KR20120099215A

KR20120099215A - 다운 증후군을 치료하기 위한 방법 및 약학적 조성물

Info

Publication number: KR20120099215A
Application number: KR1020127010064A
Authority: KR
Inventors: 쥬디스 켈러허-앤더슨
Original assignee: 뉴로내슨트, 아이엔씨.
Priority date: 2009-09-22
Filing date: 2010-09-22
Publication date: 2012-09-07
Also published as: CN102665716A; RU2549441C2; EP2480233A4; US20120277218A1; JP5781077B2; RU2015108907A3; JP2013505299A; AU2010298440B2; EP2480233A1; AU2010298440A1; IL218726A; US20150250798A1; RU2012112424A; CN102665716B; WO2011037962A1; IL218726A0; AU2016204961A1; CN105287582A; RU2015108907A; CA2774558A1

Abstract

본 발명의 화합물 및 약학적 조성물은 Dyrk1a 활성을 현저히 억제하며, 이는 다운 증후군에서 Dyrk1a 과잉생산이 발달성 인지 손상 및 신경생성 감소의 원인인 것으로 보이기 때문에 이들 약제가 다운 증후군에 치료 효과를 제공할 수 있다는 것을 시사한다. 출생 후 초기 발달 동안 투여된 상기 화합물 및 약학적 조성물은 신경생성을 증가시킬 수 있으므로 인지 손상을 감소시키며, 이는 결국 다운 증후군 환자 개인들이 더욱 독립적인 삶을 살 수 있게 한다.

Description

다운 증후군을 치료하기 위한 방법 및 약학적 조성물{Methods and pharmaceutical compositions for treating down syndrome}

본 출원은 그 내용 전체가 참조에 의해 본 명세서에 포함된, 2009년 9월 22일 출원된 미국 특허 가출원 제61/244,851호에 대해 35 USC §119에 따른 우선권을 주장한다.

본 발명은 일반적으로 신경학 분야에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 다운 증후군을 치료하기 위한 방법 및 약학적 조성물을 제공한다.

다운 증후군은 심장, 골격 및 인지 손상을 초래하는 유전 질병이다. 다운 증후군은 약 800명의 신생아당 한 명에서 발생하며 미국에서 유전자 유래 정신 지체의 대부분을 차지하고 있다. 다운 증후군에 걸린 대부분의 사람은 경미하거나 중간 정도의 증상을 지니고 있어서, 10% 내지 20%의 인지 향상은 이들 개인에게 더욱 독립적으로 살아갈 능력을 제공할 수 있을 것이다[참조: Down Syndrome Research and Treatment Foundation - www.dsrtf.org]. 현재 이 질병에서 관찰되는 인지 결함에 대한 치료법은 존재하지 않으므로, 막대한 미충족 의학적 요구가 존재한다. 인간에서 21번 염색체의 하나의 영역인 다운 증후군 결정 부위(Down syndrome critical region: DSCR)는 신경생성의 억제에 관여하여 신경발달 손상을 초래하는 것으로 추정된다. 특히, 다운 증후군의 동물 모델에서 Dyrk1a 유전자의 과발현(overexpression)은 신경 분화를 억제하고 기억과 학습을 억제하는 것으로 밝혀져 있다[참고: Park et al., 2009]. 여러 활성 중에서도 Dyrk1a 유전자를 억제하는 녹차는 다운 증후군의 쥐 모델에서 기억을 향상시키는 것으로 밝혀져 있다[참고: Guedj et al, 2009].

Dyrk1a 과발현은 출생후 뇌 발달 동안 신경생성 억제에서 중심적인 역할을 하여 저골수 해마(hypocellular hippocampus) 및 인지 손상을 초래하는 것으로 추정된다. 과잉 생성된 유전자 산물을 억제하는 치료제는 잠재적으로 다운 증후군에서 인지능력을 향상시킬 수 있을 것이다.

출생전 발달 또는 출생후 초기 발달 동안 투여되는 본 발명의 화합물은 신경생성을 증가시킬 수 있으므로 인지 손상을 감소시킬 것이고, 이는 궁극적으로 다운 증후군에 걸린 개인들이 보다 독립적인 삶을 살게 할 수 있을 것이다. 다운 증후군의 발달성 신경병리를 유발하는 것으로 보이는 주요 유전자에 대한 최근의 이해는 본 발명의 NNI-351 및 다른 화합물에 부가적인 치료 기회를 제공하였다.

본 발명은 다운 증후군을 치료하는 데 유용한, 이성질체, 입체이성질체, 에난티오머, 부분입체이성질체, 토토머, 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 및 프로드럭(prodrug)을 포함한 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 방법 및 약학적 조성물을 제공한다:

[화학식 I]

식 중에서,

각 R₁은 독립적으로 H, F, Cl, Br, R₇ 및 -0-R₇로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R₇은 치환된 탄소수 1 내지 6개의 알킬 또는 탄소수 6 내지 14개의 아릴 또는 아랄킬기이며;

R₂는 O 또는 S로부터 선택되고;

R₃은 (CH₂)_m이며, 이때 m은 1, 2 또는 3이며;

R₄는 N 및 (CH_n)으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 n은 1 또는 2이며, 단 R₄가 질소이면 R₃ 중 m은 1이 아니어야 하고;

R₆은 H이며;

각 R₈은 독립적으로 --X, --R₉, --OR₉, --SR₉, --N(R₉)₂, --CN, --N0₂, --NC(0)R₉, --C(0)R₉, --C(0)N(R₉)₂, --S(0)₂R₉, --S(0)₂NR₉, --S(0)R₉, --C(0)R₉, --C(0)OR₉, 또는 --C(0)N(R₉)₂이고;

각 X는 독립적으로 할로겐이고; 및

각 R₉는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로고리, 보호기 또는 프로드럭 모이어티(moiety)이다.

본 발명은 또한 Dyrk1a 활성의 억제에 유용한 화합물을 포함하는 방법 및 약학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 방법 및 약학적 조성물은 하나의 조성물 또는 약학적 조성물의 혼합물로서 연구 생성물(research product)의 제조에 유용하다. 본 명세서에 상기 화합물, 상기 화합물을 제조하는 방법, 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 상기 화합물을 사용하는 방법이 개시된다.

일 양태에서, 본 발명은 다운 증후군 치료에 유용한 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 일 양태에서, 조성물은 하기 화학식 II의 구조를 갖는 화합물을 포함할 수 있다:

[화학식 II]

4-(3-시아노-6-에톡시퀴놀린-2-일)-N-(2-플루오로페닐)-1,4-디아제판-1-카르보티오아미드

본 발명은 또한 포유동물에서 다운 증후군을 치료하는 방법을 제공한다. 다른 양태에서, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 화학식 I 및 II에 따른 하나의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 포유류에게 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물을 포함하는 조성물은 포유동물에서 Dyrk1a 활성을 억제하기 위한 유효량으로 투여될 수 있다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 화합물들을 포함하는 약학적 조성물을 또한 포함한다. 본 발명의 화합물들을 포함하는 약학적 조성물의 투여 경로 및 유효량의 투여량(dosage)도 또한 개시된다. 본 발명의 화합물은 효과적인 질병 치료를 위해 다수의 프로토콜(protocol)로 다른 약제(pharmaceutical agents)와 조합되어 투여될 수 있다.

본 발명은 다운 증후군을 치료하기 위한 다른 약물 및/또는 세포 요법과 조합된 상기 화합물의 용도를 포함한, 본 명세서에 개시된 화합물 또는 다수의 화합물을 함께 포함하는 약학적 조성물의 투여 방법을 포함한다. 본 발명은 활성 성분의 프로드럭 형태 및 이들의 전이 형태(transition fomr)를 포함하는 약학적 조성물 및 투여 방법을 포함한다.

본 발명은, 당해 분야에 공지된 바와 같이 현재 임상 실시에서 요구되는 표준화된 시약 및 의약을 제공하는 수단으로서, 본 발명의 화합물 및 약학적 조성물을 포함하는 키트(kit)를 부가적으로 포함한다. 본 발명의 키트는 실시자가 체액 중의 활성 성분의 수준을 측정할 수 있도록 하는, 시험 및 스크리닝 키트 및 방법을 포함한다. 본 발명의 키트는 또한 연구 주체(research entities)에 의한 사용 및 구매가 가능한 연구등급 시약 및 키트를 포함한다

본 발명은 방법 및 분석법은 다양할 수 있기 때문에, 본 명세서에 기재된 바와 같은 특정 방법론, 분석법 등에 한정되지 않는 것으로 이해된다. 또한 본 명세서에서 사용된 용어는 본 발명의 예시적 양태를 설명하기 위해 사용되고, 본 발명의 범위를 한정하려는 것이 아닌 것으로 이해되어야 한다.

다르게 정의하지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 관련 기술분야의 당업자들에 의해 통상 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 약학적 조성물이 본 발명의 실시 또는 시험에서 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 약학적 조성물이 기재된다.

I. 정의

본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "화합물"은 본 명세서에 개시된 구조 및 화학식의 모든 반복물을 지칭하며 또한 그의 약학적으로 허용되는 염을 지칭하는 것도 포함한다. 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 염의 예는 나트륨과 같은 알칼리 금속, 및 마그네슘과 같은 알칼리 토금속, 암모늄 및 NX₄ ⁺(식 중, X는 C₁-C₄ 알킬임)와 같은 적절한 염기로부터 유도된 염을 포함한다. 수소 원자 또는 아미노기의 약학적으로 허용되는 염은, 아세트산, 벤조산, 젖산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 말론산, 말산, 이세티온산, 락토바이온산(lactobionic acid) 및 숙신산과 같은 유기 카르복시산; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산 및 p-톨루엔설폰산과 같은 유기 설폰산; 및 염화수소산, 황산, 인산 및 설팜산과 같은 무기산의 염을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 히드록시기의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은, Na⁺ 및 NX₄ ⁺(식 중, X는 독립적으로 H 또는 C₁-C₄ 알킬기로부터 선택됨)와 같은 적합한 양이온과 조합된 화합물의 음이온을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

치료적 용도를 위해, 본 발명의 화합물의 염은 약학적으로 허용되는 염일 것이며, 즉 상기 염들은 약학적으로 허용되는 산 또는 염기로부터 유도될 것이다. 그러나, 약학적으로 허용될 수 없는 산 또는 염기의 염 또한 약학적으로 허용되는 화합물의 제조 또는 정제에서 유용할 수 있을 것이다. 따라서, 약학적으로 허용되는 산 또는 염기로부터 유도되는지 여부와 상관없이, 모든 염은 본 발명의 범위에 속한다. 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 용매화물 및 수화물도 본 발명의 범위에 포함된다.

"알킬"은 노말(normal), 2차, 3차 또는 고리형(cyclic) 탄소 원자를 함유하는 C₁-C₁₈ 탄화수소이다.

"알케닐"은 하나 이상의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소, sp² 이중 결합을 갖는 노말, 2차, 3차 또는 고리형 탄소 원자를 함유하는 C₂-C₁₈ 탄화수소이다. 그 예는 에틸렌 또는 비닐(-CH==CH₂), 알릴(-CH₂CH==CH₂), 시클로펜테닐(-C₅H₇) 및 5-헥세닐(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH==CH₂)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

"알키닐"은 하나 이상의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소, sp 삼중 결합을 갖는 노말, 2차, 3차 또는 고리형 탄소 원자를 함유하는 C₂-C₁₈ 탄화수소이다. 그 예는, 아세틸렌(-C≡CH) 및 프로파르길(-CH₂C≡CH)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

용어 "알킬렌" 및 "알킬디일(alkyldiyl)"은 각각 탄소수 1 내지 18개이고, 모(parent) 알칸의 동일한 탄소 원자 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는, 포화, 분기된(branched) 또는 직쇄 또는 사이클릭 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 전형적인 알킬렌 라디칼은, 메틸렌(-CH₂-), 1,2-에틸(-CH₂CH₂-), 1,3-프로필(-CH₂CH₂CH₂-), 1,4-부틸(-CH₂CH₂CH₂CH₂-) 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. "알케닐렌"은 탄소수 2 내지 18개이고, 모 알켄의 동일한 탄소 원자, 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 2개의 1가 라디칼 중심, 즉 이중 탄소-탄소 결합 부분(moiety)을 갖는, 불포화, 분기된 또는 직쇄 또는 사이클릭 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 전형적인 알케닐렌 라디칼은, 1,2-에틸렌(-CH==CH-)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

"알키닐렌"은 탄소수 2 내지 18개이고, 모 알킨의 동일한 탄소 원자, 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 2개의 1가 라디칼 중심, 즉 삼중 탄소-탄소 결합 부분을 갖는, 의 불포화, 분기된 또는 직쇄 또는 사이클릭 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 전형적인 알키닐렌 라디칼은 아세틸렌(-C≡C-), 프로파르길(-CH₂C≡C-) 및 4-펜티닐(-CH₂CH₂CH₂C≡CH-)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

"아릴"은 모 방향족 고리계의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 탄소수 6 내지 20개의 1가의 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 전형적인 아릴기는 벤젠, 치환된 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 비페닐 등으로부터 유도된 라디칼을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

"헤테로아릴"은 모 방향족 고리계의 단일 원자로부터 하나의 수소 원자의 제거에 의해 유도된, 하나 이상의 탄소 원자 및 N, O, S 또는 P로부터 선택된 하나 이상의 원자의 1가 방향족 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴기는 3 내지 7개의 고리 원(ring member)(2 내지 6개의 탄소 원자 및 N, O, P 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자)을 갖는 단일고리(monocycle) 또는 7 내지 10개의 고리 원(4 내지 9개의 탄소 원자 및 N, O, P 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자)을 갖는 이중고리(bicycle)일 수 있다. 헤테로아릴 이중고리는 비시클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 계로 배열된 7 내지 10개의 고리 원자(6 내지 9개의 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자); 또는 비시클로 [5,6] 또는 [6,6] 계로 배열된 9 내지 10개의 고리 원자(8 내지 9개의 탄소 원자 및 N 및 S로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로 원자)를 갖는다. 헤테로아릴기는 탄소, 질소, 황, 인 또는 다른 원자를 통하여 안정한 공유 결합에 의해 약물 지지체(scaffold)에 결합될 수 있다. 헤테로아릴기는 피리딜, 디히드로피리딜 이성질체, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, s-트리아지닐, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 퓨라닐, 티오퓨라닐, 티에닐 및 피롤릴을 포함한다.

"아릴알킬"은 탄소 원자, 전형적으로 말단 또는 sp³ 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중의 하나가 아릴 라디칼에 의해 대체된 것인 비고리형(acyclic) 알킬 라디칼을 지칭한다. 전형적인 아릴알킬기는 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 2-페닐에텐-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 2-나프틸에텐-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 아릴알킬기는 6 내지 20개의 탄소 원자를 포함하며, 예컨대 아릴알킬기의 알카닐, 알케닐 또는 알키닐기를 비롯한 알킬 부분은 1 내지 6개의 탄소 원자이고 아릴 부분은 5 내지 14개의 탄소 원자이다.

"치환된 알킬," "치환된 아릴," "치환된 헤테로아릴," 및 "치환된 아릴알킬"과 같은 치환된 치환기는 하나 이상의 수소 원자가 각각 독립적으로 치환기에 의해 대체된 것인 알킬, 아릴 및 아릴알킬을 의미한다. 전형적 치환기는 -X, -R, -O^-, -OR, -SR, -S^-, -NR₂, -NR₃, ==NR, -CX₃, -CN, -OCN, -SCN, -N==C==0, -NCS, -NO, -N0₂, ==N₂, -N₃, NC(==0)R, -C(==0)R, -C(==0)NRR, -S(==0)₂0^-, -S(==0)₂OH, -S(==0)₂R, -OS(==0)₂OR, -S(==0₂NR, -S(==0)R, -OP(==0)0₂RR, -P(==0)0₂RR, -P(==0)(0^-)₂, -P(==0)(OH)₂, -C(==0)R, -C(==0)X, -C(S)R, -C(0)OR, -C(0)0^-, -C(S)OR, -C(0)SR, -C(S)SR, -C(0)NRR, -C(S)NRR, -C(NR)NRR을 포함하나, 이에 한정되지 않으며, 이때 각 X는 독립적으로 할로겐: F, Cl, Br, 또는 I이고; 각 R은 독립적으로 -H, 알킬, 아릴, 헤테로고리, 보호기 또는 프로드럭 모이어티(moiety)이다. 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌기는 또한 유사하게 치환될 수 있다.

"할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 포함하고 "할로"라는 단어와 호환적으로 사용된다.

"헤테로고리"는 적어도 하나의 N, O, S, 또는 P를 포함하는 포화, 불포화 또는 방향족 고리계(ring system)를 의미한다. 따라서 헤테로고리는 헤테로아릴기를 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 헤테로고리는 PAQUETTE, PRINCIPLES OF MODERN HETEROCYCLIC CHEMISTRY (W. A. Benjamin, New York, 1968), 특히 1, 3, 4, 6, 7 및 9장; THE CHEMISTRY OF HETEROCYCLIC COMPOUNDS, A SERIES OF MONOGRAPHS (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present), 특히 제13권, 제14권, 제16권, 제19권 및 제28권; KATRITZKY ET AL., COMPREHENSIVE HETEROCYCLIC CHEMISTRY (Pergamon Press, 1996); 및 82 J. AM. CHEM. SOC. 5566 (1960)에 기재된 헤테로고리를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

헤테로고리는 피리딜, 디히드로피리딜, 테트라히드로피리딜(피페리딜), 티아졸릴, 테트라히드로티오페닐, 황-산화된 테트라히드로티오페닐(sulfur oxidized tetrahydrothiophenyl), 피리미디닐, 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조퓨라닐, 티아나프탈레닐, 인돌릴, 인돌레닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 2-피롤리도닐, 피롤리닐, 테트라히드로퓨라닐, 비스-테트라히드로퓨라닐, 테트라히드로피라닐, 비스-테트라히드로피라닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 아조시닐, 트리아지닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 티에닐, 티안트레닐, 피라닐, 이소벤조퓨라닐, 크로메닐, 크산테닐, 페녹사티닐, 2H-피롤릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 1H-인다졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 프탈아지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 4aH-카바졸릴, 카바졸릴, β-카르볼리닐(carbolinyl), 페난트리디닐, 아크리디닐, 피리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 푸라지닐, 페녹사지닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴누클리디닐, 모르폴리닐, 옥사졸리디닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 옥신돌릴, 벤즈옥사졸리닐 및 이사티노일을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

탄소 결합된 헤테로고리(carbon bonded heterocycle)는 피리딘의 2, 3, 4, 5 또는 6번 위치, 피리다진의 3, 4, 5 또는 6번 위치, 피리미딘의 2, 4, 5 또는 6번 위치, 피라진의 2, 3, 5 또는 6번 위치, 푸란, 테트라히드로푸란, 티오푸란, 티오펜, 피롤 또는 테트라히드로피롤의 2, 3, 4 또는 5번 위치, 옥사졸, 이미다졸 또는 티아졸의 2, 4 또는 5번 위치, 이소옥사졸, 피라졸 또는 이소티아졸의 3, 4 또는 5번 위치, 아지리딘의 2 또는 3번 위치, 아제티딘의 2, 3 또는 4번 위치, 퀴놀린의 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8번 위치 또는 이소퀴놀린의 1, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8번 위치에서 결합된 것들을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 보다 전형적으로, 탄소 결합된 헤테로고리는 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 5-피리딜, 6-피리딜, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 5-피리다지닐, 6-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-피라지닐, 3-피라지닐, 5-피라지닐, 6-피라지닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 또는 5-티아졸릴을 포함한다.

질소 결합된 헤테로고리(heterocycle)는 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤린, 3-피롤린, 이미다졸, 이미다졸리딘, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린, 1H-인다졸의 1번 위치; 이소인돌, 또는 이소인돌린의 2번 위치; 모르폴린의 4번 위치; 및 카바졸 또는 β-카볼린의 9번 위치에서 결합된 것을 포함한다. 보다 더 전형적으로, 질소 결합된 헤테로고리는 1-아지리딜, 1-아제테딜, 1-피롤릴, 1-이미다졸릴, 1-피라졸릴 및 1-피페리디닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

"카보사이클(carbocycle)"은 단일고리로서 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖거나 또는 이중고리로서 7 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 포화, 불포화 또는 방향족 고리계를 의미한다. 단일고리형 카보사이클은 3 내지 6개의 고리 원자를 갖고, 더욱 전형적으로 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 이중고리형 카보사이클은 비시클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 계로 배열되는 것과 같이 7 내지 12개의 고리 원자를 갖거나, 또는 비시클로 [5,6] 또는 [6,6] 계로 배열되는 것과 같이 9 또는 10개의 고리 원자를 갖는다. 단일고리형 카보사이클은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 1-시클로펜트-1-에닐, 1-시클로펜트-2-에닐, 1-시클로펜트-3-에닐, 시클로헥실, 1-시클로헥스-1-에닐, 1-시클로헥스-2-에닐, 1-시클로헥스-3-에닐, 페닐, 스피릴 및 나프틸을 포함한다. 따라서 카보사이클은 아릴기를 포함한다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "키랄(chiral)"은 거울상 짝(mirror image partner)의 비-중첩성(non-superimposability)을 갖는 분자를 지칭하는 한편, 용어 "비키랄(achiral)"은 거울상 짝 상에서 중첩되는 분자를 지칭한다.

용어 "입체이성질체"는 동일한 화학 구성을 갖지만 원자 또는 기(group)의 공간 배열 면에서 상이한 화합물을 지칭한다.

"부분입체이성질체(diasteromer)"는 2개 이상의 키랄 중심을 갖고 분자가 서로에 대하여 거울상이 아닌 입체이성질체를 지칭한다. 부분입체이성질체는 상이한 물리적 특성, 예컨대 융점, 비점, 스펙트럼 특성, 및 반응성을 지닌다. 부분입체이성질체의 혼합물은 전기영동 및 크로마토그래피와 같은 고해상도 분석 과정하에서 분리될 수 있다.

"에난티오머"는 서로에 대하여 비-중첩성 거울상인 화합물의 2개의 입체이성질체를 지칭한다.

본 명세서에 사용되는 입체화학적 정의 및 규칙(convention)은 일반적으로 MCGRAW-HILL DICTIONARY OF CHEMICAL TERMS (S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Book Company, New York, 1984); 및 ELIEL, E. AND WILEN, S., STEREOCHEMISTRY OF ORGANIC COMPOUNDS (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994)를 따른다. 다수의 유기 화합물이 광학적 활성 형태로 존재하며, 즉 이들은 평면-편광(plane-polarized light) 면을 회전시키는 능력을 갖는다. 광학 활성 화합물을 설명함에 있어서, 접두어 D 및 L 또는 R 및 S는 그의 키랄 중심에 대한 분자의 절대적 구조배치를 표시하기 위하여 사용된다. 접두어 d 및 l 또는 (+) 및 (-)는 상기 화합물에 의한 평면편광의 회전 표시를 나타내기 위해 이용되며, (-) 또는 l은 상기 화합물이 좌선성(levorotatory)임을 의미한다. (+) 및 d 접두어를 갖는 화합물은 우선성(dextrorotatory)이다. 주어진 화학 구조에 있어서, 이들 입체이성질체는 서로 거울상이라는 것을 제외하고는 동일하다. 특이적 입체이성질체는 또한 에난티오머라고 지칭될 수 있고, 이러한 이성질체의 혼합물은 흔히 에난티오머 혼합물이라 지칭된다. 에난티오머의 50:50 혼합물은 "라세미 혼합물" 또는 "라세미체(racemate)"로 지칭되며, 화학 반응 또는 공정에서 입체선택 또는 입체특이성이 없을 때 생길 수 있다. 용어 "라세미 혼합물" 및 "라세미체"는 광학적 활성이 없는, 2개의 에난티오머 종의 동몰량 혼합물(equimolar mixture)을 지칭한다.

용어 "치료," "치료하는," "치료하다," "요법(therpay)," "치료적(치료성)" 등은 목적으로 하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 얻는 것을 지칭하기 위해 사용된다. 이러한 효과는 질병 또는 그의 증상을 완전히 또는 부분적으로 방지하는 면에서 예방적일 수 있고 및/또는 질병 또는 그 질병에 기인한 유해한 효과(adverse effect)에 대한 부분적 또는 완전한 안정화 또는 치료의 면에서 치료적일 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 "치료"는 개체(subject)에서 질병 치료를 포괄적으로 의미하며, (a) 상기 질병이나 증상의 소인을 가질 수 있고, 그러한 질병이나 증상을 갖는 것으로 진단되거나 또는 진단되지 않은 개체에서 그 질병 또는 증상을 방지하거나; (b) 상기 질병 증상을 억제하며, 즉 그의 발달을 저지하거나; 또는 (c) 상기 질병 증상을 완화, 즉 상기 질병 또는 증상의 감소를 유발하는 것을 포함한다.

본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "약학적으로 허용되는 담체"는 당해 분야에 잘 공지된 약학적 활성 물질에 대한 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균제와 항진균제, 등장제 및 흡수 지연제를 지칭한다. 통상적 매질 또는 작용제가 상기 화합물과 비상용성(incompatible)인 것을 제외하고는, 치료성 약학적 조성물에서 그의 사용이 고려된다. 보충적 화합물도 또한 상기 약학적 조성물에 혼입될 수 있다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "부형제(excipient)"는 활성 화합물을 의도하는 목적에 적합한 형태로 전환하기 위하여 사용된 첨가제를 지칭한다. 인간에게 투여하기에 적합한 본 발명의 약학적 조성물의 경우, 용어 "부형제"는 본 명세서에 전체적으로 포함되는 HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS, American Pharmaceutical Association, 2nd Ed. (1994)에 기재된 부형제를 포함한다. 용어 "부형제"는 충전제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 용매, 현탁제, 염료, 증량제, 계면활성제, 보조제 등을 포함하는 것으로 의미한다. 액체 부형제는 석유, 동물 기원, 식물 기원 또는 합성 기원의 오일을 비롯한 다양한 오일, 예컨대 땅콩유, 대두유, 광물유, 참깨오일, 수소화된 식물유, 면실유, 땅콩유(groundnut oil), 옥수수유, 배아유, 올리브유 또는 피마자유 등으로부터 선택될 수 있다.

적합한 부형제는 당류, 락토스, 프럭토스, 수크로스, 이노시톨, 만니톨 또는 소르비톨, 자일리톨, 트레할로스, 셀룰로스 제제 및/또는 인산칼슘, 인산 삼칼슘 또는 인산수소칼슘과 같은 충전제뿐만 아니라 변형 전분을 이용한 전분 페이스트, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트래거캔스, 에톡시화된 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정성 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈 및 소듐 전분 글리콜레이트, 및/또는 폴리비닐 피롤리딘 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 필요한 경우, 전술된 전분 및 또한 카르복시메틸-전분, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 알긴산 나트륨과 같은 그의 염과 같은 붕해제가 부가될 수 있다. 보조제는 실리카, 스테아르산 또는 그의 염, 예컨대 스테아르산 마그네슘, 소듐 스테아릴 푸마레이트 또는 스테아르산 칼슘을 포함한다.

표현 "치료 유효량(therapeutically effective amount)"은 질병 또는 증상의 시작을 방지하거나, 완화하거나, 치료하거나 또는 지연하는 데 효과적인 본 명세서에 개시된 화합물의 양을 지칭한다.

본 발명의 약학적 조성물은 본 발명의 화합물의 유리한 효과를 경험할 수 있는 동물에 투여될 수 있다. 이러한 동물은 인간 및 영장류, 애완동물 및 농장 동물과 같은 인간을 제외한 동물(non-human)을 포함한다.

용어 "BrdU"는 생존 조직에서 증식하는 세포를 검출하는 데 흔히 사용되는 브로모데옥시우리딘을 의미한다.

II . 화합물의 설명

다운 증후군 치료에 유용한, 이성질체, 입체이성질체, 에난티오머, 부분입체이성질체, 토토머, 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 및 프로드럭을 포함하는 하기 화학식 I의 화합물; 및 약학적 담체를 포함하는 약학적 조성물:

[화학식 I]

식 중에서,

R₂는 O 또는 S로부터 선택되고;

R₃은 (CH₂)_m이며, 이때 m은 1, 2 또는 3이며;

R₆은 H이며; 및

각 X는 독립적으로 할로겐이고; 및

각 R₉는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로고리, 보호기 또는 프로드럭 모이어티이다.

본 발명의 다른 양태는 다운 증후군 치료에 유용한 하기 화학식 II의 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 포함한다:

[화학식 II]

본 발명의 다른 양태는 다운 증후군 치료에 유용한 하기 화학식 III 및 IV로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 포함한다:

[화학식 III]

또는

[화학식 IV]

마지막으로, 본 발명의 화합물의 일반 구조식은 치환기의 모든 엔(ene), 디엔(diene), 트리엔(triene) 및 인(yne) 유도체와 같이 나타낸 치환기의 모든 포화 상태를 포함할 수 있다. 상기 일반 구조식은 또한 치환기의 특정 세트로부터 생길 수 있는 모든 형태구조(conformational) 이성질체, 위치이성질체 및 입체이성질체를 포함한다. 상기 일반 구조식은 또한 모든 에난티오머, 부분입체이성질체, 및 에난티오머 또는 라세미 형태의 기타 광학 이성질체, 또는 입체이성질체의 혼합물을 포함한다.

III . 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물

본 발명은 본 명세서에 개시된 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 포함한다. 화합물을 포함하는 약학적 조성물의 유효량의 투여 경로 및 투여량도 또한 개시된다. 본 발명의 화합물은 질병을 효과적으로 치료하기 위해 다양한 프로토콜에 의해 다른 약제와 조합되어 투여될 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물은 본 발명의 화합물의 유익한 효과를 경험할 수 있는 동물에 투여될 수 있다. 이러한 동물은 인간 및 애완동물 및 농장 동물과 같은 인간이 아닌 동물을 포함한다.

본 발명의 약학적 조성물은 당해 분야에 공지된 방식으로 개체에게 투여된다. 투여되는 양은 수용자(recipient)의 연령, 건강, 및 체중, 병행 치료의 종류(존재하는 경우), 치료 빈도 및 목적으로 하는 효과의 특성에 따라서 달라질 것이다.

본 명세서에 개시된 화합물 이외에, 본 발명의 약학적 조성물은 하나 이상의 적합한 보조제를 더 포함할 수 있고, 이들은 희석제, 결합제, 안정화제, 완충제, 염, 친유성 용매, 보존제, 보조제 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 약학적으로 허용되는 보조제가 바람직하다. 이러한 멸균 용액의 예 및 제조 방법은 당업계에 잘 공지되어 있으며, 비제한적으로, 문헌[REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Gennaro, Ed., 18th Edition, Mack Publishing Co. (1990))]과 같은 충분히 공지된 문헌에서 확인할 수 있다. 약학적으로 허용되는 담체는 화합물의 투여 방식, 용해도 및/또는 안정성에 적합하도록 통상적으로 선택될 수 있다.

본 발명에 유용한 약학적 부형제 및 첨가제는, 비제한적으로, 단백질, 펩티드, 아미노산, 지질 및 탄수화물(예컨대 단당류, 이당류, 삼당류, 사당류 및 올리고당류; 유도된 당, 예컨대 알디톨, 알돈산, 에스테르화된 당 등; 및 다당류 또는 당 중합체를 포함한 당)을 포함할 수 있고, 이들은 단독만을 포함하거나 또는 1 내지 99.99 중량% 또는 부피% 범위로 조합되어, 단독으로 또는 조합으로 존재할 수 있다. 예시적 단백질 부형제는 인간 혈청 알부민(HSA), 재조합 인간 알부민(rHA)과 같은 혈청 알부민, 젤라틴, 카세인 등을 포함한다. 완충능에서 또한 작용할 수 있는 대표적인 아미노산 성분은 알라닌, 글리신, 아르기닌, 베타인, 히스티딘, 글루탐산, 아스파르트산, 시스테인, 리신, 류신, 이소류신, 발린, 메티오닌, 페닐알라닌, 아스파탐 등을 포함한다.

본 발명에 사용하기에 적합한 탄수화물 부형제는 프럭토스, 말토스, 갈락토스, 글루코스, D-만노스, 소르보스 등과 같은 단당류; 락토스, 수크로스, 트레할로스, 셀로비오스 등과 같은 이당류; 라피노스, 멜레지토스, 말토덱스트린, 덱스트란, 전분 등과 같은 다당류; 및 만니톨, 자일리톨, 말티톨, 락시톨, 자일리톨, 소르비톨(글루시톨), 미오이노시톨 등과 같은 알디톨을 포함한다.

상기 조성물은 또한, 비제한적으로, 착색제, 유화제, 현탁제, 에탄올, EDTA, 시트레이트 완충액, 향료 및 물과 같은 약학적으로 허용되는 담체를 함유할 수 있다.

본 발명의 조성물은 보존제 메틸파라벤(4-히드록시벤조산 메틸 에스테르; 메틸 p-히드록시벤조에이트; 또는 메틸 케모셉트(METHYL CHEMOSEPT)로서도 공지됨), 에틸파라벤(4-히드록시벤조산 에틸 에스테르; 에틸 p-히드록시벤조에이트; 또는 에틸 파라셉트(ETHYL CHEMOSEPT)로서도 공지됨), 프로필파라벤(4-히드록시벤조산 프로필 에스테르; 프로필 p-히드록시벤조에이트; NIPASOL; 또는 프로필 케모셉트(PROPYL CHEMOSEPT)로서도 공지됨) 및/또는 부틸파라벤(4-히드록시벤조산 프로필 에스테르; 프로필 p-히드록시벤조에이트; 또는 부틸 케모셉트(BUTHYL CHEMOSEPT)로서도 공지됨)을 또한 함유할 수 있다. 일부 양태에서, 상기 조성물은 메틸파라벤 및/또는 프로필파라벤을 함유한다.

본 발명의 유화제는 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸 포름아미드, 오일, 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 또한 완충제 또는 pH 조절제를 포함할 수 있다. 전형적으로, 완충제는 유기산 또는 염기로부터 제조된 염이다. 대표적인 완충액은 시트르산, 아스코르브산, 글루콘산, 탄산, 타르타르산, 숙신산, 아세트산, 또는 프탈산의 염과 같은 유기산 염; 트리스, 트로메타민 히드로클로라이드, 또는 포스페이트 완충제를 포함한다.

부가적으로, 본 발명의 약학적 조성물은 폴리비닐 피롤리돈, 피콜(중합 당), 덱스트레이트(예컨대 2-히드록시프로필-베타-시클로덱스트린과 같은 시클로덱스트린), 폴리에틸렌 글리콜, 향미제, 항미생물제, 감미제, 항산화제, 대전방지제, 계면활성제(예컨대 "TWEEN 20" 및 "TWEEN 80"과 같은 폴리소르베이트), 지질(예컨대 인지질, 지방산), 스테로이드(예컨대 콜레스테롤) 및 킬레이트화제(예컨대 EDTA 또는 EGTA)와 같은 중합체 부형제/첨가제를 포함할 수 있다. 이들 및 본 발명에 사용하기에 적합한, 부가적인 공지된 약제학적 부형제 및/또는 첨가제는 당해 분야에 공지되어 있고, 예컨대, REMINGTON: THE SCIENCE & PRACTICE OF PHARMACY (19th ed., Williams & Williams (1995)) 및 PHYSICIAN'S DESK REFERENCE (52^nd ed., Medical Economics (1998))에 수록되어 있고, 이들의 개시는 본 명세서에 참조에 의해 명백하게 전체적으로 포함된다.

본 발명은 안정한 약학적 조성물뿐만 아니라, 보존제를 함유하는 보존 용액 및 조성물, 나아가서는, 약학적으로 허용되는 조성물 중 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학적 또는 수의학적 용도에 적합한 다용도 보존 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 선택적으로, 하나 이상의 공지된 보존제를 함유할 수 있다. 보존제는 페놀, m-크레졸, p-크레졸, o-크레졸, 클로로크레졸, 벤질 알코올, 아질산 페닐수은, 페녹시에탄올, 포름알데히드, 클로로부탄올, 염화 마그네슘(예컨대 육수화물), 알킬파라벤(메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등), 염화 벤즈알코늄, 염화 벤제토늄, 소듐 데히드로아세테이트 및 티메로살, 또는 수성 희석제 중의 그의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 임의의 적합한 농도 또는 혼합물은 0.001 내지 5% 또는 그 사이의 범위 또는 수치와 같이 당해 분야에 공지된 바와 같이 사용될 수 있다. 비제한적 예는, 보존제 불포함, 0.1 내지 2% m-크레졸, 0.1 내지 3% 벤질 알코올, 0.001 내지 0.5% 티메로살, 0.001 내지 2.0% 페노, 0.0005 내지 1.0% 알킬파라벤(들) 등을 포함한다.

예컨대 등장제, 완충제, 항산화제, 보존 향상제(preservative enhancer)와 같은 다른 부형제가 상기 희석제에 선택적으로 부가될 수 있다. 글리세린과 같은 등장제는 공지 농도로 흔히 사용된다. 약학적으로 용인되는 완충제(pharmaceutically tolerated buffer)는 바람직하게는 개선된 pH 조절을 제공하기 위하여 부가된다. 약학적 조성물은 약 pH 4 내지 약 pH 10 범위, 구체적으로, 약 pH 5 내지 약 pH 9 범위, 더욱 구체적으로는, 약 6.0 내지 약 8.0 범위의 넓은 범위의 pH를 커버할 수 있다. 일 양태에서, 본 발명의 제제는 약 6.8 내지 약 7.8 사이의 pH를 갖는다. 적합한 완충제는 포스페이트 완충액, 소듐 포스페이트 및 포스페이트 완충 식염수(PBS)를 포함한다.

Tween 20(폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트), TWEEN 40(폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노팔미테이트), TWEEN 80(폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노올레에이트), Pluronic F68(폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체) 및 PEG(폴리에틸렌 글리콜)와 같은 약학적으로 허용되는 가용화제, 또는 폴리소르베이트 20 혹은 80, 또는 Poloxamer 184 혹은 188, PLURONIC® 폴리올, 다른 블록 공중합체와 같은 비이온성 계면활성제, 및 EDTA 및 EGTA와 같은 킬레이트제 등과 같은 다른 첨가제는 응집을 감소시키기 위하여 약학적 조성물에 선택적으로 부가될 수 있다. 상기 약학적 조성물을 투여하기 위해 펌프 또는 플라스틱 용기가 사용되면 이들 첨가제가 특히 유용하다. 약학적으로 허용되는 계면활성제의 존재는 조성물이 응집되려는 성향을 완화시킨다.

본 발명의 조성물은 또한 보존제 메틸파라벤(4-히드록시벤조산 메틸 에스테르; 메틸 p-히드록시벤조에이트; 또는 메틸 케모셉트로서도 공지됨), 에틸파라벤(4-히드록시벤조산 에틸 에스테르; 에틸 p-히드록시벤조에이트; 또는 에틸 파라셉트로서도 공지됨), 프로필파라벤(4-히드록시벤조산 프로필 에스테르; 프로필 p-히드록시벤조에이트; NIPASOL; 또는 프로필 케모셉트로서도 공지됨) 및/또는 부틸파라벤(4-히드록시벤조산 프로필 에스테르; 프로필 p-히드록시벤조에이트; 또는 부틸 케모셉트로서도 공지됨)를 함유할 수 있다. 일부 양태에서, 상기 조성물은 메틸파라벤 및/또는 프로필파라벤을 함유한다.

본 발명의 약학적 조성물은 또한 리포좀 형태로 투여될 수 있다. 당해 분야에 공지된 바와 같이, 리포좀은 일반적으로 인지질 또는 기타 지질 물질로부터 유도된다. 리포좀은 수성 매질에 분산된 단일-층 또는 다중-층(lamellar) 수화된 액정에 의해 형성된다. 리포좀을 형성할 수 있는 무독성이고, 약학적으로 허용되며 대사가능한 지질이 사용될 수 있다. 본 발명의 리포좀 형태의 약학적 조성물은 본 발명의 화합물 이외에, 안정화제, 보존제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 바람직한 지질은 천연 및 합성의 인지질 및 포스파티딜 콜린(레시틴)이다. 리포좀을 형성하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다[참조: Prescott, ed., METH. CELL BIOL. 14:33 (1976)]. 리포좀, 그의 제조 방법 및 사용 방법은 미국 특허 제4,089,8091호(리포좀의 제조 방법), 제4,233,871호(지질 소포 중의 생물학적 활성 물질에 관한 방법), 제4,438,052호(혼합 미셀의 제조 방법), 제4,485,054호(대형 다중층 소포(vesicle)), 제4,532,089호(거대 크기의 리포좀 및 그의 방법), 제4,897,269호(리포좀 약물 전달 계), 제5,820,880호(리포좀 제제제) 등에 기재되어 있다.

본 발명의 화합물을 제조하는 임의의 공정 동안, 관여된 분자 상의 민감성 또는 반응성 기를 보호할 필요가 있거나 및/또는 보호하는 것이 바람직할 수 있다. 이것은 PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC CHEMISTRY (1973); 및 GREENE AND WUTS, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS (1991)에 기재된 것들과 같은 통상의 보호기에 의해 달성될 수 있다. 이러한 보호기는 당해 기술분야에 공지된 방법을 이용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.

본 발명의 화합물은 예비농축물(preconcentrate)(희석제에 의해 희석하기 전)에 용해되거나 또는 현탁되거나, 희석하기 전에 예비농축물에 부가되거나, 희석된 예비농축물에 부가되거나, 또는 예비농축물과 혼합하기 전에 희석제에 부가될 수 있다. 본 발명의 화합물은 치료 효과를 위해 독립적인 투여 제형(dosage form)의 일부로서 병용투여될 수 있다. 경우에 따라, 본 발명의 화합물은 제1 용해된 양, 및 제2 비용해(현탁된) 양으로 존재할 수 있다.

약학적 제제는 또한 본 명세서에 기재된 바와 같이 활성 화합물을 동물에 투여될 수 있는 제제로 가공하는 것을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 적합한 약학적으로 허용되는 담체를 함유할 수 있다.

정제 또는 캡슐 형태로 경구 투여하는 경우, 화합물은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 무독성의 약학적으로 허용되는 불활성 담체와 조합될 수 있다. 또한, 바람직한 경우 또는 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물에 혼입될 수 있다. 적합한 결합제는 전분; 젤라틴; 글루코스 또는 베타-락토스와 같은 천연 당; 옥수수 감미제; 아카시아, 트라거캔스, 또는 알긴산 나트륨, 카르복시메틸셀룰로스와 같은 천연 및 합성 검; 폴리에틸렌 글리콜; 왁스 등을 포함한다. 이들 투여 형태에 사용된 윤활제는, 비제한적으로, 올레산 나트륨, 스테아르산 나트륨, 스테아르산 마그네슘, 벤조산 나트륨, 아세트산 나트륨, 염화 나트륨 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 붕해제는, 전분, 메틸 셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 크산탄 검 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

경구 투여의 경우, 상기 조성물은 경우에 따라 감미제를 함유한다. 감미제는 수크로스, 프럭토스, 소듐 사카린, 수크랄로스(SPLENDA®), 소르비톨, 만니톨, 아스파탐, 소듐 시클라메이트 등 및 그의 조합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 경구 투여용 수성 현탁액, 에멀젼 및/또는 엘릭시르(elixir)는 본 명세서에 기재된 바와 같은, 물, 글리세린 및 다양한 조합과 같은 희석제 이외에, 다양한 감미제, 비제한적으로, 오렌지 또는 레몬 향과 같은 향미제, 염료, 천연 착색제 또는 안료와 같은 착색제와 조합될 수 있다.

경구 투여에 적합한 본 발명의 약학적 조성물은 소정 양의 화합물을 각각 함유하는 캡슐, 드라제, 사쉐 또는 정제와 같은 개별 단위; 분말 또는 과립; 수성 액체 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 또는 수중유(oil-in-water) 액체 에멀젼 또는 유중수(water-in-oil) 에멀젼; 및 볼루스(bolus) 등으로서 제공될 수 있다.

정제는 선택적으로, 하나 이상의 부속 성분과 함께, 압축 또는 성형하는 것에 의해 제조할 수 있다. 압축 정제는 적합한 기계 중에서 선택적으로, 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 계면활성제 또는 분산제와 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유유동성 형태의 혼합물을 압축하는 것에 의해 제조될 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제에 의해 습윤화된 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계 중에서 성형하는 것에 의해 제조될 수 있다. 정제는 선택적으로, 코팅되거나 분할(scored)될 수 있고 그 내부에 있는 화합물의 지연 또는 제어 방출을 위해 제제화될 수 있다.

또한, 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 화합물의 지연 방출을 허용하는 생분해성 중합체로 혼입될 수 있다. 생분해성 중합체 및 이들의 용도는 Brem et al., 74 J. NEUROSURG. 441-46 (1991)에 자세하게 기재되어 있다. 서방성 약학적 조성물의 적합한 예는 본 발명의 화합물을 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함하며, 이러한 매트릭스는 예컨대 필름 또는 미세캡슐과 같은 성형 물품 형태이다. 서방성 매트릭스의 예는 폴리에스테르, 히드로겔(폴리(2-히드록시에틸-메타크릴레이트 포함), 또는 폴리(비닐알코올)), 폴리락티드(미국 특허 제3,773,919호), L-글루탐산과 에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 비분해성 에틸렌-비닐 아세테이트, LUPRON DEPOT®(Tap Pharmaceuticals, Inc., Chicago, III.)(젖산 글리콜산 공중합체 및 류프롤리드 아세테이트로 이루어진 주사가능한 미세구(microsphere))와 같은 분해성 젖산-글리콜산 공중합체 및 폴리-D-(-)-3-히드록시부티르산을 포함한다.

비경구 투여에 적합한 약학적 조성물은 항산화제, 완충제, 세균발육저지제 및 제제를 목적하는 수용자의 혈액과 등장성으로 만드는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사용액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다. 약학적 조성물은 단일 투여 또는 다수회 투여 용기, 밀봉 앰플 및 바이알로 제공될 수 있고, 사용하기 바로 직전에 멸균 액체 담체, 주사용수의 첨가만을 필요로 하는 냉동건조된(동결건조된) 조건으로 보관될 수 있다. 즉각적인 주사 용액 및 현탁액은 앞서 기재한 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.

비경구 투여의 경우, 멸균 현탁액 및 용액이 바람직하다. 일반적으로 적합한 보존제를 함유하는 등장성 제제는 정맥 투여가 필요한 경우에 적용된다. 약학적 조성물은 불활성 액체 담체에 용해된 화합물을 포함하는 약학적 조성물의 주사를 통하여 비경구적으로 투여될 수 있다. 용어 "비경구"는 본 명세서에 사용된 바와 같이 피하 주사, 정맥 주사, 근육내, 복강내 주사, 또는 주입 기법을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 허용되는 액체 담체는 땅콩유, 면실유, 참깨오일 등과 같은 식물성 오일, 뿐만 아니라 솔케탈, 글리세롤 포르말 등과 같은 유기 용매를 포함한다. 상기 약학적 조성물은 최종 제제가 약 0.005 중량% 내지 30 중량%를 함유하도록 액체 담체에 화합물을 용해 또는 현탁하여 제조할 수 있다.

본 발명의 조성물은 또한 친수성 약물, 소수성 약물, 친수성 거대분자, 사이토카인, 펩티드 모방체(peptidomimetics), 펩티드, 단백질, 톡소이드, 혈청, 항체, 백신, 뉴클레오시드, 뉴클레오티드, 뉴클레오시드 유사체, 유전자 물질 및/또는 그의 조합을 포함하나, 이에 한정되지 않는 부가적 치료제를 포함할 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물에 사용될 수 있는 치료제의 예는 항신생물제, 진통제 및 항염증제, 항협심증제, 구충제, 부정맥 치료제, 관절염 치료제, 항천식제, 항세균제, 항바이러스제, 항생제, 항응고제, 항우울제, 항당뇨제, 항경련제, 항구토제, 항진균제, 항통풍제, 항고혈압제, 항말라리아제, 항편두통제, 항무스카린제, 항파킨슨제, 항원충제, 항갑상선제, 갑상선 치료제, 진해제, 항불안제, 수면제, 신경이완제, β-차단제, 심근수축제, 코르티코스테로이드, 이뇨제, 위장관제, 히스타민 H-수용체 길항제, 면역억제제, 각질용해제, 지질 조절제, 근육 이완제, 영양제, 사이토카인, 펩티드 모방체(peptidomimetics), 펩티드, 단백질, 톡소이드, 혈청, 진정제, 성 호르몬, 성 호르몬 길항제 또는 작용제(agonist), 자극제 항체, 백신, 뉴클레오시드, 뉴클레오시드 유사체 및 유전자 물질을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 양쪽성 치료제 및 영양제도 또한 포함될 수 있다.

부가적 치료제는 예비농축물(희석제에 의해 희석하기 전에)에 용해 또는 현탁되거나, 희석하기 전에 예비농축물에 부가되거나, 희석된 예비농축물에 부가되거나, 또는 예비농축물과 혼합하기 전에 희석제에 부가될 수 있다. 치료 효과를 위해 부가적 치료제는 독립적인 투여 제형의 일부로서 병용투여될 수 있다. 선택적으로, 부가적 치료제(들)는 제1 용해된 양, 및 제2 비용해된(현탁된) 양으로 존재할 수 있다. 이러한 부가적 치료제는 동물, 특히 포유동물에 투여될 때 약물, 영양분 및 진단제와 같은 치료적 또는 기타 가치를 갖는 물질일 수 있다.

본 발명의 화합물 및 약학적 조성물, 및 부가적인 약학적 활성제 이외에, 약학적 제제는 본 명세서에 기재된 바와 같이, 활성 화합물을 동물에 투여될 수 있는 제제로 가공하는 것을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 적합한 약학적으로 허용되는 담체를 함유할 수 있다.

본 발명에 유용한 약학적 제제는 치료대상 개체의 상태, 장애 또는 질병을 치료하는 데 효과적인 양으로 본 발명에 따른 화합물을 함유할 수 있다.

본 발명은 치료를 필요로 하는 환자로의 투여를 위해 유용한 키트 형태에 관한 것이다. 키트는 2개 이상의 용기 수단을 수용하는 폐쇄 구획(close confinement)으로 구분된 캐리어 수단을 가질 수 있으며, 이때 제1 용기 수단은 치료 유효량의 본 발명의 약학적 조성물 및 담체, 부형제 또는 희석제를 함유한다. 선택적으로, 키트는 치료 유효량의 부가적 약제를 포함하는 부가적 용기 수단을 가질 수 있다.

키트는 분리된 병 또는 나누어진 호일 패킷(packet)과 같이 별도의 약학적 조성물을 담기 위한 용기를 포함하지만, 상기 별도의 약학적 조성물은 단일의 나누어지지 않은 용기에 함유될 수도 있다. 전형적으로, 키트는 별개의 성분을 투여하기 위한 지시내용을 함유한다. 키트 형태는 별개의 성분을 상이한 투여 간격으로 투여하는 것이 바람직할 때, 또는 처방 의사에 의한 조합물의 개별 성분의 적정이 바람직할 때 특히 유리하다. 본 발명의 키트는 의사들이 체액 내의 활성 성분의 수준을 측정할 수 있게 하는 시험 및 스크리닝 키트 및 방법을 포함한다. 본 발명의 키트는 또한 연구 주체에 의해 사용되고 입수될 수 있는 연구등급 시약을 포함한 다.

IV . 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물의 투여 경로

본 발명은 또한, 경구, 비경구, 피하, 근육내, 정맥내, 관절내, 기관지내, 복강내(intraabdominal), 관절내(intracapsular), 연골내, 강내, 복내(intracelial), 소뇌내, 뇌실내(intracerebroventricular), 결장내, 경관내, 위내, 간내, 심근내, 골내, 골반내, 심장막공간내(intrapericardiac), 복강내, 흉막내, 전립선내, 폐내, 신장내, 망막내, 척수내, 관절윤활주머니내(intrasynovial), 흉관내, 자궁내, 방광내, 볼루스, 질내, 직장, 볼내, 설하, 비강내, 이온전기영동 수단, 또는 경피수단을 포함하나, 이에 한정되지 않는 경로에 의해 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물을 투여하는 것에 관한 것이다.

본 발명의 화합물을 연장된 기간 동안, 단일 투여로부터 1주 내지 1년의 기간 동안 개체에 전달하는 것이 때때로 바람직할 수 있다. 환자에게 연속적인 간헐성 또는 필요시 투여를 제공하기 위해 특정 의료 장치를 적용할 수 있다. 이 장치는 확산 장치의 펌프, 또는 약물의 전달을 조절하기 위하여 약물 및 선택적으로, 진단성분 또는 모니터링 성분의 저장기를 함유하는 다른 장치일 수 있다. 다양한 서방성 투여 형태, 데포(depot) 또는 이식물 투여 형태가 이용될 수 있다. 투여 형태는 체액에서 용해도 정도가 낮은 본 명세서에 기재된 화합물의 약학적으로 허용되는 무독성 염, (a) 인산, 황산, 시트르산, 타르타르산, 탄닌산, 파모산, 알긴산, 폴리글루탐산, 나프탈렌 모노- 또는 디설폰산, 폴리갈락투론산 등과 같은 다염기성 산에 의한 산 부가염; (b) 아연, 칼슘, 비스무트, 바륨, 마그네슘, 알루미늄, 구리, 코발트, 니켈, 카드뮴 등과 같은 다가 금속 양이온에 의한, 또는 예컨대 N,N'-디벤질-에틸렌디아민 또는 에틸렌디아민으로부터 형성된 유기 양이온에 의한 염; 또는 (c) (a) 및 (b)의 조합, 예컨대 탄닌산 아연 염을 함유할 수 있다. 부가적으로, 기재한 바와 같은 본 발명의 화합물 또는 비교적 불용성 염은 주사에 적합한 예컨대 참깨오일에 의해 겔, 알루미늄 모노스테아레이트 겔로 제제화될 수 있다. 염은 아연 염, 탄닌산 아연 염, 파모산 염 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 주사용의 다른 유형의 서방성 데포 제제는 미국 특허 제3,773,919호에 기재된 바와 같은 제제를 비롯하여, 폴리젖산/폴리글리콜산 중합체와 같은 저속 분해성, 비독성, 비항원성 중합체에 분산되거나 또는 캡슐화된 화합물 또는 염을 함유한다. 상기 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 비교적 불용성 염은 특히 동물에 사용하기 위한 콜레스테롤 매트릭스 실라스틱 펠릿(silastic pellet)으로 제제화될 수 있다. 부가적인 서방성, 데포 또는 이식물 제제, 예컨대 기체 또는 액체 리포좀이 문헌에 공지되어 있다. 예컨대 미국 특허 제5,770,222호; SUSTAINED AND CONTROLLED RELEASE DRUG DELIVERY SYSTEMS (1978) 참조.

다른 예는 생분해성 조성물을 함유하는 지연 방출 전달계(sustained release delivery system)에 의해 투여될 본 발명의 화합물의 제공을 포함한다. 상기 생분해성 조성물은 생분해성, 수-응고성(water-coagulable), 비중합성 물질 및 수성 매질에서 혼합되어 분산될 수 있는 생체적합성, 무독성 유기 용매로 구성될 수 있다. 상기 전달계는 이식 부위에 이식되어, 상기 용매가 결과로 생긴 미세다공성 매트릭스를 통하여 상기 조성물로부터 주위 조직액으로 발산(dissipate), 분산 또는 침출(leach)되게 유도하는 될 수 있다.

용어 "이식 부위(implant site)"는 비중합성 조성물이 적용되는 내부 또는 표면 상의 부위를 포함하도록 의도된다. 이식 또는 이식 부위는 또한 하나 이상의 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 고체 장치에 혼입하는 것을 포함할 수 있다. 상기 약학적 조성물은 개체에 이식될 스텐트(stent) 상의 코팅에 혼입될 수 있다. 부가적으로, 다른 고체 또는 생분해성 물질이 약학적 조성물이 적용되는 기제(substrate)로서 사용될 수 있다. 상기 약학적 조성물을 포함하는 코팅된 물질은 개체 또는 환자에게 이식되거나, 삽입되거나 또는 인접하게 배치될 수 있다. 용어 "생분해성(biodegradable)"은 이식물의 비중합성 물질 및/또는 매트릭스가 효소 작용에 의해, 단순한 가수분해 또는 효소에 의해 촉매된 가수분해 작용에 의해 및/또는 인체 내의 기타 유사한 메카니즘에 의해 시간 경과에 따라 분해될 것이라는 것을 의미한다. "생체침식성(bioerodible)"이라는 것은 이식 매트릭스가 적어도 부분적으로 주위 조직액에서 발견되는 물질과의 접촉, 세포 작용 등으로 인하여 시간 경과에 따라 침식되거나 분해될 것이라는 것을 의미한다. "생체흡수성(bioabsorbable)"이라는 것은, 비중합성 매트릭스가 체내에서 세포, 조직 등에 의해 분해되어 흡수될 것이라는 것을 의미한다.

조성물에 사용될 수 있는 비중합성 물질은 일반적으로 생체적합성이고, 물 및 체액에서 실질적으로 불용성이며, 및 생분해성 및/또는 생체침식성인 것이다. 비중합성 물질은 수용성 유기 용매에 적어도 부분적으로 용해될 수 있다. 상기 비중합성 물질은 응고 또는 고화되어 고체 이식 매트릭스를 형성할 수 있다. 상기 비중합성 물질은 상용성(compatible)이고 적합한 유기 용매와 조합되어 묽은(watery) 농도 내지 점성(viscous) 농도 내지 퍼지는(speadable) 퍼티(putty) 또는 페이스트(paste) 범위의 원하는 농도를 갖는 조성물을 형성한다.

적합한 유기 용매는 생체적합성, 약학적으로 허용되는 용매이며, 적어도 부분적으로 비중합성 물질을 용해시킬 것이다. 이 유기 용매는 혼합성(miscible) 내지 분산성(dispersable) 범위의 수 용해도를 갖는다. 선택적으로, 이식 매트릭스 내에 부가적 세공을 생성하기 위해, 세공 형성제(pore-forming agent)가 조성물에 포함될 수 있다. 상기 세공 형성제는 물 또는 체액에서 실질적으로 용해성인 임의의 유기 또는 무기의 약학적으로 허용되는 물질일 수 있고, 이식물의 응고성 비중합성 물질 및/또는 고체 매트릭스로부터 이식 부위에 있는 주변 체액으로 퍼질 것이다.

본 발명의 화합물은 동물 체내에 국소적 또는 전신적 생물학적, 생리학적 또는 치료 효과를 제공할 수 있다. 본 명세서에 기재된 일부 약학적 조성물을 제제화함에 있어서, 상기 화합물은 바람직하게는 비중합성 조성물에 용해성 또는 분산성이어서 균일 혼합물을 형성하고, 이식시, 이식 매트릭스에 혼입되게 된다. 고체 매트릭스가 시간 경과에 따라 분해됨에 따라서, 상기 화합물은 매트릭스로부터 인접 조직액으로, 이식 부위와 인접하거나 또는 떨어진 관련 체조직 또는 기관으로 바람직하게는 제어된 속도로 방출될 수 있다. 매트릭스로부터의 상기 화합물의 방출은 수성 매질에서 상기 화합물의 용해도, 매트릭스 내에서 상기 화합물의 분포, 고체 매트릭스의 크기, 형상, 다공성 및 용해도 및 생분해성에 의해 다양할 수 있다. 예컨대, 미국 특허 제5,888,533호 참조. 환자에게 투여되는 조성물 중의 성분의 양 및 농도는 일반적으로 목적하는 임무를 수행하기에 효과적일 것이다.

다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 중합체 매트릭스에 현탁된 미세입자를 함유하는 생활성제(bioactive agent) 전달계에 의해 투여될 수 있다. 상기 미세입자는 당해 분야에 공지된 미세캡슐, 미세구 또는 나노구(nanosphere)일 수 있다. 상기 미세입자는 생물학적 환경 내에 존재하면 겔이거나 또는 겔로 되는 중합체 내에 완전하게 유지(entrain)될 수 있어야 한다. 상기 미세입자는 생분해성이거나 또는 비-생분해성일 수 있다. 생활성제를 미세입자 담체에 혼입하기 위해 이용된 다수의 미세캡슐화 기법은 당해 기술에서 개시되어 있다. 예컨대 미국 특허 제4,652,441호; 제5,100,669호; 제4,438,253호; 및 제5,665,428호 참조.

바람직한 중합성 매트릭스는 생분해성일 것이고 저온에서 수용해성을 나타내며 포유류의 생리학적 체온에서 가역적인 열적 겔화를 거칠 것이다. 상기 중합성 매트릭스는 매트릭스 내에 유지된 물질을 시간의 경과에 따라서 제어되는 방식으로 방출할 수 있다. 중합체는 수성 또는 생리학적 환경에서 효소에 의해 또는 비효소적 가수분해에 의해 서서히 분해된다. 예컨대, 미국 특허 제6,287,588호 참조.

V. 제조 방법:

특정 양의 활성 성분을 갖는 다양한 약학적 조성물을 제조하는 방법은 공지되어 있거나, 또는 본 명세서의 내용을 고려할 때 당업자에게 명백할 것이다. 상기 약학적 조성물을 제조하는 방법은 REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, Martin, E.W., ed., Mack Publishing Company, 19th ed. (1995)에 기재된 바와 같은 기타 적합한 약학적 부형제 및 이들의 제제를 포함할 수 있다.

본 발명의 약학적 제제는 통상의 혼합, 용해 또는 동결건조 방법을 비롯한 공지된 방식으로 제조된다. 따라서, 액체 약학적 제제는 활성 화합물을 고체 부형제와 조합하고, 선택적으로, 결과적으로 수득된 혼합물을 따라 분쇄하며, 바람직한 경우 또는 필요한 경우 적합한 보조제를 부가한 후, 과립의 혼합물을 가공하는 것에 의해 얻을 수 있다.

당업자는 치료를 필요로 하는 환자에게 약학적 유효량의 본 발명의 약학적 조성물을 투여하는 방법이 경험적으로 또는 의료 분야에서 현재 인정되는 표준에 의해 결정될 수 있음을 잘 알고 있을 것이다. 약제는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 조합된 약학적 조성물로서 환자에게 투여될 수 있다. 인간 환자에게 투여될 때, 본 발명의 약학적 조성물의 약제의 일일 전체 용량은 담당 의사에 의해 합리적인 의학적 판단의 범위 내에서 결정될 것으로 이해될 것이다. 특정 환자에 대한 구체적 치료 유효 투여량 수준은 다양한 인자에 따라 달라질 것이다: 달성하고자 하는 세포 반응의 유형 및 정도; 적용된 특정 약제 또는 조성물의 활성; 적용된 특정 약제 또는 조성물; 환자의 연령, 체중, 전반적 건강, 성별 및 식습관(diet); 약제의 투여 시간, 투여 경로, 및 분비 속도; 치료기간; 특정 약제와 조합되거나 동시에 사용되는 약물; 및 의료 분야에 잘 알려진 유사 인자. 목적으로 하는 치료 효과를 달성하기 위하여 필요한 양보다 낮은 투여량으로 약제의 투여를 시작하여 목적으로 하는 효과를 달성할 때까지 투여량을 서서히 증가시키는 것은 당업계의 통상의 기술 범위에 속한다.

투여량은 또한 당해 분야에서 허용되는 통상적인 수법에 의해 결정되는 바와 같이 혈액 내에서 소정 농도의 약물을 제공하기 위하여 환자 특이적 방식으로 투여될 수 있다.

VI . 투여량 결정

일반적으로, 본 명세서에 개시된 화합물은 잠재적 독성은 최소화하면서 최적 효능을 얻기 위하여 통상의 시험에 의해 정의된 적절한 투여량으로, 단독으로 사용되거나 또는 다른 치료제와 조합되어 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물을 이용하는 투여 계획(dosage regimen)은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별, 의료적 상태; 치료대상 상태의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 및 적용할 특정 화합물을 비롯한 다양한 인자에 맞게 선택될 수 있다. 통상의 지식을 가진 의사 또는 수의사는 상태의 진행을 예방, 중화 또는 중단하기 위해 필요한 유효량의 약물을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.

최소의 독성으로 최대 효능을 얻는 범위 내에서 약물의 농도를 달성함에 있어서 최적의 정확성은 하나 이상의 표적 부위에 대한 화합물의 이용률(availability)의 동역학을 기초로 하는 투여 계획을 필요로 할 수 있다. 약물의 분포, 평형 및 제거는 치료 처방을 위한 최적 농도를 결정할 때 고려될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물의 투여량은 원하는 효과를 달성하기 위해 조합될 때 조절될 수 있다. 한편, 이들 다양한 치료제의 투여량은 독립적으로 최적화되고 조합되어, 약제가 단독으로 사용될 때보다 병리가 훨씬 더 크게 감소되는 상승작용적 결과를 달성할 수 있다.

특히, 본 명세서에 개시된 화합물의 독성 및 치료 효능은 세포 배양액 또는 실험 동물에서 표준 약학적 과정, 예컨대 LD₅₀(집단의 50%까지 치사하는 투여량) 및 ED₅₀(집단의 50%에서 치료 효과적인 투여량)을 측정하는 것에 의해 결정될 수 있다. 독성과 치료 효과 간의 투여량 비율이 치료 지수(therapeutic index)이며 LD₅₀/ED₅₀ 비율로 표시될 수 있다. 화합물의 세포독성이 목적으로 하는 활성 또는 치료 결과인 경우를 제외하고는 높은 치료 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 독성 부작용을 나타내는 화합물이 사용될 수 있긴 하지만, 전달계는 비감염 세포에 대한 손상 우려를 최소화하고, 이에 의해 부작용을 감소시키기 위해, 이러한 화합물을 감염 조직으로 표적화시킬 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 효능은 최대화하고 독성은 최소화하는 방식으로 투여될 수 있다.

세포 배양 분석 및 동물 연구로부터 얻은 데이터를 인간에 사용하기 위한 투여량 범위를 결정하는 데 이용할 수 있다. 이러한 화합물의 투여량은 독성이 아주 적거나 또는 없는 ED₅₀를 비롯한 순환성 농도(circulating concentration) 범위 내에 있는 것이 바람직하다. 이러한 투여량은 적용될 투여 제형 및 이용할 투여 경로에 따라서 상기 범위 내에서 다양할 수 있다. 본 발명의 방법에 사용되는 화합물에 대해, 치료적 유효 투여량은 초기에 세포 배양 분석으로부터 평가될 수 있다. 세포 배양에서 결정되는 IC₅₀(증상의 최대 억제치의 절반을 달성하는 시험 화합물의 농도)를 포함한 순환성 혈장 농도 범위를 달성하기 위해 투여량이 동물 모델에서 결정될 수 있다. 이러한 정보는 인간에서 유용한 투여량을 정확하게 결정하기 위해 이용될 수 있다. 혈장 중 수준은 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 결정될 수 있다.

또한 본 발명의 약학적 조성물의 투여량의 투여는 약동학/약역학적(pharmacokinetic/pharmacodynamic) 모델링 시스템을 이용하여 최적화될 수 있다. 하나 이상의 투여량 계획이 선택될 수 있고 약동학/약역학적 모델은 하나 이상의 투여량 계획의 약동학/약역학적 프로필을 결정하는 데 이용될 수 있다. 이어서, 투여를 위한 투여량 계획 중에서 특정 약동학/약역학적 프로필 기준으로 원하는 약동학/약역학적 반응을 달성하는 하나를 선택할 수 있다. 본 명세서에 그 내용이 참조에 의해 명백히 전체적으로 포함되는 미국 특허 제6,747,002호 참조.

동일 조성물로 제제화되는지 여부에 관계없이, 개시된 약학적 조성물 또는 개시된 약물 조합물에 대해 치료 목적 및 예방 목적을 위한 유효 투여량을 결정하기 위한 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 치료 목적을 위해, 본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "연계된 유효량"(jointly effective amount)은 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 찾고자 하는, 처리될 질병 또는 질환의 증상 완화를 포함한, 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유발하는, 단독으로 또는 조합되어 사용되는 각 활성 화합물 또는 약제의 양을 의미한다. 예방 목적을 위해(즉, 질병의 발병 또는 진행을 억제하는 목적), 용어 "연계된 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 찾고자 하는 질병의 발병 또는 진행을 개체에서 억제하는 단독으로 또는 조합되어 사용되는, 각 활성 화합물 또는 약제의 양을 의미한다. 따라서, 본 발명은 2 이상의 치료제의 조합물을 또한 제공하며, 이때 (a) 각 치료제는 독립적으로 치료적 또는 예방적 유효량으로 투여되고; (b) 조합물 중의 하나 이상의 치료제는, 단독으로 투여되면, 치료적 투여량 미만 또는 예방적 투여량 미만이나, 본 발명에 따른 제2 또는 부가적 치료제와 조합되어 투여될 때는 치료적 또는 예방적인 양으로 투여되고; 또는 (c) 양 치료제는 단독으로 투여될 때 치료적 투여량 미만 또는 예방적 투여량 미만이나, 함께 투여될 때는 치료적 또는 예방적인 양으로 투여된다. 3종 이상의 치료제의 조합도 유사하게 가능하다. 조합 요법의 방법은 모든 활성제를 함유하는 단일 제제의 병용 투여(co-administration); 하나 이상의 제제의 필수적인 동시(contemporaneous) 투여; 및 별개로 제제화된 2종 이상의 활성제를 투여하는 것을 포함한다.

더욱 구체적으로, 상기 약학적 조성물은 일일 1회 투여량으로 투여하거나, 또는 일일 전체 투여량을 일별로 2, 3 또는 4회의 나누어진 양으로 투여할 수 있다. 투여는 1주, 1개월 또는 수개월, 3, 6, 9 또는 12개월의 기간 동안, 또는 당업자에게 공지되고 임상적으로 적합한 것으로 결정된 간격을 두고 투여될 수 있다. 투여는 환자의 평생을 통하여 계속될 수 있거나, 또는 의사의 판단이 보장한다면 중단할 수 있다. 상기 약학적 조성물의 일일 투여량은 매일 환자당 약 0.0001 내지 약 1,000 ㎎의 넓은 범위에 걸쳐서 다양할 수 있다. 이 범위는 보다 구체적으로 약 0.001 ㎎/㎏ 내지 10 ㎎/체중 ㎏/일, 성인(약 60 ㎏)에 대해 1일당 약 0.1 내지 100 ㎎, 약 1.0 내지 50 ㎎ 또는 약 1.0 내지 20 ㎎일 수 있다. 부가적으로, 상기 투여량은 약 0.5 내지 10 ㎎/㎏/일, 약 1.0 내지 5.0 ㎎/㎏/일, 5.0 내지 10 ㎎/㎏/일, 또는 임상적으로 적합한 혈청 농도를 얻기 위하여 진료의에 의해 결정되는 것과 동등한 투여량일 수 있다.

주사의 경우, 성인(약 60 ㎏)에 대해 약 0.01 내지 30 ㎎/일, 약 0.1 내지 20 ㎎/일 또는 약 0.1 내지 10 ㎎/일의 양으로 정맥 경로에 의해 투여하는 것이 통상 편리하다. 정맥 투여는 볼루스 또는 저속 투여(slow dosing)를 포함할 수 있다. 다른 동물의 경우, 60 ㎏에 대하여 산출된 투여량이 또한 투여할 수 있다.

비한정적 예로서, 인간 또는 동물의 치료는 0.0001 내지 약 1,000 ㎎/환자/일의 본 발명의 화합물을 1회 또는 주기적 투여량(periodic dosage)으로서 제공될 수 있다. 상기 범위는 보다 구체적으로, 약 0.001 ㎎/㎏ 내지 10 ㎎/체중 ㎏/일, 성인(약 60 ㎏)에 대하여, 약 0.1 내지 100 ㎎/일, 약 1.0 내지 50 ㎎/일 또는 약 1.0 내지 20 ㎎/일일 수 있다. 부가적으로, 상기 투여량은 약 0.5 내지 10 ㎎/㎏/일, 약 1.0 내지 5.0 ㎎/㎏/일, 5.0 내지 10 ㎎/㎏/일, 또는 임상적으로 적합한 혈청 농도를 얻기 위하여 진료의에 의해 결정되는 것과 동등한 투여량일 수 있다.

특히, 본 발명의 약학적 조성물은 수주, 수개월 또는 수년간에 걸쳐 주당 1회 이상 투여될 수 있다. 일 양태에서, 상기 약학적 조성물은 수주 내지 수개월에 걸쳐 주당 1회 이상 투여된다. 다른 양태에서, 상기 약학적 조성물은 4 내지 8주에 걸쳐 주당 1회 투여된다. 또 다른 양태에서, 상기 약학적 조성물은 4주에 걸쳐 주당 1회 투여된다.

VII . 본 발명의 화합물의 사용 방법

다른 양태에서, 본 발명은 또한 다운 증후군 치료에 유용성을 갖는 방법에 관한 것이다. 특정 양태에서, 상기 방법은 본 명세서에 개시된 화합물을 포함하는 조성물을 포유동물에 투여하는 것을 포함한다. 본 명세서에 개시된 화합물을 포함하는 조성물은 포유동물에서 Dyrk1a 과발현을 억제하는 데 효과적인 양으로 투여될 수 있다.

다른 양태에서, 본 발명은 다운 증후군 치료에 유용한 이성질체, 입체이성질체, 에난티오머, 부분입체이성질체, 토토머, 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 및 프로드럭을 포함한 하기 화학식 I의 화합물; 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 포함한다:

[화학식 I]

상기 식에서,

각 R₁은 독립적으로 H, F, Cl, Br, R₇ 및 -0-R₇로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R₇은 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 6 내지 14의 아릴 또는 아랄킬기이며;

R₂는 O 또는 S로부터 선택되고;

R₃은 (CH₂)_m이며, 이때 m은 1, 2 또는 3이며;

R₆은 H이며;

각 X는 독립적으로 할로겐이고; 및

본 발명은 또한 하기 화학식 I의 화합물; 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 포유동물에서 Dyrk1a 과발현을 억제하기에 효과적인 양으로 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 다운 증후군을 치료하는 방법을 포함한다:

[화학식 I]

상기 식에서,

각 R₁은 독립적으로 H, F, Cl, Br, R₇ 및 -0-R₇로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R₇은 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 6 내지 14개의 아릴 또는 아랄킬기이며;

R₂는 O 또는 S로부터 선택되고;

R₃은 (CH₂)_m이며, 이때 m은 1, 2 또는 3이며;

R₆은 H이며;

각 X는 독립적으로 할로겐이고; 또

하기 화학식 II의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 포유동물에서 Dyrk1a 과발현을 억제하기에 효과적인 양으로 치투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 다운 증후군을 치료하는 방법을 포함한다:

[화학식 II]

본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 약학적 조성물 중의 어느 하나 또는 그 조합물을 포함하는 약제를 다운 증후군을 치료하기 위해 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다.

본 발명은 또한 시험관내(in vitro) 및 체외(ex vivo)에서 Dyrk1a 과발현을 억제하는 방법에 관한 것이다. 시험관내 용도의 예는 배양된 세포 및 조직, 예컨대 근육, 피부, 뼈, 연골, 인대, 힘줄, 이, 눈, 뇌, 척수, 심장, 혈관, 림프절, 난소, 난관, 자궁, 질, 유선, 고환, 정낭, 음경, 시상하부, 뇌하수체, 갑상선, 췌장, 부신, 신장, 수뇨관, 방광, 요도, 입, 식도, 위장, 소장, 대장, 침샘, 미뢰, 코, 기도 및 폐 조직에서 뉴런의 성장을 자극하는 것을 포함한다. 체외 용도의 비제한적 예는 온전한 기관 및 기관계, 예컨대 근육, 피부, 뼈, 연골, 인대, 힘줄, 이, 눈, 뇌, 척수, 심장, 혈관, 림프절, 난소, 난관, 자궁, 질, 유선, 고환, 정낭, 음경, 시상하부, 뇌하수체, 갑상선, 췌장, 부신, 신장, 수뇨관, 방광, 요도, 입, 식도, 위장, 소장, 대장, 침샘, 미뢰, 코, 기도 및 폐 조직을 포함하나, 이에 한정되지 않는 기관 조직에서 Dyrk1a 과발현을 억제하는 것을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물 및 방법은, 다양한 범위의 뉴런 및 교질로의 분화능을 보유하는, 성체 신경 줄기세포를 포함하나, 이에 한정되지 않는 다능성(pluripotent) 및 다중능(multipotent) 줄기세포와 조합하는 데 유용하다. 이러한 신경 줄기세포로부터 유도된 뉴런은 CNS의 다양한 영역으로 이동할 수 있고, 구심성 신경분포(afferent innervation)를 수용할 수 있으며, 축삭돌기를 형성할 수 있고 신경전달물질을 발현할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 시험관내, 생체내 및 체외에서 신경 줄기세포의 신경생성을 증진하기 위해 단독으로 사용될 수 있고, 섬유아세포 성장인자(FGF), 표피 성장인자(EGF), 형질전환 성장인자(TGF) 및/또는 비한정적인 예로 뇌-유래 향신경성 성장 인자(BDNF) 및 섬모 향신경성 인자(CNTF)를 포함하는, 향신경성 인자를 포함하나, 이에 한정되지 않는, 공지된 성장인자와 조합되어 유리하게 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 약학적 조성물 및 방법은 질병을 치료하기 위하여 줄기세포를 임의 계열의 세포(신경 세포 포함)를 형성하도록 유도(coax)하고, 다음 손상 또는 퇴화된 영역으로 전달하는 것인 재생 의약(regenerative medicine)에서 유용하다. 본 발명의 약학적 조성물 및 방법의 이용은 내생성 신경 줄기세포를 뉴런 또는 교질로 분화하도록 지시하는 성장 인자와의 조합뿐만 아니라 생체외 유래 신경세포를 손상 또는 퇴행 영역으로 전달하는 것에 기반한 세포 대체 요법(cell-replacement therapy)에서 유리하다.

본 발명은 또한 화합물, 및 본 발명의 화합물이 염 형태로 존재하는 것인 약학적 조성물을 포함한다. 염의 예는 염기성 질소-함유 비스포스포늄산 염, 암모늄 염, 칼륨 및 나트륨(일-, 이- 및 삼나트륨을 포함하나 이에 한정되지 않음) 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘, 마그네슘 및 망간과 같은 알칼리 토금속 염, 디시클로헥실아민 염, N-메틸-D-글루카민과 같은 유기 염기에 의한 염, 및 아르기닌, 리신 또는 히스타딘과 같은 유기 아미노산에 의한 염을 포함한다. 무독성, 약학적으로 허용되는 염이 바람직하다.

본 발명은 화학식 II를 포함하는 약학적 조성물 치료 유효량을 함유하는 제1 용기, 및 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 제2 용기, 및/또는 치료에 허용되는 양의 부가적 치료적 활성제를 포함하는 제3 용기를 갖는, 2 이상의 용기를 포함하는 키트를 포함한다. 상기 키트는 또한 화학식 II를 포함하는 조성물, 표준화된 연구등급 시약 및 대조 표준을 포함하며 화학식 II의 화합물을 포함하는 2 이상의 약학적 조성물을 포함할 수 있다.

본 발명의 다른 목적, 특징 및 이점은 하기의 구체적 실시예로부터 분명해질 것이다. 본 발명의 특정 양태를 나타내는 구체적 실시예는 설명을 위해서만 제공된다. 따라서, 본 발명은 상세한 설명으로부터 당업자에게 분명해질 수 있는 본 발명의 사상과 범위 내에서 다양한 변화 및 변형을 포함한다. 본 발명은 하기의 비제한적인 실시예에 의해 더욱 자세하게 설명될 것이다.

도 1은 다운 증후군에서 Dyrk1a 경로 및 화합물 NNI-351에 의한 상기 경로의 억제를 도시하는 그래프이다.

실시예 1 - 다운 증후군의 마우스 모델에서 예시적 화합물의 용도.

NNI-351 - 화학식 II

Ts65Dn 마우스는 6 내지 8주령일 때 잭슨 래보라토리(The Jackson Laboratory)로부터 구입할 것이다. 이들 돌연변이 마우스는 다운 증후군의 완벽한 모델은 아니지만, 이들 마우스는 지금까지 발견된 가장 우수한 모델을 제공하는 다수의 중요한 유사성을 갖는다. 이들 돌연변이 마우스는 다른 단백질 중에서도 특히 Dyrk1a 단백질을 정상 수준에 비하여 150% 이상 생성하며, 이는 다운 증후군에서 발견되는 유전자량과 동일한 것이다(Dowjat et al, 2007). 이들 동물은 다른 마우스 모델(Fernandez and Garner, 2007)에 비하여 물체 인지 파라다임(Object Recognition Paradigm) 및 모리스 수중미로(Morris water maze) 시험 및 해마의 장기간 강화(Kleschevnikov et al., 2004)에서 결핍을 나타내는 반면에, 최소의 운동 결핍(minimal motoric deficit)이 관찰된다. 비교적, 이들 마우스는 다운 증후군에서 관찰되는 다수의 행동 특징을 갖는다(Holtzman et al, 1996). 연구자는 다운 증후군의 병리학을 더욱 잘 이해하고 다운 증후군의 표현형에 관여하는 유전자 및 단백질 산물을 밝히기 위하여 Ts65Dn 마우스를 사용하여 왔다. Ts65Dn는 다운 증후군의 인정되는 모델이기 때문에, 본 발명자들은 다운 증후군에 대한 잠재적인 치료제를 스크리닝하기 위하여 이들 돌연변이 마우스를 사용할 것이다. 비히클, NNI-351, 화학식 III 또는 화학식 IV가 7 내지 9주령에서 시작해서 4개월령에 이르기까지 매일 연속적으로 마우스에게 복강내 투여될 것이다.

정상 마우스를 대조군으로서 구입할 것이다. 12 마리 마우스로 이루어진 3개의 그룹은 다음과 같이 사용될 것이다: 비히클을 투여받은 Ts65Dn; 약물 NNI-351, 약물 화학식 III, 또는 약물 화학식 IV을 투여받은 Ts65Dn; 및 비히클을 투여받은 정상 마우스. 동물은 12시간씩의 광/암 주기에 적용되고, 물과 사료를 무제한으로 공급받고 케이지당 2 내지 3마리씩 수용될 것이다. 상기 동물들은 마우스가 7 내지 8주 동안 약 4개월령에 이를 때까지 lO㎎/㎏ 또는 10㎖/㎏ 비히클(5% DMSO/1% 메틸셀룰로스)를 매일 복강 내로 투여받을 것이다. 상기 Ts65Dn 동물은 이 연령까지 상당한 학습 및 기억 손상을 나타낼 것이다. 그 후, 상기 동물을 일련의 행동해석 시험(battery of behavioral test)으로 시험될 것이다. 모든 동물은 행동해석 시험 기간 동안 지속적으로 비히클 또는 약물을 투여받을 것이다(오후에 투여하고 아침에 시험함). 상기 마우스는 다음과 같이 시험될 것이다: (1) 가속을 동반한 단일 트레이닝(single training) 후 로터로드(rotorod) 장치; (2) 코너 크로스 및 중앙 크로스에 대해 새로운 소프트웨어를 이용하여 산출된 속도 및 사분면(quadrant)에서의 시간을 이용한 오픈 필드 시험(open field test); (3) 4일간에 걸쳐 매일 3회의 시험 기간을 가지며, 마지막 날의 시험은 탐색 시험(probe trial)인 것인 모리스 수중미로 시험; 및 (4) 새로운 물체에 대한 퍼센트 시간을 측정하는 물체 인지 파라다임(object recognition paradigm).

Ts65Dn 마우스는, 정상 동물과 비교하여, 인지 결핍을 나타내나, 유의성 있는 운동 결핍은 나타내지 않아야 한다. 부분적으로 Dyrk1a 활성 억제를 통한 것으로 간주되는 신경생성의 증가로 인하여, 비히클 대비, NNI-351, 화학식 III 또는 화학식 IV 처리 그룹에 의한 인지 개선이 나타날 것으로 기대된다. 행동 개선의 측정은 비히클 대조군과 비교하기 위하여 스튜던트 T 검정(student T test)을 이용하여 평가될 것이다. 약물 유도 행동 개선은 p < 0.5이면 통계적으로 유의한 것으로 간주될 것이다.

실시예 2 - 다운 증후군의 마우스 모델에서 NNI -351의 유사체의 스크리닝.

NNI-351은 최대 Dyrk1a 억제 활성에 대하여 최적화되지 않을 수 있지나, 신경생성 활성을 유의성 있는 정도까지 감소시키지 않으면서 키나제(kinase) 억제 활성을 개선시킬 수 있을 것이다.

따라서 실시예 2의 목적은 NNI-351의 유사체가 더 큰 Dyrk1a 억제 활성을 갖는지 여부를 결정하는 것이다. NNI-351 화학 패밀리는 인간 뉴런 전구세포를 사용하여 최대 신경생성 활성을 증진하는 능력에 대해 최적화되었다. 간단히 말해, Dyrk1a 억제를 측정하기 위하여, 0.1-1μM 농도의 NNI-351(~20)의 소형 분자 유사체를 Dyrk1a ELISA 키트(Carna Biosciences 제조)에 부가하고 그 아웃풋은 빅터 루미노미터(Victor Luminometer)/형광/UV-Vis 플레이트 리더를 이용하여 뉴로내슨트(Neuronascent)에서 측정될 것이다. NNI-351 유사체는 NNI-351 억제 활성과 비교될 것이다. NNI-351보다 더 큰 억제 활성(최소 10% 이상)을 갖는 유사체는 0.1-1μM 농도에서 신경생성 활성에 대해 시험될 것이다. 유사체 또는 비히클을 마이크로플레이트에 플레이팅된 인간 신경 줄기세포 전구세포(Lonza)에 첨가할 것이다. 세포들을 세포가 공급될 때마다 비히클 또는 유사체에 의해 처리할 것이다(공급간 간격 2 내지 3일). 상기 세포들은 증식한 다음 분화할 것이며, 그 이후로 약 2주 후 성숙 뉴런의 총 갯수를 측정할 것이다.

요약하면, 세포들을 파라포름알데히드에 고정시키고 핵 마커 및 성숙 뉴런에 대한 항체로 처리한 후 뉴런을 정량할 것이다. 뉴런 및 기타 세포 유형의 수는 뉴런 프로파일링 소프트웨어를 포함하는 뉴로내슨트의 셀로모닉스 어레이스캔(Neuronascent's Cellomics Arrayscan) 계측기를 이용하여 정량할 것이다. 스튜던트 T 검정을 이용하여 NNI-351 대비 뉴런 수 및 Dyrk1a 활성의 유의성 있는 차이(p < .05)를 측정할 것이다.

실시예 3 - 다운 증후군의 마우스 모델에서 NNI -351의 최적화된 유사체의 용도.

실시예 2에서 확인된 NNI-351과 비교하여, 신경생성 활성 감소가 최소(<15%)이면서 Dyrk1a 활성 증가(1 μM 에서 > 15%)를 나타내는 물질(agent)을 동물 연구를 위해 적절한 양으로 재합성하고(통상 1 gm 정도), 이어 8 내지 9주령의 돌연변이 Ts65Dn 마우스에 4개월령 까지 투여할 것이다. 투여 및 시험은 활성이 더 높은 물질(more active agent)이 10 ㎎/㎏로 복강내 투여되는 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 바와 같이 실시될 것이다. 어떤 유사체도 신경생성 활성에서 최소 감소이면서 Dyrk1a 억제 증가에 대한 기준을 충족하지 못하면, 원래의 선도(lead) 화합물, NNI-351을 보다 높은 투여량 또는 보다 낮은 투여량으로 재시험할 것이다. 실시예 1에서의 비히클 대조군과 비교하여 인지가 유의성 있게 향상되지 않으면 행동 시험에서 정상 마우스 값에 도달하기 위하여 더 높은 투여량을 사용할 것이다.

실시예 4 - 실시예 1 및 3의 화합물의 약역학적 특성의 측정.

후보 약물이 임상 시험으로 들어가기 위하여, 약역학적 정보를 얻는 것이 중요하다. 구체적으로, 관찰된 효능을 가능하게 하는 혈액 및/또는 뇌 중 약물의 양이 측정되어야 한다. 혈액 및 뇌 샘플은 실시예 1 및 실시예 3에서 사용된 동물로부터 얻을 것이다. 혈액 채취에는 EDTA 튜브를 이용할 것이다. 뇌는 액체 질소에서 급속 동결(flash freeze)시키고 분석 때까지 동결 상태로 유지시킬 것이다. 약물 및 비히클 투여의 마지막 2일 동안 BrdU(50 ㎎/㎏, 복강내)를 투여한 다음, 관류(perfusion) 후에 뇌를 제거하고, 궁극적으로 이후의 해마 신경생성의 측정을 위해 사용할 것이다.

요컨대, 이들 연구는 신경생성성 소형 분자 물질 및 Dyrk1 억제제가 다운 증후군 모델인 마우스에 투여될 때 유의성 있게 인지를 개선할 수 있는지 여부를 결정하기 위해 시도될 것이다. 효능을 나타내고 약물과 유사한 물질(모든 유사체는 바람직한 cLogBB 값을 갖는 약물 유사 특성을 갖는다)이 현재 인지 치료 옵션이 없는 다운 증후군 환자에 대한 주된 치료제가 될 수 있다.

시험용 화합물은 적절한 혈뇌 장벽 투과성(blood brain barrier penetration) (Log_BB > -0.3)을 갖고 또한 약물-유사 특성을 갖는 것으로 선택될 것이다. 즉, 이들은 "Lipinki's Rule of Five" [참고:CA Lipinski, Adv. Drug Del. Rev. 1997, 23, 3]를 따른다. 상기 "Rule of 5"는,

1. H-결합 공여체가 5개보다 많고(OH 및 NH의 합으로 표현),

2. 분자량이 500을 초과하며,

3. Log_p가 5를 초과하며(또는 MLogP가 4.15를 초과하고),

4. H-결합 수용체가 10개 보다 많을 경우(N 및 O의 합으로 표현),

불량한 흡수 또는 투과가 발생할 가능성이 더 높다는 것을 상술한다.

본 발명이 완전하게 기재되었으므로, 당업자들은 본 발명 또는 그의 양태의 범위에 영향을 미치지 않고 광범위한 균등한 조건, 제제 및 다른 파라미터의 범위 내에서 본 발명이 수행될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 본 명세서에서 인용된 모든 특허 및 문헌은 전체가 본 명세서에 참조로 포함된다.

Claims

다운 증후군을 치료하는 데 유용한, 이성질체, 입체이성질체, 에난티오머, 부분입체이성질체, 토토머, 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 및 프로드럭을 포함한 화학식 I의 화합물; 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물:

화학식 I
식 중에서,
각 R₁은 독립적으로 H, F, Cl, Br, R₇ 및 -0-R₇로 이루어진 군으로부터 선택되고, R₇은 치환된 탄소수 1 내지 6개의 알킬 또는 탄소수 6 내지 14개의 아릴 또는 아랄킬기이며;
R₂는 O 또는 S로부터 선택되고;
R₃은 (CH₂)_m이며, m은 1, 2 또는 3이고;
R₄는 N 및 (CH_n)으로 이루어진 군으로부터 선택되고, n은 1 또는 2이며, 단 R₄가 질소이면 R₃ 중 m은 1이 아니어야 하고;
R₆은 H이며;
각 R₈은 독립적으로 --X, --R₉, --OR₉, --SR₉, --N(R₉)₂, --CN, --N0₂, --NC(0)R₉, --C(0)R₉, --C(0)N(R₉)₂, --S(0)₂R₉, --S(0)₂NR₉, --S(0)R₉, --C(0)R₉, --C(0)OR₉ 또는 --C(0)N(R₉)₂이고;
각 X는 독립적으로 할로겐이고;
각 R₉는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로고리, 보호기 또는 프로드럭 모이어티이다.
제1항에 있어서, 하나 이상의 R₁은 수소가 아니고 약학적으로 허용되는 담체인 것인 약학적 조성물.
제2항에 있어서, R₁이 서로 동일할 수 있거나 또는 하나 이상의 R₁은 상이하며, 약학적으로 허용되는 담체인 것인 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 약학적 조성물이 Dyrk1a 활성 억제에 유용한 것인 약학적 조성물.
하기 화학식 II의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 포유 동물에서 다운 증후군을 치료하는 방법:

화학식 II.
제5항에 있어서, Dyrk1a 활성이 억제되는 것인 다운 증후군을 치료하는 방법.