KR20120094900A - 광감작화 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 수 용해도가 0.5mg/ml 이상인 양친매성 광감작제의 약제학적으로 허용되는 염 및 광화학적 내재화 방법에 사용하기 위한 이들의 용도에 관한 것이다. 이러한 염은 약제학적으로 허용되는 염기, 예를 들어, 유기 아미노(예를 들면, 아미노 알콜)로부터 또는 약제학적으로 허용되는 산, 예를 들어, 설폰산 또는 설폰산 유도체로부터 형성될 수 있다. 이러한 염은 증가된 수 용해도 때문에 비경구 약제학적 제제의 제조에 사용하기에 적합하고, 예를 들어, 주사 또는 주입용 용액으로 사용하기에 특히 적합하다.

Description

광감작화 조성물{Photosensitizing compositions}
본 발명은 광감작화 조성물들 및 약물 분자를 광화학적 내재화(photochemical internalization: PCI)에 의해 세포로 전달하기 위한 방법에서의 이들의 용도에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은, 양친매성(amphiphilic) 광감작제의 수용성 염을 포함하며 이로써 비경구 투여에 적합한, 상기 방법에 사용하기 위한 조성물에 관한 것이다.
광화학요법 또는 광역학요법(photodynamic therapy: PDT)은 다양한 이상 또는 장애를 치료하기 위한 기술이다. PDT는 피부 또는 다른 상피 기관 또는 점막의 장애, 특히 암 또는 전-암성 병변을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 또한, 비-암성 상태, 예를 들어, 여드름 및 노인성 황반 변성의 치료에서의 용도를 발견하였다. PDT는 신체의 병에 걸린 부위에 광감작제를 적용시킨 후, 광감작제를 활성화시키기 위해서 이 부위를 광활성화 광에 노출시키는 것을 포함한다. 광감작제의 활성화는 광감작제를 병에 걸린 세포의 증식 잠재력을 없애거나 그렇지 않으면 감소시키는 세포독성 형태로 전환시킨다.
PDT에 사용하기 위한 다양한 광감작제가 공지되어 있다. 임상적 사용에 대해 공지된 것들은 5-아미노레불린산(5-ALA), 5-ALA 메틸 에스테르, 5-ALA 헥실 에스테르, 베르테포르핀, 소랄렌 및 포르피머를 포함한다. 5-ALA(Levulan®) 및 5-ALA 메틸 에스테르(Metvix®)는 다양한 피부 상태의 치료에 사용되며; 5-ALA 헥실 에스테르(Hexvix®)는 방광암의 진단에 사용되며; 베르테포르핀(Visudyne®)은 눈에서의 황반 변성의 치료에 사용되며; 포르피머(Photofrin®)는 폐암의 치료 및 폐쇄성 식도암의 일시적 치료에 사용된다.
광화학적 내재화(또한 단순히 "PCI"로도 공지됨)는, 세포의 세포질액(cytosol) 내로, 광 및 광감작제의 사용없이는 막-불투과성인 약물을 도입하기 위한 광 및 광감작제의 사용을 포함하지만 세포 파괴 또는 세포 사멸을 반드시 초래하지는 않는 약물 전달 방법이다. 이 방법에서, 내재화되거나 이송될 분자는 광감작제와 조합하여 세포에 적용된다. 세포를 적합한 파장의 광에 노출하는 것은 광감작제를 활성화시키고, 이어서 세포내 구획 막을 파괴시키고 상기 분자의 세포질액 내로의 후속적인 방출을 야기한다. PDT에서, 이것은 직접적으로 질환에 영향을 끼치는 세포-독성 물질을 형성하는 광감작제에 대한 광의 효과이다. 이와는 대조적으로, PCI에서, 광감작제와 광 사이의 상호작용은 약물의 세포내 흡수가 개선되도록 세포에 영향을 끼치는데 이용된다. 두 기작 모두 일중항(singlet) 산소종을 수반하는 경로를 통한다. 일중항 산소는 세포막에 있는 분자를 포함하여 다양한 생물분자를 산화시킬 수 있는 산소의 높은 반응성 형태이다. PDT에서는 직접-작용 치료제가 통상적으로 사용되지 않는 반면, PCI에서는 직접-작용 약물(또는 이의 프로드럭)이 항상 광감작제와 함께 사용된다. "직접-작용"인 것으로 간주될 수 있는 약물은 (치료적이든 예방적이든) 고유한 생물학적 활성을 갖는 것들이다. 이러한 약물은, 생체내에서 목적하는 표적 부위에 존재하는 경우, 활성화되기 위해 광을 필요로 하지 않는다. PCI에서 사용될 수 있는 광감작제는 PDT에서도 사용될 수 있으나, 모든 PDT-활성 광감작제가 PCI에 사용될 수 있는 것은 아니다.
PCI는 하기 특허 문헌에 기술되어 있다: WO 96/07432, WO 00/54708, WO 02/44396, WO 02/44395, WO 03/020309, US-A-6,680,301 및 US-A-5,876,989. 또한 이러한 기술은 하기 문헌에도 기술되어 있다[참조: Berg, K. et al. in Cancer Res.(1999) 59,1180-1183, Høgset, A. et al., Hum. Gene Ther. (2000) 11, 869-880, Prasmickaite, L. et al., J. Gene Med. (2000) 2, 477-488, Selbo, P. K. et al., Biochim. Biophys. Acta (2000) 1475, 307-313, Selbo, P.K. et al., Int. J. Cancer (2000) 87, 853-859, Selbo, P.K. et al., Int. J. Cancer (2001) 92, 761-766, Berg, K. et al., Photodynamics News (2001) 4, 2-5, Prasmickaite, L. et al., Photochem. Photobiol.(2001) 73, 388-395, Selbo, P.K. et al., Photochem. Photobiol. (2001) 74, 303-310, Selbo. P.K. et al., Tumor Biol. (2002) 23, 103-112, Høgset, A. et al., Adv. Drug Deliv. Rev. (2004) 56, 95-115, Berg, K et al., Curr. Opin. Mol. Ther. (2004) 6, 279-287, Prasmickaite, L. et al., Expert Opin. Mol. Ther. (2004) 4, 1403-1412, Berg, K. et al., Clin. Cancer. Res.(2005) 11, 8476-8485, Berg, K. et al., Curr. Pharmacol. Biotech (2006) 8, 362-372 및 Weyergang, A. et al., Photochem. Photobiol. Sci.(2008) 7, 1032-1040].
PCI에 사용하기 위한 많은 상이한 광감작제가 제시되어 있다. 이들은, 예를 들어, 프탈로시아닌, 예를 들어, 디-설폰화된 알루미늄 프탈로시아닌(예를 들면, AlPcS2 및 AlPcS2a); 설폰화된 테트라페닐포르피린(예를 들면, TPPS2a, TPPS4, TPPS1 및 TPPS20); 나일 블루; 클로린(chlorin) 및 클로린 유도체(박테리오클로린 및 케토클로린 포함); 우로포르피린 I; 필로에리트린; 천연 및 합성 포르피린(헤마토포르피린 및 벤조포르피린 포함); 메틸렌 블루; 양이온성 염료; 테트라사이클린, 나프탈로시아닌; 텍사피린; 페오포르비드; 푸르푸린; 로다민; 플루오레세인; 리소좀자극(lysosomotropic) 약 염기; 및 포르피센을 포함한다.
본 발명자들은 양친매 특성을 나타내고 하나 이상의 하전된 그룹을 포함하는 이들 광감작제가 PCI에 사용하기에 특히 적합하다는 것을 확인하였다. 이러한 제제는, 특히 설폰화된 테트라페닐 포르피린 및 클로린을 포함한다. 그러나, 시험관내 조사에서 PCI를 위해 양친매성 광감작제를 사용하는 경우 얻어진 유망한 결과에도 불구하고, 이러한 화합물은 아직 광범위한 임상 사용을 달성하지 못했다.
본 발명자들은 PCI를 위해 공지된 양친매성 광감작제를 사용할 때의 유의한 문제점이 용액, 특히 수용액, 예를 들어, 비경구 투여를 위해 사용될 수 있는 수용액에서의 상기 광감작제의 저조한 용해도에 관련된다는 것을 인식하였다(이러한 광감작제의 수 용해도는 1ml 당 0.5mg 보다 훨씬 낮다). 지금까지 이러한 문제점은 선행 문헌 어디에서도 확인되지 않았다. 이해될 수 있는 바와 같이, 매우 낮은 수 용해도를 갖는 광감작제는 용액으로부터 침전되는 경향을 지니므로, 특히 광감작제를 혈관계에 투여하는 경우, 생체내에서 심각한 부작용을 초래할 수 있다. 이러한 부작용은 열 및 다양한 면역학적 반응을 포함할 수 있으며, 일부의 경우, 치명적일 수 있다. 그 결과, 현재 가장 강력한 양친매성 광감작제조차도 비경구 약제학적 제제, 예를 들어, 주사 또는 주입을 위한 용액으로서 사용에 적합하지 않다.
이에, 본 발명자들은, 물에 즉시 용해되고 이에 따라 상기 주목되는 부작용이 본질적으로 없는 양친매성 광감작제의 사용을 포함하는, 생체내에서 PCI를 수행하는 대체적인 (예를 들면, 개선된) 방법을 개발하였다.
하나의 측면으로, 본 발명은, 광화학적 내재화 방법에 사용하기 위한, 0.5mg/ml 이상의 수 용해도를 갖는, 양친매성 광감작제의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 이 염은 바람직하게는 1mg/ml 초과, 더욱 바람직하게는 3mg/ml 초과 또는 5mg/ml 초과의 수 용해도를 갖는다. 가장 바람직하게는, 10mg/ml 초과의 용해도를 가질 것이다.
본 발명에 사용하기 위한 염은 20mg/ml 이상의 용해도, 더욱 바람직하게는 25mg/ml 이상, 예를 들어, 30mg/ml 이상의 용해도를 가질 수 있다.
본 발명에 사용하기 위한 광감작제는 양친매성일 것이다. 본 발명에서 사용되는 "양친매성(amphiphilic)"은, 친수성 및 소수성의 정도가 전체 분자에 걸쳐 일정하지 않고 분자의 나머지에 비해 보다 높은 친수성 영역(예를 들면, 극성 영역)이 존재하는, 분자의 전체적인 특성을 언급하고자 한다. 광감작제는 전형적으로 하나 이상의 하전된 그룹을 갖고 전체적으로 포지티브(양이온성) 또는 네가티브(음이온성) 하전을 갖는 분자를 포함할 것이다.
본 발명의 목적 상, "수 용해도"는 주위 온도, 예를 들어, 약 20℃에서의 수중 용해도를 언급한다. 수 용해도는, 고체가 완전히 용해되도록 계량된 양의 고체 광감작제를 20℃에서 소량의 물과 함께 교반하고, 고체 위의 용액 중(즉, 상청액 중)의 광감작제의 농도를 측정함으로써 측정될 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 광감작제의 생물학적 효능 및 특성을 보유하고 적합한 무독성 산 또는 염기로부터 형성되는 염을 언급한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "광화학적 내재화(photochemical internalization)" 및 "PCI"는 세포내/막 결합된 구획으로부터 환자에서 세포의 세포질액 내로 분자를 방출시키는 단계를 포함하는 분자(예를 들면, 약물 분자)의 세포질액 전달을 언급하기 위해 사용된다.
추가의 양상에서, 본 발명은 광화학적 내재화 방법에 사용하기 위한 치료제 제조용의, 0.5mg/ml 이상의 수 용해도를 갖는, 양친매성 광감작제의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
추가의 양상에서, 본 발명은 환자에서 세포의 세포질액 내로 약물 분자를 도입하는 방법을 제공하고, 상기 방법은,
(a) 0.5mg/ml 이상의 수 용해도를 갖는, 양친매성 광감작제의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 세포와 접촉시키는 단계;
(b) 상기 세포를 상기 약물 분자와 접촉시키는 단계; 및
(c) 상기 세포를 상기 광감작제를 활성화시키기에 효과적인 파장의 광으로 조사하는 단계를 포함한다.
본 발명에 따라 사용되는 광감작제는 필요한 양친매성 특성을 갖고 세포내 구획, 특히 엔도좀 또는 리소좀에 위치되는 임의의 공지된 광감작제일 수 있다. 다양한 적합한 제제가 당해 기술 분야에 공지되어 있고, PCI에 사용하기 위한 광감작제가 WO 96/07432, WO 03/020309 및 GB-A-2420784를 포함한 문헌에 기술되어 있다. 이들은, 특히 프탈로시아닌, 예를 들어, 디-설폰화된 알루미늄 프탈로시아닌(특히, 인접한 설폰화를 갖는 것들); 설폰화된 테트라페닐포르피린(TPPSn, 예: TPPS2a 및 TPPS1); 클로린 및 클로린 유도체(박테리오클로린 및 케토클로린 포함); 천연 및 합성 포르피린(헤마토포르피린 및 벤조포르피린 포함)을 포함한다.
TPCS2a, TPPS2a, AlPcS2a 및 포르피머(Photofrin®)가 본 발명에 사용하기에 가장 적합한 광감작제이다. 포르피머(Photofrin®)는, 적어도 일부가 양친매성인 물질들의 이종 혼합물이다.
본 발명에 사용하기 위한 염은 약제학적으로 허용되는 염기, 예를 들어, 유기 아민, 특히 아미노 알콜(또는 알칸올아민)로부터 형성될 수 있다. 이들 화합물은 음이온성 광감작제와 함께 염을 형성할 수 있다. 본 발명에서 사용되는 용어 "아미노 알콜"은 적어도 하나의 아민 작용기와 적어도 하나의 알콜 작용기 모두를 포함하는 임의의 유기 화합물을 포함하고자 한다.
달리, 본 발명에 사용하기 위한 염은 약제학적으로 허용되는 산 부가염일 수 있다. 적합한 염 형성 산은 양이온성 광감작제와 염을 형성할 수 있는 설폰산 및 이러한 산의 유도체이다.
본 발명에 따라 염을 형성하는데 적합한 염기는 아미노 알콜을 포함한다. 이러한 화합물은 선형, 분지형 또는 사이클릭일 수 있다. 본 발명에 기술된 염의 제조에 특히 적합한 아미노 알콜은 저급 지방족 아미노 알콜, 예를 들어, 모노에탄올아민, 디-에탄올아민, 트리-에탄올아민 및 2-아미노-2-(하이드록시메틸)프로판-1,3-디올 등이다. 다른 적합한 아미노 알콜은 사이클릭 화합물, 예를 들어, 4-(2-하이드록시에틸)-모르폴린 및 1-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘을 포함한다. 본 발명에 사용하기에 특히 바람직한 것은 아미노 당(amino sugar) 글루카민 및 N-메틸글루카민(메글루민)과의 염기성 염이다. 본 발명에 사용하기에 특히 바람직한 염은 N-메틸글루카민 염 및 에탄올아민 염이다.
본 발명에서 사용되는 용어 "설폰산"은 적어도 하나의 -SO3H 그룹을 포함하는 임의의 유기 화합물을 포함하고자 한다. 이는 1, 2 또는 3개의 -SO3H 그룹, 가장 바람직하게는 1 또는 2개, 예를 들어, 1개의 -SO3H 그룹을 포함할 수 있다. 용어 "유도체"는 설폰산과 관련하여 사용되는 경우 적어도 1개(바람직하게는, 1, 2 또는 3개, 가장 바람직하게는 1 또는 2개, 예를 들어, 1개)의 -SO3X 그룹(여기서, X는 생리학적으로 허용가능한 양이온, 예를 들어, 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘 또는 메글루민 양이온)을 포함하는 임의의 이러한 화합물을 포함하고자 한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 전형적으로 양이온성 광감작제 및 일-양성자성 설폰산, 예를 들어, 메탄 설폰산으로부터 유도될 수 있고, 이에 따라 1:1 염을 형성할 것이다. 달리, 염은 광감작제와 디- 또는 트리-양성자성 설폰산, 예를 들어, 에탄-1,2-디설폰산 사이에 형성될 수 있다. 하나 초과의 산성 양성자를 갖는 산이 사용되는 경우, 수득된 염은 1:1과 다른 화학량론적 비율, 예를 들어, 2:1(광감작제:산) 또는 3:1(광감작제:산)을 가질 수 있다.
본 발명에 따른 염을 형성하는데 사용하기에 적합한 설폰산 및 설폰산 유도체는 화학식 I 및 화학식 II의 것들을 포함한다:
화학식 I
R-SO3H
화학식 II
R-SO3X
상기 화학식들에서,
R은 수소 원자 또는 임의로 치환된 알킬(예를 들면, C1 -20 알킬 그룹) 또는 아릴 그룹(예를 들면, 탄소수 20 이하의 아릴 그룹), 바람직하게는 임의로 치환된 알킬 또는 아릴 그룹일 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "알킬"은 임의의 장쇄 또는 단쇄의, 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 지방족인, 포화 또는 불포화 탄화수소 그룹을 포함한다. 임의로, 이러한 그룹은, 예를 들어, 하이드록시, 알콕시, 아실옥시, 니트로, 알콕시카보닐옥시, 아미노, 아릴, 옥소 또는 할로(예를 들면, 플루오로 또는 클로로) 그룹에 의해 치환(예를 들면, 일치환 또는 다치환)될 수 있다. 비치환된 알킬 그룹은 일- 또는 다중-불포화될 수 있고, 알케닐 및 알키닐 그룹을 모두 포함한다.
본 발명에 따라 사용하기에 바람직한 염은 화학식 I 또는 II의 산으로부터 형성되는 것들이고, 여기서, R은 임의로 치환된(즉, 일- 또는 다중-치환된), 선형, 분지형 또는 사이클릭(예를 들면, 모노- 또는 바이사이클릭, 브릿지된 또는 비-브릿지된) 알킬 그룹(20개 이하의 탄소 원자를 포함할 수 있다), 또는 임의로 치환된(즉, 일- 또는 다중-치환된) 아릴 그룹(바람직하게는, 20개 이하의 탄소 원자를 포함한다)이다. 그룹 R에 존재할 수 있는 바람직한 치환체는 C1 -6 알킬(예를 들면, 메틸), 하이드록시, 알콕시, 아실옥시, 니트로, 알콕시카보닐옥시, 아미노, 아릴, 옥소 및 할로(예를 들면, 플루오로 또는 클로로)를 포함한다.
일반적으로, 광감작제와 설폰산 사이에 형성되는 본 발명에 따른 염은 단일 설폰산 잔기, 즉, 일-양성자성 산을 포함한다. 그러나, 상기 주목되는 바와 같이, 1 초과의 설폰산 잔기(예를 들면, 2 또는 3개의 이러한 그룹)을 갖는 산으로부터 형성되는 염도 또한 사용될 수 있다. 따라서, 그룹 R에 존재할 수 있는 다른 치환체는 하나 이상, 바람직하게는 하나의 -SO2OH, -SO2OX(여기서, X는 앞서 정의된 바와 같다) 또는 -SO2O- 그룹을 포함한다. 본 발명에 따른 염을 제조하는데 사용될 수 있는 디설폰산의 대표적인 예는 에탄-1,2-디설폰산 및 나프탈렌-1,5-디설폰산을 포함한다.
그룹 R에 대해 바람직한 알킬 그룹은 20개 이하, 바람직하게는 15개 이하, 예를 들어, 12개 이하의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 그러나, 10개 이하, 예를 들어, 5개 이하, 더욱 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 그룹이 바람직하다. 특히, 10개 이하의 탄소 원자를 갖는 선형의 알킬 그룹, 예를 들어, 메틸, 에틸 또는 프로필 그룹이 바람직하다. 이들 그룹은 치환되거나 비치환될 수 있지만, 바람직하게는 비치환될 것이다.
그룹 R에 대해 바람직한 아릴 그룹은 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸 그룹을 포함한다. 바람직하게는, 아릴 그룹은, 예를 들어, C1 -6 알킬 그룹(바람직하게는, C1 -4 알킬, 예: 메틸), 알콕시(예를 들면, 메톡시), 니트로, 할로(예를 들면, 플루오로 또는 클로로), -SO3H, -SO3X(여기서, X는 상기 정의된 바와 같다), -SO2O- 또는 트리플루오로메틸 그룹을 포함할 수 있는 하나 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 치환체로 치환된다. 아릴 그룹의 대표적인 예는 톨루엔(예를 들면, p-톨루엔), 벤젠, 나프탈렌 및 나프탈렌 설포네이트(예를 들면, 2-나프탈렌 설포네이트)를 포함한다.
본 발명에 사용하기 위한 산을 형성하는데 적합한 설폰산의 예는 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시-에탄설폰산, 메탄설폰산 및 나프탈렌-1,5-디설폰산을 포함한다.
약물의 PCI 전달을 위해 본 발명에 사용하기에 바람직한 염의 예는 다음을 포함한다:
TPCS2a 디에탄올아민 염
TPCS2a 에탄올아민 염
TPCS2a N-메틸-글루카민 염
TPCS2a 트리에탄올아민 염
TPCS2a 1-(2-하이드록시메틸)-피롤리딘 염
TPCS2a 2-아미노-2-(하이드록시메틸)프로판-1,3-디올 염
TPPS2a 디에탄올아민 염
TPPS2a 에탄올아민 염
TPPS2a N-메틸-글루카민 염
TPPS2a 트리에탄올아민 염
TPPS2a 1-(2-하이드록시메틸)-피롤리딘 염
TPPS2a 2-아미노-2-(하이드록시메틸)프로판-1,3-디올 염
포르피머 디에탄올아민 염
포르피머 에탄올아민 염
포르피머 N-메틸-글루카민 염
포르피머 트리에탄올아민 염
포르피머 1-(2-하이드록시메틸)-피롤리딘 염
포르피머 2-아미노-2-(하이드록시메틸)프로판-1,3-디올 염.
본 발명에 기술되는 다양한 염은 그 자체가 신규하며, 본 발명의 추가의 양상을 형성한다. 이러한 염은 고체(예를 들면, 분말화되거나 과립화된) 상태이거나 용해되거나 액체인 (즉, 즉시 사용가능한) 형태일 수 있다.
본 발명에 사용하기 위한 염은 당해 기술 분야에 널리 공지된 표준 공정 및 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 이들은 목적하는 양친매성 광감작제를 적합한 용매의 존재하에서 적합한 산 또는 염기와 반응시켜 제조될 수 있다. 이러한 용매는 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있으며, 전형적으로 물 또는 수용액일 수 있다. 달리, 반응은 성분들이 용해되는 유기 용매, 예를 들어, DMSO, DMF, 알콜 및 아세토니트릴 중에서 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 염을 제조함에 있어, 광감작제는 산 또는 염기의 수성 또는 유기 용매 용액과 혼합될 수 있다. 전형적으로, 산 또는 염기는 반응에 요구되는 등몰량의 과량(예를 들어, 적어도 10% 초과)으로 존재할 것이다. 이어서, 혼합물은 가열되며, 냉각시, 광감작제의 목적하는 염이 침전되고, 예를 들어, 여과와 같은 적합한 기술에 의해 고체 형태로 회수될 수 있다. 염을 추가로 정제하는 것이 필수적이거나 바람직한 경우, 이는 공지된 방법, 예를 들어, 적합한 유기 용매를 사용한 세척에 의해 수행될 수 있다. 적합한 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 디에틸 에테르, THF, 에틸 아세테이트 및 이의 혼합물을 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명에 기술되는 염을 하나 이상의 약제학적 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 약제학적 조성물은 단위 용량형 뿐만 아니라 분말 또는 농축 용액과 같은 중간 제형을 포함한다. 전형적으로, 조성물은 가공된, 즉 즉시 사용가능한 용량형으로 제공될 것이다. 이들은 비경구 용량형, 예를 들어, 주사 용액 또는 주입 용액을 포함한다. 주사 용액의 단위 용량은 일반적으로 하나의 바이알일 것이다. 비경구 용액 중의 염의 바람직한 농도는 0.1 내지 100mg/ml, 바람직하게는 0,5 내지 50mg/ml일 것이다.
바람직하게는, 즉시 사용가능한 조성물은 용액, 예를 들어, 수용액의 형태로 제공될 것이다. 예를 들어, 염은 물, 에탄올 또는 물과 에탄올의 혼합물로부터 선택되는 용매 중에 용해될 수 있다. 전형적으로, 용매는 본질적으로 멸균수로 이루어질 것이다. 투여 준비가 된 최종 용액은 바람직하게는 혈액(예를 들면, 300 mOsm/kg 이상의 삼투질농도를 가짐)과 비교하여 등장성 또는 약간 고장성이다.
액체 용량형은 당해 기술 분야에 공지된 통상의 기술로 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에서 기술되는 수용성 염은, 임의의 다른 부형제의 첨가 전 또는 후에, 일반적으로 교반하면서, 임의로 승온에서, 수성 용매 중에 용해될 수 있다. 필요한 경우, 조성물은 초기에 농축 용액 또는 현탁액으로 제조되어 사용 전에 필요한 농도로 더욱 희석될 수 있다.
본 발명에서 기술되는 광감작제는 주로 비경구 투여가 의도되지만, 이들은 또한 다른 경로, 예를 들어, 국소 또는 경구 투여를 통해 투여될 수도 있다. 국소 투여를 위한 적합한 제형은 크림 및 에멀젼을 포함한다. 경구 투여에 적합한 제형은 정제 및 캡슐을 포함한다.
조성물은 당해 기술 분야에 널리 공지된 추가의 부형제, 예를 들어, 담체, 희석제, 필러 등을 포함할 수 있다. 이러한 부형제는 통상적으로 문헌[참조: Martindale's Extra Pharmacopoeia(36th Edition, 2009) 및 The Merck Index (14th Edition, 2006)]에 기술되어 있다. PCI를 위한 광감작제의 용액에 사용될 가장 바람직한 부형제는 등장성 용액을 형성하기 위해 삼투질농도를 조절할 수 있는 약제학적으로 허용되는 화합물, 항산화제, 완충제, 계면활성제, 용매 및 가용화제를 포함한다. 비경구 투여를 위해, 용액의 pH는 바람직하게는 pH 2 내지 10이어야 한다.
본 발명에서 기술되는 수용성 염은 비경구 투여를 위한 액체 약제학적 조성물을 제조하기에 특히 적합하다. 바람직하게는, 이러한 용액은 물이 용매 매질의 일 부분을 포함한다는 것을 의미하는 수성 용액이다. 일반적으로, 물은 적어도 50%의 용매, 더욱 바람직하게는 적어도 60%, 더욱더 바람직하게는 적어도 80%, 더더욱 바람직하게는 적어도 90%, 예를 들어, 본질적으로 100%의 용매를 포함할 것이다. 물 이외의 또 다른 용매가 존재하는 경우, 이는 전형적으로 에탄올일 것이다.
본 발명에 따른 조성물은 멸균 또는 비멸균일 수 있다. 그러나, 외적 사용 및 구강을 포함한 위장계에서의 사용을 제외한 대부분의 용도에 대해, 조성물은 멸균되어야 한다. 멸균 방법은 오토클레이브, 드라이 헤드 멸균, 감마-멸균 및 에틸렌 옥사이드로의 처리를 포함한다.
본 발명에서 기술되는 조성물은, 광감작제의 염 형태가 수용액에 이미 용해된 "즉시 사용가능한" 형태로 제공될 수 있다. 달리, 이는 사용 전에 교반과 함께 수용액 중에 이를 용해시키는 것으로 지시되고 무수(예를 들어, 분말화된) 형태로 제공될 수 있다.
PCI에 사용하기 위해서, 본 발명에서 기술되는 조성물은 치료제(본 발명에서 "약물 분자"로도 언급됨)와 병용하여 투여될 수 있다. 처리되는 상태, 조성물의 특성 등에 따라, 광감작제는, 예를 들어, 단일 조성물로 약물 분자와 함께 공투여되거나, 순차적으로 또는 별도로 투여될 수 있다.
추가의 양상으로, 본 발명은 본 발명에서 기술되는 바와 같은 양친매성 광감작제의 약제학적으로 허용되는 염을, 광화학적 내재화 방법에서 동시, 별도 또는 순차적 사용을 위한 치료제와 함께 포함하는 제품을 제공한다.
달리, 본 발명의 이러한 양상은 또한
(a) 본 발명에서 기술되는 바와 같은 양친매성 광감작제의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 제1 용기;
(b) 치료제를 포함하는 제2 용기; 및
(c) 상기 염이 고체 형태인 경우, 사용 전에 염을 용해시키기 위한 수용액을 포함하는 제3 용기를 포함하는,
광화학적 내재화 방법에 사용하기 위한 키트를 제공한다.
치료제를 광감작제의 염과 함께 공동투여하고자 하는 경우, 이는 사용 전에 동일한 용액(예를 들면, 수용액) 중에 용해되거나 현탁될 수 있다.
환자의 세포의 세포내 구획으로 전위될 약물 분자 및 광감작제는 함께 또는 순차적으로 세포에 적용될 수 있으며, 이때 감광 화합물 및 분자는 엔도좀, 리소좀 또는 다른 세포내 막 한정된 구획으로 세포내이입(endocytose)되거나 다른 방식으로 전위된다. 세포 내에 내재화될 분자는, 감광 화합물을 활성화시킴으로써 세포내 구획 막을 파괴시키고 세포질액 내로의 후속적인 분자 방출을 야기하는 적합한 파장의 광에 세포를 노출시킴으로써 방출된다.
이송될 분자(즉, 약물 분자) 및 광감작제의 정확한 첨가 시간 및 상술된 효과를 달성할 조사 시간은, 처리될 세포, 약물 분자의 특성, 세포의 환경, 및 투여가 표적 조직에 직접적인지 또는 원거리인지의 여부를 포함한 다양한 인자를 고려해야 할 필요가 있다. 이들을 고려하여 당업자는 적합한 시간을 용이하게 결정할 수 있다. 전형적으로, 약물 분자 및 광감작제는 조사 전에 세포와 접촉될 것이다. 광 조사는 광감작제의 투여 후 어느 때나 수행될 수 있다. 일반적으로, 약물 분자 및 광감작제는 조사하기 1 내지 72시간 전에, 바람직하게는 4 내지 48시간 전에, 예를 들어, 조사하기 4 내지 24시간 전에, 동시에 또는 별도로 적용될 수 있다.
그러나, 조사는, 약물 분자가 광감작제와 같이 동일한 세포내 구획에 흡수되기해지기 전에(이것이 어떻게 달성될 수 있는지를 더욱 상세히 기술하는 WO 02/44396 참조), 예를 들어, 약물 분자를 투여하기 전에 조사함으로써, 예를 들어, 조사한지 5분 내지 24시간 후, 예를 들어, 30분 내지 2시간 후 약물 분자를 가함으로써 수행될 수 있다.
특정한 경우에, 약물 분자는 광감작제와 동시에 투여될 것이다. 추가의 양상에서, 본 발명은 본 발명에서 기술되는 양친매성 광감작제의 약제학적으로 허용되는 염을 치료제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제가 추가로 존재할 수 있다.
달리, 더욱 전형적으로, 광감작제는 약물 분자의 투여 전에 투여될 수 있다.
또 다른 양상으로, 본 발명은 본 발명에서 기술되는 바와 같은 양친매성 광감작제의 약제학적으로 허용되는 염을 치료에 사용하기 위한, 예를 들어, 암, 유전자 또는 올리고뉴클레오타이드(예를 들면, siRNA) 치료에 사용하기 위한 치료제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양상으로, 본 발명은 치료, 예를 들어, 암, 유전자 또는 올리고뉴클레오타이드(예를 들면, siRNA) 치료용의 약제 제조에 사용하기 위한 본 발명에서 기술되는 양친매성 광감작제의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 치료제의 용도를 제공하며, 이때 상기 광감작제의 염 및 상기 치료제는 환자의 세포 또는 조직과 (별도로, 동시에 또는 순차적으로) 접촉되고 상기 세포 또는 조직은 상기 광감작제를 활성화시키기에 유효한 파장의 광으로 조사된다. 이러한 방법을 포함하는 치료 방법이 본 발명의 추가의 양상을 형성한다.
본 발명에서 기술되는 광감작제는 임의의 약물 분자를 생체내에서 살아있는 세포의 세포질액 내로 이송 또는 형질전환하는데 사용될 수 있다. 이들은 분자(또는 이의 부분 또는 단편)를 세포의 내부로 전달하는 것뿐만 아니라, 특정 상황에서는, 이들을 세포 표면에 존재 또는 발현시키는데 사용될 수 있다. 따라서, 약물 분자의 세포 세포질액 내로의 수송 및 방출 후, 문제의 세포(들)가 특화된 세포, 예를 들어, 항원 제시 세포(antigen presenting cell)인 경우, 분자 또는 단편은 세포의 표면으로 전달될 수 있으며, 이 경우 상기 분자 또는 단편은 세포의 외부, 즉 세포 표면에 존재할 수 있다. 이러한 방법은, 면역 반응을 유도하거나 용이하게 하거나 증대시키기 위해 백신 성분, 즉 항원 또는 면역원이 세포 표면에의 제시를 위해 세포로 도입될 수 있는 예방접종 분야에서 특별한 유용성을 갖는다. 세포 표면에의 분자 발현의 유용성에 대한 더욱 상세한 설명이 WO 00/54802에 기술되어 있다.
본 발명에서 기술되는 광감작제를 사용하여 세포의 세포질액 내로 도입될 수 있는 약물 분자는 세포 막을 쉽게 침투하지 않는 분자를 포함한다. 추가로, 본 발명에서 기술되는 제제는 세포질액 전달 및 세포의 막 또는 세포내 소포의 막을 단지 부분적으로만 침투할 수 있는 약물 분자의 활성을 증가시킬 수 있다. 약물 분자는 유기 화합물, 단백질 또는 단백질의 단편, 예를 들어, 펩타이드, 항체 또는 항원 또는 이의 단편일 수 있다. 본 발명에서 기술되는 제제를 사용하여 도입될 수 있는 약물 분자의 또 다른 부류는 세포독성제, 예를 들어, 단백질 독소 또는 세포독성 유기 화합물이다. 본 발명에서 기술되는 방법을 이용하는 경우, 암을 치료하는데 임상적으로 중요할 수 있으나 세포질액 내로의 낮은 흡수 또는 비흡수에 의해 제한되는 분자가 세포질액 내로 도입될 수 있고 특정 세포에 대해 표적화될 수 있다. 겔로닌이 이러한 분자의 예이다. 본 발명에서 기술되는 광감작제와 함께 사용될 수 있는 세포독성제에 대한 추가의 예는 블레오마이신이다.
본 발명에서 기술되는 방법에 따라 치료될 수 있는 특정한 암 형태는 두경부암(예를 들면, 편평세포 암종), 골육종 및 피부 전이, 특히 유방암으로부터 기인하는 것들을 포함한다.
약물 분자의 특성에 따라, 본 발명에서 기술되는 방법은 다양한 장애, 예를 들어, 류마티스성 관절염, 죽상동맥경화증 및 다른 심혈관 질환, 바이러스 및 다른 감염, 건선, 일광각화증, 상처 치유, 골절 치유, 사마귀 및 유전된 유전병, 예를 들어, 낭성섬유증, 골린 증후군(Gorlin's syndrome) 및 모세관확장실조를 치료하는데 이용될 수 있다.
적합한 약물 분자의 또 다른 부류는 핵산이다. 핵산은, 예를 들어, 치료 단백질을 암호화하는 유전자, 안티센스 RNA 분자, 리보자임, RNA 압타머, 짧은 헤어핀 RNA(shRNA), 마이크로RNA 또는 트리플렉스 형성 올리고뉴클레오타이드의 형태로 사용될 수 있다. 달리, 핵산은 비-암호화 분자의 형태, 예를 들어, 합성 DNA 또는 RNA 안티센스 분자, 리보자임, siRNA, 마이크로RNA, 압타머, 트리플렉스 형성 올리고뉴클레오타이드, 펩타이드 핵산(PNA), 전사 인자 "데코이(decoy)" DNA 또는 환자에서 특정한 돌연변이를 치료하기 위한 키메릭 올리고뉴클레오타이드의 형태로 사용될 수 있다. 적합한 경우, 핵산 분자는 전체 유전자 또는 임의로 벡터 분자, 예를 들어, 플라스미드 또는 바이러스 벡터로 삽입된 핵산 단편의 형태일 수 있다. 후자 형태는, 전달 분자가 유전자 요법(유전자가 환자 세포에 치료학적으로 전달됨)에 사용되는 경우, 특별한 적용성을 갖는다. 이는 많은 질환, 예를 들어, 암, 심혈관 질환, 바이러스 감염 및 단일유전자 장애, 예를 들어, 낭성섬유증을 치료하는데 사용될 수 있다.
임의로, 광감작제의 약제학적으로 허용되는 염 및 세포로 도입될 약물 분자 중 하나 또는 둘 모두는, 광감작제 또는 약물 분자의 흡수를 용이하게 하거나 증가시키도록 작용할 수 있거나 특정 세포 유형, 조직 또는 세포내 구획으로 이들의 실체를 표적화하거나 전달하도록 작용할 수 있는 담체 분자, 표적 분자 또는 벡터에 부착되거나 이와 회합되거나 컨쥬게이션될 수 있다. 담체 시스템의 예는 폴리리신, 키토산, 폴리에틸렌이민 또는 다른 폴리양이온, 덱스트란 설페이트, 상이한 양이온성 지질, 리포좀, 재구성된 LDL-입자 또는 입체구조적으로 안정화된 리포좀을 포함한다. 이들 담체 시스템은 일반적으로 약동학을 개선시키고, 약물 분자 및/또는 광감작제의 세포 흡수를 증가시킬 수 있고, 또한 약물 분자 및/또는 광감작제를 광화학적 내재화를 수행하는데 특히 유리한 세포내 구획으로 유도할 수 있으나, 일반적으로 약물 분자 및/또는 광감작제를 특정 세포(예를 들면, 암 세포) 또는 조직으로 표적화하는 능력을 갖지는 않는다. 그러나, 이러한 특정한 또는 선택적인 표적화를 달성하기 위해, 담체 분자, 약물 분자 및/또는 광감작제는, 약물 분자의 목적하는 세포 또는 조직으로의 특정한 세포 흡수를 촉질시킬 특정한 표적 분자와 회합되거나 결합되거나 컨쥬게이션될 수 있다. 이러한 표적 분자는 또한 약물 분자를 광화학적 내재화를 달성하는데 특히 유리한 세포내 구획으로 유도할 수 있다.
많은 상이한 표적 분자가 사용될 수 있으며, 예를 들어, 문헌[참조: Curiel, D.T. (1999), Ann. New York Acad. Sci. 886, 158-171; Bilbao, G. et al. (1998), Gene Therapy of Cancer (Walden et al., eds., Plenum Press, New York), Peng K. W. and Russell S.J. (1999), Curr. Opin. Biotechnol. 10, 454-457; and Wickham T.J. (2000), Gene Ther. 7, 110-114]에 기술되어 있다.
담체 분자 및/또는 표적 분자는 약물 분자, 광감작제 또는 이둘 모두와 회합되거나 결합되거나 컨쥬게이션될 수 있고, 동일하거나 상이한 담체 또는 표적 분자가 사용될 수 있다. 이러한 표적 분자 또는 담체는 또한 약물 분자를 PCI의 사용에 특히 유리한 특정한 세포내 구획, 예를 들어, 리소좀 또는 엔도좀으로 유도하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 당해 기술 분야에 널리 공지된 기술에 따라 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 통상의 방식으로 제형화될 수 있다. 조성물의 특성 및 담체 또는 부형제 물질, 용량 등은 선택된 바람직한 투여 경로, 치료 목적 등에 따라 통상의 방식으로 선택될 수 있다. 마찬가지로, 용량도 통상의 방식으로 결정될 수 있으며, 약물 분자의 특성, 치료 목적, 환자의 연령, 투여 방식 등에 따를 수 있다.
조성물은 일반적으로 국소적으로나 전신 투여될 것이다. 국소 조성물은 겔, 크림, 연고, 스프레이, 로션, 페서리, 에어로졸, 드롭제, 용액제 및 당해 기술 분야에서의 다른 통상의 약제학적 형태를 포함한다. 접근이 어려운 부위로의 국소 투여는 당해 기술 분야에 공지된 기술, 예를 들어, 카테터 또는 다른 적합한 약물 전달 시스템의 사용에 의해 달성될 수 있다.
바람직하게는, 조성물은, 예를 들어, 피내, 피하, 복강내 또는 정맥내 주사에 의해 또는 주입에 의해, 비경구 투여에 적합한 형태로 제공될 수 있다. 따라서, 대안적 약제학적 형태는 광감작제의 염을 임의로 하나 이상의 불활성인 통상의 담체 및/또는 희석제와 함께 포함하는 현탁액 및 용액을 포함한다. 비경구 투여를 위한 제형은 수성 또는 비-수성, 등장성, 멸균 주사 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 이들 용액은 하나 이상의 담체 또는 부형제, 예를 들어, 적합한 분산제, 습윤제 또는 현탁제를 사용하여 멸균 분말 또는 과립으로부터 제조될 수 있다. 주사용 용액의 제조를 위한 적합한 담체는 물, 식염수 및 덱스트로스를 포함한다. 아미노산 용액, 예를 들어, Glavamin®(Fresenius Kabi), 탄수화물 용액, 예를 들어, Glucos®(Braun), 전해질, 예를 들어, 염화나트륨 용액, 링거 용액, 트로메타몰 용액, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 다른 무독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매가 사용될 수 있다.
광감작제 및 약물의 총 용량, 농도 및 투여 용적은 수개의 인자에 따라 넓은 범위에서 다양할 것이다. 주요 인자는 징후(질환의 특성), 질환의 단계, 기관 시스템 및 광감작제 및 약물의 선택이다.
조성물 중의 상술된 화합물의 농도는 화합물의 의도된 용도, 조성물의 성질, 투여 방식, 치료될 상태 및 환자에 좌우되며, 선택에 따라 다양하거나 조절될 수 있다. PCI에서의 사용에 있어, 광감작제의 농도는, 세포에 흡수되고, 예를 들어, 하나 이상의 세포내 구획에 흡수되거나 이와 회합되고 조사에 의해 활성화된 후 하나 이상의 세포 구조물이 파괴되는, 예를 들어, 하나 이상의 세포내 구획이 용해되거나 파괴되어야 하는 것이 중요하다. 광감작제는, 예를 들어, 0.5 내지 100mg/ml의 농도로 사용될 수 있다. 생체내에서의 사람 치료에 있어, 광감작제는 전신 투여되는 경우에는 0.05 내지 20mg/체중 kg의 범위 또는 국소 적용을 위한 용매 중 0.1 내지 20%의 범위로 사용될 수 있다. 세포를 광감작제와 함께 인큐베이션하는 시간(즉, "접촉" 시간)은 수분 내지 수시간으로 다양할 수 있고, 예를 들어, 48시간 이하이거나 더욱 길 수 있다. 인큐베이션 시간은 광감작제가 적합한 세포에 의해 흡수되는 시간이어야 한다. 세포와 광감작제와의 인큐베이션 후, 임의로, 세포를 광에 노출시키기 전 및/또는 약물 분자를 투여하기 전에 광감작제-비함유 매질을 사용하여 인큐베이션하는 기간이 뒤따를 수 있다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 약물 분자의 적합한 용량의 결정은 당업자에게 있어 통상적인 실시이다. 약물 분자가 단백질 또는 펩타이드인 경우, 약물 분자는 일반적으로 5mg/kg 미만(예를 들면, 0.1 내지 5mg/kg)의 용량으로 사용될 수 있다. 약물 분자가 핵산인 경우, 주사 당 약 10-6 내지 1g의 핵산이 사람에서 사용될 수 있다.
본 발명에서 기술되는 바와 같은 화합물 또는 조성물을 투여한 후, 처리되는 부위는 목적하는 효과를 달성하도록 광에 노출된다. 광감작제를 활성화시키기 위한 광 조사 단계는 당해 기술 분야에 널리 공지된 기술 및 절차에 따라 수행될 수 있다. 목적하는 파장 및 광 세기를 제공할 수 있는 적합한 광원은 또한 당해 기술 분야에 널리 공지되어 있다. 신체 표면 또는 세포가 본 발명의 방법에서 광에 노출되는 시간은 다양할 수 있다. 예를 들어, 약물 분자의 세포질액 내로의 내재화 효율은 광에의 노출이 증가함에 따라 증가하는 것으로 보인다. 일반적으로, 조사 단계의 시간은 약 수분 내지 수시간, 예를 들어, 바람직하게는 60분 이하, 예를 들어, 1 내지 30분, 예를 들어, 0.5 내지 3분 또는 1 내지 5분 또는 1 내지 10분, 예를 들어, 3 내지 7분, 바람직하게는 약 3분, 예를 들어, 2.5 내지 3.5분이다. 적합한 광 조사량(light dose)은 당업자에 의해 선택될 수 있으며, 표적 세포 또는 조직에 축적되는 광감작제의 양에 좌우될 것이다. 조사는 일반적으로 200 mW/cm2 미만의 에너지 밀도(fluence) 범위에서 40 내지 200Joule/cm2, 예를 들어, 100Joule/cm2의 조사량 수준으로 적용될 것이다. 500 내지 750nm, 예를 들어, 550 내지 700nm 범위의 광 파장으로 조사하는 것이 본 발명의 방법에서 생체내 사용에 특히 적합하다.
예를 들어, 램프 또는 레이저로 신체의 다른 부위를 조사하는 방법이 당해 기술 분야에 널리 공지되어 있다[참조: Van den Bergh, Chemistry in Britain, May 1986 p. 430-439]. 접근이 어려운 영역에 대해 이는 광학 섬유를 사용하여 편리하게 달성될 수 있다. 일부의 사용을 위해서, 다양한 장치, 예를 들어, 카테터가 관심 부위로 광을 전달하는데 필요할 수 있다.
본 발명은 하기의 비제한적 실시예에 의해 더욱 상세히 기술될 것이다:
실시예 1 - 메조-테트라페닐 포르피린 디설포네이트 비스(모노에탄올아민)((MEA)2-TPPS2a)의 제조
유리산으로부터 제조된 메조-테트라페닐 포르피린 디설포네이트 비스(트리에틸아민)을 메탄올에 용해시키고, 과량의 에탄올아민을 가하였다. 용액을 15분 동안 교반시키고, 회전 증발기를 사용하여 30℃에서 진공하에 용매를 제거시켰다. 이러한 절차를 2회 이상 반복하였다.
실시예 2 - 메조-테트라페닐 포르피린 디설포네이트 비스(메글루메이트)((Megl)2-TPPS2a)의 제조
메조-테트라페닐 포르피린 디설포네이트(200mg, 0.26mmol)를 실온에서 탈이온수(5ml) 중의 N-메틸-D-글루카민(102mg, 0.52mmol) 용액에 가하였다. 상기 혼합물을 15분 동안 교반시키고, 혼합물을 밤새 동결건조시켰다. 표제 화합물을 암적색 고체 물질로서 분리하였다. 수율: 310mg(100%).
실시예 3 - 메조-테트라페닐 포르피린 디설포네이트 비스(트리스(하이드록시메틸)메틸아민)((TRIS)2-TPPS2a)의 제조
메조-테트라페닐 포르피린 디설포네이트(200mg, 0.26mmol)를 실온에서 탈이온수(5ml) 중의 트리스(하이드록시메틸)메틸아민(63mg, 0.52mmol) 용액에 가하였다. 상기 혼합물을 15분 동안 교반시키고, 혼합물을 밤새 동결건조시켰다. 표제 화합물을 암적색 고체 물질로서 분리하였다. 수율: 260mg(100%).
실시예 4 - 메조-테트라페닐 포르피린 디설포네이트 비스(디에탄올아민)((DEA)2-TPPS2a)의 제조
메조-테트라페닐 포르피린 디설포네이트(100mg, 0.13mmol)를 실온에서 탈이온수(5ml) 중의 디에탄올아민(27mg, 0.26mmol) 용액에 가하였다. 상기 혼합물을 15분 동안 교반시키고, 혼합물을 밤새 동결건조시켰다. 표제 화합물을 암적색 고체 물질로서 분리하였다. 수율: 103mg(80%).
실시예 5 - 메조-테트라페닐 포르피린 디설포네이트 비스(1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘)((HEP)2-TPPS2a)의 제조
메조-테트라페닐 포르피린 디설포네이트(100mg, 0.13mmol)를 실온에서 탈이온수(5ml) 중의 1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘)(30mg, 0.26mmol) 용액에 가하였다. 상기 혼합물을 15분 동안 교반시키고, 혼합물을 밤새 동결건조시켰다. 표제 화합물을 암적색 고체 물질로서 분리하였다. 수율: 117mg(90%).
실시예 6 - 메조-테트라페닐 포르피린 디설포네이트 비스(트리에탄올아민)((TEA)2-TPPS2a)의 제조
메조-테트라페닐 포르피린 디설포네이트(100mg, 0.13mmol)를 실온에서 탈이온수(5ml) 중의 트리에탄올아민(39mg, 0.26mmol) 용액에 가하였다. 상기 혼합물을 15분 동안 교반시키고, 혼합물을 밤새 동결건조시켰다. 표제 화합물을 암적색 고체 물질로서 분리하였다. 수율: 106mg(79%).
실시예 7 - 메조-테트라페닐 클로린 디설포네이트 비스(모노에탄올아민)((MEA)2-TPCS2a)의 제조
유리산으로부터 제조된 메조-테트라페닐 포르피린 디설포네이트 비스(트리에틸아민)을 메탄올에 용해시키고, 과량의 에탄올아민을 가하였다. 용액을 15분 동안 교반시키고, 회전 증발기를 사용하여 3O℃에서 진공하에 용매를 제거시켰다. 이 절차를 2회 이상 반복하였다.
실시예 8 - 메조-테트라페닐 클로린 디설포네이트 비스(메글루메이트)((Megl)2-TPCS2a)의 제조
메조-테트라페닐 클로린 디설포네이트(100mg, 0.13mmol)를 실온에서 탈이온수(5ml) 중의 N-메틸-D-글루카민(51mg, 0.26mmol) 용액에 가하였다. 상기 혼합물을 15분 동안 교반시키고, 혼합물을 밤새 동결건조시켰다. 표제 화합물을 암적색 고체 물질로서 분리하였다. 수율: 157mg(100%).
실시예 9 - 메조-테트라페닐 클로린 디설포네이트 비스(트리스(하이드록시메틸)메틸아민)((TRIS)2-TPCS2a)의 제조
메조-테트라페닐 클로린 디설포네이트(100mg, 0.13mmol)를 실온에서 탈이온수(5ml) 중의 트리스(하이드록시메틸)메틸아민(31mg, 0.26mmol) 용액에 가하였다. 상기 혼합물을 15분 동안 교반시키고, 혼합물을 밤새 동결건조시켰다. 표제 화합물을 암적색 고체 물질로서 분리하였다. 수율: 157mg(100%).
실시예 10 - 메조-테트라페닐 포르피린 디설포네이트 염(TPPS2a)의 용해도
시험관 중의 실시예 1 내지 6에서 기술된 다양한 염(약 50mg)에 물을 0.2ml 분획으로 가하였다. 고체 입자를 완전히 분쇄하고 용해될 때까지 혼합물을 교반하였다.
실시예 번호 화합물 수중 최소 용해도
1 (MEA)2-TPPS2a 42.3mg/ml
2 (Megl)2-TPPS2a 89.7mg/ml
3 (TRIS)2-TPPS2a 49.9mg/ml
4 (DEA)2-TPPS2a 31.4mg/ml
5 (HEP)2-TPPS2a 28.3mg/ml
6 (TEA)2-TPPS2a 32.1mg/ml
TPPS2a 염의 고도로 농축된 용액은 점성이었다.
실시예 11 - 메조-테트라페닐 클로린 디설포네이트 염(TPCS2a)의 용해도
시험관 중의 실시예 7 내지 9에서 기술된 다양한 염(약 50mg)에 물을 0.2ml 분획으로 가하였다. 고체 입자를 완전히 분쇄하고 용해될 때까지 혼합물을 교반하였다.
실시예 번호 화합물 수 중 최소 용해도
7 (MEA)2-TPCS2a 34.9mg/ml
8 (Megl)2-TPCS2a 38.9mg/ml
9 (TRIS)2-TPCS2a 32.1mg/ml
TPPS2a 염의 고도로 농축된 용액은 점성이었다.
실시예 12 - 메조-테트라페닐 포르피린 디설포네이트 염(TPPS2a)의 안정성
TPPS2a 염의 수용액(약 1중량%)을 31일 동안 40℃에서 유지시켰다. 용액을 HPLC(HP 1100)로 분석하였다. HPLC 조건은 하기와 같았다:
컬럼: Agilent Extend C-18
이동상: 85% 메탄올, 15% 물
유속: 1.0ml/분
검출기: UV 검출기, 415nm
실시예 번호 화합물 분해
1 (MEA)2-TPPS2a 분해 없음
2 (Megl)2-TPPS2a 분해 없음
3 (TRIS)2-TPPS2a 분해 없음
4 (DEA)2-TPPS2a 분해 없음
5 (HEP)2-TPPS2a 분해 없음
6 (TEA)2-TPPS2a 분해 없음
결론: 모든 샘플들은 31일 동안 40℃에서 안정하였다.
실시예 13 - 메조-테트라페닐 클로린 디설포네이트 염(TPCS2a)의 안정성
TPCS2a 염의 수용액(약 1중량%)을 31일 동안 40℃에서 유지시켰다. 용액을 실시예 12에서 사용된 방법에 따라 HPLC(HP 1100)로 분석하였다.
실시예 번호 화합물 분해
7 (MEA)2-TPCS2a 분해 없음
8 (Megl)2-TPCS2a 분해 없음
9 (TRIS)2-TPCS2a 분해 없음
결론: 모든 샘플들은 31일 동안 40℃에서 안정하였다.
실시예 14 - 경구 투여를 위한 (MEA)2-TPPS2a를 포함하는 캡슐
실시예 1로부터의 (MEA)2-TPPS2a(30mg)를 막자사발 및 막자를 사용하여 락토스 모노하이드레이트 0.15mm(900mg)(Apotekproduksjon AS, Oslo, Norway)와 함께 용량기준으로 혼합하였다. 분말을 경질 젤라틴 캡슐 번호 000(Apotekproduksjon AS, Oslo, Norway)에 충전시켰다.
실시예 15 - 계면활성제 부재하의 (TRIS)2-TPCS2a의 등장성 멸균 용액
실시예 9로부터의 (TRIS)2-TPCS2a(30mg)를 2분 동안 믹서(3M ESP CapMix)를 사용하여 식염수(0.9% 염화나트륨) 중에 용해시켰다. 갈색 용액은 (현미경으로 조사시) 미립자가 없었다.
실시예 16 -(TRIS)2-TPCS2a 및 용매를 포함하는 키트
2개의 바이알을 포함하는 키트를 제조하였다:
바이알 A의 조성: 바이알(100ml) 내의 건조 분말로서의 실시예 9로부터의 (TRIS)2-TPCS2a(20mg)
바이알 B의 조성: 하기를 포함하는 수용액(52ml):
염화나트륨 120mM
인산이수소칼륨 4.3mM
인산수소이칼륨 4.3mM
HCl/NaOH pH 6.0이 되는 적량
주사용수 적량
바이알 B의 용액을 바이알 A에 가하고, 바이알 A를 3분 동안 손으로 진탕하였다. 용액은 사용하기 전에 가시적인 입자가 없어야 한다.
실시예 17 - 피부 또는 점막으로의 투여를 위한 (TRIS)2-TPCS2a를 포함하는 국소 제형
실시예 9로부터의 (TRIS)2-TPCS2a(20mg)를 막자사발 및 막자를 사용하여 운구엔툼 머크(Unguentum Merck)와 용량기준으로 혼합하였다. 4mg (TRIS)2-TPCS2a/ml을 포함하는 갈색 크림을 유리 바이알에 충전하였다.
실시예 18 - 비경구 또는 장 투여를 위한 (TRIS)2-TPCS2a를 포함하는 에멀젼 제형
실시예 9로부터의 (TRIS)2-TPCS2a(24mg)를 2분 동안 혼합기(3M ESP CapMix)를 사용하여 액체 에멀젼(ClinOleic 200mg/ml (20%), 제조원: Baxter) 중에 용해시켰다. 갈색 에멀젼은 (현미경으로 조사시) (TRIS)2-TPCS2a 미립자가 없었다.
실시예 19 - 테트라페닐 클로린 디설포네이트 비스(모노에탄올아민)((MEA)2-TPCS2a)를 크레모포르(Cremophor)와 함께 포함하는 제형
실시예 7로부터의 (MEA)2-TPCS2a를 하기 절차에 따라 30 내지 60mg/ml의 농도로 수성 10% 크레모포르 ELP 중에 제형화하였다:
- (MEA)2-TPCS2a를 용기에서 칭량하고;
- 크레모포르 ELP를 60 내지 70℃로 가열하고;
- 가열된 크레모포르를 교반 조건 하에 (MEA)2-TPCS2a에 가하고;
- 용액을 60 내지 70℃에서 약 5분 동안 교반하고, 크레모포르 농도가 10%일 때까지 (60 내지 70℃로) 예비-가열된 멸균수를 서서히 가하면서 용액을 전 과정 동안 60 내지 70℃로 유지하고;
- 이어서, 용액을 오토클레이브 처리하였다.
30mg/ml 제형은, 예를 들어, 0.25mg/체중 kg의 출발 용량으로, 정맥내 투여에 사용될 수 있다.
실시예 20 - Tween 80 중에 테트라페닐 클로린 디설포네이트 비스(모노에탄올아민)((MEA)2-TPCS2a)을 포함하는 제형
(MEA)2-TPCS2a를 하기 절차에 따라 3% Tween 80 중에 제형화하고:
- (MEA)2-TPCS2a를 병에서 칭량하고;
- 50mM Tris 완충액(pH 8.5)을 병에 첨가하고, 용액을 10분 동안 교반하고 (500 내지 700 rpm);
- Tween 80을 첨가하고, 용액을 10분 동안 교반하고(500 내지 700 rpm), 이때 제형 중 Tween80의 최종 농도는 3%이고;
- 만니톨을 가하고, 용액을 20시간 동안 교반하고(500 내지 700 rpm), 이때 제형 중 만니톨의 최종 농도는 2.8%이고;
- 30mg/ml (MEA)2-TPCS2a 제형을 0.22μm 필터로 여과시켜 입자를 제거시키고;
- 제형을 마개 및 뚜겅을 갖는 바이알에 충전시키고;
- 제형을 121℃에서 20분 동안 오토클레이브 처리하였다.
제형을 광으로부터 보호하면서 2 내지 8℃에서 저장해야 한다.
실시예 21 - 암 환자에서의 I/II 상 임상 연구
I/II상 임상 연구에서, 암 환자에게 10% 크레모포르 ELP의 수성 제형 중의 광감작제 TPCS2a(30mg/ml의 디에탄올아민 염((MEA)2-TPCS2a)(실시예 19 참조)을 투여하였다. 3개의 그룹 중의 11명의 환자에게 정의된 표적 종양의 광 조사(652nm 파장, 60J/cm2) 4일 전에 각각 0.25, 0.5 및 1.0mg TPCS2a/체중 kg의 용량을 투여하였다. 또한, 환자는 조사 3시간 전에 세포독성제 블레오마이신의 정맥내 주사(15 000 IU/체표면 m2)를 받았다. TPCS2a 제형을 느린 정맥내 주사로 투여하였으며, 환자는 어떠한 통증 또는 다른 투여-관련 부작용을 겪지 않았다; 이는, 투여시 강한 통증과 연관될 수 있는 비-수성 제형에 제형화된 다른 광감작제(예를 들면, 테모포르핀)을 사용하는 것과 대조적이다. 또한, 수성 제형은 주사 바늘 및 정맥을 광감작제 주사 후 식염수로의 플러싱을 가능하게 할 수 있어, 이러한 플러싱이 가능하지 않은 비-수성 제형의 광감작제에 대해 종종 관측되는 주사 부위에서 또는 근처에서의 바람직하지 않은 광감작성 효과를 제거한다.
환자 집단은 두경부 암(편평세포 암종), 골육종 및 유방암의 피부 전이를 갖는 환자를 포함하였다. 표적 종양의 완전한 임상적 퇴행은 처리 수주 후의 모든 환자에서 유도되었으며, 블레오마이신의 TPCS2a-매개된 광화학적 내재화가 수개의 상이한 종양 타입에 걸쳐 고형 종양을 효과적으로 치료한다는 것을 나타낸다.
실시예 22 - 경구 투여를 위한 (MEA)2-TPPS2a를 포함하는 정제 조성물
(MEA)2-TPPS2a lOOmg
미정질 셀룰로스 800mg
크로스카라멜로스(Na)(AcDiSol) 30mg
마그네슘 스테아레이트 30mg
모든 성분들을 블렌딩하였다. 정제를 압축하였다(정제 직경: 13mm; 정제 중량: 960mg).

Claims (16)

  1. 광화학적 내재화(photochemical internalization) 방법에 사용하기 위한 양친매성(amphiphilic) 광감작제의 약제학적으로 허용되는 염으로서, 상기 염이 0.5mg/ml 이상의 수 용해도를 갖는, 양친매성 광감작제의 약제학적으로 허용되는 염.
  2. 광화학적 내재화 방법에 사용하기 위한 치료제 제조용의, 0.5mg/ml 이상의 수 용해도를 갖는, 양친매성 광감작제의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 염기, 바람직하게는 유기 아민(예를 들면, 아미노 알콜)로부터 형성되는, 염.
  4. 제3항에 있어서, 상기 아미노 알콜이, 예를 들어, 모노에탄올아민, 디-에탄올아민, 트리-에탄올아민 및 2-아미노-2-(하이드록시메틸)프로판-1,3-디올로부터 선택되는 저급 지방족 아미노 알콜; 예를 들어, 4-(2-하이드록시에틸)-모르폴린 및 1-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘으로부터 선택되는 사이클릭 아미노 알콜; 또는 예를 들어, 글루카민 및 N-메틸글루카민(메글루민)으로부터 선택되는 아미노 당(amino sugar)인, 염.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 산, 바람직하게는 설폰산 또는 설폰산 유도체로부터 형성되는, 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 광감작제가 프탈로시아닌, 예를 들어, 디-설폰화된 알루미늄 프탈로시아닌(특히, 인접한 설폰화를 갖는 것); 설폰화된 테트라페닐포르피린(TPPSn, 예를 들면, TPPS2a 및 TPPS1); 박테리오클로린 및 케토클로린을 포함하는 클로린 및 클로린 유도체; 및 헤마토포르피린 및 벤조포르피린을 포함하는, 천연 및 합성 포르피린으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 염.
  7. 제6항에 있어서, 상기 광감작제가 TPCS2a, TPPS2a, AlPcS2a 또는 포르피머(Photofrin®)인, 염.
  8. 제1항에 있어서,
    TPCS2a 디에탄올아민 염,
    TPCS2a 에탄올아민 염,
    TPCS2a N-메틸-글루카민 염,
    TPCS2a 트리에탄올아민 염,
    TPCS2a 1-(2-하이드록시메틸)-피롤리딘 염,
    TPCS2a 2-아미노-2-(하이드록시메틸)프로판-1,3-디올 염,
    TPPS2a 디에탄올아민 염,
    TPPS2a 에탄올아민 염,
    TPPS2a N-메틸-글루카민 염,
    TPPS2a 트리에탄올아민 염,
    TPPS2a 1-(2-하이드록시메틸)-피롤리딘 염,
    TPPS2a 2-아미노-2-(하이드록시메틸)프로판-1,3-디올 염,
    포르피머 디에탄올아민 염,
    포르피머 에탄올아민 염,
    포르피머 N-메틸-글루카민 염,
    포르피머 트리에탄올아민 염,
    포르피머 1-(2-하이드록시메틸)-피롤리딘 염 및
    포르피머 2-아미노-2-(하이드록시메틸)프로판-1,3-디올 염으로부터 선택되는, 염.
  9. 제8항에서 정의된 염.
  10. 제9항에서 정의된 염을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에서 정의된 양친매성 광감작제의 약제학적으로 허용되는 염을, 광화학적 내재화 방법에 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한 치료제와 함께 포함하는, 제품(product).
  12. (a) 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에서 정의된 양친매성 광감작제의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 제1 용기;
    (b) 치료제를 포함하는 제2 용기; 및
    (c) 상기 염이 고체 형태인 경우, 사용 전에 염을 용해시키기 위한 수용액을 포함하는 제3 용기를 포함하는,
    광화학적 내재화 방법에 사용하기 위한 키트.
  13. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에서 정의된 양친매성 광감작제의 약제학적으로 허용되는 염을 치료제와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  14. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에서 정의된 양친매성 광감작제의 약제학적으로 허용되는 염을 치료제와 함께 포함하는, 치료, 예를 들어, 암, 유전자 또는 올리고뉴클레오타이드(예를 들면, siRNA) 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  15. 치료, 예를 들어, 암, 유전자 또는 올리고뉴클레오타이드(예를 들면, siRNA) 치료에 사용하기 위한 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에서 정의된 양친매성 광감작제의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 치료제의 용도로서, 상기 광감작제의 염 및 상기 치료제가 환자의 세포 또는 조직과 (별도로, 동시에 또는 순차적으로) 접촉되며, 상기 세포 또는 조직이 상기 광감작제를 활성화시키기에 유효한 파장의 광으로 조사되는, 용도.
  16. 환자에서 세포의 세포질액 내로 약물 분자를 도입하는 방법으로서,
    상기 방법은,
    (a) 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에서 정의된 양친매성 광감작제의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 세포와 접촉시키는 단계;
    (b) 상기 세포를 상기 약물 분자와 접촉시키는 단계; 및
    (c) 상기 세포를 상기 광감작제를 활성화시키기에 효과적인 파장의 광으로 조사하는 단계를 포함하는, 방법.
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