KR20120099366A - 장기간 ｎｓａｉｄ 사용을 위한 약제 - Google Patents

장기간 ｎｓａｉｄ 사용을 위한 약제 Download PDF

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KR20120099366A
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류지 우에노
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수캄포 아게
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Abstract

인간 환자에서 NSAID 사용 징후 중 하나인 질환 또는 병태의 장기간 치료를 위한, 코비프로스톤, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 에테르 또는 아미드를 포함하는 약제로서, NSAID 를 투여받는 환자에 코비프로스톤이 1 일 당 36 mcg 이상 투여되는 것을 제공한다. 코비프로스톤, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 에테르 또는 아미드를 NSAID 와 조합하여 투여함으로써, 환자는 장기간 동안 NSAID 를 투여받을 수 있다.

Description

장기간 ＮＳＡＩＤ 사용을 위한 약제 {MEDICAMENT FOR THE LONG TERM NSAID USE}
본 발명은 장기간 NSAID 요법을 가능하게 하는 방법 또는 약제에 관한 것이다.
비(non)-스테로이드성 항-염증 약물 (NSAID) 은 세계적으로 가장 통상적으로 사용되는 약물이다. NSAID 의 진통, 해열 및 항-염증 특성이 통증 및 염증의 치료에 매우 유효할지라도, 장기간의 NSAID 의 사용은 배탈에서 궤양 형성 및 위장 출혈 범위의 위장 손상을 야기할 수 있다. 이러한 부작용으로 인해, NSAID 는 단기간 사용에 권고된다.
코비프로스톤 (Cobiprostone) 은 프로스톤이라 칭하는 부류의 화합물 구성원 및 관능성 지방산이다. 이는 간 및 위장관에 위치한 이온 채널에서 작동되는 국소 작용 클로라이드 채널 활성화제이다. 동물 연구에서, 코비프로스톤은 NSAID 인 인도메타신 (indomethacin) 에 의해 유도되는 궤양 및 스트레스에 의해 유도되는 궤양이 형성되지 않게 하고, 허용가능한 안전성을 나타냈다.
미국 특허 번호 5,225,439, 5,166,174, 5,284,858, 5,428,062, 5,380,709, 5,886,034 및 6,265,440 은, 특정한 프로스타글란딘 E 화합물이 십이지장 궤양 및 위 궤양과 같은 궤양의 치료에 유효함을 기재하고 있다.
미국 특허 번호 7,064,148 은, 프로스타글란딘 화합물이 클로라이드 채널, 특히는 ClC 채널, 더 특히는 ClC-2 채널을 개방 및 활성화함을 기재하고 있다.
미국 특허 공개 번호 2003/0166632 는, ClC-2 채널 개방제가 ClC-2 채널의 개방에 반응하는 질환 또는 병태의 치료에 유효함을 기재하고 있다.
미국 특허 공개 번호 2009/0012165 는 NSAID 및 특이적 프로스타글란딘 화합물을 포함하는 약학적 조합물을 기재하고 있다.
그러나, 코비프로스톤이 장기간 NSAID 사용에 어떻게 작용하는지는 알려져 있지 않다.
본 발명의 목적은 NSAID 사용을 중단하지 않고, 예를 들어 부작용의 위험을 감소시키면서 장기간의 NSAID 의 투여를 가능하게 하는, NSAID 사용 징후 중 하나를 치료하기 위한 방법 또는 약제를 제공하는 것이다.
본 발명은 약학적 유효량의 NSAID 및 1 일 당 36 mcg 이상의 코비프로스톤, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 에테르 또는 아미드를 환자에 투여하는 것을 포함하는, 인간 환자에서 NSAID 사용 징후 중 하나인 병태 또는 질환의 장기간 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 인간 환자에서 NSAID 사용 징후 중 하나인 질환 또는 병태의 장기간 치료를 위한, 코비프로스톤, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 에테르 또는 아미드를 포함하는 약제로서, NSAID 를 투여받는 환자에 코비프로스톤이 1 일 당 36 mcg 이상 투여되는 것을 제공한다.
본 발명은 추가로 약학적 유효량의 NSAID 및 코비프로스톤, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 에테르 또는 아미드를 포함하는, 인간 환자에서 NSAID 사용 징후 중 하나인 병태 또는 질환의 장기간 치료를 위한 조합물로서, 코비프로스톤이 1 일 당 36 mcg 이상 투여되는 것을 제공한다.
추가로 더, 본 발명은 추가로 인간 환자에서 NSAID 사용 징후 중 하나인 병태 또는 질환의 장기간 치료용 약제의 제조를 위한, 유효량의 NSAID 및 코비프로스톤, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 에테르 또는 아미드의 용도로서, 코비프로스톤이 1 일 당 36 mcg 이상 투여되는 것을 제공한다.
코비프로스톤, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 에테르 또는 아미드를 NSAID 와 조합하여 투여함으로써, NSAID 의 투여에 의해 야기되는 위장 손상이 잘 억제되고, 환자는 장기간 동안, 예를 들어 4 주 이상, 8 주 이상 또는 12 주 이상 동안 NSAID 를 투여받을 수 있다.
본 발명에 사용되는 NSAID 는 살리실레이트 (salicylate), 인도메타신, 플루르비프로펜 (flurbiprofen), 디클로페낙 (diclofenac), 케토로락 (ketorolac), 나프록센 (naproxen), 피록시캄 (piroxicam), 테부펠론 (tebufelone), 이부프로펜 (ibuprofen), 에토돌락 (etodolac), 나부메톤 (nabumetone), 테니답 (tenidap), 알코페낙 (alcofenac), 안티피린 (antipyrine), 아미노피린 (aminopyrine), 디피론 (dipyrone), 아미노피론 (aminopyrone), 페닐부타존 (phenylbutazone), 클로페존 (clofezone), 옥시펜부타존 (oxyphenbutazone), 프레나존 (prenazone), 아파존 (apazone), 벤지다민 (benzydamine), 부콜로메 (bucolome), 신코펜 (cinchophen), 클로닉신 (clonixin), 디트라졸 (ditrazol), 에피리졸 (epirizole), 페노프로펜 (fenoprofen), 플록타페닌 (floctafenin), 플루페남산 (flufenamic acid), 글라페닌 (glaphenine), 인도프로펜 (indoprofen), 케토프로펜 (ketoprofen), 록소프로펜 (loxoprofen), 메클로페남산 (meclofenamic acid), 메페남산 (mefenamic acid), 니플룸산 (niflumic acid), 페나세틴 (phenacetin), 살리디파미드 (salidifamide), 술린닥 (sulindac), 수프로펜 (suprofen), 톨메틴 (tolmetin), 그 약학적으로 허용가능한 염 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. NSAID 의 바람직한 예는 나프록센이다.
프로스톤이라 칭하는 부류의 화합물 구성원 및 관능성 지방산인 코비프로스톤은 화학명이 7-{(2R,4aR,5R,7aR)-2-[(3S)-1,1-디플루오로-3-메틸펜틸]-2-히드록시-6-옥소옥타히드로시클로펜타[b]피란-5-일}헵탄산이다.
코비프로스톤의 적합한 "약학적으로 허용가능한 염" 은 종래 사용되는 무독성 염, 예를 들어, 무기 염기와의 염, 예컨대 알칼리 금속염 (예컨대, 나트륨염 및 칼륨염), 알칼리 토금속염 (예컨대, 칼슘염 및 마그네슘염), 암모늄염; 또는 유기염기와의 염, 예를 들어 아민염 (예컨대, 메틸아민염, 디메틸아민염, 시클로헥실아민염, 벤질아민염, 피페리딘염, 에틸렌디아민염, 에탄올아민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 트리스(히드록시메틸아미노)에탄염, 모노메틸-모노에탄올아민염, 프로카인염 및 카페인염), 염기성 아미노산염 (예컨대, 아르기닌염 및 리신염), 테트라알킬 암모늄염 등을 포함한다. 상기 염은 종래 방법으로, 예를 들어 대응 산 및 염기로부터, 또는 염 교환으로 제조될 수 있다.
에테르의 예는 알킬 에테르, 예를 들어 저급 알킬 에테르, 예컨대 메틸 에테르, 에틸 에테르, 프로필 에테르, 이소프로필 에테르, 부틸 에테르, 이소부틸 에테르, t-부틸 에테르, 펜틸 에테르 및 1-시클로프로필 에틸 에테르; 및 중급 또는 고급 알킬 에테르, 예컨대 옥틸 에테르, 디에틸헥실 에테르, 라우릴 에테르 및 세틸 에테르; 불포화 에테르, 예컨대 올레일 에테르 및 리놀레닐 에테르; 저급 알케닐 에테르, 예컨대 비닐 에테르, 알릴 에테르; 저급 알키닐 에테르, 예컨대 에티닐 에테르 및 프로피닐 에테르; 히드록시(저급)알킬 에테르, 예컨대 히드록시에틸 에테르 및 히드록시이소프로필 에테르; 저급 알콕시 (저급)알킬 에테르, 예컨대 메톡시메틸 에테르 및 1-메톡시에틸 에테르; 임의 치환 아릴 에테르, 예컨대 페닐 에테르, 토실 에테르, t-부틸페닐 에테르, 살리실 에테르, 3,4-디-메톡시페닐 에테르 및 벤즈아미도페닐 에테르; 및 아릴(저급)알킬 에테르, 예컨대 벤질 에테르, 트리틸 에테르 및 벤즈히드릴 에테르를 포함한다.
에스테르의 예는 지방족 에스테르, 예를 들어 저급 알킬 에스테르, 예컨대 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, 부틸 에스테르, 이소부틸 에스테르, t-부틸 에스테르, 펜틸 에스테르 및 1-시클로프로필에틸 에스테르; 저급 알케닐 에스테르, 예컨대 비닐 에스테르 및 알릴 에스테르; 저급 알키닐 에스테르, 예컨대 에티닐 에스테르 및 프로피닐 에스테르; 히드록시(저급)알킬 에스테르, 예컨대 히드록시에틸 에스테르; 저급 알콕시 (저급) 알킬 에스테르, 예컨대 메톡시메틸 에스테르 및 1-메톡시에틸 에스테르; 및 임의 치환 아릴 에스테르, 예를 들어 페닐 에스테르, 톨릴 에스테르, t-부틸페닐 에스테르, 살리실 에스테르, 3,4-디-메톡시페닐 에스테르 및 벤즈아미도페닐 에스테르; 및 아릴(저급)알킬 에스테르, 예컨대 벤질 에스테르, 트리틸 에스테르 및 벤즈히드릴 에스테르를 포함한다.
아미드는 식 -CONR'R" (식 중, R' 및 R" 각각은 수소, 저급 알킬, 아릴, 알킬- 또는 아릴-술포닐, 저급 알케닐 및 저급 알키닐임) 로 나타내는 기를 의미하고, 예를 들어 저급 알킬 아미드, 예컨대 메틸아미드, 에틸아미드, 디메틸아미드 및 디에틸아미드; 아릴아미드, 예컨대 아닐리드 및 톨루이다이드; 및 알킬- 또는 아릴-술포닐아미드, 예컨대 메틸술포닐아미드, 에틸술포닐-아미드 및 톨릴술포닐아미드를 포함한다.
본 발명의 코비프로스톤은 고체 상태의 바이시클릭 형태로서 존재하나, 용매 중에 용해시 부분적으로 그 호변이성질체를 형성한다. 물의 부재하에, 코비프로스톤은 주로 바이시클릭 화합물의 형태로 존재한다. 수성 매질에서, 수소 결합이, 예를 들어 C-15 위치의 케톤 위치 사이에 발생함으로써 바이시클릭 고리 형성을 방해하는 것으로 여겨진다.
Figure pct00001
본 발명에 따라, 코비프로스톤의 상기 "호변이성질체" 가 또한 치료를 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 사용되는 코비프로스톤 또는 그 염, 에테르, 에스테르 또는 아미드를 미국 번호 5,739,161 에 개시된 방법에 의해 제조할 수 있다 (상기 인용된 참조문은 본원에서 참조로 포함되어 있음).
본 발명에 따라, NSAID 및 코비프로스톤 모두를 단일물 또는 투여 형태로 동시에 환자에 투여하거나, 또는 별개물로서 동시에 또는 특정의 시간 제한 없이 순차적으로 환자에게 모두 투여하며, 상기 투여는 상기 두 성분의 치료적 유효 수준을 바람직하게는 동시에 체내에 제공한다.
본 발명에 따라, 각각의 코비프로스톤, 또는 그 염, 에테르, 에스테르 또는 아미드, 및 코비프로스톤, 또는 그 염, 에테르, 에스테르 또는 아미드와 조합하여 사용되는 NSAID 가 전신적으로 또는 국부적으로 적용될 수 있다. 통상적으로, 상기 화합물은 경구 투여, 정맥내 주사 (주입 포함), 피하 주사, 비강내 투여, 흡입 투여, 직장내 투여, 질내 투여, 경피 투여 등에 의해 투여될 수 있다. 투여량은 동물의 계통, 연령, 체중, 치료하고자 하는 증상, 목적하는 치료 효과, 투여 경로, 치료 기간 등에 따라 변할 수 있다. 1 일 투여량으로 코비프로스톤의 36 mcg 이상, 더 바람직하게는 54 mcg 이상, 및 NSAID 의 0.01-100000 mg, 바람직하게는 0.1-10000 mg, 바람직하게는 1-1000 mg 의 양을 1 일 당 전신 투여 1-4 회, 또는 연속 투여함으로써 만족스러운 효과를 수득할 수 있다.
본 발명에 따라, 코비프로스톤, 또는 그 염, 에테르, 에스테르 또는 아미드, 및 코비프로스톤, 또는 그 염, 에테르, 에스테르 또는 아미드와 조합하여 사용되는 NSAID 가 약학적으로 허용가능한 부형제를 이용해 임의의 형태로 제형화될 수 있다. 따라서, 약학적으로 적합한 부형제는 조성물의 목적하는 형태에 따라 선택될 수 있다. 본 발명에 따라, "약학적으로 적합한 부형제" 는 본 발명의 활성 성분과 조합되는, 상기 형태에 적합한 불활성 물질을 의미한다.
예를 들어, 본 발명의 경구 투여용 고체 조성물로는 정제, 제제 (preparation), 과립 등을 포함할 수 있다. 상기 고체 조성물에서, 하나 이상의 활성 성분을 하나 이상의 비활성 희석제, 예를 들어 락토오스, 만니톨, 글루코오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 미세결정질 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐 피롤리돈, 마그네슘 알루미네이트 메타실리케이트 등과 혼합할 수 있다. 통상의 워크-업 (work-up) 에 따르면, 상기 조성물은 비활성 희석제 이외의 첨가제, 예를 들어 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트; 붕해제, 예컨대 섬유질 칼슘 글루코네이트; 안정화제, 예컨대 시클로덱스트린, 예를 들어 α,β- 또는 γ-시클로덱스트린; 에테르화 시클로덱스트린, 예컨대 디메틸-α-, 디메틸-β-, 트리메틸-β- 또는 히드록시프로필-β-시클로덱스트린; 분지형 시클로덱스트린, 예컨대 글루코실-, 말토실-시클로덱스트린; 포르밀화 시클로덱스트린, 황을 함유하는 시클로덱스트린; 인지질 등을 포함할 수 있다. 상기 시클로덱스트린을 사용하는 경우, 시클로덱스트린을 포함하는 내포 화합물 (inclusion compound) 이 종종 형성되어 안정성이 향상될 수 있다. 대안적으로, 인지질을 종종 사용하여 리포좀을 형성함으로써 안정성을 향상시킬 수 있다.
정제 또는 환제는, 필요한 경우, 위 또는 장에 가용성인 필름, 예컨대 당, 젤라틴, 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트로 코팅될 수 있다. 추가로, 상기 화합물은 젤라틴과 같은 흡수성 물질을 사용하여 캡슐로 제형화될 수 있다. 바람직하게는, 코비프로스톤, 또는 그 염, 에테르, 에스테르 또는 아미드는 중쇄 지방산 트리글리세리드와의 연질 젤라틴 캡슐로 제형화된다. 본 발명에 사용되는 중쇄 지방산 트리글리세리드의 예로는 분지쇄를 가질 수 있는 탄소수 6-14 의 포화 또는 불포화 지방산의 트리글리세리드를 포함한다. 바람직한 지방산은 직쇄 포화 지방산, 예를 들어 카프로산 (C6), 카프릴산 (C8), 카프르산 (C10), 라우르산 (C12) 및 미리스트산 (C14) 이다. 또한, 둘 이상의 중쇄 지방산 트리글리세리드를 조합하여 사용할 수 있다. 추가의 적합한 부형제는 US 6,583,174 에 개시되어 있다.
경구 투여용 액체 조성물은 약학적으로 허용가능한 에멀젼, 용액, 현탁물, 시럽 또는 엘릭시르 (elixir) 뿐만 아니라 일반적으로 사용되는 비활성 희석제일 수 있다. 그러한 조성물은, 상기 비활성 희석제 이외에 보조제, 예컨대 윤활제 및 현탁물, 감미제, 풍미제, 보존제, 가용화제, 항산화제 등을 포함할 수 있다. 구체적인 첨가제는 약학 분야의 임의의 일반 교본에 기재된 것으로부터 선택될 수 있다. 그러한 액체 조성물을 연질 캡슐에 직접 담을 수 있다. 본 발명에 따른 비경구 투여용 용액, 예를 들어 좌제, 관장제 등으로는 멸균 수용액 또는 비-수용액, 현탁물, 에멀젼, 세정제 등을 포함한다. 수용액 및 현탁물로는, 예를 들어 증류수, 생리 식염수 및 링거액을 포함한다.
본 발명의 조성물은 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 분무 조성물의 형태일 수 있고, 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
비강내 제제의 예로는 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 수성 또는 유성 용액, 현탁물 또는 에멀젼일 수 있다. 흡입으로 활성 성분을 투여하기 위해, 본 발명의 조성물은 에어로졸을 제공할 수 있는 현탁물, 용액 또는 에멀젼의 형태, 또는 건조 분말 흡입에 적합한 분말의 형태일 수 있다. 흡입 투여용 조성물은 추가로 종래에 사용되는 추진제를 포함할 수 있다.
비-수용액 및 현탁물로는, 예를 들어 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 지방산 트리글리세리드 및 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일, 알코올, 예컨대 에탄올, 폴리소르베이트 등을 포함한다. 상기 조성물은 추가로 보조제, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제, 분산제, 항산화제 등을 포함할 수 있다.
비경구 투여를 위한 본 발명의 주사성 조성물의 예로는 멸균 수용액 또는 비-수용액, 현탁물 및 에멀젼을 포함한다. 수용액 및 현탁물을 위한 희석제로는, 예를 들어 주사용 증류수, 생리 식염수 및 링거액을 포함할 수 있다.
용액 및 현탁물을 위한 비-수성 희석제로는, 예를 들어 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일, 알코올, 예컨대 에탄올 및 폴리소르베이트를 포함할 수 있다. 상기 조성물은 추가로 첨가제, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제, 분산제 등을 포함할 수 있다. 이들은, 예를 들어 박테리아-잔류 필터를 통한 여과, 멸균제와의 화합, 또는 기체 또는 방사성동위원소 조사 멸균에 의해 멸균될 수 있다. 주사성 조성물은 또한 사용 전에 주사용 멸균 용매에 용해되는 멸균 분말 조성물로서 제공될 수 있다.
외용제는 연고, 크림, 액체, 로션, 페이스트, 패치 및 스프레이를 포함하는 모든 외용제를 포함한다.
본 발명의 약제의 또 다른 형태는 좌제 또는 질 좌약이며, 이는 활성 성분을 종래 기재, 예컨대 체온에서 연화되는 카카오 버터에 혼합함으로써 제조될 수 있고, 적당한 연화 온도를 갖는 비이온성 계면활성제를 사용하여 흡수성을 개선시킬 수 있다.
본 발명의 방법에 따라, 본 발명의 화합물은 좌제, 관장제 등을 포함하는 경구 또는 비경구 투여에 의해 전신적으로 또는 국부적으로 투여될 수 있을 뿐만 아니라 상기는 외용제일 수 있다. 단일 또는 다중 조성물이 목적하는 투여량을 달성하도록 투여될 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "치료" 는 예방, 주의, 상태의 완화, 상태의 감쇠 및 진행의 억제와 같은 임의의 조절 수단을 포함한다.
코비프로스톤, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 에테르 또는 아미드는 NSAID 사용 징후 중 하나인 병태 또는 질환의 장기간 치료를 위해 NSAID 와 조합하여 사용될 수 있다. NSAID 사용 징후의 예로는 관절염, 류머티스성 관절염, 골관절염, 척추염, 강직성 척추염, 소아 관절염, 소아 류머티스성 관절염, 건염, 점액낭염, 통풍, 통증 및 생리통을 포함할 수 있다. NSAID 사용 징후는 추가로 알츠하이머병 또는 암을 포함할 수 있다.
코비프로스톤, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 에테르 또는 아미드 및 NSAID 의 조합물은 다양한 병인으로부터의 통증의 장기간 치료에 특히 유용하다.
용어 "다양한 병인으로부터의 통증" 은 염증성 통증, 통각과민, 특히 만성 통증을 포함하고, 특히 정신적 외상 (trauma) 에 따른 통증, 예를 들어 화상, 염좌, 골절 등과 관련된 통증, 수술적 중재 후의 통증, 예를 들어 수술후 진통, 화학요법-유도 통증, 뿐만 아니다 다양한 기원의 염증성 통증, 예를 들어 골 및 관절 통증 (골관절염), 근막통 (근육 손상, 섬유근육통), 하부 요통, 만성 염증성 통증, 만성 신경병증 통증, 예를 들어 당뇨병성 신경병증, 환각지 통증 및 수술전후 (perioperative) 통증 (일반 수술, 부인과 수술) 뿐만 아니라, 예를 들어 협심증, 월경 또는 암과 관련된 통증을 의미하나 이에 한정되지 않는다.
용어 "암" 은 식도암, 위암, 십이지장암, 소장암, 복강암, 대장암, 결장암, 직장암, 결장직장암, 항문암, 췌장암, 간암, 담낭암, 비장암, 신장암, 방광암, 전립선암, 고환암, 자궁암, 난소암, 유방암, 폐암 및 갑상선암을 포함한다.
본 발명의 추가적인 세부 사항은 하기 시험예를 참조로 하여 따르나, 본 발명을 한정하고자 하는 것은 아니다.
실시예
12-주, 이중-블라인드, 랜덤화, 투여량-범위화 및 플라시보-조절된 제 2 상 시험에 골관절염 및/또는 류머티스성 관절염을 앓는 총 124 명의 환자들을 등록하였다. 상기 시험에서의 모든 환자들은 1 일 2 회 500 mg 의 나프록센을 투여받았다. 4 개의 치료 집단들이 존재하였다: 한 집단은 플라시보를 투여받는 반면, 다른 세 집단은 1 일 1 회, 2 회 또는 3 회 18 mcg 의 코비프로스톤을 투여받았음 (각각 하루 총량이 18, 36 또는 54 mcg 임)
유지율 및 철회율을 하기 정의에 의해 평가하였다.
유지율: 특정한 주에, 시험에 남아있는 치료 의향 대상체들의 수.
철회율: 시험을 중단한 랜덤화 대상체들의 수. 중단 이유는 하기였다:
a. 유해 사례
b. 궤양으로 인한 중단
c. 추적할 수 없음
d. 불이행
e. 환자 선택
f. 후원자 요청
철회율은 유해 사례와 같은 단일 이유로 또는 상기 중단 이유들의 임의의 조합으로 표현/산출될 수 있다.
8 주차 코비프로스톤과 나프록센 복용 환자의 유지율은 플라시보의 경우에는 50% 대 각각 코비프로스톤 18 mcg, 36 mcg 및 54 mcg 의 경우에는 67%, 68% 및 90% 였다. 12 주차 코비프로스톤과 나프록센 복용 환자의 유지율은, 플라시보와 나프록센 복용 환자와 비교시 통계적으로 유의하고, 투여량-의존 방식으로 증가하였다. 그 비율은 플라시보의 경우에는 40% 대 각각 코비프로스톤 18 mcg, 36 mcg 및 54 mcg 의 경우에는 47%, 52% 및 77% 였다. 치료 기간 일수들의 중간값이, 각각 코비프로스톤 18 mcg, 36 mcg 및 54 mcg 의 경우에는 60.0, 82.0 및 83.0 일인 것과 비교해 봤을 때 플라시보 복용 환자의 경우에는 55.0 일이었다.
전반적으로, 상기 데이터는, 코비프로스톤이 NSAID 요법을 받는 환자에서 내성 (tolerance) 이 좋은 것으로 나타났다. 관련 전체 유해 사례율은, 각각 코비프로스톤 18 mcg, 36 mcg 및 54 mcg 의 경우에는 60.0%, 71.0% 및 67.7% 인 것과 비교해 봤을 때 플라시보의 경우에는 66.7% 였다. 가장 흔한 관련 유해 사례는 하기였다: 설사, 각각 코비프로스톤 18 mcg, 36 mcg 및 54 mcg 의 경우에는 13.3%, 32.3% 및 35.5% 인 것을 비교해 봤을 때 플라시보의 경우에는 13.3%; 구역질, 플라시보의 경우에는 10.0% 대 각각 코비프로스톤 18 mcg, 36 mcg 및 54 mcg 의 경우에는 10.0%, 16.1% 및 16.1%; 및 위염, 플라시보의 경우에는 13.3% 대 각각 코비프로스톤 18 mcg, 36 mcg 및 54 mcg 의 경우에는 13.3%, 6.5% 및 9.7%. 약물-관련 위장 유해 사례율은 플라시보의 경우에는 66.7% 대 각각 코비프로스톤 18 mcg, 36 mcg 및 54 mcg 의 경우에는 60.0%, 67.7% 및 67.7% 였는데, 이는 설사 및 구역질 이외의 위장 유해 사례가 나프록센 요법과 관련 있을 수 있음을 시사한다. 유해 사례로 인한 시험으로부터의 철회율은 하기였다: 플라시보의 경우에는 21.9% 대 각각 코비프로스톤 18 mcg, 36 mcg 및 54 mcg 의 경우에는 13.3%, 16.1% 및 16.1%.
상기 데이터는, 1 일 당 36 mcg 이상, 특히 54 mcg 이상의 코비프로스톤이 장기간 NSAID 사용에 유용한 것으로 지시한다. 즉, NSAID 와 조합하여 상기 투여량의 코비프로스톤을 투여받음으로써, 환자는 NSAID 사용을 중단하지 않고, 예를 들어 부작용을 감소시키면서 장기간 동안 NSAID 에 의해 치료받을 수 있다.

Claims (20)

  1. 인간 환자에서 NSAID 사용 징후 중 하나인 질환 또는 병태의 장기간 치료를 위한, 코비프로스톤, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 에테르 또는 아미드를 포함하는 약제로서, NSAID 를 투여받는 환자에 코비프로스톤이 1 일 당 36 mcg 이상 투여되는 약제.
  2. 제 1 항에 있어서, 장기간 치료가 4 주 이상 동안인 약제.
  3. 제 1 항에 있어서, 장기간 치료가 8 주 이상 동안인 약제.
  4. 제 1 항에 있어서, 장기간 치료가 12 주 이상 동안인 약제.
  5. 제 1 항에 있어서, NSAID 가 살리실레이트 (salicylate), 인도메타신 (indomethacin), 플루르비프로펜 (flurbiprofen), 디클로페낙 (diclofenac), 케토로락 (ketorolac), 나프록센 (naproxen), 피록시캄 (piroxicam), 테부펠론 (tebufelone), 이부프로펜 (ibuprofen), 에토돌락 (etodolac), 나부메톤 (nabumetone), 테니답 (tenidap), 알코페낙 (alcofenac), 안티피린 (antipyrine), 아미노피린 (aminopyrine), 디피론 (dipyrone), 아미노피론 (aminopyrone), 페닐부타존 (phenylbutazone), 클로페존 (clofezone), 옥시펜부타존 (oxyphenbutazone), 프레나존 (prenazone), 아파존 (apazone), 벤지다민 (benzydamine), 부콜로메 (bucolome), 신코펜 (cinchophen), 클로닉신 (clonixin), 디트라졸 (ditrazol), 에피리졸 (epirizole), 페노프로펜 (fenoprofen), 플록타페닌 (floctafenin), 플루페남산 (flufenamic acid), 글라페닌 (glaphenine), 인도프로펜 (indoprofen), 케토프로펜 (ketoprofen), 록소프로펜 (loxoprofen), 메클로페남산 (meclofenamic acid), 메페남산 (mefenamic acid), 니플룸산 (niflumic acid), 페나세틴 (phenacetin), 살리디파미드 (salidifamide), 술린닥 (sulindac), 수프로펜 (suprofen), 톨메틴 (tolmetin), 그 약학적으로 허용가능한 염 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제.
  6. 제 5 항에 있어서, NSAID 가 나프록센인 약제.
  7. 제 6 항에 있어서, 나프록센이 1 일 당 500 mg 이상 투여되는 약제.
  8. 제 6 항에 있어서, 나프록센이 1 일 2 회 500 mg 이상 투여되는 약제.
  9. 제 1 항에 있어서, 코비프로스톤이 1 일 당 54 mcg 이상 투여되는 약제.
  10. 제 1 항에 있어서, 각각의 화합물이 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여되는 약제.
  11. 약학적 유효량의 NSAID 및 코비프로스톤, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 에테르 또는 아미드를 포함하는, 인간 환자에서 NSAID 사용 징후 중 하나인 병태 또는 질환의 장기간 치료를 위한 조합물로서, 코비프로스톤이 1 일 당 36 mcg 이상 투여되는 조합물.
  12. 제 11 항에 있어서, 장기간 치료가 4 주 이상 동안인 조합물.
  13. 제 11 항에 있어서, 장기간 치료가 8 주 이상 동안인 조합물.
  14. 제 11 항에 있어서, 장기간 치료가 12 주 이상 동안인 조합물.
  15. 제 11 항에 있어서, NSAID 가 살리실레이트, 인도메타신, 플루르비프로펜, 디클로페낙, 케토로락, 나프록센, 피록시캄, 테부펠론, 이부프로펜, 에토돌락, 나부메톤, 테니답, 알코페낙, 안티피린, 아미노피린, 디피론, 아미노피론, 페닐부타존, 클로페존, 옥시펜부타존, 프레나존, 아파존, 벤지다민, 부콜로메, 신코펜, 클로닉신, 디트라졸, 에피리졸, 페노프로펜, 플록타페닌, 플루페남산, 글라페닌, 인도프로펜, 케토프로펜, 록소프로펜, 메클로페남산, 메페남산, 니플룸산, 페나세틴, 살리디파미드, 술린닥, 수프로펜, 톨메틴, 그 약학적으로 허용가능한 염 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 조합물.
  16. 제 15 항에 있어서, NSAID 가 나프록센인 조합물.
  17. 제 16 항에 있어서, 나프록센이 1 일 당 500 mg 이상 투여되는 조합물.
  18. 제 16 항에 있어서, 나프록센이 1 일 2 회 500 mg 이상 투여되는 조합물.
  19. 제 11 항에 있어서, 코비프로스톤이 1 일 당 54 mcg 이상 투여되는 조합물.
  20. 제 11 항에 있어서, 각각의 화합물이 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여되는 약제.
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015514681A (ja) * 2012-04-23 2015-05-21 スキャンポ・アーゲーＳｕｃａｍｐｏ ＡＧ 下痢を伴う過敏性腸症候群の処置方法
WO2014159679A1 (en) 2013-03-12 2014-10-02 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Methods for using lubiprostone to absorb fluid from the subretinal space
US20150057351A1 (en) * 2013-08-22 2015-02-26 Sucampo Ag Method for treating neuropathic pain

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1041012A (en) * 1973-07-10 1978-10-24 American Home Products Corporation Method of reducing the incidence of gastrointestinal side effects during the treatment of inflammatory conditions with antiinflammotory drugs and compositions therefor
US3917828A (en) * 1974-01-28 1975-11-04 Upjohn Co Method of reducing the undesirable gastraintestinal effects of prostaglandin synthetase inhibitors
US5380709A (en) * 1987-01-28 1995-01-10 K.K. Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Prostaglandins E and anti ulcers containing same
US5166174A (en) * 1987-01-28 1992-11-24 K.K. Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Prostaglandins E and anti-ulcers containing same
US5225439A (en) * 1987-01-28 1993-07-06 K.K. Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Prostaglandins E and anti ulcers containing same
US5602184A (en) * 1993-03-03 1997-02-11 The United States Of America As Represented By Department Of Health And Human Services Monoterpenes, sesquiterpenes and diterpenes as cancer therapy
CA2150287C (en) * 1994-06-03 2004-08-10 Ryuji Ueno Agent for treating hepato-biliary diseases
DK1426361T4 (en) * 1999-10-15 2015-03-16 Sucampo Ag Novel compounds containing a bi-cyclic compound and a glyceride
EP1420794B1 (en) * 2001-08-31 2017-12-27 Sucampo AG Prostaglandin analogs as chloride channel openers
US8337891B2 (en) * 2003-07-03 2012-12-25 Sucampo Ag Enteric coated composition comprising prostaglandin analogs as chloride channel opener
WO2006109881A1 (en) * 2005-04-12 2006-10-19 Sucampo Ag Combined use of prostaglandin compound and proton pump inhibitor for the treatment of gastrointestinal disorders
US20090012165A1 (en) * 2007-07-03 2009-01-08 Sucampo Ag Pharmaceutical combination of nsaid and prostaglandin compound

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