KR20120020518A - Eudesman compounds, thereof and compositions for containing the same as an active ingredient - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 민들레(Taraxacum mongolicum)추출물로부터 분리한 유데스만(Eudesman)계 화합물 및 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 함유하는 조성물에 관한 것이다.The present invention is Dandelion ( Taraxacum mongolicum ) Eudesman-based compound isolated from the extract, and a method for producing the same, and a composition containing the same as an active ingredient.
염증(inflammation)이란 외부 감염원(박테리아, 곰팡이, 바이러스, 다양한 종류의 알레르기 유발물질)의 침입에 의하여 형성되는 농양의 병리적 상태를 뜻한다. 구체적으로, 외부 세균이 특정 조직에 침입하여 증식을 하게 되면 생체의 백혈구가 이를 인지하여 증식된 외부 세균을 활발히 공격하게 되는데, 이 과정 중 발생하는 백혈구의 사해가 균에 의하여 침입받은 조직에 축적됨과 동시에 백혈구에 의하여 사멸된 침입 균의 세포 파쇄 물이 침입받은 조직 내로 융해되어 농양이 형성된다. 염증에 의한 농양의 치료는 소염작용을 통하여 촉진될 수 있는데, 소염작용이란 항균제를 이용하여 침입 균의 증식을 억제하거나 농양 중에 축적된 이물질들을 탐식하는 대식세포(macrophage)를 활성화하여 상기 이물질들을 소화 및 배설하는 대식세포의 기능을 항진시키는 등의 염증 치료 촉진작용이다.Inflammation refers to the pathological condition of an abscess formed by the invasion of external infectious agents (bacteria, fungi, viruses, various types of allergens). Specifically, when the external bacteria invade specific tissues and proliferate, the white blood cells of the living body recognize this, and actively attack the multiplying external bacteria. The dead sea of white blood cells generated during this process accumulates in the tissues invaded by the bacteria. At the same time, cell lysates of invading bacteria killed by leukocytes are fused into the invaded tissue, forming an abscess. Inflammation of the abscess may be promoted through anti-inflammatory action. Anti-inflammatory action is to use an antibacterial agent to inhibit the growth of invading bacteria or to activate macrophages that feed on the foreign substances accumulated in the abscess to digest the foreign substances. And promotes inflammation treatment such as enhancing the function of the excreted macrophages.
일반적으로 염증반응은 생체의 세포나 조직에 기질적 변화를 가져오는 침습으로 인한 손상을 수복 및 재생하기 위한 생체방어 반응과정이고, 이 반응과정에는 국소의 혈관, 체액의 각종 조직세포 및 면역세포 등이 작용한다. 정상적으로 외부 침입 균에 의하여 유도되는 염증반응은 생체를 보호하기 위한 방어 시스템인 반면, 비정상적으로 과도한 염증반응이 유도되면 다양한 질환들이 나타나게 되는데, 이러한 질환들을 염증질환이라 한다. 상기 염증질환은 외부자극에 의하여 활성화된 표적세포로부터 분비되는 다양한 염증 매개물질이 염증을 증폭 및 지속시켜 인체의 생명을 위협하는 질환으로서 급성염증, 류마티스 관절염과 같은 관절 내에서의 질환, 건선 등의 형태로 나타나는 피부질환 및 기관지 천식 등의 알레르기성 염증질환 등을 포함한다. In general, an inflammatory reaction is a biodefense reaction process for repairing and regenerating damage caused by an invasion that causes organic changes in cells or tissues of a living body, and this reaction process includes local blood vessels, various tissue cells of body fluids and immune cells, etc. This works. Normally, the inflammatory response induced by external invading bacteria is a defense system to protect the living body, whereas abnormally excessive inflammatory response is induced, and various diseases appear. These diseases are called inflammatory diseases. The inflammatory disease is a disease that threatens human life by amplifying and sustaining inflammation of various inflammatory mediators secreted from target cells activated by external stimuli, such as acute inflammation, diseases in the joints such as rheumatoid arthritis, psoriasis, etc. Allergic inflammatory diseases such as skin diseases and bronchial asthma, which appear in the form.
많은 염증 관련 질환의 발병에는 대식세포의 활성화와 이에 따른 염증 관련 인자들의 과도한 생성이 연관되어 있는데, 대표적인 염증 관련 인자들로는 인터루킨-1ß(interleukin-1ß, IL-1ß), 종양괴사인사-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α) 및 일산화질소(nitrogen oxide, NO) 등이 있다. 염증반응 중 활성화된 백혈구(monocytes) 및 대식세포에 의한 NO의 생성이 강력한 염증반응을 개시하고, 세균 병원체에 대한 초기 면역 반응에서 가장 중요한 부분이 된다(Bogdan C, Nat.Immunol., 2:907-916, 2001). 또한, 염증반응의 결과로서, 유도성 일산화질소 합성효소(inducible nitric oxide synthase, iNOS)에 의해 생성된 NO의 상기 생리학적 농도(supraphysiological concentrations)가 다양한 염증질환의 병리생물학에 있어서 역할을 하고 있다고 여겨지고 있다(Clancy RM et al ., Arthritis . Rheum., 41:1141-1151, 1998).The development of many inflammation-related disorders is associated with the activation of macrophages and the overproduction of inflammation-related factors. Representative inflammation-related factors include interleukin-1ß and IL-6 tumors. necrosis factor-α, TNF-α) and nitrogen oxide (NO). The production of NO by activated monocytes and macrophages during inflammatory reactions initiates a strong inflammatory response and is the most important part of the initial immune response to bacterial pathogens (Bogdan C, Nat. Immunol., 2: 907). -916, 2001). It is also believed that as a result of the inflammatory response, the above physiological concentrations of NO produced by inducible nitric oxide synthase (iNOS) play a role in the pathology of various inflammatory diseases. (Clancy RM et al . , Arthritis . Rheum ., 41: 1141-1151, 1998).
염증반응의 유도물질들 중에서 리포폴리사카라이드(lipopolysaccharide, LPS)는 백혈구와 같은 면역세포와 상호작용을 하며, 단핵세포의 식세포들에 있어서 NOS 이소형태의 활성화에 의한 NO 농도의 증대에 의한 염증반응에 중요한 역할을 하고 있다(ManMicking J et al ., Annu . Rev . Immunol ., 15:323-350, 1997). Among the inducers of inflammatory response, lipopolysaccharide (LPS) interacts with immune cells such as leukocytes, and inflammatory response by increasing NO concentration by activation of NOS isoforms in monocytes. Play an important role in ManMicking J et al . , Annu . Rev. Immunol . , 15: 323-350, 1997).
생체에 있어서 염증의 발생 원인으로서는 다양한 생화학적인 현상이 관여하고 있으며, 특히 NO를 발생시키는 효소인 일산화질소 합성효소(Nitrogen Oxide Synthase, NOS)와 프로스타글란딘(prostaglandin, PG)의 생합성과 관련된 효소들은 염증반응을 매개하는데 있어서 중요한 역할을 하고 있는 것으로 알려져 있다. 따라서 L-아르기닌(L-Arginine)으로부터 NO를 생성시키는 효소인 NOS나, 아라키돈산(Arachidonic acid)으로부터 프로스타글란딘류를 합성하는데 관련된 효소인 싸이클로옥시제나제(cyclo-oxygenase, COX)는 염증을 차단하는데 있어서 주된 목표가 되고 있다. 최근의 연구결과에 따르면, NOS는 몇 가지 종류가 존재하는데 신경계에 존재하는 nNOS(neuronal NOS), 혈관계에 존재하는 eNOS(endothelial NOS) 등은 체내에 항상 일정수준으로 발현되고 있으며, 이들에 의해 소량 생성되는 NO는 신경전달이나 혈관 확장을 유도하는 등 정상적인 신체의 항상성 유지에 중요한 역할을 하는데 반하여, 인터페론γ, TNF-α, 사이토카인(cytokine)이나 외부 자극물질에 의해 유도되는 iNOS에 의해 급격히 과량 발생되는 NO는 세포독성이나 각종 염증반응을 일으키는 것으로 알려져 있으며, 만성염증은 iNOS의 증가와 관련 있다는 연구가 보고되었다(Miller MJ et al ., Mediators of inflammation, 4:387-396, 1995: Appleton L et al ., Adv. Pharmacol ., 35:27-28, 1996). 또한, COX는 두 종류가 존재하는데, COX-1은 세포 내에 항상 존재하여 세포 보호작용에 필요한 PG를 합성하는 작용을 나타내는 것에 반하여, COX-2는 염증반응시 세포 내에서 급격히 증가되어 염증반응을 일으키는 데 있어서 중요한 역할을 수행하는 것으로 알려져 있다(Weisz A., Biochem. J., 316:209-215, 1996). NO와 PGs의 정도를 향상시키는 iNOS 및 COX-2를 포함하는 전사 염증 인자는 염증을 포함하는 질병의 병인에 관련되어 있다.Various biological and biological phenomena are involved in the development of inflammation in the living body, and in particular, enzymes related to the biosynthesis of nitric oxide synthase (NOS) and prostaglandin (PG), enzymes that generate NO, are inflammatory reactions. It is known to play an important role in mediating. Therefore, NOS, an enzyme that produces NO from L-Arginine, or cyclo-oxygenase (COX), an enzyme involved in synthesizing prostaglandins from arachidonic acid, is used to block inflammation. It is a main goal. According to the recent research results, there are several types of NOS. NNOS (neuronal NOS) in the nervous system and eNOS (endothelial NOS) in the vascular system are always expressed in a certain level in the body, The NO produced plays an important role in maintaining normal homeostasis, such as inducing neurotransmission and vasodilation, while rapidly overloading iNOS induced by interferonγ, TNF-α, cytokines or external stimulants. The generated NO is known to cause cytotoxicity and various inflammatory reactions, and studies have reported that chronic inflammation is associated with an increase in iNOS (Miller MJ et al . , Mediators of inflammation , 4: 387-396, 1995: Appleton L et al . , Adv. Pharmacol . , 35: 27-28, 1996). In addition, there are two types of COX, whereas COX-1 is present in the cell at all times to express PG necessary for cell protection, whereas COX-2 is rapidly increased in the cell during the inflammatory reaction, resulting in an inflammatory response. It is known to play an important role in causing (Weisz A., Biochem. J. , 316: 209-215, 1996). Transcriptional inflammatory factors, including iNOS and COX-2, which enhance the degree of NO and PGs, are involved in the pathogenesis of diseases including inflammation.
NF-κB는 Rel 유전자 계(Rel gene family)의 핵단백질로서, 세포질에서는 아이카파비(inhibitory kappa B, IkB)와 결합하여 불활성인 형태로 존재하나, 유해산소(reactive oxygen), TNF-α 및 IL-1과 같은 케모카인(chemokines), 및 LPS와 같은 다양한 자극에 의해 IκB 키나제가 활성화된 후 인산화 과정을 통해 IκB가 떨어져 나가게 된다. p50과 p65의 헤테로다이머(heterodimer)로 구성된 NF-κB는 활성화된 후, 핵으로 이동하여 염증반응을 유도하는 유전자 발현을 촉진시키는 것으로 알려져 있다(Oh GT et al ., Artherosclerosis, 159(1):17-26, 2001; Epstein FH et al ., The New England Journal of Medicine, 336(15):1066-1071, 1997; Zhang WJ et al ., FASEB J, 15(130):2423-2431, 2001; Denk A et al ., J. Biol . Chem ., 276(30):28451-28458, 2001; Sahnoun Z et al ., Phsiology , 53(4):315-339, 1998; Lindner V Pathobiology, 66(6):311-320, 1998; Landry DB et al., Am . J. Pathol., 151(4):1085-1095, 1997; Gerritsen ME et al ., Am . J. Pathol.,147(2):p278-292, 1995). NF-κB is a nuclear protein of the Rel gene family. In the cytoplasm, NF-κB is in an inactive form in combination with inhibitory kappa B (IkB), but it is reactive oxygen, TNF-α and IL. IκB kinase is activated by chemokines such as -1, and various stimuli such as LPS, and then IκB is released through phosphorylation. NF-κB, composed of p50 and p65 heterodimers, is known to promote gene expression that activates and then migrates into the nucleus to induce an inflammatory response (Oh GT et. al ., Artherosclerosis , 159 (1): 17-26, 2001; Epstein FH et al . , The New England Journal of Medicine , 336 (15): 1066-1071, 1997; Zhang WJ et al ., FASEB J , 15 (130): 2423-2431, 2001; Denk a et al . , J. Biol . Chem . , 276 (30): 28451-28458, 2001; Sahnoun Z et al . , Phsiology , 53 (4): 315-339, 1998; Lindner V Pathobiology , 66 (6): 311-320, 1998; Landry db et al ., Am . J. Pathol ., 151 (4): 1085-1095, 1997; Gerritsen ME et al . , Am . J. Pathol ., 147 (2): p278-292, 1995).
현재 염증 치료제로는 부신피질 호르몬 성분을 이용한 덱사메타손(Dexamethasone) 및 코티손(cortisone) 등이 있다. 그러나 이들은 염증 치료제로서 작용을 하기는 하나, 독성이 강하며 부작용으로서 부종과 같은 증상을 일으키기도 한다. 또한, 염증 원인에 대하여 선택적으로 작용하지 못하여 심한 면역억제를 유발하는 문제가 생기는 경우도 있다(Check WA & Kaliner MA, Am . Rev . Respir. Dis ., 141:44-51. 1990). 현재까지 존재하는 항염증제는 부신피질 호르몬 성분을 이용한 스테로이드 약제로 부종과 같은 심한 부작용을 나타내는 단점이 있다. 따라서 부작용이 없는 비스테로이드 성분의 약제가 절실히 요구되는 실정이다.Current treatments for inflammation include dexamethasone and cortisone using corticosteroids. However, although they act as an inflammatory agent, they are highly toxic and cause side effects such as edema. In addition, there is a case in which a problem that causes a severe immunosuppression occurs due to the lack of selective action on the cause of inflammation (Check WA & Kaliner MA, Am . Rev. Respir. Dis . , 141: 44-51. 1990). The anti-inflammatory agents presently present are steroid drugs using corticosteroids, which have severe side effects such as edema. Therefore, there is an urgent need for nonsteroidal drugs without side effects.
한편, 민들레(Taraxacum mongolicum)는 안질방이, 무슨들레라고도 불리우며, 들이나 길가에서 피는 다년생 초본 식물로 꽃은 4-5월에 피며, 예로부터 어린 잎은 나물과 국거리로 식용해 왔다(김일혁 및 성환길, 약이 되는 풀과 나무, 중앙대학교 출판부, p190, 1997). 또한, 민들레는 꽃이 피기 전에 전초를 건조한 것을 포공영(김원, 자원식물학, 경북대학교 출판부, p190, 1987)이라 하며 한방에서는 강장, 해열, 이뇨, 건위, 거담, 해독, 등에 이용되어 왔다(홍석화, 한국의 토종 101가지, 웅진출판사, 1990, 18). 민들레의 맛과 성질은 쓰고 달며, 차갑다. 전초는 이담 작용이 있으며 위액의 분비를 빠르게 한다.Meanwhile, dandelion ( Taraxacum mongolicum ) is a perennial herbaceous plant that is called as an anthracis, also known as a weeping, and blooms in April or May, and young leaves have been edible with herbs and kook-ri (from Kim Il-hyuk and Seonghwan-gil) Grass and Trees, Chung-Ang University Press, p190, 1997). Dandelion is also called pogongyoung (Kim Won, Botanical Botany, Kyungpook National University Press, p190, 1987), which has been used for tonic, antipyretic, diuretic, healthy, expectorant, detoxification, etc. 101 Korean Natives, Woongjin Publishing Co., 1990, 18). Dandelion taste and properties are bitter and sweet. Outpost has an edema and speeds up the secretion of gastric juice.
민들레는 타락사스테롤(taraxasterol), 콜린, 이눌린 및 펙틴 등의 성분을 함유하고, 뿌리는 타락솔(taraxol), 타락세롤(taraxenol), 타락스테롤, 베타아미린, 스티그마스테롤, 콜린, 유기산, 과당, 자당, 포도당, 글루코시드 등을 함유하고, 잎은 루틴, 비올라잔틴, 플라스토퀴논, 비타민 C(50-70 mg/100g) 및 비타민 D(5-9 mg/100g)를 함유하며, 꽃은 알니디올, 루틴 및 플라보잔틴을 함유한다(동양의학대사전, 경희대학교 출판국, p514, 1999). 특수 성분으로 이눌린, 스테롤, 콜린, 팔미틴, 세로친 등을 많이 함유하고 있으며, 특히 민들레의 리놀산과 콜린 성분은 고혈압, 심장병, 간질환 등 성인병에 효과가 있는 것으로 알려져 있다(Kim YG etal., Free radical, YeoMoonGak, Seoul, 1997). 그러나 본 발명에 의해 민들레로부터 분리한 유데스만(Eudesman)계 화합물의 염증 억제 효과 및 염증과 관련된 효과를 나타낸다는 보고는 아직까지 없었다. Dandelion contains ingredients such as taraxasterol, choline, inulin and pectin, and roots are taraxol, taraxenol, taraxolol, betaamiline, stigmasterol, choline, organic acids, fructose , Sucrose, glucose, glucoside, etc., the leaves contain rutin, violaxanthin, plastoquinone, vitamin C (50-70 mg / 100g) and vitamin D (5-9 mg / 100g), the flowers Alnidiol, rutin and flavoxanthin (Oriental Medical Dictionary, Kyung Hee University Press, p514, 1999). As a special ingredient, it contains a lot of inulin, sterol, choline, palmitine and serine. Especially, dandelion linoleic acid and choline are known to be effective in adult diseases such as hypertension, heart disease and liver disease (Kim YG etal ., Free radical, YeoMoon Gak, Seoul, 1997). However, the present invention has not been reported to show the anti-inflammatory effect and the inflammation-related effect of the Eudesman-based compound isolated from the dandelion.
이에, 본발명자들은 미생물, 식물 등 천연물로부터 생쥐의 대식세포인 RAW 264.7 세포를 이용하여 항염증 효능을 가진 물질을 연구하던 중, 상기 민들레 추출물로부터 신규 유데스만(Eudesman)계 화합물을 순수하게 분리 정제한 후 화학구조를 결정하고 상기 화합물이 NO 생성을 억제하여 항염증용 조성물로 유용하게 사용될 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
Accordingly, the present inventors purely isolate a novel Eudesman-based compound from the dandelion extract while studying a substance having anti-inflammatory efficacy using RAW 264.7 cells, which are mouse macrophages, from natural products such as microorganisms and plants. After purification, the present invention was completed by determining the chemical structure and confirming that the compound can be usefully used as an anti-inflammatory composition by inhibiting NO production.
본 발명의 목적은 유데스만(Eudesman)계 화합물, 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 화장료 조성물, 염증성 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물 또는 염증성 질환의 예방 및 개선용 피부 외용제를 제공하는 것이다.
An object of the present invention is to provide an Eudesman-based compound, a manufacturing method and a cosmetic composition containing the same as an active ingredient, a pharmaceutical composition for the prevention and treatment of inflammatory diseases or an external preparation for skin for the prevention and improvement of inflammatory diseases. .
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 유데스만(Eudesman)계 화합물을 유효성분으로 함유하는 화장료 조성물을 제공한다.In order to achieve the above object, the present invention provides a cosmetic composition containing an Eudesman-based compound as an active ingredient.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 유데스만계 화합물을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다. In order to achieve the above object, the present invention provides a pharmaceutical composition for the prophylaxis and treatment of inflammatory diseases containing a eudesmanic compound as an active ingredient.
또한, 본 발명은 유데스만계 화합물을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 및 개선용 피부 외용제를 제공한다. The present invention also provides an external preparation for skin for the prevention and improvement of an inflammatory disease containing an eudesman-based compound as an active ingredient.
아울러, 본 발명은 유데스만계 화합물을 제공한다.
In addition, the present invention provides a eudesmanic compound.
본 발명의 신규 유데스만(Eudesman)계 화합물은 NO 생성을 억제하고, 세포독성이 거의 없어 피부세포의 세포독성을 억제함으로써 피부를 청결하게 유지할수 있는 화장료 조성물로 유용하게 사용될 수 있으며, 유도성 일산화질소 합성효소(inducible nitric oxide synthase: iNOS) 발현을 억제함으로써 염증성 질환의 예방 및 치료를 위한 항염증용 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
The novel Eudesman-based compounds of the present invention can be usefully used as a cosmetic composition that can keep the skin clean by inhibiting NO production and having little cytotoxicity, thereby inhibiting cytotoxicity of skin cells. By inhibiting the expression of inducible nitric oxide synthase (iNOS) it can be usefully used as an anti-inflammatory composition for the prevention and treatment of inflammatory diseases.
도 1은 본 발명에 따른 신규 유데스만(Eudesman)계 화합물의 1H-NMR 수소 핵자기 공명 스펙트럼이다.
도 2는 본 발명에 따른 신규 유데스만계 화합물의 13C-NMR 수소 핵자기 공명 스펙트럼이다.
도 3은 본 발명에 따른 신규 유데스만계 화합물의 농도에 대한 NO 생성저해효과를 나타내는 그래프이다.
도 4는 본 발명에 따른 신규 유데스만계 화합물의 농도에 따라 세포 생존률을 나타내는 그래프이다.1 is a 1 H-NMR hydrogen nuclear magnetic resonance spectrum of a novel Eudesman-based compound according to the present invention.
Figure 2 is a 13 C-NMR hydrogen nuclear magnetic resonance spectrum of the novel eudesman compound according to the present invention.
Figure 3 is a graph showing the NO production inhibitory effect on the concentration of the novel eudesman-based compound according to the present invention.
Figure 4 is a graph showing the cell survival rate according to the concentration of the novel eudesman-based compound according to the present invention.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in detail.
본 발명은 하기 화학식 1로 기재되는 유데스만(Eudesman)계 화합물을 제공한다.The present invention provides an Eudesman-based compound represented by Formula 1 below.
(상기 화학식 1에서, R은 CH3 또는 CH2이고 (In Formula 1, R is CH 3 or CH 2
상기 유데스만계 화합물의 구체적인 예는 아래와 같다Specific examples of the Eudesmann-based compound are as follows
(1) 1β,3β-디하이드록시-유데스만-11(13)-엔-6α,12-올라이드.(1) 1β, 3β-dihydroxy-Eudesmann-11 (13) -ene-6α, 12-olide.
(2) 1β,3β-디하이드록시-유데스만-6α,12-올라이드.(2) 1β, 3β-dihydroxy-Eudesman-6α, 12-olide.
본 발명에 따른 유데스만계 화합물은 민들레 전초로부터 분리될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
The eudesman-based compound according to the present invention may be separated from dandelion outpost, but is not limited thereto.
또한, 본 발명의 유데스만계 화합물의 제조방법을 제공한다. The present invention also provides a process for producing the eudesman compound of the present invention.
또한, 본 발명은 하기와 같은 단계로 제조되는 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다.In addition, the present invention is preferably prepared in the following steps, but is not limited thereto.
구체적으로, 본 발명에 따른 유데스만계 화합물은 Specifically, the eudesman-based compound according to the present invention
1) 민들레를 물, C1-C4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합용매로 추출하는 단계(단계 1);1) extracting dandelion with water, C 1 -C 4 lower alcohol or a mixed solvent thereof (step 1);
2) 상기 단계 1)에서 수득한 추출물의 에틸아세테이트 분획물을 수득하는 단계(단계 2); 및2) obtaining an ethyl acetate fraction of the extract obtained in step 1) (step 2); And
3) 상기 단계 2)에서 수득한 분획물에 농도구배 실리카겔 컬럼 크로마토그래피, 세파덱스 LH-20 컬럼 크로마토그래피 및 고압액체 크로마토그래피(HPLC:High performance liquid chromatography)를 차례로 수행하여 상기 화학식 1의 유데스만계 화합물을 수득하는 단계 3)을 포함하는 방법으로 제조될 수 있다. 3) The fraction obtained in step 2) was subjected to concentration gradient silica gel column chromatography, Sephadex LH-20 column chromatography, and high performance liquid chromatography (HPLC) in order to use Eudesman of Chemical Formula 1 It can be prepared by a method comprising the step 3) to obtain a system compound.
이하, 본 발명의 제조방법을 단계별로 설명한다.Hereinafter, the manufacturing method of the present invention will be described step by step.
먼저, 단계 1은 민들레를 물, C1-C4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합용매로 추출하는 단계이다.First, step 1 is a step of extracting dandelion with water, a lower alcohol of C 1 -C 4 or a mixed solvent thereof.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 민들레는 재배한 것, 채취한 것 또는 시판되는 것 등을 제한 없이 사용될 수 있다. 상기 민들레는 식물 전체를 이용할 수 있고, 잎, 줄기 또는 뿌리를 이용하는 것이 바람직하나 이에 한정되는 것은 아니다.In the production method according to the invention, the dandelion can be used without limitation, such as cultivated, harvested or commercially available. The dandelion may use the entire plant, preferably using a leaf, stem or root, but is not limited thereto.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 추출 용매는 물, 알코올 또는 이들의 혼합물, 바람직하게는 C1 내지 C4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합 용매로부터 선택된 용매를 사용하는 것이 바람직하며, 메탄올 또는 에탄올 수용액으로 추출하는 것이 더욱 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 추출 용매의 양은 오죽 건조 중량의 1 내지 20 배로 함이 바람직하고, 10 배로 하는 것이 더 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 추출 방법은 열수추출, 침지추출, 환류 냉각 추출 및 초음파 추출 등의 추출 방법을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 초음파 추출방법으로 1회 내지 5회 추출될 수 있다. 추출시 온도는 10℃ 내지 100℃ 인 것이 바람직하며 상온인 것이 더욱 바람직하나 이에 한정되지 않는다. 상기 추출 시간은 1일 내지 7일인 것이 바람직하고, 3일 내지 7일인 것이 더욱 바람직하나 이에 한정되지 않는다.In the preparation method according to the invention, the extraction solvent is preferably water, alcohol or a mixture thereof, preferably a solvent selected from C 1 to C 4 lower alcohol or a mixed solvent thereof, methanol or ethanol It is more preferable to extract with an aqueous solution, but is not limited thereto. The amount of the extraction solvent is preferably 1 to 20 times the dry weight of porridge, more preferably 10 times, but is not limited thereto. The extraction method may be an extraction method such as hot water extraction, immersion extraction, reflux cooling extraction and ultrasonic extraction, and may be preferably extracted once to five times by the ultrasonic extraction method. When the extraction temperature is preferably 10 ℃ to 100 ℃ and more preferably room temperature, but is not limited thereto. The extraction time is preferably 1 day to 7 days, more preferably 3 to 7 days, but is not limited thereto.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 추출물을 제조하는 방법은 초임계추출, 아임계추출, 고온추출, 고압추출 또는 초음파추출법 등의 추출장치를 이용한 방법 또는 XAD 및 HP-20을 포함한 흡착 수지를 이용하는 방법 등 당업계의 통상적인 추출방법을 사용할 수 있으며, 가온하며 환류 추출 또는 상온에서 추출하는 것이 바람직하나, 이에 한정하는 것은 아니다. 상기 추출 회수는 1 내지 5회인 것이 바람직하며, 3회 반복 추출하는 것이 더욱 바람직하나 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 수득한 추출액의 농축은 감압농축의 진공회전증발기를 이용하는 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다. 또한, 건조는 감압건조, 진공건조, 비등건조, 분무건조, 상온건조 또는 동결건조하는 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다.
In the production method according to the invention, the method for producing the extract is a method using an extraction device such as supercritical extraction, subcritical extraction, high temperature extraction, high pressure extraction or ultrasonic extraction method or the adsorption resin containing XAD and HP-20 Conventional extraction methods in the art, such as used may be used, it is preferable to be heated and extracted at reflux or room temperature, but is not limited thereto. The extraction number is preferably 1 to 5 times, more preferably 3 times repeated extraction is not limited thereto. In the production method according to the present invention, the concentration of the obtained extract is preferably a vacuum rotary evaporator under reduced pressure, but is not limited thereto. In addition, the drying is preferably dried under reduced pressure, vacuum drying, boiling drying, spray drying, room temperature drying or lyophilization.
다음으로 단계 2는 단계 1)에서 수득한 추출물의 에틸아세테이트 분획물을 수득하는 단계이다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 유기용매는 노르말-헥산, 염화 메틸렌, 에틸아세테이트 또는 노르말-부탄올인 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다. 상기 분획물은 민들레 추출물을 물에 현탁시킨 후 노르말-헥산, 염화 메틸렌, 에틸아세테이트, 노르말-부탄올 및 물로 순차적으로 계통 분획하여 수득한 노르말-헥산 분획물, 염화 메틸렌 분획물, 에틸아세테이트 분획물, 노르말-부탄올 분획물 또는 물 분획물 중 어느 하나인 것이 바람직하며, 에틸아세테이트 분획물임이 더욱 바람직하나, 이에 한정하지 않는다. 상기 분획물은 상기 민들레 추출물로부터 분획 과정을 1 내지 5회, 바람직하게는 3회 반복하여 수득할 수 있고, 분획 후 감압 농축하는 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다.In the production method according to the present invention, the organic solvent is preferably normal-hexane, methylene chloride, ethyl acetate or normal-butanol, but is not limited thereto. The fraction is obtained by suspending the dandelion extract in water, and then systematically fractionating the mixture into normal-hexane, methylene chloride, ethyl acetate, normal-butanol and water, and then fractions of normal-hexane, methylene chloride, ethyl acetate, and normal-butanol fractions. Or it is preferably any one of the water fraction, it is more preferred that the ethyl acetate fraction, but is not limited thereto. The fraction may be obtained by repeating the fractionation process from 1 to 5 times, preferably 3 times, from the dandelion extract, and preferably concentrated under reduced pressure after the fraction, but is not limited thereto.
다음으로 단계 3은 단계 2)에서 수득한 분획물에 농도구배 실리카겔 컬럼 크로마토그래피, 세파덱스 LH-20 컬럼 크로마토그래피 및 고압액체 크로마토그래피(HPLC:High performance liquid chromatography)를 차례로 수행하여 상기 화학식 1의 유데스만계 화합물을 수득하는 단계이다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 클로로포름과 메탄올의 혼합용매의 농도구배는 50:1~1:1인 것이 바람직하며, 10~15 ml/분의 속도로 용리시켜 150분후에 활성분획을 수득하는 하는것이 바람직하나, 이에 한정하지 않는다.In the production method according to the invention, the concentration gradient of the mixed solvent of chloroform and methanol is preferably 50: 1 to 1: 1, eluting at a rate of 10-15 ml / min to obtain an active fraction after 150 minutes Preferably, but not limited to.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 고압액체 크로마토그래피(HPLC:High performance liquid chromatography)를 수행하는 방법은 아세토나이트릴과 물의 혼합용매 40:60(V/V) 조건에서 수행하는 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다.In the preparation method according to the present invention, the high performance liquid chromatography (HPLC) is preferably performed under a mixed solvent of acetonitrile and water at 40:60 (V / V). It is not limited.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 및 개선용 화장료 조성물을 조성한다.In addition, the present invention provides a cosmetic composition for the prevention and improvement of inflammatory diseases containing the compound of Formula 1 as an active ingredient.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.Furthermore, the present invention provides a pharmaceutical composition for the prevention and treatment of inflammatory diseases containing the compound of Formula 1 as an active ingredient, a pharmaceutically acceptable salt.
또한, 본 발은 상기 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 및 개선용 피부 외용제를 제공한다.The present invention also provides a skin external preparation for preventing and improving an inflammatory disease containing the compound of Formula 1 as an active ingredient.
발명자들은 유데스만계 화합물의 NO 생성 저해효과를 알아보기 위하여 대식세포에 유데스만계 화합물을 처리하여 NO 농도를 측정한 결과, 유데스만계 화합물읠 처리하였을때 대조군 100%에 비해 NO 농도가 현저하게 감소하는 것으로 나타났다(도 3 참조). The inventors measured the NO concentration by treating the eudesman compound to macrophages in order to investigate the inhibitory effect of NO production of the eudesman compound. Appears to decrease significantly (see FIG. 3).
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 NO 생성을 효과적으로 저해하여 피부 세포의 세포독성을 억제함으로써 피부를 청결하게 유지할 수 있는 화장료 조성물로써 유용하게 사용될수 있으며, 상기 NO 의 과생성으로 유발되는 염증성 질환을 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용될수 있다.Therefore, the compound according to the present invention can be effectively used as a cosmetic composition that can effectively inhibit NO production and keep skin clean by inhibiting cytotoxicity of skin cells, and prevents inflammatory diseases caused by overproduction of NO. Or may be usefully used for treatment.
본 발명의 조성물은 상기 성분에 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다. The composition of the present invention may further contain one or more active ingredients exhibiting the same or similar functions in addition to the above components.
또한, 본 발명의 조성물은, 총 중량에 대하여 상기 유데스만계 화합물이 0.1 내지 50 중량부인 것이 바람직하나 이에 한정되는 것은 아니다.In addition, the composition of the present invention is preferably 0.1 to 50 parts by weight based on the total weight of the Eudesman-based compound, but is not limited thereto.
상기 염증은 질병 상태로 진행된 만성 염증, 꽃가루와 같은 일반적으로 무해한 물질에 의한 염증반응, 천식 혹은 류마티스성 관절염과 같은 자가 면역 반응에 의한 염증반응을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물이다. The inflammation is a composition characterized in that it comprises an inflammatory response due to chronic inflammation progressing into a disease state, an inflammatory response generally caused by a harmless substance such as pollen, or an autoimmune response such as asthma or rheumatoid arthritis.
상기 염증성 질환에는 부종, 피부염, 알레르기, 아토피, 천식, 결막염, 치주염, 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 폐렴, 위궤양, 위염, 크론병, 궤양성 대장염, 치질, 통풍, 강직성 척추염, 류마티스 열, 루푸스, 섬유근통(fibromyalgia), 건선관절염, 골관절염, 류마티스관절염, 견관절주위염, 건염, 건초염, 건주위염, 근육염, 간염, 방광염, 신장염, 쇼그렌 증후군(sjogren's syndrome), 다발성 경화증, 및 다양한 급성 및 만성 염증 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하나 이에 한정되는 것은 아니다.The inflammatory diseases include edema, dermatitis, allergies, atopic, asthma, conjunctivitis, periodontitis, rhinitis, otitis media, sore throat, tonsillitis, pneumonia, gastric ulcer, gastritis, Crohn's disease, ulcerative colitis, hemorrhoids, gout, ankylosing spondylitis, rheumatic fever, lupus fever , Fibromyalgia, psoriatic arthritis, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, periarthritis, tendinitis, hay salt, peritonitis, myositis, hepatitis, cystitis, nephritis, sjogren's syndrome, multiple sclerosis, and various acute and chronic inflammatory diseases It is characterized in that it is any one selected from the group consisting of, but is not limited thereto.
본 발명의 유데스만계 화합물이 화장료 조성물로 사용하는 경우, 상기 화장료 조성물은 예를 들면 용액, 겔, 고체 또는 반죽 무수 생성물, 수상에 유상을 분산시켜 얻은 에멀젼, 현탁액, 마이크로에멀젼, 마이크로캡슐, 미세과립구 또는 이온형(리포좀), 비이온형의 소낭 분산제의 형태, 크림, 스킨, 로션, 파우더, 연고, 스프레이 또는 콘실 스틱의 형태로 제공될 수 있다. 또한, 포말(foam)의 형태 또는 압축된 추진제를 더 함유한 에어로졸 조성물의 형태로도 제조될 수 있다. When the eudesman-based compound of the present invention is used as a cosmetic composition, the cosmetic composition may be, for example, an emulsion, a suspension, a microemulsion, a microcapsule, obtained by dispersing an oil phase in a solution, a gel, a solid or pasty anhydrous product, an aqueous phase, It may be provided in the form of microgranular or ionic (liposomal), nonionic vesicle dispersant, cream, skin, lotion, powder, ointment, spray or cone stick. It may also be prepared in the form of a foam or in the form of an aerosol composition further containing a compressed propellant.
또한, 상기 화장료 조성물은 본 발명의 유데스만계 화합물에 추가로 지방 물질, 유기 용매, 용해제, 농축제 및 겔화제, 연화제, 항산화제, 현탁화제, 안정화제, 발포제(foaming agent), 방향제, 계면활성제, 물, 이온형 또는 비이온형 유화제, 충전제, 금속이온봉쇄제 및 킬레이트화제, 보존제, 비타민, 차단제, 습윤화제, 필수 오일, 염료, 안료, 친수성 또는 친유성 활성제, 지질 소낭 또는 화장품에 통상적으로 사용되는 임의의 다른 성분과 같은 화장품 분야에서 통상적으로 사용되는 보조제를 함유할 수 있다.In addition, the cosmetic composition may be used in addition to the eudesman compounds of the present invention, fatty substances, organic solvents, solubilizers, thickening and gelling agents, softeners, antioxidants, suspending agents, stabilizers, foaming agents, fragrances, In surfactants, water, ionic or nonionic emulsifiers, fillers, metal ion sequestrants and chelating agents, preservatives, vitamins, blockers, wetting agents, essential oils, dyes, pigments, hydrophilic or lipophilic active agents, lipid vesicles or cosmetics It may contain adjuvants conventionally used in the cosmetic field, such as any other ingredients commonly used.
또한, 본 발명의 조성물은 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 더 포함할 수 있으며, 이때 약제학적으로 허용가능한 첨가제로는 전분, 젤라틴화 전분, 미결정셀룰로오스, 유당, 포비돈, 콜로이달실리콘디옥사이드, 인산수소칼슘, 락토스, 만니톨, 엿, 아라비아고무, 전호화전분, 옥수수전분, 분말셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 오파드라이, 전분글리콜산나트륨, 카르나우바 납, 합성규산알루미늄, 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산알루미늄, 스테아린산칼슘, 백당, 덱스트로스, 소르비톨, 탈크 등이 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적으로 허용가능한 첨가제는 상기 조성물에 대해 0.1~90 중량부 포함되는 것이 바람직하다.In addition, the composition of the present invention may further comprise a pharmaceutically acceptable additive, wherein the pharmaceutically acceptable additives are starch, gelatinized starch, microcrystalline cellulose, lactose, povidone, colloidal silicon dioxide, calcium hydrogen phosphate , Lactose, mannitol, syrup, gum arabic, pregelatinized starch, corn starch, powdered cellulose, hydroxypropyl cellulose, oppadry, sodium starch glycolate, carnauba lead, synthetic aluminum silicate, stearic acid, magnesium stearate, aluminum stearate, Calcium stearate, sucrose, dextrose, sorbitol, talc and the like can be used. The pharmaceutically acceptable additive according to the present invention is preferably included 0.1 to 90 parts by weight based on the composition.
즉, 본 발명의 혼합물은 실제 임상 투여 시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 본 발명의 유데스만계 화합물이 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(Calcium carbonate), 수크로스(Sucrose) 또는 락토오스(Lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(Propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.That is, the mixture of the present invention may be administered in various oral and parenteral dosage forms in actual clinical administration, and when formulated, diluents or excipients such as fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrating agents, surfactants, etc., which are commonly used Is prepared using. Solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, and the like. Such solid preparations include at least one excipient such as starch, calcium carbonate (Calcium carbonate). ), Sucrose (Sucrose) or lactose (Lactose), gelatin and the like are mixed and prepared. In addition to simple excipients, lubricants such as magnesium styrate talc are also used. Oral liquid preparations include suspensions, solvents, emulsions, and syrups, and may include various excipients, such as wetting agents, sweeteners, fragrances, and preservatives, in addition to commonly used simple diluents such as water and liquid paraffin. . Formulations for parenteral administration include sterilized aqueous solutions, non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, freeze-dried preparations, and suppositories. As the non-aqueous solvent and the suspension solvent, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, injectable ester such as ethyl oleate, and the like can be used. As the base of the suppository, witepsol, macrogol, tween 61, cacao butter, laurin butter, glycerogelatin and the like can be used.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여시 피부 외용 또는 복강내주사, 직장내주사, 피하주사, 정맥주사, 근육내 주사 또는 흉부내 주사 주입방식을 선택하는 것이 바람직하다. 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다.The composition of the present invention may be administered orally or parenterally according to a desired method, and when administered parenterally, external skin or intraperitoneal injection, rectal injection, subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection or intrathoracic injection injection method It is preferable to select. Dosage varies depending on the patient's weight, age, sex, health condition, diet, time of administration, method of administration, rate of excretion and severity of disease.
본 발명의 조성물의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도에 따라 그 범위가 다양하며, 일일 투여량은 유데스만계 화합물의 양을 기준으로 0.0001 내지 100 ㎎/㎏이고, 바람직하게는 0.001 내지 10 ㎎/㎏이며, 하루 1 ~ 6 회 투여될 수 있다.The dosage of the composition of the present invention varies depending on the weight, age, sex, health status, diet, time of administration, method of administration, excretion rate and severity of the disease of the patient, the daily dosage is the eudesman compound It is 0.0001 to 100 mg / kg, preferably 0.001 to 10 mg / kg, based on the amount of can be administered 1 to 6 times a day.
본 발명의 조성물은 염증성 질환의 예방 및 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.The composition of the present invention can be used alone or in combination with methods using surgery, radiation therapy, hormone therapy, chemotherapy and biological response modifiers for the prevention and treatment of inflammatory diseases.
본 발명의 유데스만계 화합물이 피부 외용제로 사용하는 경우, 추가로 지방 물질, 유기 용매, 용해제, 농축제 및 겔화제, 연화제, 항산화제, 현탁화제, 안정화제, 발포제(foaming agent), 방향제, 계면활성제, 물, 이온형 또는 비이온형 유화제, 충전제, 금속이온봉쇄제 및 킬레이트화제, 보존제, 비타민, 차단제, 습윤화제, 필수 오일, 염료, 안료, 친수성 또는 친유성 활성제, 지질 소낭 또는 피부용 외용제에 통상적으로 사용되는 임의의 다른 성분과 같은 피부 과학 분야에서 통상적으로 사용되는 보조제를 함유할 수 있다. 또한, 상기 성분들은 피부 과학 분야에서 일반적으로 사용되는 양으로 도입될 수 있다.
When the eudesman-based compound of the present invention is used as an external preparation for skin, it is additionally used for fatty substances, organic solvents, solubilizers, thickening and gelling agents, softeners, antioxidants, suspending agents, stabilizers, foaming agents, fragrances. For surfactants, water, ionic or nonionic emulsifiers, fillers, metal ion sequestrants and chelating agents, preservatives, vitamins, blockers, wetting agents, essential oils, dyes, pigments, hydrophilic or lipophilic active agents, lipid vesicles or skin It may contain adjuvants commonly used in the field of dermatology, such as any other ingredients commonly used in external preparations. In addition, the ingredients may be introduced in amounts generally used in the field of dermatology.
이하, 본 발명을 하기 실시예 및 제조예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예 및 제조예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 조예에 의해 한정되는 것은 아니다. Hereinafter, the present invention will be described in detail by the following Examples and Preparation Examples. However, the following Examples and Preparation Examples are merely illustrative of the present invention, and the content of the present invention is not limited by the following Examples and Preparation Examples.
<< 실시예Example > 신규 > New 유데스만(Eudesman)계Eudesman origin 화합물의 제조 Preparation of compounds
단계 1: 민들레(Step 1: Dandelion ( TaraxacumTaraxacum mongolicummongolicum )의 추출물의 제조Preparation of Extract
본 발명자들은 대전에서 채취한 민들레를 적당한 크기로 분쇄하여 추출용기에 민들레 1.0 kg 과 100%의 메탄올 수용액을 총 15 ℓ를 가하여 실온에서 4일간 방치한후 초음파를 이용하여 추출하였으며 추출과정을 5회 반복실시 하였다.
The present inventors crushed the dandelion collected in Daejeon to a suitable size, add a total of 15 ℓ of dandelion 1.0 kg and 100% methanol aqueous solution to the extraction vessel and left for 4 days at room temperature and extracted by
단계 2: 민들레(Step 2: Dandelion ( TaraxacumTaraxacum mongolicummongolicum )추출물의 에틸아세테이트 Extract ethyl acetate 분획물의Fraction 제조 Produce
상기 단계 1의 민들레 추출물 15.6 g 을 물에 현탁시킨 후 에틸아세테이트로 분배하여 에틸아세테이트 층을 분리하고 감압 농축하여 민들레 추출물의 에틸아세테이트 분획물 5.4g을 수득하였다.
15.6 g of the dandelion extract of step 1 was suspended in water, and then partitioned with ethyl acetate to separate the ethyl acetate layer, and concentrated under reduced pressure to obtain 5.4 g of an ethyl acetate fraction of the dandelion extract.
단계 3: 민들레 에틸아세테이트 분획물로부터 신규 화합물의 분리 및 정제 Step 3: Isolation and Purification of New Compound from Dandelion Ethyl Acetate Fraction
상기 단계 2의 분획물 5.4 g을 클로로포름과 메탄올의 혼합용매(100:1~1:1)를 사용하여 농도구배 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 활성분획물 1.2 g을 수득하였다. 수득된 활성분획물을 메탄올100% 과 물의 혼합용매(70:30, v/v)를 사용하여 1.6 ml/분의 속도로 용리시켜 세파텍스 LH-20 컬럼 크로마토그래피를 실시하고 140분 후 노란색의 활성분획물 150 mg 을 수득하였다. 이를 아세토나이트릴과 물 혼합용매(40:60, v/v)조건에서 고압액체 크로마토그래피를 수행하여 순수한 활성 물질을 분리하였다.5.4 g of the fraction of
< 분석 ><Analysis>
상기 < 실시예 >에서 제조된 신규 유데스만(Eudesman)계 화합물의 이화학적 특성을 분석하기 위하여, 클로로포름을 용매로 이용하여 400MHz의 수소 핵자기 공명 및 100MHz의 탄소 핵자기 공명 스펙트럼을 이용하여 분자량을 측정하고 구조를 결정하고 클로로포름을 용매로하고 테트라메칠실란(TMS)을 표준물질로하여 측정한 1H-와 13C-NMR 및 물질성 결과를 표 1 및 표 2에 기록하였다.In order to analyze the physicochemical properties of the novel Eudesman-based compounds prepared in <Example>, the molecular weight using the hydrogen nuclear magnetic resonance of 400MHz and the carbon nuclear magnetic resonance spectrum of 100MHz using chloroform as a solvent 1H- and 13C-NMR and material results obtained by measuring the structure, determining the structure, using chloroform as a solvent, and tetramethylsilane (TMS) as reference materials are recorded in Tables 1 and 2.
그 결과, 도 1, 도 2, 표 1 및 표 2에 나타난 바와 같이 분석한 물질은 신규한 화합물임을 확인하였다.As a result, it was confirmed that the material analyzed as shown in Figure 1, Figure 2, Table 1 and Table 2 is a novel compound.
2.27(m, 1H) 1.51(m ,1H), 4.23(m, 1H),
2.48(m, 1H), 1.49, 1.81(m, 2H),
1.14, 1.91(m, 2H), 1.01(s, 3H),
0.97(s, 3H), 5.46(d, 1H), 5.98(d, 1H)δ 3.40 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 3.77 (m, 1H),
2.27 (m, 1H) 1.51 (m, 1H), 4.23 (m, 1H),
2.48 (m, 1 H), 1.49, 1.81 (m, 2 H),
1.14, 1.91 (m, 2H), 1.01 (s, 3H),
0.97 (s, 3H), 5.46 (d, 1H), 5.98 (d, 1H)
<< 실험예Experimental Example 1> 신규 1> new 유데스만(Eudesman)계Eudesman origin 화합물의 Compound NONO 생성 저해 효과 Generation inhibitory effect
생쥐의 대식세포인 RAW264.7 세포를 이용하여 인위적으로 유발시킨 일산화질소 생성 억제 효과를 알아보기 위하여 유도성 나이트릭 옥사이드 생성 효소(iNOS:inducible nitric oxide synthase)의 활성을 측정하였다. 페놀-레드(phenol-red)가 들어있지 않은 10% FBS-DMEM(Fetal Bovine Serum, 소태아혈청) 배지에 5 × 105 세포를 현탁시켜 24웰 배양판에 접종하여 부착하였다. 하루 후 시료를 농도별로 처리하여 18시간 인큐베이션한 후 1 ㎍/㎖의 리포폴리사카라이드(lipopolysaccharide)를 처리하여 24시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 상층액을 회수하여 96웰 플레이트에 100 ㎕씩 넣고 그리에스 시약(Griess reagent)을 동량 첨가하여 상온에서 10분간 흔들어 준 후 570 nm에서 흡광도를 측정한다. 소디움 나이트리트를 표준품으로 하여 검량선을 작성하고 각 시료 처리 후 배양액 중의 일산화질소 생성량을 구한다. 리포폴리사카라이드를 처리한 군의 일산화질소 생성량을 100%로 하여 각 시료의 % 수율을 측정하였다. RAW264.7 cells, which are macrophages of mice, were used to measure the inhibitory effect of nitric oxide production induced by artificially induced nitric oxide synthase (iNOS). 5 × 10 5 cells were suspended in 10% FBS-DMEM (Fetal Bovine Serum, Fetal Bovine Serum) medium containing no phenol-red and inoculated in a 24-well culture plate. After one day, the samples were incubated for 18 hours by concentration, followed by incubation for 24 hours by treatment with 1 μg / ml lipopolysaccharide. Thereafter, the supernatant was collected, and 100 µl each was added to a 96-well plate, and the same amount of Griess reagent was added thereto, shaken at room temperature for 10 minutes, and the absorbance was measured at 570 nm. A calibration curve is prepared using sodium nitrite as a standard, and the amount of nitrogen monoxide produced in the culture after each sample treatment is determined. The% yield of each sample was measured using the amount of nitrogen monoxide produced in the lipopolysaccharide-treated group as 100%.
그 결과, 유데스만계 화합물은 LPS(lipopolysaccharide)에 의해 활성화된 세포가 생성하는 아질산염(nitrite)의 생성을 농도 의존적으로 저해하고 50%의 저해활성을 나타내는 유효농도(IC50)는 38.9 μM이었다. 따라서 본 발명에 따른 신규 유데스만계 화합물 및 이를 함유하는 활성 분획물은 LPS에 의해 생성된 일산화 질소 생성을 농도 의존적으로 저해하는 것을 확인하였다.
As a result, the Eudesmann compound inhibited the production of nitrite produced by cells activated by lipopolysaccharide (LPS) in a concentration-dependent manner, and the effective concentration (IC 50 ) showing 50% inhibitory activity was 38.9 μM. . Therefore, it was confirmed that the novel eudesmanic compound and the active fraction containing the same according to the present invention concentration-dependently inhibit the production of nitrogen monoxide produced by LPS.
<< 실험예Experimental Example 2> 신규 2> new 유데스만(EudesmanEudesman )계 화합물의 세포 생존율 실험Cell viability test of) -based compound
생쥐의 대식세포인 RAW264.7 세포를 이용하여 시료의 독성을 확인하기 위하여 세포 생존율 실험을 수행하였다. 10% FBS-DMEM(Fetal Bovine Serum, 소태아혈청) 배지에 5 × 105 세포를 현탁시켜 24웰 배양판에 접종하여 부착하였다. 하루 후 시료를 농도별로 처리하여 18시간 인큐베이션한 후 MTT(0.33 ㎎/㎖) 1 ㎖을 첨가하여 37℃에서 4시간동안 인큐베이션하였다. 그 후 MTT를 버리고 DMSO 1 ㎖를 첨가하여 상온에서 10분 동안 녹였다. 완전히 녹인 후 96웰 플레이트에 200 ㎕씩 옮겨 570 nm에서 흡광도를 측정하여 세포 생존률을 확인한다.Cell viability experiments were performed to determine the toxicity of the sample using macrophage RAW264.7 cells. 5 × 10 5 cells were suspended in 10% FBS-DMEM (Fetal Bovine Serum, Fetal Bovine Serum) medium and inoculated in a 24-well culture plate. After one day, the samples were incubated for 18 hours by concentration, and then 1 ml of MTT (0.33 mg / mL) was added and incubated at 37 ° C. for 4 hours. After that, the MTT was discarded and 1 ml of DMSO was added to dissolve at room temperature for 10 minutes. After complete thawing, transfer 200 μl to a 96-well plate to measure cell viability by measuring absorbance at 570 nm.
그 결과, 본 발명에 따른 신규 유데스만계 화합물은 MTT 세포독성 실험 결과 100 μM에서도 세포독성이 나타나지 않음을 확인한바 인체에 안전한 물질임을 알수 있다.
As a result, the novel Uedesmann-based compound according to the present invention was confirmed that the cytotoxicity does not appear even at 100 μM MTT cytotoxicity test results, it can be seen that the material is safe for humans.
하기에 본 발명의 조성물을 위한 제조예를 예시한다.
The preparation examples for the compositions of the present invention are illustrated below.
<< 제조예Manufacturing example 1> 화장품의 제조 1> Manufacture of cosmetics
본 발명의 유데스만(Eudesman)계 화합물을 유효성분으로 함유하는 화장품으로 영양화장수, 크림, 에센스 등의 유화 제형의 화장품 및 유연화장수 등의 가용화 제형의 화장품을 제조하였다.As a cosmetic containing the Eudesman-based compound of the present invention as an active ingredient, cosmetics of emulsified formulations such as nutrient cosmetics, creams and essences, and cosmetics of solubilized formulations such as softening cosmetics were prepared.
<1-1> 유화 제형의 화장품 제조<1-1> Cosmetic Preparation of Emulsifying Formulations
표 3에 기재된 조성으로 유화제형의 화장품을 제조하였다. 제조 방법은 하기와 같다.Cosmetics of the emulsifier type were prepared with the composition shown in Table 3. The manufacturing method is as follows.
1) 1 내지 9의 원료를 혼합한 혼합물을 65~70℃로 가열하였다.1) The mixture which mixed the raw materials of 1-9 was heated at 65-70 degreeC.
2) 10의 원료를 상기 단계 1)의 혼합물에 투입하였다.2) 10 was added to the mixture of step 1).
3) 11 내지 13의 원료의 혼합물을 65~70℃로 가열하여 완전히 용해시켰 다. 3) The mixture of the raw materials of 11 to 13 was heated to 65 ~ 70 ℃ completely dissolved.
4) 상기 단계 3)을 거치면서, 상기 2)의 혼합물을 서서히 첨가하여 8,000 rpm에서 2~3분간 유화시켰다.4) Through step 3), the mixture of 2) was slowly added and emulsified for 2 to 3 minutes at 8,000 rpm.
5) 14의 원료를 소량의 물에 용해시킨 후 상기 단계 4)의 혼합물에 첨가하고 2분간 더 유화시켰다.5) The raw material of 14 was dissolved in a small amount of water, and then added to the mixture of step 4) and emulsified for 2 minutes.
6) 15 내지 17의 원료를 각각 평량한 후 상기 단계 5)의 혼합물에 넣고 30초간 더 유화시켰다.6) 15 to 17 of the raw materials were weighed, respectively, and added to the mixture of step 5) and emulsified for 30 seconds.
7) 상기 단계 6)의 혼합물을 유화 후 탈기과정을 거쳐 25~35℃로 냉각시킴으로써 유화제형의 화장품을 제조하였다.
7) After emulsifying the mixture of step 6) through a degassing process to prepare a cosmetic of emulsion type by cooling to 25 ~ 35 ℃.
모노라우린산 에스테르Polyoxyethylene sorbitan
Monolauric acid ester
<1-2> <1-2> 가용화Solubilization 제형의 화장품 제조 Cosmetic preparation of the formulation
표 4에 기재된 조성으로 가용화 제형의 화장품을 제조하였다. 제조 방법은 하기와 같다.The cosmetic of the solubilized formulation was prepared with the composition shown in Table 4. The manufacturing method is as follows.
1) 2 내지 6의 원료를 1의 원료(정제수)에 넣고 아직믹서를 이용하여 용해시켰다.1)
2) 8 내지 11의 원료를 7의 원료(알코올)에 넣고 완전용해시켰다.2) The raw materials of 8 to 11 were put into the raw material of 7 (alcohol) and completely dissolved.
3) 상기 단계 2)의 혼합물을 상기 단계 1)의 혼합물에 서서히 첨가하면서 가용화시켰다.3) The mixture of step 2) was solubilized with slow addition to the mixture of step 1).
화합물Eudesman system of the present invention
compound
하이드로제네이디트에스테르Polyoxyethylene
Hydrogenated Ester
<< 제조예Manufacturing example 2> 약학적 제제의 제조 2> Preparation of Pharmaceutical Formulations
<2-1> <2-1> 산제의Powder 제조 Produce
본발명의 유데스만(Eudesman)계 화합물 2 g2 g of Eudesman compounds of the present invention
유당 1 g1 g lactose
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.The above components were mixed and packed in airtight bags to prepare powders.
<2-2> 정제의 제조<2-2> Preparation of Tablet
본발명의 유데스만(Eudesman)계 화합물 100 ㎎100 mg of Eudesman compound of the present invention
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
After mixing the above components, tablets were prepared by tableting according to a conventional method for producing tablets.
<2-3> 캡슐제의 제조<2-3> Preparation of Capsule
본발명의 유데스만(Eudesman)계 화합물 100 ㎎100 mg of Eudesman compound of the present invention
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎2 mg magnesium stearate
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
After mixing the above components, the capsule was prepared by filling in gelatin capsules according to the conventional method for producing a capsule.
<2-4> 환의 제조<2-4> Preparation of the ring
본발명의 유데스만(Eudesman)계 화합물 1 g1 g of Eudesman compound of the present invention
유당 1.5 gLactose 1.5 g
글리세린 1 g1 g of glycerin
자일리톨 0.5 gXylitol 0.5 g
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 방법에 따라 1환 당 4 g이 되도록 제조하였다.
After mixing the above components, it was prepared to be 4 g per ring in a conventional manner.
<2-5> 과립의 제조<2-5> Preparation of Granules
본발명의 유데스만(Eudesman)계 화합물 150 ㎎150 mg of Eudesman compound of the present invention
대두추출물 50 ㎎Soy extract 50 mg
포도당 200 ㎎Glucose 200 mg
전분 600 ㎎Starch 600 mg
상기의 성분을 혼합한 후, 30% 에탄올 100 ㎎을 첨가하여 섭씨 60 ℃에서 건조하여 과립을 형성한 후 포에 충진하였다.
After mixing the above components, 100 mg of 30% ethanol was added, dried at 60 ° C. to form granules, and then filled into fabrics.
Claims (15)
[화학식 1]
(상기 화학식 1에서, R은 CH3 또는 CH2이고
[Formula 1]
(In Formula 1, R is CH3 or CH2
The cosmetic composition of claim 1, wherein the Eudesman-based compound is separated from a dandelion ( Taraxacum mongolicum ).
The cosmetic composition according to claim 1, wherein the Eudesman-based compound inhibits NO production.
[화학식 1]
(상기 화학식 1에서, R은 CH3 또는 CH2이고
A pharmaceutical composition for the prevention and treatment of inflammatory diseases containing an Eudesman-based compound represented by Formula 1 as an active ingredient:
[Formula 1]
(In Formula 1, R is CH3 or CH2
The method of claim 4, wherein the oil only des (Eudesman) based compound dandelion prevention and treatment of a pharmaceutical composition for an inflammatory disease characterized in that the separation from the (Taraxacum mongolicum).
The method of claim 4, wherein the inflammatory disease is dermatitis, allergy, atopic dermatitis, asthma, conjunctivitis, periodontitis, rhinitis, otitis media, sore throat, tonsillitis, pneumonia, gastric ulcer, gastritis, Crohn's disease, colitis, hemorrhoids, gout, ankylosing spondylitis, rheumatoid , Lupus, fibromyalgia, psoriatic arthritis, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, periarthritis, tendonitis, hay salt, peritonitis, myositis, hepatitis, cystitis, nephritis, sjogren's syndrome, multiple sclerosis, and acute and chronic inflammatory diseases Inflammatory disease prevention and treatment pharmaceutical composition, characterized in that any one selected from the group consisting of.
[화학식 1]
(상기 화학식 1에서, R은 CH3 또는 CH2이고
Skin external preparation for the prevention and improvement of inflammatory diseases containing Eudesman-based compound represented by the formula (1) as an active ingredient:
[Formula 1]
(In Formula 1, R is CH3 or CH2
The method of claim 8, wherein the Eudesman-based compound is a skin external preparation for the prevention and improvement of inflammatory diseases, characterized in that separated from dandelion ( Taraxacum mongolicum ).
9. The external preparation for skin for preventing and improving inflammatory diseases according to claim 8, wherein the Eudesmanic compound inhibits NO production.
The method of claim 8, wherein the inflammatory disease is dermatitis, allergy, atopic dermatitis, asthma, conjunctivitis, periodontitis, rhinitis, otitis media, sore throat, tonsillitis, pneumonia, gastric ulcer, gastritis, Crohn's disease, colitis, hemorrhoids, gout, ankylosing spondylitis, rheumatoid , Lupus, fibromyalgia, psoriatic arthritis, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, periarthritis, tendonitis, hay salt, peritonitis, myositis, hepatitis, cystitis, nephritis, sjogren's syndrome, multiple sclerosis, and acute and chronic inflammatory diseases Skin external preparation for inflammatory disease prevention and improvement, characterized in that any one selected from the group consisting of.
[화학식 1a]
.Novel Eudesman compounds described by Formula 1a:
[Formula 1a]
.
2) 상기 단계 1)에서 수득한 추출물의 에틸아세테이트 분획물을 수득하는 단계(단계 2); 및,
3) 상기 단계 2)에서 수득한 분획물에 농도구배 실리카겔 컬럼 크로마토그래피, 세파덱스 LH-20 컬럼 크로마토그래피 및 고압액체 크로마토그래피(HPLC:High performance liquid chromatography)를 차례로 수행여 유데스만계 화합물을 수득하는 단계(단계 3)를 포함하는 상기 화학시 1a 로 기재되는 신규 유데스만(Eudesman)계 화합물의 제조방법.
1) Dandelion ( Taraxaum mongolicum ) is extracted with water, C 1 -C 4 lower alcohol or a mixed solvent thereof (step 1);
2) obtaining an ethyl acetate fraction of the extract obtained in step 1) (step 2); And,
3) Concentration gradient silica gel column chromatography, Sephadex LH-20 column chromatography, and high performance liquid chromatography (HPLC) were sequentially performed on the fractions obtained in step 2) to obtain an eudesman-based compound. A process for preparing a novel Eudesman-based compound as described in the chemical 1a comprising the step (step 3).
The method according to claim 13, wherein the lower alcohol of C 1 -C 4 of step 1) is ethanol or methanol.
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