KR20120052095A - Ν-페닐-2-피리미딘 이소티오시아네이트 유도체 및 그의 제조방법 - Google Patents

Ν-페닐-2-피리미딘 이소티오시아네이트 유도체 및 그의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발병은 바이러스 감염 특히, 인플루엔자 바이러스를 치료하는 물질로서 유용한 하기 화학식 1의 N-페닐-2-피리미딘 이소티오시아네이트 유도체 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 유도체, 이의 제조방법, 및 이 화합물을 활성 성분으로 함유함을 특징으로 하는 질병 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
화학식 1
Figure pat00056

상기 식에서 R1, R2, R3 및 R4는 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

Ν-페닐-2-피리미딘 이소티오시아네이트 유도체 및 그의 제조방법{Ν-phenyl-2-pyrimidine isothiocyanate derivatives and preparation process thereof}
본 발명은 인플루엔자 바이러스의 균주에 대해서 억제 활성과 바이러스의 복제를 차단하는 바이러스의 복제 억제제에 감수성이 있는 인플루엔자 및 이와 유사한 바이러스의 감염의 치료와 예방에 유용한 신규의 N-페닐-2-피리미딘 이소티오시아네이트 유도체에 관한 것이다. 또한 본 발명은 인플루엔자 및 이와 유사한 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 이들 화합물을 이용하는 방법, 이들 화합물을 포함하는 조성물 및 이들 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
전 세계적으로 조류독감이 거세게 확산되고 있지만, 이에 대항할 수 있는 무기는 M2 이온채널 차단제(ion channel blocker)와 뉴라미니다제 저해제(neuraminidase inhibitors) 뿐이다. 최근 들어선 이들 약물에 대한 저항성 문제가 심화되고 있어 신약 개발이 그 어느 때보다 절실한 실정이다. 현재 인플루엔자를 치료하기 위해 승인된 약제학적 제품은 단지 몇 가지 밖에 안 된다. 첫 번째 계열 약물로는 인플루엔자 바이러스인 헤마그글루티닌(Hemagglutinin) 바이러스주에 대해서만 활성이 있는 아만타딘(amantadine)이나 리만타딘(rimantadine) 같은 M2 이온채널차단제로 숙주세포로 침입한 바이러스 입자가 자신을 복제하는 과정을 방해하는 작용을 한다. 두 번째 계열 약물로는 인플루엔자바이러스인 뉴라미니다제(Neuraminidase) 바이러스주에 대해서만 활성을 보이는 오셀타미비르(oseltamivir, 한국특허공개 제 10-1998-0703600)나 자나미비르(zanamivir, 한국등록특허 특 0169496) 같은 뉴라미니다제 저해제로 복제를 마친 바이러스가 숙주세포를 빠져나가지 못하도록 방해하는 작용을 한다. 상기 두 계열의 치료제들은 인플루엔자 바이러스 감염과정 중 한 부분에 개입해서 그 과정을 교란시키는 작용을 하여 바이러스의 증식을 억제하는 역할을 하는 치료제이다.
또한 위에서 언급한 뉴라미니다제 저해제 이외에, 특히 5- 및 6-원 카보사이클릭 고리 시스템을 기본으로 하는 억제제도 개시되어 있다. 예를 라니나미비르(Laninamivir, 한국등록특허 10-0506578), 페라미비르(미국등록특허 6562861)등이 있다. 그러나 최근 항바이러스 치료제로 사용되고 있는 이들 약물에 대한 저항력을 가진 돌연변이 바이러스들이 급속히 출현하고 있으며, 또한 자나미비르(zanamivir)의 경우는 흡입에 의해서만 투여할 수 있다. 따라서 인플루엔자 감염의 치료와 예방을 위한 개선된 약물이 매우 필요하다.
본 발명자들은 연구를 계속하여 수행하여, 종래의 기술보다 뛰어난 항바이러스제로서 인플루엔자 바이러스에 의해 유발되는 질환을 치료 또는 예방할 수 있는 우수한 인플루엔자 바이러스 억제 활성과 바이러스의 복제를 방지하는 효과를 갖는 신규의 N-페닐-2-피리미딘 이소티오시아네이트 화합물을 놀랍게도 발명하였다.
본 발명은 하기 화학식 1의 신규한 N-페닐-2-피리미딘 이소티오시아네이트 유도체, 또는 이의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 복합체, 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체를 제공하는 것이다.
화학식 1
Figure pat00001
상기 식에서
R1은 티아졸, 아미노티아졸, 이미다졸, 2-메틸이미다졸, 4-메틸이미다졸, 피라진, 2-메틸피라진, 또는 피리딘을 나타내고, R2는 H, 저급 알킬 또는 저급 알콕시를 나타내며, R3 또는 R4는 하기 화학식 2 또는 화학식 3의 라디칼이 각각 독립적으로 치환될 수 있고,
화학식 2
Figure pat00002
화학식 3
Figure pat00003
여기서, R5는 탄소수 2 내지 10의 지방족을 나타내거나, 질소, 산소, 황 또는 할로겐 중에서 선택된 1 내지 5개의 헤테로 원자를 함유하며 5 내지 7개의 환 멤버를 함유하는 포화 또는 불포화 모노사이클릭 라디칼 또는 임의로 벤젠환이 융합된 비- 또는 트리-사이클릭 라디칼을 나타내거나, 탄소수 3 내지 10의 환 멤버를 함유하고 치환체로서 저급 알킬, 저급 카르보닐, 저급 할로 알킬, 독립적인 할로겐, 또는 저급 알콕시에서 선택되는 군을 포함하는 포화 또는 불포화 고리 라디칼을 나타내거나, 저급 알킬에 의해 치환될 수 있는 피페리딘닐 또는 피페라진닐, 또는 저급 알킬에 의해 치환될 수 있는 페닐라디칼을 나타낸다.
본 발명은 또한 본 발명의 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 하나 이상의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 바이러스 감염 등의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 바이러스 감염 치료 또는 예방용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 이의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 복합체, 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료적 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 복합체, 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체를 바이러스 감염 치료 또는 예방을 필요로 하는 사람을 포함한 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 바이러스 감염 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
이하, 본 발명은 좀더 구체적으로 설명한다.
뉴라미니다제 보유 유기체중 다수가 사람 및 동물의 주요 병원체이고, 인플루엔자 바이러스, 뉴우캣슬병 바이러스, 및 가금 페스트 바이러스등과 같은 심각한 질병을 일으킨다.
일반적으로 뉴라미니다제 활성 억제제가 뉴라미니다제 보유 바이러스에 의한 감염을 예방할 수 있을 것이라고 많은 사람들이 예측하였다. 예를 들면, 최근까지 뉴라미니다제 억제제로서 사용되고 있는 대표적인 치료제는 오셀타미비르(oseltamivir, 한국특허공개 제 10-1998-0703600) 와 자나미비르(zanamivir, 한국등록특허 특 0169496) 같은 치료제등이 있으며, 이들 치료제는 인플루엔자 바이러스의 사이클 복제를 억제하는 작용을 한다.
본 발명자들은 대응하는 오셀타미비르 인산염 보다 더 높은 활성을 갖는 하기 화학식 1의 화합물인 N-페닐-2-피리미딘 이소티오시아네니트 유도체를 발견하였다.
따라서, 특히 바람직한 면으로서 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 및 그의 제약적으로 허용 가능한 유도체를 제공한다.
화학식 1
Figure pat00004
상기 식에서 R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명에 있어서, "화학식 I의 화합물"(또는 "본 발명의 화합물" 등)에 대한 언급은 달리 명시되지 않는 한, 이의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 복합체, 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체를 포함하는 화학식 1의 화합물의 제약적으로 허용 가능한 유도체를 포함하는 것을 이해된다.
본 발명에 있어서, 용어 "저급 알킬"은 바람직하게는 1 내지 12개, 대안적으로 1 내지 8개의 탄소원자, 대안적으로 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 의미하며, 알킬 라디칼의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸, 이소아밀, n-헥실 등을 들 수 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 본 발명의 알킬기는 임의로 치환될 수 있다.
또한 용어 "알콕시"라 함은 알킬 치환기를 부가적으로 갖는 산소 부분을 의미한다. 본 발명의 알콕시기는 임의로 치환될 수 있다.
또한, 용어 "지방족" 라디칼은 알케닐, 알키닐, 또는 알킬을 의미한다. 여기서, 용어 "알케닐"이란 2 내지 12개의 탄소원자, 대안적으로 2 내지 8개의 탄소원자, 대안적으로 2 내지 6개의 탄소원자를 갖는 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합의 불포화 직쇄 또는 분지쇄 지방족 기을 의미하는 것으로 의도된다. 알케닐 기의 비제한적인 예는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 및 헥세닐을 포함한다. 용어 "알키닐"이란 2 내지 12개의 탄소원자, 대안적으로 2 내지 8개의 탄소원자, 대안적으로 2 내지 6개의 탄소원자를 갖는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합의 불포화 직쇄 또는 분지쇄 지방족 기를 의미하는 것으로 의도된다. 알키닐 기의 예는 비제한적으로 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 및 헥시닐을 포함한다.
또한, 용어 "할로겐"이란 플루오로, 염소, 브롬 또는 요오드원자를 나타내고, 바람직하게는 플루오로, 염소를 나타낸다.
본 발명의 화합물은, 또한 본 발명의 범위 내인 염을 포함한다. 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 1의 화합물은 달리 지시되지 않으면 그의 염을 포함하는 의미인 것으로 이해된다.
본 명세서에 사용된 용어 "염"이란 유기 및/또는 유기 산 및 염기로 형성된 산성 및/또는 염기성 염 형태를 의미한다. 본 발명의 화합물의 염은 예를 들어 염이 침전하는 것과 같은 매질에 또는 수성 매질에서 본 발명의 화합물을 동등량과 같은 산 또는 염기의 양과 반응시킨 다음, 동결건조함으로서 형성될 수 있다.
이와 같은 염의 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: 무기 산 (예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산 등)으로 형성된 염, 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 숙신산, 말산, 아스코르브산, 벤조산, 탄닌산, 팔모산, 알긴산, 폴리글루탐산, 나프탈렌설폰산, 나프탈렌디설폰산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 및 폴리갈락투론산으로 형성된 염.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "제약적으로 허용 가능한 유도체"란 상기 화합물의 원하는 생물학적 활성을 유지하고 최소를 나타내거나 원하지 않는 독성학적 효과를 나타내지 않는 본 발명의 화합물의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 복합체, 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체를 의미하는 것으로 의도된다.
본 발명의 일부 화합물은 키랄 중심 및/또는 기하이성질체 중심 (E- 및 Z- 이성질체)를 가질 수 있고, 본 발명은 모든 그와 같은 광학이성질체, 거울상이성질, 부분입체이성질체 및 기하 이성질체를 포함하는 것으로 이해된다. 본 발명의 화합물이 키랄 중심을 포함하는 경우, 본 발명은 그와 같은 화합물의 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체적으로 순수한 이성질체, 그와 같은 화합물의 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체적으로 풍부한 혼합물, 및 그와 같은 화합물의 라세미 및 스칼렘 혼합물을 포함한다.
본 발명의 키랄 중심은 S 또는 R 배열을 가질 수 있다. 라세미 형태는 예를 들어, 부분입체이성질체 유도체의 분별 결정, 분리 또는 결정화 또는 키랄 칼럼 크로마토그래피에 의한 분리와 같은 물리적 방법에 의해 분리될 수 있다. 개별 광학 이성질체는 광학적 활성 산에 의한 염 형성, 그 다음, 결정화와 같은 종래의 방법을 비제한적으로 포함하는 어떤 적합한 방법에 의해 키랄 전구체/중간체 또는 라세미체로부터 개시하여 얻을 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 전구약물을 포함한다. 용어 "전구약물"이란 담체에 공유결합된 화합물을 나타내는 것을 의도되고, 상기 전구약물은, 포유동물 대상체에 투여될 때 활성 성분을 방출할 수 있다. 활성 성분의 방출은 생체 내에서 일어난다. 전구약물은 당업자에게 공지된 기술로 제조될 수 있다. 이들 기술은 소정의 화합물에서 적당한 관능기를 개조시킨다. 그러나 이들 개조된 관능기는 일상적인 조작으로 또는 생체 내에서 최초 관능기를 재생시킨다. 전구약물의 예는 비제한적으로 에스테르 (예, 아세테이트, 포르메이트, 및 벤조에이트 유도체) 등을 포함한다.
본 발명의 화합물은 인플루엔자 바이러스의 균주에 대해서 억제 활성을 가지고 있고, 바이러스의 복제를 차단하는 바이러스 복제 억제제에 감수성이 있는 인플루엔자 및 이의 유사한 바이러스의 감염의 치료와 예방 등에 탁월한 효과를 나타낸다.
본 발명에 일 구체예에 있어서, 본 발명의 바람직한 화학식1의 화합물은 화학식 2 또는 화학식 3의 라디칼이 각각 R3에 치환된 경우에는 R2 및 R4는 각각 수소를 나타내고, 화학식 2 또는 화학식 3의 라디칼이 각각 R4에 치환된 경우에는 R2는 메틸을 나타내고 R3는 수소를 나타내는 화합물이다.
본 발명에 일 구체예에 있어서, 상기 화학식1의 화합물 중에서도 바람직한 화합물은, R1은 피라진, 피리딘, 또는 티아졸을 나타내고, R3 또는 R4에는 하기 화학식 2 또는 화학식 3의 라디칼이 각각 치환될 수 있고, 여기에서 화학식 2 또는 화학식 3의 라디칼이 R3에 각각 치환된 경우에는, R2는 수소이거나 메틸을 나타내고, R4는 수소를 나타내고, 화학식 2 또는 화학식 3의 라디칼이 각각 R4에 치환된 경우에는, R2는 수소이거나 메틸을 나타내고, R3는 수소를 나타내는 화합물이다.
화학식 2
Figure pat00005
화학식 3
Figure pat00006
상기 식에서 R5는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 더욱 바람직한 화합물은 화학식 2 또는 화학식 3의 라디칼이 각각 R3에 치환된 경우에는 R2는 수소이거나 메틸을 나타내고, R4는 수소를 나타내고, R5는 메틸피페리딘, 페닐, 알킬로 치환된 페닐, 1-벤질피페리딘, 또는 1-벤질-4-에틸피페라진기를 나타내는 화합물이다. 인플루엔자의 바이러스 억제 측면에서 볼 때, 특히, R1이 피리딘, 또는 피라진이고, R2, R4가 수소이며, R5가 메틸피페리딘을 갖는 구조가 바람직하다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 더욱 바람직한 화합물은 화학식 2 또는 화학식 3의 라디칼이 R4에 각각 치환된 경우에는 R2는 수소이거나 메틸을 나타내고, R3는 수소를 나타내고, R5는 메틸피페리딘, 페닐, 알킬로 치환된 페닐, 1-벤질피페리딘, 또는 1-벤질-4-에틸피페라진기를 나타내는 화합물이다. 인플루엔자의 바이러스 억제 측면에서 볼 때, 특히, R1이 티아졸, 피리딘, 피라진이고, R3가 수소이며, R5가 메틸피페리딘, 벤질, 1-벤질피페리딘을 갖는 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물의 제조 방법은 3가지의 합성 과정을 통하여 제조될 수 있다. 상기 화학식 1의 화합물의 이성질체 및 용매화물 (예, 수화물)은 또한 본 발명의 범위 내이다. 용매화의 방법은 통상 본 기술분야에 공지되어 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 유리 수화물 또는 염 형태일 수 있고, 하기 반응식에 의해 예시된 방법으로 얻을 수 있다.
첫 번째 제조 방법으로 하기 화학식 4a 또는 화학식 4b의 화합물을 하기 화학식 5의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 6a 또는 화학식 6b의 화합물을 생성시키고, 보호기인 PG를 이탈시켜 화학식 7a 또는 화학식 7b를 화합물을 생성시켜 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다:
화학식 4a
Figure pat00007
화학식 4b
Figure pat00008
화학식 5
Figure pat00009
화학식 6a
Figure pat00010
화학식 6b
Figure pat00011
화학식 7a
Figure pat00012
화학식 7b
Figure pat00013
상기 식에서
R1 내지 R5는 앞에서 정의한 바와 같고,
PG는 아민 보호기, 바람직하게는 티부틸디카르보네이트, 벤질옥시카보닐 또는 톨루엔설폰닐기를 나타낸다.
본 발명에 따른 두 번째 제조 방법으로 상기 화학식 1의 화합물은 상기 화학식 4a 또는 화학식 4b의 화합물을 하기 화학식 8의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 9a 또는 화학식 9b의 화합물을 생성시키고, 생성된 화합물에 화학식 10 화합물과 반응하여 화학식 11a 또는 화학식 11b를 화합물을 생성시켜 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다:
화학식 8
Figure pat00014
화학식 9a
Figure pat00015
화학식 9b
Figure pat00016
화학식 10
Figure pat00017
화학식 11a
Figure pat00018
화학식 11b
Figure pat00019
상기 식에서
R1 내지 R5 및 Y는 앞에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐, 바람직하게는 플루오로, 또는 염소를 나타내며,
R6는 저급 알킬 또는 저급알킬로 치환된 페닐을 나타내고
Y는 피페리딘, 피페라진, 또는 저급 알킬로 치환된 피페라진을 나타낸다.
본 발명에 따른 세 번째 제조 방법으로 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 12a 또는 화학식 12b의 화합물을 하기 화학식 13의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 14a 또는 화학식 14b의 화합물을 생성시키고 보호기인 PG를 이탈시켜 화학식 15a 또는 화학식 15b를 화합물을 생성시켜 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다.
화학식 12a
Figure pat00020
화학식 12b
Figure pat00021
화학식 13
Figure pat00022
화학식 14a
Figure pat00023
화학식 14b
Figure pat00024
화학식 15a
Figure pat00025
화학식 15b
Figure pat00026
상기 식에서
R1 내지 R5는 앞에서 정의한 바와 같고, PG는 아민 보호기, 바람직하게는 티부틸디카르보네이트, 벤질옥시카보닐 또는 톨루엔설폰닐기를 나타낸다.
따라서 이러한 제조방법을 제공하는 것도 본 발명의 또 다른 목적이다.
본 발명의 화학식 1의 N-페닐-2-피리미딘 이소티오시아네이트 유도체는 다음과 같은 3가지 식의 반응식으로 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
식 1
Figure pat00027
상기 식 1의 반응식에서 R1 내지 R5 및 PG은 앞에서 정의한 바와 같다.
N-페닐-2-피리미딘이 치환된 아닐린 화합물(Ia, Ib)은 대한민국등록 특허 제10-0565002와 미국특허(US 7595323)등에 그의 제조방법이 개시되어 있다. 아닐린 화합물(Ia, Ib)과 유기 산기를 포함하고 다른 한 쪽의 아민이 보호된 화합물(II)를 제조한 후 염기 존재하에서 디에틸시아노포스포네이트(DECP) 또는 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카보디이미드히드로클로라이드(EDCl)를 이용하여 아미드화합물(Ⅲa, Ⅲb)을 제조할 수 있다. 화합물(Ⅲa, Ⅲb)을 산을 이용하여 보호기(PG)를 탈보호하여 아민 화합물(Ⅳa, Ⅳb)을 합성하고, 여기에 염기와 카본디설피드를 이용하여 N-페닐-2-피리미딘이 치환된 이소티오시아네이트 유도체인 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다.
식 2
Figure pat00028
상기 식 2의 반응식에서 R1 내지 R4, R6 및 X는 앞에서 정의한 바와 같다.
N-페닐-2-피리미딘이 치환된 아닐린 화합물(Ia, Ib)과 R6가 저급 알킬 또는 저급알킬로 치환된 페닐을 화합물으로 유기 산기를 포함하고 다른 한 쪽이 할로겐으로 치환된 화합물(V)을 염기의 존재하에서 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카보디이미드히드로클로라이드(EDCl)로 반응시켜 아미드화합물(Ⅵa, Ⅵb)을 얻을 수 있다. 여기에 Y가 피페리딘, 피페라진, 또는 알킬로 치환된 피페라진을 나타내는 화합물(VII)과 염기하에서 반응시켜 아민 화합물(Ⅷa, Ⅷb) 생성시킨다. 아민 화합물(Ⅷa, Ⅷb)을 염기하에서 카본디설피드를 이용하여 N-페닐-2-피리미딘이 치환된 이소티오시아네이트 유도체인 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다.
식 3
Figure pat00029
상기 식 3의 반응식에서 R1 내지 R5 및 PG은 앞에서 정의한 바와 같다.
N-페닐-2-피리미딘이 치환된 벤조산 화합물(Ⅸa, Ⅸb)은 대한민국등록 특허 제10-0674813 와 미국특허(US 7501424)등에 그의 제조방법이 개시되어 있다. 식 1의 제조 방법과 거의 유사한 합성방법으로 화합물(Ⅸa, Ⅸb) 과 아민기를 포함하고 다른 한쪽의 보호된 아민 화합물(Ⅹ)을 염기 존재하에서 디에틸시아노포스포네이트(DECP) 또는 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카보디이미드 히드로클로라이드(EDCl)를 이용하여 화합물(a, b)을 제조한 후, 식 1과 유사하게 산을 이용하여 보호기(PG)를 탈보호하여 아민 화합물(a, b)을 합성하고, 염기하에서 카본디설피드를 이용하여 N-페닐-2-피리미딘이 치환된 이소티오시아네이트 유도체인 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 제조방법은 바람직하게는 용매 중에서 염기 또는 산 존재하에서 수행될 수 있다. 이때, 용매 및 산, 염기는 반응에 악영향을 미치지 않는 어떤 관용적인 용매나 염기나 산 촉매를 사용할 수 있으나, 예를 들어 용매로는 테트라히드로퓨란, 메틸렌클로라이드 및 에탄올, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 에틸아세테이트, tert-부탄올, 톨루엔, 디옥산 중에서 선택된 1 종 이상을, 염기로는 피리딘 및 트리에틸아민, 디에틸아민, 나트륨카보네이트, 포타슘카보네이트, 나트륨히드록시드, 포타슘히드록시드, 나트륨하이드라이드, 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 나트륨 tert-부톡사이드, 포타슘 tert-부톡사이드, 리튬알루미늄하이드라이드, 리튬보로하이드라드, 나트륨니트레이트 세슘카보네이트 중에서 선택된 1 종 이상을, 산으로는 트리플루로아세트산, 염산, 질산, 황산, 브롬산, 아세트산 중에서 선택된 1종 이상을 바람직하게 언급할 수 있다.
상기 방법에 따라 본 발명에 따른 화합물들의 제조시 사용한 출발물질들은 모두 상업적으로 시판되고 있거나, 대한민국등록 특허 제10-0565002, 대한민국등록 특허 제10-0674813, 미국특허(US 7595323) 및 미국특허(US 7501424)등에 개시되어 있어 쉽게 제조가 가능하고, 또한 구입이 편리하여 쉽게 이용할 수 있다. 반응은 통상 냉각 내지 가온하에 수행될 수 있으며, 반응이 완료된 후에는 통상적인 후처리 과정, 예를 들어, 칼럼 크로마토그래피, 재결정화 등의 과정을 거쳐 최종 화합물을 정제할 수 있다.
한편, 본 발명은 사람을 포함한 포유동물에게 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용 가능한 유도체의 유효량을 투여하는 것으로 이루어지는, 바이러스 감염 등의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물에 관한 것으로 특히 인플루엔자 감염에 효과를 나타내므로 이러한 질환의 치료에 효과적으로 사용될 수 있다.
이와 같이 효과가 확인된 본 발명의 화합물들에 대한 치료에 요구되는 단일용량 또는 분리용량으로 일반적인 적당한 투여량은 1일 체중 1Kg당 약 0.01 내지 750mg 범위이고, 바람직하게는 0.1 내지 100mg이며, 가장 바람직하게는 0.5 내지 25mg 범위이나, 개개 환자에 대한 특이적인 용량 수준은 사용될 특정 화합물, 환자의 체중, 성, 식이, 약제의 투여시간, 투여방법, 배설률, 약제혼합, 환자의 상태 및 연령등에 따라 변화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 치료시 가공하지 않은 채 그대로 투여할 수도 있지만, 이 유효 성분을 제약 제제로서 제공하는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 유도체를 제약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 부형제와 혼합하여 이루어지는 제약 제제를 제공한다.
또한, 본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 어떠한 경로로도 투여될 수 있으나 주사 및 경구 투여가 바람직하다.
주사용 제제, 예를 들어 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 공지된 기술에 따라 적합한 분산제, 습윤제 또는 현탁제를 사용하여 제조할 수 있다. 이를 위해 사용될 수 있는 용매에는 물, 링거액 및 등장성 NaCl 용액이 있으며, 멸균 고정오일도 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용한다. 모노-, 디-글리세라이드를 포함하여 어떠한 무자극성 고정오일도 이러한 목적으로 사용될 수 있으며, 또한 올레산과 같은 지방산도 주사용 제제에 사용할 수 있다.
경구투여용 고체투여 형태로는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 입제가 있으며 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장피제로 제조하는 것이 바람직하다. 고체투여 형태는 본 발명에 따른 화학식 1의 활성화합물을 수크로오즈, 락토오즈, 전분 등과 같은 하나 이상의 불활성 희석제, 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 붕해제, 결합제 등과 같은 담체와 혼합시켜 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물이 인플루엔자 바이러스의 균주에 대해서 억제 활성을 가지고 있고, 뉴라미니다제 억제제에 감수성이 있는 인플루엔자 및 유사한 바이러스의 감염의 치료와 예방 등의 목적으로 사용됨에 있어 동일한 바이러스에 대해 활성을 갖는 제2의 치료제와 함께 사용될 수 있다. 이 화합물에는 예를 들면, 잔나미비르, 아만타딘, 리만타딘 등과 같이 조합물로서 사용될 수 있으며, 각 화합물의 투여량은 각 화합물이 단독으로 사용될 때 쓰이는 투여량과 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 제조예 및 실시예에 의거하여 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 이들 제조예 및 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로도 본 발명의 범위가 이들로 한정되는 것은 의도하는 것은 아니다.
제조예1
티-브틸 4-(4-메틸-3-(4-(피리딘-3-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐아미노)-4-옥소브틸카바메이트의 합성
6-메틸-N1-(4-(피리딘-3-닐)피리미딘-2-닐)벤젠-1,3-디아민(0.90g, 2.00mmol)과 4-(티-부톡시카보닐아미노)부타노익산(0.41g, 2.00mmol)을 디메틸포름이미드(10mL)에 용해시킨 후 0~5oC로 냉각하고 디에틸시아노포스포네이트(0.40g, 2.40mmol),트리에틸아민(0.65g, 6.00mmol)을 첨가한 후 90~100oC에서 6시간 교반하였다. 반응이 종료되면 에틸아세테이트를(30mL) 첨가하고 1N 수산화나트륨(30mL), 정제수(30mL), 포화 염화나트륨 수용액(30mL)으로 세척하였다. 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고 여과한 후 감압 농축하였다. 여기에 에틸아세테이트(10mL) 을 첨가하고 1시간 동안 교반한 후 여과하여 갈색 고체의 목적화합물(0.68g, 1.48mmol, 74%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒,DMSO, δ) = 1.37 (s, 9H), 1.70 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.29 (t, 3H), 2.97 (q, 2H), 6.86 (t, 3H), 7.14 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.53 (q, 1H), 7.92 (d,1H), 8.47 (m, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.92 (s, 1H), 9.26 (m, 1H), 9.83 (s, 1H)
제조예 2
4-아미노-N-(4-메틸-3-(4-(피리딘-3-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)부탄아미드의 합성
티-브틸 4-(4-메틸-3-(4-(피리딘-3-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐아미노)-4-옥소브틸카바메이트(0.60g, 1.43mmol)을 트리플로로아세트산(10mL)에 용해시킨 후 상온에서 2시간 교반하였다. 반응이 종료되면 반응물을 감압 농축하였다. 여기에 디클로로메탄(5mL)를 넣어 고체를 녹인 후 포화 탄산수소나트륨 (15mL)으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과한 후 감압 농축하였다. 생성된 고체를 컬럼크로마토그래피로 정제하여 연 노란색의 고체 목적화합물(0.42g, 1.16mmol, 81%) 얻었다.
1H-NMR(400㎒,DMSO, δ) = 1.66 (q,2H), 2.20 (s, 3H), 2.34 (t,3H), 2.59 (t,3H), 7.14 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.41 (d,1H), 7.24 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.46 (tt, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.69(dd, 1H), 8.96 (s, 1H), 9.27 (d, 1H), 9.90 (s, 1H)
제조예 3
티-부틸 4-(4-메틸l-3-(4-(티아졸-2-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐아미노)-4-옥소부틸카바메이트의 합성
제조예 1과 유사하게 6-메틸-N1-(4-(티아졸-2-닐)피리미딘-2-닐)벤젠-1,3-디아민(0.71g, 2.50mmol)과 4-(티-부톡시카보닐아미노)부타노익산(0.51g, 2.50mmol)을 디메틸포름이미드(10mL)에 용해시키고 디에틸시아노포스포네이트(0.50g, 3.00mmol)와 트리에틸아민(0.76g, 7.5mmol)을 이용하여 옅은 노란색의 고체 목적화합물(0.84g, 1.79mmol, 72%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒,DMSO, δ) = 1.37 (s, 9H), 1.70 (m, 2H), 2.17 (s, 3H) 2.29 (t, 3H), 2.97 (q, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 9.12 (s, 1H), 9.94 (s, 1H)
제조예 4
4-아미노-N-(4-메틸-3-(4-(티아졸-2-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)부탄아미드의 합성
제조예 2와 유사하게 티-부틸 4-(4-메틸l-3-(4-(티아졸-2-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐아미노)-4-옥소부틸카바메이트(0.80g, 1.71mmol)와 트리플로로아세트산(8mL)을 이용하여 연한 노란색 고체의 목적화합물(0.56g, 1.52mmol, 89%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒,DMSO, δ) = 1.77 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.37 (t, 2H), 2.73 (t, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 9.12 (s, 1H), 9.93 (s, 1H)
제조예 5
티-부틸 4-(4-(4-(피리딘-3-닐)피리미딘-2-닐아미노)벤즈아미도)벤질카바메이트의 합성
제조예 1과 유사하게 4-(4-(피리딘-3-닐)피리미딘-2-닐아미노)벤조산(1.00g, 3.42mmol)와 티-부틸 4-아미노벤질카바메이트(0.70g, 3.42mmol)를 디메틸포름이미드(10mL)에 용해시킨 후 디에틸시아노포스포네이트 (0.68g, 4.10mmol)와 트리에틸아민(1.38g, 10.26mmol)을 이용하여 옅은 노란색의 목적화합물(1.34g, 2.70mmol,79%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒,DMSO, δ) = 1.39 (s, 9H), 4.09 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.98 (s, 4H), 8.52 (tt, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.74 (dd, 1H), 9.37 (d, 1H), 10.06 (s, 1H), 10.13 (s, 1H)
제조예 6
N-(4-(아미노메틸)페닐)-4-(4-(피리딘-3-닐)피리미딘-2-닐아미노)벤즈아미드의 합성
제조예 2와 유사하게 티-브틸 4-(4-(4-(피리딘-3-닐)피리미딘-2-닐아미노)벤즈아미도)벤질카바메이트(1.0g, 2.0mmol)와 트리플로로 아세트산(10mL)을 이용하여 연한 노란색의 고체 목적화합물 (0.73g, 1.85mmol, 92%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒,DMSO, δ) = 3.72 (d, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.57 (m, 2H), 7.70 (t, 2H), 7.98 (s, 4H), 8.50 (tt, 1H), 8.64 (t, 1H), 8.73 (dd, 1H), 9.35 (d, 1H), 10.11 (s, 1H), 10.20 (s, 1H)
제조예 7
티-브틸 4-(4-메틸-3-(4-(피리딘-3-)피리미딘-2-닐아미노)벤즈아미도)벤질카바메이트의 합성
제조예 1과 유사하게 4-메틸-3-(4-(피리딘-3-닐)피리미딘-2-닐아미노)벤조산(1.00g, 3.27mmol)과 티-브틸 4-아미노벤질카바메이트(0.73g, 3.27mmol)를 디메틸포름이미드(10mL)에 용해시킨 후 디에틸시아노포스포네이트(0.65g, 3.92mmol)와 트리에틸아민(0.99g, 9.87mmol)을 이용하여 옅은 노란색의 고체 목적화합물 (1.15g, 2.26mmol,69%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒,DMSO, δ) = 1.39 (s, 9H), 2.38 (s, 3H), 4.09 (d, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.83 (d, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.74 (dd, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.29 (d, 1H), 10.49 (s, 1H)
제조예 8
N-(4-(아미노메틸)페닐)-4-메틸-3-(4-(피리딘-3-닐)피리미딘-2-닐아미노)벤즈아미드의 합성
제조예 2와 유사하게 티-브틸 4-(4-메틸-3-(4-(피리딘-3-닐)피리미딘-2-닐아미노)벤즈아미도)벤질카바메이트(1.0g, 1.96mmol)와 트리플로로 아세트산 (10mL)을 이용하여 옅은 갈색의 고체 목적화합물(0.68g, 1.65mmol, 84%) 얻었다.
1H-NMR(400㎒,DMSO, δ) = 2.35 (s, 3H),3.74 (s, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.54 (q, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.83 (d, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.82 (dd, 1H), 9.10 (s, 1H), 9.29 (d, 1H), 10.36 (s, 1H)
제조예 9
(S)-티-브틸 1-(4-메틸-3-(4-(피리딘-3-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-닐카바메이트의 합성
제조예 1과 유사하게 6-메틸-N1-(4-(피리딘-3-닐)피리미딘-2-닐)벤젠-1,3-디아민(1.0g, 3.6mmol)과 (R)-2-(티-부톡시카보닐아미노)-3-페닐프로판노익산(0.96g, 3.6mmol)을 디메틸포름이미드(10mL)에 용해시킨 후 디에틸시아노포스포네이트(0.72g, 4.32mmol)와 트리에틸아민(1.09g, 10.8mmol)을 이용하여 옅은 노란색의 고체 목적화합물 (1.23g, 2.34mmol, 65%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒,DMSO, δ) = 1.35 (s, 9H), 2.19 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.37 (m, 5H), 7.40 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.98 (s, 1H)
제조예 10
(S)-2-아미노-N-(4-메틸-3-(4-(피리딘-3-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)-3-페닐프로판아미드의 합성
제조예 2와 유사하게 (S)-티-브틸 1-(4-메틸-3-(4-(피리딘-3-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-닐카바메이트(1.00g, 1.91mmol)와 트리플로로아세트산(10mL)을 이용하여 옅은 갈색의 고체 목적화합물(0.74g, 1.73mmol, 91%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒,DMSO, δ) = 2.18 (s, 3H), 2.70 (q, 1H), 3.02 (q, 1H), 3.56 (q, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.29 (m, 4H), 7.39 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.80 (s, 1H)
제조예 11
티-브틸 4-(4-메틸-3-(4-(피라진-2-닐)피리미딘-2-닐아미노)벤즈아미도)페닐카바메이트의 합성
제조예 1과 유사하게 4-메틸-3-(4-(피라진-2-닐)피리미딘-2-닐아미노)벤조산(0.6g, 1.95mmol)과 티-브틸 4-아미노페닐카바메이트(0.41g, 1.95mmol)를 디메틸포름이미드(10mL)에 용해시킨 후 디에틸시아노포스포네이트(0.39g, 2.34mmol)와 트리에틸아민(0.59g, 5.85mmol)을 이용하여 옅은 노란색의 목적화합물 (0.52g, 1.21mmol,62%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒,DMSO, δ) = 1.35 (s, 9H), 2.36 (s, 3H), 7.44 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 8.06 (dd, 2H), 8.32 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.77 (t, 2H), 9.26(s, 1H), 9.04 (s, 1H), 10.74 (s, 1H)
제조예 12
N-(4-아미노페닐)-4-메틸-3-(4-(피라진-2-닐)피리미딘-2-닐아미노)벤즈아미드의 합성
4-메틸-N-(4-니트로페닐)-3-(4-(피라진-2-닐)피리미딘-2-닐아미노)벤즈아미드(0.50g, 1.17mmol)와 트리플로로아세트산(10mL)을 이용하여 옅은 노란색의 고체 목적화합물(0.38g, 0.95mmol, 81%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒,DMSO, δ) = 2.32 (s, 3H), 4.92 (S, 2H), 6.53 (d, 2H), 7.37 (m, 3H), 7.61 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.76 (s, 2H), 9.22 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.84 (s, 1H)
제조예13
티-브틸 4-(4-메틸-3-(4-(피라진-2-닐)피리미딘-2-닐아미노)벤즈아미도)벤질카바메이트의 합성
제조예 1과 유사하게 4-메틸-3-(4-(피라진-2-닐)피리미딘-2-닐아미노)벤조산(1.0g, 3.25mmol)과 티-브틸 4-아미노벤질카바메이트(0.73g, 3.25mmol)를 디메틸포름이미드(10mL)에 용해시킨 후 디에틸시아노포스포네이트(0.65g, 3.90mmol)와 트리에틸아민(0.99g, 9.75mmol)을 이용하여 옅은 갈색 목적화합물(1.26g, 2.47mmol, 76%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒,DMSO, δ) = 1.38 (s, 9H), 2.34 (s, 3H), 4.08(d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.74 (dd, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.78 (d, 2H), 9.24 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 10.15 (s, 1H)
제조예 14
N-(4-(아미노메틸)페닐)-4-메틸-3-(4-(피라진-2-닐)피리미딘-2-닐아미노)벤즈아미드의 합성
제조예 2와 유사하게 티-브틸 4-(4-메틸-3-(4-(피라진-2-닐)피리미딘-2-닐아미노)벤즈아미도)벤질카바메이트(1.00g, 1.96mmol)와 트리플로로아세트산(10mL)을 이용하여 연한 노란색의 고체 목적화합물 (0.68g, 1.64mmol, 84%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒,DMSO, δ) = 1.65 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 3.66 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.75 (dd, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.76 (s, 2H), 9.40 (s, 1H)
제조예 15
티-브틸 4-(4-메틸-3-(4-(티아졸-2-닐)피리미딘-2-닐아미노)벤즈아미도)벤질카바메이트의 합성
제조예 1과 유사하게 4-메틸-3-(4-(티아졸-2-닐)피리미딘-2-닐아미노)벤조산(0.74g, 2.37mmol)과 티-브틸 4-아미노벤질카바메이트(0.53g, 2.37mmol)를 디메틸포름이미드(10mL)에 용해시킨 후 디에틸시아노포스포네이트(0.47g, 2.84mmol)와 트리에틸아민(0.72g, 7.11mmol)을 이용하여 옅은 갈색의 목적화합물(1.03g, 1.99mmol,84%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒,DMSO, δ) = 1.39 (s, 9H), 2.33 (s, 3H), 4.09(d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.74 (dd, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 9.27 (s, 1H), 10.14 (s, 1H)
제조예 16
N-(4-(아미노메틸)페닐)-4-메틸-3-(4-(티아졸-2-닐)피리미딘-2-닐아미노)벤즈아미드의 합성
제조예 2와 유사하게 티-브틸 4-(4-메틸-3-(4-(티아졸-2-닐)피리미딘-2-닐아미노)벤즈아미도)벤질카바메이트(0.90g, 1.74mmol)와 트리플로로아세트산(10mL)을 이용하여 옅은 노란색의 고체 목적화합물(0.64g, 1.53mmol, 88%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒,DMSO, δ) = 2.32 (s, 3H), 3.67(s, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.70 (m, 3H), 7.93 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 9.27 (s, 1H), 10.11 (s, 1H)
제조예 17
(S)-티-브틸 1-(4-메틸-3-(4-(티아졸-2-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-닐카바메이트의 합성
제조예 1과 유사하게 6-메틸-N1-(4-(티아졸-2-닐)피리미딘-2-닐)벤젠-1,3-디아민(0.74g, 2.60mmol)와 (R)-2-(티-부톡시카보닐아미노)-3-페닐프로판오익산(0.69g, 2.60mmol)을 디메틸포름이미드(10mL)에 용해시킨 후 디에틸시아노포스포네이트(0.52g, 3.12mmol)와 트리에틸아민(0.79g, 7.80mmol)을 이용하여 옅은 갈색의 목적화합물(1.10g, 2.08mmol, 80%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒,DMSO, δ) = 1.35 (s, 9H), 2.19 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 6.19 (t, 1H), 6.22 (t, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.16 (t, 2H), 7.27 (t, 2H), 7.37 (m, 4H), 7.75 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 9.15 (s, 1H), 10.12 (s, 1H)
제조예 18
(S)-2-아미노-N-(4-메틸-3-(4-(티아졸-2-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)-3-페닐프로판아미드의 합성
제조예 2와 유사하게 (S)-티-브틸 1-(4-메틸-3-(4-(티아졸-2-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-닐카바메이트(1.0g, 1.88mmol)와 트리플로로아세트산(15mL)을 이용하여 옅은 갈색의 고체 목적화합물(0.59g, 1.37mmol, 73%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒,DMSO, δ) = 2.19 (s, 3H), 2.72 (t, 1H), 3.04 (t, 1H), 3.57 (q, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.29 (m, 4H), 7.40 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 9.12 (s, 1H), 9.82 (s, 1H)
제조예 19
티-부틸 4-(4-(4-(피리딘-3-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐카바모일)페닐카바메이트의 합성
제조예 1과 유사하게 N-(4-(피리딘-3-닐)피리미딘-2-닐)벤젠-1,4-디아민(1.90g, 7.22mmol)과 4-(티-부톡시카본닐아미노)벤조산(2.06g, 8.67mmol)을 디메틸포름이미드 (50mL)에 용해시킨 후 0~5oC 로 냉각하고 디에틸시아노포스포네이트(2.37g, 14.44mmol), 트리에틸아민(2.19g, 21.66mmol)을 이용하여 연 노란색의 고체 목적화합물 (1.01g, 2.10mmol, 29.1%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 1.38 (s, 9H), 6.76 (d, 1H), 7.15 (m, 3H), 7.46 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.75 (m, 4H), 8.50 (dd, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.73 (d, 1H), 9.35 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 10.03 (s, 1H)
제조예 20
4-아미노-N-(4-(4-(피리딘-3-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)벤즈아미드의 합성
제조예 2와 유사하게 티-부틸 4-(4-(4-(피리딘-3-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐카바모일)페닐카바메이트(0.50g, 1.04mmol)을 트리플로로아세트산(10mL)를 이용하여 연 노란색의 고체 목적 화합물(0.32g, 0.85mmol, 81.5%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 5.32 (s, 2H), 6.76 (d, 1H), 7.15 (m, 3H), 7.46 (d, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.74 (m, 4H), 8.50 (dd, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.73 (d, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 10.01 (s, 1H)
제조예 21
2-클로로-N-(4-(4-(피리딘-3-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)아세트아미드의 합성
N-(4-(피리딘-3-닐)피리미딘-2-닐)벤젠-1,4-디아민(3.00g, 11.39mmol)을 디클로로메탄(80mL)에 용해시킨 후 2-클로로아세트산(1.29g, 13.67mmol), 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카보디이미드히드로클로라이드(EDCl, 2.62g, 13.67mmol)을 첨가한 후 상온에서 3시간 교반하였다. 반응이 종료되면 유기층을 1N 염산수용액(80mL), 포화 탄산수소나트륨(80mL), 포화 염화나트륨(80mL)등으로 세척하고 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고 감압 농축하여 연 노란색의 고체 목적화합물(2.20g, 6.48mmol, 56.9%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 4.12 (s, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.59 (m, 3H), 7.75 (d, 2H), 8.50 (m, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 9.70 (s, 1H)
제조예 22
2-(4-아미노피페리딘-1-닐)-N-(4-(4-(피리딘-3-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)아세트아미드의 합성
2-클로로-N-(4-(4-(피리딘-3-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)아세트아미드(1.00g, 2.94mmol)을 디메틸포름이미드(20mL)에 용해시킨 후 트리에틸아민 (0.60g, 5.88mmol)과 4-아미노피페리딘(0.59g, 5.88mmol)을 넣고 8시간 교반하였다. 에틸아세테이트(80mL)와 포화 염화나트륨(50mL)을 이용하여 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고 감압 농축하여 연 노란색의 고체 목적화합물 (0.60g 1.49mmol, 50.6%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 1.82 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 3.19 (s, 2H), 4.31 (m, 1H), 4.83 (s, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.59 (m, 3H), 7.75 (d, 2H), 8.50 (m, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 9.70 (s, 1H)
제조예 23
4-(클로로메틸)-N-(4-(4-(피리딘-3-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)벤즈아미드 의 합성
제조예 21과 유사하게 N-(4-(피리딘-3-닐)피리미딘-2-닐)벤젠-1,4-디아민(5.00g, 18.99mmol)을 디클로로메탄(100mL)에 용해시킨 후 4-(클로로메틸)벤조산(3.89g, 22.79mmol), 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카보디이미드히드로클로라이드(EDCl, 4.37g, 22.79mmol)를 이용하여 연 노란색의 목적화합물(7.10g, 17.07mmol, 89.9%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 4.81 (s, 2H), 7.50 (m, 3H) 7.66 (m, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.81 (d, 2H), 8.00 (m, 2H), 8.55 (m, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.79 (m, 1H), 9.41 (d, 1H), 9.80 (s, 1H), 10.22 (s, 1H)
제조예 24
4-((4-(2-아미노에틸)피페라진-1-닐)메틸)-N-(4-(4-(피리딘-3-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)벤즈아미드의 합성
제조예 22와 유사하게 4-(클로로메틸)-N-(4-(4-(피리딘-3-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)벤즈아미드 (1.00g, 2.40mmol)을 디메틸포름이미드(20mL)에 용해시킨 후 트리에틸아민(0.50g, 4.81mmol)과 N-(2-아미노에틸)피페라진(0.62g, 4.81mmol)을 이용하여 연 노란색의 고체 목적화합물(0.51g, 0.98mmol, 41.0%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 2.27 (m, 2H) 2.39 (m, 8H), 2.58 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 7.50 (m, 3H) 7.66 (m, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 8.00 (m, 2H), 8.53 (m, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.78 (m, 1H), 9.40 (d, 1H), 9.78 (s, 1H), 10.20 (s, 1H)
제조예 25
4-((4-아미노피페리딘-1-닐)메틸)-N-(4-(4-(피리딘-3-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)벤즈아미드의 합성
제조예 22와 유사하게 4-(클로로메틸)-N-(4-(4-(피리딘-3-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)벤즈아미드 (1.00g, 2.40mmol)을 디메틸포름이미드(20mL)에 용해시킨 후 트리에틸아민 (0.50g, 4.81mmol)과 4-아미노피페리딘(0.48g, 4.81mmol)을 이용하여 연 노란색의 고체 목적화합물 (0.50g, 0.98mmol, 41.0%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 1.80 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 4.31 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 7.46 (m, 3H), 7.59 (m, 1H), 7.74 (m, 4H), 7.99 (d, 2H), 8.54 (m, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.79 (d, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 10.11 (s, 1H)
제조예 26
2-클로로-N-(4-(4-(피라진-2-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)아세트아미드의 합성
제조예 21과 유사하게 N-(4-(피라진-2-닐)피리미딘-2-닐)벤젠-1,4-디아민(3.00g, 11.35mmol)을 디클로로메탄(80mL)에 용해시킨 후 2-클로로아세트산(1.29g, 13.62mmol), 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카보디이미드히드로클로라이드(EDCl, 2.62g, 13.62mmol)를 이용하여 연 노란색의 고체 목적화합물 (2.00g, 5.87mmol, 51.7%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 3.89 (s, 2H), 7.59 (m, 3H), 7.75 (d, 2H), 8.65 (d, 1H), 8.80 (m, 2H), 9.51 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 9.78 (s, 1H)
제조예 27
2-(4-아미노피페리딘-1-닐)-N-(4-(4-(피라진-2-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)아세트아미드의 합성
제조예 22와 유사하게 2-클로로-N-(4-(4-(피라진-2-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)아세트아미드(1.00g, 2.93mmol)을 디메틸포름이미드(20mL)에 용해시킨 후 트리에틸아민 (0.59g, 5.87mmol)과 4-아미노피페리딘(0.59g, 5.87mmol)을 이용하여 연 노란색의 고체 목적화합물 (0.50g, 1.24mmol, 42.2%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 1.82 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.47 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 3.19 (s, 2H), 4.31 (m, 1H), 4.83 (s, 2H), 7.59 (m, 3H), 7.75 (d, 2H), 8.64 (d, 1H), 8.79 (m, 2H), 9.50 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 9.77 (s, 1H)
제조예 28
4-(클로로메틸)-N-(4-(4-(피라진-2-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)벤즈아미드의 합성
제조예 21과 유사하게 N-(4-(피라진-2-닐)피리미딘-2-닐)벤젠-1,4-디아민(5.00g, 18.92mmol)을 디클로로메탄(100mL)에 용해시킨 후 4-(클로로메틸)벤조산(3.87g, 22.70mmol), 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카보디이미드히드로클로라이드(EDCl, 4.34g, 22.70mmol)를 이용하여 연 노란색의 고체 목적화합물(6.80g, 16.31mmol, 86.2%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 4.68 (s, 2H), 7.45 (m, 2H) 7.66 (d, 1H), 7.79 (m, 4H), 7.93 (d, 2H), 8.68 (d, 1H), 8.90 (m, 2H), 9.55 (d, 1H), 9.85 (s, 1H), 10.18 (s, 1H)
제조예 29
4-((4-(2-아미노에틸)피페라진-1-닐)메틸)-N-(4-(4-(피라진-2-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)벤즈아미드의 합성
제조예 22와 유사하게 4-(클로로메틸)-N-(4-(4-(피라진-2-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)벤즈아미드 (1.00g, 2.40mmol)을 디메틸포름이미드(20mL)에 용해시킨 후 트리에틸아민 (0.50g, 4.81mmol)과 N-(2-아미노에틸)피페라진(0.62g, 4.81mmol)을 이용하여 연 노란색의 고체 목적화합물(0.25g, 0.49mmol, 20.4%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 2.26 (m, 2H) 2.38 (m, 8H), 2.61 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 7.45 (m, 2H) 7.65 (d, 1H), 7.77 (m, 4H), 7.92 (d, 2H), 8.68 (d, 1H), 8.82 (m, 2H), 9.54 (d, 1H), 9.84 (s, 1H), 10.17 (s, 1H)
제조예 30
4-((4-아미노피페리딘-1-닐)메틸)-N-(4-(4-(피라진-2-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)벤즈아미드의 합성
제조예 22와 유사하게4-(클로로메틸)-N-(4-(4-(피라진-2-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)벤즈아미드 (1.00g, 2.40mmol)을 디메틸포름이미드(20mL)에 용해시킨 후 트리에틸아민 (0.50g, 4.80mmol)과 4-아미노피페리딘(0.48g, 4.80mmol)을 이용하여 연 노란색의 고체 목적화합물 (0.55g, 1.17mmol, 47.7%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 1.77 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 4.31 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.76 (m, 4H), 7.95 (d, 2H), 8.69 (d, 1H), 8.82 (m, 2H), 9.55 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 10.19 (s, 1H)
제조예 31
4-(클로로메틸)-N-(4-메틸-3-(4-(티아졸-2-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)벤즈아미드의 합성
제조예 21과 유사하게 6-메틸-N-(4-(티아졸-2-닐)피리미딘-2-닐)벤젠-1,3-디아민(5.00g, 17.65mmol)을 디클로로메탄(100mL)에 용해시킨 후 4-(클로로메틸)벤조산(3.61g, 21.18mmol), 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카보디이미드히드로클로라이드(EDCl, 4.02g, 21.18mmol)를 이용하여 연 노란색의 고체 목적화합물 (6.25g, 14.33mmol, 81.2%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 2.26 (s, 3H), 4.80 (s, 2H), 7.38 (d, 1H) 7.45 (d, 1H), 7.62 (m, 3H), 7.94 (m, 1H), 7.96 (d, 2H), 8.06 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 9.07 (s, 1H), 10.23 (s, 1H)
제조예 32
4-((4-아미노피페리딘-1-닐)메틸)-N-(4-메틸-3-(4-(티아졸-2-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)벤즈아미드 의 합성
제조예 22와 유사하게 4-(클로로메틸)-N-(4-메틸-3-(4-(티아졸-2-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)벤즈아미드(1.00g, 2.29mmol)을 디메틸포름이미드(20mL)에 용해시킨 후 트리에틸아민(0.46g, 4.59mmol)과 4-아미노피페리딘(0.46g, 4.59mmol)을 이용하여 연 노란색의 고체 목적화합물(0.50g, 1.00mmol, 43.7%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 1.74 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.33 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.85 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.46 (m, 3H), 7.59 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.95 (m, 3H), 8.07 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 9.08 (s, 1H), 10.17 (s, 1H)
제조예 33
2-클로로-N-(4-메틸-3-(4-(피리딘-3-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)아세트아미드의 합성
제조예 21과 유사하게 6-메틸-N-(4-(피리딘-3-닐)피리미딘-2-닐)벤젠-1,3-디아민(3.00g, 10.82mmol)을 디클로로메탄(80mL)에 용해시킨 후 2-클로로아세트산 (1.23g, 12.98mmol), 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카보디이미드히드로클로라이드(EDCl, 2.47g, 12.98mmol)를 이용하여 연 노란색의 고체 목적화합물 (2.10g, 5.94mmol, 54.9%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 3.89 (s, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.43 (m, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.96 (s, 1H), 9.26 (m, 1H), 9.68 (s, 1H)
제조예 34
2-(4-아미노피페리딘-1-닐)-N-(4-메틸-3-(4-(피리딘-3-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)아세트아미드의 합성
제조예 22와 유사하게 2-클로로-N-(4-메틸-3-(4-(피리딘-3-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)아세트아미드(1.00g, 2.83mmol)를 디메틸포름이미드(20mL)에 용해시킨 후 트리에틸아민(0.57g, 5.65mmol)과 4-아미노피페리딘(0.57g, 5.65mmol)을 이용하여 연 노란색의 고체 목적화합물(0.48g, 1.15mmol, 40.6%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 1.81 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.46 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 3.16 (s, 2H), 4.30 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.40 (m, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.71 (m, 1H), 8.95 (s, 1H), 9.23 (m, 1H), 9.63 (s, 1H)
제조예 35
4-(클로로메틸)-N-(4-메틸-3-(4-(피리딘-3-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)벤즈아미드의 합성
제조예 21과 유사하게 6-메틸-N-(4-(피리딘-3-닐)피리미딘-2-닐)벤젠-1,3-디아민(5.00g, 18.03mmol)을 디클로로메탄(100mL)에 용해시킨 후 4-(클로로메틸)벤조산(3.69g, 21.64mmol), 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카보디이미드히드로클로라이드(EDCl, 4.11g, 21.64mmol)를 이용하여 연 노란색의 고체 목적화합물 (6.10g, 14.19mmol, 78.7%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 2.23 (s, 3H), 4.60 (s, 2H), 7.22 (d, 1H) 7.45 (m, 3H), 7.55 (m, 2H), 7.92 (d, 2H), 8.08 (d, 1H), 8.48 (m, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.69 (m, 1H), 8.98 (s, 1H), 9.27 (m, 1H), 10.18 (s, 1H)
제조예 36
4-((4-아미노피페리딘-1-닐)메틸)-N-(4-메틸-3-(4-(피리딘-3-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)벤즈아미드의 합성
제조예 22와 유사하게 4-(클로로메틸)-N-(4-메틸-3-(4-(피리딘-3-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)벤즈아미드(2.00g, 4.65mmol)을 디메틸포름이미드(20mL)에 용해시킨 후 트리에틸아민(0.94g, 9.30mmol)과 4-아미노피페리딘(0.93g, 9.30mmol)을 이용하여 연 노란색의 고체 목적화합물(1.40g, 2.84mmol, 61.0%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 1.74 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.89 (s, 2H), 7.22 (d, 1H) 7.45 (m, 3H), 7.55 (m, 2H), 7.92 (d, 2H), 8.08 (d, 1H), 8.48 (m, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.69 (m, 1H), 8.98 (s, 1H), 9.27 (m, 1H), 10.18 (s, 1H)
제조예 37
2-클로로-N-(4-메틸-3-(4-(피라진-2-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)아세트아미드의 합성
제조예 21과 유사하게 6-메틸-N-(4-(피라진-2-닐)피리미딘-2-닐)벤젠-1,3-디아민(5.00g, 17.97mmol)을 디클로로메탄(80mL)에 용해시킨 후 2-클로로아세트산 (2.04g, 21.56mmol), 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카보디이미드히드로클로라이드(EDCl, 4.10g, 21.56mmol)를 이용하여 연 노란색의 고체 목적화합물 (3.15g, 8.88mmol, 49.4%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 2.22 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.79 (m, 2H), 9.07 (s, 1H), 9.43 (m, 1H), 9.70 (s, 1H)
제조예 38
2-(4-아미노피페리딘-1-닐)-N-(4-메틸-3-(4-(피라진-2-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)아세트아미드의 합성
제조예 22와 유사하게 2-클로로-N-(4-메틸-3-(4-(피라진-2-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)아세트아미드(1.00g, 2.82mmol)를 디메틸포름이미드(20mL)에 용해시킨 후 트리에틸아민(0.57g, 5.64mmol)과 4-아미노피페리딘(0.56g, 5.64mmol)을 이용하여 연 노란색의 고체 목적화합물(0.52g, 1.13mmol, 38.5%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 1.81 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.47 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 3.14 (s, 2H), 4.29 (m, 1H), 4.91 (m, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.59 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.79 (m, 2H), 9.08 (s, 1H), 9.43 (m, 1H), 9.71 (s, 1H)
제조예 39
4-(클로로메틸)-N-(4-메틸-3-(4-(피라진-2-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)벤즈아미드의 합성
제조예 21과 유사하게 6-메틸-N-(4-(피라진-2-닐)피리미딘-2-닐)벤젠-1,3-디아민(5.00g, 17.97mmol)을 디클로로메탄(100mL)에 용해시킨 후 4-(클로로메틸)벤조산 (3.68g, 21.56mmol), 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카보디이미드히드로클로라이드(EDCl, 4.13g, 21.56mmol)를 이용하여 연 노란색의 고체 목적화합물 (6.85g, 15.90mmol, 88.5%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 2.23 (s, 3H), 4.61 (s, 2H), 7.23 (d, 1H) 7.45 (m, 3H), 7.61 (m, 1H), 7.92 (d, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.79 (m, 2H), 9.11 (s, 1H), 9.47 (m, 1H), 10.18 (s, 1H)
제조예 40
4-((4-아미노피페리딘-1-닐)메틸)-N-(4-메틸-3-(4-(피라진-2-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)벤즈아미드의 합성
제조예 22와 유사하게 4-(클로로메틸)-N-(4-메틸-3-(4-(피라진-2-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)벤즈아미드(2.50g, 5.80mmol)을 디메틸포름이미드(20mL)에 용해시킨 후 트리에틸아민(1.17g, 11.60mmol)과 4-아미노피페리딘(1.60g, 11.60mmol)을 이용하여 연 노란색의 고체 목적화합물(2.13g, 4.31mmol, 74.3%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 1.74 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 7.22 (d, 1H) 7.44 (m, 3H), 7.61 (m, 1H), 7.92 (d, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.61 (m, 1H), 8.79 (m, 2H), 9.10 (s, 1H), 9.47 (m, 1H), 10.17 (s, 1H)
제조예 41
2-클로로-N-(4-메틸-3-(4-(티아졸-2-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)아세트아미드의 합성
제조예 21과 유사하게 6-메틸-N-(4-(티아졸-2-닐)피리미딘-2-닐)벤젠-1,3-디아민(5.00g, 17.65mmol)을 디클로로메탄(80mL)에 용해시킨 후 2-클로로아세트산 (2.00g, 21.18mmol), 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카보디이미드히드로클로라이드(EDCl, 4.06g, 21.18mmol)를 이용하여 연 노란색의 고체 목적화합물 (3.02g, 8.39mmol, 47.6%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 2.22 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.97 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 9.07 (s, 1H), 9.63 (s, 1H)
제조예 42
2-(4-아미노피페리딘-1-닐)-N-(4-메틸-3-(4-(티아졸-2-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)아세트아미드의 합성
제조예 22와 유사하게 2-클로로-N-(4-메틸-3-(4-(티아졸-2-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)아세트아미드(1.00g, 2.78mmol)을 디메틸포룸이미드(20mL)에 용해시킨 후 트리에틸아민 (0.56g, 5.56mmol)과 4-아미노피페리딘 (0.56g, 5.56mmol)을 이용하여 연 노란색의 고체 목적화합물(0.46g, 1.09mmol, 39.1%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 1.84 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.49 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 3.14 (s, 2H), 4.35 (m, 1H), 4.90 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.99 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 9.09 (s, 1H), 9.64 (s, 1H)
제조예 43
티-부틸 2-메틸-5-(4-메틸-3-(4-(티아졸-2-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐카바모일)페닐카바메이트의 합성
제조예 1과 유사하게 6-메틸-N-(4-(티아졸-2-닐)피리미딘-2-닐)벤젠-1,3-디아민(1.42g, 5.00mmol)과 3-(티-부톡시카보닐아미노)-4-메틸벤조산(1.51g, 6.00mmol)를 디메틸포름이미드(50mL)에 용해시킨 후 0~5oC 로 냉각하였고 디에틸시아노포스포네이트(1.64g, 10.00mmol), 트리에틸아민(1.52g, 15.00mmol)을 이용하여 연 노란색의 고체 목적화합물(1.01g, 1.96mmol, 39.1%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 1.39 (s, 9H), 2.23 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 7.20 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.92 (m, 3H), 8.06 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 10.21 (s, 1H)
제조예 44
3-아미노-4-메틸-N-(4-메틸-3-(4-(티아졸-2-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)벤즈아미드의 합성
제조예 2와 유사하게 티-부틸 2-메틸-5-(4-메틸-3-(4-(티아졸-2-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐카바모일)페닐카바메이트(1.01g, 1.96mmol)을 트리플로로아세트산(20mL)를 이용하여 연 노란색의 고체 목적화합물(0.62g, 1.49mmol, 75.9%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 2.22 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 6.81 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.93 (m, 3H), 8.06 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 10.21 (s, 1H)
실시예 1
4-이소티오시안에이토-N-(4-메틸-3-(4-(피리딘-3-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)부탄아미드의 합성
4-아미노-N-(4-메틸-3-(4-(피리딘-3-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)부탄아미드(0.40g, 1.10mmol)을 테트라히드로퓨란(10mL) 용해시킨 후 0~5oC 로 냉각하고 카본디설피드(0.25g, 3.30mmol)와 트리에틸아민(0.33g, 3.30mmol)을 첨가한 후 1시간 동안 교반하였다. 여기에 30% 과산화수소수(0.37g, 3.30mmol)을 첨가한 후 3시간동안 교반하였다. 반응이 종료되면 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연 노란색의 고체 목적화합물(0.29g, 0.72mmol, 65%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒,DMSO, δ) = 1.96 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.44 (t, 2H), 3.76 (t, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.47 (tt, 1H), 8.70 (dd, 1H), 8.92 (s, 1H), 9.27 (dd, 1H), 9.94 (s, 2H)
IR NCS = 2109cm-1
실시예 2
4-이소티오시안에이토-N-(4-메틸-3-(4-(티아졸-2-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)부탄아미드의 합성
실시예 1과 유사하게 4-아미노-N-(4-메틸-3-(4-(티아졸-2-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)부탄아미드(0.5g, 1.36mmol), 카본디설피드(0.31g, 4.06mmol), 트리에틸아민(0.41g, 4.06mmol), 30% 과산화수소수(0.46g, 4.06mmol), 테트라히드로퓨란(10mL)등을 이용하여 연 노란색의 고체 목적화합물 (0.36g, 0.87mmol, 64%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒,DMSO, δ) = 1.95 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.44 (t, 2H), 3.74 (t, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.95 (s, 1H)
IR NCS = 2107cm-1
실시예 3
N-(4-(이소티오시안에이토메틸)페닐)-4-(4-(피리딘-3-닐)피리미딘-2-닐아미노)벤즈아미드의 합성
실시예 1과 유사하게 N-(4-(아미노메틸)페닐)-4-(4-(피리딘-3-닐)피리미딘-2-닐아미노)벤즈아미드(0.70g, 1.77mmol), 카본디설피드 (0.40mg, 5.30mmol), 트리에틸아민(0.54g, 5.30mmol), 30% 과산화수소(0.6g, 5.30mmol), 테트라히드로퓨란(4mL)을 이용하여 연 노란색의 고체 목적화합물(0.50g, 1.13mmol, 64%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒,DMSO, δ) = 4.89 (s, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.83 (d, 2H), 7.98 (s, 4H), 8.50 (tt, 1H), 8.54 (tt, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.75 (dd, 1H), 9.37 (d, 1H), 10.15 (s, 1H), 10.20 (s, 1H)
IR NCS = 2084cm-1
실시예 4
N-(4-(이소티오시안에이토메틸)페닐)-4-메틸-3-(4-(피리딘-3-닐)피리미딘-2-닐아미노)벤즈아미드의 합성
실시예 1과 유사하게 N-(4-(아미노메틸)페닐)-4-메틸-3-(4-(피리딘-3-닐)피리미딘-2-닐아미노)벤즈아미드(0.60g, 1.46mmol), 카본디설피드(0.33g, 4.39mmol), 트리에틸아민(0.44g, 4.39mmol), 30% 과산화수소수(0.50g, 4.39mmol), 테트라히드로퓨란(11mL)을 이용하여 연 노란색의 고체 목적화합물(0.42g, 0.93mmol,64%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒,DMSO, δ) = 2.36 (s, 3H), 4.88 (s, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.52 (q, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.83 (d, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.69 (dd, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.27 (d, 1H), 10.29 (s, 1H)
IR NCS = 2085cm-1
실시예 5
(S)-2-이소티오시안에이토-N-(4-메틸-3-(4-(피리딘-3-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)-3-페닐프로판아미드의 합성
실시예 1과 유사하게 (S)-2-아미노-N-(4-메틸-3-(4-(피리딘-3-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)-3-페닐프로판아미드(0.70g, 1.65mmol), 카본디설피드 (0.38g, 4.95mmol), 트리에틸아민(0.50mg, 4.95mmol), 30% 과산화수소수(0.17g, 4.95mmol), 테트라히드로퓨란(13mL)을 이용하여 연 노란색의 고체 목적화합물 (0.52g, 1.12mmol, 68%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒,DMSO, δ) = 2.29 (s, 3H), 3.11 (d, 2H), 4.77 (m, 1H), 6.47 (m, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.19 (m, 5H), 7.25 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.07 (m, 1H), 8.57 (d, 1H), 9.21 (s, 1H), 10.55 (s, 1H)
IR NCS = 2028cm-1
실시예 6
N-(4-이소티오시안에이토페닐)-4-메틸-3-(4-(피라진-2-닐)피리미딘-2-닐아미노)벤즈아미드의 합성
실시예 1과 유사하게 N-(4-아미노페닐)-4-메틸-3-(4-(피라진-2-닐)피리미딘-2-닐아미노)벤즈아미드(0.30g, 0.75mmol), 카본디설피드 (0.17g, 2.26mmol), 트리에틸아민(0.23g, 2.26mmol), 30% 과산화수소수(0.26g, 2.26mmol), 테트라히드로퓨란(15mL)을 이용하여 연 노란색의 고체 목적화합물(0.19g, 0.44mmol, 58%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒,DMSO, δ) = 2.39 (s, 3H), 6.53 (d, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.82 (s, 2H), 9.21 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 9.98 (s, 1H)
IR NCS = 2017cm-1
실시예 7
N-(4-(이소티오시안에이토메틸)페닐)-4-메틸-3-(4-(피라진-2-닐)피리미딘-2-닐아미노)벤즈아미드의 합성
실시예 1과 유사하게 N-(4-(아미노메틸)페닐)-4-메틸-3-(4-(피라진-2-닐)피리미딘-2-닐아미노)벤즈아미드(0.6g, 1.46mmol), 카본디설피드(0.33g, 4.38mmol), 트리에틸아민(0.44g, 4.38mmol), 30% 과산화수소(0.50g, 4.38mmol), 테트라히드로퓨란(14mL)을 이용하여 연 노란색의 고체 목적화합물(0.41g, 0.91mmol, 62%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒,DMSO, δ) = 2.35 (s, 3H), 4.88 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.75 (d, 2H), 8.30 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.76 (s, 2H), 9.24 (s, 1H) 9.40 (s, 1H),10.28 (s, 1H)
IR NCS = 2087cm-1
실시예 8
N-(4-(이소티오시안에이토메틸)페닐)-4-메틸-3-(4-(티아졸-2-닐)피리미딘-2-닐아미노)벤즈아미드의 합성
실시예 1과 유사하게 N-(4-(아미노메틸)페닐)-4-메틸-3-(4-(티아졸-2-닐)피리미딘-2-닐아미노)벤즈아미드(0.60g, 1.44mmol), 카본디설피드 (0.33g, 4.32mmol), 트리에틸아민(0.43g, 4.32mmol), 30% 과산화수소수(0.49g, 4.32mmol), 테트라히드로퓨란(14mL)을 이용하여 연 노란색의 고체 목적화합물 (0.41g, 0.91mmol, 63%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒,DMSO, δ) = 2.33 (s, 3H), 4.88 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.93 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.56 (d, 1H) 9.27 (s, 1H),10.26 (s, 1H)
IR NCS = 2088cm-1
실시예 9
(S)-2-이소티오시안에이토-N-(4-메틸-3-(4-(티아졸-2-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)-3-페닐프로판아미드의 합성
실시예 1과 유사하게 (S)-2-아미노-N-(4-메틸-3-(4-(티아졸-2-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)-3-페닐프로판아미드(0.50g, 1.16mmol), 카본디설피드(0.27g, 3.48mmol), 트리에틸아민(0.35g, 3.48mmol), 30% 과산화수소수(0.35g, 3.48mmol), 테트라히드로퓨란(14mL)을 이용하여 연 노란색의 고체 목적화합물 (0.30g, 0.63mmol, 54%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒,DMSO, δ) = 2.27 (s, 3H), 3.17 (d, 1H), 4.12 (q, 1H), 4.77 (s, 1H), 6.48 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.18 (m, 5H), 7.25 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 9.13 (s, 1H), 10.56 (s, 1H)
IR NCS = 2013cm-1
실시예 10
4-이소티오시안에이토-N-(4-(4-(피리딘-3-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)벤즈아미드의 합성
실시예 1과 유사하게 4-아미노-N-(4-(4-(피리딘-3-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)벤즈아미드(0.80g, 2.09mmol), 카본디설피드(0.48g, 6.28mmol), 트리에틸아민 (0.64g, 6.28mmol), 30% 과산화수소(0.71g, 6.28mmol), 테트라히드로퓨란(16mL)을 이용하여 연 노란색의 고체 목적화합물(0.51g, 1.17mmol, 56.2%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 7.48 (d, 1H), 7.62 (m, 3H), 7.74 (m, 4H), 7.92 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 10.28 (s, 1H)
IR NCS = 2114 cm-1
실시예 11
2-(4-이소티오시안에이토피페리딘-1-닐)-N-(4-(4-(피리딘-3-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)아세트아미드의 합성
실시예 1과 유사하게 4-아미노-N-(4-(4-(피리딘-3-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)벤즈아미드 (0.38g, 0.94mmol), 카본디설피드(0.22g, 2.83mmol), 트리에틸아민 (0.29g, 2.83mmol), 과산화수소30%(0.32g, 2.83mmol), 테트라히드로퓨란(16mL)을 이용하여 연 노란색의 고체 목적화합물 (0.25g, 0.56mmol, 59.7%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 1.80 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 3.12 (s, 2H), 4.02 (m, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.59 (m, 3H), 7.74 (d, 2H), 8.47 (m, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 9.69 (s, 1H)
IR NCS = 2100 cm-1
실시예 12
4-((4-(2-이소티오시안에이토에틸)피페라진-1-닐)메틸)-N-(4-(4-(피리딘-3-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)벤즈아미드의 합성
실시예 1과 유사하게 4-((4-(2-아미노에틸)피페라진-1-닐)메틸)-N-(4-(4-(피리딘-3-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)벤즈아미드(0.50g, 0.98mmol), 카본디설피드(0.22g, 2.94mmol), 트리에틸아민(0.30g, 2.94mmol), 30% 과산화수소수(0.33g, 2.94mmol), 테트라히드로퓨란(10mL)을 이용하여 연 노란색의 고체 목적화합물 (0.16g, 0.29mmol, 29.6%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 2.53 (m, 8H) 2.63 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.76 (t, 2H), 7.49 (m, 3H) 7.60 (m, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.95 (m, 2H), 8.50 (m, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.74 (dd, 1H), 9.35 (d, 1H), 9.75 (s, 1H), 10.17 (s, 1H)
IR NCS = 2111 cm-1
실시예 13
4-((4-이소티오시안에이토피페리딘-1-닐)메틸)-N-(4-(4-(피리딘-3-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)벤즈아미드의 합성
실시예 1과 유사하게 4-((4-아미노피페리딘-1-닐)메틸)-N-(4-(4-(피리딘-3-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)벤즈아미드(0.80g, 1.67mmol), 카본디설피드 (0.38g, 5.01mmol), 트리에틸아민 (0.51g, 5.01mmol), 30% 과산화수소수(0.57g, 5.01mmol), 테트라히드로퓨란(10mL)을 이용하여 연 노란색의 고체 목적화합물 (0.30g, 0.57mmol, 34.4%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 1.75 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.98 (m, 1H), 7.44 (m, 3H), 7.60 (m, 1H), 7.75 (m, 4H), 7.92 (d, 2H), 8.50 (m, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.73 (d, 1H), 9.35 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 10.16 (s, 1H)
IR NCS = 2128 cm-1
실시예 14
2-(4-이소티오시안에이토피페리딘-1-닐)-N-(4-(4-(피라진-2-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)아세트아미드의 합성
실시예 1과 유사하게 2-(4-아미노피페리딘-1-닐)-N-(4-(4-(피라진-2-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)아세트아미드(0.5g, 1.24mmol), 카본디설피드(0.29g, 3.71mmol), 트리에틸아민(0.38g, 3.71mmol), 30% 과산화수소수(0.42g, 3.71mmol), 테트라히드로퓨란(16mL)을 이용하여 연 노란색의 고체 목적화합물 (0.20g, 0.45mmol, 36.1%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 1.83 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.49 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 3.13 (s, 2H), 4.02 (m, 1H), 7.61 (m, 3H), 7.73 (d, 2H), 8.65 (d, 1H), 8.80 (m, 2H), 9.51 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 9.78 (s, 1H)
IR NCS = 2100 cm-1
실시예 15
4-((4-(2-이소티오시안에이토에틸)피페라진-1-닐)메틸)-N-(4-(4-(피라진-2-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)벤즈아미드의 합성
실시예 1과 유사하게 4-((4-(2-아미노에틸)피페라진-1-닐)메틸)-N-(4-(4-(피라진-2-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)벤즈아미드 (0.13g, 0.26mmol), 카본디설피드(0.06g, 0.77mmol), 트리에틸아민(0.08g, 0.77mmol), 30% 과산화수소수(0.09g, 0.77mmol), 테트라히드로퓨란(10mL)을 이용하여 연 노란색의 고체 목적화합물 (0.03g, 0.05mmol, 20.9%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 2.53 (m, 8H) 2.59 (t, 2H), 3.56 (s, 1H), 3.74 (t, 2H), 7.45 (d, 2H) 7.66 (d, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.93 (m, 2H), 8.69 (d, 1H), 8.83 (m, 2H), 9.55 (d, 1H), 9.84 (s, 1H), 10.17 (s, 1H)
IR NCS = 2099 cm-1
실시예 16
4-((4-이소티오시안에이토피페리딘-1-닐)메틸)-N-(4-(4-(피라진-2-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)벤즈아미드의 합성
실시예 1과 유사하게 4-((4-아미노피페리딘-1-닐)메틸)-N-(4-(4-(피라진-2-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)벤즈아미드 (0.27g, 0.56mmol), 카본디설피드 (0.13g, 1.69mmol), 트리에틸아민(0.17g, 1.69mmol), 30% 과산화수소수(0.19g, 1.69mmol), 테트라히드로퓨란(10mL)을 이용하여 연 노란색의 고체 화합물 (0.15g, 0.29mmol, 51.3%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 1.76 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 4.02 (m, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.76 (m, 4H), 7.95 (d, 2H), 8.68 (d, 1H), 8.82 (m, 2H), 9.54 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 10.18 (s, 1H)
IR NCS = 2096 cm-1
실시예 17
4-((4-이소티오시안에이토피페리딘-1-닐)메틸)-N-(4-메틸-3-(4-(티아졸-2-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)벤즈아미드의 합성
실시예 1과 유사하게 4-((4-아미노피페리딘-1-닐)메틸)-N-(4-메틸-3-(4-(티아졸-2-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)벤즈아미드(0.80g, 1.60mmol), 카본디설피드 (0.37g, 4.80mmol), 트리에틸아민(0.48g, 4.80mmol), 30% 과산화수소수(0.54g, 4.80mmol), 테트라히드로퓨란(10mL)을 이용하여 연 노란색의 고체 목적화합물 (0.13g, 0.24mmol, 15.0%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 1.74 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.33 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 4.00 (m, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.46 (m, 3H), 7.60 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.95 (m, 3H), 8.06 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 9.07 (s, 1H), 10.17 (s, 1H)
IR NCS = 2084 cm-1
실시예 18
2-(4-이소티오시안에이토피페리딘-1-닐)-N-(4-메틸-3-(4-(피리딘-3-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)아세트아미드의 합성
실시예 1과 유사하게 2-(4-아미노피페리딘-1-닐)-N-(4-메틸-3-(4-(피리딘-3-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)아세트아미드(0.50g, 1.20mmol), 카본디설피드 (0.27g, 3.60mmol), 트리에틸아민(0.36g, 3.60mmol), 30% 과산화수소수(0.41g, 3.60mmol), 테트라히드로퓨란(16mL)을 이용하여 연 노란색의 고체 목적화합물 (0.20g, 0.44mmol, 36.3%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 1.81 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.50 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 3.15 (s, 2H), 4.00 (m, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.44 (m, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.71 (m, 1H), 8.95 (s, 1H), 9.26 (m, 1H), 9.67 (s, 1H)
IR NCS = 2087 cm-1
실시예 19
4-((4-이소티오시안에이토피페리딘-1-닐)메틸)-N-(4-메틸-3-(4-(피리딘-3-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)벤즈아미드의 합성
실시예 1과 유사하게 4-((4-아미노피페리딘-1-닐)메틸)-N-(4-메틸-3-(4-(피리딘-3-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)벤즈아미드(1.40g, 2.84mmol), 카본디설피드 (0.65g, 8.52mmol), 트리에틸아민(0.86g, 8.52mmol), 30% 과산화수소수(0.97g, 8.52mmol), 테트라히드로퓨란(30mL)을 이용하여 연 노란색의 고체 목적화합물 (0.62g, 1.15mmol, 40.5%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 1.75 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.99 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.47 (m, 3H), 7.53 (m, 2H), 7.91 (d, 2H), 8.08 (d, 1H), 8.49 (m, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.69 (dd, 1H), 8.99 (s, 1H), 9.28 (m, 1H), 10.17 (s, 1H)
IR NCS = 2090 cm-1
실시예 20
2-(4-이소티오시안에이토피페리딘-1-닐)-N-(4-메틸-3-(4-(피라진-2-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)아세트아미드의 합성
실시예 1과 유사하게 2-(4-아미노피페리딘-1-닐)-N-(4-메틸-3-(4-(피라진-2-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)아세트아미드(0.65g, 1.55mmol), 카본디설피드 (0.35g, 4.65mmol), 트리에틸아민(0.46g, 4.65mmol), 30% 과산화수소수(0.53g, 4.65mmol), 테트라히드로퓨란(15mL)을 이용하여 연 노란색의 고체 목적화합물 (0.26g, 0.56mmol, 36.4%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 1.82 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.48 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 3.14 (s, 2H), 3.99 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.79 (m, 2H), 9.06 (s, 1H), 9.42 (d, 1H), 9.68 (s, 1H)
IR NCS = 2099 cm-1
실시예 21
4-((4-이소티오시안에이토피페리딘-1-닐)메틸)-N-(4-메틸-3-(4-(피라진-2-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)벤즈아미드의 합성
실시예 1과 유사하게 4-((4-아미노피페리딘-1-닐)메틸)-N-(4-메틸-3-(4-(피라진-2-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)벤즈아미드(1.00g, 2.02mmol), 카본디설피드 (0.46g, 6.07mmol), 트리에틸아민(0.61g, 6.07mmol), 30% 과산화수소수(0.69g, 6.07mmol), 테트라히드로퓨란(30mL)을 이용하여 연 노란색의 고체 목적화합물 (0.63g, 1.17mmol, 58.7%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 1.75 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.32 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 3.17 (s, 2H), 3.55 (s, 1H), 4.12 (m, 1H), 7.22 (d, 1H) 7.46 (m, 3H), 7.62 (d, 1H), 7.91 (d, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.61 (m, 1H), 8.79 (s, 2H), 9.10 (s, 1H), 9.48 (m, 1H), 10.19 (s, 1H)
IR NCS = 2131 cm-1
실시예 22
2-(4-이소티오시안에이토피페리딘-1-닐)-N-(4-메틸-3-(4-(티아졸-2-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)아세트아미드의 합성
실시예 1과 유사하게 2-(4-아미노피페리딘-1-닐)-N-(4-메틸-3-(4-(티아졸-2-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)아세트아미드(0.65g, 1.53mmol), 카본디설피드 (0.35g, 4.59mmol), 트리에틸아민(0.46g, 4.59mmol), 30% 과산화수소수(0.53g, 4.59mmol), 테트라히드로퓨란(15mL)을 이용하여 연 노란색의 고체 목적화합물 (0.30g, 0.64mmol, 42.0%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 1.85 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.48 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 3.14 (s, 2H), 4.00 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.95 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 9.03 (s, 1H), 9.64 (s, 1H)
IR NCS = 2101 cm-1
실시예 23
3-이소티오시안에이토-4-메틸-N-(4-메틸-3-(4-(티아졸-2-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)벤즈아미드의 합성
실시예 1과 유사하게 3-아미노-4-메틸-N-(4-메틸-3-(4-(티아졸-2-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)벤즈아미드 (0.64g, 1.53mmol), 카본디설피드(0.35g, 4.59mmol), 트리에틸아민(0.46g, 4.59mmol), 30% 과산화수소수(0.53g, 4.59mmol), 테트라히드로퓨란(15mL)을 이용하여 연 노란색의 고체 목적화합물 (0.35g, 0.76mmol, 49.9%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 2.22 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 7.21 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 9.17 (s, 1H), 10.21 (s, 1H)
IR NCS = 2095 cm-1
실험예 1 : GFP 발현 인플루엔자 바이러스를 사용한 감소( Reduction ) 어세이
GFP(Green fluorescence protein)를 발현하는 인플루엔자 바이러스를 세포에 1시간 동안 감염시킨 후, 서로 다른 농도의 화합물이 첨가된 배지에서 키웠다. 24~72시간 후, 형광현미경을 이용하여 GFP 시그널을 관찰하였다. 그리고 바이러스 및 화합물을 전혀 처리하지 않은 세포(Mock)와 인플루엔자 바이러스만 감염시킨 세포를 대조군으로 사용하였다. 만약 화합물이 항바이러스 효능이 있는 경우, 화합물의 농도가 높을수록 GFP 시그널이 줄어드는 양상을 관찰할 수 있다.
실험예 2 : 플라크( plaque ) 형성 유니트에 의한 감소 어세이
MDCK 세포에 인플루엔자 바이러스를 200 플라크 형성 유니트(plaque forming unit (PFU))/ml로 1시간 감염시킨 후, 화합물을 두 계단 배율로 희석하여 2% 옥소이드 아가(oxoid agar) 등이 들어간 배지에 섞어 넣어주었다. 이때 대조군으로 화합물을 처리하지 않은 바이러스도 세포에 감염시켰다. 그리고 72시간 동안 배양시킨 후, 크리스탈 바이올렛(crystal violet)으로 염색하여 플라크 형성 여부를 관찰하였다. 바이러스 감염으로 세포가 죽은 부위는 염색이 되지 않아 하얗게 보이는 동그란 형태가 플라크이다. 화합물을 농도별로 첨가한 곳의 플라크 숫자나 플라크의 크기를 대조군과 비교하여 항바이러스능을 분석하였다.
실험예 3 : 플라크 감소 어세이에 의한 살바이러스 ( Virucidal ) 어세이
본 실험은 바이러스가 세포내로 감염되기 전 화합물을 바이러스에 직접 처리하여 화합물이 인플루엔자 바이러스의 세포내 침입을 억제하는 효과가 있는지 확인하는 실험이다. 이를 위해 먼저 서로 다른 농도의 화합물을 인플루엔자 바이러스와 실온에서 1시간 반응시켰다. 그리고 MDCK 세포에 1시간 동안 감염시킨 후 세포를 PBS로 씻어준 뒤, 2% 옥소이드 아가가 포함되어 있는 배지를 넣어 배양하였다. 그리고 72시간 후 크리스탈 바이올렛으로 염색하여플라크 형성 여부를 관찰하였다. 화합물을 농도별로 첨가한 곳의 플라크 숫자를 대조군과 비교하여 항바이러스능을 분석하였다.
실험예 4 : GFP 발현 인플루엔자 바이러스를 사용한 살바이러스 ( Virucidal ) 어세이
본 실험은 바이러스가 세포내로 감염되기 전 화합물을 바이러스에 직접 처리하여 화합물이 인플루엔자 바이러스의 세포내 침입을 억제하는 효과가 있는지 확인하는 실험이다. 이 실험에서는 GFP 를 발현하는 인플루엔자 바이러스와 서로 다른 농도의 화합물을 실온에서 1시간 반응시킨 후 세포에 감염시켰다. 감염 24시간 후 세포내 GFP 시그널의 변화를 측정하여 항바이러스능을 측정하였다. 이 실험을 통해 인플루엔자 바이러스의 헤마그글루티닌(hemagglutinin: HA) 단백질에 작용하여 바이러스가 세포내로 들어가지 못하게 하는 항바이러스능을 갖고 있는 화합물을 처리한 세포에서는 GFP 시그널이 화합물의 농도에 비례하여 감소하는 것을 확인할 수 있었다.
실험예 5 : MTT(3-(4,5-dimethylthiazol-2yl)-2,5-diphenyl-2H-tetrazolium bromide) 어세이
본 실험은 화합물의 세포독성(cytotoxicity) 여부를 확인하기 위한 실험이다. 세포에 서로 다른 농도의 화합물을 넣어 24시간 동안 처리하였다. 이 후, MTT시약을 1시간 동안 반응시켰다. 1시간 후 MTT시약에 의해 생성된 포마젠 크리스탈(formazen crystal)을 DMSO로 용해시킨 뒤, ELISA 판독기(reader)로 흡광도를 측정하였다.
실험예 6 : 헤마그글루티닌( Hemagglutination ) 저해 어세이
본 실험은 본 발명의 화합물이 인플루엔자 바이러스의 세포흡착에 관여하는 HA 단백질의 기능을 억제하는 효능이 있는지 그 여부를 확인하기 위한 실험이다. 일반적으로 인플루엔자 바이러스의 HA 단백질은 닭의 적혈구와 결합하여 닭의 적혈구가 시간이 지나도 밑바닥으로 떨어지지 않아 헤마그글루틴화(hemagglutination)되는 현상을 일으킨다. 본 실험은 화합물이 인플루엔자 바이러스의 HA 단백질과 결합하여 적혈구가 헤마그글루틴화되는 것을 방해하는 성질을 이용하는 것이다. 인플루엔자 바이러스에 화합물을 1시간 동안 반응을 시키고 그 후, 닭의 적혈구를 반응시켜 적혈구의 헤마그글루틴화 여부로 항바이러스능을 확인하였다.
실험예 7 : 인플루엔자 미니- 리플리콘 ( mini - replicon ) 어세이
본 실험은 화합물이 인플루엔자의 중합효소(polymerase)에 영향을 끼쳐 바이러스 유전자의 복제를 억제하는 효능이 있는지를 확인하기 위한 실험이다. GFP를 포함하는 플라스미드와 인플루엔자 바이러스의 polymerase 복합체 (RNP complex-PB2, PB1, PA, NP)를 포함하는 플라스미드를 사람 세포에 형질전환 (transfection)시켰다. 이때, 각기 다른 농도의 화합물이 포함된 세포배양 배지를 넣어 배양시킨다. 24~48시간동안 배양하면서, 형광현미경으로 GFP 시그널을 관찰하였다. 이때 화합물을 넣어주지 않은 것을 대조군으로 사용하였다.
본 발명에서 제조된 화합물의 항바이러스에 대한 효능 시험은, 상기 실험예 1 내지 실험예 7을 이용하여 본 명세서의 실시예의 화합물을 대상으로 하여 측정을 하였으며 그 결과 항바이러스 능력을 갖는 화학식 구조임을 확인하였다.
본 명세서의 실시예 화합물중 인플루엔자 바이러스의 세포내 침투를 막는 화합물로는 살바이러스 어세이 시험방법을 통해 10여개의 실시예 화합물을 확인하였고, 바이러스가 세포내 감염된 후 항바이러스능을 보이는 화합물로는 감소 어세이에 의해 12개의 실시예 화합물을 확인하였다. 그리고 두 어세이들에 의해 동시에 양성 반응을 보인 화합물은 10개의 실시예 화합물이었다. 이 결과를 하기 표1에 나타내었다.
O=효과 있음, X=효과 없음.
이 화합물들을 위주로 MTT 어세이, 감소 어세이, 그리고 살바이러스 어세이를 실시하여 EC50, IC50, CC50, 및 SI (Selective index) 값을 측정하였고, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
1) IC50 (Inhibitory Concentration 50%):
살바이러스 어세이에 의해 측정. 대조군의 플라크 수보다 반 이상 감소시키는 화합물의 최소한의 농도
2) EC50 (Effective Concentration 50%):
감소 어세이에 의해 측정. 대조군의 플라크 수보다 반 이상 감소시키는 화합물의 최소한의 농도
3) CC50 (Cytotoxicity concentration 50%):
MTT 어세이에 의해 측정. 대조군의 세포수보다 반 이상 감소되는 화합물의 최대한의 농도
4) SI (Selective Index) :값을 CC50/IC50 또는 CC50/EC50로 나타낸 값
Figure pat00031
nd = not done
상기 표 2의 결과로부터 알 수 있듯이, IC50 및 EC50에 의한 SI값은 실시예 6의 화합물이 가장 좋은 수치의 SI값을 나타내었다. 그리고 실시예 22 화합물은 바이러스 외부 단백질(Hemagglutinin, HA)을 타켓으로 하는 화합물로 살바이러스 효과를 보여 주었으며, 실시예 6의 화합물은 바이러스 중합효소(Viral polymerase)를 타켓으로 하는 바이러스에 효과를 나타내었다. 또한 본 명세서의 실시예 화합물 대부분은 바이러스 내부 단백질 혹은 숙주 세포를 타겟으로 하는, 즉 세포내 감염된 바이러스의 증식을 억제하는데 탁월한 효능을 보여 주었다. 특히 현재 인플루엔자 바이러스 치료제로 사용되는 오셀타미비르(타미플루)와 자나미비르(릴렌자)는 인플루엔자 바이러스의 방출에 관여하는 뉴라미니데이즈(neuraminidase)를 억제함으로써 바이러스가 감염되지 않은 세포로의 이동을 억제하는 것을 타켓으로 하는 약물이며, 그리고 다른 치료제로는 인플루엔자 바이러스의 M2 이온채널 억제제인 아만타딘과 리만타딘등에 의존하고 있다. 하지만 현재 이 오셀타미비르에도 저항성을 갖는 내성 돌연변이 인플루엔자 바이러스가 발견되고 있다는 연구결과들이 보고되고 있다. 이는 인플루엔자 바이러스는 DNA에 비해 변이가 쉬운 RNA 바이러스이기 때문이다. 그러므로 오셀타미비르에 대한 내성 바이러스의 출현과 부작용 사례들이 증가함에 따라 효과적인 새로운 인플루엔자 바이러스 치료제의 개발이 시급하게 되었다.
따라서 오셀타미비르(Tamiflu, 타미플루)의 타겟인 인플루엔자바이러스의 뉴라미니데이즈(NA) 이외의 다른 단백질을 나타겟으로 하여 항바이러스능 효과를 보이는 화합물인 실시예 6 과 실시예 22 및 이들의 유도체에 대한 화합물들은 효과적인 새로운 인플루엔자 바이러스 치료제의 개발에 매우 유용한 약물이다.
실험예 8
흰쥐에서의 경구투여에 의한 급성독성시험
본 발명에 따른 화합물의 급성 독성을 확인하고자 흰쥐에 경구투여를 통하여 독성을 확인하였다. 임상에서 경구 투여가 예상되는 물질이므로 경구 투여 경로를 선택하였다. 6주령의 수컷 흰쥐(SD-Rat, 220±30g)를 공급받아 검역 후 온도 22 ± 3℃, 상대습도 50 ± 20%, 조명 12 hr(08:00~20:00), 조도 150~300 Lux의 환경에서 급이와 급수를 자유롭게 제공하며 일주일간 순화기간을 두었다. 대조군 및 시험군은 각 군당 8마리를 두었으며 대조군은 0.5% HPMC, 시험군은 0.5% HPMC에 현탁한 물질을 농도별로 측정한 개체별 체중에 맞추어 존데(sonde)를 이용하여 경구 투여하였다.
시험군에 투여한 약물의 투여 농도는 비임상시험에서의 단회투여 최고 농도인 2000mg/kg, 공비를 적용한 1000mg/kg, 500mg/kg의 세 군으로 설정하였으며 약물투여 후 14일간 임상 증상을 관찰하면서 체중 변화를 측정하였다. 시험도중 사망한 시험동물은 부검하여 주요 기관들(심장, 간, 폐, 비장, 신장, 대장)의 이상여부를 확인하여 기록하고 시험 마지막 날인 투여 후 14일째에는 모든 개체를 부검하여 시험물질에 의한 장기의 변화를 대조군과 비교하여 관찰하였다. 대조군에서는 사망하는 동물이 발생하지 않았을 뿐만 아니라 부검시 아무런 이상소견이 발생되지 않았다.
각 군별로 500mg/Kg, 1000mg/Kg, 2000mg/Kg의 농도로 경구 투여하고, 투여 후 14일간 상기의 시험방법에 따라 임상 증상을 관찰하고, 시험 마지막 날인 투여 후 14일째에는 부검을 통하여 장기들의 변화를 육안으로 관찰하였다. 대조군과 500mg/Kg 투여군, 1000mg/Kg 투여군, 2000mg/Kg 투여군은 투여 직후 어떠한 전구 증상도 보이지 않았으며 모든 용량의 투여군에서 사망하는 개체가 발생하지 않았다. 또한 모든 투여군에서 관찰 기간 동안 약물 용량에 상관없이 체중 증가율은 비슷한 경향을 보였고, 어떠한 이상 반응이 관찰되지 않았으며, 부검 결과도 특이할 만한 소견을 확인할 수 없었다. 본 실험의 결과로 표 3에 예시된 실시예의 화합물들이 경구 투여에 의한 LD50이 2000mg/kg 이상인 것으로 확인되었다. 이러한 결과는 본 발명의 화합물이 급성독성 측면에서 안전한 물질임을 확인시켜주는 결과라 하겠다.
Figure pat00032

Claims (17)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 또는 이의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 복합체, 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체:
    Figure pat00033
    화학식 1
    상기 식에서
    R1은 티아졸, 아미노티아졸, 이미다졸, 2-메틸이미다졸, 4-메틸이미다졸, 피라진, 2-메틸피라진, 또는 피리딘을 나타내고,
    R2는 H, 저급 알킬 또는 저급 알콕시를 나타내며,
    R3 또는 R4는 하기 화학식 2 또는 화학식 3의 라디칼이 각각 독립적으로 치환될 수 있고,
    Figure pat00034
    화학식 2
    Figure pat00035
    화학식 3
    여기서, R5는 탄소수 2 내지 10의 지방족을 나타내거나, 질소, 산소, 황 또는 할로겐 중에서 선택된 1 내지 5개의 헤테로 원자를 함유하며 5 내지 7개의 환 멤버를 함유하는 포화 또는 불포화 모노사이클릭 라디칼 또는 임의로 벤젠환이 융합된 비- 또는 트리-사이클릭 라디칼을 나타내거나, 탄소수 3 내지 10의 환 멤버를 함유하고 치환체로서 저급 알킬, 저급 카르보닐, 저급 할로 알킬, 독립적인 할로겐, 또는 저급 알콕시에서 선택되는 군을 포함하는 포화 또는 불포화 고리 라디칼을 나타내거나, 저급 알킬에 의해 치환될 수 있는 피페리딘닐 또는 피페라진닐, 또는 저급 알킬에 의해 치환될 수 있는 페닐라디칼을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 2 또는 화학식 3의 라디칼이 각각 R3에 치환된 경우에는 R2 및 R4는 각각 수소를 나타내고, 화학식 2 또는 화학식 3의 라디칼이 각각 R4에 치환된 경우에는 R2는 메틸을 나타내고 R3는 수소를 나타내는 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 피라진, 피리딘, 또는 티아졸을 나타내고,
    R3에 화학식 2 또는 화학식 3의 라디칼이 각각 치환된 경우에는, R2는 수소이거나 메틸을 나타내고, R4는 수소를 나타내고, R5는 메틸피페리딘, 페닐 또는 알킬로 치환된 페닐, 1-벤질피페리딘, 또는 1-벤질-4-에틸피페라진기를 나타내는 화합물.
  4. 제1항에 있어서
    R1은 피라진, 피리딘, 또는 티아졸을 나타내고,
    R4에 화학식 2 또는 화학식 3의 라디칼이 각각 치환된 경우에는, R2는 수소이거나 메틸을 나타내고, R3는 수소를 나타내고, R5는 메틸피페리딘, 페닐 또는 알킬로 치환된 페닐, 1-벤질피페리딘, 또는 1-벤질-4-에틸피페라진기를 나타내는 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    4-이소티오시안에이토-N-(4-메틸-3-(4-(피리딘-3-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)부탄아미드,
    4-이소티오시안에이토-N-(4-메틸-3-(4-(티아졸-2-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)부탄아미드,
    N-(4-(이소티오시안에이토메틸)페닐)-4-(4-(피리딘-3-닐)피리미딘-2-닐아미노)벤즈아미드,
    N-(4-(이소티오시안에이토메틸)페닐)-4-메틸-3-(4-(피리딘-3-닐)피리미딘-2-닐아미노)벤즈아미드,
    (S)-2-이소티오시안에이토-N-(4-메틸-3-(4-(피리딘-3-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)-3-페닐프로판아미드,
    N-(4-이소티오시안에이토페닐)-4-메틸-3-(4-(피라진-2-닐)피리미딘-2-닐아미노)벤즈아미드,
    N-(4-(이소티오시안에이토메틸)페닐)-4-메틸-3-(4-(피라진-2-닐)피리미딘-2-닐아미노)벤즈아미드,
    N-(4-(이소티오시안에이토메틸)페닐)-4-메틸-3-(4-(티아졸-2-닐)피리미딘-2-닐아미노)벤즈아미드,
    (S)-2-이소티오시안에이토-N-(4-메틸-3-(4-(티아졸-2-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)-3-페닐프로판아미드,
    4-이소티오시안에이토-N-(4-(4-(피리딘-3-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)벤즈아미드,
    2-(4-이소티오시안에이토피페리딘-1-닐)-N-(4-(4-(피리딘-3-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)아세트아미드,
    4-((4-(2-이소티오시안에이토에틸)피페라진-1-닐)메틸)-N-(4-(4-(피리딘-3-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)벤즈아미드,
    4-((4-이소티오시안에이토피페리딘-1-닐)메틸)-N-(4-(4-(피리딘-3-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)벤즈아미드,
    2-(4-이소티오시안에이토피페리딘-1-닐)-N-(4-(4-(피라진-2-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)아세트아미드,
    4-((4-(2-이소티오시안에이토에틸)피페라진-1-닐)메틸)-N-(4-(4-(피라진-2-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)벤즈아미드,
    4-((4-이소티오시안에이토피페리딘-1-닐)메틸)-N-(4-(4-(피라진-2-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)벤즈아미드,
    4-((4-이소티오시안에이토피페리딘-1-닐)메틸)-N-(4-메틸-3-(4-(티아졸-2-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)벤즈아미드,
    2-(4-이소티오시안에이토피페리딘-1-닐)-N-(4-메틸-3-(4-(피리딘-3-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)아세트아미드,
    4-((4-이소티오시안에이토피페리딘-1-닐)메틸)-N-(4-메틸-3-(4-(피리딘-3-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)벤즈아미드,
    2-(4-이소티오시안에이토피페리딘-1-닐)-N-(4-메틸-3-(4-(피라진-2-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)아세트아미드,
    4-((4-이소티오시안에이토피페리딘-1-닐)메틸)-N-(4-메틸-3-(4-(피라진-2-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)벤즈아미드,
    2-(4-이소티오시안에이토피페리딘-1-닐)-N-(4-메틸-3-(4-(티아졸-2-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)아세트아미드, 또는
    3-이소티오시안에이토-4-메틸-N-(4-메틸-3-(4-(티아졸-2-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)벤즈아미드인 화합물, 또는 이의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 복합체, 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체.
  6. 제1항에 있어서, N-(4-이소티오시안에이토페닐)-4-메틸-3-(4-(피라진-2-닐)피리미딘-2-닐아미노)벤즈아미드, 또는 2-(4-이소티오시안에이토피페리딘-1-닐)-N-(4-메틸-3-(4-(티아졸-2-닐)피리미딘-2-닐아미노)페닐)아세트아미드인 화합물, 또는 이의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 복합체, 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체.
  7. 하기 화학식 4a 또는 화학식 4b의 화합물을 하기 화학식 5의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 6a 또는 화학식 6b의 화합물을 생성시키고, 보호기인 PG를 이탈 시켜 화학식 7a 또는 화학식 7b를 화합물을 생성시킴을 포함하는 제1항에 정의된 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure pat00036
    화학식 4a
    Figure pat00037
    화학식 4b
    Figure pat00038
    화학식 5
    Figure pat00039
    화학식 6a
    Figure pat00040
    화학식 6b
    Figure pat00041
    화학식 7a
    Figure pat00042
    화학식 7b
    상기 식에서,
    R1 내지 R5는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  8. 상기 화학식 4a 또는 화학식 4b의 화합물을 하기 화학식 8의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 9a 또는 화학식 9b의 화합물을 생성시키고, 생성된 화합물에 화학식 10의 화합물과 반응하여 화학식 11a 또는 화학식 11b를 화합물을 생성시킴을 포함하는 제1항에 정의된 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure pat00043
    화학식 8
    Figure pat00044
    화학식 9a
    Figure pat00045
    화학식 9b
    Figure pat00046
    화학식 10
    Figure pat00047
    화학식 11a
    Figure pat00048
    화학식 11b
    여기서, R1 내지 R5는 제1항에 정의한 바와 같고, R6는 저급 알킬 또는 저급알킬로 치환된 페닐을 나타내고, X는 플루오로, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타내며, Y는 피페리딘, 피페라진, 또는 알킬로 치환된 피페라진을 나타낸다.
  9. 하기 화학식 12a 또는 화학식 12b의 화합물을 하기 화학식 13의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 14a 또는 화학식 14b의 화합물을 생성시키고 보호기인 PG를 이탈시켜 화학식 15a 또는 화학식 15b를 화합물을 생성시킴을 포함하는 제1항에 정의된 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure pat00049
    화학식 12a
    Figure pat00050
    화학식 12b
    Figure pat00051
    화학식 13
    Figure pat00052
    화학식 14a
    Figure pat00053
    화학식 14b
    Figure pat00054
    화학식 15a
    Figure pat00055
    화학식 15b
    상기 식에서, R1 내지 R5는 제1항에 정의한 바와 같고, PG는 아민 보호기를 나타낸다.
  10. 제7항 내지 제9항중 어느 한 항에 있어, 화학식 1의 제조방법은 반응에 악영향을 미치지 않는 관용적인 용매 및/또는 산 또는 염기의 존재하에 수행하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 용매로 테트라하이드로퓨란, 메틸렌 클로라이드, 에탄올, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 에틸아세테이트, tert-부탄올, 톨루엔 및 디옥산으로 이루어진 군에서 선택된 1 종 이상을 사용하는 방법.
  12. 제10항에 있어서, 염기로 피리딘, 트리에틸아민, 디에틸아민, 나트륨카보네이트, 포타슘카보네이트, 나트륨히드록시드, 포타슘히드록시드, 나트륨하이드라이드, 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 나트륨t-부톡사이드, 포타슘t-부톡사이드, 리튬알루미늄하이드라이드, 리튬보로하이드라드, 나트륨니트레이트 및 세슘카보네이트로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 사용하는 방법.
  13. 제10항에 있어서, 산으로 트리플루로아세트산, 염산, 질산, 황산, 브롬산, 브롬화아연 및 아세트산으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 사용하는 방법.
  14. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 정의된 화합물, 또는 이의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 복합체, 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체, 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 함유하는 조성물.
  15. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 정의된 화합물, 또는 이의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 복합체, 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체, 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 함유하는 바이러스 감염 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 경구용으로 사용되는 조성물.
  17. 제15항에 있어서 주사용으로 사용되는 조성물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN109305961A (zh) * 2018-11-20 2019-02-05 淄博职业学院 具有药物活性的伊马胺衍生物及其制备方法

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