KR20120047262A - A method of crystallization of (s)-n-methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propylamine hydrochloride (duloxetine) - Google Patents

A method of crystallization of (s)-n-methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propylamine hydrochloride (duloxetine) Download PDF

Info

Publication number
KR20120047262A
KR20120047262A KR1020127004225A KR20127004225A KR20120047262A KR 20120047262 A KR20120047262 A KR 20120047262A KR 1020127004225 A KR1020127004225 A KR 1020127004225A KR 20127004225 A KR20127004225 A KR 20127004225A KR 20120047262 A KR20120047262 A KR 20120047262A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
duloxetine
crystalline
crystalline duloxetine
solvent
crystallization
Prior art date
Application number
KR1020127004225A
Other languages
Korean (ko)
Inventor
루덱 리드반
조세프 시니불크
베로니카 그룬발도바
한나 브루소바
Original Assignee
젠티바, 케이.에스.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 젠티바, 케이.에스. filed Critical 젠티바, 케이.에스.
Publication of KR20120047262A publication Critical patent/KR20120047262A/en

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms

Abstract

식(I)의 (S)-N-메틸-3-(1-나프틸옥시)-3-(2-티에닐)프로필아민 하이드로클로라이드는, 비양성자성 용매와 양성자성 용매의 혼합물에 용해된 듀록세틴의 현탁액이 양성자성 용매의 부피비가 동시에 감소하면서 증가된 온도에서 교반되는 방식으로 결정화된다.

Figure pct00006
(I)(S) -N-methyl-3- (1-naphthyloxy) -3- (2-thienyl) propylamine hydrochloride of formula (I) is dissolved in a mixture of an aprotic solvent and a protic solvent. The suspension of duloxetine is crystallized in such a way that it is stirred at increased temperature while simultaneously decreasing the volume ratio of the protic solvent.
Figure pct00006
(I)

Description

(Ｓ)-Ｎ-메틸-3-(1-나프틸옥시)-3-(2-티에닐)프로필아민 하이드로클로라이드(듀록세틴)의 결정화 방법{A METHOD OF CRYSTALLIZATION OF (S)-N-METHYL-3-(1-NAPHTHYLOXY)-3-(2-THIENYL)PROPYLAMINE HYDROCHLORIDE (DULOXETINE)}Crystallization method of (S) -N-methyl-3- (1-naphthyloxy) -3- (2-thienyl) propylamine hydrochloride (duroxetine) {A METHOD OF CRYSTALLIZATION OF (S) -N-METHYL -3- (1-NAPHTHYLOXY) -3- (2-THIENYL) PROPYLAMINE HYDROCHLORIDE (DULOXETINE)}

본 발명은, 속명인 듀록세틴(duloxetine)으로 알려진, 식(I)의 (S)-N-메틸-3-(1-나프틸옥시)-3-(2-티에닐)프로필아민 하이드로클로라이드의 한정된 물리적 파라미터를 갖는 결정 형태를 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다.The present invention relates to (S) -N-methyl-3- (1-naphthyloxy) -3- (2-thienyl) propylamine hydrochloride of formula (I), known as the generic name duloxetine. A novel method for producing crystalline forms having defined physical parameters.

Figure pct00001
(I)
Figure pct00001
(I)

듀록세틴은, 세로토닌(serotonin)과 노라드레날린(noradrenaline) 재흡수(reuptake) 억제제로서, 우울증과 요실금(urinary incontinence) 영역에서 치료용으로 사용된다.Duroxetine, a serotonin and noradrenaline reuptake inhibitor, is used for treatment in the areas of depression and urinary incontinence.

듀록세틴과 그 중간체의 제조는, 예를 들어, 특허 EP 1,273,658, US 5,362,886, WO 2004/005239, US 2003/0225153에 기술되어 있다. 사용된 주 제조 공정은 아래 도식 1에 도시되어 있다.The preparation of duloxetine and its intermediates is described, for example, in patent EP 1,273,658, US 5,362,886, WO 2004/005239, US 2003/0225153. The main manufacturing process used is shown in Scheme 1 below.

Figure pct00002
Figure pct00002

(도식 1)Scheme 1

물질(I)의 제조는 미국 특허 제 5,362,886호의 예 2(제조 2)에 기술되어 있다. 최종 생성물은 에틸 아세테이트에 용해된 듀록세틴 베이스 용액에 진한 염산을 작용시켜 얻어진다. 산성화된 반응 혼합물에 물질(I)의 접종 결정(inoculation crystal)이 첨가되고 혼합물은 더 많은 에틸 아세테이트로 희석되며, 30분 동안 저어준 후 혼합물은 원래 부피로 농축되고, 1시간 동안 실험실 온도에서 1시간 동안 저어주고, 0℃의 온도에서 1시간 동안 저어준다.The preparation of substance (I) is described in example 2 (preparation 2) of US Pat. No. 5,362,886. The final product is obtained by reacting concentrated hydrochloric acid with a duloxetine base solution dissolved in ethyl acetate. Inoculation crystals of substance (I) are added to the acidified reaction mixture, the mixture is diluted with more ethyl acetate, stirred for 30 minutes and then the mixture is concentrated to its original volume and 1 at laboratory temperature for 1 hour. Stir for hours and stir at 0 ° C. for 1 hour.

물질(I)의 제조는 또한 WO 2005/108386에 기술되어 있다. 아세톤 결정성 하이드로클로라이드에 용해된 듀록세틴 베이스 용액에 2-프로판올에 용해된 20% HCl의 영향에 의해, 물질(I)이 얻어진다.The preparation of material (I) is also described in WO 2005/108386. Substance (I) is obtained by the effect of 20% HCl dissolved in 2-propanol in the duloxetine base solution dissolved in acetone crystalline hydrochloride.

그러나, 이러한 공정의 재현시, 얻어진 듀록세틴은 불순물, 즉 식(II)의 3-이성질체(isomer)뿐만 아니라,However, in reproducing this process, the obtained duloxetine is not only an impurity, ie the 3-isomer of formula (II),

Figure pct00003
(II)
Figure pct00003
(II)

정반대의 (R)-거울상이성질체(enantiomer)를 함유하고, 이러한 방식으로 얻어진 물질은 베이지 색상을 또한 나타내는 것으로 밝혀졌다. 다른 불리한 점은, 그 기술적인 공정을 어렵게 하는 이러한 방식으로 제조된 재료의 물리적인 특징에 있다. 듀록세틴은 일반적으로 작은 바늘의 형태로 결정화하고, 이는 결정화 혼합물의 교반과 이후 여과 동안 문제를 일으킨다. 최종 처리, 즉 예를 들어 시빙(sieving) 동안, 다루기 매우 어려운 매우 가벼운 재료가 제조된다.It was found that the material containing the opposite (R) -enantiomer and obtained in this way also exhibited a beige color. Another disadvantage lies in the physical characteristics of the material produced in this way which makes the technical process difficult. Duloxetine generally crystallizes in the form of small needles, which causes problems during stirring and subsequent filtration of the crystallization mixture. During final processing, ie sieving, very light materials are produced which are very difficult to handle.

그래서, 약제학적 목적에 필요한 품질을 갖는 듀록세틴의 제조는 물리적인 특징과 화학적인 특징의 추가 처리를 필요로 한다는 점이 분명하다.Thus, it is evident that the preparation of duloxetine with the quality necessary for pharmaceutical purposes requires the further treatment of physical and chemical properties.

특허 출원 번호 WO 2006/099468의 발명자는 물과, 유기 용매와 물 혼합물에서 결정화에 의한 듀록세틴의 정제를 설명한다. 유기 용매와 물의 편리한 부피비는 97:3 내지 98.25:1.75의 범위에 있을 것으로 밝혀져 있다. 결정화의 가장 바람직한 실시예의 경우, 듀록세틴은 아세톤/물 혼합물(아세톤:물의 비 = 49:1, 예 1c와 1d)의 양의 10배의 환류(reflux) 하에 용해되고 냉각 후 결정이 분리되며, 발명자는 수득율이 각각 80%와 73%라고 기재한다. 물의 함량이 더 높은 경우(예 2a, 2b), 결정화 수득율은 각각 68%와 단지 36%로 떨어진다. 이러한 실시예의 경우 불순물의 함량이 더 낮은 듀록세틴이 제조될 수 있다. 그러나, 질량의 더 큰 손실이 일어난다. 이 특허는 제조된 듀록세틴의 물리적인 특징은 기재하지 않는다.The inventor of patent application No. WO 2006/099468 describes the purification of duloxetine by crystallization in water and an organic solvent and water mixture. The convenient volume ratio of organic solvent and water is found to be in the range of 97: 3 to 98.25: 1.75. In the most preferred embodiment of crystallization, duloxetine is dissolved under a 10-fold reflux of the amount of acetone / water mixture (acetone: water = 49: 1, examples 1c and 1d) and the crystals are separated after cooling, The inventors describe the yields as 80% and 73%, respectively. At higher water contents (Examples 2a, 2b), the crystallization yield drops to 68% and only 36%, respectively. In this embodiment, duloxetine having a lower content of impurities may be prepared. However, a greater loss of mass occurs. This patent does not describe the physical characteristics of the manufactured duloxetine.

약제학적 목적을 위해, 모든 고형 재료, 즉 활성 물질의 물리적 특성의 특징을 나타내는 중요한 양 중 한 가지는 겉보기 밀도(apparent density)이다 (Czech Pharmacopoeia 2002, chapter 2.9.15 참조). 겉보기 밀도는, 액체와 유사하게, 특정 부피를 점유하는 재료의 중량(g/㎤)으로 정의된다. 겉보기 밀도는 일반적으로 재료가 한정된 부피를 갖는 실리더에 부어지는 방식으로 측정되고 겉보기 밀도는 다음 식을 사용하여 결정된다:For pharmaceutical purposes, one of the important quantities that characterize the physical properties of all solid materials, ie active substances, is the apparent density (see Czech Pharmacopoeia 2002, chapter 2.9.15). Apparent density, like liquid, is defined as the weight (g / cm 3) of the material occupying a certain volume. The apparent density is generally measured in such a way that the material is poured into a cylinder having a defined volume and the apparent density is determined using the following equation:

겉보기 밀도 = 재료 중량(g) / 부피(㎤)Apparent density = material weight (g) / volume (cm 3)

예를 들어, 20g의 중량이 나가는 물질이 100㎤의 부피를 점유하면, 물질의 겉보기 밀도는 0.20 g/㎤이다.For example, if a 20 g weighted material occupies a volume of 100 cm 3, the apparent density of the material is 0.20 g / cm 3.

"플러피(fluffy)", 흔히 정전기적으로 쉽게 충전될 수 있고 붓기 어려운 재료는 낮은 겉보기 밀도, 즉 약 0.25 g/㎤보다 낮은 겉보기 밀도를 나타낸다. 다른 파라미터는 입자 크기 분포로서, 이는 입자의 크기에 의존하는 샘플에 존재하는 입자의 상대적인 양을 한정한다. 입자 크기 분포는, 예를 들어, 상업적으로 이용 가능한 장치(예를 들어, Malvern Master 사이저 2000)를 사용하여 레이저 회절로 결정될 수 있다. 이러한 경우, 입자 크기는 분석된 입자와 동일한 부피의 이론적인 구인 동등한 구의 직경으로 표현된다. 여러 샘플의 크기 분포를 비교하면, 백분위수(percentile) d(0.1), d(0.5), d(0.9)의 값을 모니터하는 것이 편리하다. 이러한 백분위수는 입자의 10, 50, 및 90%가 백분위수의 값보다 작다는 것을 표현한다.“Fluffy”, often electrostatically easily filled and difficult to pour material exhibits a low apparent density, ie, an apparent density lower than about 0.25 g / cm 3. Another parameter is the particle size distribution, which defines the relative amount of particles present in the sample that depend on the size of the particles. Particle size distribution can be determined, for example, by laser diffraction using a commercially available device (eg, Malvern Master sizer 2000). In this case, the particle size is expressed as the diameter of the equivalent sphere, which is a theoretical sphere of the same volume as the analyzed particle. Comparing the size distribution of several samples, it is convenient to monitor the values of percentiles d (0.1), d (0.5), and d (0.9). These percentiles represent that 10, 50, and 90% of the particles are smaller than the value of the percentile.

결정의 모양은 겉보기 밀도 및 입자 크기 분포와 밀접하게 관련되어 있다. 흔히 다발로 묶여 있는 작은 바늘이나 막대로 이루어진 재료는 낮은 겉보기 밀도 및 붓기 어려운 특성과 같이 불편한 특징을 나타낸다. 결정의 외관은 일반적인 광학 현미경으로 관찰될 수 있고 결정의 모양과 크기는 패턴 분석의 형태학적 파라미터(morphological parameter)로 기술될 수 있다. 결정 영역(crystal area)은 입자의 모양 및 크기 모두와 관련된 파라미터이다. 이 파라미터는 검정된 상(calibrated image)에서 입자 투사의 실제 영역을 표현한다. 결정의 모양은 형태학적인 연장 파라미터의 특징을 나타내고, 형태학적인 연장 파라미터는 최대 페렛의 직경(Feret's diameter)과 최소 페렛의 직경의 비로 정의된다. 최대 페렛의 직경과 최소 페렛의 직경은, 측정된 입자에 가해진 두 개의 평행선 사이에서, 각각 최대 거리와 최소 거리이다. 연장 파라미터(elongation parameter)의 값이 더 클수록, 입자가 더욱 연장된다. 정육면체 또는 구의 모양을 갖는 입자에 대해서, 연장 파라미터의 값은 1에 근사한다. 바늘과 같은 입자의 경우, 연장 파라미터의 값은 비교적 크다.The shape of the crystal is closely related to the apparent density and particle size distribution. Frequently bundled bundles of small needles or rods exhibit inconvenient features such as low apparent density and difficult swelling properties. The appearance of the crystal can be observed with a general optical microscope and the shape and size of the crystal can be described as morphological parameters of pattern analysis. Crystal area is a parameter related to both the shape and size of the particles. This parameter represents the actual area of particle projection in the calibrated image. The shape of the crystal characterizes the morphological extension parameters, which are defined as the ratio of the maximum Feret's diameter to the minimum Feret's diameter. The diameter of the largest ferret and the diameter of the minimum ferret are the maximum distance and the minimum distance, respectively, between the two parallel lines applied to the measured particles. The larger the value of the elongation parameter, the longer the particles are extended. For particles having the shape of a cube or sphere, the value of the extension parameter is close to one. For particles such as needles, the value of the extension parameter is relatively large.

이러한 특징적인 양은 재료의 일반적인 특성과 직접 관련되고, 이러한 일반적인 특성은, 여과 속도, 건조, 붓기(pouring), 제형(dosage form)의 제조 등과 같은 전체 생산 공정 동안 취급하는데 중요하다.This characteristic amount is directly related to the general properties of the material, which are important for handling during the entire production process such as filtration rate, drying, pouring, preparation of dosage form, and the like.

이용 가능한 문헌은 그 제조 기술뿐만 아니라 다음의 제제, 즉 제형의 제조를 위해 편리한 물리적 특징을 갖는 듀록세틴의 제조를 기술하지 않는다.The literature available does not describe the preparation technique as well as the preparation of duloxetine with convenient physical properties for the preparation of the following formulation, ie formulation.

본 발명은, 높은 수득율로 최소 함량의 불순물을 갖고 이와 동시에 약제학적 생산에 사용하기 위해 이로운 겉보기 중량과, 결정의 크기와 모양과 같은 물리적 특징을 갖는 듀록세틴을 제조하는 방법을 기술한다.The present invention describes a process for the preparation of duloxetine having a minimum amount of impurities at high yields and at the same time having an apparent apparent weight and physical properties such as crystal size and shape for use in pharmaceutical production.

본 발명의 핵심은, 속명인 듀록세틴(duloxetine)으로 알려진, 식(I)의 (S)-N-메틸-3-(1-나프틸옥시)-3-(2-티에닐)프로필아민 하이드로클로라이드의 편리한 물리적 특징과 화학적 특징을 갖는 결정 형태를 제조하는 방법을 포함한다.The core of the present invention is (S) -N-methyl-3- (1-naphthyloxy) -3- (2-thienyl) propylamine hydro of formula (I), known as the generic name duloxetine. Methods of making crystalline forms having convenient physical and chemical properties of chlorides.

Figure pct00004
(I)
Figure pct00004
(I)

EP 특허 1 758 879 특허(ZENTIVA)에는, 예 7에서, 임의의 상세한 설명을 언급하지 않으면서 에틸 메틸 케톤으로부터 듀록세틴을 결정화하는 것이 기술되어 있다. WO 2006/099468에는, 비등 하에 용해하고 이어서 물의 함량이 적어도 1.75%인 유기 용매와 물 혼합물에서 냉각시켜 듀록세틴을 결정화하는 것이 기술되어 있다. 바람직한 용매는 아세톤과 물 또는 2-프로판올이다.EP patent 1 758 879 patent (ZENTIVA) describes crystallization of duloxetine from ethyl methyl ketone in Example 7, without mentioning any details. WO 2006/099468 describes the crystallization of duloxetine by dissolution under boiling and then cooling in a water mixture with an organic solvent having a water content of at least 1.75%. Preferred solvents are acetone and water or 2-propanol.

이러한 공정 재현시, 다음의 문제에 직면한다. 에틸 메틸 케톤에서 듀록세틴의 낮은 용해도 때문에, 과량의 용매가 사용되어야 하고, 이는 생산성 용량 이용과 경제성의 양자 면에서 불편하다. 소량의 물 첨가(약 몇 퍼센트)는 유기 용매에서 듀록세틴의 용해도를 극적으로 증가시킨다. 그러나, 일반적인 방법으로 결정화를 실행하는 경우, 물질은 뜨거운 동안은 극성이 작은 비양성자성 용매(aprotic solvent)(예를 들어, 아세톤)와 극성이 더 큰 양성자성 용매(protic solvent)(예를 들어, 물) 혼합물에서 증가된 온도에서(일반적으로 비등 하에) 용해되고 용액의 냉각 후 결정이 침전되며(WO 2006/099468에 기재된 예를 참조) 상당한 수득율 손실이 듀록세틴의 경우 일어난다. 또한, 결정화 혼합물을 냉각시키면, 듀록세틴은 긴 섬유 또는 바늘의 형태로 침전되어, 결정화 혼합물은 교반이 매우 어렵고 여과 시간과 필터 케이크의 세척 시간이 결과적으로 더 길어지게 된다. 건조 후, 얻어진 재료의 시빙(sieving)이 어렵고 최종 생성물은 낮은 겉보기 밀도(일반적으로 약 0.2 g/㎤)를 갖고 매우 미세하다.In reproducing this process, the following problems are encountered. Due to the low solubility of duloxetine in ethyl methyl ketone, excess solvent has to be used, which is inconvenient both in terms of productivity capacity utilization and economy. The addition of a small amount of water (about a few percent) dramatically increases the solubility of duloxetine in organic solvents. However, when the crystallization is carried out in the usual way, the material may be less aprotic solvent (e.g. acetone) and a more protic solvent (e.g. , Water) dissolved in the mixture at elevated temperature (generally under boiling) and crystals precipitate after cooling of the solution (see example described in WO 2006/099468) and significant yield loss occurs for duloxetine. In addition, upon cooling the crystallization mixture, duloxetine precipitates in the form of long fibers or needles, which makes the crystallization mixture very difficult to stir and consequently results in longer filtration time and washing time of the filter cake. After drying, the sieving of the obtained material is difficult and the final product is very fine with a low apparent density (generally about 0.2 g / cm 3).

적절한 용매 또는 용매 혼합물에서 증가된 온도에서 듀록세틴을 재결정화하는 동안 우수한 침전(sedimentation)과 우수한 여과 능력을 보여주는 비교적 큰 결정이 생산된다는 것이 놀랍게도 발견되었다. 이와 동시에, 화학 순도가 향상된다. 이는, 상기 공정 동안 물리적인 특징이 향상됨을 의미하고, 이는 결정을 분리하는 동안(여과와 시빙 속도), 얻어진 재료의 순도와, 마지막으로, 특히 그 중에서도, 그 특성에서(결정의 크기와 모양, 겉보기 밀도, 입자의 분포, 붓기 특징 등) 드러난다는 것을 의미한다.It has been surprisingly found that relatively large crystals are produced which show good sedimentation and good filtration capability during recrystallization of duloxetine at elevated temperatures in a suitable solvent or solvent mixture. At the same time, chemical purity is improved. This means that the physical properties during the process are improved, which means that during the separation of the crystals (filtration and sieving rate), the purity of the material obtained, and finally, in particular, in particular its properties (crystal size and shape, Apparent density, particle distribution, swelling characteristics, etc.).

공지된 방법에 의해 제조된 듀록세틴의 겉보기 밀도는 일반적으로 0.18 내지 0.25 g/㎤의 범위에서 변화한다. 본 명세서에 기술된 결정화 공정에 따라 제조된 듀록세틴은 일반적으로 0.30 내지 0.40 g/㎤의 값을 얻는다. 재료의 겉보기 밀도는 특별한 재료의 입자의 크기 및 모양과 관련되어 있다.The apparent density of duloxetine produced by known methods generally varies in the range of 0.18 to 0.25 g / cm 3. Duloxetine prepared according to the crystallization process described herein generally obtains a value of 0.30 to 0.40 g / cm 3. The apparent density of the material is related to the size and shape of the particles of the particular material.

공지된 방법에 따라 제조된 듀록세틴의 입자 크기 분포(Malvern Mastersizer 2000 장치에서 측정)의 한 가지 예가 도 1에 나타나 있다. 재결정화된 듀록세틴의 입자 크기 분포의 에는 도 2 및 도 3에 나타나 있다. 이러한 도면은 본 명세서에 기술된 듀록세틴 재결정화 방법을 사용하면 입자 크기 분포의 백분위수(percentile) d(0.5)와 d(0.9)의 값이 크게 변한다는 것을 예시한다. 알려진 공정에 따라 제조된 듀록세틴(도 1)은 값 d(0.5)=19㎛와 d(0.9)=59㎛를 나타내고, 즉, 듀록세틴은 19㎛보다 큰 입자 50%와 59㎛보다 큰 입자 10%를 함유한다. 한편, 재결정화된 듀록세틴(각각 도 2 또는 도 3)은 값 d(0.5)=73㎛와 d(0.9)=174㎛를 이루고, 즉, 입자의 50%는 72㎛보다 크고 입자의 10%는 174㎛보다 크며, 값 d(0.5)=47㎛와 d(0.9)=129㎛를 이루고, 즉, 입자의 50%는 47㎛보다 크고 입자의 10%는 129㎛보다 크다. 이는, 본 명세서에 기술된 재결정화를 사용하면, 비교적 높은 비율의 비교적 큰 입자를 갖는 듀록세틴이 제조될 수 있다는 것을 의미한다.One example of the particle size distribution (measured in the Malvern Mastersizer 2000 apparatus) of duloxetine prepared according to a known method is shown in FIG. 1. The particle size distribution of recrystallized duloxetine is shown in FIGS. 2 and 3. This figure illustrates that the values of the percentiles d (0.5) and d (0.9) of the particle size distribution vary greatly using the duloxetine recrystallization method described herein. Duroxetine (FIG. 1) prepared according to the known process shows values d (0.5) = 19 μm and d (0.9) = 59 μm, ie, duroxetine is 50% particles larger than 19 μm and particles larger than 59 μm. It contains 10%. On the other hand, the recrystallized duloxetine (FIG. 2 or 3 respectively) has values d (0.5) = 73 μm and d (0.9) = 174 μm, ie 50% of the particles are larger than 72 μm and 10% of the particles Is greater than 174 μm, with values d (0.5) = 47 μm and d (0.9) = 129 μm, ie 50% of the particles are greater than 47 μm and 10% of the particles are greater than 129 μm. This means that using the recrystallization described herein, duloxetine with a relatively high proportion of relatively large particles can be produced.

결정의 투사 영역(projection area) 측정시, 앞에 기술된 절차에 따라 제조된 듀록세틴은 약 90㎛2 이하의 값을 얻는 반면, 신규한 절차에 따라 제조된 듀록세틴은 두 배 이상 높은 값을 얻는다 (도 5, 6과 비교된 도 4 참조). 입자의 크기 외에, 적절히 수행된 재결정화는 또한 이들의 모양에 영향을 미치고, 이는 사진뿐만 아니라(도 4, 5, 6), 형태학적인 연장 파라미터(도 3과 4 참조)에 의해 문서화된다. 알려진 절차에 따라 제조된 듀록세틴은 비교적 높은 비율의 막대 모양의 입자를 함유한다. 이러한 재료(도 7)에서, 입자의 33%만이 1 내지 2 간격 내의 연장 파라미터를 갖는다. 한편, 재결정화된 듀록세틴의 입자는 매끄럽고 투명하며, 라멜라(lamellar) 모양이다(도 5와 6). 이들의 연장 파라미터(도 8과 9)는 입자의 74%에 대하여 1~2 간격 내에 있다. 따라서, 재결정화된 듀록세틴의 입자는 종래 기술 방법에 의해 얻어진 듀록세틴 입자보다 훨씬 더 작은 연장을 나타낸다.When measuring the projection area of a crystal, duloxetine prepared according to the procedure described above obtains a value of about 90 μm 2 or less, while duloxetine prepared according to the novel procedure obtains a value more than twice as high. (See FIG. 4 compared to FIGS. 5, 6). In addition to the size of the particles, appropriately performed recrystallization also affects their shape, which is documented by morphological extension parameters (see FIGS. 3 and 4) as well as photographs (FIGS. 4, 5, 6). Duloxetine prepared according to known procedures contains a relatively high proportion of rod-shaped particles. In this material (FIG. 7), only 33% of the particles have an extension parameter within one to two intervals. On the other hand, the particles of recrystallized duloxetine are smooth and transparent and have a lamellar shape (FIGS. 5 and 6). Their extension parameters (FIGS. 8 and 9) are within 1-2 intervals for 74% of the particles. Thus, particles of recrystallized duloxetine exhibit much smaller extensions than duloxetine particles obtained by the prior art methods.

재결정화에 사용된 용매는 일반적으로 화학 구조에 OH 기를 포함하는 양성자성 용매와, 비양성자성 용매로 나뉠 수 있다. 일반적인 양성자성 용매는 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등과 같은 물과 알코올을 포함한다. 듀록세틴은 양성자성 용매 및 그 혼합물에서 아주 잘 용해된다. 한편, 듀록세틴은 케톤(예를 들어, 아세톤, 에틸 메틸 케톤), 또는 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트)와 같은 비양성자성 용매에서는 잘 용해되지 않고, 듀록세틴은 탄화수소(예를 들어, 헵탄), 또는 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르)에서 사실상 용해되지 않는다.Solvents used for recrystallization can generally be divided into protic solvents containing OH groups in the chemical structure, and aprotic solvents. Common protic solvents include water and alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol and the like. Duloxetine dissolves very well in protic solvents and mixtures thereof. On the other hand, duloxetine is poorly soluble in aprotic solvents such as ketones (eg acetone, ethyl methyl ketone), or esters (eg ethyl acetate), while duloxetine is a hydrocarbon (eg heptane). ) Or in ether (eg diethyl ether, tert-butyl methyl ether).

듀록세틴을 재결정화하기 위해 적절한 용매는, 다른 무엇보다, 양성자성 용매(물, 메탄올, 에탄올, 또는 2-프로판올과 같은)와의 혼합물에서, 비교적 극성이 약한 C3~C6 케톤 또는 C3~C6 에스테르(아세톤, 에틸 메틸 케톤, 에틸 아세테이트와 같은)를 포함한다. 용매의 혼합물에서 극성이 더 큰 용매의 적절한 함량은 대략 50 부피% 내지 0 부피%이고, 결정화 동안 더 큰 값에서 0까지 편리하게 감소할 수 있다. 결정화 중에, 물 함량은 1.70 부피% 내지 0 부피%의 범위에서 변한다. 혼합물에서 양성자성 용매의 함량의 감소는 다음 방법으로 이루어질 수 있다.Suitable solvents for recrystallizing duloxetine are, among other things, relatively weakly polar C 3 to C 6 ketones or C 3 to-in mixtures with protic solvents (such as water, methanol, ethanol, or 2-propanol). C 6 esters (such as acetone, ethyl methyl ketone, ethyl acetate). Appropriate content of the more polar solvent in the mixture of solvents is approximately 50% to 0% by volume, and can conveniently be reduced from larger values to zero during crystallization. During crystallization, the water content varies in the range of 1.70% by volume to 0% by volume. Reduction of the content of the protic solvent in the mixture can be achieved by the following method.

(a) 혼합물에 비양성자성 용매를 첨가하여,(a) adding an aprotic solvent to the mixture,

(b) 증류에 의해 혼합물로부터 양성자성 용매를 제거하여,(b) removing the protic solvent from the mixture by distillation,

(c) 증류에 의해 양성자성 용매를 제거하고 비양성자성 용매를 첨가하여.(c) removing the protic solvent by distillation and adding an aprotic solvent.

결정화는, 용매 혼합물에서 듀록세틴 현탁액(suspension)을 가열하거나, 그 비율을 조절하고 이후 냉각하거나, 뜨거운 용매 혼합물에서 듀록세틴 용액을 제조하거나, 그 비율을 조절하고 이후 냉각하여 실행될 수 있다. 듀록세틴 결정의 크기와 모양은 교반 시간뿐만 아니라, 온도에 의존한다. 현탁액의 적절한 교반 시간은 약 0.5시간 내지 24시간, 가장 바람직하게는 1시간 내지 6시간이다. 듀록세틴 용액이 35℃ 아래로 냉각되면, 물질은 비교적 작은 결정 또는 더 작은 결정의 클러스터로 결정화되는 경향이 있다. 따라서, 결정화에 적절한 온도는 30℃ 내지 120℃, 가장 바람직하게는 40℃ 내지 용매 또는 용매 혼합물의 비등점이다. 듀록세틴 현탁액의 재결정화의 바람직한 실시예는, 용매의 비등 온도 또는 용매 혼합물의 비등 온도에서 0.5시간 내지 1시간 동안 혼합물을 교반한 다음, 30 내지 40℃로 냉각하고, 혼합물을 교반하는데 있다.Crystallization can be performed by heating a duloxetine suspension in a solvent mixture, adjusting the ratio and then cooling, or preparing a duloxetine solution in a hot solvent mixture, or adjusting the ratio and then cooling. The size and shape of the duloxetine crystals depends on the stirring time, as well as the temperature. Suitable stirring time of the suspension is about 0.5 hour to 24 hours, most preferably 1 hour to 6 hours. When the duloxetine solution cools below 35 ° C., the material tends to crystallize into relatively small crystals or clusters of smaller crystals. Thus, suitable temperatures for crystallization are from 30 ° C. to 120 ° C., most preferably from 40 ° C. to the boiling point of the solvent or solvent mixture. A preferred embodiment of the recrystallization of the duloxetine suspension is to stir the mixture for 0.5 to 1 hour at the boiling temperature of the solvent or at the boiling temperature of the solvent mixture, then cooled to 30-40 ° C. and stirring the mixture.

따라서, 적절히 수행된 결정화에 의해 듀록세틴 결정의 크기와 모양을 크게 변화시키는 것이 가능하고, 이는 얻어진 재료의 물리적 특성의 변화를 가져온다. 이러한 물리적 특성은, 여러 방법에 의해, 예를 들어, 겉보기 밀도, 입자의 분포, 연장 파라미터 등을 결정하여 특징이 규정될 수 있다. 물리적 특성은 듀록세틴의 제조 내에서 사용된 공정(예를 들어, 여과 또는 건조 속도)과 제형의 제조에 사용된 공정(예를 들어, 재료 붓기, 과립화, 직접 압축, 균질화, 또는 보조 물질과의 혼합) 모두에 큰 영향을 미친다.Therefore, it is possible to greatly change the size and shape of the duloxetine crystal by crystallization performed properly, which brings about a change in the physical properties of the obtained material. Such physical properties can be characterized by a number of methods, for example, by determining apparent density, particle distribution, extension parameters, and the like. Physical properties may be determined by the processes used in the preparation of duloxetine (eg, filtration or drying rates) and the processes used in the preparation of the formulations (eg, material pouring, granulation, direct compression, homogenization, or auxiliary materials). Mix) has a big impact on both).

본 발명은, 아래 예를 사용하여 보다 상세히 설명된다. 본 발명에 따라 듀록세틴의 제조의 바람직한 대안을 예시하는 이러한 예는 예시적인 특징만을 갖고 어떠한 면에서도 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.The invention is explained in more detail using the examples below. This example illustrating a preferred alternative to the preparation of duloxetine in accordance with the present invention is illustrative only and does not limit the scope of the present invention in any respect.

본 발명은, 높은 수득율로 최소 함량의 불순물을 갖고 이와 동시에 약제학적 생산에 사용하기 위해 이로운 겉보기 중량과, 결정의 크기와 모양과 같은 물리적 특징을 갖는 듀록세틴을 제조하는 방법을 제공하는 효과를 갖는다.The present invention has the effect of providing a process for producing duloxetine having a minimum amount of impurities at high yields and at the same time having an apparent apparent weight and physical characteristics such as the size and shape of the crystals for use in pharmaceutical production. .

도 1은, 예 2(종래 방법)에 따라 제조된 결정성 듀록세틴의 입자 크기 분포를 나타낸 도면.
도 2는, 예 3에 따라 제조된 결정성 듀록세틴의 입자 크기 분포를 나타낸 도면.
도 3은, 예 6에 따라 제조된 결정성 듀록세틴의 입자 크기 분포를 나타낸 도면.
도 4는, 예 2(종래 방법)에 따라 제조된 결정성 듀록세틴을 나타낸 도면.
도 5는, 예 3에 따라 제조된 결정성 듀록세틴을 나타낸 도면.
도 6은, 예 6에 따라 제조된 결정성 듀록세틴을 나타낸 도면.
도 7은, 예 2(종래 방법)에 따라 제조된 결정성 듀록세틴의 입자의 연장을 나타낸 도면.
도 8은, 예 3에 따라 제조된 결정성 듀록세틴의 입자의 연장을 나타낸 도면.
도 9는, 예 6에 따라 제조된 결정성 듀록세틴의 입자의 연장을 나타낸 도면.1 shows particle size distribution of crystalline duloxetine prepared according to Example 2 (conventional method).
2 shows particle size distribution of crystalline duloxetine prepared in accordance with Example 3. FIG.
3 shows particle size distribution of crystalline duloxetine prepared according to Example 6. FIG.
4 shows a crystalline duloxetine prepared according to Example 2 (prior method).
5 shows a crystalline duloxetine prepared according to Example 3. FIG.
6 shows a crystalline duloxetine prepared according to Example 6. FIG.
Fig. 7 shows the extension of the particles of crystalline duloxetine prepared according to Example 2 (prior method).
8 shows the extension of particles of crystalline duloxetine prepared according to Example 3. FIG.
9 shows an extension of the particles of crystalline duloxetine prepared according to Example 6. FIG.

예Yes

예 1 (종래 방법)Example 1 (conventional method)

(S)-N-(S) -N- 메틸methyl -3-(-3- ( 나프틸옥시Naphthyloxy )-3-(2-) -3- (2- 티에닐Thienyl )) 프로필아민Propylamine 하이드로클로라이드(듀 Hydrochloride 록세틴Loxetine )의 제조Manufacturing

톨루엔(1200㎖)에 용해된 (S)-N,N-디메틸-3-(1-나프틸옥시)-3-(2-티에닐)-프로판아민(311g) 용액에 디이소프로필에틸아민(210㎖)을 첨가하고, 60℃에서 페닐 클로로포름산(150㎖)을 첨가한다. 80℃에서 두 시간 교반한 후, 혼합물을 냉각하고, 염산, 물, 2% 탄산수소나트륨 용액의 묽은 용액과 흔든다. 증발 잔류물을 디메틸 설폭시드(300㎖)에 용해하고 5M 수산화나트륨 용액(400㎖)을 환류 하에서 한 방울씩 첨가한다. 60℃에서 두 시간 후, 혼합물을 물(1000㎖)로 희석하고 듀록세틴 베이스를 tert-부틸 메틸 에테르(300㎖)로 추출한다. 용액을 에틸 메틸 케톤(부탄온)으로 희석하고 0℃로 냉각한다. 다음으로, 진한 염산을 한 방울씩 첨가하여 pH를 약 5의 값까지 조절한다. 다음에, 침전된 약간 갈색이 나는 결정을 흡기한다. 정제되지 않은 듀록세틴의 수득율은 183g(55%), 녹는점(m.p.)은 167~169℃이다.To a solution of (S) -N, N-dimethyl-3- (1-naphthyloxy) -3- (2-thienyl) -propanamine (311 g) dissolved in toluene (1200 mL), diisopropylethylamine ( 210 ml) is added and phenyl chloroformic acid (150 ml) is added at 60 ° C. After stirring for two hours at 80 ° C., the mixture is cooled and shaken with dilute solution of hydrochloric acid, water and 2% sodium hydrogen carbonate solution. The evaporation residue is dissolved in dimethyl sulfoxide (300 mL) and 5 M sodium hydroxide solution (400 mL) is added dropwise under reflux. After two hours at 60 ° C., the mixture is diluted with water (1000 mL) and the duloxetine base is extracted with tert-butyl methyl ether (300 mL). The solution is diluted with ethyl methyl ketone (butanone) and cooled to 0 ° C. Next, the pH is adjusted to a value of about 5 by adding dropwise concentrated hydrochloric acid. Next, inhal the precipitated slightly brownish crystals. The yield of unpurified duloxetine is 183 g (55%) and the melting point (m.p.) is 167-169 ° C.

겉보기 밀도 0.18 g/㎤.Apparent density 0.18 g / cm 3.

d(0.5)=22㎛이고 d(0.9)=65㎛.d (0.5) = 22 μm and d (0.9) = 65 μm.

간격 1~2에서 연장 파라미터를 갖는 입자의 함량; 29%.
Content of particles having an extension parameter in intervals 1 and 2; 29%.

예 2 (종래 방법)Example 2 (conventional method)

(S)-N,N-디메틸-3-((S) -N, N-dimethyl-3- ( 나프틸옥시Naphthyloxy )-3-(2-) -3- (2- 티에닐Thienyl )) 프로필아민Propylamine 하이드로클로라이드( Hydrochloride ( 듀록세틴)의Duloxetine) 재결정화 Recrystallization

에틸 메틸 케톤(1100㎖)에 용해된 듀록세틴(183g) 현탁액을 1시간 동안 환류한다. 다음에, 이 혼합물을 10℃로 냉각하고 여과한다. 수득율: 178g(97%), 녹는점(m.p.) 169~171℃.A duloxetine (183 g) suspension dissolved in ethyl methyl ketone (1100 mL) is refluxed for 1 hour. The mixture is then cooled to 10 ° C. and filtered. Yield: 178 g (97%), melting point (m.p.) 169-171 ° C.

겉보기 밀도 0.20 g/㎤.Apparent density 0.20 g / cm 3.

d(0.5)=19㎛이고 d(0.9)=59㎛.d (0.5) = 19 μm and d (0.9) = 59 μm.

간격 1~2에서 연장 파라미터를 갖는 입자의 함량; 33%.
Content of particles having an extension parameter in intervals 1 and 2; 33%.

예 3Example 3

(S)-N,N-디메틸-3-((S) -N, N-dimethyl-3- ( 나프틸옥시Naphthyloxy )-3-(2-) -3- (2- 티에닐Thienyl )) 프로필아민Propylamine 하이드로클로라이드( Hydrochloride ( 듀록세틴)의Duloxetine) 재결정화 Recrystallization

듀록세틴(160g)을 500㎖ 에틸 메틸 케톤에서 교반하고 8.5㎖의 물을 첨가한다. 혼합물을 비등하도록 가열하고 현탁액을 30분 동안 환류한다. 다음으로, 30분 동안 환류하면서 300㎖의 MEK(부탄온)을 한 방울씩 첨가한다. 첨가 후, 현탁액을 1시간 동안 35℃로 냉각하고 1시간 동안 교반한다. 결정을 흡기하고, 에틸 메틸 케톤 및 tert-부틸 메틸 에테르로 세척한다. 수득율: 144g(90%), 녹는점(m.p.) 170.5~171.5℃.Duroxetine (160 g) is stirred in 500 mL ethyl methyl ketone and 8.5 mL water is added. The mixture is heated to boiling and the suspension is refluxed for 30 minutes. Next, 300 ml of MEK (butanone) is added dropwise while refluxing for 30 minutes. After addition, the suspension is cooled to 35 ° C. for 1 hour and stirred for 1 hour. The crystals are aspirated and washed with ethyl methyl ketone and tert-butyl methyl ether. Yield: 144 g (90%), melting point (m.p.) 170.5-171.5 占 폚.

겉보기 밀도 0.31 g/㎤.Apparent density 0.31 g / cm 3.

d(0.5)=72㎛이고 d(0.9)=174㎛.d (0.5) = 72 μm and d (0.9) = 174 μm.

간격 1~2에서 연장 파라미터를 갖는 입자의 함량; 74%.
Content of particles having an extension parameter in intervals 1 and 2; 74%.

예 4Example 4

(S)-N,N-디메틸-3-((S) -N, N-dimethyl-3- ( 나프틸옥시Naphthyloxy )-3-(2-) -3- (2- 티에닐Thienyl )) 프로필아민Propylamine 하이드로클로라이드( Hydrochloride ( 듀록세틴)의Duloxetine) 재결정화 Recrystallization

듀록세틴(160g)을 750㎖ 에틸 메틸 케톤과 75㎖ 메탄올에서 교반하고 혼합물을 비등하도록 가열한다. 다음으로, 30분 동안 증류하여 150㎖{메탄올과 에틸 메틸 케톤의 공비 혼합물(azeotropic mixture)}을 제거한 다음, 150㎖ 에틸 메틸 케톤을 한 방울씩 첨가한다. 현탁액을 1시간 동안 30℃로 냉각하고 이 온도에서 1시간 동안 교반한다. 결정을 흡기하고, 에틸 메틸 케톤 및 tert-부틸 메틸 에테르로 세척한다. 수득율: 146g(90%), 녹는점(m.p.) 170.5~171.5℃.Duroxetine (160 g) is stirred in 750 ml ethyl methyl ketone and 75 ml methanol and heated to boil the mixture. Next, 150 ml (azeotropic mixture of methanol and ethyl methyl ketone) were removed by distillation for 30 minutes, and then 150 ml ethyl methyl ketone was added dropwise. The suspension is cooled to 30 ° C. for 1 hour and stirred at this temperature for 1 hour. The crystals are aspirated and washed with ethyl methyl ketone and tert-butyl methyl ether. Yield: 146 g (90%), melting point (m.p.) 170.5-171.5 占 폚.

겉보기 밀도 0.32 g/㎤.Apparent density 0.32 g / cm 3.

d(0.5)=38㎛이고 d(0.9)=94㎛.d (0.5) = 38 μm and d (0.9) = 94 μm.

간격 1~2에서 연장 파라미터를 갖는 입자의 함량; 71%.
Content of particles having an extension parameter in intervals 1 and 2; 71%.

예 5Example 5

(S)-N,N-디메틸-3-((S) -N, N-dimethyl-3- ( 나프틸옥시Naphthyloxy )-3-(2-) -3- (2- 티에닐Thienyl )) 프로필아민Propylamine 하이드로클로라이드( Hydrochloride ( 듀록세틴)의Duloxetine) 재결정화 Recrystallization

듀록세틴(160g)을 1200㎖ 에틸 메틸 케톤에서 교반하고 19㎖의 물을 첨가한다. 다음으로, 1시간 동안 증류하여 300㎖(물과 에틸 메틸 케톤의 공비 혼합물)을 제거한다. 현탁액을 1시간 동안 30℃로 냉각하고 1시간 동안 교반한다. 결정을 흡기하고, 에틸 메틸 케톤 및 tert-부틸 메틸 에테르로 세척한다. 수득율: 144g(90%), 녹는점(m.p.) 170.5~171.5℃.Duroxetine (160 g) is stirred in 1200 ml ethyl methyl ketone and 19 ml of water are added. Next, 300 ml (azeotropic mixture of water and ethyl methyl ketone) are removed by distillation for 1 hour. The suspension is cooled to 30 ° C. for 1 hour and stirred for 1 hour. The crystals are aspirated and washed with ethyl methyl ketone and tert-butyl methyl ether. Yield: 144 g (90%), melting point (m.p.) 170.5-171.5 占 폚.

겉보기 밀도 0.31 g/㎤.Apparent density 0.31 g / cm 3.

d(0.5)=51㎛이고 d(0.9)=112㎛.d (0.5) = 51 μm and d (0.9) = 112 μm.

간격 1~2에서 연장 파라미터를 갖는 입자의 함량; 72%.
Content of particles having an extension parameter in intervals 1 and 2; 72%.

예 6Example 6

(S)-N,N-디메틸-3-((S) -N, N-dimethyl-3- ( 나프틸옥시Naphthyloxy )-3-(2-) -3- (2- 티에닐Thienyl )) 프로필아민Propylamine 하이드로클로라이드( Hydrochloride ( 듀록세틴)의Duloxetine) 재결정화 Recrystallization

듀록세틴(160g)을 750㎖ 에틸 메틸 케톤과 75㎖ 에탄올에서 교반하고 혼합물을 비등하도록 가열한다. 다음으로, 60분 동안 증류하여 150㎖(메탄올/에틸 메틸 케톤의 공비 혼합물)을 제거하고, 이와 동시에 150㎖ 에틸 메틸 케톤을 한 방울씩 첨가한다. 현탁액을 1시간 동안 30℃로 냉각하고 이 온도에서 1시간 동안 교반한다. 결정을 흡기하고, 에틸 메틸 케톤 및 tert-부틸 메틸 에테르로 세척한다. 수득율: 146g(90%), 녹는점(m.p.) 170.5~171.5℃.Duroxetine (160 g) is stirred in 750 ml ethyl methyl ketone and 75 ml ethanol and heated to boil the mixture. Next, 150 ml (azeotropic mixture of methanol / ethyl methyl ketone) are removed by distillation for 60 minutes and at the same time 150 ml ethyl methyl ketone is added dropwise. The suspension is cooled to 30 ° C. for 1 hour and stirred at this temperature for 1 hour. The crystals are aspirated and washed with ethyl methyl ketone and tert-butyl methyl ether. Yield: 146 g (90%), melting point (m.p.) 170.5-171.5 占 폚.

겉보기 밀도 0.38 g/㎤.Apparent density 0.38 g / cm 3.

d(0.5)=47㎛이고 d(0.9)=129㎛.d (0.5) = 47 μm and d (0.9) = 129 μm.

간격 1~2에서 연장 파라미터를 갖는 입자의 함량; 75%.
Content of particles having an extension parameter in intervals 1 and 2; 75%.

겉보기 밀도는 100㎤의 부피를 갖는 눈금이 표시된 실린더에 물질이 자유로이 부어지는 방식으로 결정되고 그 중량이 결정되었다.The apparent density was determined in such a way that the material was freely poured into a graduated cylinder with a volume of 100 cm 3 and its weight was determined.

입자 크기 분포는 다음 조건 하에 습식 레이저 회절(wet laser diffraction)에 의해 결정되었다.Particle size distribution was determined by wet laser diffraction under the following conditions.

장치 Malvern Master seizer 2000Device Malvern Master seizer 2000

측정 파라미터:Measurement parameters:

샘플 제조 유닛 Hydro 2000SSample Manufacturing Unit Hydro 2000S

입자의 굴절률 1.63Refractive Index of Particles 1.63

흡수 0.01Absorption 0.01

분산제 헥산에 용해된 레시틴의 0.1% 용액0.1% solution of lecithin dissolved in dispersant hexane

분산제의 굴절률 1.38Refractive Index of Dispersant 1.38

모델 다목적Model multipurpose

감도 향상Sensitivity improvement

샘플과 백그라운드의Sample and background

측정 시간 15sMeasuring time 15s

다크 필드 5 ~ 15%Dark Field 5-15%

혼합 2100 RPMMixed 2100 RPM

초음파 측정 전, 100%에서 30s30 s at 100% before ultrasonic measurement

측정 전 지연 3분3 minutes delay before measurement

분석 결과 20회 측정의 평균이 고려된다.As a result of the analysis, the average of 20 measurements is considered.

NIS - 엘리먼트 패턴 분석 소프트웨어에 의해 샘플의 현미경 사진으로부터 결정의 영역 및 연장 파라미터가 얻어졌다.The area and extension parameters of the crystals were obtained from the micrographs of the samples by NIS-element pattern analysis software.

Claims (25)

결정성 (S)-N-메틸-3-(1-나프틸옥시)-3-(2-티에닐)프로필아민 하이드로클로라이드, 즉 식(I)의 듀록세틴(duloxetine)을 제조하는 방법에 있어서,
Figure pct00005
(I)
듀록세틴은 비양성자성 용매(aprotic solvent)와 양성자성 용매(protic solvent)의 혼합물로부터 결정화되는 것을 특징으로 하는, 듀록세틴 제조 방법.In the process for preparing crystalline (S) -N-methyl-3- (1-naphthyloxy) -3- (2-thienyl) propylamine hydrochloride, ie duloxetine of formula (I) ,
Figure pct00005
(I)
Duroxetine is characterized in that it is crystallized from a mixture of an aprotic solvent and a protic solvent. 제 1항에 있어서, 에틸 아세테이트, 아세톤, 또는 에틸 메틸 케톤(2-부탄온)은 비양성자성 용매로 사용되고, 물, 메탄올, 에탄올, 또는 2-프로판올은 양성자성 용매로 사용되는 것을 특징으로 하는, 듀록세틴 제조 방법.The method of claim 1, wherein ethyl acetate, acetone, or ethyl methyl ketone (2-butanone) is used as an aprotic solvent, and water, methanol, ethanol, or 2-propanol is used as a protic solvent. , Method for producing duloxetine. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 결정화는 30℃ 내지 상기 용매 혼합물의 비등점 범위의 온도에서 실행되는 것을 특징으로 하는, 듀록세틴 제조 방법.The method of claim 1, wherein the crystallization is performed at a temperature in the range of 30 ° C. to the boiling point of the solvent mixture. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정화 동안 물의 함량은 1.70 부피% 내지 0 부피%인 것을 특징으로 하는, 듀록세틴 제조 방법.The method of any one of claims 1 to 3, wherein the content of water during the crystallization is 1.70% by volume to 0% by volume. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 결정화 동안 메탄올, 에탄올, 또는 2-프로판올의 함량은 50 부피% 내지 0 부피%인 것을 특징으로 하는, 듀록세틴 제조 방법.4. The method of claim 1, wherein the content of methanol, ethanol, or 2-propanol during crystallization is between 50 vol% and 0 vol%. 5. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비양성자성 용매와 양성자성 용매의 부피 비는 상기 결정화 동안 상기 비양성자성 용매의 점진적인 첨가에 의해 조절되는 것을 특징으로 하는, 듀록세틴 제조 방법.The preparation of duloxetine according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the volume ratio of the aprotic solvent to the protic solvent is controlled by the gradual addition of the aprotic solvent during the crystallization. Way. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 양성자성 용매, 즉 물, 메탄올, 에탄올, 또는 2-프로판올의 함량은, 상기 양성자성 용매, 또는 물, 메탄올, 에탄올, 또는 2-프로판올을 함유하는 용매의 공비 혼합물(azeotropic mixture)의 증류에 의한 점진적인 제거에 의해 결정화 동안 감소하는 것을 특징으로 하는, 듀록세틴 제조 방법.The method according to any one of claims 1 to 5, wherein the content of the protic solvent, that is, water, methanol, ethanol, or 2-propanol, is determined by the protic solvent, or water, methanol, ethanol, or 2-propanol. A process for producing duloxetine, characterized in that it decreases during crystallization by gradual removal by distillation of an azeotropic mixture of a solvent containing. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 양성자성 용매, 즉 물, 메탄올, 에탄올, 또는 2-프로판올의 함량은, 상기 양성자성 용매, 또는 물, 메탄올, 에탄올, 또는 2-프로판올을 함유하는 용매의 공비 혼합물의 증류에 의한 점진적인 제거 및 상기 비양성자성 용매의 동시 첨가에 의해 결정화 동안 감소하는 것을 특징으로 하는, 듀록세틴 제조 방법.The method according to any one of claims 1 to 5, wherein the content of the protic solvent, that is, water, methanol, ethanol, or 2-propanol, is selected from the protic solvent or water, methanol, ethanol, or 2-propanol. A process for producing duloxetine, characterized in that it decreases during crystallization by gradual removal by distillation of an azeotropic mixture of a solvent containing and simultaneous addition of said aprotic solvent. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 듀록세틴의 결정화 후 상기 현탁액은 20 내지 40℃로 냉각되고 듀록세틴은 여과에 의해 제거되는 것을 특징으로 하는, 듀록세틴 제조 방법.The method of claim 1, wherein after crystallization of duloxetine, the suspension is cooled to 20-40 ° C. and duroxetine is removed by filtration. 결정성 듀록세틴에 있어서,
그 겉보기 밀도(apparent density)는 0.25 g/㎤보다 큰 것을 특징으로 하는, 결정성 듀록세틴.In crystalline duloxetine,
Crystalline duloxetine, characterized in that its apparent density is greater than 0.25 g / cm 3. 결정성 듀록세틴에 있어서,
그 겉보기 밀도는 0.30 내지 0.40 g/㎤인 것을 특징으로 하는, 결정성 듀록세틴.In crystalline duloxetine,
Crystalline duloxetine, characterized in that its apparent density is 0.30 to 0.40 g / cm 3. 결정성 듀록세틴에 있어서,
매끄러운 투명한 결정을 함유하는 것을 특징으로 하는, 결정성 듀록세틴.In crystalline duloxetine,
Crystalline duloxetine, characterized by containing smooth transparent crystals. 결정성 듀록세틴에 있어서,
레이저 회절(laser diffraction)에 의해 측정된, 적어도 80㎛의 d(0.9) 백분위수(percentile)의 값을 갖는 것을 특징으로 하는, 결정성 듀록세틴.In crystalline duloxetine,
Crystalline duloxetine, characterized by having a value of d (0.9) percentile of at least 80 μm, measured by laser diffraction. 결정성 듀록세틴에 있어서,
레이저 회절에 의해 측정된, 90 내지 190㎛의 d(0.9) 백분위수의 값을 갖는 것을 특징으로 하는, 결정성 듀록세틴.In crystalline duloxetine,
Crystalline duloxetine, characterized by having a value of d (0.9) percentile of 90 to 190 μm, measured by laser diffraction. 결정성 듀록세틴에 있어서,
레이저 회절에 의해 측정된, 적어도 30㎛의 d(0.5) 백분위수의 값을 갖는 것을 특징으로 하는, 결정성 듀록세틴.In crystalline duloxetine,
Crystalline duloxetine, characterized by having a value of d (0.5) percentile of at least 30 μm, measured by laser diffraction. 결정성 듀록세틴에 있어서,
레이저 회절에 의해 측정된, 35 내지 80㎛의 d(0.5) 백분위수의 값을 갖는 것을 특징으로 하는, 결정성 듀록세틴.In crystalline duloxetine,
Crystalline duloxetine, characterized by having a value of d (0.5) percentile of 35 to 80 μm, measured by laser diffraction. 결정성 듀록세틴에 있어서,
레이저 회절에 의해 측정된, 적어도 10㎛의 d(0.1) 백분위수의 값을 갖는 것을 특징으로 하는, 결정성 듀록세틴.In crystalline duloxetine,
Crystalline duloxetine, characterized by having a value of d (0.1) percentile of at least 10 μm, measured by laser diffraction. 결정성 듀록세틴에 있어서,
레이저 회절에 의해 측정된, 10 내지 30㎛의 d(0.1) 백분위수의 값을 갖는 것을 특징으로 하는, 결정성 듀록세틴.In crystalline duloxetine,
Crystalline duloxetine, characterized by having a value of d (0.1) percentile of 10 to 30 μm, measured by laser diffraction. 결정성 듀록세틴에 있어서,
적어도 10%의 90㎛보다 큰 결정을 함유하는 것을 특징으로 하는, 결정성 듀록세틴.In crystalline duloxetine,
Crystalline duloxetine, characterized in that it contains at least 10% of crystals larger than 90 μm. 결정성 듀록세틴에 있어서,
적어도 33%의 50㎛보다 큰 결정을 함유하는 것을 특징으로 하는, 결정성 듀록세틴.In crystalline duloxetine,
Crystalline duloxetine, characterized by containing at least 33% of crystals larger than 50 μm. 결정성 듀록세틴에 있어서,
적어도 90%의 10㎛보다 큰 결정을 함유하는 것을 특징으로 하는, 결정성 듀록세틴.In crystalline duloxetine,
Crystalline duloxetine, characterized in that it contains at least 90% of crystals larger than 10 μm. 결정성 듀록세틴에 있어서,
적어도 65%의 결정은 1 내지 2의 연장 파라미터 값(elongation parameter value)을 갖는 것을 특징으로 하는, 결정성 듀록세틴.In crystalline duloxetine,
Crystalline duloxetine, characterized in that at least 65% of the crystals have an elongation parameter value of 1-2. 결정성 듀록세틴에 있어서,
적어도 85%의 결정은 1 내지 3의 연장 파라미터 값을 갖는 것을 특징으로 하는, 결정성 듀록세틴.In crystalline duloxetine,
Crystalline duloxetine, characterized in that at least 85% of the crystals have an extension parameter value of 1-3. 결정성 듀록세틴에 있어서,
평균 영역 값(average area value)이 150㎛2보다 큰 결정을 함유하는 것을 특징으로 하는, 결정성 듀록세틴.In crystalline duloxetine,
Crystalline duloxetine, characterized in that the average area value contains crystals larger than 150 μm 2 . 약제 조성물에 있어서,
제 10 항 내지 제 24항 중 어느 한 항에 기재된 듀록세틴을 함유하고 약제학적으로 허용 가능한 부형제(excipient)를 더 함유하는 것을 특징으로 하는, 약제 조성물.In pharmaceutical compositions,
A pharmaceutical composition comprising the duloxetine according to any one of claims 10 to 24 and further containing a pharmaceutically acceptable excipient.
KR1020127004225A 2009-09-02 2010-09-02 A method of crystallization of (s)-n-methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propylamine hydrochloride (duloxetine) KR20120047262A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2009-584A CZ304602B6 (en) 2009-09-02 2009-09-02 Crystallization process of (S)-N-methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propylamine hydrochloride (duloxetine hydrochloride)
CZPV-2009-584 2009-09-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20120047262A true KR20120047262A (en) 2012-05-11

Family

ID=43413356

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127004225A KR20120047262A (en) 2009-09-02 2010-09-02 A method of crystallization of (s)-n-methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propylamine hydrochloride (duloxetine)

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP2473497A1 (en)
JP (1) JP2013503823A (en)
KR (1) KR20120047262A (en)
CN (1) CN102482254A (en)
BR (1) BR112012004862A2 (en)
CZ (1) CZ304602B6 (en)
EA (1) EA021528B1 (en)
IL (1) IL218329A0 (en)
MX (1) MX2012002621A (en)
WO (1) WO2011026449A1 (en)
ZA (1) ZA201201570B (en)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103626735A (en) * 2012-08-28 2014-03-12 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 Duloxetine hydrochloride crystal form and preparation method thereof
CN104478849A (en) * 2014-02-14 2015-04-01 广东东阳光药业有限公司 Method for preparing noradrenaline reuptake dual inhibitor
CN106265528A (en) * 2015-05-12 2017-01-04 法德生技药品股份有限公司 The method preparing medicine agglutination body
JP2016222628A (en) * 2015-06-03 2016-12-28 株式会社トクヤマ Method for producing duloxetine hydrochloride

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR880007433A (en) 1986-12-22 1988-08-27 메리 앤 터커 3-aryloxy-3-substituted propanamine
US5362886A (en) 1993-10-12 1994-11-08 Eli Lilly And Company Asymmetric synthesis
DE10212301A1 (en) 2002-03-20 2003-10-02 Bayer Ag Process for the preparation of aryl aminopropanols
ES2293029T3 (en) 2002-07-09 2008-03-16 Lonza Ag PROCESS FOR THE PREPARATION OF BETA-AMINO N-MONOSUSTITUDED ALCOHOLS.
GB0410470D0 (en) * 2004-05-11 2004-06-16 Cipla Ltd Pharmaceutical compound and polymorphs thereof
CZ297560B6 (en) * 2004-10-26 2007-02-07 Zentiva, A. S. Process for preparing (S)-N-methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propylamine hydrochloride (duloxetine)
US7534900B2 (en) * 2005-03-14 2009-05-19 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Process for the purification of duloxetine hydrochloride
EP1820800A1 (en) * 2006-02-17 2007-08-22 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Crystalline forms of duloxetine hydrochloride and processes for their preparation
GB0612508D0 (en) * 2006-06-23 2006-08-02 Arrow Int Ltd Crystalline duloxetine hydrochloride
GB0612509D0 (en) * 2006-06-23 2006-08-02 Arrow Int Ltd Crystalline duloxetine hydrochloride
CZ300116B6 (en) * 2006-12-05 2009-02-11 Zentiva, A. S. Purification process of (S)-N-methyl-3-(1-naphtyloxy)-3-(2-thienyl) propylamine hydrochloride
EP2132192B1 (en) * 2007-03-05 2013-04-24 Lupin Limited Novel process for preparation of duloxetine hydrochloride

Also Published As

Publication number Publication date
JP2013503823A (en) 2013-02-04
CZ304602B6 (en) 2014-07-30
EP2473497A1 (en) 2012-07-11
CZ2009584A3 (en) 2011-03-09
BR112012004862A2 (en) 2015-09-08
EA201290127A1 (en) 2013-02-28
EA021528B1 (en) 2015-07-30
CN102482254A (en) 2012-05-30
IL218329A0 (en) 2012-04-30
MX2012002621A (en) 2012-07-03
WO2011026449A1 (en) 2011-03-10
ZA201201570B (en) 2013-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2114678C (en) Crystals of n-(trans-4-isopropylcyclohexylcarbonyl)- d-phenylalanine and methods for preparing them
BRPI0617477A2 (en) mixture of crystalline particles of sodium laquinimod, composition, process of crystallization of laquinimod sodium, laquinimod sodium, and process for producing a pharmaceutical composition
CA2988393C (en) Solid state forms of sofosbuvir
KR20120047262A (en) A method of crystallization of (s)-n-methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propylamine hydrochloride (duloxetine)
PT1020464E (en) PAROXETINE METHOSULPHONATE
EP2170323A2 (en) Crystalline rotigotine base and preparation process therefor
CN102282125A (en) Novel processes and pure polymorphs
JP2013503823A5 (en)
JP4216072B2 (en) 8- {4- [3- (5- (Fluoro-1H-indol-3-yl) -propyl] -piperazin-1-yl} -2-methyl- with high affinity for dopamine D2 receptor and serotonin reuptake site 4H-benzo [1,4] oxazin-3-one mesylate
US8785435B2 (en) Solid forms
JPWO2005103017A1 (en) Method for increasing specific surface area of poorly soluble drugs
JP2002526547A (en) Tricyclic Δ3-piperidines as pharmaceuticals
EA017483B1 (en) Stable crystalline salt of (r)-3-fluorophenyl-3,4,5-trifluorobenzylcarbamic acid 1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl ester
EP1646607B1 (en) A method for the preparation of crystalline dexloxiglumide
AU2007274477B2 (en) Novel crystal of substituted phenylalkanoic acid and production process
Veverka et al. Crystal habit modifications of imatinib mesylate under various precipitation conditions
JP7326295B2 (en) Oxazole compound crystal
CN112707829B (en) Toxolol crystal form and preparation method thereof
WO2024067542A1 (en) Spirocyclic derivative-containing salt or crystal form, and preparation method therefor and use thereof
TW202313566A (en) Methods for preparing crystalline forms of amisulpride
CA2642687A1 (en) Crystal form of besipirdine chlorhydrate, process preparation and use thereof
JPH11513394A (en) Disubstituted piperidine derivatives
CN112079794A (en) Selenium-containing compound and application thereof in treating neurodegenerative diseases
WO2011033470A1 (en) Crystalline form of montelukast sodium
CN101479248A (en) Crystalline forms and processes for the preparation of phenyl-pyrazoles useful as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid