KR20120081605A - 푸코잔틴 및 퓨닉산의 결합물에 의해 시르투인 효소를 활성화시켜 노화 과정을 지연시키는 방법 - Google Patents

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미겔 히메네스 델 리오
엠. 플라워맨 폴
블라드미르 바드마에브
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폴리페놀레스 나투랄레스, 에스.엘.
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Abstract

푸코잔틴/포미그라네이트 씨 오일 조성물, 및 단백질의 시르투인 과의 적어도 하나의 일원을 활성화시켜 포유류 피험체에서 노화 과정을 지연시키는 방법에 관한 것으로서,
상기 활성화 단계는 푸코잔틴 및 퓨닉산의 상승작용성 결합물을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하며, 시르투인 효소는 단백질에서 아세틸 기를 제거함으로써 이들의 기능이 나타나며, 상기 탈아세틸화로 세포 대사에서의 단백질의 역할이 불활성화되고, 과발현으로부터 유전자를 보호하여 세포가 동면 상태에 들어가도록 하고, 이의 수명을 연장시키는 것이 특징이다.

Description

푸코잔틴 및 퓨닉산의 결합물에 의해 시르투인 효소를 활성화시켜 노화 과정을 지연시키는 방법{METHOD OF SLOWING THE AGING PROCESS BY ACTIVATING SIRTUIN ENZYMES WITH A COMBINATION OF FUCOXANTHIN AND PUNICIC ACID}
본 발명은 포유류 피험체에서 노화 과정의 지연을 위한 조성물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 시르투인 효소(sirtuin enzymes)의 활성화를 위한 조성물에 관한 것이다.
Sirt1은 세포 조절에 기여하는 단백질을 탈아세틸화시키는 효소이다. 이러한 효소 시르투인-1(Sirt1)은 지방 조직의 수명과 결부된 분자적 메커니즘에 관여한다. Sirt1은 동물 지방 퇴적에 주요한 조절 역할을 하며, 지방 세포 분화에 관여하고, 백색 지방 세포에서 지방 동원(fat mobilization)을 촉진한다. 시르투인-1은 퍼옥시좀 증식제-활성제 수용체-γ(peroxisome proliferator-activator receptor-γ, PPAR-γ), 포크머리 상자 전사 인자(fork-head-box transcription factors) 및 아디포넥틴(adiponectin)을 포함하는 지방 대사를 관리하는 몇몇 전사 인자를 조절한다. Sirt1의 활성화로 지방 저장 중 전사 인자 중 하나인 PPAR-γ를 억제하여 지방 동원이 촉진된다. Sirt1은 지방 세포에서 지질 축적을 억제한다.
시르투인 유전자는 DNA 불안정을 억제하는데 중요하며, 또한 이러한 DNA를 치료한다. 노화는 어느 정도는 젊었을 때에 가능한 것과 같이 모든 새로운 세포에서 DNA가 완벽하게 복제되는 것에 대한 오래된 세포들의 무능에 의해 야기된다. 상기에 의해서 개개 세포의 사멸이 가속화되어 노화를 야기시키는 DNA 잔해가 수득된다. 이것이 Sirt1이 노화와 결부된다는 것의 증거이다.
인체에서 지방의 우세한 타입은 뇌, 근육 및 간과 같은 기타 조직 및 기관의 기능에 영향을 줌으로써 전체적인 에너지 균형을 조절하는 몇몇 사이토카인(아디포카인)을 분비하고, 트리글리세라이드(TG) 세포내 소적(intracellular droplets) 형태로 에너지를 저장하는 기능을 갖는 백색 지방 조직(WAT)이다. 아디포카인은 에너지 대사, 인슐린 민감도 및 심혈관계 건강을 조절하는 렙틴, 아디포넥틴, 비스파틴, 레지스틴, 인터루킨(IL)-6 및 종양 괴사 인자-알파(TNF 알파)를 포함한다. 에너지가 필요한 경우 저장된 TG가 지방 분해 경로의 활성화를 경유해서 가수분해된다. TG 저장 및 이용의 조화는 TG 소적을 코팅하고, 지방 분해 효소의 접근을 허락 또는 방해하는 단백질 화합물, 즉 퍼릴리핀(perilipins) 과(family)에 의해 조절된다. 다른 타입의 지방은갈색 지방 조직(BAT)이며, 이의 주요 기능은 TG 방출(지방 분해) 지방산을 태워 특히 추운 환경에서 출생 후 초기 시간 중에 보호 수단으로서 신생아에서 열 에너지["비-떨림(non-shivering)" 열생산]를 발생시키는 것이다. BAT 저장소는 인간이 성숙한 만큼 크기가 현저하게 감소하며, 성인에서 WAT 저장소 내에 분포하는 것뿐만 아니라 신체 전반에 작은 포켓 내에 존재한다.
갈색 지방 조직은 인간의 삶 중 80년까지 발생한다. 백색 및 갈색 지방 조직 사이의 기능적 차이는 단지 갈색 지방이 지방 보유량으로부터 지방 분해 생성물의 신속한 산화를 준비한다는 것이다. WAT는 단일 지방 소적(single fat droplet)으로 채워진 단실 세포(unilocular cells)로 구성되는 반면에 BAT는 지방의 신속한 산화에 의해 야기되는 다실 지질 축적(multilocular lipid storage)으로 구성된다. 활성 BAT는 또한 심하게 신경을 발달시킨다. BAT의 실험적 신경 제거로 백색 지방 세포와 유사한 단실 세포가 많이 수득된다. BAT 세포는 백색 지방 조직 보다 작고, BAT는 특유의 위치에서 발견된다. BAT는 인간에서 신장 주위 및 신장 위 부위뿐만 아니라 대동맥 주위 영역에서 기관 및 식도 사이의 늑골 혈관 주위의 쇄골 및 세모판 아래의 목 혈관 및 근육에 근접한 부위에서 발견될 수 있다. 견갑골 사이 영역의 갈색 지방은 서른 살까지는 서서히 사라지고, 그 이후에는 급격하게 사라진다.
BAT는 신생아의 체중 중 비교적 다량(2 % 내지 5 %)으로 존재하며, 노화로 위축되는 것이 일반적이며, 백색 지방 조직으로 전환될 가능성도 있다. BAT의 감소는 총 체중을 증가시키고 WAT를 축적시키는(예를 들면, 중심성 비만) 비-떨림 열생산 및 이러한 경향의 용량 감소와 병행된다. 지방 조직의 연구가 노화가 있는 BAT는 추위에 적응된 설치류 또는 신생아의 BAT와는 상이한 형태학적 외관을 기초로 덜 활성적이라는 것을 보여준다. 또한 BAT는 추위 노출과 같은 부적당한 대기 조건에 따라 사람에게서 매우 우세하고 활성적이 될 수 있다는 증거도 있다. 예를 들면, BAT는 야외에서 살았던 핀란드 사람의 몸에서 가장 광범위하게 분포된다는 것이 확인되었다.
식이 및 연령은 BAT에 중요한 영향을 미친다. 칼로리 제한(Caloric restriction, CR)은 몇몇 조직, 예컨대 간, 심장 및 골격근에서 미토콘드리아 기능 및 생물 발생의 연령-관련 손실을 예방하고, 아마 미토콘드리아 생물 발생의 적은 손상과 관련해서 BAT의 미토콘드리아 기능의 연령-관련 감소를 예방하는 것으로 나타났다. 12 개월 동안 사전에 40 % CR 식이를 실시한 24 개월 수컷 및 암컷 쥐에서 수득한 BAT 미토콘드리아를 임의량으로 사육된 나이든(24 개월) 및 어린(6 개월) 쥐로부터의 미토콘드리아와 비교하였다. 임의량으로 사육한 나이든 쥐와 비교해서 나이 든 식이 제한 쥐는 지방 함량 및 지방 세포 수에 대해서 BAT 크기의 감소를 보여주었다.
어린 개체에서의 갈색 지방 세포는 다수의 미토콘드리아를 함유하며, 교감 신경계에 의해 신경이 밀집하게 발달된다. 이러한 신경 종말(nerve endings)은 노르아드레날린이 대사적 사건을 촉발시켜 비결합 단백질 1(UCP1)을 활성화시키는 G-단백질-결합 베타-아드레날린성 수용체를 활성화시키는 지방 세포 주위에 노르아드레날린을 방출한다. Sirt1의 활성화로 UCP1의 발현이 유도된다. 상기 UCP1은 BAT의 특징적 분자이다. 비결합 단백질 1은 환경적 인자, 예를 들면 추위, 식품, 및 대사 호르몬, 예를 들면 글루코코르티코이드를 경유하는 내인성 자극에 의한 부교감 신경 및 교감 신경계의 활성화 시에 에너지를 발생하는 갈색 지방 세포의 독특한 특성이 있다. UCP1은 비결합 단백질 1이 비-떨림 열발생을 이끄는 아데노신 트리포스페이트(ATP) 생성으로부터 연료의 산화를 분리시키는 미토콘드리아의 내막에서 발견된다. UCP1의 증가된 수준은 활성 BAT와 유사하게 볼 수 있다.
BAT 및 WAT를 포함하는 신체의 대사 기능은 세포의 "파워하우스" 즉 미토콘드리아에 크게 의존한다. 독자 생존이 가능한 미토콘드리아는 단백질의 시르투인 과(family)에 의해 유지되며, 이러한 단백질 과는 진화론적으로 세포 생존을 보호하는 단일 기능에 의해 높게 보존된다. 단순한 생물체의 시르투인, 예를 들면 효모에서의 Sir2 및 포유류에서의 시르투인, 즉 포유류 Sirt1-7 단백질은 칼로리-제한(CR) 식이, 불리한 환경 조건, 예를 들면 혹독하고 추운 날씨 및 동면 하에 상향 조절된다. 흥미롭게도 CR 식이는 생물체, 즉 박테리아에서 인간에까지 수명을 연장하는 유일하게 증명된 방법이다. 생물체 모델, 예를 들면, 효모, 초파리, 선충류 또는 설치류에서의 연구에서 하기의 두 가지 진화론적 경로가 수명을 연장시킬 수 있다고 제안하였다: (a) 유전적 물질을 부호화하는 생명의 치료 및 (b) 부수적 피해를 최소화하고 신진대사를 지탱하는 생명의 영향 손상을 최소화시키기 위한 대사적 활성의 경제화.
시르투인 효소, 예를 들면 Sirt1 및 Sirt3은 단백질로부터 아세틸기를 제거하여 이들의 기능을 나타낸다. 이러한 탈아세틸화로 인해 과발현으로부터 유전자를 보호하고 세포 대사에서 단백질의 역할을 불활성화시켜 세포를 동면 상태(손상을 적게하며, 손상 치료에 더 많은 시간을 줌)에 두어 이의 수명을 잠재적으로 증가시킨다. 이러한 세포는 인산화/탈인산화와 유사한 방법으로 아세틸화/탈아세틸화를 사용하여 단백질을 활성화 또는 불활성화시킨다. 탈아세틸화의 메커니즘은 니코틴 아미드(NAD) 의존적인 기능을 갖는 Sirt1-7 단백질간의 상호작용에 의해서 조절된다. 일반적으로, 시르투인 활성화는 NAD 수준의 증가와 함께 동반된다. 탈아세틸화의 NAD 의존적 메커니즘은 신진대사를 조절하고, 세포 수명을 지지한다. NAD와 이의 환원 형태 NADH의 비율은 칼로리 섭취와 관련이 있다. NADH의 증가량은 더 많은 칼로리를 섭취한 것을 의미하며, 이는 식품 중의 에너지가 ATP 형태로 에너지를 발생시키기 위해 사용되는 NADH로 전환되기 때문이다. 반면에 NAD/NADH 비율의 증가는 CR 식이에서 발생한다.
칼로리-제한 식이 또는 레스베라트롤(resveratrol)의 투여로 인한 Sert1의 활성화는 널리 연구되었으며, Sirt1은 노화와 결부된다. 연구자들은 다량 또는 소량의 레스베라트롤 및 다양한 제한을 갖는 식이를 섭취한 마우스를 비교하였다. 레스베라트롤을 더 많이 투여하면 직접적으로 시르투인 또는 Sirt1의 수준이 증가하였다. 레스베라트롤은 마우스에서 연령과 관련있는 심혈관계 쇠퇴 및 비만을 예방하는 것으로 확인되었다. 또한 연령과 관련있는 질병에 미치는 몇몇 긍정적인 효과, 예컨대 개선된 균형 및 운동의 조화, 보다 적은 백내장, 더 나은 뼈 두께, 밀도 및 미네랄 함량을 갖는다. 노화 절차가 느렸으며, 연령과 관련되어 있는 질환이 감소하였고, 수명이 실제로 연장되었다. 그 후 소량의 레스베라트롤은 시르투인 유전자에 미치는 동일한 효과를 보여주는 것으로 확인되었다. 시르투인 활성화는 퍼옥시좀 증식제-활성 수용체 감마(PPAR-γ)를 억제하고, 지방 분해 및 WAT의 손상을 촉발시키는 것뿐만 아니라 지방 세포 분화를 약화시킨다. 반대로 시르투인의 억제로 WAT 형성이 증가한다.
WAT에서의 감소는 쥣과의 수명을 연장시키고, 이러한 발견으로 포유류에서의 수명의 연장에 대한 칼로리 제한과 연결된 가능한 분자적 경로를 알 수 있다. Sirt3-5의 미토콘드리아 위치는 특히 중요하며, 이는 미토콘드리아 기능 장애가 당뇨병, 신경퇴행성 질환 및 암을 포함하는 포유류 노화 및 대사적 질환과 관련이 있기 때문이다. Sirt3은 갈색 지방 조직에서 발현되며, Sirt3의 탈아세틸레이즈 활성은 BAT 및 이의 특징적 비결합 단백질 1(UCP-1)의 유도에 필요하다고 보고되었다. Sirt3은 미토콘드리아 기능을 조절하며, 이의 과발현은 호흡을 증가시키고, 반면에 반응성 산소 종 생성을 감소시킨다. 인간 집단 연구에서, Sirt3 유전자내의 다형(가치있는 유전자를 보호하는 메커니즘)은 수명과 결부되어 있다.
마우스 또는 인간 백색 지방 세포에서 UCP1의 유도 및 마우스 골격근에서의 BAT 비결합 단백질 1의 이소성 발현은 지방산 산화 및 비반에 대한 저항성을 촉진시킨다. 인간에서 에너지 균형의 조절에 대한 갈색 지방 조직의 중요성은 과소평가할 수 없다. 한편으로 BAT는 비만을 예방하는 것으로 확인되었으며; 다른 한편으로 이의 항-비만 메커니즘은 독특하게 수명을 연장시키는 Sirt1-7 단백질의 향상을 통해 작동하고, 이의 향상과 결부되어 있다. 대사적 비율이 20 % 내지 25 % 증가하는 것은 활성 BAT가 40 gm 내지 50 gm 만큼 작은 것과 함께 수반될 수 있다는 것이 확인되었다. 이러한 BAT 양은 평균 인간 체중의 0.1 % 이하로 변경된다. 매일의 에너지 소비의 20 % 차이는 체중을 유지하거나 또는 매년 20 kg의 비율로 체중을 증가시키는 것 사이의 차이를 만들 수 있다. 이러한 확인은 특히 인간 생물체의 노화와 관련이 있으며, 이는 평균 성인이 25세 이후 매년 0.45 kg(1 lb)씩 증가하고, 25세 이후 매년 근육과 뼈의 질량 중 0.2 kg(0.5 lb)이 손실되기 때문이다.
포도 껍질에 존재하는 레스베라트롤, 즉 피토알렉신을 포함하는 식물 페놀은 교대로 노화 과정을 지연시키고 또한 대사적 과정을 조절할 수 있는 시르투인 효소를 자극할 수 있다. 지방 세포의 생체외 실험에서, 레스베라트롤은 몇몇 지방 세포 전사 인자 및 효소의 발현에 영향을 줄 수 있으며, 예를 들면, 퍼옥시좀 증식제-활성 수용체 PPART 감마, C/EBP 알파, SREBP-1c, FAS, HSL, LPL 유전자의 하향조절 및 미토콘드리아 활성에 원인이 되는 유전자, 즉 Sirt3, UCP1 및 Mfn2(마이토푸신 2)의 발현을 상향조절할 수 있다.
이러한 생체외 발견으로 레스베라트롤은 전-지방 세포를 성숙시키고, 지방 세포에서 세포 자멸을 유도하는 지방 세포 분화 및 세포의 생존 능력에 직접적으로 영향을 줌으로써 지방 질량을 바꿀 수 있으며, 이에 따라서 비만 치료에 이용할 수 있다. 그러나, 항-비만 화합물과 같으며, 신진 대사의 조절에서 레스베라트롤 및 기타 식물 페놀과 같은 천연 화합물의 잠재적인 역할은 동물 연구 및 생체외에서 우세하게 증명되는 이들의 불량한 위장 흡수, 즉 불량한 조직 생물학적 이용 가능성에 의해 감소된다. 또한, 레스베라트롤은 심혈관계 질환 위험 인자, 호모시스테인 및 몇몇 페놀 화합물, 예를 들면 간독성과 관련이 있을 수 있는 다량의 차 폴리페놀의 혈중 양을 증가시키는데 기여할 수 있다.
미국에서 비만인 개체의 유병률은 1960 내지 2000 사이에서 거의 세배가 되었으며, 이용가능한 약학적 및 영양학적 조정이 이러한 경향을 지연시키지 못했다. 표준 식물 추출물로 구성되는 푸코잔틴/포미그라네이트 씨 오일의 대표적인 다양한 실시양태는 하기에 의해서 비만 및 이의 대사적 결과에 대한 회복력을 증가시키기 위한 안전하고 효과적인 방법을 제공한다:
BAT의 연령 관련 손실을 예방하고;
백색 지방 조직을 희생하면서 갈색 지방 조직의 부피를 증가시키며; 및
노화 과정을 지연시킴.
대표적인 다양한 실시양태는 단백질의 시르투인 과 중 적어도 하나의 일원을 활성화시켜 포유류 피험체에서 노화 과정을 지연시키기 위한 약제 제조에서의 상승작용성 혼합물의 용도에 관한 것이다. 상기 상승작용성 혼합물은 하기를 포함한다:
(a) 유효량의 푸코잔틴, 약물학적으로 허용가능한 푸코잔틴의 염 또는 이의 혼합물; 및
(b) 유효량의 퓨닉산.
대표적인 다양한 실시양태는 단백질의 시르투인 과 중 적어도 하나의 일원을 활성화시키기 위한 약제의 제조에서 푸코잔틴 및 퓨닉산의 상승작용성 혼합물의 용도에 관한 것이다. 다양한 실시양태는 Sirt1 및 Sirt3 단백질로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 단백질을 활성화시켜 단백질을 탈아세틸화함으로써 세포를 동면 상태에 두는 악제의 제조에서 푸코잔틴 및 퓨닉산의 상승작용성 혼합물의 용도에 관한 것이다. 다양한 실시양태는 Sirt3, Sirt4 및 Sirt5로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 미토콘드리아 단백질을 활성화시키기 위한 약제의 제조에서의 푸코잔틴 및 퓨닉산의 상승작용성 혼합물의 용도에 관한 것이다.
다양한 실시양태는 미토콘드리아 UCP-1 단백질을 활성화시키기 위한 약제의 제조에서의 푸코잔틴 및 퓨닉산의 상승작용성 혼합물의 용도에 관한 것이다.
대표적인 다양한 실시양태는 노화 과정을 지연시키고, 추가로 비-알콜성 지방간 질환을 치료하며, 에너지 소비 비율을 증가시키고, 또는 갈색 지방 조직의 부피를 증가시키며, 및/또는 백색 지방 조직의 부피를 감소시키기 위한 약제의 제조에서의 푸코잔틴 및 퓨닉산의 상승작용성 혼합물의 용도에 관한 것이다.
대표적인 다양한 실시양태는 단백질을 탈아세틸화시켜 세포를 동면 상태에 둠으로써 포유류 피험체에서 노화 과정을 지연시키기 위한 약제의 제조에서의 상승작용성 혼합물의 용도에 관한 것으로서, 상기 상승작용성 결합물은 푸코잔틴 및 퓨닉산을 포함한다.
다양한 실시양태는 단백질의 시르투인 과 중 적어도 하나의 일원을 활성화시켜 포유류 피험제에서 신체 조성물을 개선시키는 방법에 관한 것으로서, 상기 활성화 단계는 상기 피험체에 유효량의 푸코잔틴 및 퓨닉산의 상승작용성 결합물을 투여하는 단계를 포함한다.
푸코잔틴/포미그라네이트 씨 오일의 대표적인 다양한 실시양태는 이의 구성 성분의 상승작용성 활성 및 첨가제를 기본으로 하는 조성물에 관한 것이다. 제1 구성 성분은 푸코잔틴이다. 푸코잔틴은 예를 들면 갈색 해양 조류(Undaria pinnatifida, Phaeophyceae)로부터 추출될 수 있다. 대표적인 다양한 실시양태에서, 이러한 추출물은 0.1 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.5 중량% 내지 5 중량%, 보다 바람직하게는 0.6 중량% 내지 1.0 중량%, 가장 바람직하게는 0.8 중량%의 푸코잔틴을 포함한다. 대표적인 다양한 실시양태에서, 갈색 해양 조류 추출물은 추가적으로 오메가 3-지방산을 포함한다. 갈색 해양 조류에서 주요한 지방산은 n-3 지방산, 예컨대 ω-3 18:3-α-리놀렌산 및 ω-3 20:5 에이코사펜타에노산이다.
첨가제를 기본으로하는 조성물의 제2 구성 성분은 퓨닉산이다. 퓨닉산은 순수한 화합물로서 포함될 수 있거나 또는 퓨닉산은 포미그라네이트 오일의 성분으로서 포함될 수도 있다. 퓨닉산이 포미그라네이트 오일의 성분으로서 포함된다면 포미그라네이트 오일은 통상적으로 50 % 내지 90 %의 퓨닉산, 바람직하게는 60 % 내지 80 %의 포미그라네이트 오일, 보다 바람직하게는 70 %의 포미그라네이트 오일을 함유한다. 상기 포미그라네이트 오일은 예를 들면 포미그라네이트 씨(Punica granatum, Punicaceae)에서 추출된다. 퓨닉산은 9-시스, 11-트란스 콘쥬게이트형 리놀렌산(9c, 11t, 13c-CLNA)이며, 포미그라네이트 씨 오일의 주요한 성분을 구성한다.
푸코잔틴/포미그라네이트 씨 오일의 대표적인 다양한 실시양태는 단백질의 시르투인 과 중 적어도 하나의 일원을 활성화시켜 포유류 피험체에서 노화 과정을 지연시키는 방법에 관한 것이다. 단백질의 시르투인 과 중 적어도 하나 일원의 활성화 단계는 푸코잔틴 및 퓨닉산의 상승작용성 결합물의 유효량을 피험체에게 투여하는 단계를 포함한다. 상기 피험체는 인간 또는 동물일 수 있다. 단백질의 시르투인 과 중 활성화된 일원 또는 일원들은 Sirt3, Sirt4 및 Sirt5로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 미토콘드리아 단백질일 수 있다.
푸코잔틴/포미그라네이트 씨 오일의 대표적인 다양한 실시양태는 Sirt1 및 Sirt3 단백질로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 단백질을 활성화시켜 포유류 피험체에서 노화 과정을 지연시키는 방법에 관한 것이다. Sirt1 단백질 또는 Sirt3 단백질의 활성화는 단백질의 탈아세틸화를 야기하여 세포를 동면 상태에 둔다.
푸코잔틴/포미그라네이트 씨 오일의 대표적인 다양한 실시양태는 푸코잔틴 및 퓨닉산의 상승작용성 결합물의 유효량을 피험체에게 투여하여 미토콘드리아 UCP-1 단백질을 활성화시켜 포유류 피험체에서 노화 과정을 지연시키는 방법에 관한 것이다.
푸코잔틴/포미그라네이트 씨 오일의 대표적인 다양한 실시양태는 푸코잔틴 및 퓨닉산의 상승작용성 결합물의 유효량을 피험체에게 투여하여 백색 지방 조직의 부피를 감소시키고 피험체에서 갈색 지방 조직의 부피를 증가시키는 방법에 관한 것이다.
푸코잔틴/포미그라네이트 씨 오일의 대표적인 다양한 실시양태는 적어도 하나의 오메가-3 지방산과 결합하여 푸코잔틴 및 퓨닉산의 상승작용성 결합물의 유효량을 피험체에게 투여하여 단백질의 시르투인 과 중 적어도 하나의 일원을 활성화시켜 포유류 피험체에서 노화 과정을 지연시키는 방법에 관한 것이다. 상기 오메가-3 지방산 및 지방산들은 갈색 조류로부터 유래될 수 있다. 특정 실시양태에서, 푸코잔틴 및 오메가-3 지방산 또는 지방산들 둘 다는 갈색 조류의 추출물로부터 유래될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 푸코잔틴은 합성적으로 생성될 수 있으며, 오메가-3 지방산 또는 지방산들은 갈색 조류의 추출물로부터 유래될 수 있다. 다른 실시양태에서, 합성적으로 생성된 푸코잔틴은 갈색 해양 조류의 추출물이 오메가-3 지방산과 결합하여 천연으로 생성된 푸코잔틴을 함유하는, 갈색 해양 조류 추출물과 함께 결합될 수 있다. 푸코잔틴/포미그라네이트 씨 오일의 대표적인 다양한 실시양태에서, 퓨닉산은 정제된 화합물로서 사용된다. 특정 실시양태에서, 퓨닉산은 포미그라네이트 오일의 성분으로서 첨가된다. 포미그라네이트 오일은 50 % 내지 90 %의 퓨닉산, 바람직하게는 60 % 내지 80 %의 포미그라네이트 오일, 보다 바람직하게는 70 % 포미그라네이트 오일을 함유한다.
푸코잔틴/포미그라네이트 씨 오일의 대표적인 다양한 실시양태에서, 푸코잔틴 및 퓨닉산의 상승작용성 결합물은 하기를 포함한다:
a) 천연으로 생성된 푸코잔틴; 합성적으로 생성된 푸코잔틴; 푸코잔틴을 포함하는 갈색 해양 조류 추출물; 및 갈색 조류로부터 유래된 적어도 하나의 오메가-3 지방산 및 푸코잔틴을 포함하는 갈색 해양 조류 추출물 중 적어도 하나;
b) 천연으로 생성된 퓨닉산; 합성적으로 생성된 퓨닉산; 및 퓨닉산을 포함하는 포미그라네이트 씨 오일 중 적어도 하나; 및
c) 선택적으로 적어도 하나의 오메가-3 지방산.
여기서 기재하는 다양한 실시양태는 단백질의 시르투인 과 중 적어도 하나의 일원을 활성화시켜 포유류 피험체에서 신체 조성물을 개선시키는 방법에 관한 것으로서, 상기 활성화 단계는 푸코잔틴 및 퓨닉산의 상승작용성 결합물의 유효량을 상기 피험체에게 투여하는 단계를 포함한다. 다양한 실시양태에서, 신체 조성물을 개선시키는 방법은 상승작용성 결합물로의 치료를 통해 포유류 피험체에서 백색 지방 조직의 부피를 감소시키는 단계 및 갈색 지방 조직의 부피를 증가시키는 단계를 포함한다.
여기서 기재하는 다양한 실시양태는 지방 조직에서 Sirt1을 활성화시키는 방법에 관한 것으로서, 상기 활성화 단계는 푸코잔틴 및 퓨닉산의 상승작용성 결합물의 유효량과 지방 조직을 접촉시켜 생체 내 또는 생체 외에서 실행시킬 수 있다. 다양한 실시양태에서, 상기 상승작용성 조성물은 갈색 해양 채소 추출물 50 중량%(상기 추출물은 30 중량%의 해양 채소 오일 및 0.1 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.5 중량% 내지 5 중량%, 보다 바람직하게는 0.6 중량% 내지 1.0 중량%, 가장 바람직하게는 0.8 중량%의 푸코잔틴을 포함함); 및 50 중량%의 포미그라네이트 씨 오일(상기 포미그라네이트 씨 오일은 60 중량% 내지 80 중량%, 바람직하게는 70 중량%의 퓨닉산을 포함함)을 포함한다.
푸코잔틴/포미그라네이트 씨 오일의 대표적인 다양한 실시양태에서, 푸코잔틴 및 퓨닉산의 상승작용성 결합물은 피험체에게 상기 상승작용성 결합물을 국소적으로 적용 또는 비경구적으로 투여함으로써 투여될 수 있다.
대표적인 다양한 실시양태에서, 0.1 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.5 중량% 내지 5 중량%, 보다 바람직하게는 0.6 중량% 내지 1.0 중량%, 가장 바람직하게는 0.8 중량%의 푸코잔틴을 포함하는 갈색 해양 채소류의 추출물은 조성물 중에서 약 25 중량% 내지 75 중량%의 양으로 존재할 수 있으며; 및 포미그라네이트 씨 오일은 조성물 중 약 25 중량% 내지 75 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 갈색 해양 채소 오일의 추출물은 매일 섭취하는 경우 하루에 1 mg 내지 50 mg의 푸코잔틴, 바람직하게는 하루에 2.0 mg 내지 15.0 mg의 푸코잔틴, 가장 바람직하게는 하루에 2.0 mg 내지 5.0 mg의 푸코잔틴을 제공하기에 충분한 양으로 존재한다. 상기 포미그라네이트 씨 오일은 하루에 1 mg 내지 1000 mg의 퓨닉산을 제공하기에 충분한 양으로 존재한다.
푸코잔틴/포미그라네이트 씨 오일의 대표적인 다양한 실시양태에서, 푸코잔틴 및 퓨닉산의 상승작용성 결합물은 피험체에게 상기 상승작용성 결합물을 경구로 투여함으로써 투여될 수 있다.
푸코잔틴/포미그라네이트 씨 오일은 경구로 투여하는 것이 바람직하지만 경구로, 국소적으로 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 푸코잔틴/포미그라네이트 씨 오일은 인간, 애완 동물 및 산업용 동물에 응용가능한다.
본 푸코잔틴/포미그라네이트 씨 오일의 자연 및 목적하는 대상을 완전하게 이해하기 위해서, 첨부된 하기의 도면을 참조해서 취한 하기의 상세한 설명을 참고한다:
도 1은 세포 Sirt1 수준에 미치는 XanthigenTM, 푸코잔틴 및 포미그라네이트 씨 오일의 영향을 설명하기 위한 웨스턴 블롯 연구 결고를 나타낸다.
도 2a는 갈색 해양 채소 추출물의 HPLC 크로마토그램이다.
도 2b는 푸코잔틴 참고 기준의 HPLC 크로마그그램이다.
도 3은 비알콜성 지방간 질환(NAFLD) 및 정상 간의 지방 함량(NLF)을 갖는 비만 피험체에서 간 지방 함량에 미치는 XanthigenTM의 효과를 보여주는 그래프이다.
16-주 이중 맹검의 무작위 플라시보-제어 임상 연구로 푸코잔틴, 오메가-3 지방산 및 포미그라네이트 오일을 포함하는 조성물을 평가했다. 상기 푸코잔틴/포미그라네이트 오일 조성물은 푸코잔틴 단독, 포미그라네이트 씨 오일 단독 또는 올리브 오일 플라시보와 비교했다. 하루 식이 섭취량은 라이프 스타일을 변경하지 않은 1800 kcal(중간-제한 식이)이다. 식품 소비 데이터, 신체 조성물, 에너지 소비 비율(EER) 및 혈액 샘플 분석 결과는 허가 하에 간 지방 함량이 11 % 이상[비-알콜성 지방 간 질환(NAFLD)]인 72명의 여성(n=72) 및 간 지방 함량이 6.5 % 이하[정상 간 지방(NLF)]인 38명의 여성(n=38)을 포함하여 110명의 비-당뇨 및 비만 폐경 전 여성에서 16 중 동안 매주 평가하였다.
푸코잔틴/포미그라네이트 씨 오일은 16 주 동안 하루에 3회 200 mg의 양(총 하루 투여량은 2.4 mg의 푸코잔틴 및 210 mg의 포미그라네이트 씨 오일을 포함함)으로 투여하였으며, 결과로서 체중, 허리 둘레(NAFLD 군에서만), 신체 및 간 지방 함량, 간 효소(NAFLD 군에서만), 혈청 트리글리세라이드 및 C-반응성 단백질이 플라시보 수용 지원자와 비교해서 통계적으로 유의하게 감소하였다. 신체 및 간 지방 함량의 감소 및 체중 감소는 NAFLD의 환자에서 보다 NLF 환자에서 연구 초기에 발생하였다. 푸코잔틴/포미그라네이트 씨 오일은 플라시보 수용 지원자와 비교해서 비만 피험체에서 EER을 현저하게 증가시켰다. 포미그라네이트 씨 오일은 푸코잔틴을 단독으로 취한 경우와 비교해서 환자의 임상 및 전체적인 건강 상태를 개선시킬뿐만 아니라 EER에서 푸코잔틴-유도 증가를 활성화시켜 기대하지 않은 효과를 나타냈다.
상기의 개시한 조성물은 비만 비-당뇨성 여성에서 EER을 증가시키고, 체중 감소를 촉진시키며, 특이적으로 간 지방 함량을 감소시키고, 간 기능을 개선시킨다. 보충물은 NAFLD의 비만 여성에 특히 유리하지만, 또한 NLF의 여성은 건상 상태를 개선시킨다. 포미그라네이트 씨 오일과 함께 투여된 푸코잔틴은 식품 보충제로서 유망하여 비만 피험체에서 대사적 및 생화학적 파라메터의 정상화 및 당뇨 관리에서 신체 신진대사를 증가시키는 것으로 생각할 수 있다.
상기에서 개시한 조성물은 갈색 해양 식물 추출물의 성분으로서 존재하는 푸코잔틴 및 포미그라네이트 씨 오일의 성분으로서 존재하는 퓨닉산을 함유한다. 이러한 조성물은 세포에서 시르투인 효소 발현(즉, Sirt1 발현)을 크게 증가시킨다. 상기 조성물은 푸코잔틴 단독보다 실질적으로 더 큰 효과를 갖는다. 푸코잔틴/퓨닉산 조성물로부터 Sirt1 발현의 현저한 증가는 예기치 않은 것이며, 이는 퓨닉산 단독으로는 조금도 Sirt1 발현을 강화시키지 않기 때문이며; 실제로 퓨닉산은 Sirt1 발현을 억제한다.
푸코잔틴/퓨닉산 조성물에 의한 Sirt1의 활성화는 신체에 여러 방법으로 영향을 준다. 첫째로, Srit1의 활성화로 UCP1의 발현이 유도된다. 푸코잔틴이 UCP1의 유도를 기초로 체중 감량 특성이 있는 것으로 인정되며, 포미그라네이트 씨 오일과 푸코잔틴의 결합물은 Sirt1의 활성화를 크게 강화시키고, 이런 이유로 푸코잔틴 단독 보다는 좀더 강하게 UCP1 발현을 강화시키는 것으로 생각된다. 푸코잔틴/퓨닉산 조성물에 의한 UCP1의 강화로 또한 세포 신진대사에서 단계를 분리시켜 증가된 에너지 소비 비율(EER)을 유도한다. 푸코잔틴/퓨닉산은 또한 갈색 지방 조직(BAT)에서 Sirt3 발현을 향상시키며, Sirt3의 탈아세틸라아제 활성은 BAT 및 이의 특징적 비결합 단백질-1의 수준의 증가를 유도한다.
푸코잔틴 단독으로 또는 퓨닉산과 결합하여 WAT에서 UCP1 유전자의 발현을 상향 조절하며 이에 따라 백색 지방 조직의 감소 및 KK-Ay 마우스의 체중의 현저한 감소에 기여한다. 푸코잔틴 단독으로 또는 퓨닉산과 결합하여 또한 지방 세포 분화 및 지질 축적을 억제하여 글리세롤-3-포스페이트 탈수소효소 활성을 억제한다. 추가로, 푸코잔틴/퓨닉산은 또한 갈색 지방 조직(BAT)에서 Sirt3 발현을 향상시키고, Sirt3의 탈아세틸라아제 활성으로 BAT 및 이의 특징적 비결합 단백질-1의 수준의 증가를 유도한다.
글리세롤-3-포스페이트 탈수소효소는 체질량 지수(WAT)와 결부되며, 혈당 글리세롤-3-포스페이트 탈수소효소 결여 마우스는 대응하는 대조군과 비교해서 낮은 체질량 지수, 즉 WAT 중량으로 40 % 감소되며, 낮은 공복 혈당을 갖는다. 푸코잔틴의 추가적인 고지혈 특성은 지방 세포 분화 유전자 발현의 원인인 하향 조절된 퍼옥시좀 증식제-활성 수용체-γ(PPART-γ)에 의한 것이다.
식이 포미그라네이트 씨 오일은 지방 과다 및 WAT에 기여하는 혈청 TG 수준, 즉 우세한 신체 지방을 현저하게 감소시킨다. 포미그라네이트의 퓨닉산은 간 TG 축적을 감소시키는 포미그라네이트 씨 오일의 효과와 떨어져서 델타-9 불포화효소(지방 신진대사에서의 효소), 즉 가능한 메커니즘을 억제하는 것으로 나타났다. 갈색 조류 오메가-3 지방산은 보고된 간 지방산 β-산화의 오메가-3 증진에 의한 혈청 및 간 TG 농도를 감소시키기 위한 추가적인 메커니즘을 제공할 수 있다. 이러한 고지혈증 메커니즘은 간에서 식이 오메가-3 지방산의 양을 증가시킬 수 있는 오메가-3 지방산과 푸코잔틴을 함께 투여하여 추가로 효력을 더할 수 있다.
상기에서 기재한 조성물의 주요 메커니즘은 단독으로 사용된 푸코잔틴 또는 포미그라네이트 오일과 비교해서 관련된 대사 및 임상적 효과 및 에너지 소비 비율(EER)에 미치는 이의 예기치 않은 효과때문이다. 에너지 소비 비율(EER)은 간접 열량 측정법에 의해 환자에서 측정하였다. 산소는 전기화학적 산소 센서로 측정하고, 이산화탄소는 적외선 이산화탄소 센서(Ametec Carbon Dioxide Analyzer)로 측정하였다. 각 측정 이전에 기구는 O2 및 CO2 가스 혼합물로 보정하였다. 산소 소비(O2) 및 이산화탄소 생성(CO2)의 비율을 산출하고, 1 분 간격으로 지적하였다. 에너지 소비는 O2 및 CO2 값으로부터 유도하였다.
단독의 푸코잔틴 또는 포미그라네이트 씨 오일/퓨닉산의 보충물과 비교해서 상기에서 기재한 푸코잔틴/포미그라네이트 씨 오일 조성물의 보충물은 특히 비-알콜성 지방간 질환 또는 NAFLD가 있는 비만 피험체에서 뿐만 아니라 정상 지방간 함량 또는 NFL의 환자에서도 EER을 증가시켰다. 독립형 푸코잔틴의 최소 유효 투여량은 2.4 mg이다. 낮은 푸코잔틴 투여량은 1.6 mg이지만, 포미그라네이트 씨 오일(하루에 200 mg)의 보충물은 EER(p<0.05) 및 기타 임상적 이점을 예기치 않게 현저하게 증가시키는 경우에 그 자체로 효과적이지 않다. 따라서, 각각 0.8 mg의 푸코잔틴 및 100 mg의 포미그라네이트 씨 오일을 포함하는 두개의 200 mg 캡슐의 투여가 효과적이다. 상기 EER은 더 많은 투여량의 포미그라네이트 씨 오일로 추가적으로 증가하였다. 이러한 결과로 포미그라네이트 씨 오일은 EER에서 푸코잔틴-유도 증가에 미치는 기폭적 및 상승작용적 투여량 의존적 효과를 갖는다는 것을 알 수 있다. 포미그라네이트 씨 오일/퓨닉산의 독립적 투여는 EER에 미치는 효과가 없다.
푸코잔틴/포미그라네이트 씨 오일 조성물의 임상적 연구로 포미그라네이트 오일은 푸코잔틴의 EER-자극 활성을 생성하기 위해 푸코잔틴과 결합하여 상승적인 활성을 갖는다는 것을 알 수 있다. 표 4(하기에 추가로 상세하게 설명함)에서 나타낸 것과 같이, 푸코잔틴 단독으로 에너지 소비 비율을 현저하게 증가시키는 반면에 포미그라네이트 오일 단독으로는 에너지 소비 비율에 미치는 효과가 적거나 없다. 그러나, 푸코잔틴 및 포미그라네이트 오일의 결합물은 푸코잔틴 단독 보다 실질적으로 더 많이 에너지 소비 비율을 증가시킨다. 상승작용적 푸코잔틴/포미그라네이트 오일 결합물은 또한 증가된 대사적 비율, WAT 손실 및 체중 감소를 야기한다. 이러한 상승작용적 푸코잔틴/포미그라네이트 오일 결합물은 또한 예를 들면 c-반응성 단백질 또는 CRP와 같은 염증의 지표 및 정상 혈압에 의해 입증되는 것과 같이 신체의 항상성 기능의 정상화 및 감소된 허리 엉덩이 둘레 비율(WHR)을 나타낸다. 임상적 연구가 BAT의 촉진에 의한 신체 조성물 및 대사적 기능 이득을 보유하고, 또한 노화 과정의 WAT 축적을 지연시킬 수 있는 Sirt1-7 단백질의 활성화 증거를 제공한다. UCP-1 단백질의 발현은 시르투인 단백질의 활성화 및 BAT 생물 발생에 미치는 조성물의 효과에 반영될 수 있는 푸코잔틴/포미그라네이트 씨 오일 조성물에 의해 효력이 더해지거나 또는 약화될 수 있다.
이전에 기재한 것과 같이, NAFLD 및 또한 NFL과 함께 NAFLD가 있는 비만 환자는 간 및 내장 지방이 감소하고, 플라즈마 산화 LDL이 감소하며, 신체에서 염증 과정이 감소하며, 예를 들면 인슐린-저항성, 대사적 증상 및 제2 당뇨병의 발병과 분명하게 관련이 있는 혈청 CRP 수준을 감소시키는 푸코잔틴/포미그라네이트 씨 조성물로부터 이득을 얻는다.
푸코잔틴/포미그라네이트 씨 오일 조성물은 생물체의 게놈, 에피게놈 및 프로테오미에 미치는 효과를 갖는 복합 대사 질환에 영양 게놈적 접근법을 제공한다. 이러한 다수의 영양 게놈적 메커니즘은 비만에 대한 회복력을 확보하는 초과 신체 지방(요-요 효과)의 일반적인 재발을 예방한다. 푸코잔틴/포미그라네이트 씨 오일 조성물은 BAT 및 WAT, 및 교대로 에너지 신진대사, 인슐린 민감도, 심혈관계 건강 및 종합적인 건강에 영향을 주는 렙틴, 아디포넥틴, 비스파틴, 레지스틴, 인터루킨(IL)-6 및 TNF를 포함하는 아디포카인을 조절한다. 활성의 이러한 광범위한 메커니즘으로 푸코잔틴/포미그라네이트 씨 오일 조성물은 간의 트리글리세라이드 함량을 감소시키는 기관-특이적 효과를 갖는다.
비만 개체에서 이의 광범위한 항상성 메커니즘의 증상을 보일 수 있는 푸코잔틴/포미그라네이트 씨 오일 조성물의 관찰된 정상 혈압 효과는 체중, 신체 및 간 지방 함량의 현저한 감소, 혈청 TG, 염증의 표지 및 간 효소의 감소 때문이다. 아디포넥틴은 자율적 기능, 에너지 및 심혈관계 항상성을 제어하기 위해 CNS에서 활성을 있어 결과적으로 푸코잔틴/포미그라네이트 씨 오일 조성물을 수용하는 연구 집단에서 정상 혈압 효과를 이끌어 내는 WAT 지방 세포-유래 사이토카인이다. 푸코잔틴/포미그라네이트 씨 오일 조성물은 임상 연구에서 나타나는 항상성 효과를 나타내는 아디포넥틴을 자극한다.
지방 세포에 의해 발생하는 또 다른 아디포카인, 즉 렙틴의 수준은 푸코잔틴/포미그라네이트 씨 오일 조성물의 메커니즘의 결과로 감소한다. 푸코잔틴/포미그라네이트 씨 오일 조성물의 결과로서 증가된 아디포넥틴 대 렙틴의 비율은 체중 감소와 상관 관계가 있으며, BAT 대 WAT 비율을 증가시키고, 개선 및 경제적인 대사 에너지 과정을 증가시킨다. 공복 플라즈마에서 특이적 지방산의 존재는 염증성 표지의 수준에 현저한 영향을 줄 수 있다. 예를 들면, 낮은 α-리놀렌산 함량은 더 높은 CRP와 관련이 있는 반면에 높은 플라즈마 n-3 지방산 함량은 낮은 수준의 염증 촉진 및 더 높은 수준의 항-염증 표지와 관련이 있다. 퓨닉산(PA)은 리놀렌산 및 리놀레산과 구조적으로 관련이 있지만, 별개의 활성 메커니즘을 갖는다. 예를 들면, PA 대신에 콘쥬게이트형 리놀레산 또는 콘쥬게이트형 리놀렌산 이성질체 혼합물로 식이요법을 한 동물에는 체중의 현저한 감소 대신에 인슐린 저항성 및 지방간이 발병한다. 푸코잔틴/포미그라네이트 씨 오일 조성물을 섭취한 개체는 활성이 증가된 BAT 및 UCP1의 변경된 활성과 결부되는 지방 세포의 퍼릴리핀과 같은 트리글리세라이드 대사에 참여하는 단백질과 효과가 관련이 있을 수 있는 WAT를 감량한다.
퍼릴리핀 유전자는 퍼릴리핀, 즉 지방 세포에서 지방 분해를 조정하고, 세포내 지질 소적을 코팅하는 단백질에 대해 부호화한다. 지질 소적 단백질의 퍼릴리핀(PAT) 과는 포유류에서 5개의 일원을 포함한다: 퍼릴리핀, 지방질 분화-관련 단백질(ADRP), 47 kDa의 테일-상호작용 단백질(tail-interacting protein, TIP47), S3-12 및 OXPAT. 퍼릴리핀은 곤충, 점균류 및 곰팡이를 포함하는 진화론적으로 동떨어진 생물체에 존재한다. 이러한 단백질은 본질적으로 또는 대사적 자극, 예를 들면 지질 소적으로의 증가된 지질 유입 또는 지질 소적으로부터 나오는 증가된 지질 흐름에 반응하여 세포내 지질 소적과 결합하는 능력 및 구조가 유사하다. 지질 소적 표면에 위치하는 퍼릴리핀은 지질 소적 코어에서 다른 단백질(리파아지) 및 또한 지질 에스테르로의 접근을 관리한다. 퍼릴리핀은 지질 소적 생물 발생에 중요한 세포 기관과 상호작용할 수 있다. 지방 분해의 조절자로서의 퍼릴리핀의 중요성은 지방 세포에서의 퍼릴리핀의 과발현이 기저 지방 분해 및 비만-저항성의 증가된 수준의 증거를 나타내는 퍼릴리핀-결여 마우스뿐만 아니라 지방 분해를 감소시킨다는 것을 설명하는 출판된 연구에 의해 강조된다. 퍼릴리핀 단백질의 탈인산화 형태는 지질 동원을 예방하는 지질 소적으로의 접근을 제한한다. 호르몬이 대사적 에너지의 필요성에 대해 신호를 보내는 경우 지질은 저장소에서 나와야 하며, 조직으로 이동해서 지방산을 에너지 생산을 위해 산화시킬 수 있다. 이 때문에, 효소 아데닐산 시클라제가 활성화되며, 교대로 퍼릴리핀의 cAMP-의존적 단백질 키나아제(PKA) 인산화가 유도되다. 퍼릴리핀의 인산화 형태는 리파아제가 시토졸내에서 지질 소적으로 이동하도록 하며, TG를 유리 지방산 및 글리세롤로 가수분해시킨다.
본 푸코잔틴/포미그라네이트 씨 오일 조성물은 Sirt1-7 케스케이드의 영양 게놈적 활성화에 의해 광범위한 대사적 활성을 가져 BAT에 유리하게 WAT를 감소시키고, 에너지 소비 비율을 개선시키며, 글루코스 내성을 개선시키고, 염증 표지를 감소시키며, 혈압을 낮추고, 체중을 감소시키며, 개체의 전반적인 건강 상태를 개선시킨다. 상기에서 기재한 것과 같이, 시르투인 효소, 예를 들면 Sirt1 및 Sirt3는 단백질로부터 아세틸 기를 제거하여 이들의 기능을 나타낸다. 이러한 탈아세틸화로 과발현으로부터 유전자를 보호하고, 세포 대사에서 단백질의 역할을 불활성화시켜 세포를 동면 상태에 두고, 이의 수명을 연장시킨다. 이러한 푸코잔틴/포미그라네이트 씨 오일 조성물은 초기 노화를 지연시키고(수명을 연장시킴), 만성적인 퇴행성 질환에 의한 발생률을 감소시켜 이차적 노화에 대항하는 보호 효과를 나타냄으로써 비만에 대한 회복력을 증가시킨다.
종합적으로, 푸코잔틴/포미그라네이트 씨 오일 조성물은 칼로리 제한(CR) 식이의 효과와 유사하다. 그러나, 대부분의 인간은 보다 건강한 해를 의미한다고 해도 대부분의 이들의 성인 수명에서 30 % 감소된 식이를 유지하려고 하는 것이 믿기 어렵다. 이러한 이유로 푸코잔틴/포미그라네이트 씨 오일 조성물은 특히 초과 식이요법이 필요하지 않고 CR로서 동일한 유리한 효과를 제공하는 CR의 모방으로서 유용하다. 매우 소량의 식품 섭취를 하지 않아도 푸코잔틴/포미그라네이트 씨 오일 조성물은 호의적으로 면역 기능 및 호르몬 프로파일에 영향을 주며, 특히 글루코스/에너지 유입을 감소시킨다.
임의의 이론에 의해 증명되지 않지만, 본 발명자들은 푸코잔틴/포미그라네이트 씨 오일 조성물이 광범위한 조절 항상성 메커니즘을 나타냄으로써 노화 과정에 대한 저항성을 증가시킨다고 믿는다. 인슐린 저항성은 노화에 의한 탄수화물 대사 기능 장애를 증가시키는 중요한 이유 중에 하나이다. 이러한 변화의 메커니즘은 부분적으로 해명되었다. 감소된 신체적 활성 및 증가된 총 및 특히 복부 및 간 지방은 특히 중요한 병원성 메커니즘이다.
인슐린-유사 성장 인자 1(IGF-1)의 혈청 수준 및 골격근에서의 글루코스 수송체 4(GLUT-4)의 변화는 지방 조직에 상관없는 메커니즘일 수 있다. 노화에서 인슐린 저항성과 관련있을 수 있는 기타 메커니즘은 렙틴 및 아디포넥틴 혈성 수준에 관여하거나 또는 식이 중의 증진된 글루코소 최종 산물의 수준 및 미토콘드리아 에너지 대사를 변화시킨다.
여러 연구에서 베타 세포의 감소는 60세 이상의 노인에게서 작용한다고 제시한다. 베타 세포 기능의 연령-관련 결함은 특히 연장된 정맥내 글루코스 주입과 함께 로딩 테스트로 검출될 수 있다. 이러한 결함이 있는 메커니즘은 인슐린 처리, 인슐린 분비, 낮은 인슐린 분리 용량과 함께 인슐린 방출 운동, 적당하게 증가된 인슐린 방출의 불가능성 및 연령-증가 인슐린 저항성에서 비정상이다. 이러한 병원성 변화는 내장 지방 퇴적의 증가 및 다른 메커니즘, 예컨대 베타 세포 구조의 결함, 글루코스의 감소 및 인크레틴 센싱(incretins sensing) 및 복제/조직 재생 과정의 결함이 있는 과정과 관련이 있다. 또한, 백색 지방 조직에서의 백색 지방 세포의 이례적인 갈색 지방 세포로의 전향과 함께 지방 기관의 적응성을 이용하고, 이들에서의 열생성의 증가 가능성은 인간에게서 에너지 소비를 증가시키기 위한 또 다른 잠재적인 목표로 생각된다.
실시예 1. 푸코잔틴/퓨닉산 혼합물의 Sirt1 발현에 미치는 영향
세포 배양
푸코잔틴/퓨닉산 혼합물이 마우스 세포에서 Sirt1의 발현에 미치는 영향을 연구했다. American Type Culture Collection으로부터 구입한 마우스 3T3-L1 전-지방 세포를 습도 5 % CO2 대기 하 37 ℃에서 2 mM 글루타민(GIBCO BRL), 1 % 페니실린/스트렙토마이신(10000 유닛 페니실린/mL 및 10 mg 스트렙토마이신/mL) 및 10 % 우태아 혈청이 보충된 돌베코 변형 이글스 배지(Dubecco's modified Eagle's medium, DMEM, GIBCO BRL, Grand Island, NY)에서 성장시켰다.
3T3-L1 전-지방 세포의 분화를 위해 세포를 6-웰 배양 접시에 심고(2 × 104/mL), 상기에서 기재한 것과 같이 배양하였다. 융합 2일 후(0일로 규정함)에 세포는 48 시간 동안 10 % 우태아 혈청(FBS)을 함유하는 DMEM에 1.7 uM 인슐린, 0.5 mM 3-이소부틸메틸잔틴(IBMX) 및 12.7 uM 덱사메타존(DEX)을 첨가한 분화 배지에서 배양하였다. 다음에 상기 배지는 푸코잔틴 추출물, XanthigenTM 또는 포미그라네이트 씨 오일이 있거나(10, 50 및 100 ug/mL) 없는 10 % FBS 및 인슐린(1.7 uM)을 함유하는 DMEM으로 교체하고, 2일 마다 새로운 배지로 변경하였다. 12일 후 세포를 모은 다음 총 단백질을 웨스턴 블롯 분석으로 추출하였다.
쥣과 세포에서 Sirt1 발현의 본 연구에 사용하는 푸코잔틴 추출물은 Undaria pinnatifica의 완전 식물의 추출물이다. 상기 추출물은 0.8 중량%의 푸코잔틴 및 30 중량%의 해양 채소 오일을 함유한다. 푸코잔틴 추출물의 지방산 조성물은 표 2에 나타냈다. 사용된 푸코잔틴 추출물은 추가로 ≤ 10.0 중량%의 야자유를 함유할 수 있다. 본 연구에서 사용된 포미그라네이트 씨 오일은 70 중량%의 퓨닉산을 함유하며, Punica granatum 식물의 씨의 추출물이다. XanthigenTM, 즉 본 연구에서 사용된 푸코잔틴/퓨닉산 혼합물은 50 중량%의 푸코잔틴 추출물 및 50 중량%의 포미그라네이트 씨 오일을 함유한다.
웨스턴 블롯 분석은 골드 용균 완충액(50 mM Tris-HCl, pH 7.4; 1 mM NaF; 150 mM NaCl; 1 mM EGTA; 1 mM 페닐메탄설포닐 플루오라이드; 1 % NP-40; 및 10 ug/mL 류펩틴) 100 uL를 30 분 동안 얼음에서 세포 펠렛에 첨가한 후에 4L에서 30 분 동안 10,000 g에서 원심분리하여 총 단백질을 추출함으로써 실행하였다. 총 단백질은 바이오-라드 단백질 분석법(Bio-Rad Laboratories, Munich, Germany)으로 측정하였다. 샘플(단백질 5 ug)은 0.3 M Tris-HCl(pH 6.8), 25 % 2-머캅토에탄올, 12 % 소디움 도데실 설페이트(SDS), 25 mM EDTA, 20 % 글리세롤 및 0.1 % 브로모페놀 블루를 함유하는 5×샘플 완충액과 혼합하였다. 상기 혼합물은 5 분 동안 100 ℃에서 끓이고, 20 mA의 일정 전류에서 10 % SDS-폴리아크릴아미드 미니겔에 적용시킨다. 전기영동 후 겔 상의 단백질을 25 mM Tris-HCl(pH 8.9), 192 mM 글리신 및 20 % 메탄올로 구성되는 이동 완충액으로 고정 막(immobile membrane, PVDF: Millipore Corp., Bedford, MA) 상에 이동시켰다. 상기 막은 20 mM Tris-HCl을 함유하는 블로킹 용액으로 블로킹하고, 다음에 Sirt1 및 β-액틴(Transduction Laboratories, Lexington, KY)에 대한 항체를 포함하는 1차 항체로 면역블롯팅하였다. 상기 블롯은 PBST 완충액으로 각각 10 분 동안 3회 세정하였다. 다음에 상기 블롯을 양고추냉이 퍼옥사이드(HRP)-콘쥬게이트형 2차 항체(Zymed Laboratories, San Francisco, CA)의 1:5000 희석으로 배양한 다음에 다시 PBST 완충액으로 3회 세척하였다. 이동된 단백질은 강화된 화학 발광 검출 키트(enhanced chemiluminescence detection kit, ECL: Amersham Pharmacia Biotech, Buckinghamshire, UK)로 가시화하였다.
도 1에서 나타낸 것과 같이, 분화형 3T3-L1 지방 세포에서의 Sirt1의 단백질 발현은 3T3-L1 전-지방 세포와 비교해서 뚜렷하게 감소하였다. 다른 한편으로 표 1에 나타낸 것과 같이, 푸코잔틴 추출물 및 XanthigenTM으로 처리하면 분화형 3T3-L1 지방 세포에서 Sirt1 단백질 수준이 현저하게 증가하였으나 반면에 포미그라네이트 씨 오일은 처리한 경우는 아무런 효과가 없었다.
3T3-L1 전-지방 세포 및 분화형 지방 세포에 대한 웨스턴 블롯 결과를 비교하면 3T3-L1 전-지방 세포에서의 Sirt1의 수준은 표 1에서 나타낸 것과 같이, 첨가된 XanthigenTM, 푸코잔틴 또는 포미그라네이트 씨 오일의 부재하에 분화형 지방 세포에서의 Sirt1 수준의 약 280%였다(2.8 대 1.0)는 것을 알 수 있다. 첨가된 XanthigenTM, 푸코잔틴 또는 포미그라네이트 씨 오일의 부재하에 분화형 3T3-L1 지방 세포는 이러한 실험에서 대조군으로서 사용한다.
푸코잔틴으로 처리된 분화형 3T3-L1 지방 세포에 대한 웨스턴 블롯 결과로 푸코잔틴이 전-지방 세포에서 Sirt1 수준과 거의 유사한 수준으로 분형형 지방 세포에서 Sirt1 수준을 증가(2.4-2.7 대 2.8)시킨다는 것을 알 수 있다. 증가량은 투여량에 따라 달라지지 않는다(10 마이크로그램/ml, 50 마이크로그램/ml 및 100 마이크로그램/ml가 유사한 결과를 나타냄). 포미그라네이트 씨 오일로 처리한 분화형 3T3-L1 지방 세포에 대한 웨스턴 블롯 결과는 푸코잔틴으로 확인된 결과와는 매우 상이하다. 포미그라네이트 씨 오일의 처리는 실제로 대조군에서의 Sirt1 수준에 비례하여 분화형 3T3-L1 지방 세포에서의 Sirt1의 수준을 억제한다(0.0-0.4 대 1.8). 증가량은 투여량-의존적으로 나타난다(몇몇 Sirt1 활성은 포미그라네이트 씨 오일 1 ml 당 10 마이크로그램을 처리한 세포에서는 나타났지만, 포미그라네이트 씨 오일 1 ml 당 50-100 마이크로그램으로 처리한 세포에서는 Sirt1 활성이 없었다). 따라서, 푸코잔틴 및 포미그라네이트 씨 오일은 분화형 세포에서 Sirt1 활성화에 미치는 반대 효과를 갖는다.
0.8 중량%의 푸코잔틴을 함유하는 50 중량%의 Undaria pinnatifica 추출물 및 50 중량% 포미그라네이트 씨 오일(Xanthigen)을 포함하는 혼합물로 처리하면 분화형 3T3-L1 지방 세포에서 Sirt1의 수준이 크게 강화되었다. Xanthigen으로 처리한 분화형 지방 세포에서의 Sirt1 수준은 전-지방 세포에서의 Sirt1 수준의 220-243% 사이까지(6.2-6.8 대 2.8) 증가하였으며, 대조군에서의 Sirt1 수준의 6배 이상까지 증가하였다. 증가량은 투여량에 따라 달라지지 않는다(10 마이크로그램/ml, 50 마이크로그램/ml 및 100 마이크로그램/ml가 유사한 결과를 나타냄).
따라서, 푸코잔틴 및 포미그라네이트 씨 오일이 분화형 세포에서 Sirt1 활성화에 미치는 반대 효과를 갖는데도 불구하고, 이들의 결합물은 푸코잔틴 단독 보다도 더 큰 Sirt1 활성화를 나타낸다. 포미그라네이트 씨 오일 단독이 Sirt1 수준을 강화시키지 않고, 오히려 Sirt1 활성화를 억제하기 때문에 이러한 결과는 예기지 않은 결과이다.
표 1은 Sirt1 발현에 미치는 푸코잔틴/퓨닉산 혼합물의 효과를 나타낸다.
세포 처리(ug/mL) Sirt1 발현
(대조군 중 %)
3T3-L1 전-지방 세포 처리하지 않음 280%
분화형 지방 세포 처리하지 않음(대조군) 100%
분화형 지방 세포 푸코잔틴 추출물*(10) 240%
분화형 지방 세포 푸코잔틴 추출물(50) 270%
분화형 지방 세포 푸코잔틴 추출물(100) 260%
분화형 지방 세포 포미그라네이트 씨 오일(10) 40%
분화형 지방 세포 포미그라네이트 씨 오일(50) 0%
분화형 지방 세포 포미그라네이트 씨 오일(100) 0%
분화형 지방 세포 푸코잔틴/포미그라네이트 씨 오일**(10) 650%
분화형 지방 세포 푸코잔틴/포미그라네이트 씨 오일(50) 620%
분화형 지방 세포 푸코잔틴/포미그라네이트 씨 오일(100) 680%
* 푸코잔틴 추출물은 0.8 중량%의 푸코잔틴을 함유하는 Undaria pinnatifica 추출물 50 중량%를 함유한다.
** 푸코잔틴/포미그라네이트 씨 오일은 0.8 중량%의 푸코잔틴을 함유하는 Undaria pinnatifica 추출물 50 중량%; 및 50 중량%의 포미그라네이트 씨 오일을 함유한다.
실시예 2
비만 피험체에 대한 에너지 소비에 미치는 실험 샘플의 다양한 투여량의 효과
NAFLD 및 명백하게 건강한 간(HL)을 갖는 것으로 진단된 비만 피험체를 연령, 체중 및 신체 지방 질량을 기본으로 쌍으로 매칭하고, 실험 NAFLD 군(n=36), 플라시보 NAFLD(n=36), 실험 HL(n=19) 및 플라시보-HL 군(n=19)로 무작위로 나누었다. 같은 수로 피험체를 단순 랜덤화 절차를 사용해서 식물 약제 실험군과 플라시보 대조군에 무작위로 배정하였다. 이들의 일일 식이 섭취량은 1800 ± 100 kcals로 제한하고, 이들 중 50 ± 5 %는 카보하이드레이트의 형태이며, 30 ± 5 %는 단백질이고, 20 ± 5 %는 지방이다. 또한 피험체에게 영양사가 지정하고, 기관에서 제공한 모든 식품 및 음료를 소비하도록 지시하며, 다른 식품 또는 고칼로리 음료는 섭취하지 않는다. 환자에게는 실험 샘플 및/또는 플라시보를 식사 하루 전에 3회 섭취하도록 지시한다. 임상 상태 중의 피험체는 지정된 병원을 생리학적 및 생화학적 분석을 위해 일 주에 3회 방문해야 한다. 기관은 지정된 영양사에 의해 모든 식품 및 음료를 제공하였으며, 아침, 점심 및 저녁용으로 각각 B, L 및 D로 라벨링하였다.
식품 기록 분석, 신체 조성물, 혈액 및 지방질 생검 샘플은 시험 전반에 걸쳐 평가하였다. 모든 지원자는 혈청 알라민 아미노트랜스퍼라아제(ALT), 아스파테이트 아미노트랜스퍼라아제(AST)[글루타밀트랜스퍼라아제(GGT) 효소 활성]의 연구실 시험을 포함하여 의료 테스트를 받는다. 모든 참여자는 B형 간염 또는 C형 간염에 대한 혈청 테스트가 음성이다. 지방 대사에 영향을 주는 것으로 공지되어 있는 약제를 섭취한 피험체도 또한 제외하였다.
경구 글루코스 내성 테스트
당뇨병이 있는 비만 피험체를 제외하기 위해 75 g의 글루코스로 표준 경구 글루코스 내성 테스트를 이전에 기재한 것과 같이 실행하였다. 임상적으로 명시된 당뇨병 기준의 부재도 또한 선택 절차 중에 포함하였다.
실험 샘플
본 임상 시험에 사용된 실험 보충 샘플 중 각 캡슐은 0.8 중량%의 푸코잔틴(캡슐 당 0.8 mg의 푸코잔틴)을 함유하는 갈색 해양 채소 추출물 100 mg 및 해조 채소 오일 30 mg으로 제조하였다. 상기 갈색 해양 채소 추출물은 100 mg 냉압 포미그라네이트 씨 오일에 현탁하였다. 포미그라네이트 씨 오일은 200 mg/캡슐의 총 중량에 대해서 최소 70 % 퓨닉산을 함유하도록 표준화하였다. 실험 샘플(Xanthigen)에서 푸코잔틴의 함량은 고성능 핵체 크로마토그래피 방법으로 분석하고, 지방산은 가스 크로마토그래피 방법으로 분석하였다. 갈색 해양 채소 추출물의 HPLC 프로파일은 도 2b에서 비교를 위한 순수한 푸코잔틴의 HPLC 크로마토그램과 함께 도 2a에 나타냈다. 갈색 해양 채소 추출물 및 냉압 포미그라네이트 씨 오일의 지방산 조성물은 표 2에 나타냈다.
표 2는 갈색 해양 채조 추출물 및 냉압 포미그라네이트 씨 오일의 통상적인 지방산 조성물이다.
지방산 갈색 해양 채소(30 w/w%) 포미그라네이트 씨 오일(90 w/w%)
14:0 미리스티산 2.8 -
16:0 팔미트산 14.9 2.4
16:1 팔미톨레산 6.4 0.3
18:0 스테아린산 - 1.2
18:1 올레산 ω-9 4.5 5.9
18:2 리놀레산 ω-6 4.5 9.2
18:3-γ 리놀렌산 ω-6 - -
18:3-α-리놀렌산 ω-3 12.1 0.2
18:3 삼중 콘쥬게이트형(퓨닉산) - 80.8
18:4 스테아리돈산 ω-3 26.7 -
20:4 아라키돈산 ω-6 11.8 -
20:5 에이코사펜타에노산 ω-3 16.3 -
총 체중 및 신체 지방 분석
체중 및 지방 질량 지표, 및 내장 지방을 평가하였다. 총 체중 스캔은 이중-에너지 X-선 흡수계로 실행하여 신체 지방 퍼센트, 여윈 신체 질량 및 지방 질량을 측정하였다. 지방이 없는 질량 및 지방 질량은 Heitmann(19920)의 코호트 상의 4-콤파트먼트 모델을 사용한 연구로부터 개발된 식으로 산출하였다. 키는 거의 0.5 cm로 측정되었고, 체중은 25 g에 근접하였다. 피험체는 가벼운 옷을 착용하였고, 둘레가 거의 0.5 cm에 가까운 것을 취했다.
간접 칼로리 측정에 의한 지방 산화 측정
에너지 소비(EE) 및 기질 산화는 이전에 기재한 것(Ranneries et al., 1998)과 같은 간접 칼로리 측정에 의해 측정하였다. 산소는 전기화학적 산소 센서로 측정하고, 이산화탄소는 적외선 이산화탄소 센서(Ametec Carbon Dioxide Analyzer)로 측정하였다. EE 및 기질 산화 비율의 산출은 이전에 기재한 것(Astrup et al., 1991)과 같이 실행하였다. 단백질 산화는 EE의 15 %로 일정 및 고정되게 추정하였다. 소변 질소에서 정확한 보정을 제외하여 EE를 산출하는 에러는 무시해도 되는 정도이며, 이러한 짧은 시간 동안 평가하는 것은 불가능하다. 신뢰도는 매주 반복해서 에너지 소비의 정지시 변동 계수에 의해 평가했다.
모든 피험체의 16 주 임상 시험이 완료된 후, 시험 전반에 걸쳐 두 군에서의 부작용도 발생하지 않았고, 혈압 증가에 대한 증거 또는 심장 장애에 대한 증거도 획득되지 않았다. 피험체들은 지정된 병원에서 제공하고, 전문 영양사에 의해 지정된 식품뿐만 아니라 식물 약제 실험 보충 샘플 및 플라시보를 견뎌냈다. 피험체의 신체적 및 인체계측적 특성은 표 3에 나타냈다. 어떠한 측정에서도 두 군에서의 현저한 차이는 없었다.
표 3은 시험에 참여한 피험체의 신체적 및 인체계측적 특성이다.
Figure pct00001
도 4에서 나타낸 것과 같이, 상기 임상 연구의 결과로 실험 샘플(Xanthigen)의 보충물이 비만 피험체에서 에너지 소비를 매일 자극한다는 것을 알 수 있다. 이러한 효과는 투여량-의존적 현상이 명백하다. 에너지 소비에 통계학적으로 유의한 증가는 매일 실험 샘플 200 mg 및 400 mg을 수용한 피험체에서는 관찰되지 않았지만, 에너지 소비 비율의 큰 증가가 600 mg 실험 샘플은 15 mg 푸코잔틴에 상응하고, 1000 mg 실험 샘플은 25 mg 푸코잔틴에 상응하는, 매일 실험 샘플 600 mg 및 1000 mg을 수용한 비만 피험체에서 관찰되었다. 표 4에서 나타낸 것과 같이, 600 mg 실험 샘플로 25 mg 푸코잔틴 단독으로 획득된 것(1152 ± 290 kJ/일) 보다 실질적으로 큰 1670 ± 310 kJ/일의 일일 에너지 소비 비율의 증가가 수득되었으며; 또한 600 mg의 실험 샘플은 600 mg 플라시보(58 ± 40 kJ/일) 또는 1500 mg의 포미그라네이트 씨 오일(159 ± 65 kJ/일)로 획득된 것 보다 엄청나게 큰 에너지 소비 비율의 변화가 수득되었다. 본 투여량-반응 시험을 기초로 최적의 실험 샘플의 투여량은 추가의 임상 시험에 사용한 것으로서 1일에 600 mg으로서 설정되었다.
표 4는 NAFLD가 있는 비만 비-당뇨병 여성 지원자에서 에너지 소비 비율에 미치는 XanthigenTM, 푸코잔틴, 포미그라네이트 씨 오일 및 올리브 오일의 효과를 나타낸다.
Figure pct00002
* 에너지 소비는 kJ/분으로 측정하였다.
** NS = 현저하지 않음을 나타낸다.
실시예 3
NAFLD가 있는 비만 피험체 및 플라즈마 혈청 효소 및 간 지방에 미치는 실험 샘플의 효과
AST, ALT 및 GGT는 간 세포 손상의 민감한 지표이며, 거의 50년 동안 간 질환이 있는 환자를 규명하기 위해 사용되었다. 증가된 혈청 ALT, ALT 및 GGT 수준은 환자에서 간 질환의 여러 타입을 규명하는데 도움을 주며, 비-A 및 비-B형 간염에 대한 혈액 주개를 선별하기 위해 광범위하게 사용되었다. 간 세포 손상의 임의의 타입은 약간 ALT, ALT 및 GGT 수준을 증가시킨다. 높은 플라즈마 ALT는 감소된 간 인슐린 민감도와 관련이 있으며, 제2 당뇨병 발병을 예측한다(Vozarova et al., 2002). 이러한 효소의 뚜렷한 증가는 주로 간세포에 영향을 주는 질환, 예컨대 바이러스 간염, 허혈성 간 손상(간 충격) 및 독성-유도형 간 손상이 있는 사람에게서 흔히 발생한다. 현재, 혈청 ALT, AST 및 GGT 수준의 측정은 간 질환이 있는 환자를 규명하기 위해 가장 흔히 사용되는 시험이다. 플라즈마 ALT, AST 및 GGT의 수준은 BMI, 비만 및 지방간(NAFLD)와 밀접하게 관련이 있다.
NAFLD가 있는 환자는 통상적으로 AST, ALT 및 GGT를 포함하는 간 손상의 지표의 급격한 상승 농도가 특징이다(Mulhall et al., 2002; Angulo, 2002). 또한, NAFLD는 만성적으로 급격히 상승한 아미노트랜스퍼라아제 수준의 가장 흔한 원인으로 보고되었다(Clark et al., 2003). 이러한 발견으로 AST, ALT 및 간 손상의 기타 지표가 여러 연구에서 관련된 질환 및 NAFLD의 유용한 대리 측정법이 될 수 있다는 것을 알 수 있다. 본 연구의 목적은 NAFLD가 있는 비만 피험체에서 플라즈마 표지 염증 효소 AST, ALT 및 GGT, 및 지방간의 수준에 대한 신규의 식이 보충물의 효과를 조사하기 위한 것이다.
피험체
평균 체중이 94.5 ± 2.1이며, 평균 나이가 34 ± 3.5살인 72(n=72)명의 비만 폐경전 여성 피험체를 모집하여 이중 맹검의 플라시보 제어 무작위 임상 시험에 참여시켰다. 모든 지원자에게 ALT, AST 및 GGT 효소 활성의 실험실 시험을 포함한 의료 시험을 시행하였다. 모든 참여자는 B형 또는 C형 간염에 대한 혈청 테스트에서 음성이었다. 또한 지방 대사에 영향을 줄 수 있는 것으로 알려진 약물을 섭취하는 피험체는 제외하였다.
간 지방 분석
명맥하게 건강한 간 및 NAFLD를 갖는 피험체를 선별하고, 종래의 기준에 따라 3.5-MHz 직선 변위계로 Acuson 128-XP/10 스캐너를 사용해서 전문 의료진에 의한 자기 간 초음파 스캐닝을 실시한다. 또한 이전에 기재한 상보적 방법(Thomsen et al., 1994) 및 다른 곳(Seppala-Lindroos et al., 2002)에서 상세하게 기재된 영상 유도 프로톤 자기 공명 분광법(Magnetom Vision, Siemens, Erlangen, Germany)을 사용하였다. 간 지방 퍼센트는 Sfat 및 Swater의 총합으로 100 배 Sfat를 나누어 산출하였다(Ryysy et al., 2000).
NAFLD에 대해 평가된 140명의 비만 피험체 중에서 96명의 피험체가 지방 간 질환이 있는 것으로 진단되었다. NAFLD에 대한 선별 기준은 14 ± 4 % 보다 높은 간 지방 함량이다.
실험 보충 샘플
본 임상 시험에 사용된 실험 보충 샘플의 각 소프트-겔 캡슐 및 플라시보는 상기에서 기재한 방법을 사용해서 Mowcow의 Modem Medicine, Institute of lmmunopathology 센터로부터 준비하였다.
혈액 및 소변 샘플 수집
정맥 혈액 및 소변 샘플을 소듐 EDTA(1 g/L)이 담겨있는 튜브에 수집하였다. 혈액 샘플은 시험 16 주 동안 아침에 1 주에 한번씩 수집하였다. 플라즈마 샘플은 4 ℃에서 15 분 동안 600 × g로 원심분리하여 혈액을 수집한 후에 1 시간 내에 준비하였다. 혈액 샘플은 빛이 차단된 얼음에 원심분리하기 전까지 유지한다. 플라즈마 샘플은 분취량으로 즉각 나누어 -70 ℃에서 아르곤 하에 보관하였다. 소변 샘플은 임상 시험 초기 및 마지막에 수집하였다. 수집된 소변 샘플의 부피를 측정하고, 분취량을 -20 ℃에 보관하였다.
혈청 효소 분석
정맥 혈액은 밤새 단식한 후 아침에 뽑는다. 기저점 및 시험 전반에 걸쳐 혈청 효소 AST, ALT 및 GGT 활성은 표준 실험실 매뉴얼로 출판된 방법을 사용하여 분석하였다. 대사 증상은 National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III(ATP 111)에서 제안한 기준에 따라 규정하였다(Jousilahti et al., 2000; Lee et al., 2003; Perry et al., 1998; Nakanishi et al., 2003.).
결과
환자는 600 mg 실험 샘플에 잘 견뎠으며, 독성 부작용이 관찰되지 않았다. ALT, AST 및 GGT의 통계적으로 유의한 감소는 모든 피험체에서 실험 샘플의 보충 16 주 후에 관찰되었다. 플라즈마 ALT의 수준은 이의 기저점 51 ± 9 유닛/L에서 26 ± 7 유닛/L(p<0.005)으로 감소하였고, 플라즈마 AST 수준은 53 ± 7 유닛/L에서 29 ± 6 유닛/L(p<0.005)으로 감소하였으며, GGT는 49 ± 5 유닛/L에서 31 ± 5 유닛/L(p<0.005)로 감소하였다. 또한, 이러한 효소의 수준은 진행 기간 후 정상 2 주 동안 지속되었다.
플라즈마 ALT, AST, GGT 수준의 감소는 간 지방의 현저한 감소와 관련이 있다. 간 지방의 통계적으로 유의한 감소는 실험 샘플 보충 16 주 후에 관찰되었다. 간 지방의 함량은 도 3에서 나타낸 것과 같이 실험 군에서는 15.3 ± 4.1 %에서 9.4 ± 3.1 %(p<0.005)로 감소하였고, 플라시보 군에서는 15.1 ± 3.7 %에서 14.2 ± 3.8 %로 감소하였다. 비알콜성 지방간 질환(NAFLD)가 있는 비만 피험체에서의 간 지방 함량에 미치는 XanthigenTM의 효과는 도 3에 나타냈으며, 상기 도면에서 오픈 삼각형은 플라시보에서 환자에 의해 수득된 결과를 나타내며, 오픈 정사각형은 Xanthigen을 수용한 환자를 나타낸다.
또한 NAFLD, 지방증, 염증 및 섬유증의 특성과 관련된 간 조직학에서의 현저한 개선이 있었다. 따라서, 이러한 결과로 실험 샘플이 현저한 간 지방 감소를 촉진시키고, 플라즈마 ALT, AST, GGT 효소의 수준을 정상화시킨다는 것을 알 수 있다.
플라즈마 C-반응성 단백질 분석
C-반응성 단백질(CRP)은 급성 염증의 지표이며, 염증 질환의 측정으로서 일반적으로 사용된다. 또한 플라즈마 CRP의 수준은 비만 및 제2형 당뇨병에서 증가한다(Ford et al., 1999; Hak et al., 1999). 또한 최근의 연구 결과에서 염증 과정이 인슐린 저항성(Fiesta et al. 2000)을 증가시키고, 내장 지방의 형성(Yudkin et al., 1999; Pradhan et al., 2001; Barzilay et al., 2001; Freeman et al., 2002)을 자극하는 것을 알 수 있다. 따라서, CRP의 수준이 증가하면 당뇨병에서 염증에 대한 가능한 역할을 지지하는 인슐린-저항성, 대사 증후군, 제2형 당뇨병을 예견한다.
C-반응성 단백질은 수집된 혈액 플라즈마의 분취량에서 측정하고, 70 ℃에 보관한다. 높은-민감도의 2-부위 효소-연결 면역분석을 퍼옥시다아제-콘쥬게이트형 레빗 항인간 C-반응성 단백질 항체(DK2600, Dako, Glostrup, Denmark) 및 폴리클로날 항-C-반응성 단백질 캡처 항체를 사용하여 개발하였다. 분석의 작업 범위의 하한값은 Macyii 등(1997)이 기재한 것과 같이 리터 당 0.1 mg이다. CRP 표준 혈청은 보정을 위해 사용하였다.
결과
NAFLD의 비만 피험체에서 염증 유발 C-반응성 단백질(CRP)의 플라즈마 농도에 미치는 실험 샘플의 효과는 표 5에 요약하였다. 이러한 결과로 실험 샘플 보충으로 시험 16 주 동안 6.6 ± 2.7 mg/L에서 3.64 ± 2.8 mg/L(p<0.05)로 플라즈마 CRP가 감소한 반면에 플라시보 군에서는 6.3 ± 2.7 mg/L에서 5.44 ± 2.1 mg/L(p<NS)로 감소한다는 것을 알 수 있다. 이러한 결과는 실험 샘플이 항-염증 특성을 갖는 것을 강하게 나타낸다.
NAFLD를 갖는 비만 피험체에서 혈압에 미치는 실험 샘플의 효과
몇몇 큰 유행병학적 연구에서 체중과 혈압 사이의 상관관계를 입증하였다(Stamler et al., 1989; Dyer & Elliott, 1989; Van Gaal et al., 1997). 실험 샘플의 보충으로 비만 피험체에서 수축성 혈압 및 확장성 혈압 둘 다가 현저하게 감소한 반면에 플라시보 군에서는 혈압 변화가 없었다(표 5). NAFLD를 갖는 비만 피험체의 수축성 혈압은 실험 샘플 보충 16 주 동안 138 ± 6 mmHg에서 119 ± 6 mmHg(p<0.05)로 감소하였고, 확장성 혈압은 91 ± 4 mmHg에서 79 ± 3 mmHg(p<0.05)로 감소하였다.
다른 한편으로, 수축성 및 확장성 혈압의 이러한 긍정적인 변화가 플라시보 군에서는 관찰되지 않았다. 간 지방의 감소와 혈압 정상화 사이의 상관관계가 주로 예상되며, 이는 비만 피험체 대다수가 또한 고혈압이 발명하기 때문이다.
표 5는 지방간이 있는 비만 피험체의 전-임상적 및 후-임상적 특성을 나타낸다.
Figure pct00003
값은 평균 ± SE이다.
*P< 0.05
실시예 4
건강한 간을 갖는 비만 피험체에서 플라즈마 혈청 효소와 간 지방에 미치는 실험 샘플의 효과
표 6에는 16 주 임상 시험에 참여한 건강한 간 지방 수준을 갖는 비만 피험체의 생화학적 및 생리학적 특성에 미치는 실험 샘플의 효과가 요약되어 있다. 건강한 간 지방 수준을 갖는 비만 피험체에 대한 선별 기준은 간 지방 함량이 5.3 ±1.5 % 이하인 것이다. 평균 체중이 94.5 ± 2.1 kgs이며, 평균 나이가 34 ± 5.7이고, 간 지방 함량이 5.3 ± 1.5 %인 38(n=38)명의 비만 폐경전 여성 피험체를 모집해서 이중 맹검 플라시보-제어 무작위 임상 시험을 실행하였다.
결과
16 주 시험 중 실험 샘플 600 mg의 보충으로 비만 피험체에서 간 지방 함량은 도 3에서 나타낸 것과 같이 5.1 ± 1.5 %에서 3.4 ± 1.8 %(p<0.05)로 감소하였고, 플라시보 군에서는 5.3 ± 1.1 %에서 4.6 ± 1.4 %(P<NS)로 감소하였다. 건강한 간(NLD)을 갖는 비만 피험체에서의 간 지방 함량에 미치는 XanthigenTM의 효과는 도 3에 나타냈으며, 상기 도에서 채운 삼각형은 플라시보에서 환자에 의해 수득된 결과를 나타내며, 채운 정사각형은 Xanthigen을 수용한 환자를 나타낸다. 하기 표지 효소의 절대적인 값이 NAFLD를 갖는 비만 피험체에서 관찰된 것 보다 현저하게 낮지만 건강한 간 지방 수준을 갖는 비만 피험체는 또한 플라즈마 AST, ALT 및 GGT가 약간 높은 수준으로 나타났다(표 6).
실험 샘플은 NAFLD의 피험체에서 이전에 관찰한 것과 같이 건강한 간의 비만 피험체에서 수축성 및 확장성 혈압 둘 다가 감소하였다(표 6). 건강한 간을 갖는 비만 피험체의 수축성 혈압은 실험 샘플 보충 16 주 동안 128 ± 6 mmHg에서 112 ± 6 mmHg(p<0.05)로 감소하였으며, 확장성 혈압은 93 ± 2 mmHg에서 77 ± 3 mmHg(p<0.05)으로 감소하였다. 플라시보 군에서 혈압의 현저한 변화는 관찰되지 않았다.
표 6은 건강한 간을 갖는 비만 피험체의 전-임상적 및 후-임상적 특징을 나타낸다.
Figure pct00004
값은 평균 ± SE이다.
*P< 0.05

Claims (23)

  1. 포유류 피험체(mammalian subject)에서 노화 과정을 지연시키는 방법으로서,
    단백질의 시르투인(sirtuin) 과(family) 중 적어도 하나의 일원을 활성화시키는 단계를 포함하며, 상기 활성화 단계는
    푸코잔틴(fucoxanthin) 및 퓨닉산(punicic acid)의 상승작용성 결합물(synergistic combination)의 유효량을 상기 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 투여 단계는 푸코잔틴 및 퓨닉산의 상승작용성 결합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 푸코잔틴은 갈색 해양 채소(brown marine vegetable)의 추출물의 성분으로서 투여되는, 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 투여 단계는 푸코잔틴 및 퓨닉산의 상승작용성 결합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 퓨닉산은 포미그라네이트 씨 오일(pomegranate seed oil)의 성분으로서 투여되는, 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 활성화 단계는 Sirt1 및 Sirt3으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 단백질을 활성화시키는 단계를 포함하며, 상기 활성화 단계는 단백질을 탈아세틸화시켜 세포를 동면(hibernation) 상태에 두는, 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 활성화 단계는 Sirt3, Sirt4 및 Sirt5로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 미토콘드리아 단백질을 활성화시키는 단계를 포함하는, 방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 활성화 단계는 미토콘드리아 UCP-1 단백질을 활성화시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 방법은 상기 상승작용성 결합물로 비-알콜성 지방간 질환을 치료하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 방법은 상기 상승작용성 결합물로 지방간 질병을 치료하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 방법은 상기 상승작용성 결합물로 에너지 소비 비율(energy expenditure rate)을 증가시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  10. 제 1 항에 있어서,
    상기 방법은 상기 상승작용성 결합물에 의한 처리를 통해 갈색 지방 조직(brown adipose tissue)의 부피를 증가시키는 단계 및 백색 지방 조직(white adipose tissue)의 부피를 증가시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  11. 포유류 피험체에서 노화 과정을 지연시키는 방법으로서,
    단백질을 탈아세틸화시켜 세포를 동면 상태에 두는 단계를 포함하며, 상기 단백질의 탈아세틸화는 푸코잔틴 및 퓨닉산의 상승작용성 결합물의 유효량을 상기 피험체에게 투여하여 획득되는, 방법.
  12. 제 1 항에 있어서,
    상기 상승작용성 결합물은 적어도 하나의 오메가-3 지방산을 추가로 포함하는, 방법.
  13. 제 1 항에 있어서,
    상기 상승작용성 결합물은 갈색 조류로부터 유래된 적어도 하나의 오메가-3 지방산을 추가로 포함하는, 방법.
  14. 제 1 항에 있어서,
    상기 상승작용성 결합물은 갈색 조류로부터 유래된 푸코잔틴 및 갈색 조류로부터 유래된 적어도 하나의 오메가-3 지방산을 포함하는, 방법.
  15. 제 1 항에 있어서,
    상기 상승작용성 결합물은 합성적으로 생성된 푸코잔틴, 및 갈색 조류로부터 유래된 적어도 하나의 오메가-3 지방산을 포함하는, 방법.
  16. 제 1 항에 있어서,
    상기 상승작용성 결합물은
    푸코잔틴 단독 또는 해양 갈색 조류의 추출물과 결합한 푸코잔틴; 및
    퓨닉산 단독 또는 포미그라네이트 씨 오일과 결합한 퓨닉산을 포함하는, 방법.
  17. 제 1 항에 있어서,
    상기 상승작용성 결합물은
    상기 푸코잔틴 및 퓨닉산의 상승작용성 결합물을 포함하며;
    상기 푸코잔틴은 해양 갈색 조류의 적어도 하나의 추출물의 성분으로서 포함되고; 및
    상기 퓨닉산은 포미그라네이트 씨 오일의 성분으로서 포함되는, 방법.
  18. 제 1 항에 있어서,
    상기 투여 단계는 상기 피험체에 상기 상승작용성 결합물을 국소적으로 적용하거나 또는 비경구적으로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  19. 제 1 항에 있어서,
    상기 투여 단계는 상기 피험체에 상기 상승작용성 결합물을 경구로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  20. 제 1 항에 있어서,
    상기 피험체는 인간인, 방법.
  21. 포유류 피험체에서 신체 조성물을 개선시키는 방법으로서,
    단백질의 시르투인 과 중 적어도 하나의 일원을 활성화시키는 단계를 포함하며, 상기 활성화 단계는
    푸코잔틴 및 퓨닉산의 상승작용성 결합물의 유효량을 상기 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  22. 지방 조직에서 Sirt1을 활성화시키는 방법으로서,
    푸코잔틴 및 퓨닉산의 상승작용성 결합물의 유효량과 상기 조직을 접촉시키는 단계를 포함하며,
    상기 상승작용성 조성물은
    30 중량%의 해양 채소 오일 및 0.5 중량% 내지 5 중량%의 푸코잔틴을 포함하는 갈색 해양 채소 추출물 50 중량%; 및
    60 중량% 내지 80 중량%의 퓨닉산을 포함하는 포미그라네이트 씨 오일 50 중량%를 포함하는, 방법.
  23. 제 1 항에 있어서,
    상기 추출물은 30 중량%의 해양 채소 오일 및 0.8 중량%의 푸코잔틴을 포함하는, 방법.
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