 상기 단계의 종결시 수득된 산 및 에스테르의 혼합물 0.87 g에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 5시간 동안 가열하였다. 물 3.5 ml를 실온으로 냉각시킨 반응 혼합물에 첨가한 후, HCl 용액 (1N)을 첨가하여 pH 1로 만들었다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 디클로로메탄으로 세정한 후, 진공 하에 P2O5 상에서 건조시켰다. 이렇게, 생성물 0.4 g을 임의의 다른 정제 없이 회색 분말 형태로 단리시켰다. 수율: 2개의 단계에 대해 62％. 융점: 220℃. MH+: 467.2 (Tr: 5.49분, 조건 1).
Figure pct00010
2.3 / 4-시클로프로필-모르폴린-3-카르복스아미드
분자체 3A 2.9 g, 아세트산 4.3 g (72 mmol), 2(1-에톡시-시클로프로필)옥시]트리메틸실란 7.6 g (43.2 mmol) 및 나트륨 시아노보로히드라이드 4.4 g (31.7 mmol)을 메탄올 (36 ml) 중 용액의 모르폴린-3-카르복실산 아미드 히드로클로라이드 (WO2005026156, 헤네퀸 엘.에프.에이.(Hennequin L.F.A.) 등) 1.2 g (7.2 mmol)에 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 3.5시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축한 후, 잔류물을 디클로로메탄 (200 ml)에 용해시키고, NaOH (1N) (100 ml)의 수용액으로 3회 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성물 0.58 g이 백색 분말 형태로 수득되었다. 수율: 47％. 융점 116℃. MH+: 171 (Tr: 1.03분, 조건 2).
Figure pct00011
2.4 / 1-(4-시클로프로필모르폴린-3-일)메탄아민 히드로클로라이드
불활성 분위기 하에, THF 중 테트라히드로푸란과 착물화된 트리보로히드라이드의 용액 (1N) 13.6 ml (13.6 mmol)를 0℃로 냉각된, 무수 THF 중 단계 2.3의 종결시 수득된 화합물 0.58 g (3.4 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 가열시켰다. HCl의 용액 (1N) 15 ml를 실온으로 냉각된 반응 혼합물에 첨가하고, 30분의 교반 후에, 수성 상을 경사분리시키고, 에테르 (15 ml)로 2회 추출한 후, 소다 용액 (1N)을 첨가하여 염기성화시켰다. 이어서, 수성 상을 에틸 아세테이트로 4회 (20 ml) 추출하고, 디클로로메탄으로 4회 (20 ml) 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 메탄올 (4 ml)에 용해시키고, 에테르 중 HCl (1N)의 용액 3.4 ml를 첨가하고, 용액을 30분 동안 교반한 후, 에테르 5 ml를 첨가하고, 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 P2O5 상에서 건조시켰다. 생성물 0.51 g이 백색 분말 형태로 수득되었다. 수율: 78％. MH+: 157 (Tr: 0.4분, 조건 2).
Figure pct00012
2.5 / 2-{4-[7-아미노-8-에틸-5-옥소-6-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일)-5,8-디히드로-1,8-나프티리딘-2-일]페닐}-N-[(4-시클로프로필모르폴린-3-일)메틸]아세트아미드
불활성 분위기 하에, 디이소프로필 에틸 아민 0.4 ml (2.3 mmol)를 DMF (8 ml) 중 현탁액의 단계 2.2의 종결시 수득된 화합물 0.4 g (0.8 mmol)에 첨가하고, 용해 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, DMF (2 ml) 중 단계 2.4의 종결시 수득된 화합물 0.18 g (0.94 mmol) 및 디이소프로필 에틸 아민 0.2 ml (1.2 mmol)의 용액을 첨가한 다음, BTUT 0.275 g (0.86 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 농축시켜 건조물로 만들었다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (용리액: A/B = 디클로로메탄/메탄올 (1％ NH4OH) 구배 0 내지 10％의 B)에 의해 직접 정제하였다. 생성물 0.34 g을 황색 분말 형태로 수득하였다. 수율: 65％. 융점: 116℃.
MH+: 657 (Tr: 5.51분, 조건 1)
2.6 / 2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-(4-시클로프로필-모르폴린-3-일메틸)-아세트아미드히드로클로라이드 (화합물 3)
디클로로메탄 0.4 ml 중 용액의 트리플루오로아세트산 1.4 ml (19 mmol)를 -10℃로 냉각된 디클로로메탄 0.4 ml 중 용액의 단계 2.5의 종결시 수득된 화합물 0.3 g (0.47 mmol)에 적가한 후, 반응 혼합물을 5℃에서 밤새 교반한 다음, 냉각 (빙조)된 Na2CO3 (2M) (10 ml)의 용액에 부었다. 형성된 황색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세정한 후, 진공 하에 P2O5 상에서 건조시켰다. 고체 0.18 g을 메탄올 2 ml에 용해시키고, HCl의 36％ 용액 70 μl를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 C8 역상 칼럼 (용리액: 물 HCl (N/1000) 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 0.034 g이 황색 분말 형태로 수득되었다. 수율 = 16％. 융점: 210℃. MH+: 528.2 (Tr: 4.78분, 조건 1).
Figure pct00013
실시예 3: 2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-피리딘-4-일메틸-프로피온아미드 (화합물 47)
3.1 / 에틸 2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]프로파노에이트
무수 DMSO (4 ml) 중 용액의 에틸 2-(4-아이오도페닐)프로파노에이트 0.6 g (2 mmol), 비스피나콜레이토디보란 0.57 g (2.2 mmol), 아세트산칼륨 1.7 g (6 mmol) 및 팔라듐 디클로로(포스피노페로센) 83 mg (0.1 mmol)으로부터 출발하는, 실시예 2, 단계 2.1에 기재된 것과 동일한 절차. 화합물 0.9 g이 갈색 오일 형태로 수득되었으며, 다음 단계에서 그대로 사용되었다. MH+: 305 (Tr: 9.9분, 조건 1)
3.2 / 2-{4-[7-아미노-8-에틸-5-옥소-6-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일)-5,8-디히드로-1,8-나프티리딘-2-일]페닐}프로판산
단계 3.1의 종결시 수득된 화합물 0.57 g (1.4 mmol), 단계 1.4의 종결시 수득된 화합물 0.82 g (2.7 mmol), 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀 94 mg (0.08 mmol), DME/에탄올 (2/1)의 혼합물 (7 ml) 중 탄산수소의 포화 용액 4 ml로부터 출발하는, 실시예 2, 단계 2.2에 기재된 것과 동일한 절차로 생성물 1.1 g이 산 및 에스테르의 혼합물 형태로 수득되었다. 이 혼합물을 용매 혼합물 THF/물/메탄올 (1/1/1) (10 ml) 중 수산화리튬 일수화물 현탁액 0.16 g (3.8 mmol)의 존재 하에 다음 단계에서 직접 사용하였다. 생성물 0.4 g이 갈색 분말 형태로 수득되었다. 수율: 2개의 단계에 대해 39％. 융점: 248℃. MH+ 534.1 (Tr: 6.5분, 조건 1)
3.3 / 2-{4-[7-아미노-8-에틸-5-옥소-6-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일)-5,8-디히드로-1,8-나프티리딘-2-일]페닐}-N-(피리딘-4-일메틸)프로판아미드
무수 DMF (5 ml) 중 단계 3.2의 종결시 수득된 화합물 0.3 g (0.56 mmol), 1-(피리딘-4-일)메탄아민 0.25 g (2.25 mmol), BTUT 0.36 g (1.1 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 0.14 g (1.1 mmol)으로부터 출발하는, 실시예 2, 단계 2.5에 기재된 것과 동일한 절차로 생성물 0.29 g이 황색 분말 형태로 수득되었다. 수율: 82％. 융점: 140℃. MH+: 624 (Tr: 5.66분, 조건 1).
3.4 / 2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-피리딘-4-일메틸-프로피온아미드 (화합물 47)
디클로로메탄 1.2 ml 중 용액의 단계 3.3의 종결시 수득된 화합물 0.26 g (0.42 mmol), 디클로로메탄 0.5 ml 중 용액의 트리플루오로아세트산 1.3 ml (17 mmol)로부터 출발하는, 실시예 2, 단계 2.6에 기재된 것과 동일한 절차. 생성물 0.051 g이 황색 분말 형태로 수득되었다. 수율 = 24％. 융점: 186℃. MH+: 494.2 (Tr: 5.05분, 조건 1).
Figure pct00014
실시예 4: 4-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-피리딘-4-일메틸-부티르아미드 (화합물 49)
4.1 / 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]부탄산
무수 DMSO (2 ml) 중 용액의 4-(4-아이오도페닐)부탄산 0.3 g (1 mmol), 비스피나콜레이토디보란 0.29 g (1.1 mmol), 아세트산칼륨 0.3 g (3.1 mmol) 및 팔라듐 디클로로(포스피노페로센) 42 mg (0.05 mmol)으로부터 출발하는, 실시예 2, 단계 2.1에 기재된 것과 동일한 절차. 화합물 0.21 g이 갈색 오일 형태로 수득되었으며, 다음 단계에서 그대로 사용되었다. MH+: 291 (Tr: 8.35분, 조건 1)
4.2 / 4-[4-(7-아미노-8-에틸-5-옥소-6-{1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]-1H-이미다졸-2-일}-5,8-디히드로-1,8-나프티리딘-2-일)페닐]부탄산
단계 4.1의 종결시 수득된 화합물 0.17 g (0.57 mmol), 단계 1.4의 종결시 수득된 화합물 0.18 g (0.44 mmol), 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀 25 mg (0.02 mmol), DME/에탄올 (2/1)의 혼합물 (3 ml) 중 탄산수소의 포화 용액 1.2 ml로부터 실시예 2, 단계 2.2에 기재된 것과 동일한 절차로 생성물 0.25 g이 갈색 오일 형태로 수득되었으며, 다음 단계에서 그대로 사용되었다. MH+: 548 (Tr: 6.5분, 조건 1)
4.3 / 4-[4-(7-아미노-8-에틸-5-옥소-6-{1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]-1H-이미다졸-2-일}-5,8-디히드로-1,8-나프티리딘-2-일)페닐]-N-(피리딘-4-일메틸)부탄아미드
무수 DMF (5 ml) 중 단계 4.2의 종결시 수득된 화합물 0.5 g (0.46 mmol), 1-(피리딘-4-일)메탄아민 0.2 g (1.8 mmol), BTUT 0.3 g (0.9 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 0.12 g (0.9 mmol)으로부터 출발하는, 실시예 2, 단계 2.5에 기재된 것과 동일한 절차로 생성물 0.1 g이 베이지색 분말 형태로 수득되었다. 수율: 34％. 융점: 223℃. MH+: 638 (Tr: 5.75분, 조건 1).
4.4 / 4-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-피리딘-4-일메틸-부티르아미드 (화합물 49)
디클로로메탄 0.5 ml 중 용액의 단계 4.3의 종결시 수득된 화합물 0.095 g (0.15 mmol), 디클로로메탄 0.3 ml 중 용액의 트리플루오로아세트산 0.44 ml (6 mmol)로부터 출발하는, 실시예 2, 단계 2.6에 기재된 것과 동일한 절차. 생성물 0.045 g이 황색 분말 형태로 수득되었다. 수율 = 60％. 융점: 240℃. MH+: 508.2 (Tr: 4.97분, 조건 1).
Figure pct00015
실시예 5: 2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-피리딘-4-일메틸-아세트아미드 (화합물 50)
5.1 / [1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)아세토니트릴
[1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)카르브알데히드 4.6 g (19 mmol), TOSMIC 4 g (20.3 mmol) 및 무수 DME (32 ml) 중 용액의 칼륨 tert-부틸레이트 4.3 g으로부터 출발하는, 실시예 1, 단계 1.3에 기재된 것과 동일한 절차. 화합물 2.2 g이 τ 및 π 위치이성질체의 70/30 혼합물로서 황색 오일 형태로 수득되었다. (수율: 45％. MH+: 252 (Tr: 6.38 및 6.55분, 조건 1)
5.2 / 2-아미노-7-클로로-1-에틸-3-(4-메틸-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일)-1,8-나프티리딘-4(1H)-온
단계 5.1의 종결시 수득된 화합물 1 g (4 mmol), 단계 1.2의 종결시 수득된 화합물 0.8 g (4 mmol) 및 무수 THF (13 ml) 중 용액의 칼륨 tert-부틸레이트 1.15 g (10 mmol)으로부터 출발하는, 실시예 1, 단계 1.4에 기재된 것과 동일한 절차. 생성물 0.42 g이 베이지색 분말 형태로 수득되었다. 수율: 24％. 융점: 120℃. MH+: 435 (Tr: 10.5 및 10.6분, 조건 1)
5.3 / {4-[7-아미노-8-에틸-6-(4-메틸-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-1,8-나프티리딘-2-일]페닐}아세트산
단계 5.2의 종결시 수득된 화합물 0.42 g (1 mmol), 단계 2.1의 종결시 수득된 화합물 0.84 g (2.9 mmol), 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀 67 mg (0.06 mmol), 용매 혼합물 DME/EtOH (2/1) (7 ml) 중 탄산수소의 포화 용액 1.2 ml로부터 출발하는, 실시예 2, 단계 2.2에 기재된 것과 동일한 절차. 생성물 0.69 g이 산 및 에스테르의 혼합물 형태로 수득되었다. 이 혼합물을 용매 혼합물 THF/물/메탄올 (1/1/1) (7 ml) 중 수산화리튬 일수화물 현탁액 0.12 g (3 mmol)의 존재 하에 다음 단계에 직접 사용하였다. 생성물 0.67 g이 갈색 분말 형태로 수득되었으며, 정제 없이 사용되었다. MH+: 534 (Tr: 4.38분, 조건 1).
5.4 / 2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(4-메틸-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-1,8-나프티리딘-2-일]페닐}-N-(피리딘-4-일메틸)아세트아미드
무수 DMF (12 ml) 중 단계 5.3의 종결시 수득된 화합물 0.67 g (1.2 mmol), 1-(피리딘-4-일)메탄아민 0.55 g (5 mmol), BTUT 0.8 g (2.5 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 0.32 g (2.4 mmol)으로부터 출발하는, 실시예 2, 단계 2.5에 기재된 것과 동일한 절차로 생성물 0.22 g이 황색 분말 형태로 수득되었다. 수율: 28％. MH+: 624 (Tr: 5.6분, 조건 1).
5.5 / TFA의 2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-피리딘-4-일메틸-아세트아미드 염 (화합물 50)
디클로로메탄 0.5 ml 중 용액의 단계 5.4의 종결시 수득된 화합물 0.22 g (0.36 mmol), 디클로로메탄 0.5 ml 중 용액의 트리플루오로아세트산 1.6 ml (14 mmol)로부터 출발하는, 실시예 2, 단계 2.6에 기재된 것과 동일한 절차 후, HPLC에 의한 정제. 트리플루오로아세트산의 염 형태의 생성물 0.124 g이 황색 분말 형태로 수득되었다. 수율 = 60％. 융점: 144℃. MH+: 494 (Tr: 4.54분, 조건 1).
Figure pct00016
실시예 6: 2-{4-[7-아미노-8-시클로프로필메틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-피리딘-4-일메틸-아세트아미드 (화합물 51)
6.1 / 6-클로로-2-[(시클로프로필메틸)아미노]피리딘-3-카르복실산
밀봉가능한 튜브에서, 시클로프로필메틸아민 3 g (42 mmol)을 tert-부탄올 (14 ml) 중 용액의 2,6-디클로로니코틴산 3 g (14 mmol)에 첨가하고, 튜브를 밀봉하고, 바이오타지 개시제 마이크로웨이브에서 170℃ 하에 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 디클로로메탄 (100 ml)에서 희석하고, 아세트산 (12 ml)의 10％ 수용액으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 진공 하에 건조시켰다. 생성물 3.4 g을 오렌지색 오일 형태로 수득하였다. 수율은 정량적이다. MH+: 227 (Tr: 4.54분, 조건 1)
6.2 / 6-클로로-2-[(시클로프로필메틸)아미노]피리딘-3-카르보닐 플루오라이드
디클로로메탄 4 ml 중 용액의 단계 6.1의 종결시 수득된 화합물 0.43 g (2 mmol), 시아누르산 플루오라이드 0.52 g (3.8 mmol) 및 트리에틸아민 0.4 g (3.8 mmol)으로부터 출발하는, 실시예 1, 단계 1.2에 기재된 것과 동일한 절차. 녹색 오일 형태로 수득된 생성물을 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.
6.3 / 2-아미노-7-클로로-1-(시클로프로필메틸)-3-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일)-1,8-나프티리딘-4(1H)-온
단계 6.2의 종결시 수득된 화합물 0.43 g (2 mmol), 무수 THF 6 ml 중 용액의 단계 1.3의 종결시 수득된 화합물 0.5 g (2 mmol) 및 칼륨 tert-부틸레이트 0.55 g (5 mmol) 및 트리에틸아민 0.4 g (3.8 mmol)으로부터 출발하는, 실시예 1, 단계 1.4에 기재된 것과 동일한 절차. 생성물 0.5 g이 갈색 분말 형태로 수득되었다. 수율 = 60％. 융점: 70℃. MH+: 447 (Tr: 6.68분, 조건 1).
6.4 / {4-[7-아미노-8-(시클로프로필메틸)-5-옥소-6-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일)-5,8-디히드로-1,8-나프티리딘-2-일]페닐}아세트산
단계 6.3의 종결시 수득된 화합물 0.44 g (1 mmol), 단계 2.1의 종결시 수득된 화합물 1 g (3.5 mmol), 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀 70 mg (0.06 mmol), 용매 혼합물 DME/EtOH (2/1) (8 ml) 중 탄산수소의 포화 용액 2.8 ml로부터 출발하는, 실시예 2, 단계 2.2에 기재된 것과 동일한 절차. 생성물 0.8 g이 산 및 에스테르의 혼합물 형태로 수득되었다. 이 혼합물은 용매 혼합물 THF/물/메탄올 (1/1/1) (9 ml) 중 현탁액의 수산화리튬 일수화물 0.15 g (3.6 mmol)의 존재 하에 다음 단계에 직접 사용되었다. 생성물 0.91 g이 갈색 분말 형태로 수득되었으며, 다음 단계에서 정제 없이 사용되었다. MH+: 546 (Tr: 4.39분, 조건 1).
6.5 / 2-{4-[7-아미노-8-(시클로프로필메틸)-5-옥소-6-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일)-5,8-디히드로-1,8-나프티리딘-2-일]페닐}-N-(피리딘-4-일메틸)아세트아미드
무수 DMF (17 ml) 중 단계 6.4의 종결시 수득된 화합물 0.9 g (1.7 mmol), 1-(피리딘-4-일)메탄아민 0.73 g (6.7 mmol), BTUT 1.1 g (3.3 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 0.43 g (3.3 mmol)으로부터 출발하는, 실시예 2, 단계 2.5에 기재된 것과 동일한 절차로, 생성물 0.3 g이 베이지색 분말 형태로 수득되었다. 수율: 28％. 융점: 114℃. MH+: 635 (Tr: 5.6분, 조건 1).
6.6 / TFA의 2-{4-[7-아미노-8-시클로프로필메틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-피리딘-4-일메틸-아세트아미드 염 (화합물 51)
디클로로메탄 1.5 ml 중 용액의 단계 6.5의 종결시 수득된 화합물 0.28 g (0.45 mmol), 디클로로메탄 0.8 ml 중 용액의 트리플루오로아세트산 1.3 ml (18 mmol)로부터 출발하는 실시예 2, 단계 2.6에 기재된 것과 동일한 절차. 생성물 0.2 g이 황색 분말 형태로 수득되었다. 수율 = 60％. 융점: 118℃. MH+: 506 (Tr: 4.96분, 조건 1).
Figure pct00017
실시예 7: 2-{5-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-피리딘-2-일}-N-피리딘-4-일메틸-아세트아미드 (화합물 53)
7.1 / 2-(5-브로모피리딘-2-일)-N-(피리딘-4-일메틸)아세트아미드
(5-브로모-피리딘-2-일)-아세트산 (그의 합성이 문헌 [Tetrahedron, 1997, 53(24) 8257-8268 Gurnos J. et al.]에 기재됨) 0.33 g (1.5 mmol), 1-(피리딘-4-일)메탄아민 0.67 g (6.1 mmol), BTUT 1 g (3 mmol) 및 무수 DMF (15 ml) 중 디이소프로필에틸아민 0.4 g (3 mmol)으로부터 출발하는, 실시예 2, 단계 2.5에 기재된 것과 동일한 절차로, 생성물 0.59 g이 베이지색 분말 형태로 수득되었으며, 다음 단계에서 정제 없이 사용되었다. MH+: 307 (Tr: 2.92분, 조건 1).
7.2 / 2-{5-[7-아미노-8-에틸-5-옥소-6-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일)-5,8-디히드로-1,8-나프티리딘-2-일]피리딘-2-일}-N-(피리딘-4-일메틸)아세트아미드
단계 7.1의 종결시 수득된 화합물 0.58 g (1.9 mmol), 단계 1.5의 종결시 수득된 화합물 1.2 g (2.3 mmol), 팔라듐 II 디클로로디(트리페닐포스핀) 220 mg (0.3 mmol) 및 무수 디옥산 9 ml 중 용액의 트리페닐아르신 65 mg (0.21 mmol)로부터 출발하는, 실시예 1, 단계 1.7에 기재된 것과 동일한 절차. 화합물 0.38 g이 황색 분말 형태로 수득되었다. 수율: 32％. MH+: 611 (Tr: 5.43분, 조건 1).
7.3 / 2-{5-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-피리딘-2-일}-N-피리딘-4-일메틸-아세트아미드 (화합물 53)
디클로로메탄 1.8 ml 중 용액의 단계 7.2의 종결시 수득된 화합물 0.36 g (0.6 mmol), 디클로로메탄 1 ml 중 용액의 트리플루오로아세트산 1.8 ml (24 mmol)로부터 출발하는, 실시예 1, 단계 1.8에 기재된 것과 동일한 절차. 생성물 0.314 g이 황색 분말 형태로 수득되었다. 수율 = 78％. 융점: 120℃. MH+: 481 (Tr: 4.32분, 조건 1).
Figure pct00018
실시예 8: 2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-2-플루오로-페닐}-N-(1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-아세트아미드 (화합물 56)
8.1 / (4-브로모-2-플루오로페닐)아세트산
수산화리튬 일수화물 0.09 g을 용매 혼합물 THF/메탄올/물 (1/1/1) 8 ml 중 용액의 (4-브로모-2-플루오로페닐)아세트산의 에틸 에스테르 0.37 g (1.4 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl 용액으로 산성화한 후, 디클로로메탄 (20 ml)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성물 0.3 g이 검 형태로 수득되었으며, 다음 단계에서 정제 없이 사용되었다. 수율: 91％.
8.2 / (4-브로모-2-플루오로페닐)아세틸 클로라이드
옥살릴 클로라이드 0.3 g (2.4 mmol)을 1,2-디클로로에탄 7 ml 중 용액의 단계 8.1의 종결시 수득된 화합물 0.28 g (1.2 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축하였다. 화합물 0.322 g이 오일 형태로 수득되었으며, 다음 단계에서 정제 없이 사용되었다.
8.3 / 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-N-[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]아세트아미드
1-(1-에틸피롤리딘-2-일)메탄아민 0.15 g (1.2 mmol)을 불활성 분위기 하에 빙조에 의해 냉각된 디클로로메탄 8 ml 중 용액의 단계 8.2의 종결시 수득된 화합물 0.3 g (1.2 mmol)에 첨가하고, 추가의 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 20 ml로 희석하고, 물 20 ml로 세척한 후, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 이어서, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (용리액: A/B = 디클로로메탄/메탄올 (1％ NH4OH) 구배 0 내지 10％의 B)에 의해 정제하였다. 생성물 0.2 g이 베이지색 분말 형태로 수득되었다. 수율: 50％. MH+ 343 (Tr: 4.94분, 조건 1).
8.4 / 2-{4-[7-아미노-8-에틸-5-옥소-6-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일)-5,8-디히드로-1,8-나프티리딘-2-일]-2-플루오로페닐}-N-[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]아세트아미드
단계 8.3의 종결시 수득된 화합물 0.074 g (0.22 mmol), 단계 1.5의 종결시 수득된 화합물 0.15 g (0.3 mmol), 팔라듐 II 디클로로디(트리페닐포스핀) 24 mg (0.03 mmol) 및 무수 디옥산 1 ml 중 용액의 트리페닐아르신 8 mg (0.02 mmol)으로부터 출발하는, 실시예 1, 단계 1.7에 기재된 것과 동일한 절차. 화합물 0.063 g이 황색 분말 형태로 수득되었다. 수율: 45％. MH+: 648 (Tr: 5.31분, 조건 1).
8.5 / 2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-2-플루오로-페닐}-N-(1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-아세트아미드 (화합물 56)
디클로로메탄 0.25 ml 중 용액의 단계 8.4의 종결시 수득된 화합물 0.055 g (0.08 mmol), 디클로로메탄 0.1 ml 중 용액의 트리플루오로아세트산 0.25 ml (3.4 mmol)로부터 출발하는, 실시예 2, 단계 2.6에 기재된 것과 동일한 절차. 생성물 0.017 g이 황색 분말 형태로 수득되었다. 수율 = 39％. 융점: 100℃. MH+: 518.3 (Tr: 4.71분, 조건 1).
Figure pct00019
화합물 1, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 48 및 55는 실시예 2에 기재된 합성 경로에 따라 합성되고, 화합물 9는 실시예 1에 기재된 합성 경로에 따라 합성되고, 화합물 52 및 54는 실시예 6에 기재된 합성 경로에 따라 합성되었다.
하기 표는 본 발명에 따른 화합물의 일부 예의 화학 구조 및 물리적 특성을 제공한다.
이 표에서:
- "염" 칼럼에서:
● "-"는 유리 염기 형태의 화합물을 나타내는 한편,
● "HCl" 또는 "TFA"는 각각 히드로클로라이드 형태 또는 트리플루오로아세트산의 염 형태의 화합물을 나타낸다.
- Me, Et는 각각 메틸 및 에틸 기를 나타낸다.
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
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Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
티로신 키나제 활성을 갖는 단백질에 대한 억제 효과를 측정하기 위하여 본 발명에 따른 화합물에 대한 약리 시험을 수행하였다.
예로서, PDGF-R 및/또는 Flt-3의 티로신 키나제 활성에 대한 억제 효과를 세포 모델에서 시험관내 측정하였다.
PDGF 또는 Flt-3 수용체에 대한 억제 활성은 각각 세포 Baf3 tel/PDGF 또는 MV4-11의 증식 활성의 50％를 억제하는 농도로 제공되었다.
PDGF 베타 (PDGF-Rβ) (Baf-3 tel/PDGFRβ)에 대한 수용체의 티로신 키나제 활성의 억제 측정:
이 시험은 PDGF 베타 수용체의 티로신 키나제 활성에 대한 화합물의 효과를 평가하는 것으로 이루어졌다.
PDGF-R 수용체의 티로신 키나제 활성에 대한 본 발명에 따른 화합물의 억제 효과를, 융합 단백질 Tel/PDGF-R 베타를 코딩하는 플라스미드로 형질감염된 뮤린 조혈 세포주 BaF/3에서 평가하였다. 이러한 융합 단백질은 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML)에서 발견되었다. 그것은 전사 인자 Tel의 N-말단 부위와 PDGF-R 베타 수용체의 막횡단 및 세포내 부위를 포함하였다. 이러한 융합 단백질은 이량체화된 형태로 존재하며 (Tel의 N-말단 부위에서 올리고머화 도메인의 존재), 그 결과 PDGF-R 베타의 키나제 도메인의 구조적 활성을 유도하였다. 이러한 세포주 BaF3 Tel/PDGF는 수회 문헌에 기재되었으며, 특히 문헌 [M CARROLL et al., PNAS, 1996, 93, 14845-14850, M CARROLL et al., Blood 2002, 99, 14845-14850]에 상세히 기재되어 있다.
BaF3 Tel/PDGF 세포를 포스페이트 완충액으로 세척하고, 시험 화합물의 존재 또는 부재 하에 10％의 FCS를 함유하는 RPMI 1640에서 5 x 104개 세포/ml (웰 당 100 ml)의 밀도로 96-웰 플레이트에서 배양하였다. 72시간 동안 인큐베이션 후에, 셀타이터-글로(CellTiter-Glo)® 키트 (프로메가(Promega), Cat G7571)를 사용하여 세포 ATP를 측정함으로써 생존 세포를 정량화하였다. 키트의 공급자에 의해 주어진 지시에 따라서 세포를 처리하고, 하기 파라미터: 측정: 1회; 통합 시간: 1000 ms, 지체 시간: 5 s로 루미노스캔(Luminoskan)(아센트(Ascent), 랩시스템(Labsystem))을 사용하여 발광을 측정하였다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 PDGF-R 베타의 티로신 키나제 활성에 대한 억제 활성을 갖는 것으로 보인다. 이러한 활성은 Baf3 tel/PDGF 세포의 증식의 50％를 억제하는 농도 (IC50)에 의해 제공되었다. 본 발명에 따른 화합물의 IC50 값은 1.0 μM 미만이었다.
예를 들어, 화합물 번호 2, 8, 9, 10, 14, 20, 27, 43, 50, 51, 52, 55는 PDGF 수용체의 티로신 키나제 활성을 측정하는 시험에서 각각 7.9, 2, 9.8, 2.5, 2.4, 8, 2, 1.4, 6.6, 8.9, 13.6, 5.9 nM의 IC50을 나타내었다.
PDGF-R 티로신 키나제의 억제 특성 이외에, 또한, 본 발명에 따른 화합물은 하기 기재된 바와 같이, Flt-3 수용체의 티로신 키나제 활성의 억제 특성을 나타내는 것으로 보인다.
Flt-3 수용체의 티로신 키나제 활성의 억제 측정
Flt-3 수용체의 티로신 키나제 활성에 대한 본 발명에 따른 화합물의 억제 효과를 MV4-11 세포주에서 평가하였으며, 이 세포주는 구성적으로 활성인 돌연변이체 Flt3ITD를 갖는 AML 유형의 백혈병으로부터 확립되었다. 문헌 [SPIEKERMANN, K. et al., Blood, 2003, 101, (4) 1494-1504] 및 문헌 [O'FARRELL, A.-M. et al., Blood, 2003, 101, (9) 3597-3605]에 기재된 프로토콜에 따라, 억제 활성은 세포 성장의 억제와 상관 관계가 있었다.
MV4-11 세포를 PBS 완충액으로 세척하고, 시험 화합물의 존재 또는 부재 하에 10％의 FCS를 함유하는 RPMI 1640에서 1 x 105개 세포/ml (웰 당 100 μl)의 밀도로 96-웰 플레이트에서 배양하였다. 72시간 동안 인큐베이션 후에, 셀타이터-글로® 키트 (프로메가, Cat G7571)를 사용하여 세포 ATP를 측정함으로써 생존 세포를 정량화하였다. 키트의 공급자에 의해 주어진 지시에 따라서 세포를 처리하고, 하기 파라미터: 측정: 1회; 통합 시간: 1000 ms, 지체 시간: 5 s로 루미노스캔(아센트, 랩시스템)을 사용하여 발광을 측정하였다.
Flt-3 수용체에 대한 억제 활성은 MV4-11 세포의 증식의 50％를 억제하는 농도에 의해 제공되었다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 Flt-3 수용체의 티로신 키나제 활성에 대한 억제 활성을 갖는 것으로 보이며, IC50 값은 1.0 μM 미만이었다.
예를 들어, 화합물 번호 8, 20, 26, 27, 32, 42, 43, 50은 Flt-3 수용체의 티로신 키나제 활성을 측정하는 시험에서 각각 52, 26, 95, 30, 69, 84, 19, 115 nM의 IC50을 나타내었다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 단백질 키나제, 특히 티로신 키나제 수용체 PDGF 알파 및 베타 및 그의 일부의 경우, 또한 Flt-3 티로신 키나제 수용체의 억제제이다.
따라서, 본 발명의 목적 중 하나에 따르면, 화학식 I의 화합물은, 처리된 동물의 혈장에 존재하는 생성물의 억제 활성에 의해 유발된, BaF3 Tel/PDGF 세포에서 PDGF-R 베타 수용체의 키나제 도메인의 인산화의 매우 가치있는 억제 활성을 나타낸다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 단백질 키나제, 특히 티로신 키나제 수용체 PDGF 알파 및 베타 및 일부의 경우에, 또한 Flt-3 티로신 키나제 수용체의 억제제이다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 의약품, 특히 단백질 키나제의 억제제인 의약품의 제조에 사용될 수 있다.
의약품은 단백질 키나제의 억제제, 특히 PDGF-R 티로신 키나제 수용체 및 임의로 Flt-3 티로신 키나제 수용체의 억제제인 의약품이다.
따라서, 또 다른 측면에 따라, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 제약상 허용되는 산에 대한 상기 화합물의 부가염, 또는 화학식 I의 화합물의 용매화물을 포함하는 의약품에 관한 것이다.
이러한 의약품은, 특히 단백질 키나제의 활성과 관련된 질환, 특히 증식성 질환, 예컨대 액상 종양을 갖는 암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구성 림프종, 호지킨병, 골수증식성 증후군 및 골수이형성 증후군의 치료에서 치료 용도가 발견되었다.
또한, 이러한 의약품은 증식성 질환, 예컨대 폐암 (NSCLC), 골, 췌장, 피부의 암, 카포시 증후군, 안내 흑색종, 유방, 자궁, 자궁경부, 난소, 자궁내막, 질, 외음부, 요도, 음경, 전립선의 암, 난관의 암종을 포함하는 생식 기관과 관련된 암, 항문부, 직장, 소장, 결장, 위, 식도의 암을 포함하는 위장 기질 종양 유형 (약어: GIST)의 암, 내분비선, 갑상선, 부갑상선 또는 부신의 암, 연부 조직 육종, 유잉 육종, 골육종, 피부섬유육종 및 다른 섬유육종, 방광 또는 신장의 암, 중추 신경계의 신생물, 척추 및 데스모이드의 종양, 뇌간 신경교종 및 교모세포종, 뇌하수체 선종 및 그의 전이를 포함하는 고형 종양을 갖는 암의 치료에서 치료 용도가 발견되었다.
본 발명의 또 다른 측면은 본 발명에 따른 1종 이상의 화합물과 1종 이상의 화학요법제의 조합물을 포함한다.
실제로, 본 발명의 화합물은 단독으로 사용되거나, 세포독성제 및/또는 항혈관신생제로부터 선택될 수 있는 1종 이상의 화학요법제와 혼합될 수 있다. 예를 들어, 항혈관신생제는 VEGF-R의 키나제 활성을 억제하는 화합물 또는 성장 인자의 길항제인 화합물일 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물을 방사선 치료와 조합할 수 있다.
본 발명의 화합물과 상기 언급된 화학요법제 및/또는 방사선의 조합은 본 발명의 또 다른 대상이다.
상기 언급된 화학요법제 및/또는 방사선은 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 치료는 치료될 환자에 따라 진료의에 의해 적합화될 것이다.
또한, 이러한 의약품은 비-악성 증식성 질환, 예컨대 재협착, 아테롬성동맥경화증, 혈전증, 심부전, 심장 비대증, 폐동맥 고혈압, 섬유증, 당뇨병성 신병증, 사구체신염, 만성 신우신염, 혈관종, 자가면역 질환, 예컨대 건선, 경화성 피부염, 면역억제 (예를 들어, 이식 거부), 눈과 관련된 병리상태, 예컨대 수술후 섬유증 또는 연령-관련 황반 변성의 치료에서 치료 용도가 발견되었다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이러한 제약 조성물은 유효 용량의 본 발명에 따른 1종 이상의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 상기 화합물의 용매화물, 뿐만 아니라 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 함유한다.
상기 부형제는 당업자에 의해 공지된 통상의 부형제로부터, 제약 형태 및 원하는 투여 방법에 따라 선택된다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 기관내, 비내, 경피 또는 직장 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물에서, 상기 화학식 I의 활성 성분 또는 임의로 그의 염 또는 용매화물은, 통상의 제약 부형제와 혼합된 단위 투여 형태로 상기 언급된 장애 또는 질환의 예방 또는 치료를 위한 동물 및 인간에게 투여될 수 있다.
적절한 단위 투여 형태는 경구 경로에 의한 투여를 위한 형태, 예컨대 정제, 연질 또는 경질 캡슐, 분말, 과립 및 경구용 용액제 또는 현탁액, 설하, 협측, 기관내, 안내, 비내 투여, 흡입에 의한 투여를 위한 형태, 국소, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여를 위한 형태, 직장 투여를 위한 형태 및 임플란트를 포함한다. 국소 적용을 위하여, 본 발명에 따른 화합물이 크림, 겔, 연고 또는 로션에 사용될 수 있다.
예로서, 정제 형태의 본 발명에 따른 화합물의 단위 투여 형태는 하기 성분을 포함할 수 있다:
본 발명에 따른 화합물 50.0 mg
만니톨 223.75 mg
크로스카르멜로스 나트륨 6.0 mg
메이즈 전분 15.0 mg
히드록시프로필 메틸셀룰로스 2.25 mg
스테아르산마그네슘 3.0 mg
또 다른 측면에 따라, 본 발명은 또한 유효 용량의 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 중 하나를 환자에게 투여하는 것을 포함하는 상기 언급된 병리상태의 치료 방법에 관한 것이다.

Claims (25)

  1. 염기 형태 또는 산 부가염 형태 및/또는 용매화물 형태의 하기 화학식 I에 상응하는 화합물, 그의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물.
    <화학식 I>
    Figure pct00032

    상기 식에서,
    R1은 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬 기를 나타내고;
    R2는 기 -(CH2)n'-B를 나타내고, 여기서
    ● n' = 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    ● B는 (i) (C3-C5)시클로알킬 기 또는 (C1-C4)알킬 기 (상기 기는 1개 이상의 플루오린 원자로 임의로 치환됨) 또는 (ii) (C1-C4)알콕시 기를 나타내고;
    Y, Z, V 및 W는 서로 독립적으로
    ● -CH- 기,
    ● (C1-C4)알킬 기 또는 할로겐 원자를 나타내는 기 R7로 임의로 치환된 탄소 원자,
    ● 헤테로원자, 예컨대 질소 원자, 황 원자 또는 산소 원자, 또는
    ● 원자 없음
    을 나타내고,
    V, W, Y 및 Z가 포함된 고리는 5 또는 6개의 고리원을 포함하는 고리인 것으로 이해되고, 상기 고리 중 점선은 생성된 고리가 방향족 고리인 것을 나타내는 것으로 이해되고, 상기 고리는 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 것으로 이해되고;
    R3 및 R4는 서로 독립적으로 동일하거나 상이할 수 있는 기를 나타내고, R3 및 R4는
    ● 수소 원자; 및
    ● 선형 (C1-C4)알킬 기
    로부터 선택되거나;
    또는 R3 및 R4는, 이들이 결합된 탄소와 함께, (C3-C5)시클로알킬 기를 형성하고;
    m은 1, 2, 3 또는 4의 정수이고;
    R5는 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬 기를 나타내고;
    R6은 기 -(CH2)n-L을 나타내고, 여기서
    ● n = 0, 1, 2 또는 3이고,
    ● L은 하기 기:
    ○ 6개의 탄소 원자를 포함하는 아릴;
    ○ 5 내지 6개의 고리원을 포함하고, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴;
    ○ 5, 6 또는 7개의 고리원을 포함하고, 질소 및 산소로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화 헤테로사이클 (상기 헤테로사이클은 임의로 락탐임)
    로부터 선택된 기이고,
    상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 기는 (i) 선형 또는 분지형 (C1-C4)알킬 기, (ii) (C3-C5)시클로알킬 기, (iii) 할로겐 원자, (iv) 아릴 및 (v) 벤질로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    L이 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이며, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이 1개 이상의 질소 원자를 포함하는 경우에, 후자가 상기 치환기로 임의로 치환될 수 있는 것으로 이해되고;
    또는 R5 및 R6은, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 적어도
    ● 헤테로아릴, 또는
    ● 그 자체가, 5 또는 6개의 원자를 포함하고, 질소 및 산소로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클로 치환될 수 있는 (C1-C3)알킬 기 (그것이 1개 이상의 질소 원자를 포함하는 헤테로사이클인 경우에, 후자가 임의로 치환될 수 있는 것으로 이해됨)
    로 임의로 치환된 헤테로시클릭 기를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, R6이 기 -(CH2)n-L을 나타내고, 여기서
    ● n = 0, 1, 2 또는 3이고,
    ● L이 하기 기:
    ○ 5개의 고리원을 포함하고, (i) 서로 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 2개의 헤테로원자, 또는 (ii) 서로 독립적으로 질소 및 황으로부터 선택된 3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴,
    ○ 6개의 고리원을 포함하고, 1 또는 2개의 헤테로원자(들)를 포함하는 헤테로아릴,
    ○ 5개의 고리원을 포함하고, 질소 및 산소로부터 선택된 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클 (상기 헤테로사이클은 임의로 락탐임), 및
    ○ 6개의 고리원을 포함하고, 질소 및 산소로부터 선택된 2개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클
    로부터 선택된 기이고,
    상기 헤테로아릴 기 또는 헤테로사이클이 (i) 선형 또는 분지형 (C1-C4)알킬 기, (ii) (C3-C5)시클로알킬 기, (iii) 할로겐 원자, (iv) 아릴 및 (v) 벤질로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고,
    L이 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이며, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이 1개 이상의 질소 원자를 포함하는 경우에, 후자가 상기 치환기로 임의로 치환될 수 있는 것으로 이해되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, L이
    ● 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘으로부터 선택된 6개의 고리원을 포함하는 헤테로아릴,
    ● 아릴, 예컨대 페닐, 또는
    ● 티아졸, 이미다졸, 피라졸, 이속사졸 및 1,3,4-티아디아졸로부터 선택된 5개의 고리원을 포함하는 헤테로아릴, 또는
    ● 피롤리딘, 테트라히드로푸란 및 2-옥소-피롤리딘으로부터 선택된 5개의 고리원을 포함하는 포화 헤테로사이클, 또는
    ● 모르폴린, 피페라진, 피페리딘으로부터 선택된 6개의 고리원을 포함하는 포화 헤테로사이클
    이고,
    상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 기가 (i) 선형 또는 분지형 (C1-C4)알킬 기, (ii) (C3-C5)시클로알킬 기 및 (iii) 아릴로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고,
    L이 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이며, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이 1개 이상의 질소 원자를 포함하는 경우에, 후자가 상기 치환기로 임의로 치환될 수 있는 것으로 이해되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, L이
    ● 1개 이상의 선형 또는 분지형 (C1-C4)알킬 기로 임의로 치환된 피리딘,
    ● 적어도 (i) (C3-C5)시클로알킬 기 또는 (ii) 선형 또는 분지형 (C1-C4)알킬 기로 임의로 치환된 모르폴린,
    ● 적어도 (i) 선형 또는 분지형 (C1-C4)알킬 기 또는 (ii) 벤질로 임의로 치환된 피롤리딘,
    ● 적어도 (i) 선형 또는 분지형 (C1-C4)알킬 기 또는 (ii) 염소 원자로 임의로 치환된 티아졸,
    ● 1개 이상의 선형 또는 분지형 (C1-C4)알킬 기로 임의로 치환된 이미다졸,
    ● 2-옥소-피롤리딘,
    ● 적어도 (i) 선형 또는 분지형 (C1-C4)알킬 기 또는 (ii) (C3-C5)시클로알킬 기로 임의로 치환된 1,3,4-티아디아졸,
    ● 1개 이상의 선형 또는 분지형 (C1-C4)알킬 기로 임의로 치환된 이속사졸,
    ● 1개 이상의 선형 또는 분지형 (C1-C4)알킬 기로 임의로 치환된 피라졸,
    ● 피라진,
    ● 1개 이상의 선형 또는 분지형 (C1-C4)알킬 기로 임의로 치환된 이소티아졸,
    ● 페닐,
    ● 테트라히드로푸란
    으로부터 선택되고,
    L이 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이며, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이 1개 이상의 질소 원자를 포함하는 경우에, 후자가 임의로 치환될 수 있는 것으로 이해되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 수소 원자 또는 메틸을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    ● m이 1 또는 3이고/거나,
    ● R3 및 R4가 서로 독립적으로 동일하거나 상이할 수 있는 기를 나타내고, R3 및 R4가
    ○ 수소 원자, 및
    ○ 메틸
    로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Y, Z, V 및 W가 서로 독립적으로
    ● 기 -CH-;
    ● (C1-C4)알킬 기 또는 플루오린 원자를 나타내는 기 R7로 치환된 탄소 원자; 또는
    ● 헤테로 원자, 예컨대 질소 원자, 황 원자 또는 산소 원자, 유리하게는 질소 원자
    를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소 원자 또는 메틸을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 기 -(CH2)n'-B를 나타내고, 여기서
    ○ n' = 0, 1 또는 3이고/이거나;
    ○ B가 (i) (C3-C5)시클로알킬 기, (ii) (C1-C4)알킬 기 또는 (iii) (C1-C4)알콕시 기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제1항 및 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R6이, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 적어도
    ● 헤테로아릴, 유리하게는 피리딘; 또는
    ● 그 자체가, 5 또는 6개의 원자를 포함하고, 질소 및 산소로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클로 치환될 수 있는 (C1-C3)알킬 기 (유리하게는, 그것은 그 자체가, 질소 원자를 포함하는 5개의 원자를 포함하는 헤테로사이클로 치환된 C1알킬 기임)
    로 임의로 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 염기 형태, 또는 산, 예컨대 염산 또는 트리플루오로아세트산에 대한 부가염 형태인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-피리딘-2-일-아세트아미드 (화합물 1);
    2-{6-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-피리딘-3-일}-N-피리딘-2-일-아세트아미드 (화합물 2);
    2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-(4-시클로프로필-모르폴린-3-일메틸)-아세트아미드 (화합물 3);
    2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-(4-이소프로필-모르폴린-3-일메틸)-아세트아미드 (화합물 4);
    2-아미노-1-에틸-3-(1H-이미다졸-2-일)-7-{4-[2-옥소-2-((S)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일)-에틸]-페닐}-1H-[1,8]나프티리딘-4-온 (화합물 5);
    2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-(2-피리딘-4-일-에틸)-아세트아미드 (화합물 6);
    2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-메틸-N-(2-피리딘-4-일-에틸)-아세트아미드 (화합물 7);
    2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-(5-메틸-티아졸-2-일)-아세트아미드 (화합물 8);
    2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-3-메틸-페닐}-N-(1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-아세트아미드 (화합물 9);
    2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-(6-메틸-피리딘-3-일)-아세트아미드 (화합물 10);
    2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-아세트아미드 (화합물 11);
    2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-티아졸-2-일메틸-아세트아미드 (화합물 12);
    2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-(5-옥소-피롤리딘-2-일메틸)-아세트아미드 (화합물 13);
    2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-(5-메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-아세트아미드 (화합물 14);
    2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-[1,3,4]티아디아졸-2-일-아세트아미드 (화합물 15);
    2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-(3-메틸-이속사졸-5-일)-아세트아미드 (화합물 16);
    2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-아세트아미드 (화합물 17);
    2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-(4-메틸-티아졸-2-일)-아세트아미드 (화합물 18);
    2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-피리딘-4-일메틸-아세트아미드 (화합물 19);
    2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-(5-시클로프로필-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-아세트아미드 (화합물 20);
    2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-(2-피리딘-3-일-에틸)-아세트아미드 (화합물 21);
    2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일메틸)-아세트아미드 (화합물 22);
    2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일메틸)-아세트아미드 (화합물 23);
    2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-피라진-2-일-아세트아미드 (화합물 24);
    2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-(2-피리딘-2-일-에틸)-아세트아미드 (화합물 25);
    2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-(5-클로로-티아졸-2-일)-아세트아미드 (화합물 26);
    2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-(3,4-디메틸-이속사졸-5-일)-아세트아미드 (화합물 27);
    2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-(2-메틸-피리딘-4-일)-아세트아미드 (화합물 28);
    2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-피라진-2-일메틸-아세트아미드 (화합물 29);
    2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-(5-에틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-아세트아미드 (화합물 30);
    2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-(테트라히드로-푸란-2-일메틸)-아세트아미드 (화합물 31);
    2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-(3-메틸-피리딘-2-일)-아세트아미드 (화합물 32);
    2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-(4-메틸-피리딘-2-일)-아세트아미드 (화합물 33);
    2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-(4,6-디메틸-피리딘-2-일)-아세트아미드 (화합물 34);
    2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-(6-메틸-피리딘-2-일)-아세트아미드 (화합물 35);
    2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-피리딘-3-일메틸-아세트아미드 (화합물 36);
    2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-(2-에틸-2H-피라졸-3-일)-아세트아미드 (화합물 37);
    2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-(3-메틸-이소티아졸-5-일)-아세트아미드 (화합물 38);
    2-아미노-1-에틸-3-(1H-이미다졸-2-일)-7-{4-[2-옥소-2-(2-피리딘-3-일-피롤리딘-1-일)-에틸]-페닐}-1H-[1,8]나프티리딘-4-온 (화합물 39);
    2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-(1-벤질-피롤리딘-3-일)-아세트아미드 (화합물 40);
    2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-[(S)-1-(테트라히드로-푸란-2-일)메틸]-아세트아미드 (화합물 41);
    2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-(4-메틸-피리딘-3-일)-아세트아미드 (화합물 42);
    2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-(4-에틸-피리딘-2-일)-아세트아미드 (화합물 43);
    2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-에틸-N-피리딘-4-일메틸-아세트아미드 (화합물 44);
    2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-(6-에틸-피리딘-2-일)-아세트아미드 (화합물 45);
    2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-벤질-아세트아미드 (화합물 46);
    2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-피리딘-4-일메틸-프로피온아미드 (화합물 47);
    4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-N-피리딘-4-일메틸-벤즈아미드 (화합물 48);
    4-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-피리딘-4-일메틸-부티르아미드 (화합물 49);
    2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-피리딘-4-일메틸-아세트아미드 (화합물 50);
    2-{4-[7-아미노-8-시클로프로필메틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-피리딘-4-일메틸-아세트아미드 (화합물 51);
    2-{4-[7-아미노-8-시클로펜틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-피리딘-4-일메틸-아세트아미드 (화합물 52);
    2-{5-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-피리딘-2-일}-N-피리딘-4-일메틸-아세트아미드 (화합물 53);
    2-{4-[7-아미노-6-(1H-이미다졸-2-일)-8-(3-메톡시-프로필)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-피리딘-4-일메틸-아세트아미드 (화합물 54);
    2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-페닐}-N-(3-페닐-프로필)-아세트아미드 (화합물 55);
    2-{4-[7-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-2-일]-2-플루오로-페닐}-N-(1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-아세트아미드 (화합물 56)
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. (i) 하기 화학식 VII의 화합물
    <화학식 VII>
    Figure pct00033

    (상기 식에서,
    Pg는 보호기를 나타내고, X는 할로겐 원자를 나타냄)
    을 스즈끼 커플링 반응에 따라 (ii) 하기 화학식 IXa의 피나콜의 보론산 또는 보론산 에스테르와 반응시켜
    <화학식 IXa>
    Figure pct00034

    (상기 식에서,
    G는 기 -NR5R6을 나타내거나, 또는 G는 기 -OEt를 나타냄)
    각각 (iii) 하기 화학식 X의 화합물
    <화학식 X>
    Figure pct00035

    (상기 식에서,
    G는 기 -NR5R6을 나타내고, Pg는 상기 정의된 바와 같음)
    또는 (iv) 하기 화학식 XI의 화합물
    <화학식 XI>
    Figure pct00036

    (상기 식에서,
    G는 기 -OEt를 나타내고, Pg는 상기 정의된 바와 같음)
    (m, R1, R2, R3, R4, R5, R6, V, W, Y 및 Z는 제1항에서 정의된 바와 같은 것으로 이해됨)
    을 수득하는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  14. (i) 하기 화학식 VIII의 화합물
    <화학식 VIII>
    Figure pct00037

    (상기 식에서,
    Pg는 보호기를 나타냄)
    을 스틸 커플링 반응에 따라 (ii) 하기 화학식 IXb의 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드와 반응시켜
    <화학식 IXb>
    Figure pct00038

    (상기 식에서,
    G는 기 -OEt를 나타내거나, 또는 G는 기 -NR5R6을 나타내고, X는 할로겐 원자를 나타냄)
    (iii) 하기 화학식 X의 화합물
    <화학식 X>
    Figure pct00039

    (상기 식에서,
    G는 기 -NR5R6을 나타내고, Pg는 상기 정의된 바와 같음)
    또는 (iv) 하기 화학식 XI의 화합물
    <화학식 XI>
    Figure pct00040

    (상기 식에서,
    G는 기 -OEt를 나타냄)
    (m, R1, R2, R3, R4, R5, R6, V, W, Y 및 Z는 제1항에서 정의된 바와 같은 것으로 이해됨)
    을 수득하는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, G가 기 -OEt를 나타내는 화합물 (XI)을 이후에 비누화의 단계에 적용시킨 후, 아민 HNR5R6과의 펩티드 커플링의 단계에 적용시켜 하기 화학식 XIII의 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 XIII>
    Figure pct00041

    (상기 식에서,
    Pg는 보호기를 나타내고, m, R1, R2, R3, R4, R5, R6, V, W, Y 및 Z는 제1항에서 정의된 바와 같은 것으로 이해됨)
  16. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 산에 대한 이 화합물의 부가염 또는 화학식 I의 화합물의 용매화물을 포함하는 것을 특징으로 하는 의약품.
  17. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이 화합물의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 뿐만 아니라 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  18. Baf3 tel/PDGF 세포에서 PDGF-R, 특히 PDGF-R 베타의 티로신 키나제 활성을 억제하고/거나 MV4-11 세포에서 Flt-3의 티로신 키나제 활성을 억제하는, 단백질 키나제의 활성에 관련된 질환을 치료하도록 의도된 의약품의 제조를 위한 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  19. 증식성 질환, 예컨대 액상 종양을 갖는 암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구성 림프종, 호지킨병, 골수증식성 증후군 및 골수이형성 증후군을 치료하도록 의도된 의약품의 제조를 위한 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  20. 증식성 질환, 예컨대 폐암 (NSCLC), 골, 췌장, 피부의 암, 카포시 증후군, 안내 흑색종, 유방, 자궁, 자궁경부, 난소, 자궁내막, 질, 외음부, 요도, 음경, 전립선의 암, 난관의 암종을 포함하는 생식 기관과 관련된 암, 항문부, 직장, 소장, 결장, 위, 식도의 암을 포함하는 위장 기질 종양 유형 (약어: GIST)의 암, 내분비선, 갑상선, 부갑상선 또는 부신의 암, 연부 조직 육종, 유잉 육종, 골육종, 피부섬유육종 및 다른 섬유육종, 방광 또는 신장의 암, 중추 신경계의 신생물, 척추 및 데스모이드의 종양, 뇌간 신경교종 및 교모세포종, 뇌하수체 선종 및 그의 전이를 포함하는 고형 종양을 갖는 암을 치료하도록 의도된 의약품의 제조를 위한 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  21. 비-악성 증식성 질환, 예컨대 재협착, 아테롬성동맥경화증, 혈전증, 심부전, 심장 비대증, 폐 동맥 고혈압, 섬유증, 당뇨병성 신병증, 사구체신염, 만성 신우신염, 혈관종, 자가면역 질환, 예컨대 건선, 경화성 피부염, 면역억제, 눈의 병리상태, 예컨대 수술후 섬유증 및 연령-관련 황반 변성을 치료하도록 의도된 의약품의 제조를 위한 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  22. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 증식성 질환, 예컨대 액상 종양을 갖는 암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구성 림프종, 호지킨병, 골수증식성 증후군 및 골수이형성 증후군을 치료하도록 의도된 의약품의 제조를 위한 화학식 I의 화합물.
  23. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 증식성 질환, 예컨대 폐암 (NSCLC), 골, 췌장, 피부의 암, 카포시 증후군, 안내 흑색종, 유방, 자궁, 자궁경부, 난소, 자궁내막, 질, 외음부, 요도, 음경, 전립선의 암, 난관의 암종을 포함하는 생식 기관과 관련된 암, 항문부, 직장, 소장, 결장, 위, 식도의 암을 포함하는 위장 기질 종양 유형 (약어: GIST)의 암, 내분비선, 갑상선, 부갑상선 또는 부신의 암, 연부 조직 육종, 유잉 육종, 골육종, 피부섬유육종 및 다른 섬유육종, 방광 또는 신장의 암, 중추 신경계의 신생물, 척추 및 데스모이드의 종양, 뇌간 신경교종 및 교모세포종, 뇌하수체 선종 및 그의 전이를 포함하는 고형 종양을 갖는 암을 치료하도록 의도된 의약품의 제조를 위한 화합물.
  24. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 비-악성 증식성 질환, 예컨대 재협착, 아테롬성동맥경화증, 혈전증, 심부전, 심장 비대증, 폐 동맥 고혈압, 섬유증, 당뇨병성 신병증, 사구체신염, 만성 신우신염, 혈관종, 자가면역 질환, 예컨대 건선, 경화성 피부염, 면역억제, 눈과 관련된 병리상태, 예컨대 수술후 섬유증 또는 연령-관련 황반 변성을 치료하도록 의도된 의약품의 제조를 위한 화합물.
  25. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 1종 이상의 화학식 I의 화합물과 1종 이상의 화학요법제의 조합물.
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