KR20120078754A - 텔비부딘을 함유하는 경구 제약 용액제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 약물 안정성 및 보존 모두를 가능하도록 하는데 적합한, β-L-티미딘/2'-데옥시-L-티미딘 (텔비부딘), 제약상 적합한 용매계, 1종 이상의 맛-증진제/차폐제, 보존제 시스템 및 완충제 시스템을 포함하는 경구 투여용 제약 용액제에 관한 것이다.

Description

텔비부딘을 함유하는 경구 제약 용액제 {ORAL PHARMACEUTICAL SOLUTIONS CONTAINING TELBIVUDINE}

본 개시내용은 약물 안정성 및 보존 모두를 가능하도록 하는데 적합한, β-L-티미딘/2'-데옥시-L-티미딘 (텔비부딘), 제약상 적합한 용매계, 1종 이상의 맛-증진제/차폐제, 보존제 시스템 및 완충제 시스템을 포함하는 경구 투여에 적합한 제약 용액제에 관한 것이다. 본 출원은 2007년 7월 12일에 출원된 EP 출원 제07112381.4호를 우선권으로 주장하며, 상기 문헌은 그의 전문이 본원에 참고로 포함된다.

β-L-티미딘/2'-데옥시-L-티미딘 (텔비부딘)은 문헌 [Coll Czech Chem Commun, Vol. 37, pp. 4072 (1972)], [J Med Chem, 35, p. 4214ff (1992)]에 기재되어 있다. 추가적으로, 간염 B 바이러스 (HBV)의 치료를 위한 β-L-티미딘/2'-데옥시-L-티미딘 (텔비부딘)의 용도는 미국 특허 제6,395,716호에 기재되어 있다.

소아 집단, 삼키기 어려움을 갖는 집단 또는 신장 손상된 대상체에의 투여에 대하여, 경구 텔비부딘 용액제에 대한 요구가 있다.

아리피프라졸에 대한 경구 용액제는 공개된 미국 특허 출원 제2002193438호에 개시되어 있다. 그러나, 이러한 경구 용액제는 난용성 항-정신분열 화합물의 제조법에 대한 것이고, 락트산, 아세트산 또는 타르타르산 중 하나를 함유한다. 공개된 국제 출원 제WO01/30318호는 비-완충 수용액 중 갈란타민을 포함하는 경구 용액제를 제공한다.

그러나, 완충되지 않은 수용액은 시간 및 보관 조건에 대하여 원하는 pH가 유지되는 것을 보증하지는 않을 것이며, 이는 경구 용액제의 보존을 유지하기 위한 과제를 제시한다. 추가적으로, 쓴맛, 용액제의 안정성 및 미생물 성장의 문제는 경구 텔비부딘 제제의 제조를 위해 극복이 필요하다.

본 발명은 약물 안정성 및 보존 모두를 가능하도록 하는데 적합한, β-L-티미딘/2'-데옥시-L-티미딘 (텔비부딘), 제약상 적합한 용매계, 1종 이상의 맛-증진제/차폐제, 보존제 시스템 및 완충제 시스템을 포함하는 경구 투여용 제약 용액제를 제공한다.

본원에서 개시된 내용은 특정 보존제 시스템, 향료 유형 및 농도, 및 용액제 pH가 좋은 맛, 안정성 및 미생물 성장 지연을 경구 텔비부딘 용액제에 제공할 수 있다는 예상치 못한 발견이다.

<발명의 개요>

유효량의 텔비부딘 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 경구 용액제를 본원에서 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 용액제는 제약상 적합한 용매계, 1종 이상의 맛-증진제/차폐제, 보존제 시스템 및 완충제 시스템을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 맛-증진제/차폐제는 텔비부딘의 쓴 맛을 차폐할 수 있다.

상기 실시양태의 일부에서, 경구 용액제는 20 mg/mL 또는 50 mg/mL 이하의 텔비부딘을 포함한다.

상기 실시양태의 일부에서, 보존제 시스템은 파라벤 또는 그의 각각의 염, 소르브산 또는 그의 각각의 염, 또는 벤조산 또는 그의 각각의 염이고, 바람직하게는 파라벤 염 또는 벤조산이다.

상기 실시양태의 일부에서, 보존제 시스템은 0.1 내지 2.5 mg/mL의 농도 범위를 갖는다.

상기 실시양태의 일부에서, 경구 용액제는 약 3 내지 약 5의 pH, 예를 들어 약 4.0의 pH로 1 N 수산화나트륨으로 완충된다.

또한, 20 mg/mL의 텔비부딘 또는 그의 제약상 허용되는 염, 1.5 mg/mL의 벤조산, 0.2 mg/mL의 나트륨 사카린, 1.0 mg/mL의 패션 후르츠 (passion fruit), 물 및 9.6 mg/mL의 시트르산 무수물을 포함하는 경구 용액제를 본원에서 제공한다.

또한, 20 mg/mL의 텔비부딘 또는 그의 제약상 허용되는 염, 1.5 mg/mL의 벤조산, 0.2 mg/mL의 나트륨 사카린, 1.0 mg/mL의 패션 후르츠, 물 및 9.6 mg/mL의 시트르산 무수물 (pH 약 4.0)을 포함하는 경구 용액제를 본원에서 제공한다.

또한, 상기 실시양태의 경구 용액제로 인간을 치료하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 인간은 소아 집단, 삼키기 어려움을 갖는 인간 및 신장 손상된 대상체로 이루어진 군으로부터 선택된다.

경구 텔비부딘 제제의 개발 동안, 보존된 시스템은 달성하기 쉽지 않은 것으로, 예를 들어 용액의 pH가 선택된 보존제의 활성을 가능하게 하여야 한다는 것을 발견하였다. 실제로, 모든 보존제가 경구 투여에 허용가능한 pH에서, 특히 곰팡이 (mold) 및 효모 (아스페르길루스 니게르 (Aspergillus niger) 및 칸디다 알비칸스 (Candida albicans))에 대하여 충분한 보존을 제공하지는 않는다. 그러나, 놀랍게도, 약 4의 pH에서 벤조산을 함유하는 시스템에 대하여, 보존 및 약물 안정성 모두를 달성할 수 있다.

예비-제제화 (pre-formulation) 동안, 50℃의 승온에서 2 내지 9의 pH 범위 내에서 텔비부딘 안정성을 연구하였다. 약 3 내지 9의 pH 범위 (예를 들어 약 4 내지 9의 pH 범위)가 분석 및 티민 함량 (분해 생성물)으로부터 약물 물질 안정성에 최적이라는 것이 입증되었다. 경구 용액제의 pH는 매우 적절한 파라미터인데, 보관 동안 용액제 중 미생물 성장의 지연에 대한 pH의 영향 때문이다.

경구 텔비부딘 제제의 개발 동안, 텔비부딘 약물 제품 안정성을 유지하면서 향미제를 경구 용액제에 도입하는 문제가 있다. 구체적으로, 텔비부딘의 약간 쓴 뒷맛을 차폐하기 위해, 향미제를 경구 용액제에 첨가한다. 텔비부딘 약물 제품을 방해하지 않는 가용성 향미제를 확인하는 것이 필수적이다. 추가적으로, 투명한 텔비부딘 약물 용액제를 얻기 위해, 약물 제제에 완전히 혼화성/가용성인 농도로 향미제를 사용하여야 한다.

따라서, 본 개시내용은 약물 안정성 및 보존 모두를 가능하도록 하는데 적합한, 텔비부딘, 제약상 적합한 용매계, 1종 이상의 맛-증진제/차폐제, 보존제 시스템 및 완충제 시스템을 포함하는 경구 투여에 적합한 제약 용액제를 제공하며, 즉 여기서 상기 용액제는 약 3 내지 5의 pH, 예를 들어 약 4 내지 5의 pH를 갖는다. 한 실시양태에서, 경구 용액제의 pH는 4.0±0.5이다.

본원에 개시된 경구 제제 중 텔비부딘 약물 물질의 최대 농도 범위는 최대 50 mg/mL이다. 한 실시양태에서, 최종 경구 용액제 중 텔비부딘 약물 물질은 20 mg/ml이다.

본원에서 개시된 경구 제제의 보존제 시스템, 예컨대 파라벤 (예를 들어, 부틸 파라벤, 메틸파라벤 및 프로필파라벤을 포함하지만 이에 제한되지는 않음) 및 그의 염, 소르브산 및 염, 벤조산 및 염을 0.1 내지 2.5 mg/mL의 농도 범위에서 사용할 수 있다.

맛 증진제/차폐제는 0.05 내지 0.5％의 농도 범위의 감미제, 예를 들어 나트륨 사카린, 아스파탐 및/또는 가용성 향미제, 예컨대 퍼메니시 에스에이 (Firmenich SA; 스위스 체하 1217 메이린 2 뤼 더 라 베르제르 7 (Rue de la Bergere 7, CH 1217 Meyrin 2, Switzerland) 소재)로부터의 패션 후르츠, 딸기, 체리 향미제일 수 있다. 한 실시양태에서, 향미제 농도는 0.1％ 이하로 고정된다. 또다른 실시양태에서, 1 mg/ml 패션 후르츠 향미제를 사용한다.

예를 들어, 완충제 시스템은 약 4 내지 5의 pH 범위, 예를 들어 약 4±0.5의 시트레이트 완충제 또는 포스페이트 완충제일 수 있다. 시트르산은 산성 pH에서 완충 시스템을 제공하며, 안정하고, 경구 부형제와 상용성이다. 또한, 시트르산은 가능한 풍미 증진 효과 및 중금속 이온 (예를 들어, 이는 유리 패키징으로부터 나올 수 있음)에 대한 킬레이팅 효과를 제공한다.

제약상 적합한 용매계는 물, 소르비톨 시럽 또는 에탄올일 수 있다. 파라벤 보존제 시스템의 경우, 적합한 용매계에는 예를 들어 프로필렌 글리콜이 포함될 수 있다.

<실시예>

실시예 1 - 경구 제제의 예

약물 물질을 수성의 완충 보존된 가당 시스템에 용해 및 안정화시켰다. 약전 절차 (예를 들어, 유럽 약전)의 과정에 따라서 보존 효능 시험 (PET)을 수행하였다. 결과 및 제제를 하기 표 1 및 2에서 나타낸다.

<표 1>

<표 2>

흥미롭게도, pH 5.0의 시트르산 완충액 중 2.0 mg/ml 또는 1.5 mg/ml 중 하나의 벤조산, 0.02 mg/ml의 나트륨 사카린 및 20 mg/ml의 텔비부딘을 갖는 경구 텔비부딘 용액제는 보존 효능 기준 (미생물로부터의 용액제 보존)을 충족시키지 않았다. 이는 텔비부딘에 대한 벤조산 보존제 시스템에서의 pH 조절의 중요성을 나타낸다. 실제로, 미생물 한계 시험 데이터는 약 5 초과의 pH에서 벤조산으로 보존된 경구 텔비부딘 제제에서의 미생물 성장을 나타낸다. 따라서, 경구 텔비부딘 용액제 중 벤조산 보존제는 특히 진균 성장에 대하여 약 pH 4에서 가장 효율적이다.

실시예 2 - 가향 경구 제제의 예

텔비부딘 약물 물질을 수성의 완충 보존된 가향 시스템 중에 용해시키고 안정화시켰다. 단일 보존제로서 벤조산을 사용하는 가향 텔비부딘 경구 용액제의 최종 조성을 하기 표 3에 나타낸다. 비록 단일 보존제만을 사용하였지만, 놀랍게도 상기 제제는 24개월 이상의 저장 수명을 가졌다. 게다가, 표 3의 텔비부딘 제제에 대해 시간에 따라 벤조산 감소 및 약물 물질의 티민으로의 분해가 거의 관찰되지 않았다. 예를 들어 소아 집단에서 임의의 유해 반응의 가능성을 감소시키면서 장기간의 안정성을 유지시키기 위해 1.5 mg/mL의 벤조산을 선택하였다. 표 3의 용액제는 이. 콜라이 (E. Coli), 피. 에루지노사 (P. Aeruginosa), 에이. 니게르 (A. Niger) 및 씨. 알비칸스 (C. Albicans)에 대한 보존에서 효과적이다. 추가적으로, 표 3의 텔비부딘 제제에서, 패션 후르츠 향미제는 안정성을 유지하였으며, 모든 가향 용액제 (즉, 체리, 딸기 및 패션 후르츠)는 PET 시험을 통과하였다. 그러나, 딸기 향미제를 패션 후르츠 향미제 대신 사용한 경우, 딸기 향미제의 한 성분은 50℃에서 4주에 걸쳐 분해된다. 따라서, 표 3의 용액제는 맛 차폐, 약물 물질 안정성, 다양한 생물에 대한 보존 및 긴 저장 수명의 균형된 특성을 가져 가장 바람직하다고 여겨진다. 또한, 벤조산 제제는 물에 근접한 밀도를 가져, 투여에 필요한 경우, 특히 소아 집단의 경우에서 용액제를 음료와 쉽게 혼합가능하도록 한다.

<표 3>

흥미롭게도, 20 mg/ml의 텔비부딘, 2가지 파라벤 보존제 (메틸 및 프로필파라벤), 칼륨 소르베이트 보존제 (잠재적 진균 및 효모 성장에 대해 사용됨) 및 딸기 항미제를 함유하는 한 가향 경구 용액제에서, 가중 조건에서 소르브산의 유의하며 놀라운 감소가 있었다 (즉 50℃에서 4주 후 약 72％). 패션 후르츠 향미제를 함유하는 동일한 가향 경구 파라벤 제제는 50℃에서 4주 후 보다 양호한 소르브산 분석 결과를 나타냈다 (약 90％). 그러나, 소르브산 분석에서 파라벤 가향 용액제의 놀랍게도 불량한 성능, 하나 초과의 파라벤 보존제에 대한 요건, 대상체에서의 파라벤 유해 반응에 대한 가능성, 및 파라벤의 바람직하지 않은 맛으로 인해, 표 3의 단일 보존제 벤조산 용액제는 우월한 제제이다.

실시예 3 - 경구 제제의 제조법

최소량의 물을 60 내지 70℃로 가열하고, 이후 벤조산을 첨가하고, 완전 용해까지 교반하였다. 벤조산 용액을 실온으로 냉각시키고, 이후 각 성분을 첨가하고, 완전 용해까지 교반하였다. 이후, 수산화나트륨을 사용하여 pH를 약 3 내지 5로 조정하였다. 최종적으로, 물을 첨가하여 최종 부피를 목표 부피까지 조정하였다.

실시예 1 및 2에서 사용된 성분의 양 (mg/mL 제약 조성물로 표현함)을 상기 표 1 및 3에서 설명하였다.

Claims (2)

1. 20 mg/mL의 텔비부딘 또는 그의 제약상 허용되는 염, 1.5 mg/mL의 벤조산, 0.2 mg/mL의 나트륨 사카린, 1.0 mg/mL의 패션 후르츠 향미제, 물, 및 pH 4.0±0.5의 9.6 mg/mL의 시트레이트산 무수물을 포함하는 경구 용액제.
2. 제1항에 있어서, 상기 시트레이트산 무수물의 pH가 4.0인 경구 용액제.