KR20120075029A - 위체류 약물 전달시스템을 이용한 경구용 방출제어형 레바미피드-함유 이층정 제제 및 그 제조방법 - Google Patents

위체류 약물 전달시스템을 이용한 경구용 방출제어형 레바미피드-함유 이층정 제제 및 그 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 서방부와 상기 서방부상에 형성된 속방부를 포함하고, 상기 서방부는 레바미피드, 팽윤성 폴리머 및 결합제를 포함하고, 상기 속방부는 레바미피드, 부형제, 붕해제 및 결합제를 포함하는 위체류 약물전달시스템을 이용한 레바미피드 이층정 제제에 관한 것이다. 또한 본 발명은 위체류약물전달시스템을 이용하여 약물의 초기 방출을 빠르게 함으로써 레바미피드의 국소 흡수를 증진시키고 혈중 농도를 유지시킬 수 있는 위체류 약물전달시스템을 이용한 경구용 방출제어형 레바미피드-함유 이층정 제제의 제조방법을 제공하기 위한 것이다.

Description

위체류 약물 전달시스템을 이용한 경구용 방출제어형 레바미피드-함유 이층정 제제 및 그 제조방법{Oral controlled release double-layered rebamipide-contained formulation using gastro-retentive drug delivery system and process for the preparation thereof}
본 발명은 위체류 약물 전달시스템을 이용한 경구용 방출제어형 레바미피드-함유 이층정 제제 및 그 제조방법에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 레바미피드를 함유하는 속방부와 서방부를 갖는 이층정의 제조방법에 관한 것이다.
레바미피드(rebamipide)는 2(1H)퀴놀린의 아미노 유도체로서 위점막 보호, 위궤양 및 위염의 치료에 쓰인다. 프로스타글란딘(prostaglandin; PG)의 생성을 촉진시켜 위벽을 지키는 점막을 늘려 위점막의 혈류를 증가하는 것으로, 위의 위산에 대한 방어 기능을 높여 위염이나 위궤양의 치유를 촉진하며 NADPH나 NADH의 산화 혹은 환원에 관여하는 효소의 작용을 억제하여 초과산화물(Superoxide; 02 -)의 생성을 억제할 뿐만 아니라, 세포막내 지질량을 저하시키고, 중성구의 활성과 접착인자의 발현을 억제하는 간접적인 항산화 작용을 가진다.
종래의 레바미피드는 일본 에자이사에서 1일 3회 100 mg 경구투여용으로 개발되었다. 레바미피드는 GI관 상부에 흡수부위가 위치하며 타 소화기관에서는 흡수가 제한되고, 치료효과도 국부에 한정되며, GI관 상부에서 낮은 용해도를 가지므로 약물의 경구투여는 1일 수차례 이루어질 수 밖에 없었다. 따라서 주약의 약물농도를 일정하게 유지하여 치료효과를 높이고 환자의 복약 편의성 및 순응도를 높이기 위해 1일 1회 용법의 제형 개발이 요구되어 왔다.
이를 해결하기 위해 본 발명자들은 레바미피드의 좁은 흡수부위의 단점을 극복하고, 약효를 빠르고 지속적으로 발현시키는 방법으로, 레바미피드 조성물을 위내에 오랜 시간 체류하면서 서서히 약물을 방출하는 위체류 약물전달시스템을 이용하여 속방부와 서방부를 포함하는 이층정 제어방출 제제를 개발하였다.
위체류 약물전달시스템(Gastro-retentive Drug Delivery System ; GRDDS)은 부유시스템(Floating system), 팽창시스템(Expansion system), 흡착시스템(Bioadhesive system), 고밀도 시스템(High density system)등의 다양한 기술이 알려져 있다. 부유시스템은 기포발생제를 사용하여 발생되는 기포에 의한 밀도저하로 제제가 위액 내에서 부유하는 성질을 이용하여 약물을 장기간 위장내 체류시키는 시스템이며, 팽창시스템은 팽윤성 폴리머를 이용하여 제제를 팽윤시켜 위의 유문을 통과하지 못하도록 하여 약물을 위장 내부에 장기간 체류시키는 시스템이다.
또한, 흡착시스템은 점착성폴리머를 사용하여 위벽에 약물을 흡착시켜 장기간 위장내부에 약물을 체류시키는 시스템으로, 사람 사이의 점액의 양, 점조도 및 대사회전의 차이 때문에 일관성을 갖기 어렵고 위 점막에 부착된 약물이 위액 등의 분비에 의하여 예상치 못한 빠른 시간에 떨어지는 문제점이 발생할 수도 있다.
고밀도 시스템은 밀도가 높은 부형제를 사용하거나 약물을 고밀도로 압착하여 위 유문보다 아래쪽에 약물을 위치하게 하여 유문을 통과하지 못하게 하여 위내에 체류시키는 시스템으로, 사람 사이의 점액의 양, 점조도 및 위의 연동운동의 차이에 의하여 약물이 유문을 통과하여 과량방출(dose dumping)을 일으킬 수 있다. 따라서, 레바미피드의 서방출 조절을 위한 위체류 약물전달시스템은 부유시스템, 팽창시스템 중에 선택되는 것이 적절하다.
그러나, 상기의 위체류 약물전달시스템인 폴리머만을 이용한 서방화 기술은은 폴리머의 포어에서 약물이 용해되어 나오거나 또는 폴리머가 부식되면서 약물을 방출하는 특성을 갖기 때문에 약물의 초기 방출이 속방정에 비해 지연되어 신속한 약효의 발현이 어려운 단점이 있다.
이에, 본 발명자들은 위체류 약물 전달시스템을 이용한 경구용 방출제어형 레바미피드-함유 이층정 제제 및 그 제조방법을 연구한 결과, 위내에서 빠르게 붕괴되어 약물을 방출하는 속방부와 위내에서 체류하며 약물을 지속적으로 방출하는 서방부를 포함하는 이층정 제제를 제조함으로써 약물의 초기 방출을 빠르게 하여 빠른 시간내 유효 농도에 도달할 수 있고, 레바미피드의 국소 흡수를 증진시켜 혈중 농도를 유지시킬 수 있으며, 1일 1회 경구투여가 가능함을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 레바미피드를 1일 1회 용법으로 제제화하기 위하여 위체류 약물 전달시스템을 이용한 경구용 방출제어형 레바미피드-함유 이층정 제제 및 그 제조방법을 제공하기 위한 것으로, 약물의 초기 방출을 빠르게 함으로써 레바미피드의 국소 흡수를 증진시켜 혈중 농도를 유지시킬 수 있고, 1일 1회 경구투여가 가능한 방출제어형 제제의 제조방법을 제공하기 위한 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 하나의 양태로서, 서방부와 상기 서방부상에 형성된 속방부를 포함하고, 상기 서방부는 레바미피드, 팽윤성 폴리머 및 결합제를 포함하고, 상기 속방부는 레바미피드, 부형제, 붕해제 및 결합제를 포함하는 위체류 약물전달시스템을 이용한 경구용 방출제어형 레바미피드 이층정 제제를 제공한다.
상기 속방부와 서방부의 중량비는 속방부 1 중량부에 대하여 서방부 0.1 내지 100 중량부를 사용할 수 있고, 바람직하게는 속방부 1 중량부에 대하여 서방부 0.5 내지 20 중량부를 사용할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "레바미피드"는 위점막 보호, 위궤양 및 위염의 치료로 사용되는 2(1H)퀴놀린의 아미노 유도체를 의미한다.
본 발명의 레바미피드를 함유한 제어방출성 제제는 속방부와 서방부의 이층구조를 가짐으로써 경구 투여 초기에 속방성을, 활성약물의 속방 단계가 지나면 서방성을 갖는 특징이 있다.
본 발명에서 레바미피드를 함유한 제어방출성 제제의 서방부는 레바미피드, 팽윤성 폴리머 및 결합제를 포함한다. 상기 서방부는 상기 서방부에 포함되는 레바미피드 100 중량부에 대하여, 팽윤성 폴리머 75 내지 320 중량부 및 결합제 8 내지 15 중량부를 함유할 수 있다. 상기 서방부는 레바미피드를 위내 팽윤성 폴리머 및 결합제와 혼합하여 과립화 함으로서 레바미피드 팽윤성 서방정을 수득할 수 있다.
상기 팽윤성 폴리머는 체액, 위액 등의 수성매질을 흡수하여 폴리머 입자들이 엉겨붙어 결합(cross-link)됨으로서 겔상으로 급속히 변하여 팽윤되어 서방성 조성물의 위 유문통과를 억제함으로써 조성물이 위장관 하부로 내려가는 것을 막는 역할을 한다. 또한, 겔상으로 변환된 팽윤성 폴리머는 약물의 초기 급속방출을 제어하고, 위액에 의해 천천히 침식함으로써 약물의 방출을 제어한다.
상기 팽윤성 폴리머는 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 알긴산 나트륨, 알긴산 칼슘, 포비돈, 잔탄검 및 크탄산검, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 소디움 알지네이트, 칼슘 알지네이트, 프로필렌글리콜 알지네이트, 폴리비닐 알코올, 카보머, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필-메틸셀룰로스 프탈레이트, 히프로멜로오스 트리멜리데이트, 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스 말리에이트로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 폴리머를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로스, 소디움 알지네이트, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 잔탄검을 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명에서 레바미피드를 함유한 제어방출성 제제의 서방부는 기포발생제를 추가로 포함할 수 있다. 기포발생제가 포함되는 경우, 상기 서방부는 상기 서방부에 포함되는 레바미피드 100 중량부에 대하여, 팽윤성 폴리머 65 내지 100 중량부, 결합제 8 내지 15 중량부 및 기포발생제를 18 내지 32 중량부를 포함할 수 있다. 상기 서방부는 레바미피드를 위내 팽윤성 폴리머 및 결합제와 혼합하여 과립화 함으로서 레바미피드 위내 부유성 서방정을 수득할 수 있다.
상기 기포발생제는 위액과 반응하거나 기포발생 촉진제에 의해 탄산가스를 발생시켜 겔내에 머무르게 함으로서 서방부 조성물을 위액 상부에 부유시켜 위내에 조성물을 체류시키는 역할을 한다. 상기 기포발생제는 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 시트르산, 사과산 및 엽산으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 탄산나트륨, 중탄산나트륨을 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 결합제는 포비돈을 사용할 수 있으며, 상기 서방부는 부형제 및 활택제를 추가적으로 포함할 수 있다.
상기 부형제는 유당, 전분, 락토오스, 만니톨, 카올린 무기염, 분말화 당, 분말화 셀룰로오스 유도체, 미세결정셀롤로우스 및 인산일수소칼슘으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 활택제는 제제의 성형성을 향상시켜 주기 위하여 사용되며, 그 예들로는 지방산 또는 지방산 알코올과 같은 첨가제, 백당, 맥아이온 엿, 정백당, 젤라틴, 설탕 및 물엿과 같은 당류, 스테아린산 마그네슘, 탈크 및 콜로이드성 실리콘디옥사이드로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 사용할 수 있으나, 이에 한정된 것은 아니다.
또한, 상기 서방부는 제제가 산화되는 것을 방지하는 항산화제, 착향제, 방부제, 방향제, 감미료, 색소, pH 조절제 및 점도 조절제를 추가로 포함할 수 있으며, 이들은 레바미피드에 대하여 통상으로 사용되는 통상의 사용량으로 첨가하는 것이 바람직하다.
본 발명에서 레바미피드를 함유한 제어방출성 제제의 속방부는 레바미피드, 부형제, 붕해제 및 결합제를 포함한다. 상기 속방부는 상기 속방부에 포함되는 레바미피드 100 중량부에 대하여, 부형제 45 내지 55 중량부, 붕해제 8 내지 12 중량부 및 결합제 8 내지 12 중량부를 포함할 수 있다.
상기 부형제는 속방부 중에 균일하게 분산되어 존재할 수 있으며, 상기 속방부에 포함되는 결합제 및 활택제는 서방부에 함유되는 결합제 및 활택제의 종류와 동일하다.
상기 붕해제는 수분을 흡수하여 제제의 초기 붕해를 촉진하고, 레바미피드의 용출을 촉진시키기 위하여 사용되며, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈, 소디움 스타치 글리콜레이트, 크로스포비돈, 저치환 하이드록시프로필 셀룰로스 및 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 상기 속방부는 결합제와 활택제를 추가적으로 포함할 수 있다. 상기 속방부에 포함되는 결합제 및 활택제는 서방부에 함유되는 결합제 및 활택제의 종류와 동일하다.
본 발명에 따른 상기 레바미피드 이층정 제제는 타정시 팽윤성 폴리머가 갖는 인습을 차단하기 위하여 방수성 폴리머로 코팅될 수 있다.
상기 방수성 폴리머는 폴리비닐알콜, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 카르복실메틸셀룰로오스 칼슘, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 알지네이트, 포비돈, 카르보머, 유드라짓, 메타크릴산-아크릴산 에틸 에스테르 공중합체, 디메틸아미노에틸메타크릴레이트-메타크릴산 에스테르 공중합체, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필-메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히프로멜로오스 트리멜리데이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 말레에이트, 탈크 및 산화티탄으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 폴리비닐알콜, 폴리에틸렌글리콜, 탈크 및 산화 티타늄을 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명은 레바미피드, 팽윤성 폴리머 및 결합제를 포함하는 서방부와 레바미피드, 부형제, 붕해제 및 결합제를 포함하는 속방부로 구성된 위체류 약물전달시스템을 이용한 경구용 방출제어형 레바미피드 이층정 제제를 제공한다. 또한, 본 발명은 레바미피드, 팽윤성 폴리머, 기포발생제 및 결합제를 포함하는 서방부와 레바미피드, 부형제, 붕해제 및 결합제를 포함하는 속방부로 구성된 위체류 약물전달시스템을 이용한 경구용 방출제어형 레바미피드 이층정 제제를 제공한다.
본 발명의 위체류 약물전달시스템을 이용한 경구용 방출제어형 레바미피드 이층정 제제는 정제 등의 형태로 제형화할 수 있다. 이러한 속방부와 서방부를 동시에 포함하는 제어방출성 경구용 정제는 통상적으로 구입하여 사용할 수 있는 이층정 타정기 등을 이용하여 제조할 수 있다.
상기 이층정 타정기를 이용하여 타정할 경우, 기존의 혼합기, 분쇄기 등의 제제설비를 이용하여 간단하고 용이하게 제형화할 수 있기 때문에 추가적인 설비비용이 요구되지 않고 정제 등으로 제형화할 수 있다는 장점이 있다.
다른 하나의 양태로서, 본 발명은 레바미피드를 팽윤성 폴리머, 기포발생제 및 약학적으로 허용되는 결합제, 부형제와 혼합하여 과립화하는 단계; 상기 과립을 활택제와 혼합하여 타정하여 서방부 조성물을 수득하는 단계; 상기 서방부 조성물을 레바미피드-함유 속방부 조성물과 함께 이층 타정하는 단계; 및 상기 이층 타정된 나정을 방수성 폴리머로 필름 코팅하는 단계를 포함하는 위체류 약물전달시스템을 이용한 경구용 방출제어형 레바미피드-함유 이층정 제제의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명에서 상기 제조방법을 통하여 레바미피드를 함유한 부유성 이층정 제제를 수득할 수 있다.
본 발명에서 상기 서방부 조성물을 얻는 과정은, 1) 레바미피드, 팽윤성 폴리머, 기포발생제 및 부형제를 혼합하는 단계; 2) 별도로 포비돈을 에탄올에 녹여 결합액을 제조하는 단계; 3) 상기 단계 1)과 2)를 혼합하여 스피드믹서에 주입하여 과립화하는 단계; 및 상기 제조된 과립을 콘밀과 망을 이용하여 정립한 후 활택제와 혼합하여 타정하여 서방부 조성물을 수득하는 단계로 이루어진다.
또 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 레바미피드를 팽윤성 폴리머 및 약학적으로 허용되는 결합제, 부형제와 혼합하여 과립화하는 단계; 상기 과립을 활택제와 혼합하여 서방부 조성물을 수득하는 단계; 상기 서방부 조성물을 레바미피드-함유 속방부 조성물과 함께 이층 타정하는 단계; 및 상기 이층 타정된 나정을 방수성 폴리머로 필름 코팅하는 단계를 포함하는 위체류 약물전달시스템을 이용한 경구용 방출제어형 레바미피드-함유 이층정 제제의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명에서 상기 제조방법을 통하여 레바미피드를 함유한 팽윤성 이층정 제제를 수득할 수 있다.
본 발명에서 상기 서방부 조성물을 얻는 과정은, 1) 레바미피드, 팽윤성 폴리머 및 부형제를 혼합하는 단계; 2) 별도로 포비돈을 에탄올에 녹여 결합액을 제조하는 단계; 3) 상기 단계 1)과 2)를 혼합하여 스피드믹서에 주입하여 과립화하는 단계; 및 상기 제조된 과립을 콘밀과 망을 이용하여 정립한 후 활택제와 혼합하여 타정하여 서방부 조성물을 수득하는 단계로 이루어진다.
본 발명에 따른 위체류 약물전달시스템을 이용한 경구용 방출제어형 레바미피드 이층정 제제의 용출률을 분석한 결과, 레바미피드를 함유하는 이층정 제제가 초기 약물 방출 패턴에서는 속방성 시스템을 가지고, 동시에 시간이 지남에 따라 약물이 서서히 방출되는 서방성 시스템을 가지고 있음을 확인할 수 있었다.
또한, 본 발명에 따른 위체류 약물전달시스템을 이용한 경구용 방출제어형 레바미피드 이층정 제제의 시간당 혈중농도를 분석한 결과, 기존의 레바미피드와 비교하여 동등한 약효발현시간, 안정성 및 약효유효시간을 나타내어 1일 1회 경구투여를 가능함을 확인할 수 있었다.
본 발명에 따른 위체류 약물 전달시스템을 이용한 경구용 방출제어형 레바미피드-함유 이층정 제제는 체내에서 흡수창이 좁은 레바미피드를 위체류약물전달시스템을 이용하여 체내 흡수를 개선시킬 수 있다. 또한, 본 발명의 위체류 약물 전달시스템을 이용한 경구용 방출제어형 레바미피드-함유 이층정 제제는 속방부와 서방부의 조합을 통하여 약물의 초기 방출을 빠르게 하여 빠른 시간내 유효 농도에 도달함으로써 유효 혈중농도를 유지시킬 수 있다. 나아가, 본 발명의 위체류 약물 전달시스템을 이용한 경구용 방출제어형 레바미피드-함유 이층정 제제는 1일 1회 경구투여를 가능하게 하여 1일 3회 투여 속방형 제제와 동등한 약효를 나타내어 환자의 복약순응성과 편리성을 개선할 수 있다.
도 1은 본 발명의 제조예 1-1, 제조예 1-2 및 제조예 1-3에 따른 부유성 결과 사진을 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 제조예 1-1, 제조예 1-2 및 제조예 1-3에 따른 부유성 서방정의 약물 용출 양상을 그래프로 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 실시예 1 및 2에 따른 부유성 이층정의 약물 용출 양상을 그래프로 나타낸 것이다.
도 4는 팽윤성 제어방출 조성물의 초기 정제의 크기와 3시간 팽윤 후의 팽윤 크기를 비교한 사진을 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명의 실시예 3, 4 및 5에 따른 팽윤성 이층정의 약물 용출 양상을 그래프로 나타낸 것이다.
도 6은 본 발명의 실시예 4, 5 및 비교예에 따른 동물실험의 시간당 혈중 농도 그래프를 나타낸 것이다.
이하，본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 더욱 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐，실시예에 의하여 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 및 2 : 레바미피드 이층정 제조
단계 1) 속방부의 제조
레바미피드 100 mg과 셀락토스 47 mg, 크로스포비돈 10 mg, 경질무수규산 1.5 mg을 균질하게 혼합하였다. 별도로 포비돈 10 mg을 에탄올 50 mg에 녹여 결합액을 만든 후 상기 혼합물과 결합액을 스피드믹서에 주입하여 과립을 제조하였다. 상기 제조된 과립에 경질무수규산 1.5 mg을 균질하게 혼합하여 속방부 과립물을 제조하였다.
하기 표 1과 같은 조성으로 레바미피드 속방부를 제조하였다.
원료명 정제당 사용량(mg) 중량(%)
약물 레바미피드 100.00 58.82
부형제 셀락토스 47.00 27.65
붕해제 크로스포피돈 10.00 5.88
활택제 경질무수규산 1.50 0.88
결합제 포비돈(K-30) 10.00 5.88
활택제 스테아르산 마그네슘 1.50 0.88
총질량 170.00 100
단계 2) 서방부(부유정) 제조
레바미피드 200 mg과 히프로멜로오스 90 mg, 알긴산나트륨 20 mg, 잔탄검 20 mg, 카보폴 10 mg, 미결정셀룰로오스 50 mg, 탄산수소나트륨 30 mg, 경질무수규산 2 mg을 균질하게 혼합하였다. 별도로 에탄올 235 mg에 포비돈 24 mg을 녹여 결합액을 만든 후 상기의 혼합물과 결합액을 스피드 믹서에 주입하였으며, 아지에이터 90 rpm, 초파 2500 rpm의 조건으로 4분간 혼합하여 과립을 제조하였다. 상기 제조된 과립을 60℃에서 4~8 시간 건조 후 콘밀과 공경 1 Ø 망을 이용하여 정립하고, 시트르산 10 mg과 스테아르산 마그네슘 4 mg을 첨가하여 균질하게 혼합한 후 타정하여 부유정을 제조하였다.(제조예 1-1)
또한, 레바미피드 200 mg과 히프로멜로오스 106 mg, 카르복시메틸 셀룰로오스나트륨 35 mg, 카보폴 26.5 mg, 미결정셀룰로오스 137 mg, 경질무수규산 2.5 mg을 균질하게 혼합하였다. 별도로 에탄올 235 mg에 포비돈 17.5 mg을 녹여 결합액을 만든 후 상기의 혼합물과 결합액을 스피드믹서에 주입하였으며, 아지에이터 90 rpm, 초파 2500 rpm의 조건으로 4분간 혼합하여 과립을 제조하였다. 상기 제조된 과립을 60℃에서 4~8 시간 건조 후 콘밀과 공경 1 Ø 망을 이용하여 정립하고, 스테아르산 마그네슘 5.5 mg을 첨가하여 균질하게 혼합한 후 타정하여 부유정을 제조하였다.(제조예 1-2)
또한, 레바미피드 200 mg과 히프로멜로오스 160 mg, 카르복시메틸 셀룰로오스나트륨 30 mg, 미결정셀룰로오스 50 mg, 탄산수소나트륨 45 mg, 경질무수규산 2 mg을 균질하게 혼합하였다. 별도로 에탄올 235 mg에 포비돈 24 mg을 녹여 결합액을 만든 후 상기의 혼합물과 결합액을 스피드믹서에 주입하였으며, 아지에이터 90 rpm, 초파 2500 rpm의 조건으로 4분간 혼합하여 과립을 제조하였다. 상기 제조된 과립을 60℃에서 4~8 시간 건조 후 콘밀과 공경 1 Ø 망을 이용하여 정립하고 시트르산 15 mg, 스테아르산 마그네슘 5.5 mg을 첨가하여 균질하게 혼합한 후 타정하여 부유정을 제조하였다.(제조예 1-3)
하기 표 2와 같은 조성으로 서방부(부유정)를 제조하였다.
원료명 <제조예 1-1> <제조예 1-2> <제조예1-3>


사용량
(mg)		 중량(%) 사용량
(mg)		 중량(%) 사용량
(mg)		 중량(%)
약물 레바미피드 200 43.38 200 37.74 200 37.74


팽윤성 폴리머
 히프로멜로오스 90 19.57 106 20.00 160 30.19
알긴산나트륨 20 4.35
카르복시메틸
셀룰로오스나트륨		 35 6.60 30 5.66
잔탄검 20 4.35
카보폴 10 2.17 26.5 5.00
부형제 미결정셀룰로오스 50 10.87 137 25.85 50 9.43
기포발생제 탄산수소나트륨 30 6.52 45 8.49
활택제 경질무수규산 2 0.43 2.5 0.47 2 0.38
결합제 포비돈 24 5.22 17.5 3.30 24 4.53
기포발생제 시트르산 10 2.17 15 2.83
활택제 스테아르산 마그네슘 4 0.87 5.5 1.04 4 0.75
총질량 460 100 530 100 530 100
단계 3) 이층정 제조
상기 단계 1에서 제조한 속방부 과립물 170 mg과 상기 단계 2의 제조예 1-1에서 제조한 과립물 530 mg을 이층정 타정기에 투입하여 제어방출성 레바미피드 이층정을 제조한 후, 상기의 코팅액으로 코팅하여 이층정 필름 코팅정을 제조하였다. 상기의 이층정 폴리비닐알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 탈크, 산화티타늄으로 조성된 코팅제를 정제수에 분산시켜 만든 수계 코팅액으로 코팅하여 이층정 필름 코팅정을 제조하였다.(실시예 1)
또한, 상기 단계 1에서 제조한 속방부 과립물 170 mg과 상기 단계 2의 제조예 1-2에서 제조한 과립물 530 mg을 이층정 타정기에 투입하여 제어방출성 레바미피드 이층정을 제조한 후, 상기의 코팅액으로 코팅하여 이층정 필름 코팅정을 제조하였다. 상기의 이층정을 폴리비닐알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 탈크, 산화티타늄으로 조성된 코팅제를 정제수에 분산시켜 만든 수계 코팅액으로 코팅하여 이층정 필름 코팅정을 제조하였다.(실시예 2)
실시예 3 내지 5 : 레바미피드 이층정 제조
단계 1) 속방부의 제조
상기 실시예 1 및 2의 단계 1)에서 제조한 속방과립의 제조방법과 동일한 방법으로 속방부 과립물을 제조하였다.(제조예 1-1)
단계 2) 서방부(팽윤정) 제조
레바미피드 200 mg과 히프로멜로오스 220 mg, 알긴산나트륨 120 mg, 카르복시메틸 셀룰로오스나트륨 60 mg, 경질무수규산 10 mg을 균질하게 혼합하였다. 별도로 에탄올 470 mg에 포비돈 25 mg을 녹여 결합액을 만든 후 상기의 혼합물과 결합액을 스피드 믹서에 주입하였으며, 아지에이터 90 rpm, 초파 2500 rpm의 조건으로 4분간 혼합하여 과립을 제조하였다. 상기 제조된 과립을 60℃에서 4~8 시간 건조 후 콘밀과 공경 1 Ø 망을 이용하여 정립하고 시트르산 15 mg을 첨가하여 균질하게 혼합하여 팽윤정을 제조하였다.(제조예 2-1)
또한, 레바미피드 200 mg과 히프로멜로오스 264 mg, 알긴산나트륨 144 mg, 카르복시메틸 셀룰로오스나트륨 72 mg, 경질무수규산 10 mg을 균질하게 혼합하였다. 별도로 에탄올 470 mg에 포비돈 25 mg을 녹여 결합액을 만든 후 상기의 혼합물과 결합액을 스피드 믹서에 주입하였으며, 아지에이터 90 rpm, 초파 2500 rpm의 조건으로 4분간 혼합하여 과립을 제조하였다. 상기 제조된 과립을 60℃에서 4~8 시간 건조 후 콘밀과 공경 1 Ø 망을 이용하여 정립하고 스테아르산 마그네슘 15 mg을 첨가하여 균질하게 혼합하여 팽윤정을 제조하였다.(제조예 2-2)
또한, 레바미피드 200 mg과 히프로멜로오스 319 mg, 알긴산나트륨 174 mg, 카르복시메틸 셀룰로오스나트륨 87 mg, 경질무수규산 10 mg을 균질하게 혼합하였다. 별도로 에탄올 470 mg에 포비돈 25 mg을 녹여 결합액을 만든 후 상기의 혼합물과 결합액을 스피드 믹서에 주입하였으며, 아지에이터 90 rpm, 초파 2500 rpm의 조건으로 4분간 혼합하여 과립을 제조하였다. 상기 제조된 과립을 60℃에서 4~8 시간 건조 후 콘밀과 공경 1 Ø 망을 이용하여 정립하고 스테아르산 마그네슘 15 mg을 첨가하여 균질하게 혼합하여 팽윤정을 제조하였다.(제조예 2-3)
하기 표 3과 같은 조성으로 서방부(팽윤정)를 제조하였다.

원료명 제조예2-1 제조예2-2 제조예2-3
사용량
(mg/T)		 중량
(%)		 사용량
(mg/T)		 중량
(%)		 사용량
(mg/T)		 중량
(%)
약물 레바미피드 200 30.77 200 27.40 200 24.10

팽윤성 폴리머		 히프로멜로오스 220 33.85 264 36.16 319 38.43
알긴산나트륨 120 18.46 144 19.73 174 20.96
카르복시메틸
셀룰로오스나트륨		 60 9.23 72 9.86 87 10.48
활택제 경질무수규산 10 1.54 10 1.37 10 1.20
결합제 포비돈 25 3.85 25 3.42 25 3.01
활택제 스테아르산 마그네슘 15 2.31 15 2.05 15 1.81
총질량 650 100 730 100 830 100
단계 3) 이층정 제조
상기 단계 1의 속방부 과립물 170 mg과 단계 2의 제조예 2-1에서 제조한 과립물 650 mg을 함께 이층정 타정기에 투입하여 나정상태의 제어방출성 레바미피드 이층정을 제조하였다. 상기의 이층정을 폴리비닐알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 탈크, 산화티타늄으로 조성된 코팅제를 정제수에 분산시켜 만든 수계 코팅액으로 코팅하여 이층정 필름 코팅정을 제조하였다(실시예 3).
또한, 상기 단계 1의 속방부 과립물 170 mg과 단계 2의 제조예 2-2에서 제조한 과립물 730 mg을 함께 이층정 타정기에 투입하여 나정상태의 제어방출성 레바미피드 이층정을 제조하였다. 상기의 이층정을 폴리비닐알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 탈크, 산화티타늄으로 조성된 코팅제를 정제수에 분산시켜 만든 수계 코팅액으로 코팅하여 이층정 필름 코팅정을 제조하였다(실시예 4).
또한, 상기 단계 1의 속방부 과립물 170 mg과 단계 2의 제조예 2-3에서 제조한 과립물 830 mg을 함께 이층정 타정기에 투입하여 나정상태의 제어방출성 레바미피드 이층정을 제조하였다. 상기의 이층정을 폴리비닐알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 탈크, 산화티타늄으로 조성된 코팅제를 정제수에 분산시켜 만든 수계 코팅액으로 코팅하여 이층정 필름 코팅정을 제조하였다(실시예 5).
실험예 1 : 부유정의 용출률 실험
상기 실시예 1 및 2의 단계 2)에서 제조한 제조예 1-1 내지 1-3의 레바미피드 부유정의 제어방출을 확인하기 위해 각 실시예의 용출률을 분석하였고, 얻어진 결과를 표 4, 도 1 및 2에 나타내었다.
도 1은 상기 제조예 1-1, 제조예 1-2 및 제조예 1-2에 따른 부유성 결과 사진을 나타낸 것이며, 도 2는 상기 제조예 1-1, 제조예 1-2 및 제조예 1-2에 따른 부유성 서방정의 약물 용출 양상을 그래프로 나타낸 것이다.
용출시간 용출률(%)
<제조예1-1> <제조예1-2> <제조예1-3>
1시간 5.1 3.3 4.4
2시간 11.5 7.0 8.8
3시간 19.8 11.6 14.0
6시간 44.9 27.0 32.2
8시간 60.5 38.0 44.3
12시간 85.1 59.6 68.3
16시간 101.1 79.0 87.8
20시간 94.5 101.9
표 4에 나타난 바와 같이, 각각의 정제는 pH 1.2 용출액 내에서 모두 24시간 이상 부유하였으며, 그 결과를 도 1 및 2에 나타내었다. 각각의 용출률을 분석한 결과, 상기 제조예 1-1 내지 1-3은 각각 서방화의 양상을 보였으며, 비교예 1과 비교하였을 때, 레바미피드의 용출이 16시간 이상 지연됨을 확인할 수 있었다. 이를 통해 상기 제조예 1-1 내지 1-3에서 제조한 레바미피드 부유정은 pH 1.2의 완충 용액에서 약물이 서서히 방출되는 서방성 시스템을 가지고 있음을 확인할 수 있었다.
비교예로서, 시중에 판매중인 레바미피드 100 mg 일반정제(상품명, 제조사)를 구입해 용출실험을 하였고, 얻은 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
용출시간 용출률(%)
<비교예>
5분 46.9
10분 80.8
15분 91.8
30분 98.7
45분 100.3
60분 100.9
표 5에 나타난 바와 같이, 30분 내에 90% 이상 약물이 용출되어 서방성이 없음을 확인할 수 있었다. 따라서, 시중에 판매중인 레바미피드 일반정제와 달리 본 발명의 부유정은 서방성 시스템을 가지고 있음을 확인할 수 있었다.
실험예 2 : 레바미피드 부유성 이층정의 용출률 실험
상기 실시예 1 및 2에서 제조한 제어방출성 레바미피드 부유성 이층정의 용출률을 확인하기 위하여 각 실시예의 용출률을 분석하였고, 얻어진 결과를 표 6 및 도 3에 나타내었다.
도 3은 상기 실시예 1 및 2에 따른 부유성 이층정의 약물 용출 양상을 그래프로 나타낸 것이다.
용출률(%)
실시예1 실시예2
1시간 28.8 30.5
2시간 33.5 36.0
3시간 37.5 41.0
6시간 49.9 55.4
8시간 57.4 64.4
12시간 71.8 80.8
16시간 84.1 93.2
20시간 94.0 101.8
표 6 및 도 3에 나타난 바와 같이, 각각의 정제는 위내 환경과 비슷한 pH 1.2 용출액 내에서 모두 24시간 이상 부유하였으며, 각각의 용출률을 분석한 결과, 실시예 1 및 2는 각각 빠른 초기 약물 방출 속도를 보인 후 서방화의 양상을 보였으며, 상기 비교예와 비교하였을 때, 레바미피드의 용출이 16시간 이상 지연됨을 확인할 수 있었다. 이를 통해 상기 1 및 2에서 제조한 레바미피드 부유성 이층정은 pH 1.2의 완충 용액에서 약물이 서서히 방출되는 서방성 시스템을 가지고 있음을 확인할 수 있었다.
실험예 3 : 레바미피드 팽윤성 이층정의 용출률 및 팽윤성 실험
상기 실시예 3 내지 5에서 제조한 제어방출성 레바미피드 팽윤성 이층정의 용출률 및 팽윤크기를 확인하기 위하여 각각의 실시예를 용출시험과 팽윤시험을 분석하였고, 얻어진 결과를 표 7, 8, 도 4 및 5에 나타내었다.
도 4는 팽윤성 제어방출 조성물의 초기 정제의 크기와 3시간 팽윤 후의 팽윤 크기를 비교한 사진을 나타낸 것이며, 도 5는 상기 실시예 3 내지 5에 따른 팽윤성 이층정의 약물 용출 양상을 그래프로 나타낸 것이다.
용출률(%)
실시예3 실시예4 실시예5
1시간 28.1 24.0 14.1
2시간 32.4 28.4 23.1
3시간 36.3 32.6 30.6
6시간 50.0 47.1 45.7
8시간 59.3 56.5 54.6
12시간 74.1 70.5 68.4
16시간 85.5 83.3 80.7
20시간 91.4 89.6
표 7 및 도 5에 나타난 바와 같이, 각각의 용출률을 분석한 결과, 실시예 3 내지 5에서 제조한 팽윤성 이층정은 각각 빠른 초기 약물 방출 속도를 보인 후 서방화의 양상을 보였으며, 상기 비교예와 비교하였을 때, 레바미피드의 용출이 20시간 이상 지연됨을 확인할 수 있었다. 이를 통해 상기 실시예 3 내지 5에서 제조한 레바미피드 팽윤성 이층정은 pH 1.2의 완충 용액에서 약물이 서서히 방출되는 서방성 시스템을 가지고 있음을 확인할 수 있었다.
또한, 팽윤시험은 식후 위내의 pH 환경과 비슷한 pH 4.0 초산 완충액을 팽윤액으로 사용하였고, 패들을 50 rpm의 속도로 회전시키며 팽윤을 진행시켰다.
　 실시예3 실시예4 실시예5
시간 W L H V W L H V W L H V
0 9.1 17.7 7.1 1153.2 10.1 17.2 6.5 1130.6 10.2 17.2 9.6 1682.9
1 13.3 20.9 10.1 2821.6 14.0 21.8 9.7 2958.6 13.8 21.7 11.0 3310.8
3 14.1 23.4 13.4 4421.3 15.1 24.6 12.6 4673.7 14.1 23.5 12.6 4163.8
6 15.0 24.0 14.3 5136.6 16.1 26.2 12.7 5367.4 14.8 24.9 14.2 5239.4
표 8 및 도 4에 나타난 바와 같이, 각각의 팽윤률을 분석한 결과, 실시예 3 내지 5에서 제조한 팽윤성 이층정은 3시간 경과 후 초기 정제보다 약 5배 정도의 크기 변화를 나타내었고, 6시간 이상 크기를 유지함을 확인하였다. 이를 통해 팽윤정이 체내에 경구로 투여된 후 체액이나 위액에 의해 급속히 팽창하여 크기가 커진 것을 확인할 수 있었다.
실험예 4 : 레바미피드 약학조성물의 제어방출성 평가
상기 실시예 4 및 5에서 제조한 레파비미드 팽윤성 이층정과 상기 비교예 1의 레바미피드 제제인 무코스타정을 비글견에 투여하여 시간별로 체내 약물농도를 분석하였으며, 얻어진 결과를 표 9 및 도 6에 나타내었다.
(1) 실험동물
실험동물로 12~18 kg인 31~32개월령의 수컷 비글견 14마리를 선발한 후 임상증상, 사료섭취량 및 체중을 기초로 건강한 동물 4마리를 선발하여 가능한 평균 체중이 균등하게 각군당 4마리, 3군으로 분리하여 실험에 사용하였다. 실험에 사용되는 동물은 약물 투여 전 16시간 이상 절식을 실시하며, 투여 전 약 1시간 절수를 실시하였다. 투여 30분 전 사료 300 g을 측량 후 음수 30 mL과 혼합하여 죽상 상태로 급이하였고, 모두 섭취한 개체를 선발하여 투여를 실시하였으며, 투여 후 4시간까지 절수시켰다.
(2) 실험방법
상기 비교예의 시판되는 레바미피드 투여군을 1군으로 하고, 8시간 간격으로 경구투여 하였으며, 상기 실시예 4 및 5에서 제조한 약학조성물을 2, 3군으로 하여 1회 경구투여하였다. 시험군 1군은 투여 전 및 투여 후 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 5, 6, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 11, 12, 14, 16, 16.5, 17, 17.5, 18, 19, 20, 22, 24시간(총 26 points)에 채혈하였으며, 시험군 2, 3군은 투여 전 및 투여 후 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 24시간 (총 16 points)에 채혈하여 혈중 레바미피드의 농도를 정량하였다.
　 AUClast (ng*h/mL) AUCINF (ng*h/mL) Cmax (ng/mL) Tmax (h) t1 /2 (h)
비교예 1110.2 1191.8 162.7 0.75 1.2
실시예 4 1313.8 1537.8 156.3 1.3 5.8
실시예 5 1000.1 1180.6 183.5 1.3 3.4
상기 표 9에 나타난 바와 같이, 비교예의 제제를 비글견에 투여하였을 경우 혈중 약물반감기(T1 /2)는 1.2시간으로 투여 후 빠른 속도로 약물의 혈중농도가 감소하였으나, 실시예 4, 5를 투여한 군의 경우 약물의 반감기가 각각 5.8 시간 및 3.4 시간으로 3~5배 연장됨을 확인하였다. 또한, 약물이 최고 농도에 도달하는 시간(Tmax)을 분석한 결과, 비교예와 실시예 4, 5가 큰 차이를 보이지 않았으며, 최고 농도(Cmax) 역시 비교예와 실시예가 큰 차이를 보이지 않음을 확인하였다. 나아가, 혈중농도시간곡선하면적(AUC)을 비교했을 때, 비교예를 3회 투여 했을 때와 실시예 4, 5를 1회 투여했을 때 비슷한 수치를 나타냄을 확인할 수 있었다.
도 6은 상기 실시예 4, 5 및 비교예에 따른 동물실험의 시간당 혈중 농도 그래프를 나타낸 것으로, 상기의 비글견 실험은 기존 레바미피드를 1일 3회 복용하는 것과 비교하여 동등한 약효발현시간, 안정성, 약효유지시간을 보여주는 것으로서, 레바미피드에 위체류시스템을 적용함으로서 1일 3회 복용 제제를 본 발명의 1일 1회 복용 제제로 대체하여 복약 순응도와 복용의 편의성이 증대될 수 있음을 확인할 수 있었다.

Claims (14)

  1. 서방부와 상기 서방부상에 형성된 속방부를 포함하고,
    상기 서방부는 레바미피드, 팽윤성 폴리머 및 결합제를 포함하고,
    상기 속방부는 레바미피드, 부형제, 붕해제 및 결합제를 포함하고,
    상기 속방부와 서방부의 중량비가 속방부 1 중량부에 대하여 서방부 0.1 내지 100 중량부인 위체류 약물전달시스템을 이용한 경구용 방출제어형 레바미피드 이층정 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 속방부와 서방부의 중량비가 속방부 1 중량부에 대하여 서방부 0.5 내지 20 중량부인 위체류 약물전달시스템을 이용한 경구용 방출제어형 레바미피드 이층정 제제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 서방부는 상기 서방부에 포함되는 레바미피드 100 중량부에 대하여, 팽윤성 폴리머 75 내지 320 중량부 및 결합제 8 내지 15 중량부를 포함하는 것을 특징으로 하는 위체류 약물 전달시스템을 이용한 경구용 방출제어형 레바미피드 이층정 제제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 서방부는 기포발생제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 위체류 약물 전달시스템을 이용한 경구용 방출제어형 레바미피드 이층정 제제.
  5. 제4항에 있어서, 상기 기포발생제는 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 시트르산, 사과산 및 엽산으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 위체류 약물 전달시스템을 이용한 경구용 방출제어형 레바미피드 이층정 제제.
  6. 제4항에 있어서, 상기 서방부는 상기 서방부에 포함되는 레바미피드 100 중량부에 대하여, 팽윤성 폴리머 65 내지 100 중량부, 결합제 8 내지 15 중량부 및 기포발생제를 18 내지 32 중량부를 포함하는 것을 특징으로 하는 위체류 약물 전달시스템을 이용한 경구용 방출제어형 레바미피드 이층정 제제.
  7. 제1항에 있어서, 상기 팽윤성 폴리머는 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 알긴산 나트륨, 알긴산 칼슘, 포비돈, 잔탄검 및 크탄산검, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 소디움 알지네이트, 칼슘 알지네이트, 프로필렌글리콜 알지네이트, 폴리비닐 알코올, 카보머, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필-메틸셀룰로스 프탈레이트, 히프로멜로오스 트리멜리데이트, 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스 말리에이트로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 레바미피드 이층정 제제. 바람직하게는 히프로멜로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 알긴산 나트륨, 잔탄검 및 카보머로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 위체류 약물전달시스템을 이용한 경구용 방출제어형 레바미피드 이층정 제제.
  8. 제1항에 있어서, 상기 속방부 상기 속방부에 포함되는 레바미피드 100 중량부에 대하여, 부형제 45 내지 55 중량부, 붕해제 8 내지 12 중량부 및 결합제 8 내지 12 중량부를 포함하는 것을 특징으로 하는 위체류 약물전달시스템을 이용한 경구용 방출제어형 레바미피드 이층정 제제.
  9. 제8항에 있어서, 상기 부형제는 유당, 전분, 락토오스, 만니톨, 카올린 무기염, 분말화 당, 분말화 셀룰로오스 유도체, 미세결정셀롤로우스 및 인산일수소칼슘으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 위체류 약물전달시스템을 이용한 경구용 방출제어형 레바미피드 이층정 제제.
  10. 제8항에 있어서, 상기 붕해제는 폴리비닐피롤리돈, 소디움 스타치 글리콜레이트, 크로스포비돈, 저치환 하이드록시프로필 셀룰로스 및 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 위체류 약물전달시스템을 이용한 경구용 방출제어형 레바미피드 이층정 제제.
  11. 제1항에 있어서, 상기 위체류 약물전달시스템을 이용한 경구용 방출제어형 레바미피드 이층정 제제는 방수성 폴리머로 코팅되어 있는 것을 특징으로 하는 위체류 약물전달시스템을 이용한 경구용 방출제어형 레바미피드 이층정 제제.
  12. 제11항에 있어서, 상기 방수성 폴리머는 폴리비닐알콜, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 카르복실메틸셀룰로오스 칼슘, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 알지네이트, 포비돈, 카르보머, 유드라짓, 메타크릴산-아크릴산 에틸 에스테르 공중합체, 디메틸아미노에틸메타크릴레이트-메타크릴산 에스테르 공중합체, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필-메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히프로멜로오스 트리멜리데이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 말레에이트, 탈크 및 산화티탄으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 위체류 약물전달시스템을 이용한 경구용 방출제어형 레바미피드 이층정 제제.
  13. 레바미피드를 팽윤성 폴리머, 기포발생제 및 약학적으로 허용되는 결합제, 부형제와 혼합하여 과립화하는 단계;
    상기 과립을 활택제와 혼합하여 타정하여 서방부 조성물을 수득하는 단계;
    상기 서방부 조성물을 레바미피드-함유 속방부 조성물과 함께 이층 타정하는 단계; 및
    상기 이층 타정된 나정을 방수성 폴리머로 필름 코팅하는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 제1항의 위체류 약물전달시스템을 이용한 경구용 방출제어형 레바미피드 이층정 제제의 제조방법.
  14. 레바미피드를 팽윤성 폴리머 및 약학적으로 허용되는 결합제, 부형제와 혼합하여 과립화하는 단계;
    상기 과립을 활택제와 혼합하여 서방부 조성물을 수득하는 단계;
    상기 서방부 조성물을 레바미피드-함유 속방부 조성물과 함께 이층 타정하는 단계; 및
    상기 이층 타정된 나정을 방수성 폴리머로 필름 코팅하는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 제1항의 위체류 약물전달시스템을 이용한 경구용 방출제어형 레바미피드 이층정 제제의 제조방법.

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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021091188A1 (ko) * 2019-11-05 2021-05-14 아주대학교산학협력단 레바미피드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 경구투여용 서방성 약학 조성물
KR102274448B1 (ko) * 2020-09-04 2021-07-07 주식회사유한양행 레바미피드를 포함하는 단일 매트릭스 정제 형태의 방출-제어형 약학 조성물 및 이의 제조방법
CN114748437A (zh) * 2022-03-16 2022-07-15 南京正济医药研究有限公司 一种瑞巴派特胃漂浮片及其制备方法

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101577871B1 (ko) 2013-12-18 2015-12-16 영남대학교 산학협력단 레바미피드의 경구용 고형제제 조성물
KR102046248B1 (ko) * 2017-04-10 2019-11-18 성균관대학교산학협력단 다공성 위체류층을 포함하는 서방성 제제 및 이의 제조방법
WO2018190621A1 (ko) * 2017-04-10 2018-10-18 성균관대학교 산학협력단 다공성 위체류층을 포함하는 서방성 제제 및 이의 제조방법

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100994221B1 (ko) * 2001-06-14 2010-11-12 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 의약 조성물
JP2010001242A (ja) * 2008-06-20 2010-01-07 Takada Seiyaku Kk レバミピド固形製剤及びその製造方法
KR101018894B1 (ko) * 2008-08-27 2011-03-04 근화제약주식회사 체내 흡수가 증진된 탈니플루메이트 함유 서방정

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021091188A1 (ko) * 2019-11-05 2021-05-14 아주대학교산학협력단 레바미피드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 경구투여용 서방성 약학 조성물
KR102274448B1 (ko) * 2020-09-04 2021-07-07 주식회사유한양행 레바미피드를 포함하는 단일 매트릭스 정제 형태의 방출-제어형 약학 조성물 및 이의 제조방법
WO2022050669A1 (en) * 2020-09-04 2022-03-10 Yuhan Corporation Controlled release pharmaceutical compositions in a monolithic matrix tablet form comprising rebamipide and processes for preparing the same
CN114748437A (zh) * 2022-03-16 2022-07-15 南京正济医药研究有限公司 一种瑞巴派特胃漂浮片及其制备方法

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