KR20120085330A - 결정형 ｉｉ의 ７?〔３,５?다이하이드록시?２?(３?하이드록시?５?페닐?펜트?１?에닐)?사이클로펜틸〕?ｎ?에틸?헵트?５?엔아마이드(비마토프로스트), 그의 제조방법 및 이용방법 - Google Patents

결정형 ｉｉ의 ７?〔３,５?다이하이드록시?２?(３?하이드록시?５?페닐?펜트?１?에닐)?사이클로펜틸〕?ｎ?에틸?헵트?５?엔아마이드(비마토프로스트), 그의 제조방법 및 이용방법 Download PDF

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키오마르스 카라미
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Abstract

본 발명은 결정형 II로서 지칭되는 비마토프로스트의 새로운 결정형을 제공한다. 이 새로운 결정형은 비마토프로스트의 지금까지 알려진 가장 안정한 형태이다. 또, 비마토프로스트 결정형 II가 결정형 I로부터 용이하게 제조되는 것으로 판명되었다.

Description

결정형 ＩＩ의 ７?〔３,５?다이하이드록시?２?(３?하이드록시?５?페닐?펜트?１?에닐)?사이클로펜틸〕?Ｎ?에틸?헵트?５?엔아마이드(비마토프로스트), 그의 제조방법 및 이용방법{7-[3,5-DIHYDROXY-2-(3-HYDROXY-5-PHENYL-PENT-1-ENYL)-CYCLOPENTYL]-N-ETHYL-HEPT-5-ENAMIDE (BIMATOPROST) IN CRYSTALLINE FORM II, METHODS FOR PREPARATION, AND METHODS FOR USE THEREOF}
관련 출원에 관한 교차참조
본 출원은 미국 특허 가출원 제61/263,471호(출원일: 2009년 11월 23일)의 이득을 주장하며, 이 기초 출원은 참조로 그의 전문이 본 명세서에 포함된다.
발명의 기술분야
본 발명은 7-[3,5-다이하이드록시-2-(3-하이드록시-5-페닐-펜트-1-에닐)-사이클로펜틸]-N-에틸-헵트-5-엔아마이드(비마토프로스트(bimatoprost)) 및 특히 비마토프로스트의 새롭게 확인된 결정형에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그의 제조방법 및 고안압증과 연관된 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
안압 강하제는 수술후 및 레이저후 섬유주절제술 고안압 에피소드, 녹내장 등과 같은 많은 다양한 고안압 상태의 치료에 있어서 또한 수술전 보조약으로서 유용하다.
녹내장은 증가된 안구 내압을 특징으로 하는 눈의 질환이다. 녹내장은, 그의 병인에 의거해서, 1차 혹은 2차로 분류되고 있다. 예를 들어, 성인에서의 1차 녹내장(선천적 녹내장)은 개방각 또는 급성 혹은 만성 폐쇄각일 수 있다. 2차 녹내장은 포도막염, 안구내 종양 혹은 확대된 백내장 등과 같은 기존의 안구 질병으로부터 기인된다.
1차 녹내장의 기저 원인은 아직 알려져 있지 않다. 증가된 안압은 수성 체액의 막힘에 연유한다. 만성 개방각 녹내장에 있어서, 전방(anterior chamber) 및 그의 해부 구조가 정상으로 보이지만, 수성 체액의 배출이 저해된다. 급성 혹은 만성 폐쇄각 녹내장에 있어서, 전방은 얕고, 여과각은 협소하며, 홍채는 쉴렘관의 입구에서 잔기둥 그물을 패쇄할 수 있다. 동공의 확장은 그 각에 대항하여 앞쪽으로 홍채의 뿌리를 밀 수 있고, 동공 차단을 일으킬 수 있으므로 급성 공격을 촉진시킨다. 좁은 전방을 지니는 눈은 각종 중증도의 폐쇄각 녹내장 공격에 대해서 사전배치된다.
2차 녹내장은 후방으로부터 전방 내로, 이어서 쉴렘관 내로 방수의 흐름의 임의의 간섭에 의해 유발된다. 안구 앞부분의 염증 질환은 홍채 팽륭(iris bombe)의 완전한 홍채후유착(posterior synechia)을 일으킴으로써 수성 도피를 방지할 수 있고, 삼출물이 배수로를 막을 수도 있다. 기타 공통 원인은 안구내 종양, 확대된 백내장, 망막중심정맥폐쇄, 안구에 대한 외상, 수술 절차 및 안구내 출혈이다.
모든 유형을 함께 고려하면, 녹내장은 40대에 걸쳐서 모든 사람의 약 2%에서 발병하고, 시력의 신속한 소실로 진행되기 전에 수년간 점근적일 수 있다. 외과적 수술이 지시되지 않을 경우, 국소 b-아드레날린 수용체 길항제가 전통적으로 녹내장을 치료하는 선택 약물이었다.
프로스타글란딘이 초기에 잠재적인 고안압제로서 간주되었지만; 지난 이십년간 축적된 증거는 몇몇 프로스타글란딘이 고도로 유효한 안압 강하제로 녹내장의 장기 의료관리에 이상적으로 적합한 것을 나타낸다(예를 들어, Starr, M. S. Exp. Eye Res. 1971, 11, pp. 170-177; Bito, L. Z. Biological Protection with Prostaglandins Cohen, M. M., ed., Boca Raton, Fla. CRC Press Inc., 1985, pp. 231-252; 및 Bito, L. Z., Applied Pharmacology in the Medical Treatment of Glaucomas Drance, S. M. and Neufeld, A. H. eds., New York, Grune & Stratton, 1984, pp. 477-505). 이러한 프로스타글란딘류는 PGF2 α, PGF1 α PGE2, 및 이러한 화합물의 소정의 지질-가용성 에스터, 예를 들어 C1 내지 C5 알킬 에스터, 예컨대, 1-아이소프로필 에스터를 포함한다.
그러나, 많은 약물 화합물이 다형체라 불리는 2종 이상의 결정형에 존재하는 것으로 알려져 있다. 동일한 분자의 이들 다형체는 동일한 화학적 특성을 지니지만, 융점, 용해도, 경도 등과 같은 상이한 물성을 발휘할 수 있다. 이러한 경우에, 다른 더욱 가용성이지만 덜 안정한 형태로 이루어진 용액으로부터 석출하는 덜 가용성인 다형체 형태에 위험이 존재한다. 점안액 중의 결정의 형성은 안구에 심각한 손상을 초래할 수 있다. 또한, 약물 물질의 석출은 생성물의 생활성 및 잠재성의 명백한 감소를 초래할 수 있다.
이러한 이유로, 비마토프로스트(현재 루미간(Lumigan)(상표명)으로 시판됨)의 다형체 형태로 관심을 끌고 있다. 미국 특허 출원 공개 제2009/0163596호는 결정형 I의 비마토프로스트를 기재하고 있다. 본 발명은 비마토프로스트의 새로운 다형체 형태를 기재한다.
본 발명은 결정형 II로서 지칭되는 7-[3,5-다이하이드록시-2-(3-하이드록시-5-페닐-펜트-1-에닐)-사이클로펜틸]-N-에틸-헵트-5-엔아마이드(비마토프로스트)의 새로운 결정형을 제공한다. 이러한 새로운 결정형은 비마토프로스트의 최근까지 알려진 가장 안정한 형태이다. 게다가, 비마토프로스트 결정형 II는 결정형 I로부터 용이하게 제조되거나 비정형 비마토프로스트로부터 직접 제조될 수 있는 것으로 판명된 바 있다.
본 발명의 다른 실시형태에 있어서, 안과적으로 허용가능한 담체 내에 치료상 유효량의 결정형 II의 7-[3,5-다이하이드록시-2-(3-하이드록시-5-페닐-펜트-1-에닐)-사이클로펜틸]-N-에틸-헵트-5-엔아마이드를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
또 다른 실시형태에 있어서, 고안압을 치료하는 방법이 제공된다. 이러한 방법은 예를 들어 안과적으로 허용가능한 담체 내 결정형 II의 7-[3,5-다이하이드록시-2-(3-하이드록시-5-페닐-펜트-1-에닐)-사이클로펜틸]-N-에틸-헵트-5-엔아마이드를, 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 수행될 수 있다.
다른 실시형태에 있어서, 녹내장을 치료하는 방법이 제공된다. 이러한 방법은, 예를 들어, 안과적으로 허용가능한 담체 내 결정형 II의 7-[3,5-다이하이드록시-2-(3-하이드록시-5-페닐-펜트-1-에닐)-사이클로펜틸]-N-에틸-헵트-5-엔아마이드를, 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 수행될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 결정형 I의 7-[3,5-다이하이드록시-2-(3-하이드록시-5-페닐-펜트-1-에닐)-사이클로펜틸]-N-에틸-헵트-5-엔아마이드를 결정형 II로 전환하는 방법이 제공된다. 이러한 방법은, 예를 들어,
a) 고체 상태의 결정형 I의 7-[3,5-다이하이드록시-2-(3-하이드록시-5-페닐-펜트-1-에닐)-사이클로펜틸]-N-에틸-헵트-5-엔아마이드를 약 2℃/분의 가열 속도로 약 55℃에서 약 72℃까지 가열하고;
b) 결정성의 7-[3,5-다이하이드록시-2-(3-하이드록시-5-페닐-펜트-1-에닐)-사이클로펜틸]-N-에틸-헵트-5-엔아마이드를 약 0.2 내지 0.5℃/분의 냉각 속도로 약 72℃에서 약 55℃까지 냉각시키며;
c) 상기 a) 및 b) 단계를 3 내지 약 9회 반복시킴으로써 수행되어,
결정형 I을 결정형 II로 전환시킬 수 있다.
도 1은 결정형 II의 비마토프로스트의 특징적인 DSC 프로파일;
도 2는 결정형 II의 비마토프로스트의 특징적인 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴;
도 3은 두 로트의 비마토프로스트의 온도기록도(thermogram)(로트 X10510은 로트 08-A-014-3을 제외한 모든 로트를 대표함).
도 4는 로트 08-A-014-3의 부분 용융 및 제어된 냉각으로 이루어진 샘플 처리 사이클의 온도기록도를 나타낸 도면;
도 5는 부분 용융 및 제어된 냉각 후의 로트 08-A-014-3의 온도기록도를 나타내고 순수 다형체 II의 존재를 입증하는 도면;
도 6은 40℃, 주위 공기 상부 공간 및 광 노출이 실시된 로트 X10510의 응력 안정성 샘플 1의 온도기록도를 도시한 도면;
도 7은 광 노출로부터 보호되고 주위 공기 상부 공간, 40℃에 노출된 로트 X10510의 응력 안정성 샘플 2의 온도기록도를 도시한 도면.
상기 일반적인 설명 및 이하의 상세한 설명은 예시적이며 단지 설명을 위한 것일 뿐 청구된 본 발명을 제한하는 것이 아님을 이해할 필요가 있다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 단수의 사용은 달리 특별히 기술된 경우를 제외하고 복수를 포함한다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "또는"은 달리 기술된 경우를 제외하고 "및/또는"을 의미한다. 또한, "포함하는"이란 용어뿐만 아니라 "포함하다" 및 "포함된" 등과 같은 기타 형태의 이용은 제한적이지 않다. 본 명세서에서 이용된 각 부문의 제목은 단지 편성 목적을 위한 것일 뿐, 기재된 주제를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
"7-[3,5-다이하이드록시-2-(3-하이드록시-5-페닐-펜트-1-에닐)-사이클로펜틸]-N-에틸-헵트-5-엔아마이드" 및 "비마토프로스트"는 동일한 화합물을 지칭하는 것으로 전체를 통해서 상호호환적으로 이용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
또, "결정형" 및 "다형체 형태"는 명세서 전체를 통해서 상호호환적으로 이용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. "결정형 I" 또는 "결정형 II"는 "다형체 I" 또는 "다형체 II"를 지칭할 수도 있다.
특정한 정의가 제공되어 있는 경우를 제외하고, 본 명세서에 기재된 실험 절차, 그리고 분석 화학, 합성 유기 및 무기 화학의 수법과 관련하여 이용되는 명명법은 당업자에게 공지된 것이다. 표준 화학 기호는 이러한 기호로 표시되는 전체 명칭과 상호호환적으로 이용된다. 따라서, 예를 들어, "수소" 및 "H"라는 용어는 동일한 의미를 지니는 것으로 이해된다. 표준 수법이 화학 합성, 화학 분석 및 제제에 대해서 이용될 수 있다.
본 발명은 다형체 II로서 지칭되는 새로운 다형체 형태의 비마토프로스트를 제공한다. 이 새로운 더 안정적인 다형체는 다형체 I을 상승된 온도 및 습도에 노출시킴으로써 발견되었다. 이들 연구 동안, 다형체 I은 본 명세서에 기재된 제어된 가열 및 냉각 사이클을 이용함으로써 다형체 II로 정량적으로 전환되는 것으로 확인되었다.
비마토프로스트 결정형 II는 X-선 분말 회절(XRPD), 시차 주사 열량계(DSC) 및 적외 분광분석을 이용해서 특성규명되었다.
비마토프로스트의 결정형 II는 도 1에 도시된 뚜렷한 XRPD 스펙트럼을 나타낸다. 이 패턴은 (2θ)에서 관찰된 특징적인 피크: 3.60, 5.31, 7.09, 10.55, 12.24, 13.29, 14.55, 15.85, 17.60, 18.49, 19.00, 19.65, 21.10, 22.20, 22.69, 24.75 및 26.65를 지닌다.
다형체 II는 그의 시차 주사 열량계 프로파일에서 약 70.1℃의 발열 개시 및 74.1℃의 피크를 지니는 것으로 결정되었다(이들 수치 확인 요망).
본 발명의 다른 실시형태에 있어서는, 비마토프로스트 다형체 I을 비마토프로스트 다형체 II로 전환시키는 방법이 제공된다.
소망의 다형체를 제조하는 종래의 방법은 각종 유기 용매 중에 다형체 I의 현탁액을 교반하면서 결정화 조건(온도, 용매 등)을 변화시키고(아카 슬러리 방법(aka slurry method)); 다형체 II의 종자 결정을 다형체 I의 현탁액에 가하는 것을 포함한다. 용매가 이들 방법에서 이용되어 상이한 다형체에 대해서 핵화를 촉진시키는 충분한 분자 움직임을 허용한다. 슬러리 연구가 다형체 II를 생성하기 위하여 물, 아세트산 에틸 혹은 사이클로헥산을 이용해서 비마토프로스트 다형체 I에 대해 수행될 경우, 최종 생성물은 유성 잔사였다. 다형체 II의 종자 결정이 현탁액에 첨가된 경우 동일한 결과가 얻어졌다. 다형체 I을 함유하는 슬러리가 반복적으로 가열 및 냉각된 경우(이는 결정화를 촉진시키는데 이용되는 통상적인 수법임), 다형체 II의 결정은 생성되지 않았다.
본 발명의 방법은 고체 상태에서 순수한 약물 물질을 가열하고 냉각시키는 것을 포함한다. 이 방법은 용매가 분자 이동도 및 후속의 핵화를 촉진시키는데 이용되지 않기 때문에 독특하다. 고체 상태(20㎎)의 비마토프로스트 다형체 I에 대해서는, 2℃/분의 가열 속도에서 55℃에서 72℃까지 가열하고 나서 0.2 내지 0.5℃/분의 속도에서 72℃에서 55℃까지 냉각을 실시하였다. 이 사이클은 3 내지 9회 반복되었다. 다형체 I은 다형체 II로 전환되었다. 다형체 II의 형성은 DSC 및 XRPD에 의해 확인되었다(실시예 참조).
약제학적 조성물은 활성 성분으로서 치료상 유효량의 본 발명에 따른 비마토프로스트의 다형체 II, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 종래의 안과적으로 허용가능한 약제학적 부형제와 함께 배합하고, 국소 안구 사용에 적합한 단위 투약 형태의 제제로 제조될 수 있다. 치료상 유효량은 전형적으로 액체 제형에서 약 0.0001 내지 약 5%(w/v), 바람직하게는 약 0.001 내지 약 1.0%(w/v)이다.
안구 적용을 위하여, 바람직하게는 용액은 주 비히클(vehicle)로서 생리적 식염 용액을 이용해서 제조된다. 이러한 안과용 액제의 pH는 바람직하게는 적절한 완충제 시스템으로 4.5 내지 8.0으로 유지되어야 하며, 중성의 pH는 바람직하지만 필수는 아니다. 이 제제는 또한 종래의 약제학적으로 허용가능한 방부제, 안정제 및 계면활성제를 함유할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에서 이용될 수 있는 바람직한 방부제로는, 염화벤즈알코늄, 클로로뷰탄올, 티메로살, 아세트산 제2수은페닐(phenylmercuric acetate), 질산 제2수은페닐(phenylmercuric nitrate)을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 바람직한 계면활성제는, 예를 들어, Tween 80이다. 마찬가지로, 각종 바람직한 비히클이 본 발명의 안과용 제제에 이용될 수 있다. 이들 비히클로는, 폴리비닐알코올, 포비돈, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 폴록사머, 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스 사이클로덱스트린 및 정제수를 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
장성 조절제(tonicity adjustor)가 필요에 따라 편의에 따라 첨가될 수 있다. 이는, 염, 특히 염화나트륨, 염화칼륨, 만니톨 및 글라이신, 또는 기타 적절한 안과적으로 허용가능한 장성 조절제를 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
각종 완충제 및 pH를 조정하는 수단은 얻어지는 제제가 안과적으로 허용가능한 것인 한 이용될 수 있다. 따라서, 완충제로는 아세트산염 완충제, 구연산염 완충제, 인산염 완충제 및 붕산염 완충제를 들 수 있다. 산 혹은 염기는 필요에 따라 이들 제제의 pH를 조절하는데 이용될 수 있다.
유사한 성향에 있어서, 본 발명에서 이용하기 위한 안과적으로 허용가능한 항산화제로는, 메타중아황산나트륨, 티오황산나트륨, 아세틸시스테인, 뷰틸화 하이드록시아니솔 및 뷰틸화 하이드록시톨루엔을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
안과용 제제에 포함될 수 있는 기타 부형제 성분은 킬레이트제이다. 바람직한 킬레이트제는 에테트산 이나트륨(edetate disodium)이지만, 이것 대신에 혹은 이것과 함께 다른 킬레이트제도 이용될 수 있다.
성분들은 통상 이하의 양으로 이용된다:
성분량(% w/w): 활성 성분 약 0.001 내지 5; 방부제 0 내지 0.10; 비히클 0 내지 40; 장성 조절제 0 내지 10; 완충제 0.01 내지 10; pH 조정제 충분량 pH 4.5 내지 7.5; 항산화제 필요에 따라; 계면활성제 필요에 따라; 정제수 100%로 만드는데 필요한 양.
본 발명의 활성 화합물의 실제 용량은 특정 화합물 및 치료될 병태에 의존하며; 적절한 용량의 선택은 당업자의 지식 내에서 충분하다.
본 발명의 안과용 제제는 눈에의 적용을 용이하게 하기 위하여 점적기가 장착된 용기 내 등의 계량 용도에 적합한 형태로 편의에 따라 포장되어 있다. 점적 용도에 적합한 용기는 통상 적절한 비활성의 비독성 플라스틱 재료로 만들어지고, 일반적으로 약 0.5 내지 약 15㎖ 용액을 수용한다. 하나의 패키지는 하나 이상의 단위 용량을 수용할 수 있다.
특히 방부제-무첨가 용액은 종종 약 10, 바람직하게는 약 5 단위 용량까지 수용하는 재밀봉없는 용기(non-resealable container)에 제형화되어 있고, 여기서 전형적인 단위 용량은 약 1 내지 8점적, 바람직하게는 약 1 내지 약 3점적이다. 1점적의 용적은 통상 약 20 내지 35㎖이다.
이하의 실시예는 단지 본 발명을 예시하기 위하여 의도된 것으로 하등 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예
다형체용의 비마토프로스트의 로트 선별( Screening )
세 진화된 제조 공정을 대표하는 스물 한개(21)의 로트의 비마토프로스트를 시차 주사 열량계(퍼킨 엘머 열분석(Perkin Elmer Thermal Analysis) DSC-7)에 의한 다형체용으로 선별하였다. 각 로트는 1.0℃/분 내지 2.0℃/분의 가열속도에서 30 내지 85℃의 동일 온도에서 분석하였다. 그 결과는 측정된 융해열(ΔH), 개시 및 피크 온도를 포함하였다. 로트 중 하나가 보다 높은 온도에서 제2열전이(DSC 피크)를 나타낸 것을 제외하고 모든 로트는 일치하는 결과를 보였다(도 3 참조).
하기 표 1은 얻어진 결과를 예시하며, 모든 다른 로트로부터 상이한 결과가 얻어진 로트(08-A-014-3)를 포함하고 있었다.
2℃/분의 가열속도에서 30℃ 내지 85℃ 사이의 DSC 에 의해 분석된 비마토프로스트의 대표적인 로트
비마토프로스트 로트 번호 제조공정 ΔH(J/g) 개시(℃) 피크(℃)
91110 1 53.0 61.1 65.0
X10510 2 62.4 64.8 66.3
X11192 3 61.2 65.1 66.8
08-A-014-3 3 27.7 64.9 66.3
08-A-014-3 3 48.4 71.1 73.7
로트 번호 X11192는 현재의 제2 기준 표준이다. 시험된 모든 로트는, 두 열전이가 얻어진 하나를 제외하고, 비마토프로스트 결정형 I에 대한 견줄만한 결과를 나타내었다. 로트 번호 08-A-014-3은 66.3℃ 및 73.7℃에서 두 열 피크를 나타내었다. 66.3℃ 피크는 비마토프로스트의 다른 20개의 로트와 유사하였고, 이를 다형체 I이라 지칭한다. 73.7℃ 피크(열전이)는 다른 로트들에서 관찰되지 않았다. 제2열전이를 초래한 결정형은 다형체 II라 지칭한다. 다형체 II의 동질성(identity)은 추가의 실험에 의해 확인되었다.
다형체 II 의 동질성 확인
다형체 II의 동질성의 확인은 이하의 실험에 의해 수행되었다:
로트 08-A-014-3의 대표적인 부분은 (압력 형성을 피하기 위하여) 느슨하게 끼워맞춘 뚜껑을 지니는 뚜껑 덮인 DSC 팬에서 제어된 용융을 실시하였다. 이 샘플을 2.0℃/분의 속도에서 72℃까지 가열하였다(여기서 다형체 I의 전부가 용융되었고 다형체 II는 일부가 용융되었으므로, 용융된 부분은 순수한 다형체 II 고체와 접촉하였다). 그 지점에서, 부분 용융된 샘플에 0.5℃/분 내지 1.0℃/분의 속도로 제어된 냉각을 실시하였다(도 4 참조).
샘플이 30℃에 도달한 경우, 냉각 상에 있어서, 재료는 아마도 다형체 II로서 완전히 결정화될 것이다. 이 가설을 확인하기 위하여, 새로이 냉각된 샘플을 30℃ 내지 85℃에서 2.0℃/분의 가열속도에서 재차 주사하였다(도 5 참조). 온도 프로그램 2를 이용해서, 단지 하나의 온도 전이가 온도 프로그램 1이 실시된 로트 08-A-014-3의 샘플에서 발견되었다. 증가된 융점은 다형체 I이 보다 높은 융점의(아마도 더욱 안정한) 결정 구조인 다형체 II로 전환된 것을 나타낸다. 이 부문에 기재된 온도 프로그램은 다음과 같이 요약된다:
온도 프로그램 1 (부분 용융):
1. 30℃에서 1.0분간 유지
2. 2.0℃/분에서 30℃에서 72℃까지 가열
3. 72℃에서 1.0분간 유지
(단: 73 내지 74℃는 다형체 II를 나타내는 피크의 정점이다)
4. 0.5℃/분에서 72℃에서 55℃까지 냉각
5. 1.0℃/분에서 55℃에서 30℃까지 냉각
온도 프로그램 2(완전 용융):
1. 30℃에서 1.0분 유지
2. 2.0℃/분에서 30℃에서 85℃까지 가열
그 결과는 하기 표 2에 표시되어 있다.
온도 프로그램 1 및 2 후의 로트 08-A-014-3의 결과
샘플 개시(℃) 피크(℃)
다형체 I(08-A-014-3) 65.4 66.8
다형체 II(08-A-014-3) 71.9 74.4
위에서 특정된 DSC 온도 프로그램이 실시된 로트(08-A-014-3)를 HPLC에 의해 분석하여, 그 크로마토그래피 결과를 동일 로트의 대조 샘플(-20℃에서 보존)로부터 얻어진 것과 비교하였다. 크로마토그래피 비교는, 부분 용융에 이어서 완전 용융이 실시된 샘플이 대조군(동결된) 샘플의 것과 실질적으로 동일한 불순물 프로파일을 지니는 온전한(intact) 비마토프로스트인 것을 나타내었다.
다형체 II가 비마토프로스트인 것으로 확인되고 동정되었으므로, 이어서 방출된 비마토프로스트 로트도 DSC에 의해 분석하였다. 그 결과는 단지 다형체 I이 이들 로트에 포함되어 있었던 것을 나타내었다.
열네개(14)의 로트를 나타내는 비마토프로스트 샘플에 SSCI, Inc.(인도 47906 웨스트 라피엣 켄트 에비튜 3065에 소재)의 X-선 분말 회절 분석을 실시하였다. SSCI 분석에 따르면, 그 결과는 로트 08-A-014-3을 제외하고 모든 샘플의 패턴이 피크 위치의 관점에서 서로 유사한 것을 나타내었고, 이는 이들 샘플이 동일한 형태학적 형상이었음을 시사한다. 로트 08-A-014-3의 패턴은 추가의 반사를 포함하였고, 이는 이 샘플이 형태들의 혼합물 혹은 제2결정형인 것을 시사한다. DSC 및 HPLC 결과는 로트 08-A-014-3이 비마토프로스트의 두 다형체 형태의 혼합물이었음을 뒷받침한다.
비 마토프로스트의 재결정화
비마토프로스트 로트 번호 X11113은 재결정화 연구에 이용되었다. 이것을 하기 7개의 용매 시스템을 이용해서 재결정화시켰다:
1 다이클로로메탄/헥산
2 클로로포름
3 클로로포름/톨루엔
4 클로로포름/헥산
5 아세트산에틸
6 다이클로로메탄
클로로폼/펜탄
각 용매 시스템으로부터 분리된 샘플을 DSC에 의해 분석하였다. 그 결과는 모든 샘플에 있어서 다형체 I의 배타적 존재를 나타내었다. HPLC 분석평가는 또한 각 재결정화된 샘플에 대해서 수행되었고, 그 분석평가 결과는 하기 표 3에 표시되어 있다.
재결정화된 비마토프로스트 샘플의 HPLC 의 분석평가 결과
불순물(면적%)
표시된 시스템으로부터 재결정화된 샘플 비마토프로스트 (%w/w) 비특정된 총량 15-β 이성질체 5,6-트랜스 이성질체 15- 케토 유사체
X11113 대조군 98.17 0.04 0.44 0.28 0.22
다이클로로메탄/헥산 97.76 0.16 0.20 0.21 0.40
클로로포름 97.06 0.40 0.27 0.25 0.76
클로로포름/톨루엔 97.63 0.50 0.32 0.16 0.41
클로로포름/헥산 97.56 0.43 0.24 0.23 0.81
아세트산에틸 97.44 0.22 0.25 0.22 0.53
다이클로로메탄 97.78 0.24 0.21 0.21 0.40
클로로포름/펜탄 97.39 0.29 0.29 0.22 0.55
재결정화된 샘플의 크로마토그래피 결과는 대응하는 대조군(재결정화전)의 것들과 견줄만하였다. 15-케토 레벨의 증가는 재결정화 실험 동안 샘플을 주위 공기에 노출시킨 결과인 것으로 여겨졌다. 재결정화 실험 동안 주위 조건(온도, 공기, 습도, 광)로부터 샘플을 보호하는 어떠한 시도도 행하지 않았다. 비마토프로스트 분석평가값은 97% w/w 이상으로 유지되었고, 전체적인 결과는, 재결정화 공정이 샘플을 실질적으로 열화시키지 않는 것을 나타내었다.
형태 안정도 프로그램( Formal Stability Program )의 샘플에서의 고체-상태 다형체 변환
통상의 육안 검사 시, 형태 안정도에 있어서 비마토프로스트 샘플들 중 하나(로트 X10510)는 백색 활성 약제 성분(active pharmaceutical ingredient: API)의 보다 큰 덩어리에 매립된 호박색으로 착색된 입자를 보였다. DSC 및 IR 분석 결과, 25℃/60%RH에서 18개월 보존된 샘플 X10510이 상당한 양의 다형체 II를 산출한 것으로 확인되었다. 이 착색된 입자를 백색 약물 물질로부터 분리하고, 양쪽 모두에 대해 DSC를 수행하였다. 그 결과는 하기 표 4에 표시되어 있다.
25℃/60% RH (18개월)에서 로트 X10510 에서 확인된 백색 및 착색된 비마토프로스트 입자의 열량측정 결과
입자 ΔH(J/g) 개시(℃) 피크(℃)
백색 75.6 70.2 73.0
착색 73.3 70.4 73.4
이들 입자를 HPLC에 의해 분석평가한 바, 그 결과 이들은 온전한 비마토프로스트였던 것으로 확인되었다. 동일한 샘플에 대해 고체-상태 IR 스펙트럼 분석을 실시하였다. 그 분광 조사 결과, 백색 및 착색된 입자가 실질적인 화학 혹은 형태학적 차이가 없었던 것으로 확인되었다. 이들 샘플의 스펙트럼을 대조군의 것과 비교한 바, 결정 습성(crystal habit)에 있어서 일부 명확한 차이를 나타내었다.
비마토프로스트가 상승된 (즉, 규정된 보존 온도보다 높은) 온도에서 다형체 I로부터 다형체 II로 자발적으로 변환되었는지의 여부를 판정하기 위하여, 형태 안정도 프로그램에 있어서 다수의 다른 로트를 또한 DSC에 의해 분석하였다. 그 결과는 하기 표 5에 요약되어 있다.
형태 안정도 프로그램에 있어서 대표적인 샘플들의 열량측정 결과
샘플
로트 		안정성 조건 시점
(개월) 		입자 유형 ΔH (J/g) 개시(℃) 피크(℃)
X10510 40℃/75%RH 3 백색 69.2 67.4 71.5
X11113 40℃/75%RH 3 백색 67.0 69.3 72.5
X10554 25℃/60%RH 18 백색 79.8 70.6 73.1
반투명 78.5 70.9 73.9
시험된 형태 안정도 샘플 모두는 다형체 II로 이루어져 있었다. 동일 로트로부터의 대조군(동결된) 샘플들은 이미 DSC에 의해 분석되었고, 그 결과는 이들의 어느 것도 다형체 II를 포함하지 않았던 것을 나타내었으며, 따라서, 이용된 안정성 조건 하에서 다형체 변환이 일어났다고 하는 명백한 징후가 있다.
실험실 응력 연구 샘플에서의 고체-상태 다형체 변환
자발적인 고체-상태 다형체 전환이 실험실 응력 안정성 연구에서 관찰되었다. 두 비마토프로스트 로트(X11192 및 X10510)에 대해서 40℃에서 다양한 실험 응력 조건에 노출시켰다(표 6 참조). 실험 설계는 주위 공기 및 아르곤 상부 공간, 형광광에의 노출 및 상이한 표면-대-체적비를 포함하였다. 70-일 시점 샘플은 HPLC 및 DSC에 의해 분석하였다. DSC 결과는, (광 노출에도 불구하고) 주위 공기 상부 공간에 노출된 로트 X10510의 두 샘플을 제외하고, 모든 샘플이 다형체 I이었던 것을 나타낸다. 이들 샘플은 다형체 I과 II가 동시에 존재하는 부분 형태학적 전환을 경험하였다(도 6 및 도 7 참조).
비마토프로스트 로트 X11192 및 X10510 으로부터의 낮은 표면-대-체적 비(4㎜ 층 두께)를 지니는 실험실 응력 안정성 샘플의 열량측정 결과
샘플 보존 조건 ΔH(J/g) 피크(℃) 피크(℃)
X11192 대조군(냉동실) 61.2 66.8 --
X11192 40℃/공기/광 60.4 66.9 --
X11192 40℃/아르곤/광 60.2 66.9 --
X11192 40℃/공기/암소(dark) 61.3 67.1 --
X11192 40℃/아르곤/암소 60.8 67.2 --
X10510 대조군(냉동실) 62.4 66.3 --
X10510 40℃/공기/광 58.0* ~63 71.8
X10510 40℃/아르곤/광 56.6 65.0
X10510 40℃/공기/암소 59.2* 65.4 73.0
X10510 40℃/아르곤/암소 58.2 63.6 --
* 두 다형체 I 및 II의 총 융해열
HPLC 결과는, 두 열 전이를 보이는 샘플들이 분해산물이 아니라 온전한 비마토프로스트인 것을 나타낸다. 이들 샘플은, 적외선 분광법(IR), NMR 및 XRPD에 의해 분석하여 각 샘플의 동질성을 더욱 확인하였다. 이들 샘플은 다음과 같았다:
샘플 A: 3개월 동안 40℃/75%RH에서 보존된 X10510 API; 다형체 II
샘플 B: 70일간 40℃/광/공기 상부 공간에서 보존된 X10510 API
샘플 C: 냉동실에서 보존된 X10510 API 대조군 샘플(표 6 참조); 다형체 I
샘플의 NMR 특성규명 결과 모두가 온전한 비마토프로스트였던 것으로 확인되었다.
IR 분광분석에 의한 조사 결과 샘플이 온전한 비마토프로스트인 것으로 확인되었다. 해당 스펙트럼의 차이는 샘플 A 및 C가 상이한 결정 습성을 나타낸 것으로 드러났다. 샘플 B의 IR 스펙트럼은 결정 습성이 샘플 A와 C의 혼합물인 것을 시사한다. 따라서, DSC 결과는 샘플 B가 다형체 II로 부분적으로 전환되는 것을 나타낸다.
다형체 II 의 수용해도(Aqueous Solubility)의 측정
다형체 II의 수용해도는 형태 안정도 샘플(다형체 II로서 확인된, 23개월 동안 25℃/60%RH에서 보존된 로트 X10510)의 0.4% 현탁액을 2가지 준비함으로써 결정하였다. 온도 프로그램 1(30℃에서 1.0분간 유지하고 이어서 2.0℃/분에서 30℃에서 85℃까지 가열)을 이용해서, 23-개월 안정성 샘플을 DSC에 의해 테스트하여 다형체 II(실제로 그 경우가 있었음)의 존재 유무를 재확인하였다. 현탁액은 주말에 걸쳐서 계속해서 회전시켰다. 상청액을 X11192 2차 기준 표준을 이용해서 HPLC에 의해 분석평가하여 약물 함량을 결정하였다. 비마토프로스트의 다형체 II의 용해도는 0.3% w/w인 것으로 판명되었고, 이는 또 다형체 I의 용해도와 일치한다. 따라서, 두 다형체 간의 수용해도의 관점에서 차이가 없다. 활성 약제 성분이 해당 활성 약제 성분(다형체로서)의 수용해도의 단지 1/10인 농도에서 제제에 이용될 것이므로, 생성물 특징 혹은 제조 과정에 대한 결정 습성의 영향은 없다.
결론
비마토프로스트의 확인된 다형성은 약물 제품인 액체 제제의 물리화학적 안정성에 대한 영향이 없었다. 다형체의 용해도는 생성물의 약물 농도보다 10배 높았다. 권장되는 보존 조건 하에서 보존된 로트의 어느 것에 있어서도 다형체 전환이나 열화는 관찰되지 않았다.
본 발명은 이들 특정예에 관하여 기술되어 있지만, 본 발명의 정신으로부터 벗어남이 없이 기타 변형과 변경이 가능함을 이해할 수 있을 것이다.

Claims (11)

  1. 결정형 II의 하기 구조:
    Figure pct00001

    를 지니는 7-[3,5-다이하이드록시-2-(3-하이드록시-5-페닐-펜트-1-에닐)-사이클로펜틸]-N-에틸-헵트-5-엔아마이드.
  2. 약 (2θ): 3.60, 5.31, 7.09, 10.55, 12.24, 13.29, 14.55, 15.85, 17.60, 18.49, 19.00, 19.65, 21.10, 22.20, 22.69, 24.75 및 26.65에서 피크를 가진 X-선 분말 회절 패턴을 지니는 7-[3,5-다이하이드록시-2-(3-하이드록시-5-페닐-펜트-1-에닐)-사이클로펜틸]-N-에틸-헵트-5-엔아마이드의 결정형.
  3. 제1항에 있어서, X-선 회절 패턴이 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 것인 결정형.
  4. 제1항에 있어서, 시차 주사 열량계 프로파일에 있어서 74.1℃의 피크와 약 70℃의 발열 개시를 지니는 결정형.
  5. 제1항에 있어서, 도 1에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일을 지니는 결정형.
  6. 안과적으로 허용가능한 담체 내에 치료상 유효량의 7-[3,5-다이하이드록시-2-(3-하이드록시-5-페닐-펜트-1-에닐)-사이클로펜틸]-N-에틸-헵트-5-엔아마이드 결정형 II를 포함하는 약제학적 조성물.
  7. 고안압증을 치료하는 방법으로서, 안과적으로 허용가능한 담체 내 결정형 II의 7-[3,5-다이하이드록시-2-(3-하이드록시-5-페닐-펜트-1-에닐)-사이클로펜틸]-N-에틸-헵트-5-엔아마이드를, 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 고안압증의 치료방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 안과적으로 허용가능한 담체는 안과적으로 허용가능한 희석제, 완충제, 염화수소산, 수산화나트륨, 방부제, 안정제, 장성 조절제(tonicity adjustor), 점도 향상제, 킬레이트제, 계면활성제 및/또는 가용화제 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 고안압증의 치료방법.
  9. 녹내장을 치료하는 방법으로서, 안과적으로 허용가능한 담체 내 결정형 II의 7-[3,5-다이하이드록시-2-(3-하이드록시-5-페닐-펜트-1-에닐)-사이클로펜틸]-N-에틸-헵트-5-엔아마이드를, 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 녹내장의 치료방법.
  10. 제1항에 있어서, 다른 결정형이 실질적으로 없는 결정형.
  11. 결정형 I의 7-[3,5-다이하이드록시-2-(3-하이드록시-5-페닐-펜트-1-에닐)-사이클로펜틸]-N-에틸-헵트-5-엔아마이드를 결정형 II로 전환하는 방법으로서,
    a) 고체 상태의 결정형 I의 7-[3,5-다이하이드록시-2-(3-하이드록시-5-페닐-펜트-1-에닐)-사이클로펜틸]-N-에틸-헵트-5-엔아마이드를 약 2℃/분의 가열 속도로 약 55℃에서 약 72℃까지 가열하는 단계;
    b) 결정성의 7-[3,5-다이하이드록시-2-(3-하이드록시-5-페닐-펜트-1-에닐)-사이클로펜틸]-N-에틸-헵트-5-엔아마이드를 약 0.2 내지 0.5℃/분의 냉각 속도로 약 72℃에서 약 55℃까지 냉각시키는 단계; 및
    c) 상기 a) 및 b) 단계를 3 내지 약 9회 반복시키는 단계를 포함하여,
    결정형 I을 결정형 II로 전환시키는 것인, 7-[3,5-다이하이드록시-2-(3-하이드록시-5-페닐-펜트-1-에닐)-사이클로펜틸]-N-에틸-헵트-5-엔아마이드의 결정형의 전환방법.
KR1020127016191A 2009-11-23 2010-11-19 결정형 ｉｉ의 ７?〔３,５?다이하이드록시?２?(３?하이드록시?５?페닐?펜트?１?에닐)?사이클로펜틸〕?ｎ?에틸?헵트?５?엔아마이드(비마토프로스트), 그의 제조방법 및 이용방법 KR20120085330A (ko)

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