KR20120098815A - 메틸-｛4,6-디아미노-2-［1-(2-플루오로벤질)-1ｈ-피라졸로［3,4-ｂ］피리디노-3-일］피리미디노-5-일｝카르바메이트의 제조 방법 및 제약 물질로서의 그의 사용을 위한 그의 정제 - Google Patents

메틸-｛4,6-디아미노-2-［1-(2-플루오로벤질)-1ｈ-피라졸로［3,4-ｂ］피리디노-3-일］피리미디노-5-일｝카르바메이트의 제조 방법 및 제약 물질로서의 그의 사용을 위한 그의 정제 Download PDF

Info

Publication number
KR20120098815A
KR20120098815A KR1020127016592A KR20127016592A KR20120098815A KR 20120098815 A KR20120098815 A KR 20120098815A KR 1020127016592 A KR1020127016592 A KR 1020127016592A KR 20127016592 A KR20127016592 A KR 20127016592A KR 20120098815 A KR20120098815 A KR 20120098815A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
pyrazolo
fluorobenzyl
methyl
pyridin
Prior art date
Application number
KR1020127016592A
Other languages
English (en)
Inventor
프란즈-조세프 마이스
조아침 레세
윈프라이드 조엔트겐
콘라드 시겔
Original Assignee
바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 filed Critical 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하
Publication of KR20120098815A publication Critical patent/KR20120098815A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

본 발명은 메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트, 즉, 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법, 및 화학식 I의 조 생성물을 제약 활성 물질로서 사용하기 위해 정제하는 방법에 관한 것이다. 정제를 위해, 화학식 II의 메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트 술피닐디메탄(1:2)을 중간체로서 단리하거나, 상기 정제 방법에서 임의로 혼합물로 존재하는 중간체로서 생성한다.
<화학식 I>

Description

메틸-｛4,6-디아미노-2-［1-(2-플루오로벤질)-1Ｈ-피라졸로［3,4-Ｂ］피리디노-3-일］피리미디노-5-일｝카르바메이트의 제조 방법 및 제약 물질로서의 그의 사용을 위한 그의 정제 {METHOD FOR PRODUCING METHYL-｛4,6-DIAMINO-2-［1-(2-FLUOROBENZYL)-1H-PYRAZOLO［3,4-B］PYRIDINO-3-YL］PYRIMIDINO-5-YL｝CARBAMATE AND ITS PURIFICATION FOR USE THEREOF AS PHARMACEUTICAL SUBSTANCE}
본 발명은 메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트, 즉, 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
또한, 본 발명은 화학식 I의 조 화합물을 제약 활성 화합물로서 사용하기 위해 정제하는 방법에 관한 것이며, 여기서 정제를 위해 메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트 술피닐디메탄(1:2), 즉, 하기 화학식 II의 화합물을 중간체로서 단리하거나 정제 과정에서 적절할 경우 혼합물로 존재하는 중간체로서 생성한다.
<화학식 II>
Figure pct00002
화학식 I의 화합물은 가용성 구아닐레이트 시클라제의 자극제로서 작용하며, 심혈관 장애의 예방제 및/또는 치료제로서, 예를 들면 고혈압 및 심부전, 안정형 및 불안정형 협심증, 말초 및 심혈관 장애, 부정맥의 치료제, 혈전색전성 장애 및 허혈, 예컨대 심근경색, 졸중, 일과성 및 허혈성 발작, 말초 혈류 교란의 치료제, 재협착, 예를 들면 혈전용해 요법, 경피 혈관성형술(PTA), 경피 경관 관상 동맥성형술(PTCA), 우회술 이후의 재협착의 예방제, 및 동맥경화증, 천식성 장애 및 비뇨생식계 질환, 예를 들면 전립선 비대증, 발기 기능장애, 여성 성기능장애, 골다공증, 녹내장, 폐 고혈압, 위마비, 실금의 치료제로서 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제조 방법 및 그의 정제 방법이 이론적으로 알려져 있다. WO 03/095451에는 다음과 같은 경로에 의해 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법이 기재되어 있다.
Figure pct00003
이 방법에서는, 먼저 화학식 III의 2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-[(E)-페닐디아제닐]피리미딘-4,6-디아민을 촉매 수소화에 의해 절단하고, 생성된 트리스아미노 화합물을 화학식 IV의 2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-4,5,6-피리미딘트리아민 트리히드로클로라이드로서 단리시킨다. 이어서, 상기 트리히드로클로라이드를 용매 피리딘 중에서 화학식 V의 메틸 클로로포르메이트와 반응시켜 화학식 I의 메틸 4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-피리미디닐카르바메이트를 생성한다. 별법으로, 문헌 [ChemMedChem 2009, 4, 853-865]에는 상기 트리스아미노 화합물을 트리히드로클로라이드로서 단리시킨 후에, NaHCO3 수용액으로 추출하여 HCl-비함유 염기를 생성하고, 이 유리 염기를 용매 피리딘 중에서 화학식 V의 메틸 클로로포르메이트와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 생성하는 것이 기재되어 있다.
이와 같은 합성법은 대규모로 공업적으로 실시하기에는 매우 바람직하지 못한 여러 가지 단점을 갖는다. 특히 트리스아미노 화합물을 트리히드로클로라이드로서 단리시키는 경우에 그러하다. 염산의 첨가는 방산 공업 설비를 필요로 하고, 그 단계의 수율은 이론치의 단 59.3%로 만족스럽지 못하다(WO 03/095451의 실시예 8A 참조). 화학식 IV의 트리스아미노 화합물 또는 상응하는 HCl-비함유 염기의 반응을 용매 피리딘 중에서 실시하는 것도 불리하다. 화학식 I의 화합물은 반응 혼합물의 완전한 증발에 의해서만 단리될 수 있는데, 이는 공업적인 규모에서는 불리하다(예를 들어, WO 03/095451의 실시예 5 참조). 비교적 큰 규모에서, 이와 같은 단계는 일반적으로 반응을 비교적 대규모로 수행할 때의 상당히 더 긴 열 응력에 기인하여 접착 또는 열분해와 같은 상당한 문제점을 유발한다. 예를 들어서 WO 03/095451의 실시예 5에 따라 디에틸 에테르에서 비등시킴으로써 생성물을 정제한다는 사실도 역시 상당한 단점을 갖는다. 디에틸 에테르의 가연성이 크기 때문에, 이 단계는 많은 공업상의 비용을 들여서만 실시할 수가 있다. 그러나, 특히 불리한 점은 WO 03/095451에 따라 제조된 화학식 I의 물질이 여전히 많은 불순물들을 제약 활성 화합물로서 사용할 때 충돌이 되는 양으로 함유한다는 사실이다.
따라서, 본 발명의 목적은 안전하고 공업적인 규모로 실시할 수 있는 동시에 활성 화합물을 매우 높은 순도와 제약상 허용되는 품질로 수득할 수 있는 간단한 방법을 제공하는 것이었다.
본 발명자들에 의해서, 화학식 I의 메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트를 제조하는 방법 및 그것을 제약 활성 화합물로서 사용하기 위해 정제하는 방법이 발견되었다.
<화학식 I>
Figure pct00004
본 신규한 방법은 다음과 같은 점에서 지금까지 알려진 방법들과는 다르다:
- 화학식 III의 화합물의 촉매 수소화 이후에 트리스아미노 화합물을 하기 화학식 VI의 유리 염기로서, 즉, 염의 중간체 형성없이 화학식 IV의 화합물의 유리 염기로서 단리시킨다.
<화학식 VI>
Figure pct00005
- 메틸 클로로포르메이트 또는 디메틸 디카르보네이트를 시약으로서 사용하여 피리딘-비함유 공정으로 화학식 I의 화합물의 제조를 수행한다.
- 제약 활성 화합물로서 사용하기 위한 화학식 I의 조 생성물의 정제는 화합물 메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트 술피닐디메탄(1:2), 즉, 단리된 중간체이거나 혼합물로 생성된 화학식 II의 화합물을 경유해서 수행된다.
<화학식 II>
Figure pct00006
이러한 차이점들로 인해서, 종래 공지의 방법들의 단점을 극복할 수 있으며 활성 화합물을 고수율과 고순도 및 제약상 허용되는 품질로 수득할 수 있다.
본 발명에 의한 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법 및 그것을 화학식 II의 중간체를 경유하여 정제하는 방법을 이하에서 상세하게 설명한다.
화학식 III의 화합물의 촉매 수소화
본 발명에 의한 방법은 화학식 III의 화합물의 촉매 수소화로 시작한다.
Figure pct00007
상기 반응은 라니 니켈(Raney nickel) 또는 공업상 통상 사용되는 Pt/탄소 또는 Pd/탄소 촉매의 존재하에 수행할 수 있다. Pt/탄소 및 Pd/탄소가 바람직하다. N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드 (DMA) 또는 N-메틸-2-피롤리돈 (NMP), 바람직하게는 DMF를 용매로서 사용한다.
수소화 조건은 온도 40-80℃, 바람직하게는 50-70℃, 수소 압력 2-90 bar, 바람직하게는 5-70 bar, 수소화 시간 1-72시간, 바람직하게는 3-36시간이다.
촉매를 여과에 의해 제거한 후에, 생성물을 C1-C4-알콜, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올, 및/또는 물로 침전시킨다. 메탄올 또는 에탄올과 물의 혼합물이 바람직하다.
본 발명에 있어서, C1-C4-알콜은 탄소 원자 수가 1 내지 4인 직쇄 또는 분지쇄 알콜이다. 그 예로서 바람직하게는 다음과 같은 것들을 들 수 있다: 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 및 tert-부탄올. 또한 이와 동일한 정의가 이하에 사용된 C1-C4-알콜에도 적용된다.
또한, 침전 단계 이전에 수소화에 사용된 용매의 일부를 제거할 수 있으며; 본 발명에 의하면 침전 용매(들)을 첨가하기 전에 존재하는 용매의 0-80%, 바람직하게는 40-70%를 부분 증류 제거한다. 본 발명에 의하면, 침전 용매를 첨가하기 전에 용매의 일부를 증류 제거하는 것이 바람직하다.
이런 식으로 수득한 습윤 상태의 생성물을 통상적인 방식으로 감압하에 건조시켜서, 화학식 VI의 생성물(화학식 IV의 유리 염기에 상응함)을 수득한다.
화학식 VI의 화합물과 메틸 클로로포르메이트 (V)의 반응
이어서, 화학식 VI의 생성물을 예컨대 화학식 V의 메틸 클로로포르메이트와 신규의 피리딘-비함유 공정으로 반응시켜 화학식 I의 조 생성물을 수득한다.
Figure pct00008
반응에 사용되는 용매는 C1-C4-알콜, 바람직하게는 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 특히 바람직하게는 이소프로판올이다.
메틸 클로로포르메이트의 양은 사용된 화학식 VI의 화합물을 기준으로 하여 1.0 내지 3.0 당량, 바람직하게는 1.0 내지 2.0 당량이다.
가능한 반응 온도는 0-75℃, 바람직하게는 15-50℃이다.
반응 도중에, 염화수소가 형성되고, 이는 반응 혼합물에 화학식 VII의 화합물, 즉, 화학식 I의 생성물의 히드로클로라이드를 형성한다. 화학식 VII의 히드로클로라이드는 HCl 함유 생성물로서 단리시키고 화학식 I의 조 생성물에 염기를 첨가함으로써 절단시키거나, 단리시키기 전에도 염기를 첨가함으로써 절단하여 화학식 I의 조 생성물을 직접 단리시킬 수 있다.
Figure pct00009
본 발명에 의하면, 단리시키기 이전에 염기를 첨가함으로써 화학식 VII의 생성물을 절단시키고, 화학식 I의 조 생성물을 직접 단리시키는 것이 바람직하다.
본 발명에 의하면, 적당한 염기는 화학식 I의 화합물보다 더 높은 pKB를 갖는 모든 염기이다. 그 예로서는 다음을 들 수 있다: 알칼리 금속 및 알칼리 토금속의 수산화물, 탄산염 및 인산염, 질소 함유 유기 염기, 예컨대 트리알킬아민, 구아니딘 또는 아미딘. 그 예로서는 다음을 들 수 있다: 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화루비듐, 수산화세슘, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 수산화스트론튬, 수산화바륨, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산루비듐, 탄산세슘, 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 탄산스트론튬 및 탄산바륨, 인산나트륨 및 인산칼륨, 직쇄, 시클릭 또는 분지쇄 C1-C20-알킬 라디칼을 갖는 트리알킬아민, 시클릭 또는 개환된 구아니딘 또는 아미딘. 본 발명에 의하면, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민, 디시클로헥실에틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 시클로헥실디에틸아민, 트리이소옥틸아민, 트리데실아민, 트리도데실아민, 트리헥사데실아민, N-메틸모르폴린, DBU, DBN, 테트라메틸구아니딘 등이 바람직하다. 트리에틸아민, 트리부틸아민, N-메틸모르폴린, 디이소프로필에틸아민, DBU, DBN이 특히 바람직하다.
절단에 사용되는 용매는 C1-C4-알콜, 바람직하게는 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 특히 바람직하게는 이소프로판올이다. 전술한 용매들의 혼합물, 예컨대 이소프로판올과 메탄올도 특히 바람직하게 사용된다.
염기의 양은 사용된 화학식 V의 메틸 클로로포르메이트를 기준으로 하여 1.0 내지 2.0 당량, 바람직하게는 1.0 내지 1.5 당량이다.
염기와의 반응에 사용 가능한 반응 온도는 0-100℃, 바람직하게는 15-70℃이다.
화학식 I의 조 생성물은 현탁액으로 존재하며 여과에 의해 단리된다. 단리된 생성물을 통상적인 방식으로 C1-C4-알콜로 세척하고 감압하에 건조시킨다.
중간체 단리시에 화학식 VII의 히드로클로라이드를 건조시킨 후에 염기와의 반응을 수행하여 화학식 I의 조 생성물을 얻을 수 있다. 그러나, 본 발명에 의하면 화학식 VII의 생성물을 건조시키지 않고 직접 염기와의 반응을 수행하여 화학식 I의 조 생성물을 수득하는 것이 바람직하다.
화학식 VI의 화합물과 디메틸 디카르보네이트 (VIII)의 반응
본 발명에 의한 추가의 방법에서, 화학식 VI의 생성물을 화학식 VIII의 디메틸 디카르보네이트와 반응시켜 화학식 I의 조 생성물을 얻는다. 이 반응은 예컨대 피리딘과 같은 염기를 전혀 필요로 하지 않는다.
Figure pct00010
이 반응에 사용되는 용매는 C1-C4-알콜, 바람직하게는 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 특히 바람직하게는 이소프로판올이다.
이 반응은 화학식 IV의 생성물, 즉, 트리히드로클로라이드를 사용할 경우에는 예컨대 피리딘과 같은 염기의 존재없이 수행할 수가 없다.
디메틸 디카르보네이트의 양은 사용된 화학식 VI의 화합물을 기준으로 하여 1.0 내지 3.0 당량, 바람직하게는 1.0 내지 2.0 당량이다.
가능한 반응 온도는 0-65℃, 바람직하게는 15-40℃이다.
화학식 I의 조 생성물은 침전하며 여과에 의해 이를 단리시킨다. 침전물을 통상적인 방식으로 C1-C4-알콜로 세척하고 감압하에 건조시킨다.
디메틸 디카르보네이트와의 반응에서, 화학식 I의 조 생성물이 직접 얻어진다. 따라서, 염기를 추가로 첨가할 필요가 없다.
두 가지 방법, 즉, 화학식 VI의 화합물과 메틸 클로로포르메이트와의 반응 및 후속적으로 염기를 사용한 화학식 VII의 히드로클로라이드의 절단, 또는 화학식 VI의 화합물과 디메틸 디카르보네이트의 반응은 대등한 품질의 화학식 I의 조 생성물을 생성하므로, 두 방법으로부터 얻은 화학식 I의 조 생성물을 동일한 방식으로 제약 활성 화합물로서 사용하기 위해 이용할 수 있다.
본 발명에 의하면 두 방법 모두 바람직하다.
화학식 I의 화합물은 용매화물 또는 용매 함유 고체 형태, 예를 들면 메탄올 함유, 에탄올 함유 또는 이소프로판올 함유 고체 형태를 형성할 수 있다. 따라서, 화학식 VII의 히드로클로라이드를 화학식 I의 조 생성물로 절단시키거나 화학식 I의 조 생성물을 디메틸 디카르보네이트를 사용해서 직접 합성하는 경우에, 용매로서 사용된 C1-C4-알콜의 용매화물이 얻어진다. 이러한 용매화물은 안정하므로 화학식 I의 조 생성물을 건조하는 동안에 완전히 분해되지 않으며, 따라서 명확히 인지 가능한 용매 잔류물, 즉, 당해 C1-C4-알콜의 잔류물이 조 생성물에 잔류한다. 그 반면에, 화학식 I의 조 생성물을 너무 뜨거운 온도에서 건조시켜서는 안되는데, 그 이유는 상기 생성물이 너무 높은 온도에서는 분해되어 부산물을 형성할 수 있기 때문이다.
따라서, 본 발명에 의하면, 염기를 사용한 화학식 VII의 히드로클로라이드의 절단으로부터 또는 디메틸 디카르보네이트를 사용한 직접 합성으로부터 얻은 화학식 I의 조 생성물을 110℃를 넘지 않는 생성물 온도에서, 특히 바람직하게는 100℃를 넘지 않는 생성물 온도에서 건조시키는 것이 바람직하다. 여기서, 용매화물로서 존재하는 C1-C4-알콜의 임의의 잔류물이 화학식 I의 조 생성물에 남아 있고 화학식 I의 조 생성물을 이 형태로 화학식 II의 중간체의 제조에 사용하는 것이 특히 바람직하다. 본 발명에 의하면, 화학식 I의 조 생성물이 잔류 용매로서 이소프로판올을 0 내지 13%의 범위로 함유하는 것이 매우 특히 바람직하다.
화학식 I의 화합물의 조 생성물의 정제
이어서, 이와 같은 방식으로 수득한 화학식 I의 조 생성물을 제약 활성 화합물로서 사용하기 위해 정제한다. 이러한 정제에서, 화학식 II의 화합물이 중간체로서 생성된다.
Figure pct00011
이러한 목적으로, 화학식 I의 조 생성물을, 적절한 경우 케톤, 에테르, 에스테르 또는 알콜의 부류로부터 선택된 제약상 허용되는 단순한 용매의 존재하에서 DMSO에 용해시킨다. 이와 같은 용매의 예로서는 다음을 들 수 있다: 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 또는 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, tert-부틸 메틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤 등. 에탄올, 이소프로판올, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤이 바람직하고; 에틸 아세테이트가 특히 바람직하다.
또한, 전술한 용매들의 혼합물도 사용할 수 있다.
DMSO는 화학식 I의 조 생성물의 양을 기준으로 하여 250 내지 750 중량%, 바람직하게는 350 내지 600 중량%의 양으로 첨가된다.
적절한 경우, 활성탄을 화학식 I의 조 생성물의 양을 기준으로 하여 0.25 내지 25 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 10 중량%의 양으로 상기 혼합물에 첨가할 수 있다.
용액을 형성하기 위해, 혼합물을 40-120℃, 바람직하게는 50-100℃로 가열한다.
제약상 허용되는 생성물을 형성하기 위해서, 용액을 여과하여야 한다. 여과는 활성탄을 첨가하였는지의 여부와 무관하게 수행되어야 한다.
여과하기 전에 첨가되는 제약상 허용되는 용매의 양은 DMSO를 기준으로 하여 50 내지 200 중량%, 바람직하게는 75 내지 150 중량%이다.
여과는 고온 상태에서 수행하며, 그 온도는 40-120℃, 바람직하게는 50-100℃이다.
여과한 후에, 제약상 허용되는 용매, 바람직하게는 전술한 바와 같은 용매를 고온 여과물에 첨가한다.
여과 이전 및 이후에 첨가되는 용매의 총량은 DMSO를 기준으로 하여 125 내지 300 중량%, 바람직하게는 150-250 중량%이다.
첨가 온도는 30-100℃, 바람직하게는 35-75℃이다.
화학식 II의 정제된 고체를 단리하기 전에, 침전을 완료하기 위해서, 혼합물을 0-30℃의 온도 범위로, 바람직하게는 예컨대 20-25℃의 주위 온도로 냉각시킨다.
단리는 통상적인 단리 장치, 예컨대 누체(nutsche) 필터 또는 원심분리기를 사용해서 수행한다. 모액을 제거하기 위해서, 단리하는 동안에 생성물을 제약상 허용되는 용매를 사용하여 세척하며, 이 때 전술한 바와 같은 용매가 바람직하다. 이러한 방식으로 수득한 화학식 II의 생성물을 이제 건조시키거나, 또는 별법으로 비등 단계에서의 용매 잔류물을 포함하는 습윤된 형태로 사용할 수 있다.
DMSO 재용해 이후에, 생성물은 세척한 이후에 조차도 여전히 상당한 양의 DMSO를 포함한다. 생성물이 얼마나 잘 세척되었는지에 따라서, DMSO 함량은 일반적으로 26 내지 35 중량%이다. 매우 잘 세척된 생성물에서, DMSO 함량은 27-31 중량%이다. 100%까지 채우는 나머지는 거의 전적으로 화학식 I의 생성물이다. 따라서, DMSO 재용해로부터 얻은 고체의 조성은 화학식 I의 화합물의 DMSO 용매화물, 즉, 화학식 II의 구조에 상응한다.
본 발명에 의하면, 화학식 I의 화합물을 정제할 때, 화학식 II의 화합물의 조성을 갖는 DMSO 함유 생성물을 습윤된 생성물로서 또는 진공 건조된 형태로 단리시키는 것이 특히 바람직하다.
화학식 II의 화합물은 신규 화합물이다. 이 화합물은 하기 실시예에 기재된 바와 같이 순수한 형태로 제조될 수 있고 분석학적으로 특성화될 수 있다.
제약 용도를 위해, 화학식 II의 DMSO 함유 생성물로부터 DMSO를 제거해야 한다.
Figure pct00012
이러한 목적으로, 화학식 II의 생성물을 케톤, 에테르, 에스테르 또는 알콜의 부류로부터 선택된 제약상 허용되는 용매에 용해시킨다. 이와 같은 용매의 예로서는 다음을 들 수 있다: 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 또는 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, tert-부틸 메틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤 등. 에탄올, 이소프로판올, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤이 바람직하다. 또한, 전술한 용매들의 혼합물도 사용할 수 있다. 에틸 아세테이트 또는 에틸 아세테이트와 에탄올의 혼합물이 특히 바람직하다.
비등은 당해 용매중에서 환류하에, 또는 적절한 경우 약간 고압에서 수행한다. 온도는 50-150℃, 바람직하게는 70-120℃이다.
본 발명에 의한 방법은 선행 기술에 비해 현저한 장점을 제공한다. 특히 화학식 IV의 화합물(트리히드로클로라이드)가 아닌 화학식 VI의 화합물(유리 염기)이 형성됨으로써 수율을 현저하게 증가시키는 동시에 공업적인 실시를 현저하게 더 간소화(설비의 방산 부분이 없음)할 수 있다는 것이 놀라운 점이었다.
이어서, 화학식 VI의 화합물을 두 가지 신규한 피리딘-비함유 방법으로 메틸 클로로포르메이트 또는 디메틸 카르보네이트를 사용해서 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이러한 신규 방법은 매우 간단하고 공업상 최소 비용으로 실시 가능하다. 반응 동안에, 피리딘 용매가 불필요하고 얻어지는 수율이 매우 높다. 이 경우에 형성되는 생성물은 고체로서 현탁된 상태로 존재하며 증발 단계 없이 간단한 여과에 의해 단리될 수 있다.
또한, 제약 용도를 위한 정제를 특히 DMSO 함유 용매 중에 재용해시킴으로써 수행하고 화학식 II의 신규 화합물을 정제된 생성물로서 얻는다는 점도 놀랍다. 이 단계에 의해서, 소량의 잔류량을 제외한 모든 불순물이 제거되므로, 간단한 비등에 의해서 DMSO를 제거한 후에 고순도의 고체가 남게 된다. 이 고체는 일반적으로 무색 내지 매우 연한 황색이며, 분석학적 순도 (HPLC)는 99 중량%를 훨씬 상회하므로, 제약 용도에 있어 매우 유리하다.
본 발명의 방법은 기술적으로 안전하게 수행할 수 있으며 공업적 규모의 생산을 가능하게 한다. 본 발명의 방법은 설비에서 기존 장치에 융통성있게 적용될 수 있다. 특히 바람직한 실시양태에서, 생성물 단리를 누체 필터 건조기에서 수행하므로, 관련된 오염의 위험없이 고체를 취급할 수 있다.
추가의 특히 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 조 생성물의 정제시에, 화학식 II의 생성물의 중간체 단리를 누체 필터 건조기에서 수행한다. 이어서 누체 필터 건조기에서 중간체로서 단리된 화학식 II의 생성물로부터 DMSO를 제거하는 단계는 생성물 (II)을 중간 건조시키거나 건조시키지 않고 누체 필터 건조기에 용매를 직접 첨가함으로써 수행한다. 이와 같이 하면, 관련된 오염의 위험이 수반되는 생성물 (II)의 고체의 개방 상태 취급을 피할 수 있다.
실험부
약어 및 두문자어 :
abs. 절대
cat. 촉매
CI 화학적 이온화(MS에서)
d 일
TLC 박층 크로마토그래피
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
ee 거울상이성질체 과잉률
EI 전자 충격 이온화 (MS에서)
ent 거울상이성질체/거울상이성질체적으로 순수한
eq 당량
ESI 전기분무 이온화 (MS에서)
GC-MS 기체 크로마토그래피 결합 질량 분광측정법
중량% 중량 기준 퍼센트
h 시간
HPLC 고압, 고성능 액체 크로마토그래피
conc. 진한
LC-MS 액체 크로마토그래피 결합 질량 분광측정법
min 분
MS 질량 분광측정법
NMR 핵자기 공명 분광측정법
Ph 페닐
Rf 체류 지수 (TLC에서)
Rt 체류 시간 (HPLC에서)
RT 실온
v/v (용액의) 부피 대 부피 비율
aq. 수성, 수용액
이하에서는 실시예에 의거하여 본 발명을 예시하고자 하나, 후술하는 실시예가 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
실시예 1
2-[1-(2- 플루오로벤질 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -3-일]-4,5,6-피리미딘트리아민 ( VI)의 제조
압력 오토클레이브에서, 화학식 III의 화합물 1100 g을 DMF 5.4 l에 현탁시켰다. 통상의 함수 습윤(약 50%) 5% Pd/탄소 촉매 44 g을 첨가하고, 오토클레이브를 밀봉하고, 질소로 불활성화시키고 수소를 가한 후에, 65 bar의 수소 압력 및 약 60℃의 내부 온도하에 약 18시간 동안 수소화하였다. 약 25℃로 냉각시키고 배기하고 불활성화한 후에, 오토클레이브 내용물을 꺼내어 DMF 650 ml로 세정하였다.
이와 같은 반응을 동일한 방식으로 3회 수행해서 합치고 사용된 촉매를 여과 제거한 후에, 필터케이크를 DMF 1.1 l로 세정하고 여과물을 감압하에 그 질량의 약 3분의 1로 농축시켰다. 이어서, 메탄올 8.25 l와 물 8.25 l를 약 6.5 kg의 잔류물에 계량해 넣어 결정화를 완료하고, 현탁액을 약 5℃로 냉각시키고, 고체를 여과 제거해서 메탄올/물(1:1 부피비)로 세척하였다. 생성물을 감압하에 50℃에서 건조시켰다. 중량은 2415 g이었고, 이는 이론치의 91.8%에 상응한다. 화학식 VI의 목적 생성물(유리 염기)의 함량은 >98 면적% 또는 >97 중량%이었다. 가장 많은 불순물은 DMF(약 0.8 중량%) 및 물(약 0.5 중량%)이었다.
실시예 2
메틸 4,6- 디아미노 -2-[1-(2- 플루오로벤질 -1H- 피라졸로 -[3,4-b]피리딘-3-일]-5-피 리미디닐카르바메이트 (I) 의 조 생성물의 제조
화학식 VI의 화합물 3063 g 및 기술 등급의 이소프로판올 30.7 l를 먼저 반응 용기에 넣었다. 교반하면서, 디메틸 디카르보네이트 1641 g을 20-25℃에서 계량해 넣고, 혼합물을 이 온도에서 22시간 동안 교반하였다. 침전된 생성물을 흡인 여과해 내고, 기술 등급의 이소프로판올로 세척한 후에 감압하에 95℃에서 건조시켰다. 수득한 생성물의 중량은 3748 g 또는 이론치의 105.9%이었다. 특히, 화학식 I의 조 생성물은 실질적으로 건조에 의해 제거불가능한 약 4.7%의 이소프로판올을 함유하였으며(부분적으로, 이소프로판올 용매화물이 존재함), 분석학적 함량은 89.5 중량% (HPLC)이었다. 이 함량을 기준으로 할 때, 수율은 이론치의 94.8%이었다.
실시예 3
2-[1-(2- 플루오로벤질 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -3-일]-4,5,6-피리미딘트리아민 ( VI)의 제조
압력 오토클레이브에서, 화학식 III의 화합물 300 g, DMF 1600 ml 및 함수 습윤 라니 니켈 60 g을 먼저 넣고, 불활성화시킨 후에, 60℃의 내부 온도 및 65 bar의 수소 압력하에 18시간 동안 수소화하였다. 냉각하고 배기한 후에, 사용된 촉매를 여과해 내고 DMF 100 ml로 세정하였다. 여과물을 감압하에 530 g으로 농축하고, 35-40℃에서 메탄올 750 ml에 이어 냉각후 0-5℃에서 물 750 ml를 잔류물에 계량해 넣었다. 고체를 여과해 내고 감압하에 50℃에서 건조시켰다. 화학식 VI의 고체 (유리 염기)의 중량은 219.7 g 또는 이론치의 91.8%이었다.
실시예 4
메틸 4,6- 디아미노 -2-[1-(2- 플루오로벤질 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -3-일]-5-피 리미디 닐 카르바메이트 (I)의 제조
반응 용기에서, 화학식 VI의 화합물 1.50 kg을 이소프로판올 14.25 l에 먼저 넣고, 혼합물을 교반하에 35℃로 가열하였다. 메틸 클로로포르메이트 531 g을 정류 속도에서 30분의 기간에 걸쳐 계량해 넣고, 이소프로판올 750 ml로 세정한 후에, 혼합물을 35℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 50℃로 가열하고, 메탄올 3.85 l 및 트리에틸아민 606 g을 50℃에서 교반하에 계량해 넣고, 메탄올 450 ml로 세정하였다. 이어서, 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하고, RT로 냉각시키고 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 현탁된 고체를 흡인 여과해 내어 매회 이소프로판올/메탄올(4:1) 3.0 l로 2회, 그리고 이소프로판올 3.0 l로 1회 세척하고 흡인 건조하였다. 습윤된 생성물을 진공 건조 캐비넷에서 50℃에서 1시간 동안 건조시킨 후에 100℃에서 22시간 동안 건조시켰다. 수득한 생성물의 중량은 1.793 kg 또는 이론치의 103.3%이었다. 화학식 VI의 생성물은 건조에 의해 실질적으로 제거불가능한 이소프로판올 6.45%를 함유하였으며(부분적으로, 이소프로판올 용매화물이 존재함), 분석학적 함량은 87.9 중량% (HPLC)이었다. 이 함량을 기준으로 할 때, 수율은 이론치의 90.8%이었다.
실시예 5
화학식 II의 메틸 {4,6- 디아미노 -2-[1-(2- 플루오로벤질 )-1H- 피라졸로[3,4- b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일} 카르바메이트 술피닐디메탄 (1:2)의 제조
실시예 2와 유사하게 제조한 화학식 I의 조 생성물 1230 g (함량 89.1%)을 에틸 아세테이트 15.0 l 및 DMSO 6.6 l에 환류하에(약 85-87℃) 용해시키고, 고온의 용액을 미소공 필터를 통해 여과한 다음, 교반하면서 서서히 RT로, 이어서 10℃로 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과해 내고, 총 1.2 l의 에틸 아세테이트를 사용해서 3회 세척하고, 감압하에 50℃에서 20시간 동안 건조시켰다. 중량은 1382 g이었다. 사용된 화학식 I의 화합물의 함량을 고려하여, 이것은 이론치의 91.2%에 상응한다. 이 고체는 27.4 중량% (GC)의 DMSO 및 72.6 중량% (HPLC)의 화학식 I의 화합물을 함유하였다. 따라서, 분석학적으로 이것은 화학식 II의 DMSO 2용매화물에 상응하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMF-d7중):
d= 2.58 (s, 12H, DMSO의 4 CH3), 3.65 (s, 3H, O-CH3), 5.89 (s, 2H, -CH2-), 6.33 (s, 4H, 2 -NH2), 7.05-7.39 (m, 5H, o-플루오로벤질 치환기의 4개 방향족 H 및 피리도 질소에 대한 메타 위치의 피리도 고리의 1H), 8.0 (s, 1H, -NH-), 8.60 (dd, 1H, 피리도 질소에 대한 오르토위치의 피리도 고리의 것), 9.13 (dd, 1H, 피리도 질소에 대한 파라 위치의 피리도 고리의 것)
원소 분석:
실측치 C: 49.4% 이론치 C: 48.92%
H: 5.2% H: 5.18%
N: 20.0% N: 19.84%
실시예 6
제약상 허용되는 순수한 메틸 4,6- 디아미노 -2-[1-(2- 플루오로벤질 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -3-일]-5-피리미디닐 카르바메이트 (I)의 제조
화학식 II의 생성물 7.1 kg을 에틸 아세테이트 171.6 kg과 에탄올 42 kg에 현탁시키고, 혼합물을 20시간 동안 환류하에(내부 온도 약 73-74℃) 교반하였다. 현탁액을 RT로 냉각시키고 흡인 여과한 후에, 생성물을 매회 에틸 아세테이트 12.2 kg을 사용해서 4회 세척하였다. 이어서, 생성물을 매회 물 12.2 kg으로 2회 세척하여 에틸 아세테이트를 제거하고, 습윤 생성물을 감압하에 50℃에서 그 질량이 일정하게 유지될 때까지 건조시켰다. 화학식 I의 순수한 생성물의 수율은 4.3 kg 또는 이론치의 84%이었다. 생성물의 함량은 99%를 초과하였다(HPLC).

Claims (6)

  1. 화학식 III의 2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-[(E)-페닐디아제닐]피리미딘-4,6-디아민을 촉매 수소화에 의해 절단하고, 화학식 VI의 2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-4,5,6-피리미딘트리아민을 염의 중간체 형성없이 단리시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트를 제조하는 방법.
  2. 화학식 VI의 2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-4,5,6-피리미딘트리아민을
    a) 화학식 V의 메틸 클로로포르메이트, 또는
    b) 화학식 VIII의 디메틸 디카르보네이트와 반응시켜, 피리딘-비함유 반응 경로를 통해 화학식 I의 메틸 4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-피리미디닐 카르바메이트를 생성하는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트를 제조하는 방법.
  3. 화학식 I의 화합물의 조 생성물을 디메틸 술폭시드에 용해시키고, 생성된 화학식 II의 메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트 술피닐디메탄(1:2)을 단리시킨 후, 이어서 제약상 허용되는 용매에서 비등시킴으로써 디메틸 술폭시드를 제거하는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트를 정제하는 방법.
  4. 하기 화학식 II의 메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트 술피닐디메탄(1:2).
    <화학식 II>
    Figure pct00013
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 방법 및/또는 정제 방법에 의해 수득가능한, 화학식 I의 메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트.
  6. 심혈관 장애 및 발기 기능장애의 치료용 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 방법 및/또는 정제 방법에 의해 수득가능한 화학식 I의 메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트의 용도.
KR1020127016592A 2009-11-27 2010-11-22 메틸-｛4,6-디아미노-2-［1-(2-플루오로벤질)-1ｈ-피라졸로［3,4-ｂ］피리디노-3-일］피리미디노-5-일｝카르바메이트의 제조 방법 및 제약 물질로서의 그의 사용을 위한 그의 정제 KR20120098815A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09177369 2009-11-27
EP09177369.7 2009-11-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20120098815A true KR20120098815A (ko) 2012-09-05

Family

ID=43568194

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127016592A KR20120098815A (ko) 2009-11-27 2010-11-22 메틸-｛4,6-디아미노-2-［1-(2-플루오로벤질)-1ｈ-피라졸로［3,4-ｂ］피리디노-3-일］피리미디노-5-일｝카르바메이트의 제조 방법 및 제약 물질로서의 그의 사용을 위한 그의 정제

Country Status (22)

Country Link
US (1) US8501945B2 (ko)
EP (1) EP2504335B1 (ko)
JP (1) JP2013512211A (ko)
KR (1) KR20120098815A (ko)
CN (1) CN102712637A (ko)
AR (1) AR079135A1 (ko)
AU (1) AU2010323297A1 (ko)
BR (1) BR112012012618A2 (ko)
CA (1) CA2781922A1 (ko)
CO (1) CO6551707A2 (ko)
CU (1) CU20120083A7 (ko)
DO (1) DOP2012000143A (ko)
EA (1) EA201270639A1 (ko)
EC (1) ECSP12011920A (ko)
ES (1) ES2433236T3 (ko)
IL (1) IL219861A0 (ko)
MA (1) MA33764B1 (ko)
MX (1) MX2012005942A (ko)
TN (1) TN2012000259A1 (ko)
TW (1) TW201200513A (ko)
UY (1) UY33041A (ko)
WO (1) WO2011064156A2 (ko)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CU24084B1 (es) 2009-11-27 2015-03-30 Bayer Ip Gmbh Procedimiento para la preparación de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1h-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamato de metilo y su purificación para uso como principio activo farmacéutico
DE102010021637A1 (de) 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
DE102010043380A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Benzyl-substituierte Carbamate und ihre Verwendung
DE102010043379A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 6-Fluor-1H-Pyrazolo[4,3-b]pyridine und ihre Verwendung
CR20190057A (es) 2011-11-25 2019-04-23 Adverio Pharma Gmbh PROCEDIMIENTO DE PREPARACIÓN DE 5-FLUORO-1H-PIRAZOLOPIRIDINAS SUSTITUIDAS (Divisional 2014-0237)
MX2015010725A (es) 2013-02-21 2016-05-31 Adverio Pharma Gmbh Formas de metil {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1h-pirazolo [3,4-b] piridino-3-il] pirimidino-5-il} metil carbamato.
MX2018007152A (es) 2015-12-14 2018-08-15 Ironwood Pharmaceuticals Inc Uso de estimuladores de guanilato ciclasa soluble (sgc) para el tratamiento de la disfuncion del esfinter gastrointestinal.
CN108069960A (zh) * 2016-11-15 2018-05-25 江苏豪森药业集团有限公司 利奥西呱中间体的制备方法
WO2018111795A2 (en) 2016-12-13 2018-06-21 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Use of sgc stimulators for the treatment of esophageal motility disorders
CN112384220A (zh) 2018-07-11 2021-02-19 塞科里昂医疗股份有限公司 sGC刺激剂治疗线粒体障碍的用途
EP3925953A1 (en) * 2020-06-16 2021-12-22 Adverio Pharma GmbH Process for preparing methyl {4,6-diamino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}carbamate

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9013750D0 (en) 1990-06-20 1990-08-08 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9301192D0 (en) 1993-06-09 1993-06-09 Trott Francis W Flower shaped mechanised table
GB9401090D0 (en) 1994-01-21 1994-03-16 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
AU736303B2 (en) 1996-10-14 2001-07-26 Bayer Aktiengesellschaft New heterocyclylmethyl-substituted pyrazol derivates
DE19642255A1 (de) 1996-10-14 1998-04-16 Bayer Ag Verwendung von 1-Benzyl-3-(substituierten-hetaryl) -kondensierten Pyrazol-Derivaten
DE19649460A1 (de) 1996-11-26 1998-05-28 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
GB2346877B (en) 1997-11-12 2001-12-05 Bayer Ag 2-phenyl substituted imidazotriazinones as phosphodiesterase inhibitors
DE19834047A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Substituierte Pyrazolderivate
DE19834044A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
DE19834045A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag (4-Amino-5-ethylpyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin
DE19846514A1 (de) 1998-10-09 2000-04-20 Bayer Ag Neue Heterocyclyl-methyl-substituierte Pyrazole
DE10057751A1 (de) 2000-11-22 2002-05-23 Bayer Ag Neue Carbamat-substituierte Pyrazolopyridinderivate
AU2002221827A1 (en) * 2000-11-22 2002-06-03 Bayer Aktiengesellschaft Novel lactame-substituted pyrazolopyridine derivatives
DE10057754A1 (de) 2000-11-22 2002-05-23 Bayer Ag Neue Sulfonamid-substituierte Pyrazolopyridinderivate
AR031176A1 (es) 2000-11-22 2003-09-10 Bayer Ag Nuevos derivados de pirazolpiridina sustituidos con piridina
DE10122894A1 (de) * 2001-05-11 2002-11-14 Bayer Ag Neue Sulfonat-substituierte Pyrazolopyridinderivate
DE10132416A1 (de) * 2001-07-04 2003-01-16 Bayer Ag Neue Morpholin-überbrückte Pyrazolopyridinderivate
DE10220570A1 (de) 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Ag Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine
DE10222550A1 (de) * 2002-05-17 2003-11-27 Bayer Ag Substituierte Benzyl-pyrazolopyridine
DE10351903A1 (de) 2003-11-06 2005-06-09 Bayer Healthcare Ag Neue Kombination
DE102006021733A1 (de) * 2006-05-09 2007-11-22 Bayer Healthcare Ag 3-Tetrazolylindazole und 3-Tetrazolylpyrazolopyridine sowie ihre Verwendung
DE102006043443A1 (de) * 2006-09-15 2008-03-27 Bayer Healthcare Ag Neue aza-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
DE102009004245A1 (de) * 2009-01-09 2010-07-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue anellierte, Heteroatom-verbrückte Pyrazol- und Imidazol-Derivate und ihre Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
AR079135A1 (es) 2011-12-28
CN102712637A (zh) 2012-10-03
CA2781922A1 (en) 2011-06-03
JP2013512211A (ja) 2013-04-11
DOP2012000143A (es) 2013-01-31
AU2010323297A1 (en) 2012-06-14
EP2504335A2 (de) 2012-10-03
UY33041A (es) 2011-06-30
WO2011064156A2 (de) 2011-06-03
TN2012000259A1 (en) 2013-12-12
BR112012012618A2 (pt) 2015-09-08
TW201200513A (en) 2012-01-01
EP2504335B1 (de) 2013-09-04
IL219861A0 (en) 2012-07-31
ECSP12011920A (es) 2012-07-31
EA201270639A1 (ru) 2013-01-30
US8501945B2 (en) 2013-08-06
MX2012005942A (es) 2012-10-03
US20110130411A1 (en) 2011-06-02
WO2011064156A3 (de) 2011-10-20
ES2433236T3 (es) 2013-12-10
CO6551707A2 (es) 2012-10-31
CU20120083A7 (es) 2012-10-15
MA33764B1 (fr) 2012-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6514398B2 (ja) メチル｛４，６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝メチルカルバメートの調製方法および医薬上活性な化合物として用いるためのその精製方法
KR20120098815A (ko) 메틸-｛4,6-디아미노-2-［1-(2-플루오로벤질)-1ｈ-피라졸로［3,4-ｂ］피리디노-3-일］피리미디노-5-일｝카르바메이트의 제조 방법 및 제약 물질로서의 그의 사용을 위한 그의 정제

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid